DE2166117B2

DE2166117B2 - Verfahren zur herstellung von n-(dialkylaminoalkylen)-2-alkoxy-4-amino-5-halogenbenzamiden

Info

Publication number: DE2166117B2
Application number: DE19712166117
Authority: DE
Inventors: Hiromu Tokio; Shibata Kenyu Kawasaki Kanagawa; Mori (Japan)
Original assignee: Ausscheidung aus: 21 19 724 Teikoku Hormone Manufacturing Co., Ltd, Tokio
Priority date: 1970-04-24
Filing date: 1971-04-22
Publication date: 1978-02-02
Also published as: DE2166117A1

Description

(1)

NH₁

in der A eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, X ein Chlor- oder Bromatom, Ri eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, und R2 und Rj jeweils eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine halogensubsituiertc Benzoesäure der allgemeinen Formel

COOH

(II)

NH,

in der A und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Diimidazolderivat der Formel

N=

/=N
N I

(III)

in der Y —C—,—S— oder —C—darstellt, um-

I! Il Il

00 s

setzt und dann mit einem Diamin der Formel

.^R2

H₂N-R₁-N

(IV)

in der Ri, R₂ und Rj die oben angegebene Bedeutung haben, zur Reaktion bringt.

Es ist bereits bekannt, daß die Verbindung der Formel

CONHCH₂CH₂N

OCH₃

C₂H₅

NH₂

ein Arzneimittel mit analgelischer, antikonvuisiver, sedativer, anaesthetischer und antiemetischer Aktivität ist.

Es sind auch bereits Verfahren zur Herstellung der vorstehend genannten Verbindung aus Aminosaüeyl· säure vorgeschlagen worden. Diese bekannten Verfahren bestehen darin, daß man in den Benzolring der Aminosalicylsäure ein Halogenatom einführt, wobei die Amino- und Carbonsäuregruppe geschützt werden (vgl. z. B. die FR-PS 14 07 055).

In »Angewandte Chemie«, Bd. 74, 1962, Seiten 411 und 412 ist angegeben, daß eine Carbonsäure mit N.N'-Carbonyldiimidazol entsprechend dem nachstehend angegebenen Reaktionsschema

/=N

RCOOH -t-

R—CO—N

N—CO—N

=N

N=N

NH + CO₂

zu Imidazoliden umgesetzt wird. Ferner ist auf Seite 417 bis 418 I. c. festgestellt, daß Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol mit primären Aminen mühelos unter Bildung von Harnstoff gemäß dem folgenden Reaktionsschema reagiert.

R-NH₂ +

N—CO—N

N=\

— R—NH- CO—NH- R + 2

NH

Hieraus kann somit angenommen werden, daß zur Vermeidung der Bildung von Harnstoffen die primäre Amino-Gruppe geschützt werden muß, falls nur eine

j) Umsetzung der Carboxylgruppe mit Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol erfolgen soll.

In der DT-OS 19 32 512 ist ein Verfahren zur Herstellung von therapeutisch aktivem N-Diäthylaniinoäthyl-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid beschrieben, wobei 2'-Diäthylaminoäthyl-phosphazo-2-diäthylaminoälhylamin mit 2-Methoxy-4-acetamino-5-chlorbenzoesäure zu N-Diäthylaminoäthyl^-methoxy^- acetamino-5-chlor-benzamid umgesetzt wird, dieses dann zu N-Diäthylaminoäthyl-2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzamid entacetyliert und gegebenenfalls in seine physiologisch wirksamen Salze, insbesondere das Hydrochloridmonohydrat umgewandelt wird.

Nach diesem bekannten Verfahren soll Metoclopramid in hohen Ausbeuten erhalten werden. Es ist jedoch dabei zu beachten, daß das gemäß dieser Arbeitsweise erhaltene Produkt lediglich einen Schmelzpunkt von 136 bis 138^CC aufweist, wohingegen für das reine Produkt ein Schmelzpunkt von 145°C angegeben ist (vgl. The Merck Index, 8. Ausgabe, S. 694).

Es ist somit ersichtlich, daß das nach dem in der DT-OS beschriebenen Verfahren erhaltene Produkt kein reines Produkt ist.

In der FR-PS 14 76 925 ist ein Verfahren zur Herstellung von N-tert.-Aminoalkyl-2-hydroxy(-oder-

bo alkoxy)-4-amino-5-halogenbenzamiden beschrieben, wobei z. B. Metha-2-metoxy-4-amino-5-c!ilor-benzoat mit Ν,Ν-Diäthylaminoäthylamin umgesetzt wird. Jedoch ist auch nach dieser Arbeitsweise die Ausbeute an reinem Produkt nicht zufriedenstellend.

Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung von N-(Dialkylaminoalkylen)-2-alkoxy-4-amino-5-halogenbenzamiden, das unter Ausführung einer verhältnismäßig geringen Anzahl von

Stufen mühelos zu dem gewünschten Endprodukt von hoher Reinheit und in hoher Ausbeule führt.

Die Lösung dieser Aufgabe erfolgt gemäß der Erfindung durch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

(I)

NH₂ ι-,

in der A eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, X ein Chlor- oder Bromatom, Ri eine Aikylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, und R₂ und Rj jeweils eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daB man eine halogensubstituierte Benzoesäure der allgemeinen Formel

COOH

(II)

I Ν—Υ—Ν L=,' ν

(111)

in der Y-C-,-S— oder —C— darstellt, um-

!I Il Il

OO S

setzt und dann mit einem Diamin der Formel

R,

Η,Ν — R₁- N

(IV)

in der Ri, R2 und Rj die oben angegebene Bedeutung haben, zur Reaktion bringt.

Beispiele für geeignete Verbindungen der Formel III sind Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol, N,N'-Thionyldiimidazol und N.N'-Thiocarbonyldiimidazol.

In der allgemeinen Formel IV bedeutet der Rest R₁ beispielsweise eine 1,2-Äthylen-, 1,3 Propylen, 1,2-Propylen- oder eine 1,4-Butylengruppe, während die Reste R2 und R3 Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppen darstellen. Beispiele für geeignete Alkylendiamine sind folgende:

N-CH₂CH₂-NH₂
C₂H₅

■Γ) N-CH₂CH₂CH₂-NH₂
C₂H₅

N-CH₂CH₂-NH₂
C₂H₅
CH,

N-CH₂CH₂-NH₂
CH.,

Die Verbindungen der Formel I werden nach dem Verfahren der Erfindung hergestellt, indem man die Verbindungen der Formel Π mit einer der Verbindungen der Formel 111 in einem inerten Lösungsmittel in eine der Verbindungen der nachstehenden Formel

CON

(V)

umsetzt und die Verbindung der Formel V mit einem Diamin der Formel IV zur Reaktion bringt.

Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel Il mit einem Diimidazolderivat der allgemeinen Formel III in einem inerten Lösungsmittel unter Eiskühlung, bei Raumtemperatur oder bei erhöhten Temperaturen umgesetzt werden, können sie leicht in ein Imidazolid der Formel V tibergeführt werden. Das Imidazolidderivat der Formel V braucht nicht isoliert zu werden und die Reaktion kann inner Zugabe des Diamins der Formel IV fortgesetzt werden, wobei das Amid der Formel I erhalten wird. Im allgemeinen liefert die Umsetzung eine Ausbeute von mehr a's 90% und die Durchführung des Verfahrens ist sehr einfach, wie dies anhand der nachstehenden Beispiele gezeigt wird. Wie in diesen Beispielen angegeben, kann das Verfahren gemäß der Erfindung so durchgeführt werden, als ob es ein Einstufenverfahren wäre, da das Zwischenprodukt nicht abgetrennt werden muß.

Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der Formel 11 können beispielsweise nach einem Verfahren hergestellt werden, bei dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel

bO

COOH

(VI)

NH₂
in der A die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit

einem N-Halogcn-säureamid oder N-Halogcnsäureimid umsetzt; vgl.die DT-AS 21 19 724.

Die nachstehenden Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung.

Beispiel 1

0,6 g 2-Methoxy-4-amino-5-chlorbenzoesäure wurden in 30 ml Tetrahydrofuran suspendiert, 0,73 g Carbonyldiimidazol zugegeben und das Gemisch geschüttelt. Die Reaktion schritt unter Abgabe von Kohlendioxydgas fort. Der Feststoff wurde zunächst gelöst; nach einer Weile schieden sich wieder Kristalle ab. Nachdem das Reaktionsgemisch abgekühlt war, wurden 0,68 ml N-N-Diäthylaminoäthylamin dem Reaktionsgemisch tropfenweise zugegeben, dann wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur ruhig stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, dann wurde Wasser zugegeben und die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 0,78 g (Ausbeule = 87,5%) N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid mit einem Schmelzpunkt bei 146,6°C erhalten.

Beispiel 2

1 g 2-Methoxy-4-amino-5-chlorbenzoesäure wurde in 20 ml Tetrahydrofuran suspendiert und die, wie nachstehend erläutert hergestellte Thionyldiimidazollösung zugegeben und es wurden 15 Minuten gerührt. Nach dem Abkühlen wurden 3 ml N-N-Diäthylaminoäthylamin tropfenweise der Reaktionsmischung z-igegeben und das Rühren wurde etwa 1 Stunde fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und dem erhaltenen Rückstand wurde Wasser zugesetzt. Die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet. Es wurden 1,35 g N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 146⁰C erhalten. Die Ausbeute betrug 90,9%.

Die eingesetzte Thionyldiimidazollösung wurde wie folgt hergestellt:

1,1g Imidazol, 1,1ml Triethylamin und 20,0 ml Tetrahydrofuran wurden vermischt und 0,59 ml Thionylchlorid wurden dem Gemisch langsam und unter Kühlen zugegeben; es wurden 15 Minuten gerührt.

B e i s ρ i c I 3

2,46 g i-Methoxy^-amino-S-brombenzoesäurc wurden in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst und 1,78 g Carbonyldiimidazol wurden der Lösung tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 10 Minuten bei

lu Raumtemperatur stehen gelassen, dann wurden 1,21 g N-N-Diäthylaminoäthylamin zugegeben. Nachdem das Gemisch über Nacht sich selbst überlassen worden war, wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurde Wasser zugegeben, die Kristalle abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 2,69 g N-(Diäthyl-aminoäthy!)-2-methoxy-4-amino-5-brombenzamid mit einem Schmelzpunkt von 147,5 bis 149°C erhalten. Die Ausbeute betrug 78,2%.

Beispiel 4

1,35 g 2-Methoxy-4-amino-5-brombenzoesäure wurden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und die, wie nachstehend angegeben, hergestellte, Thionyldiimidazollösung zugesetzt und es wurden 15 Minuten gerührt. Nach dem Abkühlen wurden 3 ml N-N-Diäthylaminoäthylamin der Reaktionsmischung tropfenweise zugegeben und das Rühren wurde etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und dem erhaltenen Rückstand wurde Wasser zugesetzt.

Die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet. Es wurden 1,6 g Kristalle erhalten, die Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert und es verblieben 1,5 g reine Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 147 bis 149°C. Die Ausbeute betrug 79,4%.

Die Thionyldiimidazollösung wurde wie folgt hergestellt:

1,05 g Imidazol, 1,05 ml Triäthylamin und 20 ml Tetrahydrofuran wurden vermischt, 0,54 ml Thionylchlorid wurden der Mischung lansgam unter Kühlen zugegeben und es wurden 15 Minuten gerührt.

Claims

21 66 Γι 7

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

R,

CONH-R₁-N