ES2212264T3 - Benzo(e)isoindoles y benzo(h) isoquinalinas triciclicos. - Google Patents
Benzo(e)isoindoles y benzo(h) isoquinalinas triciclicos.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A NUEVOS BENZO[E]ISOINDOLES Y BENZO[H]ISOQUINOLINAS. DADO QUE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCION SE PUEDEN UNIR A LOS RECEPTORES DE SEROTONINA (5HT 2 ), SON ESPECIALMENTE UTILES PARA EL TRATAMIENTO O PREVENCION DE ALTERACIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL, COMO DEPRESIONES, TRASTORNOS BIPOLARES, ESTADOS DE ANSIEDAD, ALTERACIONES SEXUALES Y DEL SUEÑO, PSICOSIS, ESQUIZOFRENIA, MIGRAÑAS Y OTROS ESTADOS ASOCIADOS CON EL DOLOR CEFALICO O EL DOLOR DE OTRO TIPO, ALTERACIONES DE PERSONALIDAD O ALTERACIONES OBSESIVOCOMPULSIVAS, FOBIAS SOCIALES O ATAQUES DE PANICO, ALTERACIONES ORGANICAS MENTALES, ALTERACIONES MENTALES DE LA INFANCIA, AGRESIVIDAD, ALTERACIONES DE LA MEMORIA RELACIONADAS CON LA EDAD Y ALTERACIONES DEL COMPORTAMIENTO, ADICCION, OBESIDAD, BULIMIA, ETC., DAÑOS EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL PRODUCIDOS POR TRAUMATISMOS, ATAQUES, ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS, ETC.; ALTERACIONES CARDIOVASCULARES COMO HIPERTENSION, TROMBOSIS, ATAQUES, ETC.; Y TRASTORNOS GASTROINTESTINALES COMO LA DISFUNCION DE LA MOTILIDAD DEL TRACTO GASTROINTESTINAL.
Description
Benzo[e]isoindoles y
benzo[h]isoquinolinas tricíclicos.
El presente invento se refiere a compuestos
tricíclicos. En particular se refiere a
benzo[e]isoindoles y
benzo[h]isoquinolinas de la fórmula general
en
donde
R^{1}-R^{4} significan, cada
uno independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo
inferior, alcoxilo inferior o fenilo o R^{2} y R^{3} juntos
representan -O-CH_{2}-O-; con la
excepción de que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} no son
simultáneamente hidrógeno;
R^{5} significa hidrógeno, alquilo inferior
o bencilo; y
n significa 0 ó 1
así como sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I, con la
excepción de
2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona
racémica.
Los compuestos de la fórmula I son nuevos sobre
la DE 1926022 que describe compuestos con propiedades
antiflogísticas para uso contra inflamaciones, así como edemas que
siguen a contusiones, distorsiones o fracturas.
Debido a que los compuestos de conformidad con el
invento pueden ligarse a receptores de serotonina (5HT_{2}), estos
son especialmente apropiados para el tratamiento o prevención de
trastornos del sistema nervioso central tal como depresiones,
trastornos dipolares, estados de ansiedad, trastornos del sueño y
sexuales, psicosis, esquizofrenia, migraña y otras condiciones
asociadas con dolor cefálico o dolor de un tipo diferente,
trastornos de personalidad o trastornos
obsesivo-compulsivos, fobias sociales o ataques de
pánico, trastornos orgánicos mentales, trastornos mentales en
niños, agresividad, trastornos de la memoria relacionados con la
edad y trastornos del comportamiento, adicción, obesidad, bulimia,
etc., lesión del sistema nervioso causado por trauma, ataque,
enfermedades neurodegenerativas, etc.; trastornos cardiovasculares
tal como hipertensión, trombosis, ataque, etc.; y trastornos
gastrointestinales tal como disfunción de motilidad del tracto
gastrointestinal.
Objetos del presente invento son compuestos de la
fórmula I y sales de adición de ácido farmaceuticamente aceptables,
sus mezclas racémicas y sus enantiómeros correspondientes per
se y como sustancias farmacéuticamente activas, la preparación
de estos compuestos y sales, medicamentos que contienen un
compuesto de la fórmula I o una sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable respectiva, la producción de estos
medicamentos y el empleo de los compuestos de fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables en el control o prevención de
enfermedades, especialmente de enfermedades y trastornos del tipo
antes citado y, respectivamente, para la producción de medicamentos
correspondientes.
El término "inferior" denota radicales con
un máximo de 7, de preferencia hasta 4, átomos de carbono;
"alquilo" denota radicales hidrocarbúricos saturados de cadena
lineal o ramificada tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, 2-butilo o
t-butilo y "alcoxilo" denota un grupo de
alquilo enlazado vía un átomo de oxígeno, tal como metoxilo,
etoxilo, propoxilo, isopropoxilo o butoxilo.
"Halógeno" puede significar Cl, Br, F o
I.
El término "sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables" abarca sales con ácidos inorgánicos
u orgánicos, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido
fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido
succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido
p-toluensulfónico y similares.
Se prefieren aquellos compuestos en donde R^{4}
significa hidrógeno, R^{5} significa metilo y n significa l.
Luego entran en consideración aquellos compuestos en donde R^{1}
significa hidrógeno, hidroxilo, halógeno o metilo, R^{2}
significa hidrógeno o etilo y R^{3} significa hidrógeno, metilo o
metoxilo.
Algunos representativos particularmente
preferidos de la clase de sustancia definida por la fórmula general
I en el alcance del presente invento son:
rac-trans-8-etil-7-hidroxi-9-metoxi-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona;
rac-cis-7-metoxi-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona;
rac-cis-2,9-dimetil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona;
rac-cis-7-cloro-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona;
rac-cis-7-fluoro-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona;
rac-cis-2,7,9-trimetil-1,3,4,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona;
(+)-trans-8-etil-7-hidroxi-9-metoxi-2-metil-1,3,4,4,a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona;
(+)-cis-2,7-dimetil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona
y
(+)-cis-2,7,9-trimetil-1,3,4,4a,54,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona.
Los compuestos de la fórmula general I, así como
sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden
prepararse de conformidad con el invento en forma de por sí
conocida
a) ciclizando un compuesto de la fórmula
general
en donde R^{6} significa alquilo
inferior,
a un compuesto de la fórmula general
o
bien
b) ciclizar un compuesto de la fórmula
general
a un compuesto de la fórmula
general
o
bien
c) alquilar o bencilar un compuesto de la
fórmula general I en donde R^{5} significa hidrógeno,
o bien
d) desalquilar un compuesto de la fórmula
general I en donde R^{5} significa alquilo o bencilo,
o bien
e) en un compuesto de la fórmula general I en
donde por lo menos uno de R^{1}-R^{4} significa
un grupo alcoxilo, convertir este/estos en un (unos)
grupo(s) hidroxilo, y
f) si se desea, convertir el compuesto de la
fórmula I obtenido en una sal de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable.
De conformidad con la variante a) del
procedimiento la ciclización de un éster de ácido acético
correspondientemente sustituido de la fórmula general II puede
efectuarse con ácido polifosfórico a una temperatura de reacción de
alrededor de 120ºC. Tolueno es especialmente apropiado como el
disolvente. Otro método de ciclización comprende la reacción de un
éster correspondiente con oxicloruro de fósforo en presencia de una
base fuerte.
La ciclización de un compuesto de fórmula III a
compuestos de fórmula IB (véase esquema 2) de conformidad con la
variante b) se efectúa de modo análogo a la variante a). Se hace
reaccionar una mezcla de ácido polifosfórico y tolueno con un éster
de ácido acético correspondiente durante varias horas a alrededor
de 120ºC y el producto se purifica a continuación siguiendo métodos
conocidos.
De conformidad con la variante c) del
procedimiento la alquilación o bencilación en el átomo de N del
nitrógeno de anillo se efectúa con un haluro de alquilo o bencilo,
de preferencia con bromuro de metilo, bromuro de etilo, bromuro de
propilo o bromuro de bencilo. Convenientemente un compuesto de la
fórmula general I, en donde R^{5} significa hidrógeno, se hace
reaccioanr con un haluro de alquilo o bencilo antes citado en
presencia de una sal alcalina, por ejemplo K_{2}CO_{3}, en DMF
anhidro y alrededor de 125ºC.
La desalquilación en el átomo de N del nitrógeno
de anillo se efectúa de conformidad con la variante d) del
procedimiento tratando un compuesto de la fórmula general I en
donde R^{5} significa alquilo en cloroformo anhidro y a
temperatura ambiente con un haluro de cianógeno, de preferencia
bromuro de cianógeno, calentándolo subsiguientemente bajo reflujo
y, después de concentración bajo presión reducida, hirviéndose de
nuevo bajo reflujo con ácido clorhídrico durante varias horas.
Otra posibilidad comprende tratar un compuesto correspondiente con
cloroformato de 2,2,2-tricloroetilo.
De conformidad con la variante e) del
procedimiento se convierte un compuesto de la fórmula general I en
donde uno de R^{1}-R^{4} significa un grupo
alcoxilo en un compuesto de fórmula I en donde uno de
R^{1}-R^{4} significa un grupo hidroxilo. Esto
se efectúa, convenientemente, convirtiendo el compuesto
correspondiente de la fórmula I en el clorhidrato y convirtiendo
subsiguientemente este último en el compuesto hidroxilo
correspondiente a alrededor de -70ºC utilizando una solución de
BBr_{3} en cloruro de metileno.
Se ha encontrado que para un empleo farmacéutico
de estos compuestos son especialmente bien apropiadas sus sales de
adición de ácido. La adición de los ácidos correspondientes a los
compuestos de fórmula I se efectúa, convenientemente, antes de su
aislamiento final al término de las variantes de preparación
descritas.
Los compuestos requeridos como precursores para
la preparación de los compuestos de fórmula I pueden prepararse de
conformidad con los Esquemas l y 2.
El Esquema 1 describe la preparación de los
compuestos de fórmula I en donde n significa O. Las etapas para la
síntesis se describen con detalle en el ejemplo
1a-1h como un ejemplo para la preparación de
cis-7-etil-6-hidroxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-benzo[e]isoindol-5-ona.
La preparación de compuestos de la fórmula
general I en donde n significa l se expone en el Esquema de
formulación 2. Una descripción detallada para la preparación de
compuestos de fórmulas IBa y IBb a partir de un compuesto de la
fórmula general IV se describe en el ejemplo 8a-8i
como un ejemplo concreto para
trans-8-etil-7-hidroxi-9-metoxi-2-metil-1,3,4,4a,-5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona.
Esquema 1 (de conformidad con el ejemplo
1)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema 2 (de conformidad con el ejemplo
8)
\vskip1.000000\baselineskip
La ligazón de compuestos de fórmula I de
conformidad con el invento a los receptores de serotonina se
determinó in vitro con métodos corrientes. Los compuestos
se investigaron de conformidad con los ensayos que se ofrecen a
continuación:
a) para la ligazón al receptor 5HT_{2C} de
conformidad con el ensayo de ligazón
[3H]-5-HT de conformidad con el
método de S.J. Peroutka et al., Brain Research 584,
191-196 (1992).
b) para la ligazón al receptor 5HT_{2A} de
conformidad con el ensayo de ligazón [3H]-DOB de
conformidad con el método de T. Branchek et al., Molecular
Pharmacology 38, 604-609 (1990).
Se ofrecen los (valores p_{ki}, p_{ki} = -log
10 Ki) de los compuestos de prueba. El valor ki se define por la
fórmula siguiente:
Ki = \frac{CI
_{50}}{1+\frac{[L]}{K
_{D}}}
en donde los valores CI_{50} son aquellas
concentraciones de los compuestos de prueba en nM con los que el
50% de los ligandos enlazados a receptor se desplazan. [L] es la
concentración de ligando y el valor K_{D} es la constante de
disociación del
ligando.
La actividad así determinada de algunos
compuestos de conformidad con el invento será evidente a partir de
la Tabla siguiente:
A =
rac-trans-8-etil-7-hidroxi-9-metoxi-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona
B =
rac-7-metoxi-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona
C =
rac-cis-2,9-dimetil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona
D =
rac-cis-7-cloro-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona
E =
rac-cis-7-fluoro-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona
F =
rac-cis-2,7,9-trimetil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona
G =
(+)-trans-8-etil-7-hidroxi-9-metoxi-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolina
H =
(+)-cis-7-metoxi-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona
I =
(+)-cis-2,7-dimetil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona
J =
(+)-cis-2,7,9-trimetil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona
K =
(+)-cis-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona
Los compuestos de fórmula I y las sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de
fórmula I pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo en forma
de preparados farmacéuticos. Los preparados farmacéuticos pueden
administrarse oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos,
comprimidos revestidos, grageas, cápsulas de gelatina dura y
blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la
administración puede efectuarse también rectalmente, por ejemplo en
forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo en forma de
soluciones de inyección o nasalmente.
Los compuestos de fórmula I y sales de adición de
ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I
pueden procesarse con vehículos farmacéuticamente inertes,
inorgánicos u orgánicos para la producción de preparados
farmacéuticos. En calidad de estos vehículos puede utilizarse, por
ejemplo, lactosa, almidón de maiz o sus derivados, talco, ácido
esteárico o sus sales y similares para comprimidos, comprimidos
revestidos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Vehículos
apropiados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo,
aceites vegetales, ceras, grasas, polioles
semi-sólidos y líquidos y similares. Sin embargo,
dependiendo la naturaleza de la sustancia activa no se requieren
vehículos en el caso de cápsulas de gelatina blanda. Vehículos
apropiados para la producción de soluciones y jarabes son, por
ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares.
Vehículos apropiados para supositorios son, por ejemplo, aceites
naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles
semi-líquidos y similares.
Los preparados farmacéuticos pueden contener,
además, conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulgentes, edulcorantes, colorantes, saborizantes,
sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de
enmascarado o antioxidantes. Pueden contener también todavía otras
sustancias terapéuticamente valiosas.
Constituye también un objeto del presente invento
los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I o una sal
de adición de ácido farmacéuticamente aceptable y un vehículo
terapéuticamente inerte, así como un procedimiento para su
producción que comprende dar forma de administración galénica a uno
o mas compuestos de fórmula I y/o sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables junto con uno o mas vehículos
terapéuticamente inertes.
De conformidad con el invento los compuestos de
fórmula general I, así como sus sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse en el tratamiento o
prevención de trastornos del sistema nervioso central tal como
depresiones, trastornos dipolares, estados de ansiedad, trastornos
del sueño y sexuales, psicosis, esquizofrenia, migraña y otras
condiciones asociadas con dolor cefálico o dolor de un tipo
diferente, trastornos de personalidad o trastornos
obsesivo-compulsivos, fobias sociales o estados de
pánico, trastornos orgánicos mentales, trastornos mentales en
niños, agresividad, trastornos de la memoria relacionados con la
edad y trastornos del comportamiento, adicción, obesidad, bulimia,
etc., lesión del sistema nervioso causado por trauma, ataque,
enfermedades neurodegenerativas, etc.; trastornos cardiovasculares
tal como hipertensión, trombosis, ataque, etc.; y trastornos
gastrointestinales tal como disfunción de motilidad del tracto
gastrointestinal y, respectivamente, para la producción de
medicamentos correspondientes. La dosis puede variar dentro de
amplios límites y se ajustará, evidentemente, a las exigencias
individuales en cada caso particular. En el caso de administración
oral la dosis se encuentra en una gama de alrededor de 0,01 mg a
alrededor de 500 mg de un compuesto de fórmula general I o la
cantidad correspondiente de una sal de adición de ácido respectiva
farmacéuticamente aceptable, si bien puede excederse el límite
superior cuando se encuentre indicado. La dosis diaria puede
administrarse como una dosis única o dividida en varias dosis
independientes.
Los ejemplos que siguen ilustran el presente
invento con mayor detalle. Sin embargo no tienen por objeto
limitar su alcance en modo alguno. Todas las temperaturas se
ofrecen en grados Celsius.
a) Durante un periodo de 15 minutos y mientras se
agitaba a -40ºC se adicionaron 39,4 ml (63 mmol) de una solución 1,6
N de n-butil-litio en hexano a una
suspensión de 28,3 g (66 mmol) de bromuro de
etoxicarbonilmetil-trifenilfosfonio en 200 ml de
tetrahidrofurano. Se agitó la mezcla reaccional a 0º durante una
hora, se enfrió hasta -70º y se trató a gotas durante 30 minutos
con una solución de 11,6 g (60 mmol) de
4-etil-3,5-dimetoxi-benzaldehido
en l00 ml de tetrahidrofurano. A continuación se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 16 horas mas, se virtió en 600 ml de
solución saturada de cloruro sódico y se extrajo dos veces con 800
ml de éter dietílico cada vez. Se lavaron las fases orgánicas
combinadas una vez con 600 ml de solución saturada de cloruro
sódico, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron en vacío. El
producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía de
columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo 5:1). Se
obtuvieron 12,5 g (79%) de
3-(4-etil-3,5-dimetoxi-fenil)-acrilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
b) Se agitó a 60º durante 15 horas una mezcla de
12,5 g (47,3 mmol) de (4-etil
3,5-dimetoxi-fenil)-acrilato
de etilo, 40 ml de nitrometano y l0 ml de una solución al 40% de
Triton B en metanol. A continuación se virtió la mezcla reaccional
sobre 50 ml de hielo y 50 ml de ácido sulfúrico 3 N y se extrajo dos
veces con 300 ml de acetato de etilo cada vez. Se lavaron las
fases orgánicas combinadas dos veces con l00 ml de solución
saturada de cloruro sódico, se secó (MgSO_{4}) y se concentró en
vacío. Se obtuvo l5,1 g (98%) de
3-(4-etil-3,5-dimetoxi-fenil)-4-nitro-butanoato
de etilo en forma de un aceite amarillo.
c) 15,1 g (46,4 mmol) de
3-(4-etil-3,5-dimetoxifenil)-4-nitro-butanoato
de etilo disuelto en 300 ml de etanol se hidrogenaron sobre níquel
Raney mientras se agitaba durante un periodo de 2 horas y media.
Se separó por filtración el catalizador, se lavó varias veces con
etanol y se concentraron las fases etanólicas combinadas en vacío
hasta un volumen de 200 ml. Se trató la mezcla reaccional con 1,7
g de acetato sódico y 50 mg de ácido
p-toluensulfónico y se calentó bajo reflujo durante
24 horas. A continuación se concentró la mezcla en vacío y se
purificó el residuo mediante cromatografia de columna sobre gel de
sílice (cloruro de metileno/metanol 19:1). Se obtuvieron 8,85 g
(76%) de
4-(4-etil-3,5-dimetoxi-fenil)-pirrolidin-2-ona
en forma de un sólido beige con punto de fusión 156º.
d) Se adicionaron 3,12 g (78 mmol) de una
dispersión de hidruro sódico (60% en aceite) utilizando una
espátula y mientras se agitaba a una suspensión de 8,85 g (35,5
mmol) de
4-(4-etil-3,5-dimetoxifenil)-pirrolidin-2-ona
en 250 ml de tetrahidrofurano y 2 ml de dimetilformamida y se agitó
la mezcla a temperatura ambiente durante una hora mas. Luego se
trató la mezcla reaccional con 3,52 ml (106,5 mmol) de yoduro de
metilo y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas
mas. A continuación se virtió la mezcla reaccional sobre 400 ml de
hielo-agua y se extrajo dos veces con 600 ml de
acetato de etilo cada vez. Se lavaron las fases orgánicas
combinadas dos veces con 300 ml de solución saturada de cloruro
sódico cada vez, se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío. Se
purificó el producto bruto mediante cromatografía de columna sobre
gel de sílice (cloruro de metileno/metanol 39:1). Se obtuvieron
8,08 g (86%) de
4-(4-etil-3,5-dimetoxi-fenil)-1-metil-pirrolidin-2-ona
en forma de un sólido beige.
e) Una solución de LDA en 20 ml de
tetrahidrofurnao anhidro, recién preparado a 0º a partir de 1,35 ml
(9,5 mmol) de diisopropilamina y 5,93 ml (9,5 mmol) de una solución
1,6 N de n-butil-litio en hexano se
adicionó a gotas mientras se agitaba a una solución, enfriada hasta
-70º, de 2 g (7,6 mmol) de
4-(4-etil-3,5-dimetoxi-fenil)-1-metil-pirrolidin-2-ona
en 20 ml de tetrahidrofurano anhidro. Se agitó la mezcla a -70º
durante 30 minutos mas y luego se adicionó a gotas, durante 30
minutos, una solución de 1,23 ml (8,35 mmol) de ter.-butil
bromoacetato en 20 ml de tetrahidrofurano. Luego se agitó la mezcla
durante 22 horas mas sin separación del baño refrigerante,
alcanzando la temperatura lentamente la ambiente. Se virtió la
mezcla sobre 150 ml de hielo-agua y se extrajo dos
veces 250 ml de acetato de etilo cada vez. Se lavaron las fases
orgánicas combinadas una vez con solución saturada de cloruro
sódico, se secaron (MgSO_{4}) y se concentró en vacío. El
producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía de
columna sobre gel de sílice (acetato de etilo). En adición a 0,54
g de educto se obtuvieron 1,23 g (43% y, respectivamente, 58%
basado en la conversión) de
ter-butil-(4-(4-etil-3,5-dimetoxi-fenil)-1-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il)acetato
en forma de un aceite amarillo pálido.
f) Una solución de 1,23 g (3,26 mmol) de
(4-(4-etil-3,5-dimetoxi-fenil)-1-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il)-acetato
ter.bu-tílico en 20 ml de tetrahidrofurano se trató
a temperatura ambiente mientras se agitaba con 32,6 ml (32,6 mmol)
de una solución compleja de borano-THF 1 M y a
continuación se calentó bajo reflujo durante 7 horas. Luego se
enfrió la mezcla reaccional hasta 0º, se adicionaron lentamente a
gotas l0 ml de metanol y se concentró la mezcla en vacío. Se
purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de
sílice (acetato de etilo). Se obtuvo 0,9 g (76%) de
4-(4-etil-3,5-dimetoxi-fenil)-1-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il)-acetato
de ter.-butilo en forma de un aceite incoloro.
g) Una mezcla de 1,08 g (2,97 mmol) de
4-(4-etil-3,5-dimetoxi-fenil)-1-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il)-acetato
de ter.-butilo y 11 g de ácido polifosfórico se agitó a 120º durante
75 minutos. A continuación se ajustó la mezcla reaccional hasta pH
6 con NaOH al 28% y acetato sódico y se extrajo tres veces con l00
ml de cloruro de metileno cada vez. Se lavaron las fases orgánicas
combinadas con 50 ml de solución saturada de cloruro sódico, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío. El producto bruto
obtenido se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de
sílice (cloruro de metileno/metanol/NH_{4}OH 15:1:0,1). Se obtuvo
0,4 g (49%) de cis
7-etil-6-hidroxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-benzo[e]isoindol-5-ona
en forma de un aceite incoloro.
h) 168 mg (1,45 mmol) de ácido fumárico y 50 ml
de éter dietílico se adicionaron mientras se agitaba a una solución
de 0,4 g (1,45 mmol) de
cis-7-etil-6-hidroxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-benzo[e]isoindol-5-ona
en 0,5 ml de etanol. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante l7 horas mas y a continuación se separó por filtración el
sólido. Se obtuvo 0,55 g (97%) de fumarato de
7-etil-6-hidroxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-benzo[e]isoindol-5-ona
(1:1) en forma de un sólido blanco con punto de fusión 195º.
a) Una mezcla de 150 mg (0,41 mmol) de
4-(4-etil-3,5-dimetoxi-fenil)-1-metil-pirrolidin-3-il)-acetato,
1,5 ml de ácido trifluoroacético y 0,15 ml de anhídrido de ácido
trifluoroacético se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A
continuación se virtió la mezcla reaccional sobre 50 ml de
hielo-agua, se basificó con NaOH al 28% y se
extrajo dos veces con l00 ml de cloruro de metileno cada vez. Se
lavaron las fase orgánicas combinadas una vez con 50 ml de solución
saturada de cloruro sódico, se secaron (MgSO_{4}) y se concentró
en vacío. Se purificó el producto bruto obtenido mediante
cromatografia de columna sobre gel de sílice (cloruro de
metileno/metanol/NH_{4}OH 15:1:0,1). Se obtuvieron 15 mg (13%) de
cis-7-etil-6,8-dimetoxi-2-metil-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-benzo[e]isoindol-5-ona
en forma de un aceite incoloro.
b) 6 mg (0,05 mmol) de ácido fumárico, 10 ml de
hexano y l0 ml de éter dietílico se adicionaron mientras se agitaba
a una solución de 15 mg (0,05 mmol) de
cis-7-etil-6,8-dimetoxi-2-metil-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-benzo[e]isoindol-5-ona
en 0,1 ml de etanol. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 2 horas mas y a continuación se separó por filtración el
sólido. Se obtuvieron 15 mg (75%) de fumarato de
cis-7-etil-6,8-dimetoxi-2-metil-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-benzo[e]isoindol-5-ona
(1:1) en forma de un sólido beige, punto de fusión 148º.
De modo análogo al descrito en el ejemplo 1
d)-h), a partir de
4-(3-metoxi-fenil)-pirrolidin-2-ona
se obtuvo fumarato de
cis-8-metoxi-2-metil-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-benzo[e]isoindol-5-ona
(1:1) en forma de un sólido blanco con punto de fusión 193º.
De modo análogo al descrito en el ejemplo 1
b)-h), a partir de
3-(3-metil-fenil)-acrilato
de etilo se obtuvo fuma-rato de
cis-2,8-dimetil-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-benzo[e]iso-indol-5-ona
(1:1) en forma de un sólido blanco con punto de fusión 153º.
De modo análogo al descrito en el ejemplo 1
b)-h), a partir de
3-(3-cloro-fenil)-acrilato
de etilo se obtuvo fumarato de
cis-8-cloro-2-metil-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-benzo[e]-isoindol-5-ona
(1:0,5) en forma de un sólido blanco con punto de fusión 213º.
De modo análogo al descrito en el ejemplo 1
e)-h), a partir de
l-metil-4-fenil-pirrolidin-2-ona
se obtuvo fumarato de
cis-2-metil-1,2,3,3,a,4,9b-hexahidro-benzo[e]isoindol-5-ona
(1:0,5) en forma de un sólido blanco con punto de fusión 203º.
De modo análogo al descrito en el ejemplo 1
e)-h), a partir de
4-(4-metoxi-fenil)-1-metil-pirrolidin-2-ona
se obtuvo fumarato de
cis-7-metoxi-2-metil-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-benzo[e]isoindol-5-ona
(1:1) en forma de un sólido blanco con punto de fusión l73º.
a) Se adicionaron 130 ml de una solución al 40%
de hidróxido de benciltrimetilamonio en metanol (Triton B) a una
solución de 126,5 g (651,2 mmol) de
4-etil-3,5-dimetoxi-benzaldehido
y 80,89 g (651,2 mmol) de sulfóxido de metil metiltiometilo en 300
ml de tetrahidrofurano y se calentó la mezcla en reflujo durante 5
horas. Después de la adición de 300 ml de cloruro de metileno se
extrajo la mezcla con 200 ml de ácido sulfúrico 0,5 M. Se secó la
fase orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. La
cromatografía del residuo resultante (gel de sílice, acetato de
etilo/hexano 1:1) dio 134,6 g (69%) de
(E)-2-etil-5-(2-metilsulfanil-2-metilsulfinil-vinil)-1,3-dimetoxibenceno
en forma de un aceite incoloro, que dio cristales incoloros de
punto de fusión 82-83º mediante cristalización en
hexano.
b) Se adicionaron 400 ml de una solución de ácido
clorhídrico metanólico concentrado a una solución de 130,0 g (433
mmol) de
(E)-2-etil-5-(2-metilsulfanil-2-metilsulfinil-vinil)-1,3-dimetoxibenceno
en 200 ml de metanol y se agitó la mezcla a 50º durante 4 horas. A
continuación se evaporó el metanol y se repartió el residuo entre
300 ml de cloruro de metileno y 200 ml de solución saturada de
bicarbonato sódico. Se lavó la fase acuosa dos veces con 200 ml de
cloruro de metileno y se secaron las fases orgánicas
(Mg(SO_{4}), se filtraron y se evaporó. La cromatografía
del residuo (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 1:9) dio l00,5 g
(94%) de
(4-etil-3,5-dimetoxi-fenil)-acetato
de metilo en forma de una cera incolora, Rf = 0,345 (gel de sílice,
acetato de etilo/hexano 1:9).
c1) Se adicionó a gotas una solución de 80,43 g
(337,5 mmol) de
(4-etil-3,5-dimetoxi-fenil)-acetato
de metilo en 400 ml de tolueno a una suspensión de 22,1 g (506
mmol) de NaH (55% en aceite mineral) en 400 ml de tetrahidrofurano
y 40,86 g (346 mmol) de dimetil oxalato y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 65 horas. Se virtió la mezcla
reaccional sobre 300 ml de hielo-agua y se lavó dos
veces con 250 ml de éter dietílico. Se ajustó la fase acuosa hasta
pH 1 con HCl al 25% y se extrajo tres veces con 300 ml de éter
dietílico. Se secaron las fases combinadas (MgSO_{4}), se
filtraron y se evaporó. El
2-(4-etil-3,5-dimetoxi-fenil)-3-oxo-succinato
dimetílico así obtenido (101,9 g, 314,3 mmol) se suspendió en 150 ml
de agua y se trató con 61 ml (812 mmol) de solución de formaldehido
(37% en agua). A continuación se adicionó lentamente a gotas una
solución de 43,4 g de carbonato potásico en 150 ml de agua y se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas y luego se
extrajo tres veces con 250 ml de éter dietílico. Se secaron las
fases orgánicas combinadas (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporó.
La cromatografía del residuo resultante (gel de sílice,
hexano/cloruro de metileno 1:2) dio 44,5 g (53%) de
2-(4-etil-3,5-dimetoxi-fenil)-acrilato
de metilo en forma de una cera incolora, Rf = 0,635 (gel de sílice,
cloruro de metileno/hexano 2:1).
c2) Se adicionaron l8,9 g (630 mmol) de
paraformaldehido, 92,8 g (672 mmol) de carbonato potásico y 3,1 g
(8,4 mmol) de yoduro de tetrabutilamonio a una solución de l00 g
(420 mmol) de
2-(4-etil-3,5-dimetoxi-fenil)-acrilato
en 200 ml de tolueno y se calentó la mezcla hasta 80º durante 6
horas y luego se enfrió y trató con 150 ml de agua. Se separaron
las fases y se extrajo la fase acuosa dos veces con 120 ml de
tolueno. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO_{4}),
se filtraron y se evaporó. La cromatografía del residuo resultante
(gel de sílice, hexano/cloruro de metileno 2:1) dio 70,5 g (67%) de
2-(4-etil-3,5-dimetoxi-fenil)acrilato
de metilo en forma de una cera incolora, Rf = 0,635 (gel de sílice,
cloruro de metileno/hexano 2:1).
d) Una solución de 78,4 g (313 mmol) de
2-(4-etil-3,5-dimetoxi-fenil)-acrilato
de metilo y 47,7 g (364 mmol) de
3-metilamino-propionato de etilo se
agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La cromatografía de
la mezcla reaccional (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 1:1) y
cristalización en hexano dio 71,1 g (59%) de
3-[(2-etoxicarbonil-etil)-metil-amino]-2-(4-etil-3,5-dimetoxi-fenil)-propionato
de metilo en forma de cristales incoloros de punto de fusión
74-75º.
e) Una solución de 53,51 g (140,3 mmol) de
3-[(2-etoxicarbonil-etil)-metil-amino]-2-(4-etil-3,5-dimetoxifenil)-propionato
de metilo en 150 ml de tolueno se adicionó a gotas a 80º a una
suspensión de 11,62 g (266,3 mmol) de hidruro sódico (55% en aceite
mineral) en 150 ml de tolueno y se calentó a continuación la mezcla
en reflujo durante 15 horas. Se enfrió la solución hasta
temperatura ambiente y se ajustó hasta pH 1 con ácido clorhídrico 6
N. Se separó el tolueno y se extrajo una vez con 150 ml de ácido
clorhídrico 6 N. Se calentaron las fases acídicas en reflujo
durante 20 horas. Después de enfriamiento hasta temperatura
ambiente se ajustó la mezcla hasta pH 14 con NaOH al 28% y se
extrajo tres veces con 250 ml de cloruro de metileno. Se lavaron
las fases orgánicas una vez con 200 ml de agua y una vez con 200 ml
de solución saturada de cloruro sódico, se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se evaporó. La cromatografía (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 19:1) y recristalización en hexano dio 34,4 g
(88%) de
3-(4-etil-3,5-dimetoxi-fenil)-1-metil-piperidin-4-ona
en forma de cristales amarillos de punto de fusión
84-85º.
f) Una solución de 39 ml (262,4 mmol) de
trimetil fosfonacetato en 450 ml de tetrahidrofurano se adicionó a
gotas a 0º a una suspensión de 9,54 g (238,5 mmol) de hidruro
sódico (55% en aceite mineral) en 450 ml de tetrahidrofurnao y se
agitó la mezcla durante 30 minutos. A continuación se trató la
suspensión blanca con una solución de 33,15 g (119,5 mmol) de
3-(4-etil-3,5-dimetoxi-fenil)-1-metil-piperidin-4-ona
en 450 ml de tetrahidrofurano y se agitó la mezcla a 50º durante 2
horas. Después de enfriamiento hasta temperatura ambiente se
virtió la mezcla sobre 500 ml de hielo-agua y se
extrajo tres veces con 400 ml de éter dietílico. Se lavaron las
fases orgánicas con 400 ml de agua y 400 ml de solución saturada de
cloruro sódico, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó.
La cromatografía (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 19:1)
y recristalización en hexano dio 36,33 g (91%) de
(E)-[3-(4-etil-3,5-dimetoxi-fenil)-1-metil-piperidin-4-iliden]acetato
de metilo en forma de cristales amarillos pálidos de punto de
fusión 110-112º.
g1) Se adicionaron 25,76 g (1060 mmol) de virutas
de magnesio a una solución de 35,33 g (106 mmol) de
(E)-[3-(4-etil-3,5-dimetoxi-fenil)-1-metil-piperidin-4-iliden]acetato
de metilo en 850 ml de metanol y se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 2 horas. Se filtró la solución sobre Dicalite y se
evaporó. Se repartió el residuo entre 300 ml de cloruro de
metileno y 500 ml de solución saturada de cloruro amónico. Se
extrajo la fase acuosa tres veces con 250 ml de cloruro de
metileno. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se filtró y
se evaporó. La cromatografía (gel de sílice, acetato de
etilo/metanol/NH_{4}OH 200:10:1) dio 7,16 g (20%) de
cis-[3-(4-etil-3,5-dimetoxi-fenil)-1-metil-piperidin-4-il]-acetato
de metilo en forma de un aceite incoloro, Rf = 0,23 ((gel de
sílice, acetato de etilo/metanol/NH_{4}OH 200:10:1) y 23,51 g
(66%) de
metil-[3-(4-etil-3,5-dimetoxi-fenil)-1-metil-piperidin-4-il]-acetato
en forma de un aceite incoloro, Rf = 0,12 (gel de sílice, acetato
de etilo/metanol/NH_{4}OH 200:10:1).
g2) Una solución de 11,7 g (35,3 mmol) de
(E)-[3-(4-etil-3,5-dimetoxi-fenil)-1-metil-piperidin-4-iliden]acetato
de metilo en 100 ml de metanol se trató con 500 mg de Pd sobre
carbón y se hidrogenó con hidrógeno a temperatura ambiente durante
12 horas. Se separó por filtración el catalizador y se evaporó el
filtrado. La cromatografía (gel de sílice, acetato de
etilo/metanol/NH_{4}OH 200:10:1) dió 9,14 g (77%) de
cis-[3-(4-etil-3,5-dimetoxi-fenil)-1-metil-piperidin-4-il]-acetato
de metilo en forma de un aceite incoloro, Rf = 0,23 (gel de sílice,
acetato de etilo/metanol/NH_{4}OH 200:10:1).
g3) Una solución de 6,4 g (193, mmol) de
(E)-[3-(4-etil-3,5-dimetoxi-fenil)-1-metil-piperidin-4-iliden]acetato
de metilo en 100 ml de metanol se trató con 1,08 g (20 mmol) de
metilato sódico y se calentó la mezcla en reflujo durante 6 horas.
Se evaporó la solución y se repartió el residuo entre 50 ml de
acetato de metilo y 50 ml de agua. Se secaron las fases orgánicas
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporó. El aceite incoloro se
disolvió en 50 ml de metanol, se trató con 125 mg de Pd sobre carbón
y se hidrogenó con hidrógeno a temperatura ambiente durante 12
horas. Se separó por filtración el catalizador y se evaporó el
filtrado. La cromatografía (gel de sílice, acetato de
etilo/metanol/NH_{4}OH 200:10:1) dió 5,68 g (8%) de
cis-[3-(4-etil-3,5-dimetoxi-fenil)-1-metil-piperidin-4-il]-acetato
de metilo en forma de un aceite incoloro, Rf = 0,23 (gel de sílice,
acetato de etilo/metanol/NH_{4}OH 200:10:1).
h) Una mezcla de 140 g de ácido polifosfórico y
50 ml de tolueno se calentó hasta 120º y se trató con una solución
de 13,9 g (41,5 mmol) de
cis-[3-(4-etil-3,5-dimetoxi-fenil)-1-metil-piperidin-4-il]-acetato
de metilo en 120 ml de tolueno. Se agitó la mezcla reaccional a
120º durante 3 horas y se virtió lentamente en 500 ml de agua a
80º. Se ajustó la mezcla hasta pH = 12 con solución de hidróxido
sódico al 28% y se extrajo tres veces con 300 ml de acetato de
etilo. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
evaporó. La cromatografía (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol/NH_{4}OH 110:1) dió 8,64 g (68%) de
trans-8-etil-7,9-dimetoxi-2-metil-1,3,4,4a,5,l0b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona
en forma de un aceite incoloro, Rf = 0,32 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol/
NH_{4}OH 110:10:1), que se convirtió con ácido fumárico en el fumarato (1:1) con punto de fusión 194-195,5º.
NH_{4}OH 110:10:1), que se convirtió con ácido fumárico en el fumarato (1:1) con punto de fusión 194-195,5º.
i) 3,9 g (13 mmol) de
trans-8-etil-7,9-dimetoxi-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona
se convirtieron con HCl en acetato de etilo en el clorhidrato y este
último se disolvió subsiguientemente en 280 ml de cloruro de
metileno. Se enfrió la solución hasta -70º y se trató con 15,4 ml
de una solución de BBr_{3} 1 M en cloruro de metileno. Después
de 15 minutos se separó el baño refrigerante. Después de que la
solución alcanzó la temperatura ambiente se agitó durante una hora,
a continuación se virtió sobre 200 ml de hielo/solución saturada de
bicarbonato sódico y se extrajo tres veces con 250 ml de cloruro de
metileno. Se secaron las fases orgánicas (Na_{2}SO_{4}), se
filtraron y se evaporó. La cromatografía (gel de sílice, cloruro
de metileno/metanol/NH_{4}OH 110:10:1) dió 2,50 g (67%) de
trans-8-etil-7-hidroxi-9-metoxi-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona,
que se convirtió con ácido fumárico en el fumrato (1:1) con punto
de fusión 201-203º.
De modo análogo al descrito en el ejemplo 1 h) e
i), a partir de
cis-8-etil-7,9-dimetoxi-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona
se obtuvo
cis-8-etil-7-hidroxi-9-metoxi-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona,
que se convirtió con ácido fumárico en el fumarato (1:1) con punto
de fusión 221-223º.
a) Se adicionaron 2 ml de solución de NaOH 1 N a
una solución de 0,726 g (1,87 mmol) de
trans-[3-(4-bromo-3,5-di-metoxi-fenil)-1-metil-piperidin-4-il]-acetato
de metilo en 3 ml de etanol y se agitó la mezcla a 50º durante 30
minutos. Se evaporó la solución y se secó el residuo en un alto
vacío. La sal sódica así obtenida se suspendió en 5 ml de
acetonitirlo. Después de la adición de 278 mg (2 mmol) de carbonato
potásico se trató la suspensión a 0º con 0,913 ml (10 mmol) de
oxicloruro de fósforo y se agitó subsiguientemente la mezcla a 50º
durante 2 horas. A continuación se virtió la mezcla en l0 ml de
agua, se ajustó hasta pH = 12 con NaOH al 28% y se extrajo tres
veces con 15 ml de acetato de etilo. Se secó la fase orgánica
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó. La cromatografía (gel
de sílice, cloruro de metileno/metanol 95:5) dió 0,385 g (58%) de
trans-8-bromo-7,9-dimetoxi-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona,
que se convirtió con HCl en metnaol en el clorhidrato con punto de
fusión 226-228º.
b) Una solución de 0,421 g (1:11 mmol) de
trans-8-bromo-7,9-dimetoxi-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona
en 40 l de cloruro de metileno se trató a -70ºC con 1,23 ml de una
solución de BBr_{3} 1 M en cloruro de metileno. Después de 15
minutos se separó el baño refrigerante. Después de que la solución
alcanzara la temperatura ambiente se agitó durante una hora, a
continuación se virtió sobre 80 ml de hielo/solución saturada de
bicarbonato sódico y se extrajo tres veces con 60 ml de cloruro de
metileno. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se filtró y
se evaporó. La cromatografía (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 9:1) dió 0,315 g (83%) de
trans-8-bromo-7-hidroxi-9-metoxi-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona
que se convirtió con HCl en metanol en el clorhidrato con punto de
fusión 257-259º.
El
[3-(4-bromo-3,5-dimetoxi-fenil)-1-metil-piperidin-4-il]acetato
de metilo utilizado se preparó a partir de
4-bromo-3,5-dimetoxibenzaldehido
de modo análogo al descrito en el ejemplo 8a), b), c1), d), e), f)
y g1).
De modo análogo al descrito en el ejemplo 8 c1),
d), e), f), g1), h) e i), a partir de
(3,5-dimetoxifenil)-acetato de
metilo se obtuvo
trans-7-hidroxi-9-metoxi-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona,
que se convirtió con HCl en metanol en el clorhidrato con punto de
fusión > 250º.
De modo análogo al descrito en el ejemplo 10 a),
a partir de
cis-(3-benzo[1,3]dioxo-5-il-1-metil-piperidin-4-il)-acetato
de metilo se obtuvo
cis-2-metil-1,3,4,4a,5,11b-hexahidro-2H-8,10-dioxa-2-aza-ciclopenta[b]fenantren-6-ona,
que se convirtió con ácido fumárico en el fumarato (1:0,75) con
punto de fusión > 250º.
El
cis-(3-benzo[1,3]dioxol-5-il-1-metil-piperidin-4-il)-acetato
de metilo utilizado se preparó de modo análogo al descrito en el
ejemplo 8 f) y g 3) a partir de
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-1-metil-piperidin-4-ona.
De modo análogo al descrito en el ejemplo 8 f),
g3) y h), a partir de
3-(3-metoxi-fenil)-1-metil-piperidin-4-ona
se obtuvo
cis-9-metoxi-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona
y
cis-7-metoxi-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona,
que se convirtió con HCl en metanol en sus clorhidratos con punto
de fusión > 250º.
De modo análogo al descrito en el ejemplo 8 f),
g1) y h), a partir de
3-(3-metoxi-fenil)-1-metil-piperidin-4-ona
se obtuvo
trans-9-metoxi-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona,
que se convirtió con HCl en metanol en el clorhidrato con punto de
fusión >250º.
De modo análogo al descrito en el ejemplo 8 d)
e), f), g3) y h), a partir de
2-m-tolil-acrilato
de metilo se obtuvo
cis-2,9-dimetil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona,
que se convirtió con HCl en metanol en el clorhidrato con punto de
fusión > 250º.
De modo análogo al descrito en el ejemplo 8 d),
e), f), g1) y h), a partir de
2-m-tolil acrilato de metilo se
obtuvo
trans-2,9-dimetil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona,
que se convirtió con HCl en metanol en el clorhidrato con punto de
fusión > 250º.
De modo análogo al descrito en el ejemplo 8 d),
e), f), g1) y h), a partir de
2-(3-cloro-fenil)-acrilato
de metilo se obtuvo
cis-9-cloro-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexanidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona,
trans-9-cloro-2-metil-1,3,4,4a,5,
10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona, cis-7-cloro-2-metil-1,3,4,-4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]iso-
quinolin-6-ona y trans-7-cloro-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona que se convirtió con HCl en metanol en sus clorhidratos con punto de fusión > 250º.
10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona, cis-7-cloro-2-metil-1,3,4,-4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]iso-
quinolin-6-ona y trans-7-cloro-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona que se convirtió con HCl en metanol en sus clorhidratos con punto de fusión > 250º.
De modo análogo al descrito en el ejemplo 8 d),
e), f), g 1) y h), a partir de
2-(4-fluoro-fenil)-acrilato
de metilo se obtuvo
trans-8-fluoro-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona,
que se convirtió con HCl en metanol en el clorhidrato con punto de
fusión > 250º.
De modo análogo al descrito en el ejemplo 8 d),
e), f), g y h), a partir de
2-(4-fluoro-fenil)-acrilato
se obtuvo
cis-8-fluoro-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona,
que se convirtió con HCl en metanol en el clorhidrato con punto de
fusión > 250º.
De modo análogo al descrito en el ejemplo 8 d),
e), f), g1) y h), a partir de
2-o-tolil-acrilato
de metilo se obtuvo
trans-2,8-dimetil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona,
que se convirtió con HCl en metanol en el clorhidrato con punto de
fusión > 250º.
De modo análogo al descrito en el ejemplo 8 d),
e), f), g3) y h), a partir de
2-o-tolil-acrilato
de metilo se obtuvo
cis-2,8-dimetil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona,
que se convirtió con HCl en metanol en el clorhidrato con punto de
fusión > 250º.
De modo análogo al descrito en el ejemplo 8 f),
g1) y h), a partir de
3-(4-metoxi-fenil)-1-metil-piperidin-4-ona
se obtuvo
trans-8-metoxi-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona,
que se convirtió con HCl en metanol en el clorhidrato con punto de
fusión 222º.
De modo análogo al descrito en el ejemplo 8 f),
g3) y h), a partir de
3-(4-metoxi-fenil)-1-metil-piepridin-4-ona
se obtuvo
cis-8-metoxi-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona,
que se convirtió con HCl en metanol en el clorhidrato con punto de
fusión > 250º.
De modo análogo al descrito en el ejemplo 8 d),
e), f), g1) y h), a partir de
2-(4-etil-fenil)-acrilato
se obtuvo
trans-8-etil-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona,
que se convirtió con HCl en metanol en el clorhidrato con punto de
fusión 226º.
De modo análogo al descrito en el ejemplo 8 d),
e), f), g3) y h), a partir de éster del ácido
2-(4-etil-fenil)-acrílico
se obtuvo
cis-8-etil-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona,
que se convirtió con HCl en metanol en el clorhidrato con punto de
fusión > 250º.
De modo análogo al descrito en el ejemplo 8 d),
e), f), g1) y h), a partir de éster de ácido
2-(4-cloro-fenil)-acrílico
se obtuvo
trans-8-cloro-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona
y
cis-8-cloro-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona,
que se convirtió con HCl en metanol en sus clorhidratos con punto
de fusión > 250º.
De modo análogo al descrito en el ejemplo 8 c2),
d), e), f), g 3) y h), a partir de
3,5-difluorofenilacetato de metilo se obtuvo
cis-7,9-difluoro-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona,
que se convirtió con HCl en metanol en el clorhidrato con punto de
fusión > 230º.
De modo análogo al descrito en el ejemplo 8 c2),
d), e), f), g1) y h), a partir de
3,5-difluorofenilacetato de metilo se obtuvo
trans-7,9-difluoro-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona,
que se convirtió con HCl en metanol en el clorhidrato con punto de
fusión >220º.
De modo análogo al descrito en el ejemplo 8 c2),
d), e), f), g1) y h), a partir de
3,5-diclorofenilacetato de etilo se obtuvo
cis-7,9-dicloro-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona
y
trans-7,9-dicloro-2-metil-1,3,4,-4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona,
que se convirtió con HCl en metanol en sus clorhidratos con punto de
fusión > 250º.
De modo análogo al descrito en el ejemplo 8 c2),
d), e), f), g1) y h), a partir de
3-fluorofenilacetato de etilo se obtuvo
trans-9-fluoro-2-metil-1,3,4,4a,5,20b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona
y
trans-7-fluoro-2-metil-1,3,4,4a,-5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona,,
que se convirtió con HCl en metanol en sus clorhidratos con punto
de fusión > 250º.
De modo análogo al descrito en el ejemplo 8 c2),
d), e), f), g 3) y h), a partir de 3-fluorofenil
acetato de etilo se obtuvo
cis-9-fluoro-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona
y
cis-7-fluoro-2-metil-1,3,4,4a,5,
10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona, que se convirtieron con HCl en metanol en sus clorhidratos con punto de fusión > 250º.
10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona, que se convirtieron con HCl en metanol en sus clorhidratos con punto de fusión > 250º.
De modo análogo al descrito en el ejemplo 8 c2),
d), e), f), g3) y h), a partir de acetato de
(4-fenil)-fenilo se obtuvo
cis-2-metil-8-fenil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona,
que se convirtió con HCl en metanol en el clorhidrato con punto de
fusión > 250º.
De modo análogo al descrito en el ejemplo 8 c2),
d), e), f), g1) y h), a partir de
(4-fenil)-fenil acetato de metilo se
obtuvo
trans-2-metil-8-fenil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona,
que se convirtió con HCl en metanol en el clorhidrato con punto de
fusión >250º.
De modo análogo al descrito en el ejemplo 8 c2),
d), e), f), g3) y h), a partir de
3,4-difluorofenil-acetato de metilo
se obtuvo
cis-8,9-difluoro-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona,
que se convirtió con HCl en metanol en el clorhidrato con punto de
fusión >250º.
De modo análogo al descrito en el ejemplo 8 c2),
d), e), f), g1) y h), a partir de
3,3-difluoro-fenil acetato de metilo
se obtuvo
trans-8,9-difluoro-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona,
que se convirtió con HCl en metanol en el clorhidrato con punto de
fusión >250º.
De modo análogo al descrito en el ejemplo 8 f),
g3) y h), a partir de
3-(2-fluorofenil)-1-metil-piperidona
se obtuvo
cis-10-fluoro-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona,
que se convirtió con HCl en metanol en el clorhidrato con punto de
fusión >220º.
De modo análogo al descrito en el ejemplo 8 f),
g1) y h), a partir de
3-(2-fluorofenil)-1-metil-piperidona
se obtuvo
trans-10-fluoro-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona,
que se convirtió con HCl en metanol en el clorhidrato con punto de
fusión >220º.
De modo análogo al descrito en el ejemplo 8 d),
e), f), g2) y h), a partir de
2-(2-metoxi-fenil)-acrilato
se obtuvo
cis-20-metoxi-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona
y
trans-10-metoxi-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona,
que se convirtió con HCl en metanol en sus clorhidratos con punto
de fusión >220º.
De modo análogo al descrito en el ejemplo 8 d),
e), f), g3) y h), a partir de
2-(2-metil-fenil)-acrilato
se obtuvo
cis-2,10-dimetil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona,
que se convirtió con HCl en metanol en el clorhidrato con punto de
fusión >220º.
De modo análogo al descrito en el ejemplo 8 d),
e), f), g1) y h), a partir de
2-(2-metil-fenil)-acrilato
se obtuvo
trans-2,10-dimetil-1,3,4,4a,5,10-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona,
que se convirtió con HCl en metanol en el clorhidrato con punto de
fusión >220º.
De modo análogo al descrito en el ejemplo 8 c2),
d), e), f), g3) y h), a partir de
(3,5-dimetil-fenil)-acetato
de metilo se obtuvo
trans-2,7,9-trimetil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona,
que se convirtió con HCl en metanol en el clorhidrato con punto de
fusión >250º.
De modo análogo al descrito en el ejemplo 8 c2),
d), e), f), g1) y h), a partir de
(3,5-dimetil-fenil)-acetato
de metilo se obtuvo
cis-2,7,9-trimetil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona,
que se convirtió con HCl en metanol en el clorhidrato con punto de
fusión >250º.
Se adicionaron 3,08 g (8,6 mmol) de ácido
(+)-O,O-dibenzoiltartárico a una
solución de 2,58 g (8,6 mmol) de
trans-8-etil-7-hidroxi-9-metoxi-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona
en 40 ml de etanol y se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 15 minutos. A continuación se calentó hasta reflujo y se
adicionó suficiente etanol con el fin de dar una solución límpida
(alrededor de 80 ml). Después de enfriamiento hasta temperatura
ambiente se separaron por filtración los cristales resultantes (2,52
g) y se disolvió en una mezcla de 50 ml de cloruro de metileno y 50
ml de solución de carbonato sódico 2 N. Se lavó la solución de
carbonato sódico una vez con cloruro de metileno. Se secaron las
fases orgánicas (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporó. El aceite
amarillo obtenido (1,18 g) se convirtió con HCl en metanol en el
clorhidrato. Después de recristalización en diisopropil
éter/etanol se obtuvo 0,86 g de clorhidrato de
(+)-trans-8-etil-7-hidroxi-9-metoxi-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona
con punto de fusión 261-263, [alfa]_{589} =
+28,6 (c = 0,5, H_{2}O).
Se evaporaron las aguas madres de la
cristalización con ácido
(+)-O,O-dibenzoiltartárico y se
repartió el residuo entre cloruro de metileno y una solución de
carbonato sódico 2 N. Se lavó la fase acuosa dos veces con cloruro
de metileno y se secaron las fases orgánicas (MgSO_{4}), se
filtraron y se evaporó. el aceite amarillo claro así obtenido
(1,39 g (4,8 mmol)) se disolvió en 20 ml de etanol y se trató con
1,72 g (4,8 mmol) de ácido
(-)-O,O'-dibenzoiltartárico. A
continuación se calentó la mezcla hasta reflujo y se le adicionó
suficiente etanol para dar una solución límpida (alrededor de 40
ml). Después de enfriamiento hasta temperatura ambiente se
separaron por filtración los cristales resultantes (2,26 g) y se
disolvió en una mezcla de 50 ml de cloruro de metileno y 50 ml de
solución de carbonato sódico 2 N. Se lavó la solución de carbonato
sódico una vez con cloruro de metileno. Se secaron las fases
orgánicas (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporó. El aceite
amarillo así obtenido (1,22 g) se convirtió con HCl en metanol en
el clorhidrato. Después de recristalización en éter
diisopropílico/etanol se obtuvo 0,82 g de clorhidrato de
(-)-trans-8-etil-7-hidroxi-9-metoxi-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona
con punto de fusión 261-263º, [alfa]_{589}
= -29,2 (c = 0,56, H_{2}O).
De modo análogo al descrito en el ejemplo 43, a
partir de
cis-7-metoxi-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona
mediante cristalización con ácido
(+)-O,O-dibenzoiltartárico se obtuvo
(+)-cis-7-metoxi-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona,
que se convirtió con HCl en metanol en el clorhidrato. Después de
recristalización en etanol se obtuvo clorhidrato de
(+)-cis-7-metoxi-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona
con punto de fusión >250º, [alfa]_{589} = +2,6 (c =
0,5, H_{2}O).
Mediante cristalización con ácido
(-)-O,O-dibenzoiltartárico se obtuvo
(-)-cis-7-metoxi-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona,
que se convirtió con HCl en metanol en el clorhidrato. Después de
recristalización en etanol se obtuvo clorhidrato de
(-)cis-7-metoxi-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona
con punto de fusión >250º, [alfa]_{589}= -2,4 (c = 0,5,
H_{2}O).
De modo análogo al descrito en el ejemplo 43, a
partir de
trans-7-metoxi-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona
mediante cristalización con ácido
(+)-O,O'-dibenzoiltartárico se
obtuvo
(+)-trans-7-metoxi-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona,
que se convirtió con HCl en metanol en el clorhidrato. Después de
recristalización en etanol se obtuvo clorhidrato de
(+)-trans-7-metoxi-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona
con punto de fusión >250, [alfa]_{589} = +39,5 (c = 0,5,
metanol).
Mediante cristalización con ácido
(-)-O,O'-dibenzoiltartárico se
obtuvo
(-)-cis-7-metoxi-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona,
que se convirtió con HCl en metanol en el clorhidrato. Después de
recristalización en etanol se obtuvo clorhidrato de
(-)-trans-7-metoxi-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona
con punto de fusión >250º, [alfa]_{589} = -41,2 (c =
0,5, metanol).
De modo análogo al descrito en el ejemplo 43, a
partir de
cis-2,7-dimetil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona
mediante cristalización con ácido
(+)-O,O-dibenzoil tartárico se
obtuvo
(+)-cis-2,7-dimetil-1,3,4,4a,5,20b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona,
que se convirtió con ácido fumarico en etanol en el fumarato.
Después de recristalziación en etanol se obtuvo fumarato de
(+)-cis-2,7-dimetil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona
(1:1) con punto de fusión 230,5-232º,
[alfa]_{589} = 6,8 (c = 0,5, H_{2}O).
Mediante cristalización con ácido
(-)-O,O-dibenzoiltartárico se obtuvo
(-)-cis-2,7-dimetil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona,
que se convirtió con ácido fumárico en etanol en el fumarato.
Después de recristalización en etanol se obtuvo fumarato de
(-)-cis-2,7-dimetil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona
(1:1) con punto de fusión 230,5-232º,
[alfa]_{589} = -5,6 (c = 0,5, H_{2}O).
De modo análogo al descrito en el ejemplo 43, a
partir de
cis-2,7,9-trimetil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona
mediante cristalización con ácido
(+)-O,O'-dibenzoiltartárico se
obtuvo
(+)-cis-2,7,9-trimetil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona,
que se convirtió con ácido fumarico en etanol en el fumarato.
Después de recristalización en etanol se obtuvo fumarato de
(+)-cis-2,7,9-trimetil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona
(1:1) con punto de fusión 219-220º,
[alfa]_{589} = + 22,8 (c = 0,5, H_{2}O).
Mediante cristalización con ácido
(-)-O,O-dibenzoiltartárico se obtuvo
(-)-cis-2,7,7-trimetil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona,
que se convirtió con ácido fumárico en etanol en el fumarato.
Después de recristalización en etanol se obtuvo fumarato de
(-)-cis-2,7,9-trimetil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona
(1:1) con punto de fusión 219-220º,
[alfa]_{589}= -22,8 (c = 0,5, H_{2}O).
De modo análogo al descrito en el ejemplo 43, a
partir de
cis-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona
mediante cristalización con ácido
(-)-O,O'-di-p-toluiltartárico
se obtuvo
(-)-cis-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona,
que se convirtió con ácido fumárico en etanol en el fumarato.
Después de recristalización en etanol se obtuvo fumarato de
(-)-cis-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona
(1:1) con punto de fusión 206,5-208,5º,
[alfa]_{589} = -21,6 (c = 0,5, H_{2}O).
Mediante cristalización en ácido
(+)-O,O'-di-p-toluoiltartárico
se obtuvo
(+)-cis-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona,
que se convirtió con ácido fumárico en etanol en el fumarato.
Después de recristalización en etanol se obtuvo fumarato de
(+)-cis-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona
(1:1) con punto de fusión 207-209º,
[alfa]_{589} = + 20,8 (c = 0,5, H_{2}O).
a) Se disolvieron 0,45 g (1,92 mmol) de
8-fluoro-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona
en 6 ml de cloroformo anhidro y se adicionó a gotas a temperatura
ambiente durante 15 minutos a una solución de 244 mg (2,3 mmol) de
bromuro de cianógeno en 2 ml de cloroformo anhidro. A continuación
se calentó la mezcla bajo reflujo durante 75 minutos mas, se
concentró en vacío, se recogió con 12 ml de ácido clorhídrico 2 N y
se calentó bajo reflujo durante 6 horas. A continuación se basificó
la mezcla con solución de hidróxido sódico 3 N y se extrajo tres
veces con 50 ml de éter dietílico cada vez. Se lavaron las fases
orgánicas combinadas una vez con 70 ml de solución saturada de
cloruro sódico, se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío. Se
obtuvo 0,29 g (69%) de
cis-8-fluoro-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona
en forma de un aceite amarillo.
b) Una mezcla de 0,29 g (1,32 mmol) de
cis-8-fluoro-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona,
0,12 ml (1,39 mmol) de bromopropano, 0,2 g (1,45 mmol) de carbonato
potásico y 20 ml de DMF anhidro se calentó hasta 125ºC durante 1
hora. A continuación se virtió la mezcla en 3 ml de agua y se
extrajo una vez con 50 ml de acetato de etilo. Se lavó la fase
orgánica una vez con 40 ml de solución saturada de cloruro sódico,
se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío. El producto bruto
obtenido se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de
sílice (cloruro de metileno/metanol/NH_{4}OH 9:1:0,2). Se
obtuvieron 220 mg (63%) de
cis-8-fluoro-2-propil-1,3,4,4a,5,,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona
en forma de un aceite amarillo, que se convirtió con MeOH/HCl en el
clorhdirato con punto de fusión >220º.
De modo análogo al descrito en el ejemplo 49 b),
a partir de
cis-8-fluoro-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona
mediante alquilación con bromuro de etilo se obtuvo
cis-8-fluoro-2-etil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona,
que se convirtió con MeOH/HCl en el clorhidrato con punto de fusión
>220º.
De modo análogo al descrito en el ejemplo 49 b),
a partir de
cis-8-fluoro-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona
mediante alquilación con bromuro de bencilo se obtuvo
cis-2-bencil-8-fluoro-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona,
que se convirtió con MeOH/HCl en el clorhidrato con punto de fusión
>220º.
De modo análogo al descrito en el ejemplo 49 b),
a partir de
(+)-7,9-dimetil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona
mediante alquilación con bromopropano se obtuvo
(+)-7,9-dimetil-2-propil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona,
que se convirtió con ácido fumárico en el fumarato (1:1) con punto
de fusión 220,5-226,5º, [alfa]_{589} =
+33,7 (c = 0,5, H_{2}O).
La
(+)-7,9-dimetil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona
utilizada se preparó como sigue:
a2.1) Se adicionaron a 100º 0,76 ml de
cloroformato de 2,2,2-tricloroetilo a una
suspensión de 500 mg (2,26 mmol) de
(+)-cis-2,7,9-trimetil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona
y 120 mg de K_{2}CO_{3} en 20 ml de tolueno y se calentó la
mezcla en reflujo durante 16 horas. A continuación se enfrió la
solución a temperatura ambiente y virtió sobre 40 ml de
hielo-agua. Se extrajo la fase acuosa dos veces
con 50 ml de acetato de etilo, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
evaporó. La cromatografía del residuo (gel de sílice,
hexano/acetato de etilo 4:1) dió 890 mg (97%) de
2,2,2-tricloroetil
7,9-dimetil-6-oxo-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-1H-benzo[h]isoquinolin-2-carboxilato
en forma de un aceite incoloro.
a2.2) Se adicionaron 250 mg de polvo de Zn a una
solución de 890 mg (2,2 mmol) de 2,2,2-tricloroetil
7,9-dimetil-6-oxo-3,4,4,a,5,6,10b-hexahidro-1H-benzo[h]isoquinolin-2-carboxilato
en l0 ml de ácido acético glacial y se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 16 horas. Se filtró la solución y ajustó hasta pH
10 con NaOH al 28%. Se extrajo la fase acuosa dos veces con los 30
mol de cloruro de metileno, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y
evaporó. La cromatografía del residuo (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol/NH_{4}OH 200:10:1) dió 420 mg (83%) de
7,9-dimetil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona
en forma de un aceite incoloro.
En la forma usual se produjeron comprimidos de la
composición siguiente:
| mg/comprimido | ||
| Ingrediente activo | 100 | |
| Lactosa en polvo | 95 | |
| Almidón de maíz blanco | 35 | |
| Polivinilpirrolidona | 8 | |
| Carboximetilalmidón de Na | 10 | |
| Estearato de magnesio | 2 | |
| Peso del comprimido | \overline{250} |
En la forma usual se producen comprimidos de la
composición siguiente:
| Ingrediente activo | 200 |
| Lactosa en polvo | 100 |
| Almidón de maíz blanco | 64 |
| Polivinilpirrolidona | 12 |
| Carboximetilalmidón de Na | 20 |
| Estearato de magnesio | 4 |
| Peso del comprimido | \overline{400} |
| mg/cápsula | ||
| Ingrediente activo | 50 | |
| Lactosa cristalina | 60 | |
| Celulosa microcristalina | 34 | |
| Talco | 5 | |
| Estearato de magnesio | 1 | |
| Peso del encapsulado | \overline{150} |
La sustancia activa que tiene un tamaño de
partícula apropiado, la lactosa cristalina y la celulosa
microcristalina se mezclan homogéneamente entre sí, se tamiza y
luego se adiciona el talco y el estearato de magnesio. La mezcla
final se envasa en cápsulas de gelatina dura de tamaño
apropiado.
Claims (8)
1. Compuestos de la fórmula general
en
donde
R^{1}-R^{4} significan, cada
uno independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7} o fenilo o R^{2} y R^{3} juntos
representan -O-CH_{2}-O-, con la
excepción de que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} juntos no son
simultáneamente hidrógeno;
R^{5} significa hidrógeno, alquilo inferior
o bencilo; y
n significa 0 ó 1
así como sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I.
2. Compuestos de fórmula general I, de
conformidad con la reivindicación 1, en donde R^{4} significa
hidrógeno, R^{5} significa metilo y n significa 1.
3. Compuestos, de conformidad con la
reivindicación 2, en donde R^{1} significa hidrógeno, hidroxilo,
halógeno o metilo, R^{2} significa hidrógeno o etilo y R^{3}
significa hidrógeno, metilo o metoxilo.
4. Compuestos de conformidad con las
reivindicaciones l-3,
rac-trans-8-etil-7-hidroxi-9-metoxi-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona;
rac-cis-7-metoxi-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona;
rac-cis-2,9-dimetil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona;
rac-cis-7-cloro-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona;
rac-cis-7-fluoro-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona;
rac-cis-2,7,9-trimetil-1,3,4,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona;
(+)-trans-8-etil-7-hidroxi-9-metoxi-2-metil-1,3,4,4,a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona;
(+)-cis-8-metoxi-2-metil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona;
(+)-cis-2,7-dimetil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona
y
(+)-cis-2,7,9-trimetil-1,3,4,4a,54,10b-hexahidro-2H-benzo[h]isoquinolin-6-ona.
5. Un medicamento que contiene un compuesto de
conformidad con cualquiera de las reivindicaciones
l-4 y un material de vehículo terapéuticamente
inerte.
6. Un medicamento a base de un compuesto de
fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, y sus sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o
prevención de depresiones, trastornos dipolares, estados de
ansiedad, trastornos del sueño y sexuales, psicosis, esquizofrenia,
migraña o dolor de un tipo diferente, trastornos de personalidad o
trastornos obsesivo-compulsivos, fobias sociales o
estados de pánico, trastornos orgánicos mentales, trastornos
mentales en niños, agresividad, trastornos de la memoria
relacionados con la edad y trastornos del comportamiento, adicción,
obesidad, bulimia, etc., lesión del sistema nervioso causado por
trauma, ataque, enfermedades neurodegenerativas, ataque, y
disfunción de motilidad del tracto gastrointestinal.
7. Un procedimiento para la preparación de
compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones
l-4, cuyo procedimiento comprende
a) ciclizar un compuesto de la fórmula
general
en donde R^{6} significa alquilo
inferior,
para dar un compuesto de la fórmula general
en donde los sustituyentes
R^{1}-R^{5} tienen el significado expuesto en la
reivindicación
1,
o bien
b) ciclizar un compuesto de la fórmula
general
para dar un compuesto de la fórmula
general
en donde R^{1}-R^{5} tienen
el significado expuesto en la reivindicación 1 y R^{6} tiene el
significado expuesto antes en esta
reivindicación,
o bien
c) alquilar o bencilar un compuesto de la
fórmula general I en donde R^{5} significa hidrógeno, o bien
d) desalquilar un compuesto de fórmula general I
en donde R^{5} significa alquilo o bencilo, o bien
e) en un compuesto de la fórmula general I en
donde por lo menos uno de R^{1}-R^{4} significa
un grupo alcoxilo, convertir este/estos en un(os)
grupo(s) hidroxi, y
f) si se desea, convertir el compuesto de
fórmula I obtenido en una sal de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable.
8. El empleo de compuestos de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para la
obtención de un medicamento para el tratamiento o prevención de
enfermedades mediante ligazón a receptor de serotonina, incluyendo
dichas enfermedades depresiones, trastornos dipolares, estados de
ansiedad, trastornos del sueño y sexuales, psicosis, esquizofrenia,
migraña, trastornos de personalidad o trastornos
obsesivo-compulsivos, fobias sociales o ataques de
pánico, trastornos orgánicos mentales, trastornos mentales en niños,
agresividad, trastornos de la memoria relacionados con la edad y
trastornos del comportamiento, adicción, obesidad, bulimia, lesión
del sistema nervioso causado por trauma, ataque, enfermedades
neurodegenerativas, hipertensión, trombosis, ataque, y disfunción
de motilidad del tracto gastrointestinal.
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