HU189764B - Process for preparing 1-(bis (substituted methyl)-methyl)-isoquinoline-derivatives - Google Patents

Process for preparing 1-(bis (substituted methyl)-methyl)-isoquinoline-derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU189764B
HU189764B HU833653A HU365383A HU189764B HU 189764 B HU189764 B HU 189764B HU 833653 A HU833653 A HU 833653A HU 365383 A HU365383 A HU 365383A HU 189764 B HU189764 B HU 189764B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
methyl
alkyl
halogen
bis
Prior art date
Application number
HU833653A
Other languages
English (en)
Inventor
Gabor Bernath
Ferenc Fueloep
Gabor Motika
Jenoe Kobor
Attila Sohajda
Elemer Ezer
Gyoergy Hajos
Laszlo Denes
Laszlo Szporny
Eva Palosi
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu filed Critical Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu
Priority to HU833653A priority Critical patent/HU189764B/hu
Priority to US06/664,849 priority patent/US4654351A/en
Priority to DE8484112854T priority patent/DE3473269D1/de
Priority to AR29837684A priority patent/AR241490A1/es
Priority to EP84112854A priority patent/EP0153994B1/en
Priority to FI844186A priority patent/FI80680C/fi
Priority to JP59223092A priority patent/JPS60109567A/ja
Priority to DK508584A priority patent/DK508584A/da
Priority to CA000466331A priority patent/CA1271761A/en
Priority to AT84112854T priority patent/ATE36321T1/de
Publication of HU189764B publication Critical patent/HU189764B/hu
Priority to AR30989088A priority patent/AR241494A1/es
Priority to AR30989188A priority patent/AR241497A1/es
Priority to AR30989288A priority patent/AR241496A1/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, l-[bisz(helyettesftett metil)-metil]-izokinolin-származékok és sóik előállítására. Közelebbről, a találmány az (I) általános képletű új 1-{bisz(helyettesített metil)-metilj-izokinolin-származékok előállítására vonatkozik, ahol a képletben
R1 és R2 jelentése 1 -4 szénatomos alkoxicsoport, ’
R9 jelentése hidrogénatom, fenil-{14 szénatomos)-alkilcsoport vagy egy -C-R4 általános képletű csoport, amelyben X
R4 14 szénatomos alkil-, fenil- vagy fenil-amlno-csoportot jelent,
X jelentése oxigénatom. *
R7 jelentése hidroxil csoport, halogénatom, 14 szénatomos alkil- vagy fenil-karbamoil-oxi-csoport, R8 jelentése halogénatom, hidroxilcsoport vagy egy
-O-C-R9 általános képletű csoport, amelyben
R9 X jelentése 14 szénatomos alkilcsoport, adott esetben egy vagy több halogénatommal, 14 szénatomos alkilcsoporttal, 14 szénatomos alkoxicsoporttal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, (14 szénatomos)alkil-amino- vagy fenil-amino-csoport,
X a fenti jelentésű, azzal a megkötéssel, hogy R7 és R8 közül legalább az egyik hidroxilcsoporttól eltérő jelentésű.
A találmány kiterjed e vegyületek sóinak előállítására is.
A találmány szerint azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R7 és R8 egyaránt halogénatomot jelent, R , R2 és R3 a fenti jelentésű, úgy állíthatók elő, hogy a megfelelő (II): általános képletű vegyületeket — R1, R2 és R3 a fenti jelentésű
- nalogénezzük (a) eljárás).
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R7 és R8 egyaránt egy (14 szénatomos)-alkil-karbamoll-oxi- vagy fenil-karbamoil-oxi-csoportot jelent - R1, R2 és R3 a fenti jelentésű - egy (14 szénatomos)-alkil-izocianáttal vagy fenil-izQcianáttal reagáltatunk (b) eljárás).
Egy további eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy, hogy egy (III) általános képletű ú-acil 1 -[bisz/hidroxi-metil/-metil]-izokinolin-származékot - a képletben R1, R , R9 és X a fenti jelentésű - N — 0 acil-vándorlással, sav-katalizissel átalakítunk egy megfelelő O-acil-származékká és kívánt esetben egy kapott (IV) általános képletű vegyületet vagy savaddiciós sóját halogénezzük - R1, R2, R9 és X a fenti jelentésű -, és kívánt esetben egy kapott, )V) általános képletű vegyületről - R1, R , R* és X a fenti jelentésű, Hal halogénatomot jelent,
- az acil-csoportot lehasítjuk, (c) eljárás).
Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sóvá alakíthatók.
Az (I) általános képletű vegyületek biológiailag aktívak, különösen értékes, antidepressziv, fájdalomés lázcsillapító, antihipoxiás, valamint gyomorsav kiválasztást gátló hatással rendelkeznek. Ezenkívül a vegyületek értékes intermedierek további biológiailag aktív vegyületek, így 2H-azeto[2,l-a]izokinolin-származékok előállítására. Az utóbbi reakciót részletesen párhuzamosan benyújtott 3655/83 számú szabadalmi bejelentésünkben ismertetjük, lényege, hogy egy olyan (I) ájtplápos képletű vegyület, amelynek képletében R7 és R8 közül legalább az egyik halogénatomot jelent, vagy sója ciklizálásával a megfelelő 2H-azeto(2,l-a]izoklnolin-származékokhoz jutunk, amelyek szintén új vegyületek, és biológiailag aktívak.
A szakirodalomban egyetlen, az (I) általános képletű vegyietekhez hasonló kémiai szerkezetű vegyületet leíró közleményről van tudomásunk [Chem. Bér. 102, 915 (1969)], amely szerint 1-metil-izokinolinból formaldehiddel l-[bisz-(hidroxi-metll)-metil]-izokinolint állítottak elő. A kapott vegyületnek mindössze egy kémiai átalakítását vizsgálták, a platina-oxid katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezést, amely 30%-os hozammal a megfelelő 5,6,7,8-tetrahldroizokinolinhoz vezetett. E vegyületek N- és/vagy O-helyettesített származékairól nent történt említés, ugyancsak nem írtak le gyógyhatást az ismertetett vegyietekre.
Az a) és b) eljárásban kiindulási anyagként használt (II) általános képletű izokinolin-származékok szintén új vegyietek, amelyek előállítását részlete: en a párhuzamosan benyújtott 3 651/83 és 3 652/83 számú szabadalmi bejelentéseinkben ismertetjük. Azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R3 hidrogénatomot jelent a megfelelő l-metil-3,4,-dihidroizokinolin-származékok vagy a megfelelő 1-(/3- hidroxi-etil)-3,4-díhidroizokinolin-származékok és formaldehid vagy annak hidrát ja vagy trimer származéka lúgos közegben végzett reagáltatásával, majd ezt követő hidrogénezéssel állíthatók elő, Az R3 helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó vegyietek ezekből a nitrogénen helyettesítetlen vegyietekből állíthatók elő, az R3 csoport bevitelére alkalmas reagensekkel, így például alkilezéssel, aralkilezéssel, acilezéssel stb. A (II) általános képletű kiindulási anyagok előállításához használt 1-metil- illetve l-(j3-hidroxi-etil)-3,4-dihidroizokinolin-származékok Ismert vegyietek, és előállításuk például homoveratril-aminból vagy a megfelelő fenil-etil-amln-származékból acetilezéssel és a szokásos izokinolin gyűrűzárási reakciókkal, példái a Bischer-Napieralski szintézissel történhet.
A (III) általános képletű N-helyettesített l-[bisz-(hidroxi-metil-metilj-izokinolin-származékok (c. eljárás^, a (II) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartoznak, és előállításuk az ott részletezett mólon, a megfelelő N-helyettesítetlen származékokból történhet.
A találmány szerinti a) eljárás szerint a (II) általános képletű l-[bisz(hidroxi-metÍl)-metil]-izokinolinszái mazékok — R’, R2, és R3 a korábban megadott jelentésű — halogénezésével állítjuk elő az R7 és R8 helyén egyaránt halogénatomot tartalmazó célvevegyületekef A halogénezést bármely szokásos halogénezőszerrel, a halogénezési reakciók szokásos reakcióköriményei között hajthatjuk végre. A klórozást végezhetjük klórgázzal, de jobban kézbentartható a reakció, ha példái szifinil-dikloridot használunk. Hasonló módon, a brómozás végrehajtható elemi brómmal, de előnyösebb, ha példái foszfor-tribromidot használunk brómozószerként. A reakciókörülményeket a konkrét reagensnek megfefelelően választjuk meg.
A b) eljárás szerint az R7 és R8 helyén egyaránt (14 szénatomos)alkil-karbamoil-oxi- vagy fenil-karmoil-oxl-csoportot tartalmazó vegyieteket úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő (II) általános képletű
-2vegyületet egy (14 szénatomos)alkil- vagy fenil-Izocianáttal reagáltatunk.
A (Ili) általános képletű N-acll l-[bisz(hidroxi-metilj-nietilj-izokinolin-származékok -R1, R1, R’ és a korábban megadott jelentésű — N — 0 acilvándorlással, sav-katalízissel átalakíthatok a megfelelő O-acil-származékokká. Az N — 0 acilvándorlás a szerves kémiában régóta ismert, megfordítható kémiai reakció, amely lúgos körülmények között Ο — N irányban játszódik le (G. Bernáth, K. Kovács, K. L. Láng: Acta Chim. Acad. úci. Hung. 65, 347/1970/).
Kívánt esetben az R7 és/vagy R8 helyén acilcsoportot tartalmazó vegyületekről az acilcsoport lehasítható, például savas kezeléssel, és így előállíthatók a megfelelő helyen hidroxilcsoportot tartalmazó származékok amelyek kívánt esetben halogénezhetők.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket megfelelő savakkal reagáltatva savaddiciós sókká alakíthatjuk.
A sóképzést közömbös szerves oldószerben, például 1-6 szénatomos alifás alkanolokban végezhetjük úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületeket feloldjuk egy megfelelő oldószerben, majd addig adagoljuk a savat, vagy megfelelő oldószerrel készült oldatát, míg az elegy kémhatása enyhén savassá válik. Ezután a kivált savaddiciós sót alkalmas módon, például szűréssel elkülönítjük a reakcióelegyből.
A találmány szerinti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületeket illetve savaddiciós sóikat kívánt esetben további tisztítási műveletnek, például átkristályosításnak vethetjük alá. Az átkristályositásra alkalmas oldószerek körét a kristályosítandó anyag oldhatósági és kristályosítási tulajdonságai szabják meg.
Az (I) általános képletű hatóanyagot vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóit a gyógyászatban szokásos, parenterális \agy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, inért, az ilyen készítményekben használatos szilárd és/vagy folyékony hordozóanyagokká! és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnézium-sztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi Olajokat, így földimogyoróolajat, olívaolajat alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában például szilárd (gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, mint amilyen a kemény zselatin kapszula, pirula, kúp. stb.) vagy folyékony (például olajos vagy vizes oldat, emulzió, szuszpenzió, szirup, lágy zselatin kapszula, injektálható olajos vagy vizes oldat vagy szuszpenzió) alakban készíthetjük ki. A szilárd vívőanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, az ozmózis nyomás beállítására szolgáló sókat, puffereket, ízesítőszereket, illatanyagokat is tartalmazhatnak. Tartalmazhatnak a készítmények továbbá adott esetben más, gyógyászatilag értékes ismert vegyületeket is, anélkül, hogy szinergetikus hatás lépne fel. A készítményt előnyösen olyan dózisegységekben készítjük el, melyek megfelelnek a kívánt beadási módnak. Az elkészítés szokásos módszerekkel történik, amelyek magukban foglalják például az alkotórészek szitálását; keverését, granulálását, préselését vagy feloldását. A készítményeket további szokásos gyógyszeripari műveleteknek, például sterilezésnek is alávethetjük.
A farmakológia! vizsgálatokhoz 18—22 g-os vegy esivarú CFLP (LATI) egereket és 160-180 g-os hím Han, Wistar (LATI) patkányokat használtunk. A vizsgálandó anyagokat 30 mgkg'*-os dózisokban 5%-os TWEEN-80-at tartalmazó szuszpenzióban orálisan adagoltuk, a kísérletek előtt 1 órával.
MÓDSZEREK
1. Maximális eletroshock (egér)
A shockot coernearlis elektródán keresztül alkalmazzuk (20 mA, 0,2 ms, HSE Schockgerat typ. 207). Védettnek tekintjük azokat az állatokat, amelyeknél a kezelés hatására a tónusos extenzoros görcsroham elmarad. (Swinyard et al.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 /1952/).
2. Metrazol görcs (egér)
Az állatoknak előkezelés után 125 mg/kg pentiléntetrazolt adagoltunk s. c. Védettnek minősítettük azokat az álatokat, amelyeknél a) a klónusos, b) tónusos extenzoros görcsroham kimarad, és az álhatók túlélők.
Megfigyelési idő: 1 óra (Everett L. M. and Richards R. K.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 81, 402 /1944/).
3. Tetrabenzin katalepszia gátló hatása
A vizsgálatokhoz 160—180 g-os hím patkányokat használtunk. Az anyagokat tetrabenazln (30 mg/kg í. p.) adása előtt 1 órával adagoltuk. Katalepsziásnak ninősítettük azokat az álatokat, amelyek — mellső végtagjaikat 7 cm magas oszlopra téve bizarr testhelyzetüket 30 sec-on belül korrigáták (Delay J. a Deniker P.: Compt. Rend. Cong. Med. Alenistes Meurologjster 19,497 /Luxemb./).
4. Fájdalomcsillapító hatás mérés (egér)
Egereknek előkezelés után 1 órával fájdalomingerként 0,6%-os ecetsavat adagolunk i.p. 0,3 ml-es volumenben. A Writhing szindróma gyakoriságát 30 percen át regisztrájuk. A kezelés hatására fellépő vátozást a kontroll csoportná fellépő writhing szindróma gyakoriságának átlagértékeihez viszonyítjuk és a különbséget %-ban adjuk meg. (Koster R. et. al.: Exp. Ther. 72 :74 /1941/).
5. Lázcsillapító hatás (patkány)
Patkányokná hyperthermiát sörélesztő szuszpenzióval (0,5% sörélesztő 1%-os gumiarábikum, 0,3 ml volumenben s.c.) indukáunk. Ezt követően 4 óra múlva kezeljük az álatokat a vizsgáandó anyagokká és az álatok tracheáis hőmérsékletét óráiként 4 órán át ELAB termométerrel (typ. TEa9) regisztrájuk. A lázcsillapító hatást azoknak az álatoknak a százáékává fejezzük ki, melyeknél a kezelés hatására a hőmérséklet az oldószerrel kezelt kontroll csoport hőmérsékletének átlagáná l°C-ká áacsonyabb. (Nimegeers C. J. E. et á.: Arzneim. Forsch. 25 : 15/9/19754).
Az ,A és „B anyag fájdalomcsillapító hatása 4-szer, illeve 3,7-szer erősebb, mint a Na-szaliciláté.
-3189 764
1. táblázat
Anyagok Görcsgátló hatás' Max. elektro- shock Metrazol a b Antitetra- benazin2 hatás% Fájdalomcsillapító2 hatás% (EdjQ mg/kg) Lázcsillapító' hatás%
A “WT™' ~ 2Ö,0 157Γ 28,0 10,0
B — 20,0 - 30,0 30,0
Na-szalicilat — 20,0 - 113,0 110,0+
- = hatástalan ♦ = ED50 mg/kg p.o.
A = 1-[1-(hidroxi-metil)·I -(benzlloxl-metil)-metil)-6,7-dimetoxi 1(2,3,4-tetrahidroizokinolin . HC1
B = 1-[1 ’-(hidroxi-metil)-!’-(m.p.m’-trimetoxi-benziloxi-metll)-metil]-6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin . HC1
Találmányunk további részleteit a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra kívánnánk korlátozni.
1. példa
-[bisz/Klór-metil/-metil]-2-benzoil-6,7- «fi
-dimetoxi-1 ,2,3,4-tetrahidroizokínolín
A) 1 -[bisz/Hidroxi-metil/-metil]-2-benzoil-6,7 -dimetoxi-1 ,2,3,4-tetrahidroizokinolin
0,01 mól (2,7 g) l-[bisz/hidroxi-metil/-metil]-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolint 50 ml benzolban enyhe melegítéssel oldunk, és 0,015 mól 30 (0,6 g) nátrium-hidroxid 10 ml vizes oldatával elegyítünk. A reakcióelegyhez hűtés és keverés közben 0,011 mól (0,5 g) benzoil-kloridot csepegtetünk.
A savklorid hozzáadása után az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a szerves részt elválasztjuk, a vizes fázist pedig kloroformmal kétszer 35 extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítás után bepárolva kristályos állapotban a cím szerinti vegyületet kapjuk. o
Olvadáspont; 161 —163 C (metanol/éter)
Kitermelés; 95%
Analízis eredmények a C^iH^rNOc összegkép- 40 let alapján (371,43);
számított; C = 67,91%, H = 6,78, N = 3,77%.
talált: C = 67,72%, H = 6,98%, N = 4,00%.
B) 0,01 mól (3,7 g) az A) lépés szerint előállított
14bisz/hidroxi-metil/-metil]-2-benzoil-6,7-dimetoxi- 45 -1,2,3,4-tetrahidroizokinolinhoz vízmentes körülmények között 0,04 mól (5 ml) szulfmil-ldoridot adagolunk, jeges hűtés közben, mintegy 5-10 perc alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk, majd a szulfinil-klorid feleslegének lepárolása után a maradékot jól behűtjük, nátrium- 50
-nidrogénkarbonát oldattal lúgosítjuk, 3x30 ml éterrel extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és körülbelül 10 ml-re bepároljuk. Az anyag kihűlés közben kristályosodik.
Olvadáspont; 170-171°C (etanol)
Kitermelés: 53%
Analízis eredmények a C0]H9-,C!0NOo összegképlet alapján (408,31): z számított; C = 61,77%, H = 5,68%, N = 3,43%,
Cl = 17,39%.
talált: C = 61,35%, H = 5,95%, N - 3,80%,
Cl = 17,76%.
2. példa
-[ 1 '-(Hidroxi-metil)-1 ”-(benzoiloxi-metil)-metil) -6,7 -dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidrolzokinolin-hidroklorid
0,01 mól (3,7 g) az 1. példa A) lépése szerint előáll ított 1 -/bisz-hidroxi-metil/-metil] -2-benzoil -6,7 -dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint 20 ml abszolút etanolban oldunk, majd feleslegben vett sósavas abszolút etanol hozzáadása után az oldatot 4 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, és a kapott kristályos terméket abszolút etanolból kristályosítjuk.
Olvadáspont: 211—214°C
Kitermelés: 95%.
Analízis eredmények a C2,H7f-ClN0c összegképlet alapján (407,90):
számított: C = 61,84%, H = 6,42%, N = 3,43%. talált: C = 61,78, H = 6,55%, N = 3,60%.
Analóg módon állíthatók elő a következő, 1. táblázatban megadott vegyületek a megfelelő kiindulási anyagokból. A visszafolyatás ideje az acil-rész szubsztituensétől függően 1 -6 óra.
-4189 764
1.táblázat (1/1) általános képletű vegyületek
141 ’-(Hidroxi-metil)-l ,(0-acil)-metil)-6,7-dialkoxi-l ,2,3,4-tetrahidrolzokinolin-hldrokloridok
A példa száma r!=r2 R9 összegképlet Molekulasúly Qlvadáspont °C Oldószer Számított dialízis Talált Hozam %
3. ch3o cH, 208-210 C 55,57
i etanol H 7,00 7,37 93
N 4,05 4,20
4. C9H5O CH3 ^18^28^^θ5 193-197 C 57,82 58,07
373,86 etanol H 7,55 7,92
N 3,75 3,54 91
5. C2H5° C6H5 €23Η30σΝΟ5 182-184 C 63,37 62,96
435,95 etanol-éter H 6,94 7,20
N 3,21 3,9 87
8. ch3o C6h4ch3(P) C~2HORC1NO- 221-222 C 62,62 62,37
421,95 absz. etanol H 6,69 7,06 82
N 3,32 3,41
7. c2h5o c6h4 ch3(p) C24H32C1NO5 187-189 C 64,07 63,32 85
449,95 EtOH H 7,17 7,55
éter N 3,11 2,57
8. ch3o C6H4C’^P^ ^^5Cl2NO5 220-223 metanol C H 57,02 5,70 56,80 5,93 95
• N 3,17 3,25
9. C2 H5° c6h4(p) C23H29C12NO5 189-192 C 58,73 58,79 90
470,40 etanol H 6,21 5,99
N 2,98 2,95
10. C2H5° c6h4no2(p) ε23Η29αΝ2Ο7 481,95 195-198 C 57,32 57,13 85
etanol- H 6,06 6,38
éter N 5,81 5,52
11. ch3° X3'0™3’2' c23H30clNO7 467,94 148-150 etanol C H 59,03 6,46 58,48 6,07 78
N 2,99 3,21
12 C2H5O c6h3(öch3)3 C^H^CINO-. 127-131 C 60,54 60,12
<m.p) 495,98 etanol H 6,91 7,23 78
N 2,82 2,85
13. ch3o C,H9(0CH4)4 C24H32C,NO8 160-162 C 57,88 57,70
-(m.p.m.) 497,97 etanol H 6,48 6,96 75
N 2,81 3,17
14. c2h5° C^COCH-,)-, C-JR.CINO, 26 36 8 155-162 C 59,37 59,53 78
-(m.p.m) 526,03 etanol H 6,90 7,21
N 2,66 2,86
15. ch3o CftH-,Cl? (mP·) c2iH24ci3nc5 173-176 C 52,90 52,05
476,78 etanol H 5,07 5,39 79
N 2,04 2,90
16. C2 H5° C^Cl, (m.p.) C23H28CI3N°5 135-140 C 54,72 54,52 89
504,83 etanol H 5,59 5,52
—- —-.—, N 2,77 2,57
-5i7. példa
-{bisz(Klór-metil)-metil]-56,7 -dimet oxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidroklorid
0,01 mól (3,0 g) l-[bisz(Hidroxi-metil)-metil]-6,7-dimetoxi-1 ,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidrokloridot clporítás után 6,5 ml szulfinil/kloridban szuszpendálunk, majd az elegyet kevertetés közben 30 percig enyhén melegítjük. Ezután a szulfinil-kloridfeleslegét vfzsugárvákuumban ledesztilláljuk, a maradékot benzolban oldjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott olajos maradékot etanol és éter elegyéből kristályosítjuk.
Olvadáspont: 216—219°C
Kitermelés 76%.
Analízis eredmények a CiaH-qCUNO^ összegképlet alapján (340,68): számított: C = 49,36%, H = 5,92%, talált C = 49,76, H = 6,12%.
l-[bisz(Hidroxi-metil)-metil]-6,7-dietoxi-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidrokloridból analóg módon állítható elő a megfelelő dietoxi-analóg, amelynek fizikai és analitikai adatai a következők:
Olvadáspont: 149—153°C (etanol/éter)
Kitermelés: 73%
Analízis eredmények a C. /Η.,,Ο ,ΝΟ^ összegképlet alapján (368,73): számított: C = 52,12%, H = 6,56%, talált: C = 52,65%, H = 6,37%. .
18. példa bisz(Bróm-metil)-metil] -6,7 -dietoxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidrobromid
0,01 mól (3,5 g) l-[bisz(Hidroxi-metil)-metil]-6,7-dietoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin 30 ml abszolút benzollal készült szuszpenziójához, jeges hűtés és keverés közben részletekben 0,03 mól (20 ml) foszfor-tribromidot adunk. A reakcióelegyet 45 percig visszafolyatás mellett forraljuk, majd kihűlés után 20 ml hideg vizet adunk hozzá, és újabb 10 percír visszafolyatás mellett forraljuk. Kihűlés után a két fázist elválasztjuk, és a benzolos részt kétszer 20 ml vízzel extraháljuk. Az egyesített vizes fázist kétszer 20 ml dietil-éterrel mossuk. Ezután a vizes rész kémhatását nátrium-hidroxiddal pH = 8-ra állítjuk be, és négyszer 30 ml éterrel extraháljuk. Az extraktum szárítása és bepárlása után kapott anyaghoz abszolút etanolos hidrogén-bromid oldatot adva az 1 -[bisz(bróm-metil)-metil]-6,7-dietoxi-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolín-hidrobromid azonnal kikristályosodik.
Olvadáspont: 188-190°C (etanol/éter)
Kitermelés: 78%.
Analízis eredmények a Ci ζΗ?4ΒγοΝ0~ összegképlet alapján (502,09): számított: C = 38,27%, H = 4,82%, N = 2,79%, talált: C = 38,26%, H = 4,92%, N = 2,87%.
19. példa bisz(Bró m-me til)-me t i 1 ] -6,7-dieto xi -1 3,4-tetrahidroizolinolin-hidrobromid
0,01 mól (2,7 g) l-[bisz(hidroxi-metil)-metil]-6,7-dietoxi-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolinhoz 100 ml abszolút tetraklór-metánt adunk, és jeges hűtés közben hidrogén-bromid gázzal telítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a kiindulási anyag hidrobromidja viszkózus masszaként visszamarad. Ehhez közvetlenül 0,03 mól (20 ml) foszfor-tribromidot adagolunk, és a keveréket 4 órán át vízfürdőn melegítjük, kihűlés után a reakcióelegyből a célvegyület kikristályosodik. A vegyületet szűrjük, abszolít éterrel vagy abszolút acetonnal gondosan mossuk.
Az így előállított cím szerinti vegyület fizikai és spektroszkópiai adatai megegyeznek a 18. példában előállított termék megfelelő adataival.
2Q- példa
-[1 -(Klór-metil)-l -(benziloxl-metil)-metil]-6,7 -dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidioklorid „A 2. példa szerint előállított 1-[1 -(hidraxi-metil)1 ’-(benzoiloxi-rrietil)-meíil]-ó,7-dimetoxi-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolÍnból kiindulva, az 1. példa B) lépésével analóg módon a cím szerinti vegyületet állítjuk elő.
Olvadáspont (96%-os etanolból végzett kristályosítás után): 196-198°C
Analízis eredmények a C^iIK-CkNO-} összegképlet alapján (426,25): számított: C = 59,14%, H = 5,91%, N = 3,25%,
Cl = 16,63%, talált: C = 60,54%, H = 6,20%, N = 3,44%,
Cl = 16,58%.
, 21. példa
-[ 1 -(Klór-metil)-l '-(hidroxi-metil)-metil] -6,7 -dimet oxi -1,2,3,4 -tetrahidroizokinoUn -hidroklorid >
;A 20. példa szerint előállított 1 {1 -(klór-metil)-1 -(benzoiloxi-metil)-metil] -6,7 -dimetoxi-1,2,3-4-tetrahidroizokinolin-hidroklorid 0,01 mólját (4,26 g) 50 ml 10%-os vizes sósav-oldat és 10 ml etanol elegyében 2,5 órán át forraljuk. Bepárlás után kristályosán a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet 96%-os etanolból átkristályosítunk.
Olvadáspont: 216-219°C
Kitermelés: 67%
Analízis eredmények a CiaH^-CLNO^ összegképlet alapján (322,23): számított: C = 52,18%, H = 6,56%, N = 4,34%,
Cl = 22,00%, talált: C = 52,68%, H = 6,56%, N = 4,48%,
Cl = 21,86%.
22. példa l-[bisz(Fenil-karbamoiloxl-metil)-metil]-2-benzáI-6,7 -dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinoUn
A) 1 -[bisz(Hidroxí-metil)-metil]-2-benzil-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidroklorid 0,01 mól (3,7 g) az 1. példa A) lépése szerint előállított N-benzoil-vegyületet abszolút tetrahidrofuránban 3 g litÍum-tetrahidro-aluminát(in)-tal reagáltatunk. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd a szokásos feldolgozás után nyert anyag sósavas sóját leválasztjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspont: 177—179°C (etanol/ éter)
Kitermelés: 69%
Analízis eredmények a CoiHosC1NO4 összegképlet alapján (393,90): z 2
Számított: C = 64,03%, H = 7,16%, N = 3,56%,
-6189 764 talált: C = 63,65%, H = 7,53%, N = 3,12%.
B)0,01 mól az A) lépésben kapott vegyületet 0,02 mól fenil-izocianáttal 4-6 órán keresztül forralunk. Bepárolva kristályos formában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Olvadáspont: 185 C (toluol)
Analízis eredmények a C^Hj^NjO^ összegképlet alapján (595,70):
számított: C = 70,57%, H = 6,26%, N =· 7,05% talált: C = 70,09%, H = 6,33%, N = 6,54%.
Analóg módon állíthatók elő azok a további (I) általános képletű vegyületek, amelyek legfontosabb jellemzőit a 2. táblázatban adjuk meg.
2, táblázat /1/2/ általános képletű vegyületek
A példa száma R*=R3 R3 R’ összegképlet Olvadáspont /eC/ Molekulasúly Oldószer
Analízis
Számított Talált
23. ch3o coc6h5 nhc4h9 C31H43NO7 596,70 87 benzol C: 65,36 H: 7,61 N: 7,37 65,30 7,77 6,98
24. ch3ococ6h5 nhc6h5 C35H35N3O2 609,68 182-184 benzol C: 68,95 H: 5,79 N: 6,89 69,81 6,17 6,97
25. ch3o coch3 nhc6h5 C3QH33N3°7 547,61 164-165 benzol C :65,80 H: 6,07 N: 7,67 65,44 7,07 8,28
26. ch3o conhc6h5 nhc6h, C35H36N4°7 624,70 173-174 benzol C. 67,29 H: 5,81 N: 8,97 69,48 5,79 9,25
27. példa l-[bisz(fenil-karbamoiloxi-metil-metil]-2-(fenil-karbamoil)-6,7 -dimetoxi-l ,2,3,4-tetrahídroizokinolín
0,01 mól l-fbisz(Hidroxi-metil)-metilj-6,7-dimetoxí-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint toluol bán a 22. példa szerint 0,03 mól fenll-izocianáttaj reagáltatunk. A cím szerinti vegyületet kapjuk, melynek fizikai és analitikai adatai megegyeznek a 26, példa szerinti vegyület 2. táblázatban megadott adataival.

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű 1 -[bisz(helyet· tesített metil)-metil]-izokinolin-származékok — & képletben
    R1 és R3 jelentése 14 szénatomos alkoxicsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, fenil-(14 szénatomos).
    -alkilcsoport vagy egy -C-R4 általános képletű csoport, amelyben
    R4 14 szénatomos alkil-, fenil- vagy fenil-amiiiq csoportot jelent,
    X jelentése oxigénatom,
    R7 jelentése hidroxilcsoport, halogénatom, 14 szén atomos alkil- vagy fenil-karbamoil-oxi-csoport,
    Re jelentése halogénatom, hidroxilcsoport vagy egy
    -O-C-R9 általános képletű csoport, amelyben
    R’X jelentése 14 szénatomos alkilcsoport, adott esetben egy vagy több halogénatommal, 14 szénatomos alkilcsoporttal, 14 szénatomos alkoxicsoporttal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, (14 szénatomos)alkil-amino-csoport,
    X a fenti jelentésű, azzal a megkötéssel, hogy R7 és R8 közül legalább az egyik hidroxilcsoporttól eltérő jelentésű és sóik előállítására, azzal j e 1 1 e ra ez ve, hogy egy (II) általános képletű 1 -[bisz(hidroxi-metil)-metilj-izokinolin-származékot - a képletben R , R3, és R3 a tárgyi körben megadott jelentésű a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R7 és R8 egyaránt halogénatomot jelent, R*, R* 1 és R3 a tárgyi körben megadott jelentésű, egy halogénezőszerrel, előnyösen egy szulfiníl- vagy foszfor-halogeniddel reagáltatunk, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R7 és R® egyaránt (14 szénatomos)a]kil-karbamoil-oxi- vagy fenil-karbamoil-oxi-csoportot jelent, R*, R3 és R9 a tárgyi körben megadott jelentésű, egy (14 szénatomos)alkil-lzocianáttal vagy fenil-izocianáttal reagáltatunk: vagy
    ') egy (ΙΠ) általános képletű N-acil l-fbisz(hidroxi-metil)-metiH-izokinolin-származékot _ a képletben R1, RJ, R’ és X a tárgyi körben megadott jelentésű - katalitikus mennyiségű sav jelenlétében melegítünk,
    -7189 764 és kívánt esetben egy kapott (IV) általános képletű O-acibszármazékot vagy savaddiciós sóját egy halogéné zőszerrel, előnyösen egy szulfinll- vagy foszfor-halogeniddel, reagáltatjuk — a képletben R1, RJ, R’ és X a tárgyi körben megadott jelentésű és kívánt esetben egy kapott (V) általános képletű vegyületről - R1, R3, R’ és X a tárgyi körben megadott jelentésű, Hal halogénatomot jelent, - az acilcsoportot lehasítjuk, és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk,
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás, azzal j e 11 em e zve, hogy savként katalitikus mennyiségű ás5 ványi savat, előnyösért sósavat használunk.
  3. 3. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal j e 11 e m ez v e, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - R1, R3, R3, R’ és R8 az 1. igénypontban megadott jelentésű - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásos vivöanyagokkal és adott esetben további segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
HU833653A 1983-10-25 1983-10-25 Process for preparing 1-(bis (substituted methyl)-methyl)-isoquinoline-derivatives HU189764B (en)

Priority Applications (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU833653A HU189764B (en) 1983-10-25 1983-10-25 Process for preparing 1-(bis (substituted methyl)-methyl)-isoquinoline-derivatives
FI844186A FI80680C (fi) 1983-10-25 1984-10-25 Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara bis(substituerad metyl)-metyl-isokinolinderivat.
DE8484112854T DE3473269D1 (en) 1983-10-25 1984-10-25 (bis(substituted methyl)-methyl)-isoquinoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AR29837684A AR241490A1 (es) 1983-10-25 1984-10-25 Procedimiento para preparar derivados de isoquinolina.
EP84112854A EP0153994B1 (en) 1983-10-25 1984-10-25 (bis(substituted methyl)-methyl)-isoquinoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US06/664,849 US4654351A (en) 1983-10-25 1984-10-25 Bis(substituted methyl)-methyl-isoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP59223092A JPS60109567A (ja) 1983-10-25 1984-10-25 ビス（置換メチル）―メチル―イソキノリン誘導体
DK508584A DK508584A (da) 1983-10-25 1984-10-25 Bis-(substitueret metyl)-metylisoquinolderivater og farmaceutiskepraeparater indeholdende dem
CA000466331A CA1271761A (en) 1983-10-25 1984-10-25 Bis(substituted methyl)-methyl-isoquinoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AT84112854T ATE36321T1 (de) 1983-10-25 1984-10-25 (bis(substituiertes methyl)methyl>isochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen, die sie enthalten.
AR30989088A AR241494A1 (es) 1983-10-25 1988-01-22 Procedimiento para preparar nuevos derivados de isoquinolina.
AR30989188A AR241497A1 (es) 1983-10-25 1988-01-22 Procedimiento para preparar nuevos derivados de 1,3-oxazino (4,3-a) isoquinolina.
AR30989288A AR241496A1 (es) 1983-10-25 1988-01-22 Procedimiento para preparar nuevos derivados de 2h-azeto(2,1-a)isoquinolina.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU833653A HU189764B (en) 1983-10-25 1983-10-25 Process for preparing 1-(bis (substituted methyl)-methyl)-isoquinoline-derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU189764B true HU189764B (en) 1986-07-28

Family

ID=10964927

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU833653A HU189764B (en) 1983-10-25 1983-10-25 Process for preparing 1-(bis (substituted methyl)-methyl)-isoquinoline-derivatives

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4654351A (hu)
EP (1) EP0153994B1 (hu)
JP (1) JPS60109567A (hu)
AT (1) ATE36321T1 (hu)
CA (1) CA1271761A (hu)
DE (1) DE3473269D1 (hu)
DK (1) DK508584A (hu)
FI (1) FI80680C (hu)
HU (1) HU189764B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU186810B (en) * 1983-10-25 1985-09-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing 2h-azeto/2,1-a/ isoquinoline-derivatives
GB8601796D0 (en) * 1986-01-24 1986-02-26 Zambeletti Spa L Compounds
FR2853649B1 (fr) * 2003-04-09 2006-07-14 Servier Lab Nouveaux derives d'isoquinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3562280A (en) * 1967-08-30 1971-02-09 Hoffmann La Roche Substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines
GB1386076A (en) * 1971-06-03 1975-03-05 Wyeth John & Brother Ltd Isoquinoline derivatives
DD121321A1 (hu) * 1975-04-24 1976-07-20
HU178454B (en) * 1979-07-02 1982-05-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing new isoquinoline derivatives containing sulphur

Also Published As

Publication number Publication date
DE3473269D1 (en) 1988-09-15
DK508584D0 (da) 1984-10-25
FI844186A0 (fi) 1984-10-25
ATE36321T1 (de) 1988-08-15
JPS60109567A (ja) 1985-06-15
EP0153994A1 (en) 1985-09-11
DK508584A (da) 1985-04-26
CA1271761A (en) 1990-07-17
FI80680B (fi) 1990-03-30
US4654351A (en) 1987-03-31
FI844186L (fi) 1985-04-26
EP0153994B1 (en) 1988-08-10
FI80680C (fi) 1990-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1238730A3 (ru) Способ получени производных 1,4-дигидропиридина или их кислотно-аддитивных солей
EP0000106B1 (en) 2-alkyl nicotinoids and processes for their production and use
JPH0739387B2 (ja) 新規１−ベンジル−アミノアルキル−ピロリジノン化合物及びその製造方法
AU664102B2 (en) 4-substituted 1,2,4-triazole derivatives
MXPA02006499A (es) Derivados de fenilpiperazinilo.
US4080330A (en) Phenylindolines and process for their production
AU2004233942A1 (en) Aromatic oxyphenyl and aromatic sulfanylphenyl derivatives
PT90269B (pt) Processo para a preparacao de carboxamidas hetero-alifaticas e de composicoes farmaceuticas que as contem
US5446050A (en) Azabicyclo amides and esters as 5-HT3 receptor antagonists
HU189764B (en) Process for preparing 1-(bis (substituted methyl)-methyl)-isoquinoline-derivatives
US4668688A (en) N-substituted isoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPS61218571A (ja) 新規ラクタム誘導体及び新規チオラクタム誘導体並びに抗炎症剤
JPS6130674B2 (hu)
US4758577A (en) 4-(5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)piperidine compounds for treating cardiovascular disorders
GB2081261A (en) Condensed as-triazine derivatives and process for preparing the same
JPH0780888B2 (ja) ピロロ〔１，２−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキサゼピン誘導体
US4684657A (en) Benzenesulphonamide derivatives
EP0264232A1 (en) 2-Azetidinone derivatives
EP0033632B1 (en) 7,8-amino, hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4292323A (en) Phenyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles and use thereof
US4622329A (en) 1-cyclohexyl-3,4-dihydroisoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FI80451C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaenbara as-triazino/6,1-a/isokinolinium-derivat och isomerer daerav.
EP1179532B1 (en) Process for the production of indole derivatives and intermediates therefor
JPH0742276B2 (ja) 新規ｎ置換３，４―ジヒドロピリミジン誘導体および血管拡張剤
KR820001835B1 (ko) 4-아미노-2-피페리디노퀴나졸린 유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee