KR101120935B1

KR101120935B1 - 글리코겐 포스포릴라제의 피롤로피리딘-2-카복실산 아미드 억제제

Info

Publication number: KR101120935B1
Application number: KR1020057022252A
Authority: KR
Inventors: 스튜어트 에드워드 브래들리; 토마스 마틴 크룰; 피터 존 머레이; 마틴 제임스 프록터; 로버트 존 로우리; 스미쓰 콜린 피터 샘브룩; 제라드 휴 토마스; 카렌 레슬리 스코필드
Original assignee: 프로시디온 리미티드
Priority date: 2003-05-21
Filing date: 2005-11-21
Publication date: 2012-03-05
Also published as: IL171851A; AU2004240946A1; EA009215B1; EP1636224A2; NO20055305L; JP2011252005A; MXPA05012547A; JP2006528702A; WO2004104001A2; AU2004240946B2; UA84146C2; WO2004104001A3; ATE473974T1; BRPI0410445A; MA27809A1; KR20060069792A; EP1636224B1; NZ543482A; NO332265B1; JP5669691B2

Abstract

화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 글리코겐 포스포릴라제의 억제제로서, 당뇨병, 고혈당증, 고콜레스테롤혈증, 고인슐린혈증, 고지질혈증, 고혈압, 죽상경화증 또는 조직 허혈, 예컨대 심근 허혈의 예방요법적 또는 치료요법적 치료에 유용하며, 또한 심장보호제로서 유용하다.

글리코겐 포스포릴라제, 당뇨병, 고혈당증, 피롤로피리딘-2-카복실산 아미드, 억제제

Description

글리코겐 포스포릴라제의 피롤로피리딘-2-카복실산 아미드 억제제{Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amide inhibitors of glycogen phoshorylase}

본 발명은 피롤로피리딘-2-카복실산 아미드에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 글리코겐 포스포릴라제의 억제제인 피롤로피리딘-2-카복실산 아미드에 관한 것이다.

인슐린 의존적 타입 I 당뇨병 및 비인슐린 의존적 타입 II 당뇨병은 식이, 운동, 혈당강하제 및 인슐린을 비롯하여 임상적 승인을 받은 요법이 있기는 하지만, 계속된 치료의 곤란함을 보이고 있다. 치료는 환자 의존적이어서, 새로운 혈당강하제, 특히 부작용은 더 적으면서 허용성은 보다 우수한 혈당강하제에 대한 개발이 계속적으로 요구되고 있다.

간 및 다른 특정 기관은 글리코겐을 분해하거나 소분자 전구체로부터 당을 합성하여 당을 생산하고, 이로 인해 혈당량이 증가한다. 글리코겐의 분해는 효소인 글리코겐 포스포릴라제에 의해 촉진된다. 따라서, 글리코겐 포스포릴라제("GP")를 억제하면, 당뇨병 환자의 혈당량 상승을 낮출 수 있다.

이와 마찬가지로, 고혈압 및 이와 관련된 병리 상태, 예컨대 죽상경화증, 지질혈증, 고지질혈증 및 고콜레스테롤혈증은 인슐린 농도(고인슐린혈증)의 상승과 관련이 있고, 이는 비정상적인 혈당량을 초래할 수 있다. 또한, 심근허혈을 초래할 수 있다. 이러한 질병들은 글리코겐 포스포릴라제를 억제하는 화합물을 포함하는 혈당강하제로 치료할 수 있다. 또한, 재관류 손상 후와 같은 글리코겐 포스포릴라제 억제제의 심장보호 효과는 문헌[참조: Ross et al., American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology, Mar 2004, 286(3), H1177-84]에 기재된 바 있다. 따라서, 글리코겐 포스포릴라제를 억제하는 화합물(미국 특허 제6,297,269호 참조)이 당뇨병, 고혈당증, 고콜레스테롤혈증, 고인슐린혈증, 고지질혈증, 죽상경화증 또는 심근 허혈의 치료에 유용하다는 점은 인정받고 있다. 그럼에도 불구하고, 글리코겐 포스포릴라제를 억제하는 다른 신규 화합물의 개발이 요망되고 있다.

문헌[참조: R. Kurukulasuriya, J. T. Link, et al., Current, Medicinal Chem., 10: 99-121 (2003)]에는, "간 글루코스 생산의 약리학적 억제 전망"에 대해 기재되어 있다. 또한, 문헌[참조: R. Kurukulasuriya, J. T. Link, et al., Current, Medicinal Chem., 10: 123-153 (2003)]에는, "간 글루코스 생산의 약리학적 억제에 대한 잠재적 약물 표적 및 발전"에 대해 기재되어 있다.

미국 특허 제6,297,269호 및 유럽 공개특허공보 제0 832 066호에는, 글리코겐 포스포릴라제 억제제로서 치환된 N-(인돌-2-카보닐)아미드 및 유도체가 기재되어 있다. 미국 특허 제6,107,329호 및 제6,277,877호에는, 글리코겐 포스포릴라제 억제제로서 치환된 N-(인돌-2-카보닐)글리신아미드 및 유도체가 기재되어 있다. 미국 특허 제6,399,601호에는, 글리코겐 포스포릴라제 억제제로서 비사이클릭 피롤릴 아미드가 기재되어 있다. 유럽 공개특허공보 제0 978 276호 및 제1 136 071호에는, 사람 글리코겐 포스포릴라제의 억제제 및 이의 용도에 대해 기재되어 있다. 국제 공개공보 제WO 01/68055호에는, 글리코겐 포스포릴라제 억제제가 기재되어 있다. 미국 특허 제5,952,322호에는, 글리코겐 포스포릴라제 억제제를 사용하여 비심근허혈성 조직 손상을 경감시키는 방법이 기재되어 있다.

국제 공개공보 제WO 01/55146호에는, 아릴아미딘이 기재되어 있다. 국제 공개공보 제WO 01/62775호에는, 항부정맥성 펩타이드가 기재되어 있다. 국제 공개공보 제WO 01/96346호에는, 트리사이클릭 화합물이 기재되어 있다. 국제 공개공보 제WO 02/16314호에는, 치환된 폴리아민 화합물이 기재되어 있다. 국제 공개공보 제WO 02/20475호에는, 세린프로테아제 활성 억제제가 기재되어 있다. 국제 공개공보 제WO 02/40469호에는, 봄베신 수용체 길항물질이 기재되어 있다. 국제 공개공보 제 WO 02/46159호에는, 구아니딘 및 아미딘 유도체가 기재되어 있다. 국제 공개공보 제WO 00/69815호에는, 우레이도-치환된 사이클릭 아민 유도체가 기재되어 있다.

국제 공개공보 제WO 00/43384호에는, 방향족 헤테로사이클릭 화합물이 기재되어 있다. 국제 공개공보 제WO 02/26697호 및 제WO 00/76970호에는, 방향족 유도체가 기재되어 있다. 국제 공개공보 제WO 01/32622호에는, 인돌이 기재되어 있다. 유럽 공개특허공보 제1 101 759호에는, 페닐아졸 화합물이 기재되어 있다. 유럽 공개특허공보 제1 179 341호에는, 사이클릭 아미노 화합물이 기재되어 있다. 미국 특허 제6,037,325호에는, 치환된 헤테로사이클릭 화합물이 기재되어 있다. 미국 특허 제5,672,582호에는, 4-치환된 사이클로헥실아민 유도체가 기재되어 있다. 유럽 공개특허공보 제1 201 239호에는, 사이클릭 아민 CCR3 길항물질이 기재되어 있다. 국제 공개공보 제WO 98/25617호에는, 치환된 아릴 피페라진이 기재되어 있다. 미국 특허 제5,756,810호에는, 3-니트로벤조에이트 화합물의 제조에 대해 기재되어 있다.

미국 특허 제5,710,153호에는, 테트라졸 화합물이 기재되어 있다. 미국 특허 제6,174,887호 및 제6,420,561호에는, 아미드 화합물이 기재되어 있다. 문헌[참조: S. P. Hiremath et al., Acta Ciencia Indica, XVIII:397(1992)]에는, 인돌릴티오세미카바지드 및 세미카바지드의 합성 및 생물학적 활성에 대해 기재되어 있다. 국제 공개공보 제WO 96/36595호에는, 3,4-이치환된 페닐설폰아미드가 기재되어 있다. 미국 특허 제5,618,825호에는, 조합 설폰아미드 라이브러리가 기재되어 있다. 유럽 공개특허공보 제0 810 221호에는, 산소 함유 헤테로사이클릭 유도체가 기재되어 있다. 유럽 공개특허공보 제0 345 990호에는, 폴리펩타이드 화합물이 기재되어 있다. 유럽 공개특허공보 제0 254 545호에는, 디아민 화합물이 기재되어 있다.

국제공개공보 제WO 97/31016호에는, SH2 매개 공정의 억제제가 기재되어 있다. 미국 특허 제6,034,067호에는, 세린 프로테아제 억제제가 기재되어 있다. 국제공개공보 제WO 97/17985호 및 미국 특허 제6,107,309호에는, 혈액조절(hemoregulatory) 화합물이 기재되어 있다. 미국 특허 제6,432,921호에는, 트롬빈 억제제가 기재되어 있다. 영국 특허원 제2292149호에는, 프로-인터루킨-1β 전환효소의 펩타이드 억제제가 기재되어 있다. 미국 특허 제5,821,241호에는, 피브리노겐 수용체 길항제가 기재되어 있다.

국제 공개공보 제WO 01/02424호에는, 펩타이드 붕소산 화합물이 기재되어 있다. 미국 특허 제6,001,811호, 제5,869,455호 및 제5,618,792호에는, 옥사디아졸, 티아디아졸 및 트리아졸 펩토이드가 기재되어 있다. 미국 특허 제5,885,967호, 제6,090,787호 및 제6,124,277호에는, 트롬빈 억제성 펩타이드 유도체가 기재되어 있다. 미국 특허 제6,455,529호에는, 부착 수용체 길항제가 기재되어 있다. 미국 특허 제6,410,684호에는, 세린 프로테아제 억제제를 기재한다.

국제공개공보 제WO 01/94310호에는, 비스-헤테로사이클릭 알칼로이드가 기재되어 있다. 미국 공개특허공보 제20030004162A1호, 유럽 공개특허공보 제0 846 464호 및 국제공개공보 제WO 96/39384호에는, 글리코겐 포스포릴라제 억제제에 대해 기재한다. 국제공개공보 제WO 97/28798호에는, 피롤리딘 유도체를 기재한다. 미국 특허 제5,346,907호에는, 아미노산 유사체에 대해 기재되어 있다.

발명의 개요

화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염은 글리코겐 포스포릴라제의 억제제로서, 당뇨병, 고혈당증, 고콜레스테롤혈증, 고인슐린혈증, 고지질혈증, 고혈압, 죽상경화증 또는 조직 허혈, 예컨대 심근 허혈의 예방요법적 또는 치료요법적 치료에, 그리고 심장보호제로서 유용하다:

화학식 I

발명의 상세한 설명

본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

화학식 I

위의 화학식 I에서,

X₁, X₂, X₃ 및 X₄ 중의 하나는 N이어야 하고, 나머지는 C이어야 하며,

R¹ 및 R^1'는, 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에테닐 또는 에티닐이며,

R²는 C_0-4알킬, COOR⁶, COR⁶, C_1-4알콕시C_1-4알킬-, 하이드록시C_1-4알킬-, 사이클로알킬C_0-4알킬-, 아릴C_0-4알킬- 또는 헤트아릴C_0-4알킬(여기서, 아릴 및 헤트아릴 환 중의 임의의 환은 독립적으로 할로겐, 시아노, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, -N(C_0-4알킬)(C_0-4알킬), -SO₂C_1-4알킬, -SO₂N(C_0-4알킬)(C_0-4알킬), 하이드록시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸 치환체로 1회 또는 2회 임의로 치환된다)이고,

Y는 C₀ _- ₂알킬 또는 -CH(OH)-이며,

Z는 CH₂, -C(O)-, -O-, >N(C_0-4알킬), >N(C_3-6사이클로알킬) 또는 존재하지 않거나, Y가 -CH(OH)-인 경우, Z 또는 R³은 탄소-탄소 결합을 통해 Y에 결합되어야 하고,

R³은 수소, -COOC_0-4알킬, C_1-4알콕시, C_1-4알킬, 아릴C_1-4알킬티오-, -C_0-4알킬아릴, -C_0-4알킬헤트아릴, -C_0-4알킬사이클로알킬 또는 -C_0-4알킬헤테로사이클릴[여기서 이들 환 중의 임의의 환은 독립적으로 할로겐, 시아노, C_1-4알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -C_0-4알킬NHC(O)O(C_1-4알킬), -C_0-4알킬NR⁷R⁸, -C(O)R⁹, C_1-4알콕시C_0-4알킬-, -COOC_0-4알킬, -C_0-4알킬NHC(O)R⁹, -C_0-4알킬C(O)N(R¹⁰)₂, -C_1-4알콕시C_1-4알콕시, 하이드록시C_0-4알킬-, -NHSO₂R¹⁰, -SO₂(C_1-4알킬), -SO₂NR¹¹R¹², 5원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐C_0-2알콕시 또는 페닐C_0-2알킬 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되고, 이때 페닐은 독립적으로 할로겐, 시아노, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, -N(C_0-4알킬)(C_0-4알킬), -SO₂C_1-4알킬, -SO₂N(C_0-4알킬)(C_0-4알킬), 하이드록시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸 치환체로 1회 또는 2회 임의로 치환되거나, 헤테로사이클릴 그룹의 환 탄소에 존재하는 2개의 결합은 임의로 옥소(=O) 치환체를 형성할 수 있다]이거나,

R³은 -NR⁴(-C₀ _- ₄알킬R⁵)이고,

R⁴는 C₀ _- ₃알킬, -C₂ _- ₃알킬-NR⁷R⁸, C₃ _- ₆사이클로알킬(경우에 따라 하이드록시로 추가로 치환된 하이드록시C₀ _- ₄알킬로 임의로 치환되기도 한다), C_1-2알콕시C_2-4알킬- 또는 C₁ _- ₂알킬-S(O)_n-C₂ _- ₃알킬-이며,

n은 0, 1 또는 2이고,

R⁵는 수소, 하이드록시R_2-3알킬-, C_1-2알콕시C_0-4알킬-, 아릴, 헤트아릴 또는 헤테로사이클릴이며,

질소 함유 헤테로사이클릭 R⁵ 환은, 환 질소가 C_1-4알킬, 벤질, 벤조일, C_1-4알킬-C(O)-, -SO₂C_1-4알킬, -SO₂N(C_0-4알킬)(C_0-4알킬), C_1-4알콕시카보닐 또는 아릴(C_1-4알콕시)카보닐로 임의로 일치환되거나, R⁵ 환은, 환 탄소가 할로겐, 시아노, C_1-4알킬-C(O)-, C_1-4알킬-SO₂-, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 하이드록시, -N(C_0-4알킬)(C_0-4알킬), 하이드록시C_0-4알킬- 또는 C_0-4알킬카바모일-로 임의로 일치환되며, 4급화된 질소는 존재하지 않거나, 헤테로사이클릴 그룹의 환 탄소에 존재하는 2개의 결합은 임의로 옥소(=O) 치환체를 형성할 수 있으며,

R⁶은 C_1-4알킬, 아릴 또는 헤트아릴이고,

R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 C_0-4알킬, C_3-6사이클로알킬 또는 CO(C_1-4알킬)이고,

R⁹는 C₁ _- ₄알킬 또는 C₃ _- ₆사이클로알킬이며,

R¹⁰은 C₀ _- ₄알킬 또는 C₃ _- ₆사이클로알킬이고,

R¹¹ 및 R¹²는 독립적으로 C₀ _- ₄알킬이거나, 이들이 결합되어 있는 질소와 함께, 4원 내지 6원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며,

-Y-Z-R³의 세 성분이 서로 결합하는 데 있어서 질소-산소, 질소-질소 또는 질소-할로겐 결합은 존재하지 않는다.

화학식 I의 화합물의 분자량은 바람직하게는 800 미만이고, 보다 바람직하게는 600 미만이다.

제1 관점에서, 본 발명은 X₁이 N이고, 나머지 변수는 상기 화학식 I의 설명에서 정의한 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

제1 관점의 제1 구체예로서, 본 발명은 X₁이 N이고, Y가 C_0-2알킬이며, Z가 -C(O)-이고, 나머지 변수는 상기 화학식 I의 설명에서 정의한 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

제1 관점의 제2 구체예로서, 본 발명은 X₁이 N이고, Y가 C_0-2알킬이며, Z가 -O-이고, 나머지 변수는 상기 화학식 I의 설명에서 정의한 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

제1 관점의 제3 구체예로서, 본 발명은 X₁이 N이고, Y가 C_0-2알킬이며, Z가 >N(C_0-4알킬)이고, 나머지 변수는 상기 화학식 I의 설명에서 정의한 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

제2 관점에서, 본 발명은 X₂가 N이고, 나머지 변수는 상기 화학식 I의 설명에서 정의한 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

제2 관점의 일 구체예로서, 본 발명은 X₂가 N이고, Y가 C_0-2알킬이며, Z가 -C(O)-이고, 나머지 변수는 상기 화학식 I의 설명에서 정의한 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

제3 관점에서, 본 발명은 X₃이 N이고, 나머지 변수는 상기 화학식 I의 설명에서 정의한 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

제3 관점의 제1 구체예로서, 본 발명은 X₃이 N이고, Y가 C_0-2알킬이며, Z가 -C(O)-이고, 나머지 변수는 상기 화학식 I의 설명에서 정의한 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

제3 관점의 제2 구체예로서, 본 발명은 X₃이 N이고, Y가 -CH(OH)-이며, Z가 -C(O)-이고, 나머지 변수는 상기 화학식 I의 설명에서 정의한 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

제3 관점의 제3 구체예로서, 본 발명은 X₃이 N이고, Y가 C_0-2알킬이며, Z가 -O-이고, 나머지 변수는 상기 화학식 I의 설명에서 정의한 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

제3 관점의 제4 구체예로서, 본 발명은 X₃이 N이고, Y가 C_0-2알킬이며, Z가 존재하지 않으며, 나머지 변수는 상기 화학식 I의 설명에서 정의한 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

제3 관점의 제5 구체예로서, 본 발명은 X₃이 N이고, Y가 C_0-2알킬이며, Z가 >N(C_0-4알킬)이고, 나머지 변수는 상기 화학식 I의 설명에서 정의한 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

제4 관점에서, 본 발명은 X₄가 N이고, 나머지 변수는 상기 화학식 I의 설명에서 정의한 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

제4 관점의 제1 구체예로서, 본 발명은 X₄가 N이고, Y는 -CH(OH)-이며, Z는 -C(O)-이고, 나머지 변수는 상기 화학식 I의 설명에서 정의한 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

Y가 직접 결합일 때, Z는 -O-, >N(C₀ _- ₄알킬) 또는 >N(C₃ _- ₆사이클로알킬) 이외의 다른 것인 것이 바람직하다.

X₃은 N인 것이 바람직하다.

R¹ 및 R^1'는, 각각 독립적으로, 할로겐, 시아노, 수소, 메틸, 메톡시 또는 에티닐인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, R¹ 및 R^1'는, 각각 독립적으로, 할로겐, 시아노 또는 수소인 것이 좋다.

R¹ 및 R^1' 중 적어도 하나는 수소인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, R¹ 및 R^1' 중의 하나가 수소인 것이 좋다.

화합물의 바람직한 그룹은 X₃이 N이고, R¹ 및 R^1' 중의 하나가 수소이며, 다른 하나는 5-할로 또는 5-시아노 기인 것이다.

Y는 바람직하게는 C_0-2알킬이고, 보다 바람직하게는 직접 결합인 것이다.

Z는 -C(O)-인 것이 바람직하다.

바람직한 화합물 그룹은 X₃이 N이고, Y가 C₀ _- ₂알킬이며, Z가 -C(O)-인 것이다.

R²는 C_0-4알킬 또는 아릴C_0-4알킬-인 것이 바람직한데, 여기서 아릴 환은, 경우에 따라, 독립적으로 할로겐, 시아노, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, -N(C_0-4알킬)(C_0-4알킬), -SO₂C_1-4알킬, -SO₂N(C_0-4알킬)(C_0-4알킬), 하이드록시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸 치환체로 1회 또는 2회 치환된다. 보다 바람직하게는, R²는, 경우에 따라, 1개 또는 2개의 할로겐 치환체로 치환되는 벤질이다. 구체적인 R² 치환체의 예는 -(S)-(4-플루오로벤질)이다.

R³은, 경우에 따라, 독립적으로 할로겐, 시아노, C_1-4알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -C_0-4알킬NHC(O)O(C_1-4알킬), -C_0-4알킬NR⁷R⁸, -C(O)R⁹, C_1-4알콕시C_0-4알킬-, -COOC_0-4알킬, -C_0-4알킬NHC(O)R⁹, -C_0-4알킬C(O)N(R¹⁰)₂, -C_1-4알콕시C_1-4알콕시, 하이드록시C_0-4알킬-, -NHSO₂R¹⁰, -SO₂(C_1-4알킬), -SO₂NR¹¹R¹², 5원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐C_0-2알콕시 또는 페닐C_0-2알킬 치환체로 1 내지 3회 치환되는 -C_0-4알킬헤테로사이클릴이고, 여기서, 페닐은, 경우에 따라, 독립적으로 할로겐, 시아노, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, -N(C_0-4알킬)(C_0-4알킬), -SO₂C_1-4알킬, -SO₂N(C_0-4알킬)(C_0-4알킬), 하이드록시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸 치환체로 1회 또는 2회 치환되거나, 헤테로사이클릴 그룹의 환 탄소에 존재하는 2개의 결합은 임의로 옥소(=O) 치환체를 형성할 수 있거나, R³은 -NR⁴(-C_0-4알킬R⁵)인 것이 바람직하다.

보다 바람직하게는, R³은 질소 함유 헤테로사이클릴 그룹, 특히 4원 내지 8원의 질소 함유 헤테로사이클릴 그룹으로서, Z에 환 질소 원자를 통해 결합되고, 경우에 따라, 독립적으로 할로겐, 시아노, C_1-4알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -C_0-4알킬NHC(O)O(C_1-4알킬), -C_0-4알킬NR⁷R⁸, -C(O)R⁹, C_1-4알콕시C_0-4알킬-, -COOC_0-4알킬, -C_0-4알킬NHC(O)R⁹, -C_0-4알킬C(O)N(R¹⁰)₂, -C_1-4알콕시C_1-4알콕시, 하이드록시C_0-4알킬-, -NHSO₂R¹⁰, -SO₂(C_1-4알킬), -SO₂NR¹¹R¹², 5원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐C_0-2알콕시 또는 페닐C_0-2알킬 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되고, 여기서, 페닐은 독립적으로 할로겐, 시아노, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, -N(C_0-4알킬)(C_0-4알킬), -SO₂C_1-4알킬, -SO₂N(C_0-4알킬)(C_0-4알킬), 하이드록시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸 치환체로 1회 또는 2회 임의로 치환되거나, 헤테로사이클릴 그룹의 환 탄소에 존재하는 2개의 결합은 옥소(=O) 치환체를 형성할 수 있거나, 또는 R³은 -NR⁴(-C_0-4알킬R⁵)이다.

R³이 나타낼 수 있는 질소 함유 헤테로사이클릴 그룹의 예에는 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 1,4-디아자판-1-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일, 또는 티아졸리딘-3-일이 포함되며, 이러한 기들은, 경우에 따라, 전술한 바와 같이 치환될 수 있다.

R³의 바람직한 치환기에는 -C_1-4알콕시, 하이드록시 및 옥소가 포함된다.

보다 바람직하게는, R³은, 경우에 따라, 하이드록시로 치환되는 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-1-일, 예컨대 4-하이드록시피페리딘-1-일 및 3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일이다.

본 발명의 구체적인 화합물에 대한 예에는 실시예에 포함된 것으로서, 특히 5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]아미드 및 5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]아미드가 포함된다.

언급할 수 있는 특정 화합물 그룹은 화학식 IA의 화합물, 또는 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염인 것이다:

화학식 IA

위의 화학식 IA에서,

R¹ 및 R^1'는, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C₀ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에테닐 또는 에티닐이며,

R²는 C_0-4알킬, 아릴C_0-4알킬- 또는 헤트아릴C_0-4알킬(여기서, 아릴 또는 헤트아릴 환 중의 임의의 환은 독립적으로 할로겐, 시아노, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, -N(C_0-4알킬)(C_0-4알킬), -SO₂C_1-4알킬, -SO₂N(C_0-4알킬)(C_0-4알킬), 하이드록시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸 치환체로 1회 또는 2회 임의로 치환된다)이고,

Y는 C₀ _- ₂알킬 또는 -CH(OH)-이며,

Z는 CH₂, -C(O)-, -O-, >N(C_0-4알킬), >N(C_3-6사이클로알킬) 또는 존재하지 않거나, Y가 -CH(OH)-인 경우에는 Z 또는 R³은 탄소-탄소 결합을 통해 Y에 결합되어야 하고,

R³은 수소, -COOC_0-4알킬, C_1-4알콕시, 아릴C_1-4알킬티오-, -C_0-4알킬아릴, -C_0-4알킬헤트아릴, 또는 -C_0-4알킬헤테로사이클릴이고, 여기서 이들 환 중의 임의의 환은 독립적으로 할로겐, 시아노, C_1-4알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -C_0-4알킬N(C_0-4알킬)(C_0-4알킬), -C(O)(C_0-4알킬), C_1-4알콕시C_0-4알킬-, -COOC_0-4알킬, C_0-4알킬카바모일-, -C_1-4알콕시메톡시, 하이드록시C_0-4알킬-, -SO₂(C_1-4알킬), 또는 페닐C_0-2알킬 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되거나, 헤테로사이클릴 그룹의 환 탄소에 존재하는 2개의 결합이 옥소(=O) 치환체를 형성할 수 있으며,

또는 R³은 -NR⁴(-C_0-4알킬R⁵)이고,

R⁴는 C₀ _- ₃알킬, -C₂ _- ₃알킬-N(C₁ _- ₃알킬)(C₁ _- ₃알킬), C₃ _- ₆사이클로알킬, 하이드록시C_2-3알킬-, C_1-2알콕시C_2-4알킬-, 또는 C_1-2알킬-S(O)_n-C_2-3알킬-이며,

n은 0, 1 또는 2이고,

헤테로사이클릭 질소 함유 R⁵ 환은, 환 질소가, 경우에 따라, C₁ _- ₄알킬, 벤질, 벤조일, C_1-4알킬-C(O)-, -SO₂C_1-4알킬, -SO₂N(C_0-4알킬)(C_0-4알킬), C_-14알콕시카보닐 또는 아릴(C_1-4알콕시)카보닐로 일치환되기도 하고, R⁵ 환은, 경우에 따라, 환 탄소가 할로겐, 시아노, C_1-4알킬-C(O)-, C_1-4알킬-SO₂-, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, -N(C_0-4알킬)(C_0-4알킬), 하이드록시C₀ _- ₄알킬- 또는 C₀ _- ₄알킬카바모일-로 일치환되기도 하며, 4급화된 질소는 포함되지 않으며,

-Y-Z-R³의 세 성분이 서로 결합하는 데 있어서 질소-산소, 질소-질소 또는 질소-할로겐 결합은 포함하지 않는다.

각 변수의 바람직한 그룹을 각각 변수마다 나누어 일반적으로 전술하였지만, 본 발명의 바람직한 화합물에는 화학식 I의 여러 또는 각 변수가 변수 각각에 대해 바람직한 그룹, 보다 바람직한 그룹, 가장 바람직한 그룹, 특별히 기재한 그룹 또는 구체적으로 기재한 그룹으로부터 선택된 화합물이 포함된다. 따라서, 본 발명은 바람직한 그룹, 보다 바람직한 그룹, 가장 바람직한 그룹, 특별히 기재한 그룹 및 구체적으로 기재한 그룹의 모든 조합을 포함하는 것이다.

본 명세서에 사용된, "알킬" 및 접두어 "알크"를 가진 기타 다른 기, 예컨대 알콕시, 알카닐, 알케닐, 알키닐 등은 별다른 표시가 없는 한, 선형 또는 분지형 또는 이의 조합인 탄소 사슬을 의미한다. 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 펩틸 등이 포함된다. "알케닐", "알키닐" 등의 용어에는 불포화 탄소-탄소 결합이 1개 이상인 탄소 사슬이 포함된다.

본 명세서에 사용된, "C_0-4알킬"이란 용어는 0 내지 4개의 탄소를 보유한 알킬, 즉 선형 또는 분지형의 탄소가 0개, 1개, 2개, 3개 또는 4개인 것을 의미한다. 탄소가 없는 알킬은 알킬이 말단기일 때의 수소이다. 탄소가 없는 알킬은 알킬이 가교(결합) 기일 때의 직접 결합이다.

"사이클로알킬" 및 "카보사이클릭 환"이란 용어는 헤테로원자가 없는 탄소환(carbocycle)를 의미하는 것으로서, 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 포화 탄소환은 물론 융합 시스템 및 가교 시스템도 포함한다. 이러한 융합 환 시스템은 벤젠 고리와 같은 완전 불포화 또는 부분 불포화인 하나의 환을 포함하여, 벤조융합 탄소환과 같은 융합 환 시스템을 형성할 수 있다. 사이클로알킬에는 스피로융합 환 시스템과 같은 융합 환 시스템이 포함된다. 사이클로알킬 및 카보사이클릭 환의 예에는 C_3-10사이클로알킬기, 특히 C_3-8사이클로알킬기, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 데카하이드로나프탈렌, 아다만탄, 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 등이 포함된다.

"할로겐"이란 용어에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자가 포함된다.

"카바모일"이란 용어는 다른 구체예가 없는 한 -C(O)-NH- 또는 -NH-C(O)-를 의미한다.

"아릴"이란 용어는 화학자에게 공지된 용어이다. 바람직한 아릴 그룹은 페닐 및 나프틸, 보다 바람직하게는 페닐이다.
"헤트아릴"이란 용어는 화학자에게 공지된 용어이다. 당해 용어에는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4개를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환이 포함되는데, 이 때 산소와 황은 서로 인접하지 않아야 한다. 이러한 헤테로아릴 환의 예에는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐이 있다. "헤트아릴"이란 용어에는 벤젠 고리와 같이 완전 불포화 또는 부분 불포화된 융합 카보사이클릭 환 시스템을 보유하여 벤조 융합된 헤트아릴을 형성하는 헤트아릴 환이 포함된다. 그 예에는, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤조티아졸, 벤조푸란, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린 등이 있다.

별다른 언급이 없는 한, "헤테로사이클릭 환", "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클"이란 용어는 동일한 것으로서, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 헤테로원자를 1개 또는 2개 함유하는 4원 내지 10원, 예컨대 4원 내지 8원의 포화 또는 부분 포화 환을 포함한다. 황 및 산소 헤테로원자는 서로 직접 결합하지 않는다. 환에 존재하는 임의의 질소 헤테로원자는, 경우에 따라, C_1-4알킬로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릭 환의 예에는 아제티딘, 옥세탄, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 옥세판, 옥소칸, 티에탄, 티아졸리딘, 옥사졸리딘, 옥사제티딘, 피라졸리딘, 이속사졸리딘, 이소티아졸리딘, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로티오피란, 티에판, 티오칸, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, N-메틸피페리딘, 아제판, 1,4-디아자판, 아조칸, [1,3]디옥산, 옥사졸리딘, 피페라진, 호모피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 등이 포함된다. 헤테로사이클릭 환의 다른 예에는 황 함유 환의 산화된 형태가 포함된다. 따라서, 테트라하이드로티오펜-1-옥사이드, 테트라하이드로티오펜-1,1-디옥사이드, 티오모르폴린-1-옥사이드, 티오모르폴린-1,1-디옥사이드, 테트라하이드로티오피란-1-옥사이드, 테트라하이드로티오피란-1,1-디옥사이드, 티아졸리딘-1-옥사이드, 및 티아졸리딘-1,1-디옥사이드는 헤테로사이클릭 환으로 간주된다. 또한, "헤테로사이클릭"이란 용어에는 융합된 환 시스템이 포함되며, 벤젠 고리와 같이 완전 불포화 또는 부분 불포화된 카보사이클릭 환을 포함하여 벤조융합 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 그 예로는, 3,4-디하이드로-1,4-벤조디옥신, 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린 등이 있다.

본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하여, 부분입체이성체 및 광학 이성체를 형성할 수 있다. 따라서, 본 발명은 가능한 모든 부분입체이성체 뿐만 아니라 이들의 라세미 혼합물, 이들의 실질적으로 순수 분할된 거울상이성체, 가능한 모든 기하이성체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 상기 화학식 I은 특정 위치의 입체화학을 한정하지 않고 나타낸 것이다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 또한, 입체이성체의 혼합물 뿐만 아니라 분리된 특정 입체이성체도 포함된다. 이러한 화합물의 제조에 사용되는 합성 과정 중에 또는 당업자에게 공지된 라세미화 또는 에피머화 절차 사용 중에, 이러한 절차의 산물은 입체이성체의 혼합물일 수 있다.

화학식 I의 화합물의 호변이성체가 존재하는 경우, 본 발명은 구체적인 설명이나 다른 언급이 있는 경우를 제외하고는 가능한 모든 호변이성체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 이의 혼합물을 포함한다.

화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 용매화물 형태 또는 다형체 형태로 존재한다면, 본 발명은 가능한 모든 용매화물 및 다형체 형태를 포함한다. 용매화물을 형성하는 용매의 종류에는 용매가 약리적 허용성인 한 특별히 제한되는 것은 없다. 예를 들어, 물, 에탄올, 프로판올, 아세톤 등을 사용할 수 있다.

또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다.

이러한 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 및 비독성의 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 구성되는 것이 바람직하다.

또한, 이러한 바람직한 구체예에서, 본 발명은 글리코겐 포스포릴라제를 억제하여 당뇨병, 고혈당증, 고콜레스테롤혈증, 고인슐린혈증, 고지질혈증, 고혈압, 죽상경화증 또는 조직 허혈, 예컨대 심근 허혈의 예방요법적 또는 치료요법적 치료를 수행하는, 약제학적으로 허용되는 담체 및 비독성의 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는, 상기 질환 치료용 약학 조성물을 포함한다.

"약제학적으로 허용되는 염"이란 용어는 약제학적으로 허용되는 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 의미한다. 본 발명의 화합물이 산성인 경우, 이의 대응 염은 약제학적으로 허용되는 비독성 염기, 예컨대 무기 염기 및 유기 염기로부터 편리하게 제조될 수 있다. 이러한 무기 염기 유래의 염에는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리(제1 구리 및 제2 구리), 제1철, 제2철, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 등의 염이 포함된다. 특히 바람직한 염은 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨염이다. 약제학적으로 허용되는 유기 비독성 염기 유래의 염에는 1차 아민, 2차 아민 및 3차 아민의 염은 물론 환형 아민 및 치환된 아민, 예컨대 자연발생의 치환 아민 및 합성한 치환 아민이 포함된다. 이러한 염이 형성될 수 있는 기타 약제학적으로 허용되는 유기 비독성 염기에는 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N'N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등이 있다.

본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 이의 대응 염은 무기 산 및 유기 산을 비롯한 약제학적으로 허용되는 비독성 산으로부터 편리하게 제조될 수 있다. 이러한 산에는, 예컨대 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 구연산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 젖산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산(mucic acid), 질산, 팜산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등이 있다. 특히 바람직한 산은 구연산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산이다.

화학식 I의 화합물은 의약용이기 때문에, 실질적으로 순수한 형태로 제공되는 것이 바람직한데, 예를 들어, 순도가 60% 이상, 보다 적합하게는 75% 이상, 특히 98% 이상인 것이 좋다(%는 중량 기준의 중량 백분율이다).

본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분으로서, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과, 약제학적으로 허용되는 담체 및 선택적으로 다른 치료 성분 또는 보조제를 함유한다. 이러한 조성물은 각각 해당 증례마다 가장 적합한 투여 경로가 특정 숙주, 및 활성 성분이 투여되는 질환의 성질과 병도에 따라 달라지기는 하지만, 경구, 직장, 국소 및 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함) 투여하기에 적합한 것을 포함한다. 이러한 조성물은 경구 투여에 적합한 것이 바람직하다. 이러한 약제학적 조성물은 단위 투여량 형태로 제공되고, 약학 기술분야에 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있어 편리하다.

실제, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 활성 성분으로서 통상적인 의약 조제 기술에 따라 약제학적 담체와 함께 긴밀한 혼합물로 혼합될 수 있다. 담체는 투여에 바람직한 제제 형태, 예컨대 경구 또는 비경구(정맥내 포함) 형태에 따라 다양한 형태일 수 있다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 소정량의 활성 성분을 각각 함유하는 캡슐, 사세트 또는 정제와 같은 경구 투여에 적합한 별개 단위로서 제공될 수 있다. 또한, 본 조성물은 분말, 과립, 용액제, 수성 액체 중의 현탁제, 비수성 액제, 수중유 에멀션 또는 유중수 액체 에멀션 제형으로서 제공될 수 있다. 전술한 일반적 투여량 형태외에도, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 조절 방출 수단 및/또는 전달 장치에 의해 투여될 수도 있다. 본 조성물은 의약 제법 중 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 일반적으로, 이러한 방법은 1종 이상의 필수 성분을 함유하는 담체와 함께 활성 성분을 조합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 본 조성물은 활성 성분과 액체 담체 또는 미분 고체 담체 또는 그 둘 모두와 균일하고 친밀하게 혼합하여 제조한다. 생성물은 목적하는 형태로 편리하게 성형할 수 있다.

따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체와 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 1종 이상의 다른 치료적 활성 화합물과 함께 약제학적 조성물에 포함될 수도 있다.

사용되는 약제학적 담체는 예컨대 고체, 액체 또는 기체일 수 있다. 고체 담체의 예에는 락토스, 백토, 슈크로스, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산이 포함된다. 액체 담체의 예에는 슈가 시럽, 땅콩유, 올리브유 및 물이 있다. 기체 담체의 예에는 이산화탄소 및 질소가 있다.

경구 투여량 형태의 조성물 제조에 있어서, 약제학적 매질에는 임의의 편리한 매질이 사용될 수 있다. 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 보존제, 착색제 등은 현탁제, 엘릭시르 및 용액제와 같은 경구용 액체 제제의 제조에 사용할 수 있는 한편, 전분, 당, 미세결정형 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 담체는 산제, 캡슐 및 정제와 같은 경구용 고체 제제의 제조에 사용할 수 있다. 정제 및 캡슐이 투여 용이성 때문에 선호되는 경구 투여량 단위인 바, 고체 약제학적 담체를 사용한다. 정제는, 경우에 따라, 표준 수성 또는 비수성 기법에 의해 코팅될 수 있다.

본 발명의 조성물을 함유한 정제는, 경우에 따라, 1종 이상의 부속 성분 또는 보조제와 함께 압착 또는 성형을 통해 제조할 수 있다. 압착 정제는 분말이나 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 적당한 기기에서, 경우에 따라, 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합하여 압착함으로써 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말 화합물의 혼합물을 적당한 기기에서 성형하여 제조할 수 있다. 각 정제는 약 0.05mg 내지 약 5g의 활성 성분을 함유하는 것이 바람직하고, 각 사세트 또는 캡슐은 약 0.05mg 내지 약 5g의 활성 성분을 함유하는 것이 바람직하다.

예를 들어, 사람에게 경구 투여하기 위한 제제는 총 조성물의 약 5% 내지 약 95%로 다양할 수 있는 적당하고 편리한 양의 담체 물질과 혼합된 약 0.5mg 내지 약 5g의 활성제를 함유할 수 있다. 단위 투여량 형태는 일반적으로 약 1mg 내지 약 2g의 활성 성분, 전형적으로 25mg, 50mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 800mg 또는 1000mg을 함유할 수 있다.

비경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 활성 화합물을 물에 용해 또는 현탁시킨 용액제 또는 현탁제로서 제조할 수 있다. 여기에, 적당한 계면활성제를 첨가할 수 있으며, 그 예에는 하이드록시프로필셀룰로스가 있다. 분산제도 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 오일 중의 이들의 혼합물을 이용하여 제조할 수 있다. 또한, 미생물의 유해 성장을 억제하기 위하여 보존제를 첨가할 수도 있다.

주사용으로 적당한 본 발명의 약제학적 조성물은 멸균 수용액제 또는 분산제를 포함한다. 또한, 이러한 멸균 주사용 용액제 또는 분산제를 즉석 제조할 수 있는 멸균 분말 형태의 조성물일 수도 있다. 어떠한 경우든지, 최종 주사용 제형은 멸균성이고 용이한 주사성에 효과적인 유체이어야 한다. 이러한 약제학적 조성물은 제조 및 보관 조건하에서 안정적이어야 하는 바, 박테리아 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용에 대해서도 보존되어야 한다. 담체는 물, 에탄올, 폴리올(예, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 식물유 및 이의 적당한 혼합물을 등을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 국소용으로 적당한 제형, 예컨대 에어로졸, 크림, 연고, 로션, 분진 산제 등일 수 있다. 또한, 조성물은 경피 장치에 사용하기에 적당한 형태일 수 있다. 이러한 제형들은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 통상적인 가공 방법을 통해 이용하여 제조할 수 있다. 일 예로서, 크림이나 연고는 약 5wt% 내지 약 10wt%의 화합물과 함께 친수성 물질 및 물을 혼합하여 제조함으로써 바람직한 농도의 크림이나 연고를 수득할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 담체가 고체인 직장 투여용으로 적당한 제형일 수 있다. 이 때, 혼합물은 단위 용량의 좌약으로 제조되는 것이 바람직하다. 적당한 담체에는 코코아버터 및 기타 당업계에 널리 이용되는 물질이 있다. 좌약은 먼저 조성물을 연화 또는 용융된 담체와 혼합한 후, 성형기에서 냉각 및 성형하여 편리하게 제조할 수 있다.

전술한 담체 성분외에도, 전술한 약제학적 제제는 적당하다면 1종 이상의 추가 담체 성분, 예컨대 희석제, 완충제, 향미제, 결합제, 계면활성제, 증량제, 윤활제, 보존제(항산화제 포함) 등을 함유할 수 있다. 더욱이, 대상 수용체의 혈액과 등장성이 되게 하기 위한 추가 보조제도 제제에 첨가할 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 조성물은 농축 분말 또는 농축 액체 형태로 제조할 수도 있다.

일반적으로, 체중 kg당 0.01mg 내지 약 150mg 수준의 1일 투여량 농도 또는 환자 1인당 약 0.5mg 내지 약 7g의 1일 투여량은 전술한 질환의 치료에 유용하다. 예를 들어, 당뇨병과 고혈당증은 체중 kg당 약 0.01 내지 50mg의 화합물, 또는 환자 1인당 약 0.5mg 내지 약 3.5g의 1일 투여량의 투여로 효과적으로 치료될 수 있다. 이와 마찬가지로, 고콜레스테롤혈증, 고인슐린혈증, 고지질혈증, 고혈압, 죽상경화증 또는 조직 허혈, 예컨대 심근 허혈은 체중 kg당 약 0.01 내지 50mg의 화합물, 또는 환자 1인당 약 0.5mg 내지 약 3.5g의 1일 투여량의 투여로 효과적으로 치료될 수 있다.

하지만, 임의의 특정 환자에 대한 구체적인 용량 농도는 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설속도, 약물 조합 및 치료받는 특정 질병의 병도를 비롯하여 다양한 요인에 따라 달라진다는 것은 자명한 것이다.

화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 글리코겐 포스포릴라제가 관여하는 질환이나 증상의 치료에 사용될 수 있다.

따라서, 본 발명은 글리코겐 포스포릴라제가 관여하는 질환이나 증상의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효량 투여하는 단계를 포함하여, 상기 질환이나 증상을 치료하는 방법을 제공한다.

글리코겐 포스포릴라제가 관여하는 질환이나 증상에는 당뇨병(타입 I 및 타입 II, 글루코스 내성 부전, 인슐린 내성 및 당뇨병 합병증, 예컨대 신경병, 신장병증, 망막병증 및 백내장 포함), 고혈당증, 고콜레스테롤혈증, 고인슐린혈증, 고지질혈증, 고혈압, 죽상경화증, 조직 허혈, 예컨대 심근 허혈이 포함된다.

또한, 본 발명은 고혈당증 또는 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효량 투여하는 단계를 포함하여, 고혈당증 또는 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 당뇨병전 고혈당증 또는 글루코스 내성 부전이 확인된 사람의 당뇨병 예방을 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 예방적 유효량 투여하는 단계를 포함하여, 상기 사람의 당뇨병을 예방하는 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 고콜레스테롤혈증, 고인슐린혈증, 고지질혈증, 고혈압, 죽상경화증 또는 조직 허혈의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효량 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질환의 치료방법을 제공한다.

본 발명은 또한 심장보호를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효량 투여하는 단계를 포함하는, 심장보호 방법, 예컨대 재관류 손상 후의 심장보호 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 전술한 증상의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다.

또한, 본 발명은 전술한 증상의 치료에 유용한 약제의 제조에 사용되는, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다.

이와 같은 본 발명의 방법들에서, "치료"란 용어는 치료요법적 치료 및 예방요법적 치료를 모두 포함한다.

화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 단독으로 또는 1종 이상의 다른 치료적 활성 화합물과 함께 투여될 수 있다. 다른 치료적 활성 화합물은 화학식 I의 화합물과 같은 질환이나 증상 또는 다른 질환이나 증상을 치료하는 것일 수 있다. 이러한 치료적 활성 화합물은 동시 투여, 연속 투여 또는 개별 투여될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 당뇨병을 치료하는 다른 활성 화합물과 함께 투여될 수 있는데, 그 예에는 인슐린 및 인슐린 유사체, 설포닐 우레아 및 유사체, 비구아나이드, α2 작용제, 지방산 산화 억제제, α-글루코시다제 억제제, β-작용제, 포스포디에스터라제 억제제, 지질 강하제, 비만억제제, 아밀린 길항제, 리폭시게나제 억제제, 소모스타틴 유사체, 글루코키나제 활성화제, 글루카곤 길항제, 인슐린 신호 작용제, PTP1B 억제제, 글루코네오제네시스 억제제, 항지방분해제(antilypolitic agent), GSK 억제제, 갈라닌 수용체 작용제, 식욕감퇴제, CCK 수용체 작용제, 렙틴, CRF 길항제 또는 CRF 결합 단백질이 있다.

화학식 I의 화합물은 또한 갑상샘모방체(thyromimetic) 화합물, 알도스 환원효소 억제제, 글루코코르티코이드 수용체 길항제, NHE-1 억제제 또는 소르비톨 탈수소효소 억제제와 함께 투여할 수도 있다.

화학식 I의 화합물은 공지의 글리코겐 포스포릴라제 억제제에 비해 유리한 성질을 나타낼 수 있는데, 예컨대 개선된 용해성을 나타내어, 흡수성 및 생체이용율 향상을 나타낼 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물은 시토크롬 P450 효소의 환원 억제와 같은 유익한 성질을 추가로 나타낼 수 있는데, 이는 이 화합물이 공지의 글리코겐 포스포릴라제 억제제보다 약물-약물 상호작용의 부작용을 일으킬 가능성이 적다는 것을 의미한다.

본 명세서에 인용된 특허 및 특허 출원을 비롯한 모든 공개 문헌들은 각 문헌들이 특정적이며 개별적으로 기재된 대로만 참고 원용된 것으로 표시되었지만, 그 전문을 참고 원용한 것이다.

본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 개략된 바와 같이 제조할 수 있다(여기서, R¹, R^1', R², R³, X₁, X₂, X₃, X₄, Y 및 Z는 상기 화학식 I의 설명에서 전술한 바와 같은 것이다):

반응식 1

반응식 1에 따르면, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 적당한 피롤로피리딘-2-카복실산 또는 이의 보호되거나 활성화된 유도체와 화학식 III의 적당한 아민을 커플링 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 II의 화합물은 하기 반응식 3 및 5에 기재된 합성법에 따라 수득할 수 있다. 화학식 III의 화합물은 일반적으로 시중에서 입수하거나, 하기 반응식 8 및 9에 기재된 합성법으로 수득할 수 있다.

일반적으로, 화학식 II의 화합물, 또는 이의 보호되거나 활성화된 유도체는 적당한 커플링제의 존재하에 화학식 III의 화합물과 혼합한다. 적당한 커플링제의 예에는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염/하이드록시벤조트리아졸(EDCI/HOBt), 1,1-카보닐디이미다졸(CDI), 디사이클로헥실카보디이미드/하이드록시벤조트리아졸(DCC/HOBt), O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(R. Knorr et al., Tetrahedron Lett., 1989, 30, 1927-1930) 및 중합체 지지체 카보디이미드-1-하이드록시벤조트리아졸[대표적인 절차는 예컨대 아고너트 테크놀로지스, 인코포레이티드(캘리포니아주, 포스터 시티 소재)에서 입수할 수 있는 Argonaut Technical Note 501을 참조한다]이 있다. 커플링 반응은 불활성 용매, 바람직하게는 비양성자성 용매 중에서, 약 0℃ 내지 약 45℃의 온도에서, 약 1 내지 72시간 동안, 디이소프로필에틸아민(DIPEA) 또는 트리에틸아민과 같은 3차 아민 염기의 존재하에 수행한다. 용매의 예에는 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드(DMF) 또는 이의 혼합물이 포함된다. 커플링제의 사용 및 용매 및 온도의 적절한 선택은 당해 숙련가에게 공지되거나 문헌으로부터 용이하게 결정할 수 있다. 이러한 카복실산의 커플링에 유용한 조건 및 기타 다른 예시적 조건에 대해서는 문헌[참조: Houben-Weyl, Vol XV, part II, E.Wunsch, Ed., G.Thieme Verlag, 1974, Stuttgart, and M.Bodansky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1984 및 The Peptides, Analysis, Synthesis and Biology(Ed., E.Gross and J.Meienhofer), Vols 1-5, Academic Press NY 1979-1983]에 기재되어 있다.

반응식 2

제2 방법으로서, 화학식 I의 화합물(Z가 C=O이고 R³이 -NR⁴(-C_0-4알킬R⁵)인 경우)은 화학식 I의 적당한 카복실산 또는 이의 보호되거나 활성화된 유도체(여기서, Z는 존재하지 않고 R³은 -CO₂H이다)를 화학식 IV의 적당한 아민과 커플링반응시켜 반응식 2에 따라 제조할 수 있다. 적당한 커플링제 및 반응 조건의 예는 전술한 바와 같다. 화학식 IV의 화합물은 시중에서 입수용이하거나 공지의 기술로 용이하게 제조할 수 있다.

화학식 II의 화합물은 반응식 3에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다.

반응식 3

화학식 VI의 화합물은 칼륨 에톡사이드 또는 DBU와 같은 염기의 존재하에 디에틸 에테르와 같은 용매 중에서 화학식 V의 오르토 메틸 니트로 화합물을 옥살레이트 에스테르와 축합반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 VII의 화합물은 팔라듐 촉매작용을 이용한 에탄올 중의 수소화반응이나 또는 철 분말 및 염화암모늄과 같은 환원 조건하에서 화학식 VI의 화합물로부터 제조한다. 화학식 VII의 화합물은 수성 알칼리를 이용하여 에스테르 가수분해 반응시키면 화학식 II의 피롤로피리딘-2-카복실산을 생산한다. 화학식 V의 화합물에서 화학식 II의 화합물로의 전환반응에 대한 추가 정보는 문헌[Kermack, et al., J.Chem.Soc., 1921, 119, 1602; Cannon et al., J.Med.Chem., 1981, 24, 238; Julian et al., in Heterocyclic Compounds, Vol 3(Wiley, New York, NY, 1962, R.C.Elderfield, Ed.) p.18]에서 찾아볼 수 있다.

또는, X₂가 질소인 화학식 VII의 화합물은 반응식 4에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.

반응식 4

화학식 VIII의 화합물은 THF와 같은 적당한 용매 중에서 n-부틸리튬과 같은 유기리튬으로 탈양성자화한 뒤, 메틸 요오다이드로 급냉시키면 화학식 IX의 화합물이 수득된다. 이러한 화합물은 THF와 같은 적당한 용매 중에서 3급-부틸리튬으로 추가 탈양성자화 반응시킨후, 디에틸 옥살레이트로 급냉시키고 이어서 염산 중에서 중간체를 환류 가열하면 화학식 VII의 화합물이 수득된다.

화학식 II의 화합물은 또한 반응식 5에 따라, 오르토-요오도 아미노피리딘(XIV)을 헥크 커플링반응시킨 뒤, DMF와 같은 용매 중에서 DABCO와 같은 염기 및 팔라듐 아세테이트와 같은 촉매의 존재하에 100 내지 150℃의 온도에서 고리화 반응시킴으로써 제조할 수 있다[참조: Chen et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 2676]. 오르토-요오도 아미노피리딘(XIV)은 에탄올과 같은 용매 중에서 황산은의 존재하에 상온에서 적당한 아미노피리딘(XIII)을 요오드를 사용하여 직접 요오드화 반응시킴으로써 제조할 수 있다[참조: Sy, W., Synth. Commun., 1992, 22, 3215].

반응식 5

대안적으로, 화학식 XIV의 화합물은 반응식 6에 따라, N-피발로일 화합물 XV를 염산을 이용한 환류 가열을 통해 탈보호반응시켜 제조할 수 있다. N-피발로일 화합물 XV는 화학식 XVI의 화합물을 THF와 같은 적당한 용매 중에서 3급-부틸리튬과 같은 유기리튬으로 탈양성자화한 다음, 저온에서 요오드로 급냉시켜 제조한다. 화학식 XVI의 화합물은 시중에서 입수용이한 아미노피리딘 XIII을 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 트리에틸아민과 같은 염기 및 트리메틸아세틸 클로라이드로 보호화반응시켜 제조할 수 있다.

반응식 6

또는, 화학식 XIV의 화합물은 반응식 7에 따라 N-BOC 보호된 화합물 XVII을 상온의 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 트리플루오로아세트산과 같은 산을 이용하여 탈보호화반응시켜 제조할 수 있다. N-BOC 화합물 XVII은 화학식 XVIII의 화합물을 약 -70℃의 온도에서 에테르와 같은 적당한 용매에서 N,N,N'N'-테트라메틸에틸렌디아민(TMEDA)의 존재하에 n-부틸리튬과 같은 유기리튬으로 탈양성자화한 뒤, 약 -10℃의 온도에서 요오드를 첨가하여 제조한다. N-BOC 아미노피리딘 XVIII은 1,4-디옥산과 같은 용매 중에서의 가열에 의해 디-3급-부틸디카보네이트를 통해 시중에서 입수용이한 아미노피리딘(XIII)으로부터 통상적으로 제조한다.

반응식 7

화학식 II의 화합물의 보호되거나 활성화된 유도체는 당업계에 공지된 방법을 통해 제조할 수 있다.

화학식 III의 화합물은 반응식 8에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다.

화학식 X의 화합물은 일반적으로 시중에서 입수용이하거나 공지의 기술로 용이하게 제조할 수 있다. PG는 3급-부틸옥시카보닐(Boc)과 같은 보호기를 나타낸다. 화학식 XI의 화합물은 반응식 1에서 전술한 바와 같은 표준 커플링반응 조건하에 화학식 X의 카복실산으로부터 제조한다.

반응식 8

화학식 III의 화합물은 약 25℃의 온도에서 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 같은 산성 조건하에서(PG가 Boc인 경우), 보호기 제거를 통해 화학식 XI의 화합물로부터 제조할 수 있다.

R²가 H이고, Y가 C₀ 알킬이며, Z가 -C(O)-이고, R³이 -C₀알킬아릴 또는 -C₀알킬헤트아릴인 화학식 III의 화합물은 반응식 9에 따라 제조할 수 있다.

반응식 9

화학식 XXIII의 화합물은 DMF와 같은 용매 중에서 칼륨 프탈이미드와 반응시키면 화학식 XXII의 화합물이 되고, 이것을 톨루엔과 같은 용매 중에서 p-톨루엔 설폰산과 같은 촉매량의 산의 존재하에 에틸렌 글리콜과 반응시키면서 물을 제거하면 화학식 XXI의 화합물이 된다. 그 다음, 순수 용액인 경우 가열하거나, 에탄올과 같은 용매 중에서 가열하여 하이드라진 수화물을 사용하여 프탈이미드 보호기를 제거하면 화학식 XX의 화합물이 제공된다. 이러한 아민을 그 다음, 반응식 1에 기재된 바와 같은 표준 커플링반응 조건하에 화학식 II의 화합물과 커플링반응시킨 후, 환류 온도하에, 아세톤과 같은 용매에서 염산과 같은 산의 존재하에 케탈 그룹을 제거하면 화학식 I의 화합물이 수득된다.

반응식 10

화학식 I의 화합물(Z가 C=O이고 R³이 C_1-4알콕시인 화합물)은 반응식 10에 예시된 바와 같이, 반응식 1에 기재된 바와 같은 표준 커플링반응 조건하에 화학식 II의 화합물과 화학식 XII의 화합물을 결합시켜 제조할 수 있다. 화학식 XII의 화합물은 일반적으로 시중에서 입수용이하거나, 공지의 기술에 따라 용이하게 제조할 수 있다.

화학식 I의 화합물(Z가 존재하지 않고, R³이 -CO₂H인 화합물)은 화학식 I의 화합물(Z가 C=O이고 R³이 C_1-4알콕시인 화합물)을 약 25℃의 온도에서 30분 내지 20시간 동안 수성 알칼리를 이용하여 에스테르 가수분해반응시켜 제조할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 단독으로 제조되거나, 적어도 2개, 예컨대 5 내지 1000개, 보다 바람직하게는 10 내지 100개의 화학식 I 화합물을 함유하는 화합물 라이브러리로서 제조될 수 있다. 화합물 라이브러리는 당업자에게 공지된 절차를 이용하여, 용액상 또는 고상 화학을 통한 다중 병행 합성을 통해 또는 복합적 "분리 및 혼합" 시도를 통해 제조할 수 있다.

화학식 I의 화합물을 합성하는 동안, 중간체 화합물 중의 불안정한 작용기, 예컨대 하이드록시, 카복시 및 아미노 기는 보호될 수 있다. 화학식 II의 화합물은 1-위치가 예컨대 아릴메틸, 아실, 알콕시카보닐, 설포닐 또는 실릴 그룹으로 보호될 수 있다. 보호기는 화학식 I의 화합물을 합성하는 임의의 단계에서 제거되거나, 화학식 I의 최종 화합물에 존재해도 된다. 다양한 불안정성 작용기의 보호 방법 및 그 결과 수득되는 보호된 유도체의 절단 방법에 대한 상세한 설명은 예컨대 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, T.W.Greene and P.G.M.Wuts, (1991) Wiley-Interscience, New York, 2nd edition]에 제시되어 있다.

전술한 바와 같은 신규의 모든 중간체는 본 발명의 범위에 속하는 것이다.

또한, 본 발명은 화학식 IIA의 화합물 또는 이의 C₁ _- ₄알킬 에스테르 또는 이의 보호된 유도체를 제공한다:

화학식 IIA

위의 화학식 IIA에서,

R¹ 및 R^1'는, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C₀ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에테닐 또는 에티닐이거나 존재하지 않으며,

X₁, X₃ 또는 X₄가 N인 경우 R¹ 및 R^1'는 둘 다 수소가 아니다.

화학식 IIA의 바람직한 화합물에는 X₃이 N인 화합물이 포함된다.

특히, X₁, X₃ 또는 X₄가 N, 5-할로, 예컨대 5-클로로 또는 5-시아노인 경우, R¹ 및 R^1' 중의 하나가 수소이고, 다른 하나는 할로 또는 시아노인 것이 바람직하다.

화학식 IIA의 화합물의 구체예에는 다음과 같은 것이 포함된다:

5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실산,

5-브로모-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실산,

5-시아노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실산,

5-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실산,

1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카복실산,

6-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카복실산,

6-시아노-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카복실산,

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산,

5-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산,

5-에티닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산,

5-시아노-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산,

5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산,

5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산,

6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 및

6-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산.

또한, 본 발명은 화학식 XIX의 화합물을 제공한다:

화학식 XIX

위의 화학식 XIX에서,

R¹, R^1', X₁, X₂, X₃ 및 X₄는 화학식 I에서 전술한 바와 같고, R³은 -C₀알킬아릴 또는 -C₀알킬헤트아릴이다.

또한, 본 발명은 신규 화합물 4(S)-(4-플루오로벤질)옥사졸리딘-2,5-디온을 제공하며, 이것은 하기 실험 부문에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.

실험

재료 및 방법

컬럼 크로마토그래피는 SiO₂(40 내지 63 메쉬)을 이용하여 실시했다. LCMS 데이터는 용출제로서 (5% MeCN 수용액)-0.1% HCO₂H를 함유하는 MeCN 용액을 6분간에 걸쳐 용출시키는 워터스 심메트리 3.5μC₁₈ 컬럼(2.1 x 30.0mm, 유속=0.8ml/min)을 사용하여, 220nm에서 UV 검출하여 수득했다. 구배 정보: 0.0 내지 1.2분: 100%(5% MeCN 수용액); 1.2 내지 3.8분: 10%(5% MeCN 수용액)-90% MeCN까지 상승; 3.8 내지 4.4분: 10%(5% MeCN 수용액)-90% MeCN 유지; 4.4 내지 5.5분: 100% MeCN까지 상승; 5.5 또는 6.0분: 100%(5% MeCN 수용액)으로 복귀. 질량 스펙트럼은 양성(ES⁺) 이온방식의 전기분무 이온화원을 이용하여 수득했다. NMR 스펙트럼은 27℃, 400MHz에서 작동되는 배리언 머큐리(Varian Mercury) 400 분광계 또는 500MHz에서 작동되는 브루커(Bruker) AMX2 500 분광계를 사용하여 수득했다. 질량 유도 정제법은 원추 전압이 30v인 마이크로매스 플랫폼(Micromass Platform) LC를 이용하여 수행했는데, 이 LC는 양성(ES⁺) 이온방식의 전기분무 이온화원, 워터스(Waters) 996 포토다이오드 어레이(Photodiode array) 검출기(210-390nm), Xterra Prep MS, C₁₈, 5μ 19x50mm 컬럼 및 이동상인 MeCN+0.1% 포름산/H₂O+5%MeCN+0.1% 포름산을 이용한다.

약어 및 두문자: BOC, 3급-부틸옥시카보닐; DABCO, 바이사이클로(2,2,2)-1,4-디아자옥탄; DBU, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔; DCM, 디클로로메탄; DIPEA, N,N-디이소프로필에틸아민; DMAP, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘; DMF, N,N-디메틸포름아미드; DMSO, 디메틸설폭사이드; DMTMM, 4-(4,6-디메톡시[1.3.5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 하이드레이트; EDCI, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드; GP, 글리코겐 포스포릴라제; HATU, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; HOBt, 1-하이드록시벤조트리아졸; MDP, 질량 유도 정제; MgSO₄, 황산마그네슘; PS, 중합체 지지된; rt, 실온; RT, 잔류 시간; THF, 테트라하이드로푸란; TBTU, O-(벤조트리아졸-1-일)N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트.

제조실시예 1: 6-메틸-5-니트로피리딘-2-일아민

표제 화합물은 파커와 시브(Parker and Shive, J.Am.Chem.Soc., 1947, 69, 63)의 방법에 따라 갈색 분말로서 제조되었다.

제조실시예 2: 6-메틸-5-니트로-1H-피리딘-2-온

표제 화합물은 바움가르텐과 수(Baumgarten and Su, J.Am.Chem.Soc., 1952, 74, 3828)의 방법에 따라 갈색 분말로서 제조되었다.

제조실시예 3: 2-클로로-6-메틸-5-니트로피리딘

6-메틸-5-니트로-1H-피리딘-2-온(제조실시예 2, 3.53g, 22.9mmol)을 오염화인(20ml)에 현탁시킨 현탁액을 115℃(오일조 온도)까지 3시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 오염화인을 진공 제거하고, 잔류물을 빙수(100ml)에 투입했다. 이러한 혼합물을 중탄산나트륨 포화 용액의 첨가로 급냉시킨 뒤, 에틸 아세테이트(3x100ml)로 수성 혼합물을 추출했다. 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 뒤, 여과 및 진공 농축시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득했다.

제조실시예 4: 3-(2-클로로-5-니트로피리딘-6-일)-2-옥소프로피온산 에틸 에스테르

칼륨 에톡사이드(134mg, 1.59mmol)를 디에틸 에테르(5ml)와 에탄올(1ml)에 용해시킨 용액에 디에틸 옥살레이트(218㎕, 1.59mmol)를 한꺼번에 첨가하고, 수득되는 용액을 실온에서 30분 동안 교반했다. 여기에, 2-클로로-6-메틸-5-니트로피리딘(제조실시예 3, 250mg, 1.45mmol)을 디에틸 에테르(2ml, 무수) 중의 현탁액으로서 첨가하고, 실온에서 17시간 동안 교반을 계속했다. 수득되는 혼합물을 소결기를 통해 여과하고, 저온 디에틸 에테르로 세척했다. 수집한 침전물을 빙초산에 용해시킨 뒤, 진공하에 증발 건조하여 표제 화합물을 갈색 분말로서 수득했다.

제조실시예 5: 5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르

3-(2-클로로-5-니트로피리딘-6-일)-2-옥소프로피온산 에틸 에스테르(제조실시예 4, 1.53g, 5.6mmol)를 THF(65ml) 및 에탄올(30ml)에 용해시킨 용액에 염화암모늄 포화 수용액(30ml)을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 강력하게 교반했다. 여기에 철 분말(1.95g, 34.8mmol)을 분할 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류가열한 뒤, 냉각시킨 다음, 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 가온 THF로 세척했다. 혼합물을 감압 농축시켜 수성 현탁액을 수득하고, 이를 소결기를 통해 여과한 뒤, 물로 세척했다. 습윤 고체를 메탄올로 세척하고 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에 흡착시키고, 용출제로서 에틸 아세테이트/헥산(1:19)을 이용한 섬광 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.

제조실시예 6: 5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실산

5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르(제조실시예 5, 151mg, 0.67mmol)를 에탄올(10ml)에 용해시킨 교반 용액에 수산화나트륨(0.35ml, 2M)을 첨가하고, 다시 교반한 용액을 70℃에서 2시간 동안 가열했다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 16시간 동안 방치했다. 빙초산을 첨가하여 pH를 4로 조정하고, 용매를 진공 제거하여 백색 고체를 수득하고, 이를 디클로로메탄에 현탁시킨 뒤, 소결기를 통해 여과하고, 추가의 디클로로메탄으로 세척했다. 여과 덩어리를 에틸 아세테이트(3x30ml)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.

제조실시예 7: N-3급-부틸옥시카보닐-(S)-페닐알라닌 디메틸아미드

디메틸아민 염산염(1.45g, 17.8mmol)을 DMF(46ml)에 용해하여 수득한 용액을 -10℃로 냉각하고, 트리에틸아민(2.7ml, 19.4mmol)을 첨가했다. 그 다음, N-Boc-L-페닐알라닌(4.59g, 17.3mmol, 알드리치) 및 HOBt(3.49g, 26mmol)를 첨가하고, 반응액을 5분동안 교반한 뒤, EDCI(3.33g, 17.4mmol)를 첨가했다. 이러한 반응 혼합물을 16시간 동안 교반한 뒤, 에틸 아세테이트(400ml)로 희석하고, 이어서 수산화나트륨 수용액(2M, 2x100ml), 염산(2N, 2x100ml), 염수(250ml)로 연속 세척한 뒤, 건조(MgSO₄)했다. 진공 증발하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득했다.

제조실시예 8: 2-(S)-아미노-N,N-디메틸-3-페닐프로피온아미드 염산염

N-3급-부틸옥시카보닐-(S)-페닐알라닌 디메틸아미드(제조실시예 7, 24.8g, 84mmol)를 메탄올(50ml)에 용해시킨 용액에 염산 용액(4N, 디옥산 중의 용액, 40ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 수득되는 용액을 진공 농축시킨 뒤, 물(300ml)에 용해시켰다. 수득되는 수용액을 에틸 아세테이트(3x100ml)로 세척하고, 다시 농축시켰다. 메탄올(200ml) 및 메탄올과 톨루엔 혼합물(1:1, 200ml)을 이용한 연속 재결정화로 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득했다.

제조실시예 9: 피리딘-4-일카밤산 3급-부틸 에스테르

피리딘-4-일카밤산 3급-부틸 에스테르를 스피베이(Spivey) 등의 방법[참조: J. Org. Chem., 1999, 64, 9430]에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 결정형 고체로서 수득했다.

제조실시예 10: (3-메틸피리딘-4-일)카밤산 3급-부틸 에스테르

(3-메틸피리딘-4-일)카밤산 3급-부틸 에스테르는 핸즈(Hands) 등의 방법[참조: Synthesis, 1996, 7,877]에 따라 제조하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다.

제조실시예 11: 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르

(3-메틸피리딘-4-일)카밤산 3급-부틸 에스테르(제조실시예 10, 1.0g, 4.8mmol)를 무수 THF(10ml)에 용해시킨 용액을 -40℃로 냉각하고, 3급-부틸 리튬(5.9ml, 10.1mmol)을 적가했다. 온도를 -40℃로 1시간 동안 유지시킨 뒤, 혼합물에 THF(20ml) 중의 디에틸 옥살레이트 용액(0.72ml, 5.3mmol)을 첨가했다. 반응액을 0℃로 승온시키고, 이 온도에서 2시간 동안 유지시킨 다음, 실온으로 승온시키고 16시간 동안 교반했다. 염산(2N, 40ml)을 첨가한 뒤, 반응액을 90분 동안 환류 가열한 다음, 진공 농축시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 pH 8로 조정했다. 이러한 혼합물을 에틸 아세테이트(3x100ml)로 추출하고, 유기 용액을 건조(MgSO₄)시킨 뒤, 진공 농축시켜 표제 화합물을 수득했다.

제조실시예 12: 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카복실산

1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르(제조실시예 11, 0.76g, 4.0mmol)를 에탄올(40ml)에 용해시킨 용액에 수산화나트륨 수용액(2.4ml, 2M, 4.8mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류 가열한 뒤, 냉각하고 진공 농축시켰다. 잔류물은 최소량의 물에 용해시키고, 빙초산(1ml)을 첨가한 뒤, 용액을 냉장고에서 3일 동안 냉각시켰다. 수득되는 침전물을 여과 수집한 뒤, 에테르로 세척하고, 진공 건조시켜 표제 화합물을 크림색 고체로서 수득했다.

제조실시예 13: 3-(3-니트로피리딘-4-일)-2-옥소프로피온산 에틸 에스테르

아르곤 대기하에서 칼륨 에톡사이드(3.1g, 36.2mmol)를 디에틸 에테르(70ml) 및 에탄올(10ml)에 용해시킨 용액에 디에틸 옥살레이트(4.9ml, 36.2mmol)를 첨가하고, 반응액을 실온에서 30분 동안 교반했다. 4-메틸-3-니트로피리딘(5.0g, 36.2mmol)을 디에틸 에테르(20ml)에 용해시킨 용액을 첨가한 결과, 암적색 침전물이 즉시 형성되었다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반한 뒤, 0℃로 냉각하고 여과했다. 고체를 물(500ml)에 용해시키고, 아세트산으로 pH 4로 산성화한 뒤, 침전물을 수거하고 건조시켜 표제 화합물을 적색 고체로서 수득했다.

제조실시예 14: 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르

3-(3-니트로피리딘-4-일)-2-옥소프로피온산 에틸 에스테르(제조실시예 13, 500mg, 2.1mmol)를 에탄올(20ml)과 THF(10ml)에 용해시킨 용액에 염화암모늄 포화 용액(10ml) 및 철 분말(700mg, 12.6mmol)을 첨가했다. 반응액을 1시간 동안 환류가열한 뒤, 셀라이트를 통해 여과하고, 고온의 에틸 아세테이트(3x30ml)로 세척했다. 유기 분획을 합하여 염수(20ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 다음, 진공 농축시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득했다.

제조실시예 15: 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산

1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르(제조실시예 14, 310mg, 1.6mmol)를 에탄올(20ml)에 용해시킨 용액에 2N 수산화나트륨 용액(1ml, 2.0mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류가열한 뒤, 진공 농축시켰다. 잔류물은 물(10ml)에 용해시키고, 아세트산으로 산성화하여 즉시 갈색 침전물을 수득했다. 고체를 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득했다.

제조실시예 16: 3-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일)-2-옥소프로피온산 에틸 에스테르

경로 A: 아르곤 대기하에서 칼륨 에톡사이드(1.46g, 17.4mmol)를 디에틸 에테르(80ml)와 에탄올(10ml)에 용해시킨 용액에 디에틸 옥살레이트(2.4ml, 17.4mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반했다. 2-클로로-4-메틸-5-니트로피리딘(3.0g, 17.4mmol)을 디에틸 에테르(20ml)에 용해시킨 용액을 첨가하여 암녹색 침전물을 형성시켰다. 반응액을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시킨 뒤, 여과하고 저온 디에틸 에테르로 세척하여 암녹색 고체를 수득했다. 고체를 물(200ml)에 용해시키고, 아세트산으로 pH 4로 산성화하여 오렌지색 침전물을 수득했다. 고체를 여과 수거하고 건조시켜 표제 화합물을 수득했다. m/z(ES⁺)=273[M+H]⁺.

경로 B: 아르곤 대기하에서 2-클로로-4-메틸-5-니트로피리딘(1.0g, 5.8mmol)을 디에틸 옥살레이트(4.23g, 29mmol)에 용해시킨 용액에 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(0.95ml, 6.4mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 뒤, t-부틸 메틸 에테르(40ml), 물(30ml) 및 아세트산(1ml)로 희석했다. 유기층을 분리하여, 물로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 뒤, 증발 건조시켰다. 수득되는 습윤성의 적색 고체 잔류물을 40 내지 50℃에서 고진공하에 최종 건조시켜 표제 화합물을 수득했다.

제조실시예 17: 5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르

3-(2-클로로-5-니트로피릴딘-4-일)-2-옥소프로피온산 에틸 에스테르(제조실시예 16, 3.0g, 11.0mmol)를 에탄올(100ml) 및 THF(50ml)에 용해시켰다. 철 분말(3.7g, 66.0mmol) 및 염화암모늄 포화 용액(50ml)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류가열했다. 혼합물을 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과한 뒤, 에틸 아세테이트로 수회 세척했다. 유기 층을 합하고, 염수(100ml)로 세척한 뒤, 건조(MgSO₄)시킨 다음, 진공 농축시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득했다.

제조실시예 18: 5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산

경로 A: 5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르(제조실시예 17, 1.78g, 7.9mmol)을 에탄올(70ml)에 용해시킨 용액에 수산화나트륨 용액(5.2ml, 2M, 10.3mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류가열했다. 용매를 진공 제거하고, 고체는 물(150ml)에 용해시킨 뒤, 아세트산으로 pH 4로 산성화하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하고, 여과 분리하였다.

경로 B: 6-클로로-4-요오도피리딘-3-일아민(제조실시예 106, 0.33g, 1.30mmol), 피루브산(0.27ml, 3.89mmol), DABCO(0.44g, 3.89mmol) 및 아세트산 팔라듐(0.015g, 0.07mmol)을 무수 DMF에서 혼합한 혼합물을 강력하게 교반하고, 아르곤하에서 15분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 107℃로 5시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 16시간 동안 교반했다. 감압하에 휘발물을 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100ml)와 물(50ml)로 분획화시켰다. 층 분리된 후, 수성층을 에틸 아세테이트(2x50ml)로 추출했다. 유기층을 합하여 NaOH 수용액(2M, 3x70ml)으로 추출했다. 합한 수성 추출물에 빙초산을 조심스럽게 첨가하여 pH 4로 산성화한 뒤, 에틸 아세테이트(3x60ml)로 추출했다. 합한 유기층을 염수(50ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 뒤, 여과 및 진공 농축시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득했다. RT=2.72분, m/z(ES⁺)=197[M+H]⁺.

제조실시예 19: [1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]카밤산 3급-부틸 에스테르

Boc-3-(4-플루오로페닐)-(S)-알라닌(10.0g, 35.3mmol), 4-하이드록시피페리딘 염산염(5.1g, 37.1mmol) 및 HOBt(7.2g, 52.9mmol)를 DMF(100ml)에 교반 용해시킨 용액에, DIPEA(12.3ml, 70.6mmol) 및 5분 후 EDCI(7.4g, 38.8mmol)를 첨가하고, 반응액을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 물(150ml)과 에틸 아세테이트(2x150ml)로 분획화시켰다. 합한 유기 분획을 수산화나트륨 용액(2M, 50ml), 염산(2N, 50ml)으로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 뒤, 진공 농축시켰다. 산물을 용출제로서 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다. m/z(ES⁺)=367[M+H]⁺; RT=3.28분.

제조실시예 20: 2-(S)-아미노-3-(4-플루오로페닐)-1-(4-하이드록시피페리딘-1-일)프로판-1-온 염산염

경로 A: [1(S)-(4-플루오로벤질)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]카밤산 3급-부틸 에스테르(제조실시예 19, 11.6g, 31.7mmol)를 메탄올(40ml)에 용해시킨 용액에 디옥산 중의 염산(24ml, 4N, 95.0mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반했다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 물(100ml)에 용해시킨 뒤, 에틸 아세테이트(2x50ml)로 추출했다. 수성상을 증발 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.

경로 B: 아르곤 대기하에서 4-하이드록시피페리딘(40mg, 0.4mmol)을 무수 THF(3ml)에 용해시킨 용액에, 4(S)-(4-플루오로벤질)옥사졸리딘-2,5-디온(제조실시예 117, 100mg, 0.48mmol)을 THF(2ml)에 용해시킨 용액을 15분간에 걸쳐 적가했다. 수득되는 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반한 뒤, 진공하에 용매를 제거했다. 수득되는 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 9:1 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 오일을 수득했다. 이러한 유리 아민을 메탄올(2ml)에 용해시키고, 디옥산(0.3ml) 중의 4M HCl 용액을 첨가한 뒤, 15분 동안 계속 교반했다. 진공하에 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(5ml)와 물(5ml) 사이에 분획화시켰다. 수성층을 진공 농축시켜 표제 화합물을 수득했다.

제조실시예 21: (3S,2R)-3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부티르산 메틸 에스테르

(3S,2R)-3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부티르산 메틸 에스테르를 문헌[참조: A. Fassler et al., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 4925]의 방법에 따라, 시중에서 입수용이한 N-(3급-부틸옥시카보닐)-L-페닐알라닌알로부터 3단계로 합성했다. R_f0.29(디클로로메탄/메탄올:9/1);

제조실시예 21A: (3S,2S)-3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부티르산 메틸 에스테르

(3S,2S)-3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부티르산 메틸 에스테르는 제조실시예 21의 부산물로서 수득되었다. R_f0.19(디클로로메탄/메탄올:9/1);

제조실시예 22: 시스-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르

벤질-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(10.0g, 49.3mmol)를 THF(200ml)에 용해시킨 용액을 사산화오스뮴 용액(3급-부탄올 중의 2.5%, 5ml) 및 N-메틸모르폴린(6.90g, 59.0mml)으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 아르곤 대기하에 72시간 동안 교반했다. 티오황산나트륨 수용액(10%, 200ml)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반한 뒤, 진공 농축시켰다. 수득되는 수성층을 에틸 아세테이트(3x200ml)로 추출하고, 합한 유기층을 티오황산나트륨 수용액(10%, 300ml) 및 염산(1N, 300ml)로 세척했다. 유기 분획을 건조(MgSO₄)하고, 진공 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득했다.

제조실시예 23: 시스-3,4-디하이드록시피롤리딘

시스-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(제조실시예 22, 403mg, 1.70mmol)를 에탄올(20ml) 및 사이클로헥센(2ml)에 용해시킨 용액에 탄소상 팔라듐(144mg, 10중량%)을 첨가하고, 혼합물을 교반하고 6시간 동안 환류가열했다. 셀라이트를 통해 여과하고, 촉매를 메탄올로 반복 세척한 뒤(주의), 여과액과 세척물을 합한 다음, 진공 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.

제조실시예 24: 2-브로모-4-메틸-5-니트로피리딘

2-하이드록시-4-메틸-5-니트로피리딘(1g, 6.5mmol)을 디클로로에탄(10ml)에 현탁시킨 현탁액에, 옥시브롬화인(2.8g, 9.7mmol)을 디클로로에탄(10ml)에 용해시킨 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류가열한 뒤, 실온으로 냉각하고 물(40ml)로 급냉시켰다. 층분리시킨 뒤, 수성층을 디클로로메탄(2x30ml)으로 추출했다. 합한 유기층을 건조(MgSO₄)시킨 뒤, 진공 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(용출제, 디클로로메탄)하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다.

제조실시예 25: 3-(2-브로모-5-니트로피리딘-4-일)-2-옥소프로피온산 에틸 에스테르

아르곤 대기하에서 칼륨 에톡사이드(2.05g, 24.3mmol)를 디에틸 에테르(70ml) 및 에탄올(10ml)에 용해시킨 용액에 디에틸 옥살레이트(3.3ml, 24.3mmol)를 첨가하고, 반응액을 실온에서 15분 동안 교반했다. 반응 혼합물에 2-브로모-4-메틸-5-니트로피리딘(제조실시예 24, 4.8g, 22.1mmol)을 디에틸 에테르(20ml)에 용해시킨 용액을 첨가하여 즉시 흑색 침전물을 수득했다. 반응액을 실온에서 6시간 동안 교반한 뒤, 0℃로 냉각하고, 여과하여 흑색 고체를 수득했다. 고체를 물(250ml)에 용해시키고, 아세트산으로 pH 4로 산성화하여 적색 침전물을 형성시켰다. 고체를 수거하고 건조시켜 표제 화합물을 적색 고체로서 수득했다.

제조실시예 26: 5-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르

경로 A: 3-(2-브로모-5-니트로피리딘-4-일)-2-옥소프로피온산 에틸 에스테르(제조실시예 25, 3.38g, 10.7mmol)를 THF(50ml) 및 에탄올(100ml)에 용해시킨 용액에 염화암모늄 포화 용액(50ml) 및 철 분말(3.57g, 64.0mmol)을 첨가하고, 반응액을 2시간 동안 환류가열했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 수회 세척했다. 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 탄산수소나트륨 포화 용액(100ml) 및 에틸 아세테이트(3x150ml)로 분획화시켰다. 합한 유기 분획물을 건조(MgSO₄)하고, 진공 농축시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득했다.

경로 B: 아르곤하에서 2-브로모-4-메틸-5-니트로피리딘(제조실시예 24, 5.7g, 26.3mmol)을 디에틸 옥살레이트(17.9ml)에 용해시킨 용액에 1,8-디아자바이사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(4.5ml, 30.2mmol)을 첨가하여 암적색 침전물을 형성시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반하고, 진공 농축시켰다. 아르곤하에서 잔류물에 아세트산(140ml)을 첨가하고, 60℃로 가열했다. 철(2.94g, 52.6mmol)을 1시간에 걸쳐 소량씩 분할 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(300ml)에 부어 베이지색 침전물을 수득했다. 침전물을 분리하고, 물로 세척했다. 수득되는 고체를 에틸 아세테이트(700ml)에 용해시키고, 여과했다. 여과액을 진공 농축시켜 표제 화합물을 수득했다. m/z(ES⁺)=269[M+H]⁺; RT=3.39분.

제조실시예 27: 5-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산

5-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르(제조실시예 26, 500mg, 1.86mmol)를 에탄올(20ml)에 용해시킨 용액에 수산화나트륨 용액(1.1ml, 2M, 2.23mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류 가열한 뒤, 진공 농축시켰다. 잔류물을 물(15ml)에 용해시키고, 아세트산으로 산성화하여 갈색 침전물을 형성시켰다. 고체를 여과수거하고, 건조시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득했다.

제조실시예 28: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산

표제 화합물은 로메로와 미첼(국제 공개공보 제WO 91/09849)호의 방법에 따라 제조했다.

제조실시예 29: 2-메틸-3-니트로피리딘

2-클로로-3-니트로피리딘(1.00g, 6.30mmol), 탄산칼륨(2.62g, 18.90mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.73g, 0.63mmol) 및 트리메틸 보록신(0.88ml, 6.30mmol)을 1,4-디옥산(2ml)과 물(8ml)에 혼합시킨 혼합물을 110℃(오일조 온도)로 6시간 동안 가열한 뒤, 실온에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과하고, THF로 세척했다. 여과액을 진공하에서 실리카 겔상에 흡착시키고, 용출제로서 에틸 아세테이트/헥산(3:7)을 사용한 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다.

제조실시예 30: 3-(3-니트로피리딘-2-일)-2-옥소프로피온산 에틸 에스테르

칼륨 에톡사이드(2.44g, 27.7mmol)를 디에틸 에테르(90ml) 및 에탄올(8ml)에 용해시킨 용액에 디에틸 옥살레이트(3.79ml, 27.7mmol)를 첨가하여 황색 현탁액을 수득했다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 2-메틸-3-니트로피리딘(제조실시예 29, 3.40g, 24.6mmol)을 한꺼번에 첨가했다. 수득되는 적색 현탁액을 아르곤하에 실온에서 20시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 디에틸 에테르로 철처하게 세척하고, 건조시켰다. 적색 고체를 물에 용해시키고, 빙초산을 첨가하여 혼합물의 pH를 4로 조정했다. 수득되는 침전물을 여과 수거하고, 디클로로메탄에 용해시킨 뒤, 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 뒤, 여과 및 진공 농축시켜 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득했다.

제조실시예 31: 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르

3-(3-니트로피리딘-2-일)-2-옥소프로피온산 에틸 에스테르(제조실시예 30, 1.00g, 4.20mmol)를 에탄올(30ml, 무수)에 현탁시킨 현탁액에 팔라듐(활성화 탄소상 10%, 447mg, 0.42mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 강력한 교반하에 12시간 동안 20 내지 30psi 압력의 수소 대기하에서 방치시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한 뒤, 여과액을 약 20ml로 진공 농축시켰다. 물(150ml)을 첨가하고, 수득되는 혼합물을 0℃ 내지 5℃로 냉각시켰다. 형성되는 침전물을 여과 수거하고 건조시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득했다.

제조실시예 32: 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실산

1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르(제조실시예 31, 0.34g, 1.77mmol)를 수산화나트륨 수용액(2M, 10ml)에 현탁시킨 현탁액을 3시간 동안 환류가열하고, 수득되는 용액을 실온으로 냉각시켰다. 빙초산을 첨가하여 pH를 4로 조정했다. 과량의 아세트산은 진공 제거하고, 수득되는 현탁액을 0℃로 냉각시킨 뒤, 실온에 16시간 동안 방치했다. 수득되는 베이지색 침전물을 여과 수거하고, 건조시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득했다.

제조실시예 33: 6-메톡시-2-메틸-3-니트로피리딘

2-클로로-6-메톡시-3-니트로피리딘(2.44g, 12.9mmol)을 10% v/v 디옥산 수용액(25ml)에 교반 현탁시킨 현탁액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(1.50g, 1.3mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반한 뒤, 트리메틸보록신(1.81ml, 12.9mmol) 및 탄산칼륨(5.36g, 38.8mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 6시간 동안 환류 가열한 다음, 16시간에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트(100ml)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 강력하게 교반했다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척했다. 수성상을 분리하여 에틸 아세테이트(3x30ml)로 추출하고, 유기층을 합하여 염수(50ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 뒤, 여과하고 실리카 겔상에 흡착시켰다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 에틸 아세테이트/이소헥산, 1:20)를 통해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다.

제조실시예 34: 3-(6-메톡시-3-니트로피리딘-2-일)-2-옥소프로피온산 에틸 에스테르

칼륨 에톡사이드(0.55g, 6.55mmol)를 디에틸 에테르(20ml, 무수) 및 에탄올(4ml)에 교반 현탁시킨 현탁액에 디에틸 옥살레이트(894㎕, 6.55mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분간 교반한 후, 디에틸 에테르(8ml) 중의 6-메톡시-2-메틸-3-니트로피리딘(제조실시예 33, 1.0g, 5.95mmol)을 첨가했다. 수득되는 적색 현탁액을 아르곤하에 실온에서 20시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 수득되는 고체를 디에틸 에테르로 철처하게 세척한 뒤, 건조시켰다. 적색 고체를 고온수에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 냉수로 세척한 뒤, 건조시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득했다.

제조실시예 35: 5-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르

3-(6-메톡시-3-니트로피리딘-2-일)-2-옥소프로피온산 에틸 에스테르(제조실시예 34, 276mg, 1.03mmol)를 THF(12ml) 및 에탄올(5ml)에 현탁시킨 현탁액에 염화암모늄 포화 수용액(5ml)과 철 분말(346mg, 6.18mmol)을 한꺼번에 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 가열한 뒤, 셀라이트 플러그를 통해 뜨거운 상태하에서 여과하고, 고온 에틸 아세테이트로 세척했다. 여과액을 냉각하고, 염수(20ml)로 세척한 뒤, 건조(MgSO₄)하고, 여과한 다음, 실리카 겔상에 진공하에 흡착시켰다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 에틸 아세테이트/헥산, 1:9)를 통한 정제로 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득했다.

제조실시예 36: 5-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실산

5-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르(제조실시예 35, 128mg, 0.58mmol)를 에탄올(10ml, 무수)에 용해시킨 용액에 수산화나트륨 수용액(0.35ml, 2M)을 첨가하고, 혼합물을 70℃까지 3시간 동안 가열한 뒤, 실온으로 냉각시켰다. 용액에 빙초산을 첨가하여 pH를 4로 조정하고, 용매를 감압하에 제거했다. 수득되는 오일에 에틸 아세테이트(20ml)를 첨가하고, 균일한 현탁액이 형성될 때까지 혼합물을 초음파처리했다. 모액은 따라버리고, 남은 고체는 에틸 아세테이트로 세척하고 진공 건조시켜 표제 화합물을 담오렌지색 분말로서 수득했다.

제조실시예 37: 2-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]이소인돌-1,3-디온

4-메톡시페나실 브로마이드(5.78g, 25.23mmol)을 DMF(20ml)에 용해시킨 용액에 칼륨 프탈이미드(5.00g, 26.99mmol)를 첨가하고, 반응액을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(200ml)과 물(100ml)로 분획화시켰다. 층분리 후, 수성층은 디클로로메탄(3x50ml)으로 추출했다. 유기상을 합하여, 수산화나트륨(2M, 50ml), 물(50ml) 및 염수(50ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시켰다. 여과 후, 진공 농축시켜 회백색 고체를 수득했다. 디에틸 에테르로 분쇄하고, 여과 수거하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.

다음 화합물은 칼륨 프탈이미드 및 적당한 α-브로모케톤으로부터 제조실시예 37에 따라 합성하였다.

제조실시예 41: 2-[2-(4-메톡시페닐)-[1,3]-디옥솔란-2-일메틸]이소인돌-1,3-디온

2-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]이소인돌-1,3-디온(제조실시예 37, 6.35g, 21.5mmol)을 톨루엔(50ml)에 현탁시키고, 에틸렌 글리콜(12ml)을 첨가했다. p-톨루엔설폰산(300mg, 1.58mmol)을 첨가하고, 수득되는 혼합물을 40시간 동안 환류 가열하여, 물을 딘-스타크 트랩으로 제거했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 뒤, 에틸 아세테이트(200ml)와 중탄산나트륨 포화 수용액(100ml)으로 분획화시켰다. 유기층을 염수(50ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 뒤, 여과 및 감압 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득했다.

다음 화합물은 에틸렌 글리콜과 적당한 케톤으로부터 제조실시예 41에 따라 합성하였다.

제조실시예 45: [2-(4-메톡시페닐)-[1,3]디옥솔란-2-일]메틸아민

2-[2-(4-메톡시페닐)-[1,3]디옥솔란-2-일메틸]이소인돌-1,3-디온(제조실시예 41, 2.0g, 5.90mmol) 및 하이드라진 수화물(5ml)을 합했다. 교반된 반응 혼합물을 48시간 동안 환류 가열한 뒤, 실온으로 냉각시켰다. 수산화나트륨 수용액(2M, 10 내지 15ml) 및 물(20ml)을 첨가하고, 용액이 형성될 때까지 혼합물을 교반했다. 디에틸 에테르(20ml)를 첨가하고, 2상 혼합물을 16시간 동안 강력하게 교반했다. 층을 분리시키고, 수성층을 디에틸 에테르(3x20ml)로 추출한 뒤, 합한 유기 추출물을 염수(20ml)로 세척했다. 이러한 에테르성 용액을 여과지를 통해 통과시킨 뒤, 진공하에 증발 건조시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하고, 이는 방치시 고체화되었다.

다음 화합물은 하이드라진 수화물 및 상응하는 프탈이미드로부터 제조실시예 45에 따라 합성하였다.

제조실시예 49: 5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[2-(4-메톡시페닐)-[1,3]-디옥솔란-2-일메틸]아미드

[2-(4-메톡시페닐)-[1,3]-디옥솔란-2-일]메틸아민(제조실시예 45, 0.117g, 0.56mmol)을 디클로로메탄(5ml)에 용해시킨 용액에 DIPEA(213㎕, 1.22mmol), 5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(제조실시예 18, 0.100g, 0.51mmol) 및 HOBT(0.076g, 0.56mmol)를 첨가했다. 수득되는 용액을 2분 동안 교반한 뒤, EDCI(0.117g, 0.61mmol)를 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 계속 교반했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(30ml) 및 물(20ml)로 분획화시켜 층분리시켰다. 수성상을 디클로로메탄(3x20ml)로 추출한 뒤, 합한 유기층을 염수(20ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)하여, 여과 및 진공 농축시켰다. 메탄올/디클로로메탄으로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득했다.

다음 화합물은 5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(제조실시예 18) 및 적당한 아민으로부터 제조실시예 49에 따라 합성하였다.

제조실시예 53: (S)-2-아미노-N,N-디메틸-3-피리딘-3-일프로피온아미드 염산염

(S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-3-피리딘-3-일프로피온산(500mg, 1.88mmol)을 DMF(10ml)에 용해시킨 용액에 디메틸아민 염산염(153mg, 1.88mmol), DIPEA(1.2ml, 6.57mmol) 및 TBTU(602mg, 1.88mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반했다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 메탄올(20ml)에 용해시켰다. 여기에, 디옥산 중의 4M 염산(20ml)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 물(100ml)과 에틸 아세테이트(2x100ml)로 분획화시켰다. 수성층을 증발 건조시키고, 잔류물을 에탄올/에톡시에탄올(9:1)로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.

제조실시예 54: (S)-2-아미노-3-피리딘-3-일-1-피롤리딘-1-일프로판-1-온 염산염

피롤리딘(157㎕, 1.88mmol)을 DMF(10ml)에 용해시킨 용액에 DIPEA(817㎕, 4.69mmol), (S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-3-피리딘-3-일프로피온산(500mg, 1.88mmol) 및 TBTU(663mg, 2.06mmol)를 첨가했다. 반응액을 실온에서 72시간 동안 교반했다. 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 메탄올(15ml)에 용해시켰다. 여기에, 디옥산 중의 4M 염산(20ml)을 첨가하고, 반응액을 16시간 동안 실온에서 교반했다. 용매를 진공제거하고, 잔류물을 물(100ml)과 에틸 아세테이트(2x100ml)로 분획화시켰다. 수성층을 증발 건조시켜 표제 화합물을 녹색 오일로서 수득했다.

제조실시예 55: (S)-2-아미노-N,N-디메틸아미노-3-피리딘-2-일프로피온아미드 염산염

디메틸아민 염산염(0.153g, 1.87mmol)을 DMF(8ml)에 교반 용해시킨 용액에 DIPEA(2ml, 6.55mmol), (S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-3-피리딘-2-일프로피온산(0.50g, 1.87mmol, Acros) 및 TBTU(0.60g, 1.87mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 메탄올(15ml)에 용해시켰다. 여기에, 디옥산 중의 4M 염산(20ml)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 물(100ml)과 에틸 아세테이트(2x100ml)로 분획화시켰다. 수성층을 증발 건조시켜 고체를 수득하고, 이를 에탄올로부터 제결정화하여 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득했다. m/z(ES⁺)=194.

제조실시예 56: 5-클로로-3-요오도피리딘-2-일아민

황산 은(3.40g, 10.9mmol)과 2-아미노-5-클로로피리딘(1g, 7.8mmol)을 요오드(2.76g, 10.9mmol) 에탄올(50ml) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척한 뒤, 진공하에 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 Na₂S₂O₃ 포화 용액(50ml) 및 DCM(2x50ml)으로 분획화시켰다. 합한 유기층을 건조(MgSO₄)하고, 진공 농축시킨 뒤, DCM으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득했다.

제조실시예 57: 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산

5-클로로-3-요오도피리딘-2-일아민(제조실시예 56, 500mg, 2.08mmol), 팔라듐 아세테이트(23mg, 0.10mmol) 및 DABCO(700mg, 6.24mmol)를 무수 DMF(20ml)에 용해시킨 용액에 피루브산(0.43ml, 6.24mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 아르곤하에 20분 동안 탈기시킨 후, 110℃로 16시간 동안 가열했다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔류물을 물(10ml)과 아세트산(5ml)에 현탁시킨 뒤, 여과했다. 고체를 EtOAc(50ml)에 용해시키고, 2N NaOH 용액(50ml)로 추출한 뒤, 유기 층을 제거했다. 수성 용액을 농염산으로 산성화하고 EtOAc(2x40ml)로 추출했다. 유기층을 합한 뒤, 건조(MgSO₄)하고 진공 농축시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득했다.

제조실시예 58: 5-트리메틸실릴아세틸렌-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르

아르곤 대기하에서 5-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르(제조실시예 26, 0.100g, 0.370mmol)에 PdCl₂(PPh₃)₂(0.026g, 0.037mmol) 및 Cu(I)I(0.007g, 0.037mmol)를 연속적으로 첨가했다. 1,4-디옥산(7ml, 무수)과 그 다음 디이소프로필아민(0.063ml, 0.45mmol)을 첨가하고, 교반한 혼합물을 아르곤 으로 5분 동안 정화시켰다. 트리메틸실릴아세틸렌(0.064ml, 0.45mmol)을 적가하고, 수득되는 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(50ml)과 에틸 아세테이트(100ml)로 분획화시키고 층분리시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 30ml)로 추출했다. 유기층을 합하여 염수(50ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 뒤, 여과 및 진공 농축시켰다. 잔류물은 최소량의 디클로로메탄에 용해하여, 실리카 컬럼상에 적재했다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 디클로로메탄, 그 다음 25% 에틸 아세테이트/이소헥산)를 통한 정제로 담황색 고체를 수득했다.

제조실시예 59: 5-에티닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르

상기 에스테르(제조실시예 58, 0.123g)의 교반 용액에, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(1.0M, THF 중, 5중량% H₂O, 0.47ml, 0.47mmol)를 첨가했고, 그 즉시 용액의 색이 암분홍색으로 변했다. 5분 후, 반응액을 에틸 아세테이트(60ml)와 물(40ml)로 분획화시켰다. 층분리 후, 수성 층을 에틸 아세테이트(2x20ml)로 추출했다. 유기층을 합한 후, 여기에 빙초산을 분홍색이 황색으로 될 때까지 첨가했다. 수득되는 용액을 물(20ml), 염수(20ml)로 세척한 후, 건조(MgSO₄)하고, 여과 및 진공 농축시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 실리카 겔 위에 흡착시켰다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 에틸 아세테이트:이소헥산, 1:1, v/v)를 통해 정제로 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득했다.

제조실시예 60: 5-에티닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산

상기 에스테르(제조실시예 59, 0.065g, 0.30mmol)을 에탄올(6ml)에 현탁시킨 현탁액에 수산화나트륨(2M 수용액, 1.5ml, 3.0mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙초산을 첨가했고, 그 결과 백색 고체의 침전이 일어났다. 이 침전물을 여과 수거하고, 물(20ml)과 이어서 디에틸 에테르(20ml)로 세척했다. 고체를 공기 건조시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 수득했다.

제조실시예 61: 5-시아노-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르

5-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르(제조실시예 26, 0.160g, 0.590mmol)를 DMF(무수, 5ml)에 용해시킨 용액에 시안화아연(II)(0.041g, 0.35mmol)과, 이어서 테트라키스-트리페닐포스핀 팔라듐(O)을 첨가했다. 반응 혼합물에 아르곤을 10분 동안 발포시켜 혼합물을 탈기시켰다. 반응 혼합물을 4.5시간 동안 환류 온도로 가열한 뒤, 실온으로 냉각시켰다. 물(30ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2x50ml)로 추출했다. 유기층을 합하여 염수(30ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 뒤, 여과 및 진공 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 뒤, 실리카 겔 위에 흡착시켰다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 에틸 아세테이트:이소헥산 1:3, v/v)를 통한 정제결과, 표제 화합물이 백색 고체로서 수득되었다.

제조실시예 62: 5-시아노-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산

상기 에스테르(제조실시예 61, 0.266g, 1.24mmol)를 에탄올(6ml) 및 물(0.6ml)에 교반 현탁시킨 현탁액에 수산화나트륨(0.108g, 2.72mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 50℃로 24시간 동안 가열한 뒤, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르(30ml)로 희석하고, 여과 수거한 뒤, 디에틸 에테르로 세척했다. 고체를 아세트산 수용액(2x50ml)과 이어서 디에틸 에테르로 세척했다. 고체를 공기 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.

제조실시예 63: 2,4-디메틸-5-니트로피리딘

2-클로로-4-메틸-5-니트로피리딘(9.419g, 54.6mmol)을 디옥산(110ml)에 교반 현탁시킨 현탁액에 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(6.330g, 5.46mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 트리메틸 보록신(7.68ml, 54.6mmol) 및 탄산칼륨(22.64g, 164.0mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 6시간 동안 환류 가열한 뒤, 16시간에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트(200ml)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 강력하게 교반했다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트/THF(1:1, v/v)로 세척했다. 염수(100ml)를 첨가하여 층분리를 시도하여 농후한 에멀젼을 수득했다. 휘발물을 모두 제거한 후, 에틸 아세테이트(300ml)를 첨가하고, 혼합물을 여과하여 2상 혼합물을 수득했다. 층분리 후, 수성 상을 에틸 아세테이트(3x100ml)로 추출했다. 유기층을 합하여 염수(100ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 후, 여과 및 진공 농축시켰다. 수득한 오일을 디클로로메탄에 용해시킨 뒤, 섬광 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 에틸 아세테이트/이소헥산, 3:7, v/v)로 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득했다.

제조실시예 64: 3-(2-메틸-5-니트로피리딘-4-일)-2-옥소프로피온산 에틸 에스테르

칼륨 에톡사이드(0.262g, 2.96mmol)를 디에틸 에테르(10ml) 및 에탄올(1ml)에 용해시킨 용액에 디에틸 옥살레이트(0.404ml, 2.96mmol)를 한꺼번에 첨가하고, 수득되는 용액을 실온에서 10분 동안 교반했다. 2,4-디메틸-5-니트로피리딘(제조실시예 63, 0.400g, 2.63mmol)을 디에틸 에테르(1ml)/에탄올(1.5ml) 중의 현탁액으로서 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 지속적으로 교반했다. 혼합물을 여과하고, 냉각된 디에틸 에테르로 세척했다. 침전물을 수거하여, 물에 용해시키고, 빙초산을 첨가하여 pH를 4로 조정했다. 수득되는 침전물을 여과 수거한 뒤 공기 건조시켰다. 고체를 에틸 아세테이트(150ml)와 물(50ml)로 분획화하고 층 분리시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(3x20ml)로 추출하고, 유기층을 합하여 염수(50ml)로 세척한 뒤, 건조(MgSO₄)하고, 여과 및 감압하여 농축시켜 표제 화합물을 적색 고체로서 수득했고, 추가 정제는 필요치 않았다.

제조실시예 65: 5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르

상기 피루브산염(제조실시예 64, 0.749g, 2.97mmol)을 THF(30ml) 및 에탄올(15ml)에 용해시킨 용액에 염화암모늄 포화 수용액(15ml)을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 강력하게 교반했다. 철 분말(1.38g, 24.64mmol)을 분할 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류 가열한 뒤, 냉각시킨 다음, 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 가온의 메탄올로 세척했다. 수득되는 혼합물을 감압 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(250ml)와 물(250ml)로 분획화시키고, 층분리시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트(3x50ml)로 추출하고, 유기층을 합하여 염수(10ml)로 세척한 후, 건조(MgSO₄)하고 여과 및 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에 흡착시키고, 섬광 크로마토그래피(SiO₂, 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 표제 화합물을 담오렌지색 고체로서 수득했다.

제조실시예 66: 5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산

상기 에스테르(제조실시예 65, 117mg, 0.574mmol)를 에탄올(10ml)에 교반 용해시킨 용액에 수산화나트륨 수용액(2M, 0.43ml, 0.861mmol)을 첨가했다. 용액을 55℃로 4시간 동안 가열한 뒤, 실온으로 냉각시키고, 17시간 동안 교반했다. 과량의 빙초산을 첨가한 뒤, 휘발물을 모두 감압제거했다. 잔류물을 물로 분쇄하고 수득되는 고체를 여과 수거하여 물로 세척하고, 공기 건조시켰다. 표제 화합물은 담황색 고체로서 분리되었다.

제조실시예 67: 4-메톡시피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르

4-하이드록시피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(2.07g, 10.3mmol)를 DMF(25ml)에 강력하게 교반 용해시킨 용액에 광유 중의 60% 수소화나트륨 분산액(500mg, 12.5mmol)을 첨가했다. 20분 동안 교반한 후, 메틸요오다이드(0.9ml, 14.5mmol)를 첨가하고, 수득되는 혼합물을 48시간 동안 교반한 후, 물과 염수의 혼합물(250ml, 1:1)에 첨가했다. 에틸 아세테이트로 추출하고(4x50ml), 합한 추출물을 염수(100ml)로 세척한 뒤, 건조(MgSO₄)시켜 농축시킨 후, 잔류물을 수득하고, 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산, 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.

제조실시예 68: 4-메톡시피페리딘 염산염

4-메톡시피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(제조실시예 67, 1.58g, 7.34mmol)를 메탄올(20ml)에 용해시킨 용액에 1,4-디옥산(4M, 10ml) 중의 염산을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 진공 농축시켜 오일을 수득하고 이를 물(100ml)에 재용해시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(2x30ml)로 세척하고 농축시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득했다.

제조실시예 69: (R)-3-메톡시피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르

(R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(Sigma-Aldrich)(1.04g, 5.55mmol)를, 제조실시예 67과 유사한 방식으로, DMF(15ml) 중의 60% 수소화나트륨 분산액(267mg, 6.68mmol)과 메틸 요오다이드(0.5ml, 8.06mmol)을 사용하여 메틸화 및 정제했다.

제조실시예 70: (R)-3-메톡시피롤리딘 염산염

(R)-3-메톡시피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(840mg, 4.17mmol)를 제조실시예 68과 유사한 방식으로, 1,4-디옥산 중의 염산(4M, 5.0ml)과 메탄올(10ml)을 사용하여 탈보호하고 정제했다.

제조실시예 71: (S)-3-메톡시피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르

(S)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(Omega Chemical Company)(950mg, 5.55mmol)를 제조실시예 67과 유사한 방식으로, DMF(15ml) 중의 메틸 요오다이드(0.5ml, 8.06mmol) 및 60% 수소화나트륨 분산액(260mg, 6.50mmol)을 사용하여 메틸화 및 정제했다. ¹H NMR 및 R_f는 (R)-거울상이성체와 동일했다.

제조실시예 72: (S)-3-메톡시피롤리딘 염산염

(S)-3-메톡시피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(720mg, 3.58mmol)를 제조실시예 68과 유사한 방식으로, 1,4-디옥산 중의 염산(4M, 5.0ml)과 메탄올(10ml)을 사용하여 탈보호하고 정제했다. ¹H NMR 및 R_f는 (R)-거울상이성체와 동일했다.

제조실시예 73: 4-(2-니트로벤젠설포닐아미노)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르

아르곤하에서 4-아미노피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(400mg, 200mmol)를 무수 디클로로메탄(14ml)에 용해시킨 용액에 트리에틸아민(340㎕, 2.4mmol)을 첨가하고, 용액을 얼음조에서 냉각시켰다. 2-니트로페닐설포닐 클로라이드(443mg, 2.0mmol)를 첨가하고, 반응액을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 미정제 용액을 물(2x30ml)로 세척한 후, 용매를 진공 제거했다. 이러한 미정제물을 용출제로서 에틸 아세테이트/석유에테르(30 내지 60%)를 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득했다.

제조실시예 74: 4-[메틸-(2-니트로벤젠설포닐)아미노]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르

4-(2-니트로벤젠설포닐아미노)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(제조실시예 73)(400mg, 1.04mmol)를 DMF(10ml)에 용해시킨 용액에 탄산세슘(507mg, 1.56mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반했다. 요오도메탄(323㎕, 5.19mmol)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반했다. 용매를 진공 제거하고, 미정제 잔류물을 에틸 아세테이트(20ml) 및 물(20ml)로 분획화시켰다. 유기층을 분리하여 1M HCl(2x20ml), 물(20ml) 및 그 다음 염수(2x20ml)로 세척한 후 건조(MgSO₄)했다. 용매를 진공 제거하여 표제 화합물을 황색 분말로서 수득했다.

제조실시예 75: N-메틸-2-니트로-N-피페리딘-4-일 벤젠설폰아미드

4-[메틸(2-니트로벤젠설포닐)아미노]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(제조실시예 74)로부터 실시예 182에 따라 제조했다.

제조실시예 76: 5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-{4-[메틸(2-니트로벤젠설포닐)아미노]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)아미드

2-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-(4-플루오로페닐)-프로피온산(실시예 230) 및 N-메틸-2-니트로-N-피페리딘-4-일-벤젠설폰아미드 염산염(제조실시예 75)으로부터 실시예 231에 따라 제조했다.

제조실시예 77: 티오모르폴린 1,1-디옥사이드

티오모르폴린(1.0g, 9.69mmol)을 아세트산(11.5ml)에 용해시킨 용액을 0℃(얼음조)로 냉각시킨 후, 여기에 과산화수소 수용액(30% w/v, 4ml)을 첨가하고, 반응액을 100℃로 16시간 동안 가열했다. 혼합물을 냉각하고, 용매를 진공 제거한 후, 잔류물을 메탄올로 분쇄하여 백색 침전물을 수득했다. 고체를 여과하고, 메탄올로 세척하여 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득했다.

제조실시예 78: 피페리딘-4-카복실산 메틸 에스테르 염산염

냉각된 무수 메탄올 용액(100ml)에 아세틸 클로라이드(7.1ml, 0.1mol)를 첨가하고, 용액을 75분동안 교반했다. 준비된 용액(10ml)에 피페리딘-4-카복실산(150mg, 1.16mmol)을 용해시키고, 반응액을 16시간 동안 교반했다. 진공하에 용매를 제거하여 표제 화합물을 염산염 형태로 수득했다.

제조실시예 79: 2-(S)-카바모일-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르

DMF(3.5ml) 중의 N-Boc-L-피페콜린산(200mg, 0.87mmol) 용액에 TBTU(336mg, 1.05mmol), 염화암모늄(93mg, 1.74mmol) 및 그 다음 DIPEA(182㎕, 1.05mmol)를 첨가하고, 반응액을 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2x30ml)와 물(30ml)로 분획화시키고, 유기층을 합한 뒤, 1M 수산화나트륨(3x30ml)과 염수(3x30ml)로 세척했다. 유기 용액을 건조(MgSO₄)하고 용매를 진공제거하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.

제조실시예 80: (S)-피페리딘-2-카복실산 아미드 염산염

존슨(Johnson) 등의 방법[참조: J. Med. Chem., 1986, 29, 2100-2104]에 따라 피페리딘-2-카복실산 아미드를 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득했다.

제조실시예 81: 4-(2-메톡시에톡시)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르

3급-부틸-4-하이드록시-1-피페리딘 카복실레이트(300mg, 1.49mmol)를 DMF(2ml)에 용해시킨 용액에 1-브로모-2-메톡시에탄(168㎕, 1.79mmol)과, 이어서 요오드화칼륨(25mg, 0.15mmol) 및 수소화나트륨(83.5mg, 2.09mmol)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 용매를 진공 제거하고, 미정제 잔류물을 에틸 아세테이트(10ml)와 물(10ml) 사이에 분획화했다. 유기층을 1M HCl(10ml), 1M NaOH(10ml), 및 염수(2x10ml)로 세척한 후 건조(MsSO₄)하고, 용매를 진공 제거했다. 용출제로서 디클로로메탄/메탄올(97:3)을 이용한 크로마토그래피로 정제한 결과, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다.

제조실시예 82: 4-(2-메톡시에톡시)피페리딘 염산염

4-(2-메톡시에톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(제조실시예 81, 114mg, 0.44mmol)를 메탄올(3ml)에 용해시킨 용액에 디옥산 중의 4M HCl(550㎕, 2.20mmol)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 용매를 진공 제거하고, 미정제 잔류물을 물(10ml)에 용해시켰다. 수용액을 에틸 아세테이트(2x10ml)로 추출한 뒤, 진공 농축시켰다. 에틸 아세테이트로 분쇄 정제하여 표제 화합물을 염산염 형태로 수득했다.

제조실시예 83: [1-(R)-(4-플루오로벤질)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]카밤산 3급-부틸 에스테르

표제 화합물은 Boc-3-(4-플루오로페닐)-(R)-알라닌 및 4-하이드록시피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 231에 따라 제조했다.

제조실시예 84: 2-(R)-아미노-3-(4-플루오로페닐)-1-(4-하이드록시피페리딘-1-일)프로판-1-온 염산염

표제 화합물은 [1-(R)-(4-플루오로벤질)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]카밤산 3급-부틸 에스테르(제조실시예 83)로부터 제조실시예 20에 따라 제조했다.

제조실시예 85: 4-(N-벤질-N-메틸아미노)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르

N-벤질메틸아민(648㎕, 5.02mmol) 및 1-3급-부톡시카보닐-4-피페리돈(500mg, 2.51mmol)을 THF(8ml)에 용해시킨 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(798mg, 3.76mmol)와 이어서 아세트산(144㎕, 2.51mmol)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 40시간 동안 교반했다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(15ml)와 물(15ml)에 분획화시켰다. 유기층을 중탄산나트륨 용액(2x15ml) 및 염수(2x20ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 뒤, 용매를 진공 제거했다. 수득되는 미정제 산물을 용출제로서 에틸 아세테이트/석유에테르(2:1)를 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다.

제조실시예 86: 4-메틸아미노피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르

표제 화합물은 4-(벤질메틸아미노)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(제조실시예 85)로부터 제조실시예 23에 따라 제조했다.

제조실시예 87: 벤질메틸(테트라하이드로피란-4-일)아민

표제 화합물은 제조실시예 85에 따라 N-벤질메틸아민 및 테트라하이드로-4H-피란-4-온으로부터 제조했다. 수득되는 미정제 산물을, 용출제로서 디클로로메탄/메탄올(98:2)을 이용하여 크로마토그래피 정제한 결과, 표제 화합물이 황색 오일로서 수득되었다.

제조실시예 88: 메틸(테트라하이드로피란-4-일)아민 염산염

표제 화합물은 제조실시예 23에 따라 벤질메틸(테트라하이드로피란-4-일)아민(제조실시예 87)으로부터 제조했다. 수득되는 미정제물을 메탄올에 용해하고, 여기에 1M HCl-에테르 용액을 적가하여 침전물을 형성시켰다. 수득되는 산물을 여과하고, 에테르로 세척하여 표제 화합물의 염산염을 백색 결정형 고체로서 수득했다.

제조실시예 89: 1-벤질피페리딘-4-일-디메틸아민

4-아미노-1-벤질피페리딘(536㎕, 2.63mmol)을 0℃에서 포름산(8.5ml)에 용해시킨 용액에 포름알데하이드 용액(37%, 5.5ml)을 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 환류가열했다. 진공하에 용매를 제거하고, 미정제 잔류물을 에틸 아세테이트(20ml)와 물(20ml)로 분획화시켰다. 수성층을 분리하여 2M NaOH 용액으로 pH 12로 조정하고, 에틸 아세테이트(2x20ml)로 추출했다. 유기층을 염수(30ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 뒤, 진공하에 용매를 제거하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다.

제조실시예 90: 디메틸피페리딘-4-일 아민

표제 화합물은 제조실시예 23에 따라 1-벤질피페리딘-4-일-디메틸아민(제조실시예 89)으로부터 제조했다.

제조실시예 91: 4-메탄설포닐아미노-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르

4-아미노-1-Boc-피페리딘(300mg, 1.50mmol)을 디클로로메탄(2.0ml)에 용해시킨 용액에 디클로로메탄(1ml) 중의 메탄설포닐 클로라이드(348㎕, 4.49mmol) 용액과 그 다음 디클로로메탄(1ml) 중의 피리딘(485㎕, 5.99mmol) 용액을 첨가하고, 반응액을 16시간 동안 실온에서 교반했다. 물(10ml)을 첨가하고, 혼합물을 분리시키고, 유기층을 1M HCl(10ml), 중탄산나트륨 용액(10ml), 그 다음 염수(2x10ml)로 세척했다. 용액을 건조(MgSO₄)하고, 용매를 진공 제거했다. 미정제물을 용출제로서 디클로로메탄/메탄올(95:5)을 이용한 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득했다.

제조실시예 92: N-피페리딘-4-일 메탄설폰아미드

표제 화합물은 제조실시예 82에 따라 4-메탄설포닐아미노피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(제조실시예 91)로부터 회백색 분말로서 제조되었다.

제조실시예 93: 2-(S)-아미노-3-피리딘-4-일 프로피온산 메틸 에스테르 염산염

표제 화합물은 출발 산으로서 Boc-3-(4-피리딜)-L-알라닌을 사용하여 제조실시예 78에 따라 제조했다.

제조실시예 94: 1,4-디옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸

1-Boc-3-피페리돈(700mg, 3.51mmol)을 톨루엔(20ml)에 용해시킨 용액에 에틸렌 글리콜(588㎕, 10.54mmol)과 그 다음 p-톨루엔 설폰산 수화물(1.0g, 5.27mmol)을 첨가하고, 반응액을 딘-스타크(Dean-Stark) 장치로 7시간 동안 환류가열했다. 혼합물에 NaHCO₃ 용액을 첨가하고, 유기층을 제거했다. 수성 상은 증발 건조시키고, 수득되는 잔류물을 THF에 용해시켰다. 셀라이트를 통해 여과하고 진공하에 용매를 제거하여 목적한 산물을 연갈색 오일로서 수득했다.

제조실시예 95: 2-페닐-1-(S)-(2-페닐-[1,3]디옥솔란-2-일)에틸아민

시중에서 입수용이한 2-(S)-(N-3급-부틸옥시카보닐)-아미노-1,3-디페닐-1-프로파논(250mg, 0.768mmol)을 톨루엔(100ml)에 용해시킨 용액에 에틸렌 글리콜(1.0ml, 17.9mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(262mg, 1.38mmol)을 첨가했다. 혼합물을 48시간 동안 환류가열하고, 딘-스타크 트랩으로 물을 제거했다. 상온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(200ml)로 희석하고, 묽은 수산화나트륨 용액(1M, 2x50ml)과 염수(5ml)로 연속 세척했다. 용액을 건조(MgSO₄)하고, 농축시켜 오일을 수득한 뒤, 이를 실리카 겔 섬광 크로마토그래피로 정제하여(용출제: 에틸 아세테이트), 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.

제조실시예 96: 5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[2-페닐-1-(S)-(2-페닐-[1,3]디옥솔란-2-일)에틸]아미드

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(제조실시예 18, 88mg, 0.403mmol) 및 2-페닐-1-(S)-(2-페닐-[1,3]디옥솔란-2-일)에틸아민(제조실시예 95, 104mg, 0.386mmol)을 DMF(5ml)에 용해시킨 용액에 HOBt(65mg, 0.424mmol), DIPEA(0.155ml, 0.890mmol) 및 EDCI(90mg, 0.469mmol)를 첨가했다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 묽은 염수(100ml, 물/염수: 1/1)에 첨가했다. 에틸 아세테이트(4x25ml)로 추출하고, 합한 추출물을 묽은 염산(1M, 30ml), 묽은 수산화나트륨 수용액(1M, 30ml) 및 염수(50ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)하고, 잔류물을 농축시킨 뒤, 실리카 겔 섬광 크로마토그래피로 정제했다(용출제: 헥산/에틸 아세테이트: 50/50). 표제 화합물은 무색 오일로서 수득되었다.

제조실시예 97: 2-(2-옥소-2-피리딘-3-일-에틸)이소인돌-1,3-디온

브로모메틸피리딘-3-일 케톤(4.55g, 16.2mmol) 및 칼륨 프탈이미드(6.0g, 32.4mmol)를 DMF(50ml)에 용해시킨 용액을 실온에서 3일 동안 교반한 뒤, 묽은 염수(500ml, 1:1)에 첨가했다. 용액을 묽은 염산(1M)으로 산성화(pH 2)한 뒤, 에틸 아세테이트(2x100ml)로 세척했다. 수성층을 수산화나트륨 용액(2M)으로 알칼리화(pH 12)하고, DCM(4x200ml)으로 추출했다. 추출물을 합하여 건조(MgSO₄)하고 진공 농축시켰다. 메탄올(2x)로부터 재결정화하여 결정형 프탈이미드를 제거하고, 표제 화합물을 모액 중에 농축시켰다. 미정제 산물을 추가 정제없이 제조실시예 98에 사용했다.

제조실시예 98: 2-아미노-1-피리딘-3-일에탄올

미정제 2-(2-옥소-2-피리딘-3-일에틸)이소인돌-1,3-디온(제조실시예 97, 5.0g, 약 19.0mmol)을 이소프로판올 수용액(210ml, 물/IPA: 1/6)에 용해시킨 용액에 수소화붕소 나트륨(10.2g, 270mmol)을 2회에 걸쳐 분할 첨가했다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 뒤, 묽은 염산(1M)으로 조심스럽게 산성화(pH 2)했다. 용매 제거후, 잔류물을 증류수(100ml)에 용해시키고, 이온 교환 수지(Amberlite IR 120, H⁺형태, 300g, 용출제: 500ml 물, 그 다음 2M 암모니아 수용액 1L)가 충전된 컬럼을 통해 통과시켰다. 알칼리성 분획을 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다.

제조실시예 99: 2-(S)-아미노-3-(3급-부틸디메틸실라닐옥시)-1-(S)-페닐프로판-1-올

(1S,2S)-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올(2.07g, 12.4mmol)을 DMF(10ml)에 용해시킨 용액에 이미다졸(1.0g, 14.7mmol) 및 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(2.30g, 15.3mmol)를 첨가했다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 묽은 염수(150ml, 물/염수: 1/1)에 첨가했다. 에틸 아세테이트(4x30ml)로 추출하고, 합한 추출물을 염수(30ml)로 세척한 뒤, 건조(MgSO₄)시킨 다음, 잔류물을 농축시킨 후 실리카 겔 섬광 크로마토그래피(용출제: 에틸 아세테이트)로 정제했다. 표제 화합물이 무색 오일로서 수득되었다.

제조실시예 100: 5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[1-(S)-(3급-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-2-(S)-하이드록시-2-페닐에틸]아미드

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(제조실시예 18, 520mg, 2.65mmol) 및 2-아미노-3-(3급-부틸디메틸실라닐옥시)-1-페닐프로판-1-올(제조실시예 99, 780mg, 2.77mmol)을 DMF(15ml)에 용해시킨 용액에 HOBt(411mg, 2.68mmol), DIPEA(0.96ml, 5.51mmol) 및 EDCI(589mg, 3.07mmol)를 첨가했다. 실온에서 12시간 교반한 후, 혼합물을 묽은 염수(150ml, 물/염수: 1/1)에 첨가했다. 에틸 아세테이트(4x50ml)로 추출하고, 합한 추출물을 묽은 염산(1M, 50ml), 묽은 수산화나트륨 수용액(1M, 50ml) 및 염수(50ml)로 세척한 다음, 건조(MgSO₄)하고, 그 잔류물을 농축시킨 후, 실리카 겔 섬광 크로마토그래피(용출제: 헥산/에틸 아세테이트: 50/50)로 정제했다. 표제 화합물이 무색 오일로서 수득되었다.

제조실시예 101: 5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[1-(S)-(3급-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-2-옥소-2-페닐에틸]아미드

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[1-(S)-(3급-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-2-(S)-하이드록시-2-페닐에틸]아미드(제조실시예 100, 304mg, 0.661mmol)를 무수 DCM(10ml)에 용해시킨 용액에 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난(342mg, 0.806mmol)을 첨가했다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 티오황산나트륨 알칼리 용액(NaHCO₃ 포화 용액 20ml에 Na₂SO₃ 5.4g을 용해시킨 것)을 첨가하고, 이 에멀젼을 추가 30분 동안 강력하게 교반했다. 에틸 아세테이트(150ml)를 첨가하고, 수성층을 제거했다. 유기층은 염수(50ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 뒤, 농축시켜 잔류물을 수득하고 실리카 겔 섬광 크로마토그래피(용출제: 헥산/에틸 아세테이트: 50/50)로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득했다.

제조실시예 102: [1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]카밤산 3급-부틸 에스테르

(S)-N-Boc-4-플루오로페닐알라닌(5.08g, 17.9mmol) 및 (S)-3-하이드록시피롤리딘(1.05ml, 19.7mmol)을 무수 DMF(200ml)에 교반 용해시킨 용액에 DIPEA(6.87ml, 39.5mmol) 및 HOBt.H₂O(3.02g, 19.7mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 뒤, EDCI(4.13g, 21.5mmol)를 첨가하고, 수득되는 혼합물을 실온에서 20시간 교반했다. 휘발물을 진공 제거한 뒤, 잔류물을 물(200ml)과 에틸 아세테이트(200ml)로 분획화시켰다. 층 분리 후, 수성층을 에틸 아세테이트(3x50ml)로 추출했다. 합한 유기층을 수산화나트륨 수용액(2M, 3x50ml), 염수(100ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 뒤, 여과 및 진공 농축시켰다. 오일성 잔류물을 섬광 크로마토그래피(SiO₂, 메탄올/디클로로메탄, 1:19, v/v)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했고, 이는 방치 시 백색 고체화되었다.

제조실시예 103: 2-(S)-아미노-3-(4-플루오로페닐)-1-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)프로판-1-온 염산염

상기 에스테르(제조실시예 102, 5.25g, 14.9mmol)를 메탄올(무수, 30ml)에 용해시킨 용액에 디옥산 중의 4M HCl(7.64ml, 30.6mmol)을 첨가하고, 수득되는 용액을 실온에서 18시간 교반한 뒤, 진공하에 용매를 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트(150ml)와 물(100ml)로 분획화시켰다. 층분리 후, 유기층을 물(2x50ml)로 추출했다. 수성 추출물을 합하여 에틸 아세테이트(30ml)로 1회 세척한 뒤, 유기 추출물을 합하여 감압하에 증발 건조시켜 표제 화합물을 백색 포옴(foam)으로서 수득했다.

제조실시예 104: (6-클로로피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르

표제 화합물은 딘넬(Dinnell) 등의 방법[참조: 미국 특허원 제2002/0022624 A1호]에 따라 제조했다.

제조실시예 105: (6-클로로-4-요오도피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르

표제 화합물은 딘넬 등의 방법(미국 특허원 제2002/0022624 A1호)에 따라 제조실시예 104의 화합물로부터 제조했다.

제조실시예 106: 6-클로로-4-요오도피리딘-3-일아민

표제 화합물은 딘넬 등의 방법(미국 특허원 제2002/0022624 A1호)에 따라 제조실시예 105의 화합물로부터 제조했다.

제조실시예 107: N-(6-클로로피리딘-2-일)-2,2-디메틸 프로피온아미드

아르곤하에, 2-아미노-6-클로로피리딘(3.0g, 23.3mmol)을 디클로로메탄(45ml)에 용해시킨 용액에 트리에틸아민(4.10ml, 29.2mmol)을 첨가하고, 반응액을 0℃(얼음조)로 냉각시켰다. 디클로로메탄(10ml) 중의 트리메틸아세틸 클로라이드(3.16ml, 25.7mmol) 용액을 20분간에 걸쳐 적가하고 0℃에서 30분 동안 교반했다. 반응액을 실온으로 승온시키고, 추가 5시간 동안 교반한 후, 물(30ml)을 첨가했다. 유기층 분리 후, Na₂CO₃ 용액(2x50ml)으로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 다음, 진공하에 용매를 제거했다. 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂) 정제하여 표제 화합물을 수득했다.

제조실시예 108: N-(6-클로로-3-요오도피리딘-2-일)-2,2-디메틸 프로피온아미드

N-(6-클로로피리딘-2-일)-2,2-디메틸 프로피온아미드(제조실시예 107, 8.0g, 37.6mmol)를 THF(120ml)에 용해시키고, -78℃로 냉각시킨 무수 용액에, 펜탄 중의 3급-부틸리튬 용액(1.7M, 48.7ml, 82.8mmol)을 40분간에 걸쳐 적가했다. 반응액을 -78℃에서 3시간 동안 교반한 뒤, THF(40ml) 중의 요오드(11.46g, 45.1mmol) 용액을 적가했다. 혼합물을 실온까지 승온시키고, 16시간 동안 교반했다. 반응액에 2M HCl(30ml)을 첨가하고, 20분 후, 용매를 진공 제거했다. 미정제물을 에틸 아세테이트(200ml)와 물(150ml)로 분획화시켰다. 유기층을 분리하여 10% 티오황산나트륨 용액(4x100ml)과 이어서 NaHCO₃ 용액(2x100ml)으로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 뒤, 진공하에 용매를 제거했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂)로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.

제조실시예 109: 6-클로로-3-요오도피리딘-2-일아민

N-(6-클로로-3-요오도피리딘-2-일)-2,2-디메틸 프로피온아미드(제조실시예108, 5.0g, 14.8mmol)를 1M HCl에 현탁시킨 현탁액을 4.5시간 동안 환류가열했다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 뒤, 디에틸 에테르(2x50ml)로 추출했다. 유기층을 Na₂CO₃ 용액(2x50ml)로 세척한 뒤, 건조(MgSO₄)하고, 용매를 진공 제거했다. 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂)로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.

제조실시예 110: 6-클로로-1H-피롤로[2,3b]피리딘-2-카복실산

아르곤하에, 6-클로로-3-요오도-피리딘-2-일아민(제조실시예 109, 2.80g, 11.0mmol)을 DMF(80ml)에 용해시킨 무수 용액에 피루브산(2.29ml, 33.0mmol), DABCO(3.70g, 33.0mmol)와 그 다음 팔라듐(II)아세테이트(124mg, 0.5mmol)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 20분 동안 정화시켰다. 반응액을 105℃(조(bath) 온도)로 3시간 동안 가열한 뒤, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공 제거하여, 미정제 산물을 에틸 아세테이트(100ml)와 물(75ml)로 분획화시켰다. 유기층을 분리하고, 물(2x75ml)로 세척한 뒤, 2M NaOH(2x75ml)로 추출했다. 수성층을 2M HCl로 pH 3으로 산성화하고, 에틸 아세테이트(2x100ml)로 추출했다. 유기층을 합하여, 건조(MgSO₄)시킨 뒤, 진공 농축시켰다. 잔류물을 물에 현탁시키고, 여과액을 제거하여 표제 화합물을 수득했다.

제조실시예 111: [1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-옥소-2-(5-옥소-[1,4]디아제팜-1-일)에틸]카밤산 3급-부틸 에스테르

DIPEA(2.08ml, 11.95mmol), BOC-L-페닐알라닌(1.128g, 3.98mmol) 및 HOBt(592mg, 4.38mmol)를, DMF(10ml) 중의 [1,4]-디아제판-5-온(500mg, 4.38mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반했다. EDCI(992mg, 5.18mmol)를 첨가하고, 반응액을 16시간 동안 교반한 뒤, 용매를 진공 제거했다. 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 9:1 CH₂Cl₂/MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.

제조실시예 112: 1-(S)-[2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐][1,4]디아제판-5-온

[1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-옥소-2-(5-옥소-[1,4]디아제팜-1-일)에틸]카밤산 3급-부틸 에스테르(제조실시예 111, 1.23g, 3.24mmol)를 메탄올(15ml)에 용해시킨 용액에, 디옥산 중의 4M HCl(6.48ml, 25.9mmol) 용액을 첨가하고, 반응액을 3.5시간 동안 교반했다. 진공하에 용매를 제거하고, 미정제 산물을 물(20ml)에 용해시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(15ml)로 추출한 뒤, 진공하에 물을 제거하여 표제 화합물을 염산염으로서 수득했다.

제조실시예 113: 2-(S)-3급-부톡시카보닐아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피온산 3급-부틸 에스테르

(S)-N-Boc-4-플루오로페닐알라닌(2.83g, 10.0mmol), DMAP(0.12g, 1.0mmol)를 DCM(20ml) 및 2-메틸-2-프로판올(1.05ml, 11.0mmol)에 교반 용해시킨 용액에 DCC(2.27g, 11.0mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, DCM으로 여러번 세척했다. 여과액을 진공 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(용출제, 에틸 아세테이트:이소헥산=1:4)하여 표제 화합물을 수득했다.

제조실시예 114: 2-(S)-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피온산 3급-부틸 에스테르 염산염

에틸 아세테이트(10ml) 및 메탄올(0.60ml, 14.7mmol)의 교반 용액을 아르곤 대기하에서 0℃로 냉각시켰다. 아세틸 클로라이드(1.05ml, 14.7mmol)를 적가하고, 용액을 실온으로 승온시킨 뒤, 30분 동안 교반했다. 2-(S)-3급-부톡시카보닐아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피온산 3급-부틸 에스테르(제조실시예 113, 1g, 2.95mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 디에틸 에테르로 여러번 세척한 뒤, 진공 건조시켜 표제 화합물을 수득했다.

제조실시예 115: 2-클로로-5-요오도피리딘-4-일아민

요오드(5.65g, 22.3mmol)를 에탄올(100ml)에 용해시킨 용액에 황산은(7.1g, 22.8mmol) 및 4-아미노-2-클로로피리딘(4.06g, 31.6mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반했다. 연황색 현탁액을 여과하고, 메탄올로 세척한 뒤, 여과액을 진공 농축시켰다. 잔류물을 Na₂CO₃ 포화 용액(200ml) 및 에틸 아세테이트(200ml)로 분획화시켰다. 유기층 분리 후, Na₂S₂O₃ 용액(50ml, 25%) 및 염수(50ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)하고, 진공 농축시킨 후, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제(이소헥산/에틸 아세테이트 3:1 내지 2.5:1)하여 표제 화합물을 수득했다.

제조실시예 116: 6-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카복실산

무수 DMF(30ml)에 2-클로로-5-요오도-피리딘-4-일아민(제조실시예 115, 1.05mg, 4.13mmol), 팔라듐 아세테이트(56mg, 0.25mmol) 및 DABCO(1.39g, 12.4mmol)를 용해시킨 용액에 피루브산(0.86ml, 12.4mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 아르곤하에 20분 동안 탈기시킨 후, 145℃로 2시간 동안 가열했다. 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 물(200ml)에 용해시켰다. 현탁액을 묽은 NaOH 용액(1M)으로 알칼리화(pH 9 내지 10)하고, 셀라이트를 통해 여과했다. 여과액을 에틸 아세테이트(50ml) 및 에테르(50ml)로 세척한 후, pH를 묽은 HCl 용액(1M)으로 3으로 조정했다. 에틸 아세테이트(5x50ml)로 추출하고, 합한 추출물을 건조(MgSO₄)시킨 뒤, 농축하여 표제 화합물을 수득했다.

제조실시예 117: 4(S)-(4-플루오로벤질)옥사졸리딘-2,5-디온

아르곤 대기하에서 2(S)-3급-부톡시카보닐아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피온산(1.5g, 5.29mmol)을 에틸 아세테이트(100ml)에 용해시킨 용액에 트리포스겐(628mg, 2.12mmol)을 첨가했다. 용액에 트리에틸아민(0.8ml, 5.76mmol)을 1분간에 걸쳐 첨가하고, 반응액을 실온에서 72시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 농축시켜 오일상 잔류물을 수득했다. 미정제 산물을 냉각된 디클로로메탄 및 석유 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물을 수득했다.

실시예 1

5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실산(1-디메틸카바모일-2-(S)-페닐에틸)아미드

5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실산(제조실시예 6, 36mg, 0.18mmol)을 DMF(4ml, 무수)에 용해시킨 용액에 2-(S)-아미노-N,N-디메틸-3-페닐프로피온아미드 염산염(제조실시예 8, 46mg, 0.20mmol), DIPEA(105㎕, 6.05mmol) 및 HOBt(25mg, 0.18mmol)를 연속적으로 첨가했다. 용액을 5분간 교반한 후, EDCI(42mg, 0.22mmol)를 한꺼번에 첨가했다. 수득되는 용액을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50ml) 및 염수(20ml)로 분획화시켰다. 층 분리 후, 수성상을 에틸 아세테이트(3x20ml)로 추출한 뒤, 합한 유기층을 물(3x10ml)과 염수(10ml)로 세척했다. 유기층을 건조(MgSO₄)하고, 여과 및 진공 농축시켰다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(용출제: 메탄올/디클로로메탄: 1/19)로 정제하여 오렌지색 오일을 수득하고, 이를 디에틸 에테르/헥산으로 분쇄하여 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득했다.

실시예 2

1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카복실산(1-디메틸카바모일-2(S)-페닐에틸)아미드

1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카복실산(제조실시예 12, 100mg, 0.62mmol)을 DMF(15ml)에 용해시킨 용액에 2-(S)-아미노-N,N-디메틸-3-페닐프로피온아미드 염산염(제조실시예 8, 141mg, 0.62mmol), HOBt(83mg, 0.62mmol) 및 DIPEA(0.21ml, 1.23mmol)를 첨가했다. 30분간 교반한 후, EDCI(154mg, 0.80mmol)를 첨가하고, 수득되는 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반했다. 진공하에 용매를 제거하고, 수득되는 고체를 물(50ml)과 에틸 아세테이트(3x50ml)로 분획화시켰다. 합한 유기층을 건조(MgSO₄)하고, 진공 농축시킨 뒤, 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 메탄올/디클로로메탄: 6/94)로 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득했다.

실시예 3

1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(1-디메틸카바모일-2(S)-페닐에틸)아미드

1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(제조실시예 15, 100mg, 0.62mmol)을 DMF(15ml)에 용해시킨 용액에 2-(S)-아미노-N,N-디메틸-3-페닐프로피온아미드 염산염(제조실시예 8, 141mg, 0.62mmol), HOBt(83mg, 0.62mmol) 및 DIPEA(0.21ml, 1.23mmol)를 첨가했다. 반응액을 실온에서 30분간 교반한 후, EDCI(154mg, 0.80mmol)를 첨가했다. 수득되는 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반한 뒤, 물(50ml)과 에틸 아세테이트(3x50ml)로 분획화시켰다. 합한 유기 분획을 건조(MgSO₄)하고, 진공 농축시킨 뒤, 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 메탄올/디클로로메탄: 1/19)하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다.

실시예 4

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(1-디메틸카바모일-2(S)-페닐에틸)아미드

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(제조실시예 18, 100mg, 0.51mmol)을 DMF(15ml)에 용해시킨 용액에 2-(S)-아미노-N,N-디메틸-3-페닐프로피온아미드 염산염(제조실시예 8, 116mg, 0.51mmol), HOBt(69mg, 0.51mmol) 및 DIPEA(0.18ml, 1.02mmol)를 첨가했다. 15분 후, EDCI(127mg, 0.66mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반했다. 용매를 진공 제거하고, 고체를 물(50ml)과 에틸 아세테이트(3x50ml)로 분획화시켰다. 합한 유기층을 건조(MgSO₄)하고, 진공 농축시킨 뒤, 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 메탄올/디클로로메탄: 1/19)로 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득했다.

실시예 5

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]아미드

경로 A: 2-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피온산(실시예 228, 1.4g, 3.98mmol)을 DMF(35ml)에 용해시킨 용액에, HATU(1.77g, 4.64mmol)를 첨가하고, 반응액을 10분 동안 교반했다. 4-하이드록시피페리딘(0.43g, 4.26mmol)을 첨가한 뒤, DIPEA(0.8ml, 4.64mmol)를 첨가하고, 반응액을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 진공하에 용매를 제거하고, 미정제 산물을 에틸 아세테이트(50ml)와 물(50ml)로 분획화시켰다. 유기층을 중탄산나트륨(2x30ml) 및 염수(2x30ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 뒤, 진공하에 용매를 제거했다. 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 96:4 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.

m/z(ES⁺)=445.15[M+H]⁺; RT=3.24분

경로 B: 5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(제조실시예 18) 및 2-(S)-아미노-3-(4-플루오로페닐)-1-(4-하이드록시피페리딘-1-일)프로판-1-온 염산염(제조실시예 20)으로부터 실시예 1에 개략한 바와 같이 표제 화합물을 제조했다. 수득되는 산물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출제, 메탄올/디클로로메탄: 1/19)로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다.

실시예 6

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[1-(S)-벤질-3-(시스-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)-2(R)-하이드록시-3-옥소프로필]아미드

(S)-3-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-2-(R)-하이드록시-4-페닐부티르산(실시예 44, 50mg, 0.13mmol), 시스-3,4-디하이드록시피롤리딘(제조실시예 23, 15mg, 0.15mmol) 및 HOBt(27mg, 0.20mmol)를 DMF(5ml)에 용해시킨 용액에 DIPEA(47㎕, 0.27mmol)를 첨가했다. 5분간 교반한 후, EDCI(28mg, 0.15mmol)를 첨가하고, 반응액을 실온에서 72시간 동안 교반했다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔류물을 물(30ml)과 에틸 아세테이트(3x30ml) 사이에 분획화시켰다. 합한 유기 분획을 건조(MgSO₄)하고, 진공 농축시켜 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출제, 메탄올/디클로로메탄(1/9))로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.

실시예 7

5-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(1-디메틸카바모일-2-(S)-페닐에틸)아미드

5-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(제조실시예 27, 50mg, 0.21mmol)을 DMF(5ml)에 용해시킨 용액에 2-(S)-아미노-N,N-디메틸-3-페닐프로피온아미드 염산염(제조실시예 8, 52mg, 0.23mmol), HOBt(31mg, 0.23mmol) 및 DIPEA(72㎕, 0.41mmol)를 첨가했다. 5분 후, EDCI(44mg, 0.23mmol)를 첨가하고, 반응액을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔류물을 물(30ml)과 에틸 아세테이트(3x30ml)로 분획화했다. 합한 유기 분획을 건조(MgSO₄)하고, 진공 농축시켜 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출제, 메탄올/디클로로메탄: 3/97)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득했다.

실시예 8

1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2-카복실산(1- 디메틸카바모일 -2-(S)- 페닐에틸 )아미드

2-(S)-아미노-N,N-디메틸-3-페닐프로피온아미드 염산염(제조실시예 8, 117mg, 0.51mmol)를 DCM(5ml)에 용해시킨 용액에 트리에틸아민(82㎕, 0.59mmol)을 질소하에 실온에서 첨가했다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산(제조실시예 28, 75mg, 0.51mmol)을 첨가한 후, HOBt(102mg, 0.765mmol) 및 이어서 EDCI(98mg, 0.51mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 방치하여 실온으로 승온시킨 뒤, 4일 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(25ml)로 희석하고, 수산화나트륨 수용액(2M, 2x25ml), 염산 수용액(2N, 2x25ml)으로 세척하고 건조시켰다(MgSO₄). 유기 용액을 진공 농축시켜 베이지색 포옴을 수득했고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용출제: 메탄올/디클로로메탄(2/98))로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.

실시예 9

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(2-페녹시에틸)아미드

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(제조실시예 18) 및 2-페녹시에틸아민으로부터 실시예 1에 개략한 바와 같이 표제 화합물을 제조했다. 수득되는 산물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(용출, 메탄올/디클로로메탄: 1/19), 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다.

실시예 10

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(2-모르폴린-4-일에틸)아미드

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(제조실시예 18) 및 2-모르폴린-4-일에틸아민으로부터 실시예 1에 개략한 바와 같이 표제 화합물을 제조했다. 수득되는 산물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(용출, 메탄올/디클로로메탄: 1/19), 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다.

실시예 11

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[2-(4-메톡시페녹시)에틸]아미드

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(제조실시예 18) 및 2-(4-메톡시페녹시)에틸아민으로부터 실시예 1에 개략한 바와 같이 표제 화합물을 제조했다. 수득되는 산물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(용출, 메탄올/디클로로메탄: 3/97), 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다.

실시예 12

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(2-티오펜-2-일에틸)아미드

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(제조실시예 18) 및 2-티오펜-2-일에틸아민으로부터 실시예 1에 개략한 바와 같이 표제 화합물을 제조했다. 수득되는 산물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(용출, 메탄올/디클로로메탄: 3/97), 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다.

실시예 13

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[2-(2-메톡시페닐)에틸]아미드

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(제조실시예 18) 및 2-(2-메톡시페닐)에틸아민으로부터 실시예 1에 개략한 바와 같이 표제 화합물을 제조했다. 수득되는 산물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(용출, 메탄올/디클로로메탄: 3/97), 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다.

실시예 14

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(2-옥소-2-페닐에틸)아미드

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(제조실시예 18) 및 2-옥소-2-페닐에틸아민으로부터 실시예 1에 개략한 바와 같이 표제 화합물을 제조했다. 수득되는 산물을 질량 유도 정제법으로 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득했다.

실시예 15

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)아미드

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(제조실시예 18) 및 2-옥소-2-페닐에틸아민으로부터 실시예 1에 개략한 바와 같이 표제 화합물을 제조했다. 수득되는 산물을 질량 유도 정제법으로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다.

실시예 16

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 페닐에틸아미드

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(제조실시예 18) 및 페닐에틸아민으로부터 실시예 1에 개략한 바와 같이 표제 화합물을 제조했다. 수득되는 산물을 질량 유도 정제법으로 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득했다.

실시예 17

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 [2-(4-플루오로페닐)에틸]아미드

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(제조실시예 18) 및 4-플루오로펜에틸아민으로부터 실시예 1에 개략한 바와 같이 표제 화합물을 제조했다. 수득되는 산물을 질량 유도 정제법으로 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득했다.

실시예 18

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 [2-(2-클로로-6-플루오로벤질설파닐)에틸]아미드

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(제조실시예 18) 및 2-(2-클로로-6-플루오로벤질설파닐)에틸아민으로부터 실시예 1에 개략한 바와 같이 표제 화합물을 제조했다. 수득되는 산물을 질량 유도 정제법으로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다.

실시예 19

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)아미드

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(제조실시예 18) 및 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸아민으로부터 실시예 1에 개략한 바와 같이 표제 화합물을 제조했다. 수득되는 산물을 질량 유도 정제법으로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다.

실시예 20

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 [2-(나프탈렌-1-일아미노)에틸]아미드

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(제조실시예 18) 및 2-(나프탈렌-1-일아미노)에틸아민으로부터 실시예 1에 개략한 바와 같이 표제 화합물을 제조했다. 수득되는 산물을 질량 유도 정제법으로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득했다.

실시예 21

1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(2-페닐아미노에틸)아미드

1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(제조실시예 15) 및 2-페닐아미노에틸아민으로부터 실시예 1에 개략한 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다.

실시예 22

1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(2-페녹시에틸)아미드

1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(제조실시예 15) 및 2-페녹시에틸아민으로부터 실시예 1에 개략한 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다.

실시예 23

5-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실산(1-디메틸카바모일-2-(S)-페닐에틸)아미드

5-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실산(제조실시예 36, 50mg, 0.26mmol)을 DMF(3ml)에 용해시킨 용액에, DIPEA(100㎕, 0.57mmol), HOBt(35mg, 0.26mmol) 및 EDCI(60mg, 0.31mmol)를 연속적으로 첨가했다. 반응 혼합물을 5분간 교반한 후, 2-(S)-아미노-N,N-디메틸-3-페닐프로피온아미드 염산염(제조실시예 8, 65mg, 0.29mmol)을 한꺼번에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반한 뒤, 물(15ml)과 디클로로메탄(30ml)을 첨가했다. 혼합물을 10분간 강력하게 교반한 뒤, 층분리시켰다. 수성상을 디클로로메탄(3x15ml)으로 추출하고, 유기층을 합하여 염수(30ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 뒤, 여과 및 진공 농축시켰다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 에틸 아세테이트/이소헥산, 1:1)로 정제하여 황색 오일을 수득했다. 물로 분쇄한 뒤 여과 및 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.

실시예 24

1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실산(1-디메틸카바모일-2-(S)-페닐에틸)아미드

1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실산(제조실시예 32) 및 2-(S)-아미노-N,N-디메틸-3-페닐-프로피온아미드 염산염(제조실시예 8, 78mg, 0.34mmol)으로부터 실시예 1에 개략한 바와 같이 제조했다. 표제 화합물은 백색 고체로서 분리되었다.

실시예 25

1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실산(2-페녹시에틸)아미드

1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실산(제조실시예 32, 50mg, 0.31mmol)을 DMF(5ml)에 용해시킨 용액에, 2-페녹시에틸아민(44㎕, 0.34mmol), DIPEA(118㎕, 0.68mmol) 및 HOBt(42mg, 0.31mmol)를 연속적으로 첨가했다. 반응 혼합물을 5분동안 교반한 뒤, EDCI(42mg, 0.22mmol)를 한꺼번에 첨가했다. 수득되는 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 뒤, 에틸 아세테이트(50ml)와 물(20ml)로 분획화했다. 층 분리 후, 수성층을 에틸 아세테이트(2x30ml)로 추출했다. 합한 유기 분획을 염수(20ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 뒤, 여과 및 진공 농축시켜 오일을 수득했다. 디에틸 에테르/이소헥산으로 분쇄한 뒤, 여과 수거하고, 공기 건조시킨 후, 표제 화합물을 크림색 고체로서 수득했다.

실시예 26

1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실산(2-페닐아미노에틸)아미드

2-페녹시에틸아민 대신에 N-페닐에틸렌디아민(44㎕, 0.34mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 25에 개략한 바와 같이 표제 화합물을 제조했다. 표제 화합물은 크림색 고체로서 분리되었다.

실시예 27

5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실산(2-페녹시에틸)아미드

5-클로로-1H-피롤로-[3,2-b]피리딘-2-카복실산(제조실시예 6) 및 2-페녹시에틸아민으로부터 실시예 1에 개략한 바와 같이 표제 화합물을 제조했다. 반응 완료시, 혼합물을 소수성 프릿(frit) 상의 디클로로메탄과 물로 분획화하고, 디클로로메탄으로 세척했다. 유기 여과액을 진공 농축시킨 뒤, 디클로로메탄/메탄올/에틸 아세테이트로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.

실시예 28

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸]아미드

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(제조실시예 18) 및 4-벤질피페라진-1-일에틸아민으로부터 실시예 1에 개략한 바와 같이 표제 화합물을 제조했다. 수득되는 산물을 질량 유도 정제법으로 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득했다.

실시예 29

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(2-벤질아미노에틸)아미드

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(제조실시예 18) 및 2-벤질아미노에틸아민으로부터 실시예 1에 개략한 바와 같이 표제 화합물을 제조했다. 수득되는 산물을 질량 유도 정제법으로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득했다.

실시예 30

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 페닐카바모일메틸아미드

[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]아세트산(실시예 40, 30mg, 0.12mmol)을 DMF(2ml)에 용해시킨 용액에 아닐린(12㎕, 0.13mmol), HOBt(16mg, 0.12mmol) 및 DIPEA(41㎕, 0.24mmol)를 첨가했다. 5분 후, EDCI(29mg, 0.15mmol)를 첨가하고, 반응액을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 진공하에 용매를 제거하고, 고체를 물(20ml)과 에틸 아세테이트(3x20ml)로 분획화했다. 합한 유기 분획을 건조(MgSO₄)하고, 진공 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출제, 메탄올/디클로로메탄: 1/19)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다.

실시예 31

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[(테트라하이드로피란-4-일카바모일)메틸]아미드

아닐린 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 30의 절차에 따라 표제 화합물을 제조했다. 16시간 후, 반응 혼합물을 물에 투입하고, 추가로 16시간 동안 방치했다. 고체를 여과 건조시켜 표제 화합물을 백색 결정형 고체로서 수득했다.

실시예 32

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산{[(티오펜-2-일메틸)카바모일]메틸}아미드

아닐린 대신에 2-아미노메틸티오펜을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 30의 절차에 따라 표제 화합물을 제조했다. 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 투입하고, 침전물을 여과 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.

실시예 33

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[(4-메톡시페닐카바모일)메틸]아미드

아닐린 대신에 p-아니시딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 30의 절차에 따라 표제 화합물을 제조했다. 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 투입하고, 침전물을 여과 건조시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득했다.

실시예 34

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(1-(S)-벤질-2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)아미드

2-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-페닐프로피온산(실시예 42, 50mg, 0.15mmol)을 DMF(3ml)에 용해시킨 용액에 피롤리딘(13㎕, 0.16mmol), HOBt(20mg, 0.15mmol) 및 DIPEA(51㎕, 0.29mmol)를 첨가했다. 5분 후, EDCI(36mg, 0.19mmol)를 첨가하고, 반응액을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 진공하에 용매를 제거하고, 고체를 물로 분쇄한 뒤, 여과 및 건조시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득했다.

실시예 35

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[1-(S)-벤질-2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]아미드

2-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-페닐프로피온산(실시예 42, 50mg, 0.15mmol)을 DMF(3ml)에 용해시킨 용액에 2-(S)-하이드록시피롤리딘(13.9mg, 0.16mmol), HOBt(20mg, 0.15mmol) 및 DIPEA(51㎕, 0.29mmol)를 첨가했다. 5분 후, EDCI(36mg, 0.19mmol)를 첨가하고, 반응액을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔류물을 물(20ml)과 에틸 아세테이트(3x20ml)로 분획화하고, 건조(MgSO₄)시킨 뒤, 진공 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출제, 메탄올/디클로로메탄: 4/96)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.

실시예 36

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[1-(S)-벤질-2-(3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]아미드

3-(S)-하이드록시피롤리딘 대신에 시스-3,4-디하이드록시피롤리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 35에 따라 표제 화합물을 제조했다. 용출제로서 메탄올/디클로로메탄(4:96 내지 1:9)의 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 결과, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.

실시예 37

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(1-(S)-벤질-2-옥소-2-티오모르폴린-4-일에틸)아미드

3-(S)-하이드록시피롤리딘 대신에 티오모르폴린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 35에서 사용된 절차에 따라 표제 화합물을 제조했다. 용출제로서 메탄올/디클로로메탄(3:97)을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.

실시예 38

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[2-페닐-1-(S)-(테트라하이드로피란-4-일카바모일)에틸]아미드

3-(S)-하이드록시피롤리딘 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용한 것을 제외하고는 실시예 35에 따라 표제 화합물을 제조했다. 산물을 메탄올/디클로로메탄(3:97)으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.

실시예 39

[(5-클로로-1H-피롤로-[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]아세트산 에틸 에스테르

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(제조실시예 18, 800mg, 4.1mmol)을 DMF(40ml)에 용해시킨 용액에 글리신 에틸 에스테르 염산염(625mg, 4.5mmol), HOBt(0.55g, 4.1mmol) 및 DIPEA(2.13ml, 12.2mmol)를 첨가했다. 5분 후, EDCI(1.01g, 5.3mmol)를 첨가하고, 반응액을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 진공하에 용매를 제거하고, 고체를 물(100ml)과 에틸 아세테이트(3x80ml)로 분획화했다. 합한 유기 분획을 건조(MgSO₄)하고, 진공 농축시킨 뒤, 용출제로서 메탄올/디클로로메탄(4:96)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피 정제한 결과 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다.

실시예 40

[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]아세트산

[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]아세트산 에틸 에스테르(실시예 39, 500mg, 1.8mmol)를 THF(30ml)에 용해시킨 용액에 수산화나트륨 용액(1.8ml, 2M, 3.6mmol)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 진공하에 용매를 제거하고, 고체를 염산(1M, 100ml)과 에틸 아세테이트(2x100ml)로 분획화했다. 수성층을 진공 농축시키고, 고체 잔류물을 물(10ml)에 현탁시킨 뒤, 여과 및 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득했다.

실시예 41

2-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-페닐프로피온산 에틸 에스테르

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(제조실시예 18, 2.00g, 10.2mmol)을 DMF(50ml)에 용해시킨 용액에 L-페닐알라닌 에틸 에스테르 염산염(2.45g, 10.7mmol), HOBt(1.37g, 10.2mmol) 및 DIPEA(5.3ml, 30.5mmol)를 첨가했다. 5분 후, EDCI(2.54g, 13.2mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 진공하에 용매를 제거하고, 고체를 에틸 아세테이트(150ml)에 용해시키고, 물(200ml)로 세척했다. 유기 상을 건조(MgSO₄)하고, 진공 농축시킨 뒤, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제(용출제로서, 메탄올/디클로로메탄 3:97)하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다.

실시예 42

2-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-페닐프로피온산

2-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-페닐프로피온산 에틸 에스테르(실시예 41, 940mg, 2.5mmol)을 THF(30ml)에 용해시킨 용액에 수산화나트륨 용액(2.5ml, 2M, 5.1mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 진공하에 용매를 제거하고, 고체를 염산(2M, 40ml)과 에틸 아세테이트(3x40ml)로 분획화했다. 합한 유기 분획을 건조(MgSO₄)하고, 진공 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다.

실시예 43

(S)-3-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-(R)-2-하이드록시-4-페닐부티르산 메틸 에스테르

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(제조실시예 18, 165mg, 0.84mmol) 및 (3S,2R)-3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부티르산 메틸 에스테르(제조실시예 21, 175mg, 0.84mmol)를 DMF(10ml)에 용해시킨 용액에 HOBt(125mg, 0.92mmol), DIPEA(0.29ml, 1.68mmol) 및 EDCI(177mg, 0.92mmol)를 첨가하고, 반응액을 실온에서 72시간 동안 교반했다. 반응 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 물(40ml)과 에틸 아세테이트(3x40ml)로 분획화했다. 합한 유기 분획을 건조(MgSO₄)하고, 진공 농축시킨 뒤, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출제, 메탄올/디클로로메탄, 3/97)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다.

실시예 44

(S)-3-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-(R)-2-하이드록시-4-페닐부티르산

(S)-3-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-(R)-2-하이드록시-4-페닐부티르산 메틸 에스테르(실시예 43, 170mg, 0.44mmol)를 메탄올(5ml)에 용해시킨 용액에 수산화나트륨 용액(0.24ml, 2M, 0.48mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔류물을 염산(1N, 30ml)과 에틸 아세테이트(3x30ml)로 분획화했다. 합한 유기 분획을 건조(MgSO₄)하고, 진공 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다.

실시예 45

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 [2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]아미드

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[2-(4-메톡시페닐)[1,3]디옥솔란-2-일메틸]아미드(제조실시예 49, 160mg, 0.41mmol)를 아세톤(20ml)에 용해시킨 용액에 염산 수용액(2.1ml, 2M)을 첨가했다. 혼합물을 90분 동안 환류 가열한 뒤, 실온으로 감온시켰다. 현탁액을 여과한 뒤, 아세톤으로 세척하고, 공기 건조시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다.

적당한 케탈과 염산 수용액을 사용하여 실시예 45의 방법에 따라 다음과 같은 화합물을 합성했다.

실시예 49

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸]아미드

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]아미드(실시예 48, 0.05g, 151mmol)를 에탄올(5ml, 무수)에 교반 현탁시킨 현탁액에 중합체-지지된 보로하이드라이드(2.5mmol/g, 0.09g, 226mmol)를 첨가하고, 혼합물을 케톤이 용해될 때까지 적당하게 가온하면서 초음파처리했다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한 뒤, 여과하고, 메탄올로 세척했다. 여과액을 진공하에 증발 건조하여 무색 오일을 수득했다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 에틸 아세테이트:이소헥산, 1:1, v/v)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.

실시예 50

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(1-디메틸카바모일-2-(S)-피리딘-3-일-에틸)아미드

(S)-2-아미노-N,N-디메틸-3-피리딘-3-일프로피온아미드 염산염(제조실시예 53, 170mg, 0.74mmol)을 DMF(5ml)에 용해시킨 용액에 DIPEA(0.45ml, 2.58mmol), 5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(제조실시예 18, 145mg, 0.74mmol) 및 TBTU(262mg, 0.82mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득했다.

실시예 51

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(2-옥소-1-(S)-피리딘-3-일메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)아미드

(S)-2-아미노-3-피리딘-3-일-1-피롤리딘-1-일프로판-1-온 염산염(제조실시예 54, 239mg, 0.94mmol)을 DMF(5ml)에 용해시킨 용액에 DIPEA(0.60ml, 3.28mmol), 5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(제조실시예 18, 184mg, 0.94mmol) 및 TBTU(330mg, 1.03mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100ml)와 수산화나트륨 용액(2x100ml, 1N)으로 분획화했다. 유기 상을 건조(MgSO₄)하고, 증발 건조하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득했다.

실시예 52

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(1-디메틸카바모일-2-(S)-피리딘-2-일-에틸)아미드

2-(S)-아미노-N,N-디메틸아미노-3-피리딘-2-일-프로피온아미드 염산염(제조실시예 53, 0.15g, 0.66mmol)을 DMF(5ml)에 용해시킨 용액에 DIPEA(0.4ml, 2.31mmol), TBTU(0.212g, 0.66mmol) 및 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산(제조실시예 18, 0.130g, 0.66mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한 뒤, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(200ml)에 용해하고, 수산화나트륨 용액(100ml, 1N)으로 세척했다. 유기 추출물을 건조 및 진공 농축시켰다. 분취용 hplc로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.

실시예 53

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]아미드

카복실산(제조실시예 18, 2.66g, 13.6mmol)을 DMF(무수, 120ml)에 용해시킨 용액에 아민.HCl(제조실시예 103, 4.30g, 14.9mmol), DIPEA(7.79ml, 44.7mmol) 및 HOBt.H₂O(2.280g, 14.9mmol)을 첨가했다. 수득되는 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 뒤, EDCI(3.12g, 16.3mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반했다. 휘발물을 진공 제거한 뒤, 잔류물을 에틸 아세테이트(200ml)와 물(200ml)로 분획화했다. 수성상을 에틸 아세테이트(3x50ml)로 추출한 뒤, 합한 유기층을 수산화나트륨 용액(2M, 3x50ml), 염산(2M, 2x50ml), 염수(100ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 뒤, 여과 및 진공 농축시켰다. 분리된 고체를 메탄올/디클로로메탄(15:185,v/v)에 용해한 뒤, 섬광 크로마토그래피(SiO₂, 메탄올/디클로로메탄 15:185, v/v에 용해)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득했다.

실시예 54

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[2-(S)-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필카바모일에틸]아미드

2-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)-아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피온산(30mg, 0.08mmol)을 DMF(3ml)에 용해시킨 용액에 DIPEA(17.3㎕, 0.10mmol) 및 HATU(37.8mg, 0.10mmol)를 첨가했다. 15분 후, 이소프로필아민(7.1㎕, 0.08mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 뒤, 감압하에 농축시켰다(진백 이용). 질량 유도 정제법으로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다.

실시예 55 내지 98

2-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피온산 및 적당한 아민으로부터 실시예 54의 방법에 따라 다음과 같은 화합물을 제조했다.

실시예 99

5- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -2-카복실산[1-사이클 로프로필카바모일 -2-(S)-(4- 플루오로페닐 )에틸]아미드

2-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)-아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피온산(100mg, 0.28mmol)을 DMF(5ml)에 용해시킨 용액에 사이클로프로필아민(19.2㎕, 0.28mmol), HOBt(37mg, 0.28mmol) 및 DIPEA(96㎕, 0.55mmol)를 첨가했다. 5분 후, EDCI(69mg, 0.36mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔류물을 물로 분쇄한 뒤, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제(용출제, 메탄올:디클로로메탄, 1:24)하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득했다.

실시예 100 내지 106

2-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]3-(4-플루오로페닐)프로피온산 및 적당한 아민으로부터 실시예 99의 방법에 따라 다음과 같은 화합물을 제조했다. 모든 화합물은 전술한 용매 시스템을 용출제로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제했다.

실시예 107

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실신[1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸]아미드

2-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피온산(100mg, 0.28mmol), 3-하이드록시아제티딘 염산염(Heterocycles, 2002, 56(1-2), 433-442; 30mg, 0.28mmol) 및 HOBt(37mg, 0.28mmol)를 DMF(5ml) 및 DIPEA(0.14ml, 0.83mmol)에 용해시켰다. 5분 후, EDCI(69mg, 0.36mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔류물을 물로 분쇄했다. 용출제로서 메탄올:디클로로메탄(1:49 내지 3:97)을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다.

실시예 108

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 [1-(S)-벤질-2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸]아미드

2-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-페닐프로피온산(100mg, 0.29mmol), 3-하이드록시아제티딘 염산염(32mg, 0.29mmol) 및 HOBt(39mg, 0.29mmol)를 DMF(5ml) 및 DIPEA(0.15ml, 0.87mmol)에 용해시켰다. 5분 후, EDCI(72mg, 0.38mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔류물을 물로 분쇄했다. 용출제로서 메탄올:디클로로메탄(1:49 내지 3:97)을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득했다.

실시예 109

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸]아미드

[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]아세트산(30mg, 0.12mmol), 3-하이드록시아제티딘 염산염(13mg, 0.12mmol) 및 HOBt(16mg, 0.12mmol)를 DMF(3ml) 및 DIPEA(43㎕, 0.25mmol)에 용해시켰다. 5분 후, EDCI(30mg, 0.15mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔류물을 물(20ml)과 DCM(3x20ml)로 분획화했다. 합한 유기층을 건조(MgSO₄)하고, 진공 농축시킨 뒤, 잔류물을 용출제로서 메탄올:디클로로메탄(1:24)을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.

실시예 110 및 111

[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]아세트산 및 적당한 아민으로부터 실시예 109의 방법에 따라 다음과 같은 화합물을 제조했다. 모든 화합물은 전술한 용매 시스템으로 용출되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제했다.

실시예 112

2-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-옥소-3-페닐프로피온산 에틸 에스테르

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(100mg, 0.51mmol) 및 4-(4,6-디메톡시[1.3.5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드(DMTMM)(183mg, 0.66mmol)를 THF(20ml)에 용해시켰다. 5분 후, 2-아미노-3-옥소-3-페닐프로피온산 에틸 에스테르 염산염(Tetrahedron Lett., 1993, 34(2), 211-214; 124mg, 0.51mmol) 및 4-메틸모르폴린(56㎕, 0.51mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반했다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔류물을 물(40ml)과 EtOAc(3x30ml)로 분획화했다. 합한 유기층을 건조(MgSO₄)하고, 진공 농축시킨 뒤, 용출제로서 메탄올:디클로로메탄(1:19)을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제했다. 수득되는 산물을 메탄올:디에틸 에테르(1:19)로 추가 분쇄하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다.

실시예 113

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[2-(S)-(4-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸카바모일)에틸]아미드

2-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피온산(80mg, 0.22mmol) 및 N,O-디메틸하이드록실아민 염산염(24mg, 0.24mmol)을 에탄올(10ml) 및 4-메틸모르폴린(27㎕, 0.24mmol)에 용해시켰다. 여기에 DMTMM(67mg, 0.24mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 추가로, N,O-디메틸하이드록실아민 염산염(12mg, 0.12mmol), 4-메틸모르폴린(14㎕, 0.12mmol) 및 DMTMM(34mg, 0.12mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 96시간 동안 교반했다. 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 물(40ml)과 EtOAc(2x40ml)로 분획화했다. 합한 유기층을 건조(MgSO₄)하고, 진공 농축시킨 뒤, 용출제로서 메탄올:디클로로메탄(1:19)를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.

실시예 114

5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산[1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]아미드

5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산(제조실시예 57, 50mg, 0.25mmol), 2-(S)-아미노-3-(4-플루오로페닐)-1-(4-하이드록시피페리딘-1-일)프로판-1-온 염산염(85mg, 0.25mmol) 및 DMTMM(85mg, 0.31mmol)을 에탄올(5ml) 및 4-메틸모르폴린(31㎕, 0.28mmol)에 용해했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔류물을 물(30ml)과 EtOAc(3x25ml)로 분획화했다. 합한 유기층을 건조(MgSO₄)하고, 진공 농축시킨 뒤, 메탄올:디클로로메탄(1:19)로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득했다.

실시예 115

5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산(1-디메틸카바모일-2-(S)-페닐에틸)아미드

5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산(제조실시예 57, 55mg, 0.28mmol), 2-(S)-아미노-N,N-디메틸-3-페닐프로피온아미드 염산염(70mg, 0.31mmol) 및 DMTMM(93mg, 0.34mmol)을 에탄올(5ml) 및 4-메틸모르폴린(34㎕, 0.31mmol)에 용해했다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔류물을 물(40ml)과 EtOAc(2x40ml)로 분획화했다. 합한 유기층을 2N NaOH 용액(40ml), 염수(40ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 다음, 진공 농축시킨 뒤, 메탄올:디클로로메탄(3:97)로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다.

실시예 116

5-에티닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(1-(S)-디메틸카바모일-2-페닐에틸)아미드

2-(S)-아미노-N,N-디메틸-3-페닐프로피온아미드 염산염(제조실시예 8, 0.0135g, 0.059mmol)을 DMF(무수, 3ml)에 용해시킨 용액에 DIPEA(0.031ml, 0.177mmol) 및 그 다음 카복실산(제조실시예 60, 0.010g, 0.054mmol)을 첨가했다. 이러한 교반 용액에 HOBt.H₂O(0.008g, 0.059mmol)을 첨가하고, 그 다음 10분 후 EDCI(0.012g, 0.065mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반한 뒤, 휘발물을 모두 진공 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트(30ml)와 물(20ml)로 분획화했다. 층 분리 후, 수성층을 에틸 아세테이트(3x20ml)로 추출했다. 합한 유기층을 염수(30ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 뒤, 여과 및 진공 농축시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시킨 후, 실리카 겔상에 흡착시켰다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂:MeOH, 19:1, v/v)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득했다.

실시예 117

5-시아노-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(1-(S)-디메틸카바모일-2-페닐에틸)아미드

2-(S)-아미노-N,N-디메틸-3-페닐프로피온아미드 염산염(제조실시예 8, 0.023g, 0.100mmol)을 DMF(무수, 4ml)에 용해시킨 용액에 DIPEA(0.052ml, 0.300mmol) 및 그 다음 카복실산(제조실시예 62, 0.017g, 0.091mmol)을 첨가했다. 이러한 교반 용액에 HOBt.H₂O(0.0135g, 0.100mmol)을 첨가하고, 그 다음 10분 후 EDCI(0.021g, 0.109mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반한 뒤, 휘발물을 모두 진공 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트(30ml)와 물(20ml)로 분획화했다. 층 분리 후, 수성층을 에틸 아세테이트(3x20ml)로 추출했다. 합한 유기층을 염수(30ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 뒤, 여과 및 진공 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 실리카 겔상에 흡착시켰다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 에틸 아세테이트:이소헥산, 1:1, v/v)로 정제하여 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득했다.

실시예 118

5-시아노-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]아미드

2-(S)-아미노-3-(4-플루오로페닐)-1-(4-하이드록시피페리딘-1-일)프로판-1-온 염산염(제조실시예 20, 0.036g, 0.118mmol)을 DMF(무수, 5ml)에 용해시킨 용액에 DIPEA(0.061ml, 0.353mmol) 및 그 다음 카복실산(제조실시예 62, 0.020g, 0.107mmol)을 첨가했다. 이러한 교반 용액에 HOBt.H₂O(0.016g, 0.107mmol)을 첨가하고, 그 다음 10분 후 EDCI(0.025g, 0.128mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반한 뒤, 휘발물을 모두 진공 제거했다. 잔류물을 CH₂Cl₂(30ml)와 물(20ml)로 분획화했다. 층 분리 후, 수성층을 CH₂Cl₂(2x30ml)로 추출했다. 합한 유기층을 염수(50ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 뒤, 여과 및 진공 농축시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시킨 후, 실리카 겔상에 흡착시켰다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 메탄올:디클로로메탄, 7:93, v/v)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.

실시예 119

5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(1-디메틸카바모일-2-(S)-페닐에틸)아미드

2-(S)-아미노-N,N-디메틸-3-페닐프로피온아미드 염산염(제조실시예 8, 0.0286g, 0.125mmol)을 DMF(무수, 5ml)에 용해시킨 용액에 DIPEA(0.071ml, 0.409mmol) 및 그 다음 카복실산(제조실시예 66, 0.020g, 0.114mmol)을 첨가했다. 이러한 교반 용액에 HOBt.H₂O(0.017g, 0.125mmol)을 첨가하고, 그 다음 10분 후 EDCI(0.026g, 0.136mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 뒤, 휘발물을 모두 진공 제거했다. 잔류물을 CH₂Cl₂(50ml)와 물(50ml)로 분획화했다. 층 분리 후, 수성층을 CH₂Cl₂(3x20ml)로 추출했다. 합한 유기층을 염수(30ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 뒤, 여과 및 진공 농축시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂에 용해시킨 후, 섬광 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂, 그 다음 메탄올:CH₂Cl₂, 1:19, v/v)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다.

실시예 120

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]아미드

2-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-페닐프로피온산(실시예 42, 150mg, 0.42mmol) 및 4-메톡시피페리딘 염산염(제조실시예 68, 86mg, 0.57mmol)을 DMF(5ml)에 용해시킨 용액에 HOBt(66mg, 0.43mmol), DIPEA(0.23ml, 1.34mmol) 및 EDCI(102mg, 0.53mmol)를 첨가했다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 묽은 염수(100ml, 물/염수: 1/1)에 첨가했다. 에틸 아세테이트(4x25ml)로 추출한 후, 합한 추출물을 염수(50ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 다음, 농축시킨 후 잔류물을 수득하고, 이를 메탄올로부터의 재결정화로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득했다.

실시예 121

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-(3-(R)-메톡시피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]아미드

2-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-페닐프로피온산(실시예 42, 104mg, 0.29mmol) 및 (R)-3-메톡시피롤리딘 염산염(제조실시예 70, 40mg, 0.29mmol)을 DMF(5ml)에 용해시킨 용액에 HOBt(44mg, 0.29mmol), DIPEA(0.15ml, 0.88mmol) 및 EDCI(66mg, 0.344mmol)를 첨가했다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 묽은 염수(100ml, 물/염수: 1/1)에 첨가했다. 에틸 아세테이트(4x25ml)로 추출한 후, 합한 추출물을 염수(50ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 다음, 농축시킨 후 잔류물을 수득하고, 이를 아세토니트릴로부터의 재결정화로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득했다.

실시예 122

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[(1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-(3-(S)-메톡시피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]아미드

2-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-페닐프로피온산(실시예 42, 53mg, 0.15mmol) 및 (S)-3-메톡시피롤리딘 염산염(제조실시예 72, 20mg, 0.15mmol)을 DMF(5ml)에 용해시킨 용액에 HOBt(25mg, 0.16mmol), DIPEA(76㎕, 0.44mmol) 및 EDCI(34mg, 0.18mmol)를 첨가했다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 묽은 염수(100ml, 물/염수: 1/1)에 첨가했다. 에틸 아세테이트(4x25ml)로 추출한 후, 합한 추출물을 염수(50ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 다음, 농축시킨 후 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올, 95:5)로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득했다.

실시예 123

3-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-2-(S)-하이드록시-4-페닐부티르산 메틸 에스테르

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(제조실시예 18, 170mg, 0.86mmol) 및 (3S,2S)-3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부티르산 메틸 에스테르(제조실시예 21A, 174mg, 0.83mmol)를 DMF(10ml) 중의 HOBt(142mg, 0.93mmol), EDCI(200mg, 1.04mmol), DIPEA(0.32ml, 1.87mmol)를 사용하여 실시예 43과 유사한 조건하에 커플링시켰다. 미정제 산물을 헥산/에틸 아세테이트(25:75)로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.

실시예 124

3-(S)-[(5- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -2- 카보닐 )아미노]-2-(S)- 하이드록시 -4- 페닐부티르산

3-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-2-(S)-하이드록시-4-페닐부티르산 메틸 에스테르(152mg, 0.39mmol)를 메탄올(10ml) 중의 수산화나트륨 용액(0.44ml, 1N, 0.44mmol)을 사용하여 실시예 44와 유사한 방식으로 가수분해했다.

실시예 125

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(1-(S)-벤질-2-디메틸카바모일-2-(S)-하이드록시에틸)아미드

DMF(3ml)에 3-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-2-(S)-하이드록시-4-페닐부티르산(실시예 124, 30mg, 0.080mmol), HOBt(14mg, 0.091mmol), DIPEA(31㎕, 0.18mmol) 및 EDCI(18mg, 0.094mmol)를 용해시킨 용액에 디메틸아민 염산염(7mg, 0.085mmol)을 첨가했다. DIPEA(14ml, 0.080mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 그 다음 묽은 염수(100ml, 물/염수: 1/1)를 첨가했다. 에틸 아세테이트(4x25ml)로 추출한 후, 합한 추출물을 염수(50ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 다음, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 LCMS로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득했다.

실시예 126

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(1-(S)-벤질-2-(S)-하이드록시-3-옥소-3-피롤리딘-1-일프로필)아미드

DMF(3ml)에 3-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-2-(S)-하이드록시-4-페닐부티르산(실시예 124, 30mg, 0.080mmol), HOBt(14mg, 0.091mmol), DIPEA(31㎕, 0.18mmol) 및 EDCI(18mg, 0.094mmol)를 용해시킨 용액에 피롤리딘(7㎍, 0.084mmol)을 첨가했다. 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 묽은 염수(100ml, 물/염수: 1/1)에 첨가했다. 에틸 아세테이트(4x25ml)로 추출한 후, 합한 추출물을 염수(50ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 다음, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 LCMS로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득했다.

실시예 127

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[1-(S)-벤질-3-(3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)-2-(S)-하이드록시-3-옥소프로필]아미드

DMF(3ml)에 3-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-2-(S)-하이드록시-4-페닐부티르산(실시예 124, 30mg, 0.080mmol), HOBt(14mg, 0.091mmol), DIPEA(31㎕, 0.18mmol) 및 EDCI(18mg, 0.094mmol)를 용해시킨 용액에 시스-3,4-디하이드록시피롤리딘(제조실시예 23, 9mg, 0.087mmol)을 첨가했다. 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 묽은 염수(100ml, 물/염수: 1/1)에 첨가했다. 에틸 아세테이트(4x25ml)로 추출한 후, 합한 추출물을 염수(50ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 다음, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 LCMS로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득했다.

실시예 128

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(1-(S)-벤질-2-(R)-하이드록시-2-프로필카바모일에틸)아미드

DMF(3ml)에 3-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-2-(R)-하이드록시-4-페닐부티르산(실시예 44, 40mg, 0.11mmol), HOBt(16.4mg, 0.11mmol), DIPEA(41㎕, 0.24mmol) 및 EDCI(25mg, 0.13mmol)를 용해시킨 용액에 n-프로필아민(16㎕, 0.19mmol)을 첨가했다. 실온에서 72시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 제거하고, 남은 잔류물을 분취용 LCMS로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득했다.

실시예 129 내지 147

3-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)-아미노]-2-(R)-하이드록시-4-페닐부티르산 및 적당한 아민으로부터 실시예 128의 방법에 따라 다음과 같은 화합물을 제조했다.

실시예 148 내지 174

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(제조실시예 18) 및 적당한 아민으로부터 하기에 개략한 절차에 따라 다음과 같은 화합물을 제조했다.

1:1.2 DMF/DCM(2ml)에 5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(0.12mmol, 1.5eq)을 용해시킨 용액에 HOBT(0.16mmol, 2eq)를 첨가한 후, PS-카보디이미드(0.16mmol, 2eq)를 첨가했다. 반응 혼합물을 15분 동안 진탕시킨 후, DCM(0.5ml) 중의 아민(0.08mmol, 1eq) 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 진탕시켰다. HOBT 및 미반응 출발물질인 산을 MP-트리스아민(0.36mmol, 4.5eq)으로 제거했다. 반응 혼합물에 MP-트리스아민을 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 진탕시켰다. 수지를 여과하고, 1:1 DMF/DCM 용액(2x4ml)으로 세척했다. 여과액을 농축시켜 아미드 산물을 수득했다.

실시예 175

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[2-(4-벤질옥시피페리딘-1-일)-1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-옥소에틸]아미드

아르곤하에서 무수 DMF(3ml) 중의 5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]아미드(실시예 5, 50mg, 0.11mmol)에 벤질브로마이드(16㎕, 0.13mmol)와 이어서 수소화나트륨(6.3mg, 0.16mmol)을 첨가하고, 반응액을 16시간 동안 교반했다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(2x20ml)와 물(20ml)로 분획화했다. 유기 분획을 1M HCl(20ml), NaHCO₃(2x20ml) 및 그 다음 염수(2x20ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 다음, 진공하에 용매를 제거했다. 미정제 산물을 용출제로서 디클로로메탄/메탄올(9:1)을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득했다.

실시예 176

1-[2-(S)-[5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐]피페리딘-4-카복실산

1-[2-(S)-[5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐]피페리딘-4-카복실산 메틸 에스테르(실시예 239, 48mg, 0.1mmol)를 THF(2.0ml)에 용해시킨 용액에 1M 수산화나트륨 용액(0.11ml, 0.11mmol)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 진공하에 용매를 제거하고, 미정제 산물을 디에틸 에테르(20ml) 및 물(2x20ml)로 분획화했다. 수성층을 합하고, 2M HCl로 pH 2로 산성화한 뒤, 유기층을 에틸 아세테이트(2x20ml)로 추출했다. 유기층을 합하여, 염수(2x15ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 뒤, 진공하에 용매를 제거했다. 미정제 산물을 에틸 아세테이트/석유에테르로부터 결정화하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득했다.

실시예 177 및 178은 실시예 176과 유사한 방식으로 제조했다:

실시예 179

아세트산 1-[2-(S)-[5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐]피페리딘-4-일 에스테르

표제 화합물은 5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]아미드(실시예 5)로부터 제조했다. 아르곤하에서 상기 출발물인 아미드(50mg, 0.14mmol)을 무수 피리딘(2ml)에 용해시킨 용액에 아세트산 무수물(1ml)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 4시간에 걸쳐 교반했다. 진공하에 용매를 제거하고, 미정제 산물을 에틸 아세테이트(30ml)에 용해시켰다. 유기층을 1M HCl(2x15ml), 물(15ml) 및 그 다음 염수(2x15ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 뒤, 진공하에 용매를 제거했다. 잔류물을 용출제로서 디클로로메탄/메탄올(99:1)을 사용한 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득했다.

실시예 180

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-옥소에틸]아미드

{1-[2-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐]피페리딘-4-일}카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 230, 500mg, 0.92mmol)를 메탄올(12ml)에 현탁시킨 현탁액에 디옥산(0.69ml, 2.76mmol) 중의 4M HCl 용액을 첨가하고, 반응액을 48시간 동안 교반했다. 수득되는 침전물을 여과한 뒤, 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물을 담황색 분말 형태의 염산염으로서 수득했다. m/z(ES⁺)=444.16[M+H]⁺; RT=2.65분. 이 산물을 중탄산나트륨 포화 용액에 용해했다. 진공하에 용매를 제거하고, 미정제 산물을 THF(30ml)에 용해시켰다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에 용매를 제거하여 표제 화합물을 황색 분말로서 수득했다. m/z(ES⁺)=444.32[M+H]⁺; RT=2.59분.

실시예 181 내지 189는 적당한 Boc-보호된 아민으로부터 실시예 180에 따라 제조했다:

실시예 190

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[2-(4-디아세틸아미노피페리딘-1-일)-1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-옥소에틸]아미드

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-옥소에틸]아미드(실시예 180)로부터 제조했다. 실시예 179에 따라 합성하고, 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득했다.

실시예 191

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-(4-메틸아미노피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]아미드

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-{4-[메틸-(2-니트로벤젠설포닐)아미노]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)아미드(제조실시예 76, 82mg, 0.13mmol)를 아세토니트릴(6ml)에 용해시킨 용액에 페닐티올(145㎕, 1.4mmol)과 그 다음 탄산칼륨(230mg, 1.66mmol)을 첨가하고, 반응액을 24시간 동안 50℃로 가열했다. 혼합물에 디에틸 에테르(10ml) 및 1M HCl(15ml)을 첨가하고, 5분 동안 교반했다. 유기층을 분리하고, 1M HCl(15ml)로 세척한 뒤, 수성층을 합했다. 용액을 고체 탄산칼륨으로 pH 9로 염기성화하고, 에틸 아세테이트(2x20ml)로 추출했다. 유기층을 합하여, 염수(2x20ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)했다. 진공하에 용매를 제거하여 목적 산물을 회백색 분말로서 수득했다. m/z(ES⁺)=458.40[M+H]⁺; RT=2.67분. 이 산물의 소량(10mg)을 메탄올(2ml)에 용해하고, 용액의 pH가 1 내지 2가 될 때까지 1M HCl을 첨가했다. 20분간 교반한 후, 진공하에 용매를 제거하여 표제 화합물을 황색 분말의 염산염으로서 수득했다. m/z(ES⁺)=458.38[M+H]⁺; RT=2.64분.

실시예 192

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-(4-메틸아미노메틸]피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]아미드

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-(4-{[메틸-(2-니트로벤젠설포닐)아미노]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]아미드(4-아미노메틸피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 출발물로부터 제조실시예 73 내지 76에 따라 합성함)로부터 실시예 191에 따라 제조했다.

실시예 193

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[1-(S)-벤질-2-(3-(R)-하이드록시피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]아미드

3-(S)-하이드록시피롤리딘 대신에 3-(R)-하이드록시피롤리딘을 사용하여 실시예 35에 따라 제조했다. 용출제로서 디클로로메탄/메탄올(95:5)을 사용한 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득했다. m/z(ES⁺)=413.22[M+H]⁺; RT=3.13분.

실시예 194

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-옥소-2-(4-트리플루오로메틸피페리딘-1-일)에틸]아미드

2-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피온산(실시예 228, 40mg, 0.11mmol)을 DMF(400㎕)에 용해시킨 용액, HATU(50mg, 0.13mmol)를 DMF(400㎕)에 용해시킨 용액 및 마지막으로 DIPEA(23㎕, 0.13mmol)를 DMF(200㎕)에 용해시킨 용액을 4-트리플루오로메틸 피페리딘(17mg, 0.11mmol)에 순차적으로 첨가했다. 수득되는 혼합물을 실온에서 96시간 동안 교반한 뒤, 진공하에 용매를 제거했다. 미정제 산물을 THF/석유에테르로부터 결정화로 정제하여 표제 화합물을 황색 분말로서 수득했다.

실시예 195 내지 225는 실시예 194와 동종의 방식으로 제조했다:

실시예 226

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-옥소-2-피페라진-1-일에틸]아미드

4-[2-(S)-[5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐]피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 222에 따라 제조함)로부터 실시예 180에 따라 제조했다. 정제하여 표제 화합물을 황색 분말로서 수득했다.

실시예 227

2-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피온산 에틸 에스테르

L-페닐알라닌 에틸 에스테르 염산염 대신에 p-플루오로-L-페닐알라닌 에틸 에스테르 염산염을 사용하여 실시예 41에 따라 제조했다. 크로마토그래피하여 표제 화합물을 황색 분말로서 수득했다.

실시예 228

2-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피온산

표제 화합물은 2-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피온산 에틸 에스테르(실시예 227)를 사용하여 실시예 42에 따라 제조했다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔류물을 물에 첨가했다. 수성층을 에틸 아세테이트(3x)로 추출한 뒤, 2M HCl 용액으로 pH 2로 산성화했다. 침전물을 여과하고, 물로 충분히 세척하여 표제 화합물을 크림색 분말로서 수득했다.

실시예 229

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데크-8-일)-1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-옥소에틸]아미드

2-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피온산(실시예 228, 40mg, 0.11mmol)을 DMF(4ml)에 용해시킨 용액에 HATU(50mg, 0.13mmol)를 첨가하고, 반응액을 10분 동안 교반했다. 4-피페리돈 에틸렌 케탈(19mg, 0.13mmol)을 첨가한 뒤, DIPEA(23㎕, 0.13mmol)를 첨가하고, 반응액을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 진공하에 용매를 제거하고, 미정제 산물을 에틸 아세테이트(15ml)와 물(15ml)로 분획화했다. 유기층을 1M HCl 용액(15ml), 중탄산나트륨 용액(2x20ml) 및 그 다음 염수(2x20ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 뒤, 진공하에 용매를 제거했다. 용출제로서 디클로로메탄/메탄올(9:1)을 이용한 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득했다.

실시예 230 내지 237은 실시예 229와 유사한 방식으로 제조했다:

실시예 238

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[2-(1,1-디옥소-1,6-티오모르폴린-4-일)-1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-옥소에틸]아미드

2-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피온산(실시예 228) 및 티오모르폴린-1,1-디옥사이드(제조실시예 77)로부터 실시예 229에 따라 제조했다. 메탄올로 분쇄 정제하여 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득했다.

실시예 239

1-[2-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐]피페리딘-4-카복실산 메틸 에스테르

2-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피온산(실시예 228) 및 피페리딘-4-카복실산 메틸 에스테르 염산염(제조실시예 78)으로부터 실시예 229에 따라 제조했다. 용출제로서 에틸 아세테이트/석유에테르(70:30)를 사용한 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득했다.

실시예 240은 실시예 239와 유사한 방식으로 제조했다:

m/z(ES⁺)=487.35[M+H]⁺; RT=3.88분.

실시예 241

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[1-(S)-벤질-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]아미드

2-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-페닐프로피온산(실시예 42) 및 4-하이드록시피페리딘을 사용하여 실시예 229에 따라 표제 화합물을 제조했다. 용출제로서 디클로로메탄/메탄올(9:1)을 사용한 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 분말로서 수득했다.

실시예 242

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[2-(2-카바모일피페리딘-1-일)-1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-옥소에틸]아미드

피페리딘-2-카복실산 아미드 염산염(제조실시예 80, 24mg, 0.17mmol)을 DMF(3ml)에 용해시킨 용액에 2-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피온산(실시예 230, 52mg, 0.14mmol), HATU(65.6mg, 0.17mmol) 및 DIPEA(63㎕, 0.36mmol)를 순차적으로 첨가하고, 반응액을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 진공하에 용매를 제거하고, 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득했다.

실시예 243

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산{1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-[4-(2-메톡시에톡시)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}아미드

표제 화합물은 2-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피온산(실시예 228) 및 4-(2-메톡시에톡시)피페리딘 염산염(제조실시예 82)으로부터 실시예 229에 따라 제조했다. 용출제로서 디클로로메탄/메탄올(95:5)을 사용한 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득했다.

실시예 244

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산{1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-[4-(3-메톡시프로폭시)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}아미드

표제 화합물은 적당한 출발물(제조실시예 81 및 82)로부터 합성한 4-(3-메톡시프로폭시)피페리딘 염산염을 사용하여 실시예 229에 따라 제조했다. 용출제로서 디클로로메탄/메탄올(9:1)을 사용한 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득했다.

실시예 245

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[2-(4-아세틸아미노피페리딘-1-일)-1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-옥소에틸]아미드

아세트산(7.5㎕, 0.13mmol)을 DMF(5ml)에 용해시킨 용액에 EDCI(33mg, 0.17mmol), HOBt(19.5mg, 0.14mmol), 5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 [2-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-옥소에틸]아미드(실시예 180, 70mg, 0.16mmol) 및 DIPEA(57㎕, 0.33mmol)를 첨가하고, 반응액을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 진공하에 용매를 제거한 뒤, 미정제 산물을 에틸 아세테이트(15ml) 및 물(15ml)로 분획화했다. 유기층을 NaHCO₃(2x20ml) 및 염수(2x30ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)하고, 용매를 진공하에 제거했다. 용출제로서 디클로로메탄/메탄올(95:5)을 사용한 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득했다.

실시예 246

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[2-[4-(아세틸아미노메틸)피페리딘-1-일]-1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-옥소에틸]아미드

표제 화합물은 5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[2-(4-아미노메틸피페리딘-1-일)-1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-옥시에틸]아미드(실시예 229와 적당한 피페리딘-4-일메틸카밤산 3급-부틸에스테르로부터 실시예 180)로부터 제조했다. 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득했다.

실시예 247

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[1-(R)-(4-플루오로벤질)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]아미드

표제 화합물은 5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(제조실시예 18) 및 2-(R)-아미노-3-(4-플루오로페닐)-1-(4-하이드록시피페리딘-1-일)프로판-1-온 염산염(제조실시예 84)으로부터 실시예 1에 따라 제조했다. 용출제로서 디클로로메탄/메탄올(92:8)을 사용한 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득했다.

실시예 248

4-{[2-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐]메틸아미노}피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르

표제 화합물은 2-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피온산(실시예 228) 및 4-메틸아미노피페리딘-1-카복실산 3급-부틸에스테르(제조실시예 86)로부터 실시예 229에 따라 제조했다. 용출제로서 디클로로메탄/메탄올(95/5)을 사용한 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득했다.

실시예 249

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[2-(S)-(4-플루오로페닐)-1-(메틸피페리딘-4-일 카바모일)에틸]아미드

4-{[2-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐]메틸아미노}피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 248)로부터 실시예 82에 따라 제조하여 염산염 형태의 표제 화합물을 황색 결정 고체로서 수득했다. m/z(ES⁺)=458.30[M+H]⁺; RT=2.86분. 이 산물을 중탄산나트륨 포화 용액에 용해하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 용매를 진공하에 제거하여 유리 염기의 표제 화합물을 황색 분말로서 수득했다.

실시예 250

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 {2-(S)-(4-플루오로페닐)-1-[메틸(테트라하이드로피란-4-일)카바모일]에틸}아미드

2-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피온산(실시예 228) 및 메틸(테트라하이드로피란-4-일)아민 염산염(제조실시예 88)으로부터 실시예 229에 따라 표제 화합물을 제조했다.

실시예 251

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 [2-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)-1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-옥소에틸]아미드

2-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피온산(실시예 228) 및 디메틸피페리딘-4-일 아민(제조실시예 90)으로부터 실시예 35에 따라 표제 화합물을 제조했다. 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 황색 결정 고체로서 수득했다.

실시예 252

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 [1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-(4-메탄설포닐아미노피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]아미드

2-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피온산(실시예 228) 및 N-피페리딘-4-일 메탄설폰아미드 염산염(제조실시예 92)으로부터 실시예 229에 따라 표제 화합물을 제조했다. 정제하여 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득했다.

실시예 253

2-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)-아미노]-3-피리딘-4-일-프로피온산 메틸에스테르

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(제조실시예 18, 185mg, 0.94mmol)을 DMF(7ml)에 용해시킨 용액에 2-(S)-아미노-3-피리딘-4-일 프로피온산 메틸에스테르 염산염(제조실시예 93, 204mg, 0.94mmol), TBTU(333mg, 1.04mmol) 및 DIPEA(740㎕, 4.24mmol)를 순차로 첨가하고, 반응액을 16시간 동안 실온에서 교반했다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(30ml)와 물(30ml)로 분획화했다. 유기층을 물(2x30ml), NaHCO₃ 용액(3x40ml) 및 그 다음 염수(3x50ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 뒤, 진공하에 용매를 제거했다. 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 핑크색 분말로서 수득했다.

실시예 254

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(1-디메틸카바모일-2-(S)-피리딘-4-일-에틸)아미드

2-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-피리딘-4-일-프로피온산(실시예 259) 및 디메틸아민 염산염으로부터 실시예 253에 따라 표제 화합물을 제조했다. 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득했다.

실시예 255는 실시예 254와 유사한 방식으로 제조했다:

실시예 256

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[2-(1,4-디옥사-7-아자-스피로[4.5]데크-7-일)-1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-옥소에틸]아미드

2-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피온산(실시예 228, 80mg, 0.22mmol)을 에탄올(6ml)에 현탁시킨 현탁액에 DMTMM(78mg, 0.27mmol)을 첨가하고, 반응액을 5분 동안 교반했다. 혼합물에 1,4-디옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸(제조실시예 94, 35mg, 0.24mmol)을 첨가하고, 16시간 동안 교반을 지속했다. 진공하에 용매를 제거하고, 미정제 산물을 에틸 아세테이트와 물로 분획화했다. 유기층을 NaHCO₃ 용액(2x20ml), 그 다음 염수(2x20ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 뒤, 진공하에 용매를 제거했다. 용출제로서 디클로로메탄/메탄올(95:5)을 사용한 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득했다.

실시예 257

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[2-(3R,4R)-디하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-옥소에틸]아미드

(3R,4R)-디하이드록시피롤리딘(시중에서 입수용이한 벤질 유도체로부터 제조 실시예 23에 따라 제조함)을 사용하여 실시예 229에 따라 표제 화합물을 제조했다. 메탄올로부터 추가 결정화하여 표제 화합물을 무색 결정으로 수득했다.

실시예 258

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[2-(3-(S)-4-(S)-디하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-옥소에틸]아미드

3-(S)-4-(S)-디하이드록시피롤리딘(제조실시예 23에 따라 제조함)을 사용하여 실시예 229에 따라 표제 화합물을 제조했다. 메탄올로부터 추가 결정화하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득했다.

실시예 259

2-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-피리딘-4-일프로피온산

표제 화합물은 2-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-피리딘-4-일-프로피온산 메틸 에스테르(실시예 253)로부터 실시예 42에 따라 제조했다.

실시예 260

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(1-(S)-벤질-2-옥소-2-페닐에틸)아미드

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[2-페닐-1-(S)-(2-페닐-[1,3]디옥솔란-2-일)에틸]아미드(제조실시예 96, 47mg, 0.105mmol)를 아세톤(20ml)에 용해시킨 용액에 염산 수용액(1ml, 1M)을 첨가했다. 3일 동안 환류 교반한 후, 용매를 진공하에 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100ml)와 탄산나트륨 포화 용액(50ml)으로 분획화했다. 유기층을 분리 후 염수(50ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 뒤 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 섬광 크로마토그래피(용출제: 헥산/에틸 아세테이트: 50/50)로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득했다.

실시예 261

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(2-하이드록시-2-피리딘-3-일-에틸)아미드

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(제조실시예 18, 296mg, 1.51mmol) 및 2-아미노-1-피리딘-3-일에탄올(제조실시예 98, 214mg, 1.55mmol)을 DMF(10ml)에 용해시킨 용액에 HOBt(225mg, 1.47mmol), DIPEA(0.55ml, 3.16mmol) 및 EDCI(340mg, 1.77mmol)를 첨가했다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 진공하에 용매를 제거하고, 잔류물을 THF(150ml)에 용해시키고, 묽은 수산화나트륨 용액(1M, 50ml) 및 염수(2x50ml)로 세척했다. 용액을 건조(MgSO₄)하고, 오일로 농축시킨 뒤, 실리카 겔 섬광 크로마토그래피(용출제: DCM/메탄올: 90/10 + 0.5% 트리에틸아민)로 추가 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득했다.

실시예 262

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(2-(S)-하이드록시-1-(S)-메톡시메틸-2-페닐에틸)아미드

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(제조실시예 18, 223mg, 1.13mmol) 및 시중에서 입수용이한 (1S,2S)-(+)-2-아미노-3-메톡시-1-페닐-1-프로판올(200mg, 1.10mmol)을 DMF(5ml)에 용해시킨 용액에 HOBt(173mg, 1.13mmol), DIPEA(0.42ml, 2.41mmol) 및 EDCI(260mg, 1.36mmol)를 첨가했다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 묽은 염수(100ml, 물/염수:1/1)에 첨가했다. 에틸 아세테이트(4x25ml)로 추출하고, 합한 추출물을 묽은 염산(1M, 30ml), 묽은 수산화나트륨 수용액(1M, 30ml) 및 염수(30ml)로 세척한 뒤, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 수득되는 잔류물을 실리카 겔 섬광 크로마토그래피(용출제: 에틸 아세테이트)로 정제했다. 표제 화합물은 무색 고체로서 수득되었다.

실시예 263

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(1-(S)-하이드록시메틸-2-옥소-2-페닐에틸)아미드

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[1-(S)-(3급-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-2-옥소-2-페닐에틸]아미드(제조실시예 101, 220mg, 0.48mmol)를 THF(10ml)에 용해시킨 용액에 아세트산(60㎕) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(1ml, THF 중의 1M)을 실온에서 첨가했다. 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100ml)와 물(30ml)로 분획화했다. 유기층을 분리한 뒤, 염수(50ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)하고 농축시켜 고체 잔류물을 수득했다. THF로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득했다.

실시예 264

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(1-(S)-메톡시메틸-2-옥소-2-페닐에틸)아미드

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(2-(S)-하이드록시-1-(S)-메톡시메틸-2-페닐에틸)아미드(실시예 262, 101mg, 0.281mmol)를 DMC(10ml) 중의 데스-마틴 퍼요오디난(240mg, 0.566mmol)을 사용하여 제조실시예 101와 유사한 방식으로 산화 및 분리했다. 미정제 산물을 메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득했다.

실시예 265

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(2-옥소-2-피리딘-3-일에틸)아미드

라세미체 5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(2-하이드록시-2-피리딘-3-일에틸)아미드(실시예 261, 80mg, 0.253mmol)를 무수 THF(20ml)에 용해시킨 용액에 데스-마틴 퍼요오디난(307mg, 0.724mmol)을 첨가했다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 알칼리성 티오황산나트륨 용액(Na₂SO₃ 5.4g을 NaHCO₃ 포화 용액 20ml에 용해시킨 것)을 첨가하고, 이 에멀젼을 추가 30분 동안 강력하게 교반한 뒤, 물(약 150ml)로 추가 희석했다. THF(4x50ml)로 추출한 후, 합한 추출물을 포화 탄산수소나트륨(50ml) 및 염수(50ml)로 세척하여 수득되는 용액을 건조(MgSO₄) 후 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 섬광 크로마토그래피(용출제: DCM/메탄올: 90/10)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득했다.

실시예 266

6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산(1-디메틸카바모일-2-(S)-펜에틸)아미드

2-(S)-아미노-N,N-디메틸-3-페닐 프로피온아미드 염산염(제조실시예 8, 61mg, 0.27mmol)을 DMF(4ml)에 교반 용해시킨 용액에 DIPEA(155㎕, 0.89mmol), HOBt(43mg, 0.28mmol) 및 6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산(제조실시예 110, 50mg, 0.25mmol)을 첨가했다. 5분 후, EDCI(63mg, 0.33mmol)를 첨가하고, 반응액을 22시간 동안 교반했다. 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 95:5 CH₂Cl₂/MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.

실시예 267

6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산[1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]아미드

2-(S)-아미노-N,N-디메틸-3-페닐 프로피온아미드 염산염 대신에 2-(S)-아미노-3-(4-플루오로페닐)-1-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-프로판-1-온 염산염(제조실시예 103)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 266에 따라 표제 화합물을 제조했다.

실시예 268

6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 [1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]아미드

2-(S)-아미노-N,N-디메틸-3-페닐 프로피온아미드 염산염 대신에 2-(S)-아미노-3-(4-플루오로페닐)-1-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-프로판-1-온 염산염(제조실시예 20)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 266에 따라 표제 화합물을 제조했다. 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 9:1 CH₂Cl₂/MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.

실시예 269

6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산[1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-옥소-2-(5-옥소-[1,4]디아제팜-1-일)에틸]아미드

2-(S)-아미노-N,N-디메틸-3-페닐 프로피온아미드 염산염 대신에 1-[2-(S)-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐]-[1,4]디아제판-5-온 염산염(제조실시예 112)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 266에 따라 표제 화합물을 제조했다. 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 94:6 CH₂Cl₂/MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.

실시예 270

6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산(2-옥소-2-펜에틸)아미드

6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산(제조실시예 110, 60mg, 0.31mmol)을 에탄올(5ml)에 용해시킨 용액에 2-아미노아세토페논 염산염(58mg, 0.34mmol), N-메틸모르폴린(74㎕, 0.67mmol) 및 DMTMM(198mg, 0.67mmol)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 진공하에 용매를 제거하고, 수득되는 잔류물을 에틸 아세테이트(20ml)와 물(20ml)로 분획화했다. 유기층을 1M HCl(20ml), 물(20ml), NaHCO₃ 용액(2x20ml), 및 염수(20ml)로 세척한 후, 건조(MgSO₄)시킨 다음, 진공하에 용매를 제거했다. 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 2:1 석유 에테르/EtOAc, 그 다음 97:3 CH₂Cl₂/MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.

실시예 271

2-(S)-[(6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피온산 에틸에스테르

6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산(제조실시예 110, 450mg, 2.29mmol)을 DMF(20ml)에 용해시킨 용액에 4-플루오로 페닐알라닌 에틸 에스테르 염산염(624mg, 2.52mmol), DIPEA(1.40ml, 8.01mmol) 및 HOBt(386mg, 2.52mmol)를 첨가하고, 반응액을 교반시켰다. 5분 후, EDCI(570mg, 2.98mmol)를 첨가하고, 16시간 동안 교반을 지속했다. 진공하에 용매를 제거한 후, 미정제 산물을 에틸 아세테이트(75ml)와 물(50ml)로 분획화했다. 유기층을 NaHCO₃ 용액(3x50ml) 및 그 다음 염수(2x50ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 다음, 용매를 진공 제거하여 표제 화합물을 수득했다.

실시예 272

2-(S)-[(6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피온산

2-[(6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피온산 에틸 에스테르(실시예 271, 780mg, 2.0mmol)를 메탄올(15ml)에 용해시킨 용액에 2M NaOH(2ml, 4.0mmol)을 첨가하고, 반응액을 16시간 동안 교반했다. 진공하에 용매를 제거하고, 미정제 잔류물을 물(20ml)에 용해했다. 수성상을 에틸 아세테이트(2x20ml)로 세척한 뒤, 2M HCl로 pH 3으로 산성화했다. 유기층을 에틸 아세테이트(2x30ml)로 추출한 뒤, 건조(MgSO₄)시킨 다음, 용매를 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득했다.

실시예 273

6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산[1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸]아미드

DMF(500㎕)에 DIPEA(60㎕, 0.35mmol)를 용해시킨 용액과 이어서 DMF(500㎕) 중의 2-(S)-[(6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피온산(실시예 272, 50mg, 0.14mmol) 용액 및 DMF(500㎕) 중의 HOBt(23mg, 0.15mmol) 용액을 피롤리딘(11.5mg, 0.14mmol)에 첨가하고, 혼합물을 교반했다. 5분 후, DMF(500㎕) 중의 EDCI(34.5mg, 0.18mmol) 용액을 첨가하고, 반응액을 16시간 동안 교반했다. 진공하에 용매를 제거하고, 미정제 산물을 질량 유도 정제법으로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.

실시예 274 내지 276은 동일한 방식으로 제조했다:

실시예 277 내지 280은 메탄올로부터 분쇄하여 정제한 것을 제외하고는 동일한 방식으로 제조했다:

실시예 281

2-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피온산 3급-부틸 에스테르

5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산(제조실시예 57, 500mg, 2.54mmol)을 DMF(20ml)에 용해시킨 용액에 2-(S)-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피온산 3급-부틸 에스테르 염산염(제조실시예 114, 701mg, 2.54mmol), HOBt(344mg, 2.54mmol) 및 DIPEA(1.4ml, 7.88mmol)를 첨가했다. 5분 후, EDCI(634mg, 3.31mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반했다. 진공하에 용매를 제거하고, 고체를 물(50ml)과 에틸 아세테이트(3x40ml)로 분획화했다. 합한 유기상을 염수(20ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 뒤, 진공 농축시킨 다음, 실리카 겔 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄, 1:99)로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.

실시예 282

2-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-(4-플루오로페닐)-프로피온산

2-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-(4-플루오로페닐)-프로피온산 3급-부틸 에스테르(실시예 281, 507mg, 1.21mmol)를 DCM(25ml)에 현탁시킨 현탁액에 트리플루오로아세트산(1.9ml, 24.3mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 추가로 트리플루오로아세트산(2ml)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 48시간 동안 교반했다. 진공하에 용매를 제거하고, 고체를 1N 염산(50ml)과 에틸 아세테이트(3x30ml)로 분획화했다. 합한 유기 분획을 염수(20ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 뒤, 진공 농축시켜 표제 화합물을 수득했다.

실시예 283

5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산[1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]아미드

5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산(제조실시예 57, 34mg, 0.17mmol)을 DMF(5ml)에 용해시킨 용액에 2-(S)-아미노-3-(4-플루오로페닐)-1-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)프로판-1-온 염산염(제조실시예 103, 50mg, 0.17mmol), HOBt(23mg, 0.17mmol) 및 DIPEA(94㎕, 0.54mmol)를 첨가했다. 5분 후, EDCI(43mg, 0.23mmol)를 첨가하고, 반응액을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔류물을 물(25ml)과 에틸 아세테이트(3x20ml)로 분획화했다. 합한 유기층을 2N 수산화나트륨 용액(2x10ml), 염수(10ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 뒤 진공 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄, 7:93)로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.

실시예 284

5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산(2-옥소-2-페닐에틸)아미드

5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산(제조실시예 57, 50mg, 0.25mmol), 2-아미노아세토페논 염산염(48mg, 0.28mmol) 및 DMTMM(85mg, 0.31mmol)을 THF(5ml) 및 4-메틸모르폴린(31㎕, 0.28mmol)에 용해했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔류물을 물(20ml)과 EtOAc(3x20ml)로 분획화했다. 합한 유기층을 건조(MgSO₄)하고, 진공 농축시킨 후, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제(메탄올:디클로로메탄, 1:19)하여 표제 화합물을 수득했다.

실시예 285

5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산[2-(S)-(4-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸카바모일)에틸]아미드

2-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피온산(실시예 282, 300mg, 0.08mmol) 및 N,O-디메틸하이드록실아민 염산염(8mg, 0.08mmol)을 THF(5ml) 및 4-메틸모르폴린(9㎕, 0.08mmol)에 용해했다. 여기에 DMTMM(28mg, 0.10mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔류물을 물(30ml)과 EtOAc(3x30ml)로 분획화했다. 합한 유기층을 2N 수산화나트륨 용액(2x20ml), 염수(20ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 뒤, 진공 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄, 1:24)로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.

실시예 286

5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산[1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드

2-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피온산(실시예 286, 30mg, 0.08mmol)을 DMF(3ml)에 용해시킨 용액에 (R)-(+)-3-하이드록시피롤리딘(7.2mg, 0.08mmol), HOBt(11.2mg, 0.08mmol) 및 DIPEA(30.3㎕, 0.17mmol)를 첨가했다. 5분 후, EDCI(20.7mg, 0.11mmol)를 첨가하고, 반응액을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔류물을 물(20ml)과 에틸 아세테이트(3x20ml)로 분획화했다. 합한 유기 분획을 2N 수산화나트륨 용액(20ml), 염수(20ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 뒤, 진공 농축시켰다. 미정제 산물을 메탄올로부터 분쇄하여 표제 화합물을 수득했다.

실시예 287 내지 294

질량 유도 정제법으로 정제한 것을 제외하고는, 2-(S)-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피온산(실시예 282) 및 적당한 아민으로부터 실시예 286의 방법에 따라 다음과 같은 화합물을 제조했다.

실시예 295

6-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카복실산(1-디메틸카바모일-2-(S)-페닐에틸)아미드

6-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카복실산(제조실시예 116, 47mg, 0.24mmol)을 DMF(5ml, 무수)에 용해시킨 용액에 2-(S)-아미노-N,N-디메틸-3-페닐프로피온아미드 염산염(제조실시예 8, 56mg, 0.25mmol), DIPEA(131㎕, 0.75mmol) 및 HOBt(40mg, 0.26mmol)를 순차로 첨가했다. 용액을 5분간 교반한 후, EDCI(55mg, 0.29mmol)를 한꺼번에 첨가했다. 수득되는 용액을 실온에서 12시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50ml)와 물/염수(150ml, 1:1)로 분획화했다. 층 분리 후, 수성상을 에틸 아세테이트(3x50ml)로 추출하고, 그 다음 합한 유기층을 묽은 HCl 용액(1M, 50ml), 묽은 NaOH 용액(1M, 50ml) 및 염수(50ml)로 세척했다. 유기상을 건조(MgSO₄)하고, 여과 및 진공 농축시켰다. 톨루엔/아세톤(3:1)으로 용출시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.

실시예 296

6-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카복실산[1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]아미드

6-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카복실산(제조실시예 116) 및 2-(S)-아미노-3-(4-플루오로페닐)-1-(4-하이드록시피페리딘-1-일)프로판-1-온 염산염(제조실시예 20)으로부터 실시예 295에 개략한 바와 같이 표제 화합물을 제조했다. 수득되는 산물을 실리카 겔 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄, 1/19)로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.

실시예 297

6-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카복실산[1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]아미드

6-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카복실산(제조실시예 116) 및 2-(S)-아미노-3-(4-플루오로페닐)-1-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)프로판-1-온 염산염(제조실시예 103)으로부터 실시예 295에 개략한 바와 같이 표제 화합물을 제조했다. 미정제 산물을 에탈아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득했다.

실시예 298

5-시아노-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(2-옥소-2-페닐에틸)아미드

아르곤하에서 5-시아노-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(제조실시예 62, 0.035g, 0.19mmol)을 THF(15ml)에 용해시킨 용액에 2-아미노아세토페논 염산염(0.036g, 0.21mmol), N-메틸모르폴린(25μM, 0.23mmol) 및 DMTMM(0.072g, 0.27mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공하에 건조 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100ml)와 물(50ml)로 분획화했다. 유기상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트(100ml)로 추가 추출했다. 유기 추출물을 합하여 1N NaOH(40ml), 염화나트륨 포화 용액(40ml)으로 세척한 후, 건조(MgSO₄)하고 여과 및 진공 농축시켰다. 미정제 산물을 헥산/에틸 아세테이트(1:2) 중에서 크로마토그래피로 정제한 후, 메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득했다.

실시예 299

2-[(5-시아노-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-3 (S)-(4-플루오로페닐)프로피온산 에틸 에스테르

2-아미노-3-(S)-(4-플루오로페닐)프로피온산 에틸 에스테르 염산염(0.530g, 2.14mmol)을 DMF(15ml)에 용해시킨 용액에 DIPEA(1.3ml, 7.49mmol), HOBt(0.290g, 2.14mmol), 5-시아노-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(제조실시예 62, 0.400g, 2.14mmol) 및 EDCI(0.492g, 2.57mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 잔류물을 물(150ml)과 에틸 아세테이트(200ml)로 분획화했다. 유기상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트(200ml)로 추가 추출했다. 유기 추출물을 합하여 포화 NaHCO₃(75ml), 포화 염화나트륨(100ml)으로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 다음, 여과 및 진공 농축시켜 표제 화합물을 수득했다.

실시예 300

2-[(5- 시아노 -1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -2- 카보닐 )아미노]-3-(S)-(4- 플루오로페닐 )프로피온산

2-[(5-시아노-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-(S)-(4-플루오로페닐)프로피온산 에틸 에스테르(실시예 299, 0.800g, 2.1mmol)를 메탄올/물(2:1)에 용해시킨 용액에 1N NaOH(4.2ml, 4.2mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공 농축시켜 메탄올을 제거했다. 잔류물에 물(150ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(2x75ml)로 세척했다. 수성상은 얼음조에서 냉각하고, 2N HCl을 사용하여 pH 4로 산성화했다. 형성되는 침전물을 분리하고, 물과 에테르로 세척하여 표제 화합물을 수득했다.

실시예 301

5-시아노-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산[1-디메틸카바모일-2-(S)-(4-플루오로페닐)에틸]아미드

N-디메틸아민 염산염(0.006g, 0.07mmol)을 DMF(6ml)에 용해시킨 용액에 DIPEA(37㎕, 0.21mmol), HOBt(0.009g, 0.07mmol), 2-[(5-시아노-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-(S)-(4-플루오로페닐)프로피온산(실시예 300, 0.025g, 0.07mmol) 및 EDCI(0.016g, 0.08mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 진공 농축시키고, 잔류물을 물(50ml)과 에틸 아세테이트(100ml)로 분획화했다. 유기상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트(100ml)로 추가 추출했다. 합한 유기 추출물을 NaHCO₃ 포화 용액(50ml), 염화나트륨 포화 용액(75ml)으로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 뒤, 여과 및 진공 농축시켜 표제 화합물을 수득했다.

실시예 302-307

2-[(5-시아노-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐)아미노]-3-(S)-(4-플루오로페닐)프로피온산(실시예 300) 및 적당한 아민으로부터 실시예 301의 방법에 따라 다음과 같은 화합물을 제조했다.

시험관내 GP 활성

재료

α-D-글루코스-1-포스페이트(이나트륨염), 글리코겐, D-글루코스, 말라카이트 그린 염산염, 암모늄 몰리브데이트 4수화물, BSA, HEPES 및 토끼 근육 포스포릴라제 α(P1261)는 시그마에서 구입했다. 기타 모든 시약은 분석용 등급을 사용했다.

방법

시험관내 글리코겐 포스포릴라제 검정:

글리코겐 포스포릴라제 활성의 역방향 반응에 대한 검정법은 엥거스(Engers) 등의 방법[참조: Can. J. Biochem., 1970, 48, 746-754]에 기초하여 제공되어 있다. 토끼 근육 글리코겐 포스포릴라제 α(시그마)는 25mM Tris/HCl 중의 100㎍/ml 스톡 농도로 복원시켰다. 50mM Hepes pH 7.2, 7.5mM 글루코스, 0.5mM 글루코스-1-포스페이트 및 1mg/ml 글리코겐을 함유하는 용액을 최종 부피 100㎕로 96웰 평판에 주입하고 pH를 측정했다. 30℃에서 30분간 항온처리한 후, 글루코스-1-포스페이트로부터 방출되는 무기 인산염을, 다음과 같이 제조한 말라카이트 그린/몰리브데이트 용액 150㎕의 첨가로 측정했다: 4N HCl 중의 4.2% 암모늄 몰리브데이트 5ml, 0.045% 말라카이트 그린 15ml, Tween 20 50㎕. 실온에서 30분간 항온처리 후, 620nm 흡광도를 측정했다. IC₅₀ 측정을 위해, DMSO로 화합물을 연속 희석한 희석물(100μM에서부터 0.004μM까지) 10㎕를 각 반응액에 이반복으로 첨가하고, 동등한 농도의 DMSO를 대조용 미억제 반응액에도 첨가했다. log₁₀ 화합물 농도에 대해 억제율%을 플롯팅하여 용량 반응 곡선을 수득했다. IC₅₀은 기재된 분석 조건하에 50% 억제를 달성하는 화합물을 농도로서 정의된다.

본 발명의 실시예들은 IC₅₀이 <1mM이었다. 예컨대, 실시예 1 내지 20, 22, 27 및 30 내지 48은 IC₅₀값이 62.8-0.07μM 범위로 측정되는 효능을 나타냈다. 실시예 21, 23 내지 26, 28 및 29는 IC₅₀이 100μM 이상이었다. 측정된 IC₅₀은 100μM 미만인 것이 유리한 것이다. IC₅₀은 50μM 미만인 것이 보다 더 유리한 것이다. IC₅₀은 5μM 미만인 것이 보다 더 유리한 것이다. IC₅₀은 0.5μM 미만인 것이 보다 더 유리한 것이다.

Claims

화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

X₁, X₂, X₃ 및 X₄ 중의 하나는 N이어야 하고, 나머지는 CH이어야 하며,

R¹ 및 R^1'는, 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에테닐 또는 에티닐이며,

R²는 C_0-4알킬, COOR⁶, COR⁶, C_1-4알콕시C_1-4알킬-, 하이드록시C_1-4알킬-, 사이클로알킬C_0-4알킬-, 아릴C_0-4알킬- 또는 헤트아릴C_0-4알킬이고, 여기서, 아릴 및 헤트아릴 환 중의 임의의 환은 독립적으로 할로겐, 시아노, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, -N(C_0-4알킬)(C_0-4알킬), -SO₂C_1-4알킬, -SO₂N(C_0-4알킬)(C_0-4알킬), 하이드록시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸 치환체로 1회 또는 2회 치환될 수 있고,

Y는 C_0-2알킬 또는 -CH(OH)-이며,

Z는 CH₂, -C(O)-, -O-, >N(C_0-4알킬), >N(C_3-6사이클로알킬) 또는 존재하지 않거나, Y가 -CH(OH)-인 경우, Z 또는 R³은 탄소-탄소 결합을 통해 Y에 결합되어야 하고,

R³은 수소, -COOC_0-4알킬, C_1-4알콕시, C_1-4알킬, 아릴C_1-4알킬티오-, -C_0-4알킬아릴, -C_0-4알킬헤트아릴, -C_0-4알킬사이클로알킬 또는 -C_0-4알킬헤테로사이클릴이고, 여기서, 이들 환 중의 임의의 환은 독립적으로 할로겐, 시아노, C_1-4알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -C_0-4알킬NHC(O)O(C_1-4알킬), -C_0-4알킬NR⁷R⁸, -C(O)R⁹, C_1-4알콕시C_0-4알킬-, -COOC_0-4알킬, -C_0-4알킬NHC(O)R⁹, -C_0-4알킬C(O)N(R¹⁰)₂, -C_1-4알콕시C_1-4알콕시, 하이드록시C_0-4알킬-, -NHSO₂R¹⁰, -SO₂(C_1-4알킬), -SO₂NR¹¹R¹², 5원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐C_0-2알콕시 또는 페닐C_0-2알킬 치환체로 1 내지 3회 치환될 수 있고, 이때, 페닐은 독립적으로 할로겐, 시아노, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, -N(C_0-4알킬)(C_0-4알킬), -SO₂C_1-4알킬, -SO₂N(C_0-4알킬)(C_0-4알킬), 하이드록시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸 치환체로 1회 또는 2회 치환될 수 있거나, 헤테로사이클릴 그룹의 환 탄소에 존재하는 2개의 결합은 옥소(=O) 치환체를 형성할 수 있거나,

R³은 -NR⁴(-C_0-4알킬R⁵)이고,

R⁴는 C_0-3알킬, -C_2-3알킬-NR⁷R⁸, C_3-6사이클로알킬, 하이드록시로 추가로 치환될 수 있는 하이드록시C_0-4알킬로 치환된 C_3-6사이클로알킬, C_1-2알콕시C_2-4알킬- 또는 C_1-2알킬-S(O)_n-C_2-3알킬-이며,

n은 0, 1 또는 2이고,

R⁵는 수소, 하이드록시C_2-3알킬-, C_1-2알콕시C_0-4알킬-, 아릴, 헤트아릴 또는 헤테로사이클릴이며, 여기서,

질소 함유 헤테로사이클릭 R⁵ 환은, 환 질소가 C_1-4알킬, 벤질, 벤조일, C_1-4알킬-C(O)-, -SO₂C_1-4알킬, -SO₂N(C_0-4알킬)(C_0-4알킬), C_1-4알콕시카보닐 또는 아릴(C_1-4알콕시)카보닐로 일치환될 수 있거나, R⁵ 환은, 환 탄소가 할로겐, 시아노, C_1-4알킬-C(O)-, C_1-4알킬-SO₂-, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 하이드록시, -N(C_0-4알킬)(C_0-4알킬), 하이드록시C_0-4알킬- 또는 C_0-4알킬카바모일-로 일치환될 수 있으며, 4급화된 질소는 포함되지 않거나, 헤테로사이클릴 그룹의 환 탄소에 존재하는 2개의 결합은 옥소(=O) 치환체를 형성할 수 있으며,

R⁶은 C_1-4알킬, 아릴 또는 헤트아릴이고,

R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 C_0-4알킬, C_3-6사이클로알킬 또는 CO(C_1-4알킬)이고,

R⁹는 C_1-4알킬 또는 C_3-6사이클로알킬이며,

R¹⁰은 C_0-4알킬 또는 C_3-6사이클로알킬이고,

R¹¹ 및 R¹²는 독립적으로 C_0-4알킬이거나, 이들이 결합되어 있는 질소와 함께, 4원 내지 6원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며,

-Y-Z-R³의 세 성분이 서로 결합하는 데 있어서 질소-산소, 질소-질소 또는 질소-할로겐 결합은 존재하지 않는다.
제1항에 있어서, X₃이 N임을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제1항에 있어서, X₁이 N임을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제1항에 있어서, X₂가 N임을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제1항에 있어서, X₄가 N임을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R¹ 및 R^1'가, 각각 독립적으로, 할로겐, 시아노 또는 수소임을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R¹ 및 R^1' 중의 하나가 수소이고, 다른 하나는 5-할로 또는 5-시아노 그룹임을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, Y가 C_0-2알킬임을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, Z가 -C(O)-임을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, X₃이 N이고, Y가 C_0-2알킬이며, Z가 -C(O)-임을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, Y가 직접 결합임을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R²가 C_0-4알킬 또는 아릴C_0-4알킬-이고, 여기서, 아릴 환이 독립적으로 할로겐, 시아노, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, -N(C_0-4알킬)(C_0-4알킬), -SO₂C_1-4알킬, -SO₂N(C_0-4알킬)(C_0-4알킬), 하이드록시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸 치환체로 1회 또는 2회 치환될 수 있음을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제12항에 있어서, R²가 1개 또는 2개의 할로겐 치환체로 치환될 수 있는 벤질임을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R³이 독립적으로 할로겐, 시아노, C_1-4알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -C_0-4알킬NHC(O)O(C_1-4알킬), -C_0-4알킬NR⁷R⁸, -C(O)R⁹, C_1-4알콕시C_0-4알킬-, -COOC_0-4알킬, -C_0-4알킬NHC(O)R⁹, -C_0-4알킬C(O)N(R¹⁰)₂, -C_1-4알콕시C_1-4알콕시, 하이드록시C_0-4알킬-, -NHSO₂R¹⁰, -SO₂(C_1-4알킬), -SO₂NR¹¹R¹², 5원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐C_0-2알콕시 또는 페닐C_0-2알킬 치환체로 1 내지 3회 치환될 수 있는 -C_0-4알킬헤테로사이클릴이고, 여기서, 페닐이 독립적으로 할로겐, 시아노, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, -N(C_0-4알킬)(C_0-4알킬), -SO₂C_1-4알킬, -SO₂N(C_0-4알킬)(C_0-4알킬), 하이드록시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸 치환체로 1회 또는 2회 치환될 수 있거나, 헤테로사이클릴 그룹의 환 탄소에 존재하는 2개의 결합은 옥소(=O) 치환체를 형성할 수 있거나, R³이 -NR⁴(-C_0-4알킬R⁵)임을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제14항에 있어서, R³이 환 질소 원자를 통해 Z에 결합되는, 임의로 치환된 질소 함유 헤테로사이클릴 그룹이거나, R³이 -NR⁴(-C_0-4알킬R⁵)임을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제15항에 있어서, R³이 임의로 치환된 4원 내지 8원의 질소 함유 헤테로사이클릴 그룹임을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제16항에 있어서, R³이 하이드록시로 치환될 수 있는 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-1-일임을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제1항에 있어서, 다음 화학식의 화합물로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제1항에 있어서, 다음 화학식의 화합물로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제1항에 있어서, 다음 화학식의 화합물로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제1항에 있어서, 다음 화학식의 화합물로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 고혈당증 또는 당뇨병 예방용 또는 치료용 약제학적 조성물.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 당뇨전 고혈당증 또는 글루코스 내성 부전을 나타내는 사람의 당뇨병 예방용 약제학적 조성물.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 고콜레스테롤혈증, 고인슐린혈증, 고지질혈증, 죽상경화증 또는 심근 허혈 예방용 또는 치료용 약제학적 조성물.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 심근 보호용 약제학적 조성물.
(a) 화학식 II의 피롤로피리딘-2-카복실산 또는 이의 보호되거나 활성화된 유도체를 화학식 III의 아민과 커플링 반응시키거나,

(b) Z가 C=O이고, R³이-NR⁴(-C_0-4알킬R⁵)인 화학식 I의 화합물인 경우, 화학식 I의 카복실산 또는 이의 보호되거나 활성화된 유도체(여기서, Z는 존재하지 않고, R³은 -CO₂H이다)를 화학식 IV의 아민과 커플링 반응시키거나,

(c) R²가 H이고, Y가 C₀알킬이며, Z가 -C(O)-이고, R³이 -C₀알킬아릴 또는 -C₀알킬헤트아릴인 화학식 III의 화합물인 경우, 화학식 XX의 화합물을 표준 커플링 반응 조건하에 화학식 II의 화합물과 커플링 반응시켜 화학식 XIX의 화합물을 수득한 다음, 산의 존재하에 케탈 그룹을 제거하거나,

(d) Z가 C=O이고, R³이 C_1-4알콕시인 화학식 I의 화합물인 경우, 화학식 II의 화합물 또는 이의 보호되거나 활성화된 유도체를 화학식 XII의 화합물과 커플링 반응시키거나,

또는

(e) Z가 존재하지 않고 R³이 -CO₂H인 화학식 I의 화합물인 경우, Z가 C=O이고 R³이 C_1-4알콕시 그룹인 화학식 I의 화합물을 에스테르 가수분해함을 포함함을 특징으로 하는, 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물의 제조방법.
5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실산,

5-브로모-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실산,

5-시아노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실산,

1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카복실산,

6-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카복실산,

6-시아노-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카복실산,

5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산,

5-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산,

5-에티닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산,

5-시아노-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산,

5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산,

5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산,

6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 및

6-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 C_1-4알킬 에스테르.
화학식 XIX의 화합물:

화학식 XIX

위의 화학식 XIX에서,

R¹, R^1', X₁, X₂, X₃ 및 X₄는 제1항에서 정의한 바와 같고,

R³은 -C₀알킬아릴 또는 -C₀알킬헤트아릴이다.
4(S)-(4-플루오로벤질)옥사졸리딘-2,5-디온.
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