CN114085179B - 一种n-乙酰基-5-甲氧基色胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N‑乙酰基‑5‑甲氧基色胺的制备方法，利用3‑甲基吲哚为初始原料，与离子液体[bmim]Br3(三溴化1‑丁基‑3‑甲基咪唑)经卤代反应生成化合物5‑溴‑3‑(溴甲基)‑1H‑吲哚，然后加入硝基甲烷、甲醇钠、催化剂溴化亚铜进行苄基位的亲核取代反应，生成化合物5‑甲氧基‑3‑(2‑硝基乙基)‑1H‑吲哚；进而用还原剂催化还原得到化合物5‑甲氧基‑3‑(2‑氨基乙基)‑1H‑吲哚，再经过乙酰化反应，便得到最终产物N‑乙酰基‑5‑甲氧基色胺。本发明所用原料价廉易得，可大幅降低生产成本；工艺流程短、操作简便，产生的杂质少，反应选择性好，产品收率高；同时避免大量有机溶剂的使用，环境友好，有利于N‑乙酰基‑5‑甲氧基色胺的工业化生产应用。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种N-乙酰基-5-甲氧基色胺的制备方法。
背景技术
N-乙酰基-5-甲氧基色胺(英语：melatonin)，又称为褪黑素、美拉酮宁、抑黑素、松果腺素，分子式为N-乙酰基-5-甲氧基色胺，是存在于从藻类到人类等众多生物中的一种荷尔蒙，它在生物中的含量水平随每天的时间变化而变化。
N-乙酰基-5-甲氧基色胺可以改善睡眠，能缩短睡前觉醒时间和入睡时间，改善睡眠质量，睡眠中觉醒次数明显减少，浅睡阶段短，深睡阶段延长，次日早晨唤醒阈值下降。还具有较强的调整时差、抗衰老、调节免疫、抗肿瘤等多项生理功能。
随着现代化社会的高速发展，人类承受的社会压力越来越大，失眠、焦虑等问题越来越倾向于年轻化发展。因此，N-乙酰基-5-甲氧基色胺在人类的健康生活中越来越重要。
N-乙酰基-5-甲氧基色胺其结构式如式Ⅰ所示：
关于N-乙酰基-5-甲氧基色胺的制备方法，现有技术主要采用的是以下三种反应路线：
(1)反应路线1
使用4-氨基丁酸为原料，在甲醇和二氯亚砜存在下进行乙酰化，得化合物4-乙酰氨基丁酸甲酯，4-乙酰氨基丁酸甲酯在用硼氢化钠进行还原，获得4-乙酰氨基丁醇，然后再进行氧化得到4-乙酰氨基丁醛，4-乙酰氨基丁醛再与甲氧基苯肼进行反应，得到最终产物N-乙酰基-5-甲氧基色胺(式Ⅰ)。反应路线1如下所示：
该方法所用硼氢化物原料价格昂贵，且对酯基还原效率不高；琼斯试剂氧化时产生大量金属盐废液，严重污染环境，综合收率低。实际工业生产中操作要求繁琐，不利于工业化生产。
(2)反应路线2
由丙二酸二乙酯和丙烯腈为起始原料，经过加成、酯的氨解、耦合、重排、酰胺的水解、脱羧以及酰化，最终得到N-乙酰基-5-甲氧基色胺(式Ⅰ)。反应路线2 如下所示：
该方法的缺点在于反应步骤多、操作繁琐，所使用的丙烯腈危险性较大，氢化反应危险，废水量多、废水处理难度大，总收率较低、路线总收率约16％。
(3)反应路线3
以邻苯二甲酰亚胺、1,3-二氯丙烷、碘化钠、乙酰乙酸乙酯为原料反应制备化合物2-乙酰基-5-(1，3-二氧杂吲哚-2-基)戊酸乙酯对羟基苯甲酸甲酯，2-乙酰基-5-(1， 3-二氧杂吲哚-2-基)戊酸乙酯对羟基苯甲酸甲酯再与对甲氧基苯基重氮酸盐酸盐反应制备3-(2-(1，3-二氧杂吲哚-2-基)乙基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，再进行水解、脱羧反应得到化合物(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲胺，(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲胺再进行乙酰化得到最终产物N-乙酰基-5-甲氧基色胺(式Ⅰ)。反应路线3如下所示：
该方法尽管反应步骤大大减少，但原料价格昂贵，尤其四重单盐不易保存需要现用现制，水解反应需要大量浓碱，反应三废严重。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种工艺流程简单、操作步骤少、生产成本低的N-乙酰基-5-甲氧基色胺的制备方法，在提高收率和纯度的同时，减少三废的产生，绿色环保，以利于N-乙酰基-5-甲氧基色胺的工业化生产应用。
本发明的目的通过以下技术方案予以实现：
本发明提供的一种N-乙酰基-5-甲氧基色胺的制备方法，包括以下步骤：
(1)以3-甲基吲哚为初始原料，将3-甲基吲哚溶于热水中，在离子液体[bmim]Br3(三溴化1-丁基-3-甲基咪唑)的作用下进行卤代反应，按照摩尔比3-甲基吲哚∶离子液体[bmim]Br3＝1∶2.2～2.5；反应产物经静置分层，取上层液体，得到含式Ⅱ所示化合物5-溴-3-(溴甲基)-1H-吲哚的反应液：
(2)在所述含式Ⅱ化合物的反应液中首先加入硝基甲烷、甲醇钠进行苄基位的亲核取代反应，在40～65℃温度下保温1～4小时后进行过滤，然后在滤液中加入催化剂，升温至65～90℃并保温1～4小时，反应完毕降至室温后过滤，得到含式Ⅲ所示化合物5-甲氧基-3-(2-硝基乙基)-1H-吲哚的反应液；其中，按照摩尔比3-甲基吲哚∶硝基甲烷∶催化剂＝1∶1.0～1.2∶0.1～0.2，硝基甲烷∶甲醇钠＝1∶2.1～ 2.2；
(3)将所述含式Ⅲ化合物的反应液在还原剂存在条件下进行还原反应，硝基还原为氨基，经水洗、过滤、减蒸，得到含式Ⅳ所示化合物5-甲氧基-3-(2-氨基乙基)-1H- 吲哚的反应液；
(4)在所述含式Ⅳ化合物的反应液中加入乙酸酐进行乙酰化反应，按照摩尔比乙酸酐∶3-甲基吲哚＝1.0～1.2∶1，即得到如式Ⅰ所示的最终产物N-乙酰基-5-甲氧基色胺。
进一地，本发明所述步骤(1)中热水的温度为20～80℃，其用量为3-甲基吲哚质量的1～20倍，卤代反应的时间为1～5小时。所述步骤(2)中催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、或醋酸铜。所述步骤(3)中按照摩尔比还原剂∶3-甲基吲哚＝ 1.5～2.5∶1；还原反应的时间为1～4小时。所述步骤(4)中乙酰化反应的温度为0～ 130℃，反应时间为1～4小时。
上述方案中，本发明所述步骤(3)中还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、雷尼镍/H2、钯-碳/H2、或水合肼/MOF-Fe。
本发明具有以下有益效果：
(1)本发明利用3-甲基吲哚为原料，与离子液体[bmim]Br3经卤代反应生成化合物5-溴-3-(溴甲基)-1H-吲哚(式Ⅱ)，然后在过量甲醇钠作用下与硝基甲烷反应，剩余的甲醇钠在溴化亚铜催化剂条件下取代苯环甲氧基，生成化合物5-甲氧基-3-(2- 硝基乙基)-1H-吲哚(式Ⅲ)，然后用还原剂催化还原得到化合物5-甲氧基-3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚(式Ⅳ)，化合物Ⅳ再经过乙酰化反应，便可得到最终产物N-乙酰基-5-甲氧基色胺(式Ⅰ)。
(2)本发明工艺流程简单，操作步骤少，收率高，所使用的的离子液体可重复循环使用，原料为常用的基础化学品，廉价易得，可大幅降低生产成本，同时废水产生量少，绿色环保，有利于N-乙酰基-5-甲氧基色胺工业化生产应用。
附图说明
下面将结合实施例和附图对本发明作进一步的详细描述：
图1是本发明实施例制备方法的反应路线示意图。
具体实施方式
实施例一：
本实施例一种N-乙酰基-5-甲氧基色胺的制备方法，如图1所示，其步骤如下：
(1)向4升四口烧瓶中加入2000克80℃的热水、131克(1.0mol)3-甲基吲哚、 833.8克(2.2mol)离子液体[bmim]Br3，搅拌进行卤代反应，反应时间为3小时；将反应产物静置15分钟，待溶液分层，取上层液体，得到含式Ⅱ所示化合物5-溴 -3-(溴甲基)-1H-吲哚的反应液：
(2)在上述含式Ⅱ化合物的反应液中加入378克浓度为30％的甲醇钠溶液、61 克(1.0mol)硝基甲烷进行苄基位的亲核取代反应，首先升温至65℃、保温3小时，过滤后的滤液升温至80℃、加入溴化亚铜14.3g，保温3小时，反应完毕降至室温后过滤，得到含式Ⅲ所示化合物5-甲氧基-3-(2-硝基乙基)-1H-吲哚的反应液；
(3)在上述含式Ⅲ化合物的反应液中加入130克浓度为60％的水合肼、4.5克 MOF-Fe，室温搅拌反应2小时，将硝基还原为氨基，反应结束后经水洗、过滤 MOF-Fe，减压蒸馏溶剂以及未反应完全的原料(压力-0.1MPa、减压温度90℃)，得到含式Ⅳ所示化合物5-甲氧基-3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚的反应液；
(4)在上述含式Ⅳ化合物的反应液中加入105克乙酸酐进行乙酰化反应，反应温度为110℃，反应时间为1小时；反应结束后，加水与剩余乙酸酐反应生成乙酸，调节pH至中性，减压蒸馏溶剂，最终得到如式Ⅰ所示的白色固体产物N-乙酰基-5- 甲氧基色胺。
实施例二：
本实施例一种N-乙酰基-5-甲氧基色胺的制备方法，如图1所示，其步骤如下：
(1)向4升四口烧瓶中加入200克50℃的热水、131克(1.0mol)3-甲基吲哚、 833.8克(2.2mol)离子液体[bmim]Br3，搅拌进行卤代反应，反应时间为3小时；将反应产物静置15分钟，待溶液分层，取上层液体，得到含式Ⅱ所示化合物5-溴-3-(溴甲基)-1H-吲哚的反应液：
(2)在上述含式Ⅱ化合物的反应液中加入378克浓度为30％的甲醇钠溶液、61 克(1.0mol)硝基甲烷进行苄基位的亲核取代反应，首先升温至55℃、保温3小时，过滤后的滤液升温至80℃、加入溴化亚铜14.3g，保温3小时，反应完毕降至室温后过滤，得到含式Ⅲ所示化合物5-甲氧基-3-(2-硝基乙基)-1H-吲哚的反应液；
(3)在上述含式Ⅲ化合物的反应液中加入4.0克钯-碳，并通入H2，35℃搅拌反应2小时，将硝基还原为氨基，反应结束后经水洗、过滤钯，减压蒸馏溶剂以及未反应完全的原料(压力-0.1MPa、减压温度90℃)，得到含式Ⅳ所示化合物5-甲氧基-3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚的反应液；
(4)在上述含式Ⅳ化合物的反应液中加入110克乙酸酐进行乙酰化反应，反应温度为10℃，反应时间为3小时；反应结束后加水与剩余乙酸酐反应生成乙酸，调节pH至中性，减压蒸馏溶剂，最终得到如式Ⅰ所示的白色固体产物N-乙酰基-5- 甲氧基色胺。
实施例三：
本实施例一种N-乙酰基-5-甲氧基色胺的制备方法，如图1所示，其步骤如下：
(1)向4升四口烧瓶中加入400克30℃的热水、131克(1.0mol)3-甲基吲哚、 947.5克(2.5mol)离子液体[bmim]Br3，搅拌进行卤代反应，反应时间为4小时；将反应产物静置15分钟，待溶液分层，取上层液体，得到含式Ⅱ所示化合物5-溴-3-(溴甲基)-1H-吲哚的反应液：
(2)在上述含式Ⅱ化合物的反应液中加入390克浓度为30％的甲醇钠溶液、61 克(1.0mol)硝基甲烷进行苄基位的亲核取代反应，首先升温至60℃、保温4小时，过滤后的滤液升温至80℃、加入溴化亚铜14.3g，保温3小时，反应完毕降至室温后过滤，得到含式Ⅲ所示化合物5-甲氧基-3-(2-硝基乙基)-1H-吲哚的反应液；
(3)在上述含式Ⅲ化合物的反应液中加入125克浓度为60％的水合肼、4.5克 MOF-Fe，室温搅拌反应2小时，将硝基还原为氨基，反应结束后经水洗、过滤 MOF-Fe，减压蒸馏溶剂以及未反应完全的原料(压力-0.1MPa、减压温度90℃)，得到含式Ⅳ所示化合物5-甲氧基-3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚的反应液；
(4)在上述含式Ⅳ化合物的反应液中加入105克乙酸酐进行乙酰化反应，反应温度为20℃，反应时间为2小时；反应结束后，加水与剩余乙酸酐反应生成乙酸，调节pH至中性，减压蒸馏溶剂，最终得到如式Ⅰ所示的白色固体产物N-乙酰基-5- 甲氧基色胺。
实施例四：
本实施例一种N-乙酰基-5-甲氧基色胺的制备方法，如图1所示，其步骤如下：
(1)向4升四口烧瓶中加入500克40℃的热水、131克(1.0mol)3-甲基吲哚、 947.5克(2.5mol)离子液体[bmim]Br3，搅拌进行卤代反应，反应时间为3小时；将反应产物静置15分钟，待溶液分层，取上层液体，得到含式Ⅱ所示化合物5-溴-3-(溴甲基)-1H-吲哚的反应液：
(2)在上述含式Ⅱ化合物的反应液中加入458克浓度为30％的甲醇钠溶液、73.2克(1.2mol)硝基甲烷进行苄基位的亲核取代反应，首先升温至60℃、保温3小时，过滤后的滤液升温至80℃、加入氯化亚铜10g，保温3小时，反应完毕降至室温后过滤，得到含式Ⅲ所示化合物5-甲氧基-3-(2-硝基乙基)-1H-吲哚的反应液；
(3)在上述含式Ⅲ化合物的反应液中加入4.0克钯-碳，并通入H2，35℃搅拌反应2小时，将硝基还原为氨基，反应结束后经水洗、过滤钯，减压蒸馏溶剂以及未反应完全的原料(压力-0.1MPa、减压温度90℃)，得到含式Ⅳ所示化合物5-甲氧基-3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚的反应液；
(4)在上述含式Ⅳ化合物的反应液中加入111克乙酸酐进行乙酰化反应，反应温度为0℃，反应时间为4小时；反应结束后，加水与剩余乙酸酐反应生成乙酸，调节pH至中性，减压蒸馏溶剂，最终得到如式Ⅰ所示的白色固体产物N-乙酰基-5- 甲氧基色胺。
本发明实施例所制得的产品1H-NMR(CDCl3)分析数据如下：
δ＝6.89-7.79(4H,Ar-H)，3.83(s,3H,OCH 3),10.1(s,H,ArNH)，2.86 (t,2H,Ar-CH 2CH2NH),3.31(t,2H,Ar-CH2CH 2NH),8.03(s,1H,Ar-CH2CH2NH),1.84 (s,3H,CH 3C＝O)。
Claims (5)
1.一种N-乙酰基-5-甲氧基色胺的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)以3-甲基吲哚为初始原料，将3-甲基吲哚溶于热水中，在离子液体[bmim]Br3的作用下进行卤代反应，按照摩尔比3-甲基吲哚∶离子液体[bmim]Br3＝1∶2.2～2.5；反应产物经静置分层，取上层液体，得到含式Ⅱ所示化合物5-溴-3-(溴甲基)-1H-吲哚的反应液：
(2)在所述含式Ⅱ化合物的反应液中首先加入硝基甲烷、甲醇钠进行苄基位的亲核取代反应，在40～65℃温度下保温1～4小时后进行过滤，然后在滤液中加入催化剂，升温至65～90℃并保温1～4小时，反应完毕降至室温后过滤，得到含式Ⅲ所示化合物5-甲氧基-3-(2-硝基乙基)-1H-吲哚的反应液；其中，按照摩尔比3-甲基吲哚∶硝基甲烷∶催化剂＝1∶1.0～1.2∶0.1～0.2，硝基甲烷∶甲醇钠＝1∶2.1～2.2；所述催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、或醋酸铜；
(3)将所述含式Ⅲ化合物的反应液在还原剂存在条件下进行还原反应，硝基还原为氨基，经水洗、过滤、减蒸，得到含式Ⅳ所示化合物5-甲氧基-3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚的反应液；
(4)在所述含式Ⅳ化合物的反应液中加入乙酸酐进行乙酰化反应，按照摩尔比乙酸酐∶3-甲基吲哚＝1.0～1.2∶1，即得到最终产物N-乙酰基-5-甲氧基色胺。
2.根据权利要求1所述的N-乙酰基-5-甲氧基色胺的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中热水的温度为20～80℃，其用量为3-甲基吲哚质量的1～20倍，卤代反应的时间为1～5小时。
3.根据权利要求1所述的N-乙酰基-5-甲氧基色胺的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中按照摩尔比还原剂∶3-甲基吲哚＝1.5～2.5∶1；还原反应的时间为1～4小时。
4.根据权利要求1所述的N-乙酰基-5-甲氧基色胺的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中乙酰化反应的温度为0～130℃，反应时间为1～4小时。
5.根据权利要求1或3所述的N-乙酰基-5-甲氧基色胺的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、雷尼镍/H2、钯-碳/H2、或水合肼/MOF-Fe。
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