CN102702186A - 利伐沙班的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种利伐沙班的合成方法,包括以下步骤:(a)使式(I)的化合物与叠氮钠发生反应,得到式(II)的化合物,式(II)的化合物与乙酸酐反应生成式(III)的化合物;(b)使式(IV)的化合物与式(V)的化合物发生反应,得到式(VI)的化合物;(c)使式(VI)的化合物与式(II)或式(III)的化合物在碱的作用下发生反应,得到式(VII)的化合物;(d)使式(VII)的化合物与水合肼发生反应,得到式(VIII)的化合物;(e)式(VIII)的化合物与式(IX)的化合物发生反应,得到式(X)的化合物利伐沙班;本发明的合成方法反应步骤较少,反应条件温和且后处理简单,适用于工业化大生产;
Description
技术领域
本发明涉及化学药物领域,更特别涉及一种小分子药物利伐沙班的合成方法。
背景技术
利伐沙班(Rivaroxaban),化学名称为5-氯-N-(((5s)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉酮-4-基)苯基)-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺,是全球第一个口服的直接Ⅹa因子抑制剂,由拜耳/强生公司研制开发。2008年10月,在加拿大和欧盟获得批准上市,商品名为Xarelto。2009年3月,美国FDA顾问委员会同意了利伐沙班临床数据具有良好效益-风险比。目前,利伐沙班已经在加拿大、欧盟、南美、中国、澳大利亚等多个国家和地区获得注册批准,2009年下半年已在中国举行了上市会,商品名为拜瑞妥。
利伐沙班作为新型口服抗凝药物,是一个具有高度选择性和竞争性直接抑制呈游离状态的Ⅹa因子的药物,而且还可抑制结合状态的Ⅹa因子以及凝血酶原活性,对血小板聚集没有直接作用。其具有生物利用度高,治疗疾病谱广,量效关系稳定,口服方便,出血风险低的特点。
利伐沙班是防治静脉血栓的药物。临床上主要用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的形成。也可用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞,降低冠状动脉综合征复发的风险等。
目前文献报道的利伐沙班的合成方法有以下几种:
1、以5-氯噻吩-2-酰氯为起始原料,根据与4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮反应的原料的不同,可分为两种途径:
①5-氯噻吩-2-酰氯经缩合,溴化,与4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮反应后环合得到利伐沙班,反应路线如下:(参考文献:WO2005068456,US20070149522,DE10300111)
②5-氯噻吩-2-酰氯经缩合,氧化,与4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮反应后环合得到消旋利伐沙班,由于环氧化步骤没有给出任何立体选择性,所以最后还需要手性分离才能得到利伐沙班,该反应路线如下:(参考文献:WO-0147919)
2、以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮为起始原料,根据噁唑形成先后,可分为以下三种途径:
①4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮经缩合,环合,与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应后,再与氯甲酸甲酯反应得(S)-2-羟基-3-(1,3-二氧-异二氢吲哚-2-基)丙基-4-(3-氧-吗啉)苯基氨基甲酸甲酯,经缩合,在甲胺及乙醇作用下得利伐沙班,反应路线如下(参考文献:US20110034465):
②4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮与(R)-环氧氯丙烷反应,在DMF溶剂下与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应,然后氨解制得手性氨基化合物,与5-氯噻吩-2-酰氯在吡啶催化下制得利伐沙班,反应路线如下(参考文献:WO2009023233):
③4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮经缩合后,与(R)-环氧氯丙烷反应,然后与5-氯噻吩-2-酰胺在氯化锂和叔丁醇钾作用下反应制得利伐沙班,反应路线如下(参考文献:US7816355):
3、以3-氯-1,2-丙二醇为起始原料
3-氯-1,2-丙二醇经环合后,与邻苯二甲酰亚胺反应,然后与4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮反应,在CDI及肼作用下得4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮,在吡啶及四氢呋喃作用下与5-氯噻吩-2-酰氯反应得利伐沙班,反应路线如下(参考文献:Gutcait,A.et al.Tetrahedron:Asymmetry 1996,7(6),1641-1648.Roehrig,S.et al.J.Med.Chem.2005,48(19),5900-5908.):
在现有技术的利伐沙班的合成方法中,有的用到剧毒试剂(如光气等)和其它较贵的试剂,而且大多数方法的反应步骤较长,合成路线多在6步以上,导致线性路线的合成总收率较低;另外,还存在肼解氨基脱保护时副产物较难除去等缺点,这些问题都导致了现有合成路线大多不适合工业放大生产的要求。
发明内容
为克服现有技术中的上述问题,本发明提供了一种利伐沙班的合成方法,该方法反应步骤较短,总收率高,适用于工业化生产。
本发明采用的技术方案是:一种利伐沙班的合成方法,该方法包括以下步骤:
(a)使式(I)的化合物与叠氮钠发生反应,得到式(II)的化合物;
(b)使式(IV)的化合物与式(V)的化合物发生反应,得到式(VI)的化合物;
(c)使步骤(b)中所得的式(VI)的化合物与步骤(a)中所得的式(II)的化合物在碱的作用下发生反应,得到式(VII)的化合物;
(d)使步骤(c)中所得的式(VII)的化合物与水合肼发生反应,得到式(VIII)的化合物;
(e)式步骤(d)中所得的式(VIII)的化合物与式(IX)的化合物发生反应,得到式(X)的化合物利伐沙班,
其中,式(IX)的化合物中的X选自卤素、羟基、烃酰基或烃磺酰基;
进一步地,在步骤(c)中,式(VI)的化合物与式(II)的化合物在25~100℃的温度下发生反应。
优选地,在步骤(c)中,式(VI)的化合物与式(II)的化合物在60℃的温度下发生反应。
更优选地,在步骤(c)中,反应中所使用的碱选自叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、丁基锂、锂、甲醇钠、乙醇钠或以上任一碱与氯化锂的混合物,使用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、二甲亚砜、四氢呋喃、甲苯、二氧六环、乙二醇二甲醚或N-甲基吡咯烷酮。其中,对于碱,可以使用能起到相同作用的其他碱;同样地,对于溶剂,也可以使用其他合适的溶剂
本发明另一方面还提供了一种利伐沙班的合成方法,该方法包括以下步骤:
(a’)使式(I)的化合物与叠氮钠发生反应,得到式(II)的化合物,式(II)的化合物与乙酸酐发生反应得到式(III)的化合物;
(b’)使式(IV)的化合物与式(V)的化合物发生反应,得到式(VI)的化合物;
(c’)使步骤(b’)中所得的式(VI)的化合物与步骤(a’)中所得的式(III)的化合物在碱的作用下发生反应,得到式(VII)的化合物;
(d’)使步骤(c’)中所得的式(VII)的化合物与水合肼发生反应,得到式(VIII)的化合物;
(e’)式步骤(d’)中所得的式(VIII)的化合物与式(IX)的化合物发生反应,得到式(X)的化合物利伐沙班,
其中,式(IX)的化合物中的X选自卤素、羟基、烃酰基或烃磺酰基;
进一步地,在步骤(c’)中,式(VI)的化合物与式(III)的化合物在25~100℃的温度下发生反应。
优选地,在步骤(c’)中,式(VI)的化合物与式(III)的化合物在60℃的温度下发生反应。
更优选地,在步骤(c’)中,反应中所使用的碱选自叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、丁基锂、锂、甲醇钠、乙醇钠或以上任一碱与氯化锂的混合物,使用的溶剂选自N,N’-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、二甲亚砜、四氢呋喃、甲苯、二氧六环、乙二醇二甲醚或N-甲基吡咯烷酮。其中,对于碱,可以使用能起到相同作用的其他碱;同样地,对于溶剂,也可以使用其他合适的溶剂
与现有技术相比,本发明具有下列优点:本发明提供了一种新的制备利伐沙班的方法,该方法不仅可缩短线性合成路线的反应步骤,而且所使用的试剂更安全和便宜易得,其采用了温和的反应条件和简单的后处理方法,从而可提高线性合成路线的总收率,降低生产成本,因此更适用于工业化放大生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1式(II)的化合物的合成
将叠氮钠(3.00g,46.1mmol)和式(I)的化合物(1.00mg,10.8mmol)溶于水(10mL)中,冷却至0℃,加入乙酸(5mL),并在0℃下搅拌1小时,升至室温后搅拌过夜;反应完全后,用二氯甲烷萃取三次,有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩到式(II)的化合物(1.20g,收率为83%)。重复该实施例中的反应步骤,制备更多量的式(II)的化合物,以供后续实施例使用。
1H-NMR(CDCl3,400MHz,δppm):2.81(d,1H,J=5.6Hz),3.41(d,2H,J=5.6Hz),3.54(m,2H),3.92(m,1H)。
实施例2式(III)的化合物的合成
将式(II)的化合物(2g,14.8mmol)和乙酸酐(3g,29.6mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中,加热到30℃,加入吡啶(2.34g,29.6mmol),同温搅拌过夜;反应完全后,浓缩,柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=30∶1至10∶1),得到式(III)的化合物(1.5g,收率为58%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz,δppm):2.12(s,3H),3.56(m,2H),3.66(m,2H),5.10(m,1H)。
实施例3式(VI)的化合物的合成
将式(IV)的化合物(500mg,2.60mmol)溶于丙酮(10mL)中,并加入碳酸氢钠(241mg,2.86mmol)和水(13mL),冷却到0℃,滴加式(V)的化合物(299mg,2.76mmol),搅拌过夜;反应结束后,加入水(20mL),过滤,水洗涤,烘干得到式(VI)的化合物(637mg,收率为93%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz,δppm):1.31(t,3H,J=7.2Hz),3.73(t,2H,J=5.2Hz),4.02(t,2H,J=5.2Hz),4.22(dd,2H),4.33(s,2H),6.79(s,1H),7.25(d,2H,J=3.2Hz),7.40(d,2H,J=4.8Hz)。
实施例4式(VII)的化合物的合成
将式(VI)的化合物(200mg,0.758mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF,6mL)加入50mL三口烧瓶中,在氮气保护下搅拌加热到60℃后;再将叔丁醇锂(t-BuOLi)(364mg,4.55mmol)的四氢呋喃(THF,2mL)溶液滴入三口烧瓶内,同温下反应30分钟后,冷却至0℃,加入上述制备的式(II)的化合物(409mg,3.04mmol),再加热到60℃,搅拌过夜;在100mL单口烧瓶中加入冰水混合物,氯化铵固体,再把反应物倾入,调节pH值至近中性;反应结束后,用二氯甲烷萃取三次,有机相用饱和氯化钠溶液洗涤三次,旋干,柱层析(二氯甲烷∶乙酸乙酯=40∶1到1∶1)得到式(VII)的化合物(210mg,收率为88%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz,δppm):3.32(m,1H),3.52(m,1H),3.67(m,2H),3.80(m,1H),3.96(m,3H),4.27(s,2H),4.73(m,1H),7.29(d,2H,J=9.2Hz),7.52(d,2H,J=8.8Hz)。
实施例5式(VII)的化合物的合成
将式(VI)的化合物(400mg,1.52mmol)和DMF(6mL)加入50mL三口烧瓶,在氮气保护下搅拌加热到60℃后;将t-BuOLi(243mg,3.03mmol)的THF(2mL)溶液滴入三口烧瓶内,同温下反应30分钟,冷却至0℃,加入上述制备的式(III)的化合物(179mg,1.01mmol),再加热到60℃,搅拌过夜;在100mL单口烧瓶中加入冰水混合物,氯化铵固体,再把反应物加入,调节pH值至近中性;反应结束后,用二氯甲烷萃取三次,有机相用饱和氯化钠溶液洗涤三次,旋干,柱层析(二氯甲烷∶乙酸乙酯=40∶1到1∶1)得到式(VII)的化合物(170mg,收率为53%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz,δppm):3.32(m,1H),3.52(m,1H),3.67(m,2H),3.80(m,1H),3.96(m,3H),4.27(s,2H),4.73(m,1H),7.29(d,2H,J=9.2Hz),7.52(d,2H,J=8.8Hz)。
实施例6式(VIII)的化合物的合成
将式(VII)的化合物(196mg,0.618mmol)加到反应瓶中,加入乙醇(5mL),在搅拌下加入三氯化铁(30mg,0.182mmol)和活性炭(60mg),加热并在回流温度下滴加水合肼(309mg,6.18mmol),同温反应5小时,趁热过滤,旋转蒸发浓缩得到式(VIII)的化合物(180mg)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz,δppm):2.97(m,1H),3.12(m,1H),3.74(t,2H,J=5.2Hz),3.87(dd,1H),4.04(m,3H),4.33(s,2H),4.67(m,1H),7.34(d,2H,J=9.2Hz),7.61(d,2H,J=8.8Hz)。
实施例7式(X)的化合物利伐沙班的合成
方法一:
将式(VIII)的化合物(180mg,0.618mmol)、二氯甲烷(5mL)和三乙胺(187mg,1.85mmol)加入反应瓶中,在室温下搅拌10分钟后,降温至0℃,滴加5-氯-2-酰氯噻吩(224mg,1.24mmol),室温下搅拌过夜;反应结束后,旋干,用无水乙醇冲洗,过滤,无水乙醇洗涤3次,得到白色固体产物利伐沙班(215mg,实施例7、8的总收率为80%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz,δppm):3.61(t,2H,J=5.6Hz),3.71(t,2H,J=5.2Hz),3.89(m,1H),3.97(t,2H,J=4.4Hz),4.20(m,3H),4.85(m,1H),7.18(d,1H,J=4.0Hz),7.40(d,2H,J=8.8Hz),7.56(d,2H,J=8.8Hz),7.73(d,1H,J=4.0Hz)。
方法二:
将化合物5-氯-噻吩-1-羧酸(500mg,3.08mmol),MsCl(702mg,6.16mmol)和碳酸氢钠(517mg,6.16mmol)悬浮于THF(20ml)中,加热到60℃搅拌45min,有大量白色悬浮物洗出;将反应混合物冷至室温,分批加入式VIII的化合物(800mg,2.75mmol),搅拌5小时,反应完全后蒸除THF,将剩余物冷至室温后加入水(100ml),室温搅拌30min,过滤,然后用冷水洗涤滤饼,烘干后加入到乙醇(5ml)中,加热回流1小时后冷却,室温搅拌5小时,过滤后得到产物式(X)的化合物利伐沙班(719mg,60%)。
以上对本发明的特定实施例进行了说明,但本发明的保护内容不仅仅限定于以上实施例,在本发明的所属技术领域中,只要掌握通常知识,就可以在其技术要旨范围内进行多种多样的变更。
Claims (8)
1.一种利伐沙班的合成方法,其特征在于包括以下步骤:
(a)使式(I)的化合物与叠氮钠发生反应,得到式(II)的化合物;
(b)使式(IV)的化合物与式(V)的化合物发生反应,得到式(VI)的化合物;
(c)使步骤(b)中所得的式(VI)的化合物与步骤(a)中所得的式(II)的化合物在碱的作用下发生反应,得到式(VII)的化合物;
(d)使步骤(c)中所得的式(VII)的化合物与水合肼发生反应,得到式(VIII)的化合物;
(e)式步骤(d)中所得的式(VIII)的化合物与式(IX)的化合物发生反应,得到式(X)的化合物利伐沙班,其中,式(IX)的化合物中的X选自卤素、羟基、烃酰基或烃磺酰基;
2.根据权利要求1所述的利伐沙班的合成方法,其特征在于:在步骤(c)中,式(VI)的化合物与式(II)的化合物在25~100℃的温度下发生反应。
3.根据权利要求2所述的利伐沙班的合成方法,其特征在于:在步骤(c)中,式(VI)的化合物与式(II)的化合物在60℃的温度下发生反应。
4.根据权利要求1所述的利伐沙班的合成方法,其特征在于:在步骤(c)中,反应中所使用的碱选自叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、丁基锂、锂、甲醇钠、乙醇钠或以上任一碱与氯化锂的混合物,使用的溶剂选自N,N’-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、二甲亚砜、四氢呋喃、甲苯、二氧六环、乙二醇二甲醚或N-甲基吡咯烷酮。
5.一种利伐沙班的合成方法,其特征在于包括以下步骤:
(a’)使式(I)的化合物与叠氮钠发生反应,得到式(II)的化合物,式(II)的化合物与乙酸酐发生反应得到式(III)的化合物;
(b’)使式(IV)的化合物与式(V)的化合物发生反应,得到式(VI)的化合物;
(c’)使步骤(b’)中所得的式(VI)的化合物与步骤(a’)中所得的式(III)的化合物在碱的作用下发生反应,得到式(VII)的化合物;
(d’)使步骤(c’)中所得的式(VII)的化合物与水合肼发生反应,得到式(VIII)的化合物;
(e’)式步骤(d’)中所得的式(VIII)的化合物与式(IX)的化合物发生反应,得到式(X)的化合物利伐沙班,其中,式(IX)的化合物中的X选自卤素、羟基、烃酰基或烃磺酰基;
6.根据权利要求5所述的利伐沙班的合成方法,其特征在于:在步骤(c’)中,式(VI)的化合物与式(III)的化合物在25~100℃的温度下发生反应。
7.根据权利要求6所述的利伐沙班的合成方法,其特征在于:在步骤(c’)中,式(VI)的化合物与式(III)的化合物在60℃的温度下发生反应。
8.根据权利要求5所述的利伐沙班的合成方法,其特征在于:在步骤(c’)中,反应中所使用的碱选自叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、丁基锂、锂、甲醇钠、乙醇钠或以上任一碱与氯化锂的混合物,使用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、二甲亚砜、四氢呋喃、甲苯、二氧六环、乙二醇二甲醚或N-甲基吡咯烷酮。
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---|---|
CN (1) | CN102702186B (zh) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103145698A (zh) * | 2013-03-01 | 2013-06-12 | 江西同和药业有限责任公司 | 一种利伐沙班中间体的制备方法及利伐沙班的新合成方法 |
CN104130248A (zh) * | 2014-08-25 | 2014-11-05 | 杭州朱养心药业有限公司 | 利伐沙班的制备方法 |
CN104447726A (zh) * | 2013-09-18 | 2015-03-25 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种利伐沙班的制备方法 |
CN106518859A (zh) * | 2016-08-15 | 2017-03-22 | 南京帕隆材料科技有限公司 | 噻唑类衍生物及其制备方法和用途 |
CN106565698A (zh) * | 2016-08-15 | 2017-04-19 | 南京帕隆材料科技有限公司 | 取代噻唑类衍生物及其制备方法和用途 |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101560209A (zh) * | 2008-04-15 | 2009-10-21 | 沈阳亿利奥医药科技有限公司 | 含有嘧啶的噁唑烷酮类化合物及其制备方法 |
CN101619061A (zh) * | 2009-08-11 | 2010-01-06 | 沈阳药科大学 | 氰基吡啶基取代的噁唑烷酮类化合物 |
CN101821260A (zh) * | 2007-08-14 | 2010-09-01 | 康塞特医药品有限公司 | 取代的噁唑烷酮衍生物 |
WO2010124385A1 (en) * | 2009-04-28 | 2010-11-04 | Apotex Pharmachem Inc. | Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof |
EP2354128A1 (en) * | 2010-02-10 | 2011-08-10 | Sandoz Ag | Method for the preparation of rivaroxaban |
CN102250077A (zh) * | 2011-06-15 | 2011-11-23 | 浙江工业大学 | 一种利伐沙班中间体及其用于合成利伐沙班的方法 |
CN102250076A (zh) * | 2011-05-27 | 2011-11-23 | 横店集团家园化工有限公司 | 一种利伐沙班中间体及利伐沙班的制备方法 |
CN102311400A (zh) * | 2010-06-29 | 2012-01-11 | 翔真生物科技股份有限公司 | 制备5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类的方法 |
CN102320988A (zh) * | 2011-06-03 | 2012-01-18 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮中间体酰胺、合成方法和用途 |
-
2012
- 2012-06-20 CN CN201210204321.4A patent/CN102702186B/zh active Active
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101821260A (zh) * | 2007-08-14 | 2010-09-01 | 康塞特医药品有限公司 | 取代的噁唑烷酮衍生物 |
CN101560209A (zh) * | 2008-04-15 | 2009-10-21 | 沈阳亿利奥医药科技有限公司 | 含有嘧啶的噁唑烷酮类化合物及其制备方法 |
WO2010124385A1 (en) * | 2009-04-28 | 2010-11-04 | Apotex Pharmachem Inc. | Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof |
CN101619061A (zh) * | 2009-08-11 | 2010-01-06 | 沈阳药科大学 | 氰基吡啶基取代的噁唑烷酮类化合物 |
EP2354128A1 (en) * | 2010-02-10 | 2011-08-10 | Sandoz Ag | Method for the preparation of rivaroxaban |
CN102311400A (zh) * | 2010-06-29 | 2012-01-11 | 翔真生物科技股份有限公司 | 制备5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类的方法 |
CN102250076A (zh) * | 2011-05-27 | 2011-11-23 | 横店集团家园化工有限公司 | 一种利伐沙班中间体及利伐沙班的制备方法 |
CN102320988A (zh) * | 2011-06-03 | 2012-01-18 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮中间体酰胺、合成方法和用途 |
CN102250077A (zh) * | 2011-06-15 | 2011-11-23 | 浙江工业大学 | 一种利伐沙班中间体及其用于合成利伐沙班的方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
张益坤,等: "利奈唑胺的合成", 《中国医药工业杂志》, vol. 43, no. 2, 10 February 2012 (2012-02-10), pages 81 - 84 * |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103145698A (zh) * | 2013-03-01 | 2013-06-12 | 江西同和药业有限责任公司 | 一种利伐沙班中间体的制备方法及利伐沙班的新合成方法 |
CN104447726A (zh) * | 2013-09-18 | 2015-03-25 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种利伐沙班的制备方法 |
CN104130248A (zh) * | 2014-08-25 | 2014-11-05 | 杭州朱养心药业有限公司 | 利伐沙班的制备方法 |
CN106518859A (zh) * | 2016-08-15 | 2017-03-22 | 南京帕隆材料科技有限公司 | 噻唑类衍生物及其制备方法和用途 |
CN106565698A (zh) * | 2016-08-15 | 2017-04-19 | 南京帕隆材料科技有限公司 | 取代噻唑类衍生物及其制备方法和用途 |
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Denomination of invention: Synthetic method of rivaroxaban Effective date of registration: 20220719 Granted publication date: 20141119 Pledgee: Bank of Suzhou Co.,Ltd. Yuexi sub branch Pledgor: Anrun Pharmaceutical Technology (Suzhou) Co.,Ltd. Registration number: Y2022320010399 |
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