CN109053535A - 一种n-乙酰基-5-甲氧基色胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种N‑乙酰基‑5‑甲氧基色胺的制备方法，应用于化工制药技术领域，本发明采用丙烯腈和乙酸丙脂为反应原料的全合成法，依次经过加成、氢化、偶合、环化、开环、脱羧、酰基化等步骤得到最终产物。本发明实施例的起始原料易得，价格低廉，整个工艺流程操作简单，同时中间步骤得到的中间体不需精制、干燥即可直接进入下一步反应，适合大规模的工业化生产。

Description

一种N-乙酰基-5-甲氧基色胺的制备方法
技术领域
本发明涉及化工制药技术领域，尤其涉及一种N-乙酰基-5-甲氧基色胺的制备方法。
背景技术
N-乙酰基-5-甲氧基色胺又名褪黑素，是松果体分泌的一种吲哚胺类激素，具有抗氧化、清除自由基、抗炎症、抗凋亡、降低体温、抑制肿瘤生长等多种作用。
目前，N-乙酰基-5-甲氧基色胺多采用以5-甲氧基吲哚为原料的半合成法，通过草酰基化、胺化、还原，然后与乙酸酐在二氯甲烷为溶剂的条件下通过酰化反应制得目标产物。但是由于其原料5-甲氧基吲哚价格昂贵，不易购得，同时将其投入工业生产成本高，因此，亟需开发一种原料易得，生产成本低，操作简单，适于工业化生产的方法。
发明内容
为了解决N-乙酰基-5-甲氧基色胺起始原料价格昂贵，工业化生产成本高的问题，本发明提供了一种以丙烯腈、乙酸丙酯为起始原料的制备N-乙酰基-5-甲氧基色胺的方法，包括以下步骤：
步骤a、取丙烯腈，通入含有甲醇钠的乙酸丙脂混合溶液中，所述丙烯腈、乙酸丙脂和甲醇钠的体积比为1:5:1，搅拌，控制温度至65-70℃，保温3小时，保温完毕，降至室温，加冰醋酸调节pH值至5-6，蒸馏；
步骤b、将步骤a的加成产物，通入含有高氨乙醇和催化剂的氢化反应釜中，反应结束后，取上层清液，旋蒸；
步骤c、将步骤b的氢化产物，通入含有适量盐酸和对甲氧基苯胺的水的混合体系中，控制温度，滴加亚钠水溶液，进行偶合反应；
步骤d、将步骤c的偶合产物通入甲醇中，搅拌均匀，升温至50℃，加液碱调结pH值至8-9，控制温度至65-70℃，搅拌15分钟，加酸调节pH值至1，保温1.5小时，离心；
步骤e、将步骤d的环化产物，通入含有片碱的稀乙酸溶液中，搅拌至溶解，升温至85℃，保温3小时，加冰醋酸调结pH值至5-6，离心；
步骤f、将步骤e的开环产物通入含有盐酸的水溶液中，升温至103℃，保温3小时，用纯碱调结pH值至6，再用液碱调结pH值至11-12；
步骤g、将步骤f的脱羧产物，通入乙酸酐溶液中，控制体系温度低于25℃，保温5小时，加入适量的水溶液，充分搅拌，纯碱调节pH值至6，离心，得N-乙酰基-5甲氧基色胺粗品；
步骤h、将步骤g所得的N-乙酰基-5甲氧基色胺粗品，经过活性炭脱色、冰盐水结晶、离心及干燥得N-乙酰基-5甲氧基色胺。
在某些实施方式，步骤d中，所述液碱分三次加入，三次加入液碱的体积比依次为1：1:0.3。
在某些实施方式，步骤d中，所述离心后的产物加入甲醇二次离心。
在某些实施方式，步骤e中，所述稀乙酸的浓度为50-55％。
在某些实施方式，步骤e中，所述片碱和稀乙酸的体积比为1：6。
在某些实施方式，步骤g中，所述脱羧产物、乙酸酐和水的体积比为1:2:2.5。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
本发明涉及一种N-乙酰基-5-甲氧基色胺的制备方法，采用丙烯腈和乙酸丙脂为反应原料的全合成法，经过加成、氢化、偶合、环化、开环、脱羧、酰基化等步骤得到最终产物，本发明方法的起始原料易得，价格低廉，整个工艺流程操作简单，同时中间步骤得到的中间体不需精制、干燥即可直接进入下一步反应，适合大规模的工业化生产。
具体实施方式
下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种N-乙酰基-5-甲氧基色胺的制备方法,所述N-乙酰基-5-甲氧基色胺的制备方法，具体包括如下步骤：
步骤a、取丙烯腈，通入含有甲醇钠的乙酸丙脂混合溶液中，所述丙烯腈、乙酸丙脂和甲醇钠的体积比为1:5:1，搅拌，控制温度至65-70℃，保温3小时，保温完毕，降至室温，加冰醋酸调节pH值至5-6，蒸馏。
在本发明实施例中，所述丙烯腈、乙酸丙脂和甲醇钠的体积比为1:5:1，即取1倍当量的丙烯腈滴加于5倍当量的乙酸丙酯和1倍当量的甲醇钠的混合体系中，搅拌均匀，升温，控制混合体系的温度至65-70℃，保温3小时，降至室温，加冰醋酸调节pH值至5-6，蒸馏。
步骤b、将步骤a的加成产物，通入含有高氨乙醇和催化剂的氢化反应釜中，反应结束后，取上层清液，旋蒸。
在本实施例中，所述加成产物、高氨乙醇和催化剂的体积比为1:3:0.2，即取1倍当量的步骤a的加成产物，通入3倍当量的高氨乙醇和0.2倍当量的催化剂的混合体系的氢化反应釜中，均速通入氢气，通氢气的温度控制至65-70℃，釜内压力控制在0.4mpa，通氢气至饱和，保温40分钟，降至室温，静置，取上层清液，旋蒸。
步骤c、将步骤b的氢化产物，通入含有盐酸和对甲氧基苯胺的水的混合体系中，控制温度至0-5℃，滴加亚钠溶液，进行偶合反应。
在本实施例中，所述盐酸、对甲氧基苯胺和亚钠的体积比为1:1.5:1，即取1.5倍当量的对甲氧基苯胺通入含有1倍当量盐酸的水溶液中，搅拌至完全溶解，控温0-5℃，滴加含有1倍当量的亚钠的水溶液，滴加完毕，投入步骤b的氢化产物，充分搅拌，加纯碱调节pH值至6，再用液碱调节pH值至10，离心。
步骤d、将步骤c的偶合产物通入甲醇中，搅拌均匀，升温至50℃，加液碱调节pH值至8-9，控制温度至65-70℃，搅拌15分钟，加酸调节pH值至1，保温1.5小时，离心。
在本实施例中，所述液碱分三次滴加，三次加入液碱的体积比依次为1：1:0.3,即取步骤c的偶合产物通入甲醇溶液中，待其完全溶解，升温至50℃，依次滴加前述体积比的液碱，充分搅拌，之后每隔10分钟进行下一次的液碱补加，液碱滴加完毕，搅拌15-20分钟后，开始加酸，控制温度至65-70℃。
步骤e、将步骤d的环化产物，通入含有片碱的稀乙酸溶液中，搅拌至溶解，升温至85℃，保温3小时，加冰醋酸调节pH值至5-6，离心。
在本实施例中，所述稀乙酸的浓度为50-55％，所述片碱和稀乙酸体积比为1:6，即取1倍当量的片碱溶于6倍当量的浓度为50-55％的稀乙酸中，搅拌使片碱完全溶解，升温至85℃，保温3小时后，降温至60℃以下，加冰醋酸调节pH值至5-6，离心。
步骤f、将步骤e所得的开环产物通入含有盐酸的水溶液中，升温至100-105℃，保温3小时，用纯碱调节pH值至6，再液碱调节pH值至11-12。
步骤g、将步骤f的脱羧产物，通入乙酸酐溶液中，控制体系温度低于25℃，保温5小时，加入适量的水溶液，充分搅拌，纯碱调节pH值至6，离心，得N-乙酰基-5甲氧基色胺粗品。
在本实施例中，所述脱羧产物、乙酸酐和水的体积比为1:2:2.5，即取1倍当量的脱羧产物，通入2倍当量的乙酸酐溶液中，充分搅拌，控制体系温度低于25℃，保温5小时后，加入2.5倍当量的水溶液，用纯碱调节pH值至6，离心。
步骤h、将步骤g所得的N-乙酰基-5甲氧基色胺粗品，依次经过活性炭脱色、冰盐水结晶、离心及干燥得N-乙酰基-5甲氧基色胺。
在本实施例中，活性炭脱色选择浓度为35％的乙醇作为溶剂，脱色完成后，通过压滤装置，将溶液递至结晶釜内，冰盐水降温，低于10℃，结晶完成后，回收母液，套用至重复的工艺步骤。
在某些实施方式中，本发明实施例还可以对步骤d的最后一步离心，其中，离心后再加入适量甲醇升温搅拌，进行二次离心。
基于上述实施例，本发明对上述实施例的实施过程进行具体说明：
步骤a：
取1倍当量的丙烯腈滴加于5倍当量的乙酸丙酯和1倍当量的甲醇钠的混合体系中，充分搅拌均匀，控制混合体系温度68℃，保温3小时后，降温至35℃，加冰醋酸调节pH至6，蒸馏，得加成产物。
步骤b：
取1倍当量的加成产物通入3倍当量的高氨乙醇和0.2倍当量的催化剂的混合体系的氢化反应釜中，通入适量氢气，通氢气的温度控制在67℃，釜内压力0.4mpa，反应结束后，降温至33℃，静置30分钟，取上层清液，旋蒸，得氢化产物。
步骤c：
取1.5倍当量的对甲氧基苯胺，通入含有1倍当量盐酸的水溶液中，搅拌至完全溶解，控温3℃，缓慢滴加含有1倍当量亚钠的水溶液，滴加40分钟，滴加完毕，加入步骤b所得的氢化产物，充分搅拌30分钟，加纯碱调节pH值至6，再改用液碱调节pH值至10，离心，得偶合产物。
步骤d：
将步骤c的偶合产物溶解于甲醇溶液中，搅拌20分钟，升温至50℃，加入15ml液碱，搅拌10分钟，测pH值，再次加入15ml液碱，搅拌10分钟，测pH值，最后补加5ml液碱，搅拌15分钟后，加硫酸调pH值至1，控制体系温度67℃，滴加完毕保温1.5小时，降温至35℃，离心，将离心产物继续加入适量甲醇，升温50℃，搅拌20分钟后，继续二次离心，滤饼用热水淋洗，再用甲醇淋洗，得环化产物。
步骤e：
取1倍当量的片碱溶于6倍当量的稀乙酸中，搅拌30分钟，待片碱完全溶解，投入步骤d的环化产物，搅拌10分钟，升温至85℃，待其完全溶解，保温3小时后，降温至35℃，滴加冰醋酸，调节pH值至5.3，继续搅拌1小时候后开始离心，得开环产物，同时溶剂稀乙酸回收循环使用。
步骤f：
取1倍当量的盐酸，通入30倍当量的水中，混合均匀，将步骤e的开环产物，溶解于该混合体系中，搅拌均匀，升温至103℃，保温3小时后，降温至50℃，纯碱调节pH值至6，再改用液碱调节pH值至11.3，离心，得脱羧产物。
步骤g：
取1倍当量的脱羧产物，溶解于2倍当量的乙酸酐溶液中，控制反应釜内温度为18℃，保温5小时后，加入2.5倍当量的水溶液，充分搅拌15分钟，纯碱调节pH值至6，离心，得N-乙酰基-5甲氧基色胺粗品。
步骤h：
将步骤g所得的N-乙酰基-5甲氧基色胺粗品,加入适量35％的乙醇，完全溶解后，升温至65℃，搅拌30分钟，投入活性炭，搅拌30分钟，压滤至结晶釜，用冰盐水降温至10℃，静置，离心，母液回收循环使用。
本发明涉及一种N-乙酰基-5-甲氧基色胺的制备方法，采用丙烯腈和乙酸丙脂为反应原料的全合成法，经过加成、氢化、偶合、环化、开环、脱羧、酰基化等步骤得到最终产物，此方法的起始原料易得，价格低廉，整个工艺流程操作简单，同时在最后一步酰基化反应当中，也避免了现有技术的必须在二氯甲烷等溶剂作用下才可发生酰基化反应的固定思维，减少了多溶剂的使用对环境的污染，本申请的多个技术方案均采用保温的技术手段，不仅操作简单，同时也节约了生产成本，生产工艺的中间步骤得到的中间体不需精制、干燥即可直接进入下一步反应，适合大规模的工业化生产。
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种N-乙酰基-5-甲氧基色胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤a、取丙烯腈，通入含有甲醇钠的乙酸丙脂混合体系中，所述丙烯腈、乙酸丙脂和甲醇钠的体积比为1:5:1，搅拌，控制温度至65-70℃，保温3小时，保温完毕，降至室温，加冰醋酸调节pH值至5-6，蒸馏；
步骤b、将步骤a的加成产物，通入含有高氨乙醇和催化剂的氢化反应釜中，反应结束后，取上层清液，旋蒸；
步骤c、将步骤b的氢化产物，通入含有盐酸和对甲氧基苯胺的水的混合体系中，控制温度至0-5℃，滴加亚钠水溶液，进行偶合反应；
步骤d、将步骤c的偶合产物通入甲醇中，搅拌均匀，升温至50℃，加液碱调节pH值至8-9，控制温度至65-70℃，搅拌15分钟，加酸调节pH值至1，保温1.5小时，离心；
步骤e、将步骤d的环化产物，通入含有片碱的稀乙酸溶液中，搅拌至溶解，升温至85℃，保温3小时，加冰醋酸调节pH值至5-6，离心；
步骤f、将步骤e的开环产物通入含有盐酸的水溶液中，升温至103℃，保温3小时，用纯碱调节pH值至6，再用液碱调节pH值至11-12；
步骤g、将步骤f的脱羧产物，通入乙酸酐溶液中，控制体系温度低于25℃，保温5小时，加入水溶液，充分搅拌，纯碱调节pH值至6，离心，得N-乙酰基-5甲氧基色胺粗品。
步骤h、将步骤g所得的N-乙酰基-5甲氧基色胺粗品，依次经过活性炭脱色、冰盐水结晶、离心及干燥得N-乙酰基-5甲氧基色胺。
2.按照权利要求1所述的一种N-乙酰基-5-甲氧基色胺的制备方法，其特征在于：步骤d中，所述液碱分三次加入，三次加入液碱的体积比依次为1：1:0.3。
3.按照权利要求1所述的一种N-乙酰基-5-甲氧基色胺的制备方法，其特征在于：步骤d中，所述离心后的产物加入甲醇二次离心。
4.按照权利要求1所述的一种N-乙酰基-5-甲氧基色胺的制备方法，其特征在于：步骤e中，所述稀乙酸的浓度为50-55％。
5.按照权利要求1所述的一种N-乙酰基-5-甲氧基色胺的制备方法，其特征在于：步骤e中，所述片碱和稀乙酸的体积比为1：6。
6.按照权利要求1所述的一种N-乙酰基-5-甲氧基色胺的制备方法，其特征在于：步骤g中，所述脱羧产物、乙酸酐和水的体积比为1:2:2.5。
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