CN114480523B - 一种生物催化制备β-氨基丙酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于β‑氨基丙酸制备技术领域，具体公开了一种生物催化制备β‑氨基丙酸的方法。本发明以丙烯酸、氨水为主要原料，在适当温度下混合，并调节控制混合时的pH值，之后在生物催化酶的作用下并控制合适的温度，制备得到β‑氨基丙酸。本发明方法提高了反应效率和原料转化率，且整个生产工艺简单，原料价廉易得，生产安全环保，相较现有方法大幅降低了生产成本，节约了资源和能源。
Description
技术领域
本发明属于β-氨基丙酸制备技术领域，具体涉及一种生物催化制备β-氨基丙酸的方法。
背景技术
β-氨基丙酸，又称3-氨基丙酸，是一种非蛋白质的氨基酸，也是自然界中唯一天然存在的β型氨基酸。β-氨基丙酸作为重要的有机合成中间体，主要用于合成泛酸、泛酸钙、肌肽、帕米膦酸钠、巴柳氮等，在医药、饲料、食品等领域广泛应用。
目前，文献报道的β-氨基丙酸的合成方法主要有丙烯腈氨化法、丙烯酸(酯)氨化法以及琥珀酰亚胺法。其中，琥珀酰亚胺法原料成本高，工艺指标要求高，工艺条件要求苛刻，且易发生副反应。而丙烯腈氨化法路线长，副反应多，且过程会产生大量盐，产物较难纯化，成本也非常高。丙烯酸合成工艺简单，但有副反应，且需打破化学平衡。
为提高丙烯酸路线的产物收率，目前也有专利报道了丙烯酸与氨水在高压釜中反应制备β-氨基丙酸的方法，但是需要添加对苯二酚和对苯二胺为添加剂，产品的提纯难度较大，且反应时间较长，导致成本高，收率低。
综上所述，采用化学合成法制备β-氨基丙酸的副反应多，产物收率低，生产成本高。因此，有必要开发一种工艺简单、产物收率高、且生产成本低的β-氨基丙酸制备方法。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种生物催化制备β-氨基丙酸的方法，以丙烯酸、氨水为主要原料，在生物催化酶的作用下合成β-氨基丙酸，简化工艺流程，提高原料转化率，降低生产成本。
为解决上述技术问题，本发明提供了一种生物催化制备β-氨基丙酸的方法，包括步骤：
将丙烯酸、氨水在10～20℃下混合，混合过程中控制混合体系的pH值为8.8～9.5，然后与生物催化酶接触反应，制得β-氨基丙酸。
作为本发明一种优选的实施方案，所述生物催化酶为β-氨基丙酸合成酶，以丙烯酸为底物合成β-氨基丙酸；优选地，所述生物催化酶为氨催化合成酶，选自野生型酶和/或突变型酶，所述突变型酶在酶活性和/或耐受性(盐、温度、pH值等)上具有显著的提升。
所述野生型酶或突变型酶均可通过商业途径获得。所述突变型酶也可参照已有文献或专利(如CN110923272B)制备得到。
进一步优选地，所述生物催化酶的用量为：在接触反应体系中所述生物催化酶的质量比为1％～5％；或者，添加的生物催化酶的质量为所述丙烯酸原料的3％～8％。所述催化酶的酶活性≥8000IU/g。
优选地，所述接触反应的pH值控制为8.5～9.5。接触反应时反应温度为40～45℃，反应时间6～8h。
作为本发明一种优选的实施方案，控制混合体系pH值采用醋酸调节剂。
作为本发明一种优选的实施方案，接触反应pH值采用丙烯酸进行调节。
作为本发明一种优选的实施方案，所述氨水的质量百分比浓度为12％～18％；优选将氨水滴加到丙烯酸中进行混合。为保证生产的安全性并精确控制溶液的pH值，优选将氨水滴加到丙烯酸中进行混合。
优选地，当混合过程中，混合液的pH值大于9.5时，使用醋酸调节剂调节混合液的pH值为8.8～9.5。
作为本发明一种优选的实施方案，接触反应后的反应液经脱色、浓缩、结晶处理，制得β-氨基丙酸。
优选地，所述脱色使用活性炭进行脱色。
所述浓缩采用减压刮板浓缩的方式，得到粘稠状的浓缩液。
为提高产品纯度，所述结晶使用甲醇溶剂进行结晶，在浓缩液中加入甲醇后降温结晶，降温结晶得到结晶母液和结晶湿品。
优选地，结晶用甲醇的质量百分比浓度为90％～95％，所述甲醇的用量为浓缩所得浓缩液质量的1.5～2.5倍，更优选为2倍。所述降温结晶的温度为5～10℃。
作为本发明一种优选的实施方案，所述结晶母液回收甲醇后循环利用，可以降低生产成本。结晶母液回收甲醇后得到的料液加水返回，作为原料继续使用。
为提高甲醇的回收率，优选采用精馏塔对结晶母液进行回收甲醇。
作为本发明一种优选的实施方案，所述结晶湿品用水溶解后二次脱色，二次脱色后的料液经回收甲醇、干燥，得到合格的β-氨基丙酸产品。所述二次脱色可以使用活性炭。
优选地，结晶湿品用水溶解时，所述水的用量为结晶湿品质量的1.5～2.5倍，优选为2倍。
作为本发明一种优选的实施方案，所述二次脱色后料液使用精馏塔回收甲醇。
优选地，经精馏塔回收甲醇，至精馏后料液中甲醇的质量百分比含量低于0.1％，再进行干燥处理，优选采用喷雾干燥的方式进行干燥。喷雾干燥的方式提高了产品的收率，可以得到高含量的目标产物，降低了生产成本。
本发明提供了一种生物催化制备β-氨基丙酸的方法，以丙烯酸、氨水为主要原料，先在温度10～20℃、pH值8.8～9.5下混合，以控制丙烯酸的聚合量，减少杂质的生成，之后在生物催化酶的作用下合成β-氨基丙酸，提高了反应效率和原料转化率，有效降低了生产成本。本发明以生物法制备β-丙氨酸的方法，采用丙烯酸、氨、乙酸为原料，原料易得，且成本低廉，通过酶催化、脱色、浓缩脱水、甲醇结晶、喷雾干燥，得到产品β-丙氨酸。本发明不仅酶利用率高，而且可有效降低副产物的生成，同时本发明工艺简单，能耗低，产物易分离，产品品质高，所得产品纯度最高可达到99％以上，有利于β-丙氨酸的工业化生产。
本发明的方法通过降低氨水的浓度(12％～18％)，提高了反应的安全性；同时将反应溶液的pH值控制在8.8～9.5，可以降低氨水的使用量，节约原料成本。并且，本发明进一步优化了后处理工艺，使浓缩和结晶处理在生产上更加安全；采用90-95％的甲醇结晶得到的产品纯度更高，对物料溶解度更大，甲醇的使用量更小；且对结晶母液和结晶湿品中的甲醇回收，可循环利用，甲醇的消耗更低，降低了原料的使用量；结晶湿品的干燥方式与母液的处理方式更节约更环保，总体收率更高，同时提高了产品纯度和收率，生产更加节约环保，符合国家化工行业的环保政策。
本发明采用生物催化法制备β-氨基丙酸的纯度都在99％以上，丙烯酸转化率大于99％，原料几乎没有浪费，产品收率高，生产成本大幅降低。
具体实施方式
下面将结合具体实施方案对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述。但是本领域技术人员应当理解，下文所述的实施方案仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的保护范围。基于本发明中的实施方案，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施方案，例如修改、替换后得到的实施方案，都属于本发明保护的范围。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；所用的原料、试剂、仪器等如无特殊说明，均可通过商业途径获得。
下述实施例和对比例中使用的生物催化酶均为氨催化合成酶(购自丰原生物，货号FY-SW-406，酶活性≥8000IU/g)。
实施例1
本实施例提供了一种生物催化制备β-氨基丙酸的方法，包括步骤：
称取5kg丙烯酸加入到20L双层玻璃反应釜中，在10-20℃的条件下滴加质量百分比浓度为14％的氨水，滴加过程控制混合液的pH值在8.8-9.5范围内，若pH值高于9.5，则添加醋酸调节混合液的pH值，使其回到8.8-9.5范围内；混合完成后，混合体系升温至40-45℃，加入0.3kg的生物催化酶反应，反应期间监控反应体系的pH值，并使用丙烯酸调节pH值在8.5-9.5之间，反应8小时后得到含有β-氨基丙酸的料液。经液相检测，反应料液中丙烯酸的残留在0.5％以下。
获得的含有β-氨基丙酸的料液，打开氨气吸收装置吸收剩余的氨气，脱氨后的物料经气相检测，丙烯酸转化率大于99％。之后在料液中加入活性炭搅拌0.5小时，经过过滤除去活性炭和生物催化酶；所得滤液减压刮板浓缩，浓缩至糖浆状，得到浓缩液；在浓缩液中加入2倍重量的质量百分比浓度为95％的甲醇，然后将温度缓慢降低至10℃，析出β-氨基丙酸结晶，结晶体过滤得到结晶母液和结晶湿品(即β-氨基丙酸湿品)，所得结晶母液上精馏塔精馏(减压)回收甲醇后加水再作为原料下批次套用，所得结晶湿品用2倍重量的去离子水溶解，采用活性炭二次脱色并过滤除去活性炭，滤液上精馏塔回收甲醇，检测精馏后溶液中甲醇的残留低于0.1％，之后经喷雾干燥得到合格的β-氨基丙酸产品。
本实施例制备的β-氨基丙酸产品的收率为98.8％，纯度为99.3％，干燥失重0.2％，熔点197～199℃。
实施例2
本实施例提供了一种生物催化制备β-氨基丙酸的方法，包括步骤：
称取5kg丙烯酸加入到20L双层玻璃反应釜中，在10-20℃的条件下滴加质量百分比浓度为18％的氨水，滴加过程中控制混合液的pH值为8.8-9.5，若pH值高于9.5，则添加醋酸调节混合液的pH值，使其回到8.8-9.5范围内；混合完成后，混合体系升温至40-45℃，加入0.3kg的生物催化酶反应，反应期间监控反应体系的pH值，并使用丙烯酸调节pH值在8.5-9.5之间，反应8小时，得到含有β-氨基丙酸的料液。经液相检测反应料液中丙烯酸的残留在0.5％以下。
获得的含有β-氨基丙酸的料液，打开氨气吸收装置吸收剩余的氨气，脱氨后的物料经气相检测，丙烯酸转化率大于99％。之后在料液中加入活性炭搅拌1小时，经过过滤除去活性炭和催化酶；所得滤液减压刮板浓缩，浓缩至糖浆状，得到浓缩液；在浓缩液中加入2倍重量的质量百分比浓度为90％的甲醇，然后将温度缓慢降低至5℃，析出β-氨基丙酸结晶，结晶体过滤得到结晶母液和结晶湿品(即β-氨基丙酸湿品)，所得结晶母液上精馏塔精馏(减压)回收甲醇后加水再作为原料下批次套用，所得结晶湿品用2倍重量的去离子水溶解，采用活性炭二次脱色并过滤除去活性炭，滤液上精馏塔回收甲醇，检测精馏后溶液中甲醇的残留低于0.1％，之后经喷雾干燥得到合格的β-氨基丙酸产品。
本实施例制备的β-氨基丙酸产品的收率为98.6％，纯度为99.2％，干燥失重0.3％，熔点197-199℃。
实施例3
本实施例提供了一种生物催化制备β-氨基丙酸的方法，包括步骤：
称取5kg丙烯酸加入到20L双层玻璃反应釜中，在10-20℃的条件下滴加质量百分比浓度为12％的氨水，滴加过程中控制混合液的pH值在8.8-9.5范围内；若pH值高于9.5，则添加醋酸调节混合液的pH值，使其回到8.8-9.5范围内；混合完成后，混合体系升温至40-45℃，加入0.3kg的生物催化酶反应，反应期间监控反应体系的pH值，并使用丙烯酸调节pH值在8.5-9.5之间，反应6小时，得到含有β-氨基丙酸的料液。经液相检测反应料液中丙烯酸的残留在0.5％以下。
获得的含有β-氨基丙酸的料液，打开氨气吸收装置吸收剩余的氨气，脱氨后的物料经气相检测，丙烯酸转化率大于99％。之后在料液中加入活性炭搅拌1.5小时，经过过滤除去活性炭和催化酶；所得滤液减压刮板浓缩，浓缩至糖浆状，得到浓缩液；在浓缩液中加入2倍重量的质量百分比浓度为95％的甲醇，然后将温度缓慢降低至8℃，析出β-氨基丙酸结晶，结晶体过滤得到结晶母液和结晶湿品(即β-氨基丙酸湿品)，所得结晶母液上精馏塔精馏(减压)回收甲醇后加水再作为原料下批次套用，所得结晶湿品加2倍重量的去离子水溶解后，采用活性炭二次脱色并过滤除去活性炭，滤液上精馏塔回收甲醇，检测精馏后溶液中甲醇的残留低于0.1％，之后经喷雾干燥得到合格的β-氨基丙酸产品。
本实施例制备的β-氨基丙酸产品的收率为98.1％，纯度为99.1％，干燥失重0.3％，熔点197-199℃。
对比例1
本对比例提供了一种制备β-氨基丙酸的方法，在将丙烯酸与氨水混合时，混合温度较高，具体包括步骤：
称取5kg丙烯酸加入到20L双层玻璃反应釜中，滴加质量百分比浓度为14％的氨水，滴加过程温度为75-85℃，滴加过程中控制混合液的pH值在8.8-9.5范围内；若pH值高于9.5，则添加醋酸调节混合液的pH值，使其回到8.8-9.5范围内；混合完成后，混合体系温度调至40-45℃，加入0.3kg的生物催化酶反应，反应期间监控反应体系的pH值，并使用丙烯酸调节pH值在8.5-9.5之间，反应8小时，得到含有β-氨基丙酸的料液。经液相检测反应料液中丙烯酸的残留在0.5％以下。
获得的含有β-氨基丙酸的料液，打开氨气吸收装置吸收剩余的氨气，脱氨后的物料经气相检测，丙烯酸转化率大于99％。之后的其他后处理操作均同实施例1，制得β-氨基丙酸产品，收率为79.6％，纯度为89.3％，干燥失重0.2％，熔点183～186℃。
相比实施例1，本对比例所得产品的纯度低，熔点低。
对比例2
本对比例提供了一种制备β-氨基丙酸的方法，在将丙烯酸与氨水混合时，混合体系的pH较高，具体包括步骤：
称取5kg丙烯酸加入到20L双层玻璃反应釜中，在10-20℃的条件下滴加质量百分比浓度为14％的氨水，滴加过程中控制混合液的pH值在10-12范围内；混合完成后，升温至40-45℃，加入0.3kg的生物催化酶反应，反应8小时，得到含有β-氨基丙酸的料液。经液相检测反应料液中丙烯酸的残留在0.5％以下。
获得的含有β-氨基丙酸的料液，打开氨气吸收装置吸收剩余的氨气，脱氨后的物料经气相检测，丙烯酸转化率大于99％。之后的其他后处理操作均同实施例1，制得β-氨基丙酸产品，收率为65.3％，纯度为93.3％，干燥失重0.2％，熔点193～196℃。
相比实施例1，本对比例所得产品的纯度低。
对比例3
本对比例提供了一种制备β-氨基丙酸的方法，将丙烯酸与氨水混合时，混合体系的pH较低，具体包括步骤：
称取5kg丙烯酸加入到20L双层玻璃反应釜中，在10-20℃的条件下滴加质量百分比浓度为14％的氨水，滴加过程中控制混合液的pH值在7-8范围内；混合完成后，升温至40-45℃，加入0.3kg的生物催化酶反应，反应8小时，经液相检测反应料液中丙烯酸的残留为7.5％，反应不完全。
对比例4
本对比例提供了一种制备β-氨基丙酸的方法，添加生物催化酶时体系温度较高，具体包括步骤：
称取5kg丙烯酸加入到20L双层玻璃反应釜中，在10-20℃的条件下滴加质量百分比浓度为14％的氨水，滴加过程中控制混合液的pH值在8.8-9.5范围内；若pH值高于9.5，则添加醋酸调节混合液的pH值，使其回到8.8-9.5范围内；混合完成后，混合体系升温至50-60℃，加入0.3kg的生物催化酶反应，反应期间监控反应体系的pH值，并使用丙烯酸调节pH值在8.5-9.5之间，反应8小时。经液相检测反应料液中丙烯酸的残留为23％，酶失活导致反应不能正常进行，反应不完全。
对比例5
本对比例提供了一种制备β-氨基丙酸的方法，添加生物催化酶时体系温度较低，具体包括步骤：
称取5kg丙烯酸加入到20L双层玻璃反应釜中，在10-20℃的条件下滴加质量百分比浓度为14％的氨水，滴加过程中控制混合液的pH值在8.8-9.5范围内；若pH值高于9.5，则添加醋酸调节混合液的pH值，使其回到8.8-9.5范围内；混合完成后，混合体系升温至20-30℃，加入0.3kg的生物催化酶反应，反应期间监控反应体系的pH值，并使用丙烯酸调节pH值在8.5-9.5之间，反应8小时。经液相检测反应料液中丙烯酸的残留为6.5％，反应不完全。
对比例6
本对比例提供了一种制备β-氨基丙酸的方法，采用的氨水浓度提高，具体包括步骤：
称取5kg丙烯酸加入到20L双层玻璃反应釜中，在10-20℃的条件下滴加质量百分比浓度为25％的氨水，滴加过程中控制混合液的pH值在8.8-9.5范围内；若pH值高于9.5，则添加醋酸调节混合液的pH值，使其回到8.8-9.5范围内；混合完成后，混合体系升温至40-45℃，加入0.3kg的生物催化酶反应，反应期间监控反应体系的pH值，并使用丙烯酸调节pH值在8.5-9.5之间，反应8小时，得到含有β-氨基丙酸的料液。经液相检测反应料液中丙烯酸的残留在0.5％以下。
获得的含有β-氨基丙酸的料液，打开氨气吸收装置吸收剩余的氨气，脱氨后的物料经气相检测，丙烯酸转化率大于99％。之后的其他后处理操作均同实施例1，制得β-氨基丙酸产品，收率为80.1％，纯度为93.3％，干燥失重0.2％，熔点193～195℃。
相比实施例1，本对比例所得产品的纯度低，熔点也较低。
对比例7
本对比例提供了一种制备β-氨基丙酸的方法，与实施例1的区别在于降温结晶采用的甲醇浓度为99％，具体包括步骤：
制备含有β-氨基丙酸的料液的步骤同实施例1。
获得的含有β-氨基丙酸的料液，打开氨气吸收装置吸收剩余的氨气，脱氨后的物料经气相检测，丙烯酸转化率大于99％。之后在料液中加入活性炭搅拌0.5小时，经过过滤除去活性炭和催化酶；所得滤液减压刮板浓缩，浓缩至糖浆状，得到浓缩液；在浓缩液中加入2倍重量的质量百分比浓度为99％的甲醇，然后将温度缓慢降低至10℃，析出β-氨基丙酸结晶，结晶体过滤得到结晶母液和结晶湿品。之后其他后处理操作均同实施例1，制得β-氨基丙酸产品，收率为96.3％，纯度为86.3％，干燥失重0.2％，熔点191～193℃。
相比实施例1，本对比例所得产品的纯度低，熔点低。
以上对比结果表明，本发明的方法通过优化生产工艺(包括丙烯酸与氨水混合反应的温度、pH值，以及采用生物催化法)，一定程度上提高了原料丙烯酸的转化率，同时大幅提高了β-氨基丙酸产品的收率和纯度，降低了生产成本。进一步地，本发明优化了底物与催化酶接触反应的温度、氨水浓度以及后处理工艺，保证了原料转化率和生产的安全性，降低了原料成本，使生产更加节约和环保。
本发明采用生物催化法制备β-氨基丙酸，显著提高了反应效率；将丙烯酸与氨水混合反应的温度控制在10～20℃，降低了丙烯酸的聚合量，减少了杂质的生成；将氨水浓度控制在12％～18％，使反应更安全，产品纯度高。在反应料液的后处理过程中，采用刮板浓缩可以使物业性质更加稳定，生产更安全，有利于提高产品质量；后续使用浓度为90％～95％的甲醇结晶，使产品的纯度更高，对物料的溶解度更大，甲醇的使用量更小；并且，结晶母液与结晶湿品均进行甲醇回收，甲醇的消耗更低，回收的甲醇也可以循环使用；结晶湿品的干燥方式(喷雾干燥)与母液的处理方式更节约更环保，总体收率更高，符合国家化工行业的环保政策。
本发明提供的生物催化制备β-氨基丙酸的工艺不仅酶利用率高，原料易得，成本低廉，还可有效降低副产物的生成，同时制备工艺简单，能耗低，产物易分离，产品品质高，所得产品纯度最高可达到99％以上，有利于β-氨基丙酸的工业化生产，相较现有方法降低了生产成本，是一种安全、环保、简单的生产方法。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (15)
1.一种生物催化制备β-氨基丙酸的方法，其特征在于，
所述方法包括步骤：
将丙烯酸、氨水在10～20℃下混合，混合过程中控制混合体系的pH值为8.8～9.5，然后与生物催化酶接触反应，制得β-氨基丙酸；
所述氨水的质量百分比浓度为12％～18％；
所述生物催化酶为β-氨基丙酸合成酶，以丙烯酸为底物合成β-氨基丙酸。
2.根据权利要求1所述的生物催化制备β-氨基丙酸的方法，其特征在于，所述生物催化酶选自野生型酶和/或突变型酶，所述突变型酶在酶活性和/或耐受性上优于野生型酶。
3.根据利要求1所述的生物催化制备β-氨基丙酸的方法，其特征在于，所述生物催化酶的用量为：在接触反应体系中所述生物催化酶的质量比为1％～5％；所述催化酶的酶活性≥8000IU/g。
4.根据权利要求1或2所述的生物催化制备β-氨基丙酸的方法，其特征在于，
所述接触反应的pH值控制为8.5～9.5；和/或，反应温度为40～45℃。
5.根据权利要求1所述的生物催化制备β-氨基丙酸的方法，其特征在于，
控制混合体系pH值采用醋酸调节剂。
6.根据权利要求5所述的生物催化制备β-氨基丙酸的方法，其特征在于，
接触反应pH值采用丙烯酸进行调节。
7.根据权利要求1所述的生物催化制备β-氨基丙酸的方法，其特征在于，将氨水滴加到丙烯酸中进行混合；和/或，当混合液的pH值大于9.5时，使用醋酸调节剂调节混合液的pH值为8.8～9.5。
8.根据权利要求1所述的生物催化制备β-氨基丙酸的方法，其特征在于，
接触反应后的反应液经脱色、浓缩、结晶处理，制得β-氨基丙酸。
9.根据权利要求8所述的生物催化制备β-氨基丙酸的方法，其特征在于，所述脱色使用活性炭；和/或，所述浓缩采用减压刮板浓缩。
10.根据权利要求8所述的生物催化制备β-氨基丙酸的方法，其特征在于，
所述结晶使用甲醇溶剂，降温结晶后得到结晶母液和结晶湿品。
11.根据权利要求10所述的生物催化制备β-氨基丙酸的方法，其特征在于，所述甲醇的质量百分比浓度为90％～95％，所述甲醇的用量为浓缩所得浓缩液质量的1.5～2.5倍，所述降温结晶的温度为5～10℃。
12.根据权利要求10所述的生物催化制备β-氨基丙酸的方法，其特征在于，
所述结晶母液回收甲醇后循环利用；和/或，所述结晶湿品用水溶解后二次脱色，二次脱色后料液经回收甲醇、干燥，得到合格的β-氨基丙酸产品。
13.根据权利要求12所述的生物催化制备β-氨基丙酸的方法，其特征在于，所述水的用量为结晶湿品质量的1.5～2.5倍。
14.根据权利要求12所述的生物催化制备β-氨基丙酸的方法，其特征在于，所述二次脱色后料液使用精馏塔回收甲醇；和/或，所述干燥采用喷雾干燥方式。
15.根据权利要求14所述的生物催化制备β-氨基丙酸的方法，其特征在于，喷雾干燥的料液中甲醇的质量百分比含量低于0.1％。
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