DE2166118B2 - Verfahren zur Herstellung von N-(Dialkylaminoalkylen)-2-alkoxy-4-amino-5-halogenbenzamiden - Google Patents

Description

worin A eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, X ein Chlor- oder ein Bromatom, Ri eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 und Ri jeweils eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine halogensubstituierte Benzoesäure der allgemeinen Formel

COOII

X-

-OA

(H)

NH₁

in der A und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Halogenameisensäureester der Formel

X-COOR₄

(111)

in der X' ein Halogenatom un4 R₄ eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, und dann mit einem Diamin der Formel

H₂N-R₁-N

R,

R,

(IV)

worin Ri, R2 und R₃ die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, zur Reaktion bringt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine aus einem 4-Aminosalicylsäurederivat der allgemeinen Formel V

telbar im Halogenierungsgemisch mit einem Chlorameiseusäureesterder Formel

XXOOR₄

(111)

umsetzt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-(Dialkylaminoalkylen)-2-alkoxy-4-amino-5-halogenbenzamiden entsprechend den vorstehenden Patentansprüchen.

Es ist bereits bekannt, daß die Verbindung der Formel

CMl,

Cl

CONHClI₂CH₂N

NH₂

ein Arzneimittel mit analgetischer, antikonvulsiver, sedativer, anaesthetischer und antiemetischer Aktivität ist.

Es sind auch bereits Verfahren zur Herstellung der vorstehend angegebenen Verbindung aus Aminosalicylsäure vorgeschlagen worden. Diese Verfahren bestehen darin, daß man in den Benzolring der Aminosalicylsäure ein Halogenatom einführt, wobei die Amino- und die Carbonsäuregruppe geschützt werden (vgl. zum Beispiel die FR-PS 14 07 055).

In der GB-PS 1128 607 ist die Umsetzung von p-Aminobenzoesäure mit Carbobenzyloxychlorid beschrieben, wobei die Umsetzung an der freien Aminogruppe stattfindet und p-Carbobenzyloxyaminobenzoesäure erhalten wird. Ferner beschreibt die US-PS 35 58 571 die Umsetzung von p-Aminobenzoesäure mit Chlorameisensäureester, wobei ebenfalls die Reaktion an der freien Aminogruppe eintritt, wohingegen die Carboxylgruppe an der Reaktion nicht teilnimmt.

Im Hinblick auf diese bekannten Reaktionen war es daher naheliegend, daß, wenn eine substituierte Benzoesäure der vorstehend angegebenen Formel (II) mit einem Halogenameisensäureester zur Umsetzung gebracht wird, eine Verbindung der nachstehenden Formel

COOIl

OA

X-

(V)

und/oder

NHCOOR₄

COOCOOR₄

^ OA

x-U

NHCOOR₄

in der A die vorstehende Bedeutung hat, mit einem N-Halogensäureamid bzw. -imid hergestellte haloeensubstituierte Benzoesäure der Formel II, unmit- erhalten wird. Es kann hieraus somit angenommen

werden, daß zur Vermeidung der Bildung von an Stickstoff substituierten Derivaten die primäre Aminogruppe geschützt werden muß, falls nur eine Umsetzung der Carboxylgruppe mit Chlorameisensäuretster erfolgen soll.

In der DT-OS 19 32 512 ist ein Verfahren zur Herstellung von therapeutisch aktivem N-Diäthylaminoäthyl-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid beschrieben, wobei 2'-Diäthylaminoäthyl-phosphazo-2-diäthylaminoäthylamin mit 2-Methoxy-4-acetamino-5-chlorbenzoesäure zu N-Diäthylaminoäthyl-2-methoxy-4-acetamino-5-chlorbenzamid umgesetzt wird, dieses dann zu N-Diäthylaminoäthyl-2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzamid entacetyliert und gegebenenfalls in seine physiologisch wirksamen Salze, insbesondere das Hydrochloridmonohydrat umgewandelt wird.

Nach diesem bekannten Verfahren soll Mefoclopramid in hohen Ausbeuten erhalten werden. Es ist jedoch zu beachten, daß das gemäß dieser Arbeitsweise erhaltene Produkt lediglich einen Schmelzpunkt von 136 bis 138°C aufweist, wohingegen für das reine Produkt ein Schmelzpunkt von 145°C angegeben ist (vgl. The Merck Index, 8. Ausgabe, Seite 694).

Es ist somit ersichtlich, daß das nach dem in der DT-OS beschriebenen Verfahren erhaltene Produkt kein reines Produkt ist.

In der FR-PS 14 76 925 ist ein Verfahren zur Herstellung von N-tert.-Aminoalkyl-2-hydroxy-(-oder -alkoxy-)-4-amino-5-halogenbenzamiden beschrieben, wobei z. B. Methyl-2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzoat mit Ν,Ν-Diäthylaminoäthylamin umgesetzt wird. Jedoch ist auch nach dieser Arbeitsweise die Ausbeute an reinem Produkt nicht zufriedenstellend.

Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung eines neuen Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

R,

CH₅

N-CH₁CH, CH, NH,

CH,

N-CH₁CH₁-NH,

CH,

CH,

N-CH₁CH,- -NH,

C₂H₅

Die Verbindungen der Formel i werden nach dem j-> Verfahren der Erfindung hergestellt, indem man die Verbindungen der Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

XCOOR₄

(III)

in der X ein Halogenatom und R4 eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

(Vl)

COHN-- R₁ N

NH,

OA

NH,

wonach unter Anwendung von verhältnismäßig wenig Arbeitsstufen die gewünschte therapeutisch aktive Substanz mühelos und in hoher Ausbeute und Reinheit erhalten werden kann.

In dem Alkylendiamin der allgemeinen Formel IV bedeutet die Gruppe Ri eine 1,2-Äthylen-, 1,3-Propylen-, 1,2-Propylen- oder 1,4-Butylengruppe, während die Reste R₂ und Rj Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppen darstellen.

Beispiele für geeignete Alkylendiamine sind folgende:

N CII₁CH,- NH,

C₂H₅

in der A, X und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt. Die Reaktion dieser Verbindung VI mit einem Diamin der Formel IV führt dann zu den Verbindungen der Formel I. Beispiele für geeignete Chlorameisensäureester sind Methylchlorformiat, Äthylchlorformiat, lsobutylchlorformiat, t-Butylchlorformiat und Benzylchlorformiat.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit dem Chlorameisensäureester in einem inerten Lösungsmittel erfolgt gewöhnlich in Gegenwart eines organischen Amins, wie z. B. Triäthylamin, unter Eiskühlung, bei Raumtemperatur oder bei erhöhten Temperaturen. Die Reaktion des Alkylkohlensäureanhydrids der Formel VI mit einem Diamin der Formel IV zu dem Amid der Formel I erfolgt im allgemeinen in einer Ausbeute von mehr als 90%. Ein besonderer Vorteil des Verfahrens gemäß der Erfindung ist darin zu sehen, daß es ohne Abtrennung von Zwischenprodukten, d. h. ohne Isolierung der Verbindungen VI durchgeführt werden kann.

Die bei dem Verfahren gemäß der Erfindung als Ausgangssubstanzen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise nach einem Verfahren hergestellt werden, bei dem man eine

Verbindung der allgemeinen Formel V
COOH

ΟΛ

NH,

in der A die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem N-Halogensäureamid oder N-Halogensäureamid umsetzt (vgl. die DT-AS 2119 724). Bei dieser Arbeitsweise ist eine Isolierung der chlorierten Ausgangsverbindung nicht erforderlich, sondern es kann überraschenderweise die Umsetzung mit dem Halogenameisensäureester unmittelbar mit dem Chlorierungsgemisch erfolgen.

Die nachstehenden Beispiele erläutern Jas Verfahren der Erfindung.

Beispiel 1

1,48 g 5-Brom-4-amino-2-meihoxybenzoesäure wurden in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst und 0,84 ml Triethylamin sowie 0,79 ml Isobutylchlorformiat zugegeben. Nach 10 Minuten wurden zu der farblosen trüben Lösung 1,0 ml N,N-Diäthylaminoäthylamin zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur sich selbst überlassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gründlich gewaschen und getrocknet; man erhielt 1,51 g N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-brombenzamid, vom F. 147 bis 149°C; Ausbeute: 72,9%.

NMR-Spektrum (kornmagnetisches Resonanzspektrum) (Gemessen in einer CDCIj-Lösung):

ό 1,03 (6 H, Triplett, J = 7,0 Hz), 2,56 (4 H, Quartett, J = 7,0 Hz), 2,60 (2 H, Triplett, J =6,0 Hz), 3,47 (2 H, Quartett, J =6,0 Hz). 3,83 (3 H. Singuletl). 6,27 (1 H, Singulett). 8,20(1 H.Singulett).

Beispiel 2

1,0 g 4-Amino-2-melhoxyben/oesäure wurde zusammen mit 10 ml Dioxan und 0,84 g N-Chlorsuccinimid drei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 0,84 ml Triethylamin zugegeben, und unter Rühren wurden 0,80 ml Isobutylchlorformiai zugetropft. Die erhaltene weiße, trübe Suspension wurde zuerst 30 Minuten und dann nach Zugabe von 0,96 ml N,N-Diäthylaminoäthyliimin über Nacht stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und Wasser zugegeben. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Nach der Umkristalüsation aus Äthano! erhielt man 0,89 g N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid, F. 145 bis 146°C; Ausbeute:49,6%.

Beispiel 3

1,0 g 4-Amino-2-methoxybenzoesäure wurde 3 Stunden zusammen mit 10 ml Tetrahydrofuran und 0,84 g N-Chlorsuccinimid am Rückfluß erhitzt. Nach dem

ι Abkühlen wurden 0,84 ml Triäthylamin zugegeben, und 0,60 ml Isopropylchloroformiat wurden tropfenweise unter Rühren und Eiskühlen eingebracht. Die sich ergebende farblose trübe Suspension wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur und nach der Zugabe von 0,96 ml

ι Ν,Ν-Diäthylaminoäthylamin über Nacht bei Raumtemperatur sich selbst überlassen. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und Wasser zugegeben. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Die so erhaltenen Kristalle wogen 1,30 g. Die Umkristallisation aus Äthanol ergab 1,15 g

N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamidmit einem Schmelzpunkt bei 146,0 bis 146,6°C. Die Ausbeute betrug 64,0%, bezogen auf das Ausgangsmaterial.

Claims (1)

1. Patentansprüche:

   ί. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

   R,

   COHN-R, N

   NII₂