JPH05163270A - ベンゾフランカルボキサミド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式 〔式中、Ｒ¹及びＲ²はアルキル基、Ｘは−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ
³又は−ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵，Ｒ³はアラルキル基又は低級ア
ルキル基、ｍは０，１又は２、Ｒ⁴及びＲ⁵は水素又は低
級アルキル基、Ａは低級アルキレン基、Ｙは水素、低級
アルキル基など、ｎは０又は１〜３の整数を示す〕によ
り表される２，２−ジアルキル−３，４−ジヒドロベン
ゾフラン−７−カルボキサミド化合物、その薬理学的に
許容される塩またはその光学異性体。 【効果】 上記化合物はセロトニン１Ａレセプターに対
し、高い親和性を示し、かつその親和性はドパミンＤ₂
レセプターに対する親和性よりも高いことから、精神分
裂病患者の陰性症状の改善にも極めて有効で、副作用の
少ない抗精神分裂症治療薬などとして有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬、特に精神身体疾
患および精神障害を治療するのに有効な２，２−ジアル
キル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサ
ミド化合物、その薬理学的に許容される塩、またはその
光学異性体に関する。

【０００２】

【従来の技術】特開昭５９−１８６９６９号公報および
特開昭６２−２３４０８３号公報には、ドパミンＤ₂ レ
セプターを選択的に遮断することにより向精神作用を示
し、非典型的な抗精神分裂病薬として特徴づけられるベ
ンゾフラン−７−カルボキサミド化合物が開示されてい
る。

【０００３】グリッツ(Glitz,D.A.)らは、セロトニン１
Ａ（５ＨＴ_1A）作動薬のブスピロンなどが上記陰性症状
の改善に関連があると考えられる抗うつ作用や抗不安作
用を示すことをドラッグズ(Drugs)第４１巻、１１〜１
８頁（１９９１年）に報告している。また、ヒックス(H
icks,P.J.)は、ハロペリドールの副作用であるＥＰＳを
示唆するカタレプシー惹起試験において、セロトニン１
Ａ（５ＨＴ_1A）作動薬の８−ＯＨ−ＤＰＡＴ、ブスピロ
ンまたはイプサピロンを併用するとカタレプシーが抑制
されることをライフ・サイエンス（Life Science) 第４
７巻、１６０９〜１６１５頁（１９９０年）に報告して
いる。同様に、ワーデンバーグ(Wadenberg,M.L.)らは、
ラクロプリドのカタレプシー惹起作用が８−ＯＨ−ＤＰ
ＡＴの併用により抑制されることをジャーナル・オブ・
ニューラル・トランスミッション−ジェネラル・セクシ
ョン(Journal of Neural Transmission-General Sectio
n)第８３巻、４３〜５３頁（１９９１年）に報告してい
る。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】上記公知のベンゾフラ
ン化合物は、精神身体疾患および精神障害患者の治療に
おいて幻覚や妄想などの陽性症状を改善するのに比べ、
慢性期に現れ易い感情鈍麻などの陰性症状に対する改善
効果は、満足のいくものとはいい難く、また、錘体外路
障害（ＥＰＳ）やプロラクチン異常分泌などの副作用に
ついても、必ずしも満足されるものではない。そこで、
本発明者らは、陰性症状の改善効果が強く、またＥＰＳ
などの副作用がさらに弱い化合物を見いだすために鋭意
研究を行った。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前述した
課題を解決するために、５ＨＴ_1Aレセプターに親和性を
有する新規アミド化合物、すなわち、アミン部にピロリ
ジン環を有する新規なベンゾフラン−７−カルボキサミ
ド化合物の探索を行った。その結果、意外なことに、
２，２−ジアルキルベンゾフラン−７−カルボキサミド
において、ピロリジン１位がアリールアルキル基によっ
て置換されているアミド化合物に、５ＨＴ_1Aレセプター
に対して高い親和性のあることを発見し、また、その親
和性はドパミンＤ₂ レセプターに対する親和性よりも高
いことを見いだした。

【０００６】すなわち本発明は、一般式

【０００７】

【化２】

【０００８】〔式中、Ｒ¹ ，Ｒ² は同一または異なって
炭素数１〜６のアルキル基を、Ｘは−Ｓ（Ｏ）_m Ｒ
³ （Ｒ³ はアラルキル基または低級アルキル基を示し、
ｍは０、１、２である。）、または−ＳＯ₂ ＮＲ⁴ Ｒ⁵
（Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ は同一または異なって水素または低級アル
キル基である。）を、Ａは炭素鎖数１〜５の低級アルキ
レン基を、Ｙは水素、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ハロ低級アルキル基、ハロゲン、ニトロまたはアミ
ノを、ｎは０または１〜３の整数を示す。ただし、ｎが
２または３のとき、Ｙは同一または異なっていてもよ
い。〕により表わされるベンゾフランカルボキサミド化
合物〔以下、一般式（Ｉ）の化合物という〕、その薬理
学的に許容される塩、またはその光学異性体に関する。

【０００９】上記の定義を一層詳しく説明すると、低級
アルキル基とはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、第三級ブチルなどの炭素数１〜４個のアル
キル基を、炭素数１〜６個のアルキル基とはメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第３級ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどを、低級ア
ルコキシ基とはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、第３級ブトキシなどの炭素数１
〜４個のアルコキシ基を、ハロ低級アルキル基とはトリ
フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペ
ンタフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピ
ルなどのアルキル部が炭素数１〜４個のハロアルキルを
意味する。ハロゲンとは塩素、臭素、フッ素などであ
る。アラルキル基とはベンジル、フェニルエチル、フェ
ニルプロピル、フェニルブチルなどのアルキル部が炭素
数１〜４個のアルキルであるフェニルアルキル基であ
り、フェニル核に低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ
低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノから選ばれる
１〜３個の置換基を有していてもよい。炭素鎖数１〜５
の低級アルキレン基とはメチレン、メチルメチレン、エ
チレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、
ビニレン、プロぺニレン、２−ブテニレンなどの直鎖状
または分枝鎖状の飽和または不飽和炭化水素を示す。

【００１０】一般式（Ｉ）の本発明化合物は、一般式

【００１１】

【化３】

【００１２】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表されるカルボン酸（以下、一般式（ＩＩ）の化合
物という）またはその反応性誘導体と一般式

【００１３】

【化４】

【００１４】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される１−置換ピロリジン−２−メチルアミン類
（以下、一般式（III)の化合物という）とを反応させる
ことにより製造される。

【００１５】本方法は本質的には、アミド化に属するも
のであるから、以下のようなそれ自体公知のアミド化
法、ぺプチド合成法等が準用できる。

【００１６】（１）一般式（ＩＩ）の化合物が遊離のカ
ルボン酸である場合、反応はジシクロヘキシルカルボジ
イミド、四塩化チタン、ハロゲン化リン（三塩化リン、
オキシ塩化リンなど）、ジエチルクロルホスファイト、
ｏ−フェニレンクロルホスファイト、エチルジクロルホ
スファイト等の縮合剤の存在下に不活性溶媒中、冷却
下、室温下あるいは加温下に行われる。なお、一般式
（ＩＩＩ）の化合物にあらかじめハロゲン化リンを不活
性溶媒中で作用させた後、一般式（ＩＩ）の化合物と縮
合させることもできる。たとえば、ハロゲン化リンが三
塩化リンである場合には、一般式（ＩＩＩ）の化合物に
あらかじめ約１／２モルの三塩化リンを不活性溶媒中、
トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン等の三級塩基の存在下に冷却下または室温下で作用さ
せた後、不活性溶媒中で一般式（ＩＩ）の化合物と室温
または加温下好ましくは、加熱還流下に反応させる。

【００１７】（２）一般式（ＩＩ）の化合物の反応性誘
導体として、酸ハライド（酸クロリド、酸ブロミドな
ど）を用いる場合、反応は不活性な溶媒中で、トリエチ
ルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の三
級塩基の存在下に冷却下または室温下で行われるか、ま
たは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリの
存在下、水中で冷却下あるいは室温下に行われる。

【００１８】（３）一般式（ＩＩ）の化合物の反応性誘
導体として酸アジドを用いる場合、反応は水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等のアルカリの存在下、水中で冷
却下あるいは室温下に行われる。

【００１９】（４）一般式（ＩＩ）の化合物の反応性誘
導体としてエステル（メチルエステル、エチルエステ
ル、ｐ−ニトロフェニルエステル、ｐ−クロロフェニル
エステルなど）を用いる場合、反応は不活性溶媒（一般
式（ＩＩＩ）の化合物を過剰に用いて溶媒を兼ねさせる
こともできる。）中、室温あるいは加温下好ましくは、
加熱還流下に反応させる。

【００２０】（５）一般式（ＩＩ）の化合物の反応性誘
導体として対称型酸無水物または混合酸無水物（アルキ
ル炭酸混合酸無水物、アルキルリン酸混合酸無水物、ア
ルキル亜リン酸混合酸無水物、硫酸混合酸無水物など）
を用いる場合、反応は不活性溶媒中で、トリエチルアミ
ン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの三級塩
基の存在下に冷却下、室温下または加温下に行われる。

【００２１】（６）一般式（ＩＩ）の化合物の反応性誘
導体として活性アミド（酸イミダゾリド、酸ピロリジ
ド、２，４−ジメチルピラゾリドなど）を用いる場合、
反応は不活性溶媒中で室温または加温下に行われる。

【００２２】また、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、
一般式

【００２３】

【化５】

【００２４】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物と一般式

【００２５】

【化６】

【００２６】（式中、Ｙ，Ａは前記と同義であり、Ｚは
ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ、トルエンスル
ホニルオキシなどの脱離可能な基を示す。）により表さ
れる化合物とを反応させることによっても製造できる。

【００２７】前記の各縮合反応で使用される不活性溶媒
としては、たとえばベンゼン、トルエン、キシレン、メ
タノール、エタノール、エチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタン、
ジクロロエタン、ヘキサメチルホスホリックアミド、ジ
エチレングリコール、ジメチルホルムアミドなどあるい
はこれらの混合溶媒であるが、反応性誘導体の種類によ
り適当に選択される。

【００２８】本発明化合物は、ピロリジン２位の不斉炭
素に起因するラセミ混合物および光学異性体も含有す
る。ラセミ混合物は所望により、その塩基性を利用して
光学活性な酸（たとえば、酒石酸、ジベンゾイル酒石
酸、マンデル酸、１０−カンファースルホン酸など）を
用いて常法により光学分割することができる。また、あ
らかじめ調製した光学活性な化合物（ＩＩ）を原料とし
て用いることにより、所望する立体配置を有する目的化
合物（Ｉ）を立体選択的に合成することもできる。

【００２９】かくして得られる一般式（Ｉ）の化合物
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トルエ
ンスルホン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、
フマル酸塩、酒石酸塩などの薬理学的に許容しうる酸付
加塩とすることができる。

【００３０】

【作用】本発明化合物は以下の実験例で示すように、セ
ロトニン１Ａレセプターに対して高い親和性を示し、か
つ、その親和性はドパミンＤ₂ レセプターに対する親和
性よりも高いことから、精神分裂病患者の陽性症状の改
善だけでなく、陰性症状の改善にも極めて有効であり、
また、ＥＰＳなどの副作用も極めて弱い抗精神分裂病治
療薬として有用である。さらに、これらの特性により、
本発明化合物は、抑鬱症、不安症の治療薬あるいはジス
キネジア、老齢期ないし脳血管障害時およびアルコール
依存症に伴う興奮、攻撃性などの異常行動、情緒障害な
どの治療薬、また胃、十二指腸潰瘍などの精神身体疾患
あるいは嘔吐の抑制剤などの医薬あるいはストレスや感
情の緊張などに由来する下痢および消化器系不定愁訴の
治療薬として有用である。

【００３１】実験例１ ドパミンＤ₂ 結合試験

【００３２】特異的ドパミンＤ₂ 受容体結合試験をユー
ロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Euro
pean Journal of Pharmacology) 第４６巻、第３７７
頁、１９７７年に記載の方法に準じて行った。

【００３３】９〜１０週令のウィスターラット線条体よ
り粗シナプトソーム画分を分離し、１２０ｍＭ塩化ナト
リウム、５ｍＭ塩化カリウム、２ｍＭ塩化カルシウム、
１ｍＭ塩化マグネシウム、１０μＭパルギリン（pargyl
ine)および０．１％アスコルビン酸を含む５０ｍＭトリ
ス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．１）に懸濁して実験に用い
た。次に、シナプトソーム懸濁液に数種類の濃度の被験
化合物とトリチウム化したスピペロン（終濃度０．２ｎ
Ｍ）を加え、３７℃で２０分間反応させた。反応後、反
応液をホワットマン(Whatman；登録商標）ＧＦ／Ｂグラ
スフィルターで吸引濾過し、５０ｍＭトリス−塩酸緩衝
液（ｐＨ７．７）でフィルターを洗った後、フィルター
上に残った放射能活性を液体シンチレーションカウンタ
ーで測定した。非特異的結合を１０^-4Ｍの（±）−スル
ピリド存在下で決定する。５０％抑制濃度（ＩＣ₅₀）を
グラフ的に決定し、阻害定数（Ｋｉ値）を求めた。実施
例化合物の試験結果を第１表に示す。

【００３４】実験例２ セロトニン１Ａ結合試験

【００３５】特異的セロトニン１Ａ（５−ＨＴ_1A）受容
体結合試験を、ジャーナル・オブ・ニューロケミストリ
ー(Journal of Neurochemistry) 第４４巻、第１６８５
頁、１９８５年に記載の方法に準じて行った。

【００３６】９〜１０週令ウィスターラット海馬より粗
シナプトソーム画分を分離し、１ｍＭ塩化マンガンを含
む５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁し
て実験に用いた。次に、シナプトソーム懸濁液に数種類
の濃度の被験化合物とトリチウム化した８−ＯＨ−ＤＰ
ＡＴ（終濃度０．２ｎＭ）を加え、３７℃で１２分間反
応させた。反応後、反応液をホワットマン(Whatman；登
録商標）ＧＦ／Ｂグラスフィルターで吸引濾過し、５０
ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）でフィルターを
洗った後、フィルター上に残った放射能活性を液体シン
チレーションカウンターで測定した。非特異的結合を１
０^-5Ｍセロトニン（５−ＨＴ）存在下で決定する。５０
％抑制濃度（ＩＣ₅₀）をグラフ的に決定し、阻害定数
（Ｋｉ値）を求めた。実施例化合物の試験結果を第１表
に示す。

【００３７】

【表１】

【００３８】本発明化合物を医薬として用いる場合に
は、適宜、賦形剤、増量剤、希釈剤などの医薬添加物と
混合して製造される錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、液
剤、あるいは注射剤として投与される。その容量は、選
択する化合物、疾病の重症度、年齢などにより異なる
が、通常成人一回当たり０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇであ
る。

【００３９】製剤処方例

【００４０】本発明の化合物１０．０ｍｇを含有する錠
剤は次の処方により調製することができる。

【００４１】 実施例４の化合物 １０．０ｍｇ 乳糖 ３０．０ｍｇ トウモロコシデンプン １８．８ｍｇ 結晶セルロース ２８．０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース １．０ｍｇ タルク ２．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．２ｍｇ ９０．０ｍｇ

【００４２】有効成分化合物をアトマイザーにより粉砕
し、平均粒径１０μ以下の微粉とする。化合物、乳糖、
トウモロコシデンプンおよび結晶セルロースを練合機中
で混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースを加えて
２０分間練合する。練合物を２００メッシュの篩を通し
て造粒し、５０℃の熱風乾燥機中で、水分３〜４％とな
るまで乾燥し、２４メッシュの篩を通した後、タルクお
よびステアリン酸マグネシウムを混合し、ロータリー式
打錠機により直径６ｍｍの平面杵を用いて打錠する。

【００４３】

【実施例】次に実施例をあげて本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【００４４】実施例１ ２，２−ジメチル−５−スルファモイル−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−７−カルボン酸０．６５ｇとＮ−メ
チルモルホリン０．５９ｍｌをジメチルホルムアミド７
ｍｌとテトラヒドロフラン７ｍｌの混液に加え、−１５
℃に冷却しイソブチルクロロホルメート０．４ｍｌを滴
下する。同温にて２０分間攪拌後、（Ｓ）−（−）−２
−アミノメチル−１−ベンジルピロリジン０．５ｇのテ
トラヒドロフラン４ｍｌ溶液を同温で滴下し、同温で３
０分間攪拌する。さらに２時間攪拌後、反応液を減圧濃
縮し得られる残査を酢酸エチルで抽出し、重曹水で洗
浄、乾燥後、減圧濃縮する。得られる残査をカラムクロ
マトグラフィーにより精製すると、（Ｓ）−Ｎ−〔（１
−ベンジル−２−ピロリジニル）メチル〕−２，２−ジ
メチル−５−スルファモイル−２，３−ジヒドロベンゾ
フラン−７−カルボキサミド０．６４ｇが得られる。こ
れを塩酸塩としエタノールから再結晶すると、（Ｓ）−
Ｎ−〔（１−ベンジル−２−ピロリジニル）メチル〕−
２，２−ジメチル−５−スルファモイル−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−７−カルボキサミド・１塩酸塩が３
５０ｍｇ得られる。融点２０３〜２０６℃（分解）、
〔α〕_D＝＋５．６°（ｃ＝１、ジメチルホルムアミ
ド）

【００４５】実施例２ ２，２−ジメチル−５−スルファモイル−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−７−カルボン酸１．０５ｇとＮ−メ
チルモルホリン１．３ｍｌをジメチルホルムアミド１０
ｍｌとテトラヒドロフラン１０ｍｌの混液に加え、−１
５℃に冷却し、イソブチルクロロホルメート０．５４ｍ
ｌを滴下する。同温にて２０分間攪拌後、（Ｒ）−
（＋）−２−アミノメチル−１−ベンジルピロリジン
０．７６ｇのテトラヒドロフランフ４ｍｌ溶液を同温で
滴下し、同温で３０分間攪拌する。さらに２時間攪拌
後、反応液を減圧濃縮し得られる残査を酢酸エチルで抽
出し、重曹水で洗浄、乾燥後、減圧濃縮する。得られる
残査をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、
（Ｒ）−Ｎ−〔（１−ベンジル−２−ピロリジニル）メ
チル〕−２，２−ジメチル−５−スルファモイル−２，
３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミド１．２
０ｇが得られる。これを塩酸塩としエタノールから再結
晶すると、（Ｒ）−Ｎ−〔（１−ベンジル−２−ピロリ
ジニル）メチル〕−２，２−ジメチル−５−スルファモ
イル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサ
ミド・１塩酸塩が９００ｍｇ得られる。融点２０５〜２
０８℃、〔α〕_D ＝−５．７°（ｃ＝１、ジメチルホル
ムアミド）

【００４６】実施例３ ２，２−ジメチル−５−スルファモイル−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−７−カルボン酸０．５ｇとＮ−メチ
ルモルホリン０．５ｍｌをジメチルホルムアミド１０ｍ
ｌとテトラヒドロフラン１０ｍｌの混液に加え、−１５
℃に冷却し、イソブチルクロロホルメート０．２５ｍｌ
を滴下する。同温にて２０分間攪拌後、（Ｒ）−（＋）
−２−アミノメチル−１−（２−フェニルエチル）ピロ
リジン０．４３ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を
同温で滴下し、同温で３０分間攪拌する。さらに２時間
攪拌後、反応液を減圧濃縮し、得られる残査を酢酸エチ
ルで抽出し、重曹水で洗浄、乾燥後、減圧濃縮する。得
られる残査にジエチルエーテルを加え、析出する結晶を
濾取し、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶する
と、（Ｒ）−Ｎ−〔｛１−（２−フェニルエチル）−２
−ピロリジニル｝メチル〕−２，２−ジメチル−５−ス
ルファモイル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カ
ルボキサミド０．２６ｇが得られる。融点１５８〜１６
０℃（分解）、〔α〕_D ＝＋８０．５°（ｃ＝１、ジメ
チルホルムアミド）

【００４７】実施例４ ２，２−ジメチル−５−スルファモイル−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−７−カルボン酸０．５ｇとＮ−メチ
ルモルホリン０．５ｍｌをジメチルホルムアミド１０ｍ
ｌとテトラヒドロフラン１０ｍｌの混液に加え、−１５
℃に冷却しイソブチルクロロホルメート０．２５ｍｌを
滴下する。同温にて２０分間攪拌後、（Ｓ）−（−）−
２−アミノメチル−１−（２−フェニルエチル）ピロリ
ジン０．４３ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に同
温で滴下し、同温で３０分間攪拌する。さらに２時間攪
拌後、反応液を減圧濃縮し、得られる残査を酢酸エチル
で抽出し、重曹水で洗浄、乾燥後、減圧濃縮する。得ら
れる残査にジエチルエーテルを加え、析出する結晶を濾
取し、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶する
と、（Ｓ）−Ｎ−〔｛１−（２−フェニルエチル）−２
−ピロリジニル｝メチル〕−２，２−ジメチル−５−ス
ルファモイル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カ
ルボキサミド０．２６ｇが得られる。融点１５７〜１５
９℃（分解）、〔α〕_D ＝−７５．４°（ｃ＝１、ジメ
チルホルムアミド）

【００４８】実施例５ ２，２−ジメチル−５−スルファモイル−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−７−カルボン酸０．６１ｇとトリエ
チルアミン０．６８ｍｌをジメチルホルムアミド７ｍｌ
とテトラヒドロフラン７ｍｌの混液に加え、−１５℃に
冷却し、イソブチルクロロホルメート０．３０ｍｌを滴
下する。同温にて２０分間攪拌後、（Ｒ）−（＋）−２
−アミノメチル−１−（３−フェニルプロピル）ピロリ
ジン０．５ｇのテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液を同温で
滴下し、同温で３０分間攪拌する。さらに２時間攪拌
後、反応液を減圧濃縮し、得られる残査を酢酸エチルで
抽出し、重曹水で洗浄、乾燥後、減圧濃縮する。得られ
る残査にジイソプロピルエーテルを加え、析出する結晶
を濾取し、塩化メチレンとジイソプロピルエーテルの混
合溶媒で再結晶すると、（Ｒ）−Ｎ−〔｛１−（３−フ
ェニルプロピル）−２−ピロリジニル｝メチル〕−２，
２−ジメチル−５−スルファモイル−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン−７−カルボキサミド３３０ｍｇが得られ
る。融点１４６〜１４７℃、〔α〕_D ＝＋５４．０°
（ｃ＝１、ジメチルホルムアミド）

【００４９】実施例６ ２，２−ジメチル−５−スルファモイル−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−７−カルボン酸０．６２ｇとトリエ
チルアミン０．７１ｍｌをジメチルホルムアミド７ｍｌ
とテトラヒドロフラン７ｍｌの混液に加え、−１５℃に
冷却し、イソブチルクロロホルメート０．３１ｍｌを滴
下する。同温にて２０分間攪拌後、（Ｓ）−（−）−２
−アミノメチル−１−（３−フェニルプロピル）ピロリ
ジン０．５ｇのテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液を同温で
滴下し、同温で３０分間攪拌する。さらに２時間攪拌
後、反応液を減圧濃縮し、得られる残査を酢酸エチルで
抽出し、重曹水で洗浄、乾燥後、減圧濃縮する。得られ
る残査にジイソプロピルエーテルを加え、析出する結晶
を濾取し、イソプロピルアルコールで再結晶すると、
（Ｓ）−Ｎ−〔｛１−（３−フェニルプロピル）−２−
ピロリジニル｝メチル〕−２，２−ジメチル−５−スル
ファモイル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カル
ボキサミド７２０ｍｇが得られる。融点１４７〜１４９
℃、〔α〕_D ＝−５２．４°（ｃ＝１、ジメチルホルム
アミド）

【００５０】実施例７ ２，２−ジメチル−５−スルファモイル−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−７−カルボン酸０．５４ｇとトリエ
チルアミン０．６２ｍｌをジメチルホルムアミド７ｍｌ
とテトラヒドロフラン７ｍｌの混液に加え、−１５℃に
冷却し、イソブチルクロロホルメート０．２７ｍｌを滴
下する。同温にて２０分間攪拌後、（Ｒ）−（＋）−２
−アミノメチル−１−（４−フェニルブチル）ピロリジ
ン０．４７ｇのテトラヒドロフラン４ｍｌ溶液を同温で
滴下し、同温で３０分間攪拌する。さらに２時間攪拌
後、反応液を減圧濃縮し、得られる残査を酢酸エチルで
抽出し、重曹水で洗浄、乾燥後、減圧濃縮する。得られ
る残査にジイソプロピルエーテルを加え、析出する結晶
を濾取し、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶す
ると、（Ｒ）−Ｎ−〔｛１−（４−フェニルブチル）−
２−ピロリジニル｝メチル〕−２，２−ジメチル−５−
スルファモイル−２，３−ジヒドロベンゾンフラン−７
−カルボキサミド３５０ｍｇが得られる。融点１３９〜
１４１℃、〔α〕_D ＝＋６１．５°（ｃ＝１、ジメチル
ホルムアミド）

【００５１】実施例８ ２，２−ジメチル−５−スルファモイル−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−７−カルボン酸０．５３ｇとＮ−メ
チルモルホリン０．４９ｍｌをジメチルホルムアミド７
ｍｌとテトラヒドロフラン７ｍｌの混液に加え、−１５
℃に冷却し、イソブチルクロロホルメート０．２８ｍｌ
を滴下する。同温にて２０分間攪拌後、（Ｓ）−（−）
−２−アミノメチル−１−（４−フェニルブチル）ピロ
リジン０．５０ｇのテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液を同
温で滴下し、同温で３０分間攪拌する。さらに２時間攪
拌後、反応液を減圧濃縮し、得られる残査を酢酸エチル
で抽出し、重曹水で洗浄、乾燥後、減圧濃縮する。得ら
れる残査にジイソプロピルエーテルを加え、析出する結
晶を濾取し、塩化メチレンとジイソプロピルエーテルの
混合溶媒で再結晶すると、（Ｓ）−Ｎ−〔｛１−（４−
フェニルブチル）−２−ピロリジニル｝メチル〕−２，
２−ジメチル−５−スルファモイル−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン−７−カルボキサミド２８０ｍｇが得られ
る。融点１３９〜１４１℃、〔α〕_D ＝−６１．９°
（ｃ＝１、ジメチルホルムアミド）

【００５２】実施例９ ２，２−ジメチル−５−メチルチオ−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン−７−カルボン酸０．６３ｇとトリエチル
アミン０．７６ｍｌをジメチルホルムアミド５ｍｌとテ
トラヒドロフラン７ｍｌの混液に加え、−１５℃に冷却
し、イソブチルクロロホルメート０．３４ｍｌを滴下す
る。同温にて２０分間攪拌後、（Ｓ）−（−）−２−ア
ミノメチル−１−ベンジルピロリジン０．５０ｇのテト
ラヒドロフラン３ｍｌ溶液を同温で滴下し、同温で３０
分間攪拌する。さらに２時間攪拌後、反応液を減圧濃縮
し、得られる残査を酢酸エチルで抽出し、重曹水で洗
浄、乾燥後、減圧濃縮する。得られる残査をカラムクロ
マトグラフィーにより精製すると、（Ｓ）−Ｎ−〔（１
−ベンジル−２−ピロリジニル）メチル〕−２，２−ジ
メチル−５−メチルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−７−カルボキサミド６７０ｍｇが油状物として得ら
れる。〔α〕_D ＝−９７．８°（ｃ＝１、ジメチルホル
ムアミド）

【００５３】¹H-NMR 100MHz(CDCl₃): 1.46(s,3H), 1.52
(s,3H), 2.48(s,3H), 3.03(s,2H),1.56-4.16(11H), 7.1
6-7.42(6H), 7.91(d,1H), 8.10(br,1H)

【００５４】実施例１０ ２，２−ジメチル−５−メチルチオ−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン−７−カルボン酸０．５８ｇとトリエチル
アミン０．７１ｍｌをジメチルホルムアミド５ｍｌとテ
トラヒドロフラン７ｍｌの混液に加え、−１５℃に冷却
し、イソブチルクロロホルメート０．３２ｍｌを滴下す
る。同温にて２０分間攪拌後、（Ｓ）−（−）−２−ア
ミノメチル−１−（２−フェニルエチル）ピロリジン
０．５０ｇのテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液を同温で滴
下し、同温で３０分間攪拌する。さらに２時間攪拌後、
反応液を減圧濃縮し、得られる残査を酢酸エチルで抽出
し、重曹水で洗浄、乾燥後、減圧濃縮する。得られる残
査をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、
（Ｓ）−Ｎ−〔｛１−（２−フェニルエチル）−２−ピ
ロリジニル｝メチル〕−２，２−ジメチル−５−メチル
チオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサ
ミド２９０ｍｇが油状物として得られる。〔α〕_D ＝−
７１．３°（ｃ＝１、ジメチルホルムアミド）

【００５５】¹H-NMR 100MHz(CDCl₃): 1.52(s,6H), 2.47
(s,3H), 3.02(s,2H), 3.56-3.96(m,1H), 1.60-3.46(12
H), 7.04-7.35(6H), 7.88(d,1H), 8.06(br,1H)

【００５６】実施例１１ ２，２−ジメチル−５−メチルチオ−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン−７−カルボン酸０．５５ｇとトリエチル
アミン０．６８ｍｌをジメチルホルムアミド５ｍｌとテ
トラヒドロフラン７ｍｌの混液に加え、−１５℃に冷却
し、イソブチルクロロホルメート０．３０ｍｌを滴下す
る。同温にて２０分間攪拌後、（Ｒ）−（＋）−２−ア
ミノメチル−１−（３−フェニルプロピル）ピロリジン
０．５０ｇのテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液を同温で滴
下し、同温で３０分間攪拌する。さらに２時間攪拌後、
反応液を減圧濃縮し、得られる残査を酢酸エチルで抽出
し、重曹水で洗浄、乾燥後、減圧濃縮する。得られる残
査をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、
（Ｒ）−Ｎ−〔｛１−（３−フェニルプロピル）−２−
ピロリジニル｝メチル〕−２，２−ジメチル−５−メチ
ルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキ
サミド４５０ｍｇが油状物として得られる。〔α〕_D ＝
＋４９．６°（ｃ＝１、ジメチルホルムアミド）

【００５７】¹H-NMR 100MHz(CDCl₃): 1.50(s,6H), 2.48
(s,3H), 3.01(s,2H), 3.60-3.96(m,1H), 1.58-3.38(14
H), 7.02-7.36(6H), 7.80(d,1H), 8.08(br,1H)

【００５８】実施例１２ ２，２−ジメチル−５−メチルチオ−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン−７−カルボン酸０．５５ｇとトリエチル
アミン０．６８ｍｌをジメチルホルムアミド５ｍｌとテ
トラヒドロフラン７ｍｌの混液に加え、−１５℃に冷却
し、イソブチルクロロホルメート０．３０ｍｌを滴下す
る。同温にて２０分間攪拌後、（Ｓ）−（−）−２−ア
ミノメチル−１−（３−フェニルプロピル）ピロリジン
０．５０ｇのテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液を同温で滴
下し、同温で３０分間攪拌する。さらに２時間攪拌後、
反応液を減圧濃縮し、得られる残査を酢酸エチルで抽出
し、重曹水で洗浄、乾燥後、減圧濃縮する。得られる残
査をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、
（Ｓ）−Ｎ−〔｛１−（３−フェニルプロピル）−２−
ピロリジニル｝メチル〕−２，２−ジメチル−５−メチ
ルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキ
サミド４３０ｍｇが油状物として得られる。〔α〕_D ＝
−５１．９°（ｃ＝１、ジメチルホルムアミド）

【００５９】¹H-NMR 100MHz(CDCl₃): 1.50(s,6H), 2.48
(s,3H), 3.01(s,2H), 3.60-3.96(m,1H), 1.58-3.38(14
H), 7.02-7.36(6H), 7.80(d,1H), 8.08(br,1H)

【００６０】実施例１３ ２，２−ジメチル−５−メチルチオ−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン−７−カルボン酸０．５１ｇとトリエチル
アミン０．６４ｍｌをジメチルホルムアミド５ｍｌとテ
トラヒドロフラン７ｍｌの混液に加え、−１５℃に冷却
し、イソブチルクロロホルメート０．２８ｍｌを滴下す
る。同温にて２０分間攪拌後、（Ｓ）−（−）−２−ア
ミノメチル−１−（４−フェニルブチル）ピロリジン
０．５０ｇのテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液を同温で滴
下し、同温で３０分間攪拌する。さらに２時間攪拌後、
反応液を減圧濃縮し、得られる残査を酢酸エチルで抽出
し、重曹水で洗浄、乾燥後、減圧濃縮する。得られる残
査をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、
（Ｓ）−Ｎ−〔｛１−（４−フェニルブチル）−２−ピ
ロリジニル｝メチル〕−２，２−ジメチル−５−メチル
チオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサ
ミド５００ｍｇが油状物として得られる。〔α〕_D ＝−
５８．９°（ｃ＝１、ジメチルホルムアミド）

【００６１】¹H-NMR 100MHz(CDCl₃): 1.42(s,3H), 1.48
(s,3H), 2.47(s,3H), 2.97(s,2H),1.32-3.93(17H), 7.0
0-7.30(6H), 7.90(d,1H), 8.04(br,1H)

【００６２】本発明の一般式（Ｉ）の化合物、その薬理
学的に許容される塩またはその光学異性体はセロトニン
１Ａレセプターに対し、高い親和性を示し、かつ、その
親和性はドパミンＤ₂ レセプターに対する親和性よりも
高いことから、精神分裂病患者の陽性症状の改善だけで
はなく、陰性症状の改善にも極めて有効であり、また、
錘体外路障害（ＥＰＳ）などの副作用も極めて弱い抗精
神分裂病治療薬として有用である。さらに、これらの特
性により、本発明化合物は、抑鬱症、不安症の治療薬あ
るいはジスキネジア、老齢期ないし脳血管障害時および
アルコール依存症に伴う興奮、攻撃性などの異常行動、
情緒障害などの治療薬、また胃、十二指腸潰瘍などの精
神身体疾患あるいは嘔吐の抑制剤などの医薬あるいはス
トレスや感情の緊張などに由来する下痢および消化器系
不定愁訴の治療薬として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 竹原 修造 福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地 吉 富製薬株式会社中央研究所内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ｒ¹ ，Ｒ² は同一または異なって炭素数１〜６
   個のアルキル基を、Ｘは−Ｓ（Ｏ）_m Ｒ³ （Ｒ³ はアラ
   ルキル基または低級アルキル基を示し、ｍは０、１、２
   である。）、または−ＳＯ₂ ＮＲ⁴ Ｒ⁵ （Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ は
   同一または異なって水素または低級アルキル基であ
   る。）を、Ａは炭素鎖数１〜５の低級アルキレン基を、
   Ｙは水素、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低
   級アルキル基、ハロゲン、ニトロまたはアミノを、ｎは
   ０または１〜３の整数を示す。ただし、ｎが２または３
   のとき、Ｙは同一または異なっていてもよい。〕により
   表わされるベンゾフランカルボキサミド化合物、その薬
   理学的に許容される塩、またはその光学異性体。