CN104130248A - 利伐沙班的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种抗凝血药物的制备方法，特别是涉及一种FXa抑制剂利伐沙班的制备方法。该方法包括在有机碱存在下使式(VI)化合物与式(II)化合物或者式(III)化合物反应，得到以下式(VII)化合物中间体，最后得到式X化合物即利伐沙班的步骤。本发明具有以下至少一个方面的优点：合成步骤短、收率高、避免使用剧毒和/或昂贵的试剂、适用于工业化生产、杂质例如R异构体含量低等。

Description

利伐沙班的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种抗凝血药物的制备方法，特别是涉及一种FXa抑制剂利伐沙班的制备方法。本发明方法具有说明书所述优异性质。 

背景技术

利伐沙班最早在WO 01/47919中，其具有下列结构 

分子式C₁₉H₁₈ClN₃O₅S，分子量435.89，英文名rivaroxaban，研发代号BAY5927939，商品名Xarelto，CAS366789-02-8，国内药品名称为拜瑞妥，中文化学名为5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺，英文化学名为5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophenecarboxamide。临床上使用的利伐沙班是一种纯的(S)-对映异构体，其是一种无味、非吸湿性、白色至微黄色粉末。利伐沙班微溶于有机溶剂(例如丙酮、聚乙二醇400)，几乎不溶于水和含水介质。临床上市的产品为口服片剂，每片含利伐沙班10mg、15mg或20mg。 

利伐沙班是低分子量、口服给药的抗凝血药物。所述药物直接抑制丝氨酸蛋白酶因子Xa(FXa)的活性形式。利伐沙班能用于预防和治疗各种血栓栓塞性疾病，特别是预防和治疗深静脉血栓形成(DVT)、肺栓塞(PE)、心肌梗死、心绞痛、血管成形术或主动脉冠状动脉分流术(aortocoronary bypass)后的再闭塞和再狭窄、脑中风、短暂性脑缺血发作以及外周动脉闭塞性疾病。利伐沙班用于预防成年患者髋关节及膝关节置换手术后的静脉血栓栓塞及肺栓塞的形成。同时在静脉血栓患者的二级预防、治疗心房颤动和急性冠状动脉综合症等领域有一定的治疗效果。 

目前临床上可使用的抗凝药物包括普通肝素(unfractionated heparin，UFH)、低分子量肝素(low molecular weight heparin，LMWH)、维生素K拮抗剂华法林(warfarin)以及戊多糖磺达肝素钠(fondaparinux，Arixtra)。 

肝素类物质通过与各种血凝级联相关因子相互作用产生抗凝血效应，临床上主要用于短期预防血栓形成肝素类物质还常被限用于住院患者或短期(≤2wk)预防静脉血栓栓塞性事件)。鉴于市场机会较大和现有药物各有缺陷，制药公司对新型抗凝血药物研究与开发的关注和投人已明显加大。当然，这些抗凝血新药的疗效应至少相当于现有药物，但安全性必须得到改善，特别是需降低出血风险，同时给 药方案简便(如能口服等)。 

由于Xa因子是一种凝血酶形成所必需的凝血因子直接凝血酶抑制剂，研究Xa因子抑制剂对研究抗凝血药起到关键性作用。口服的选择性活化Xa因子抑制剂中备受关注成员是阿哌沙班(Apixaban，商品名Eliquis)，达比加群、利伐沙班三个新型口服抗凝剂。在欧洲批准的这三种口服抗凝剂中，与目前骨科手术后预防静脉血栓栓塞症的标准治疗方案依诺肝素相比，利伐沙班和阿哌沙班分别在RECORD试验和ADVANCE试验中突显优势。专家表示，把这些试验的结果并排来看，利伐沙班的疗效显得更好。 

利伐沙班由拜耳和强生公司联合研发。该药是通过高通量筛选得到的高效唑烷酮类FXa抑制剂作为先导化合物，再从衍生优化得到的一系列唑烷酮类化合物中筛选，最后经药效学、药动学等考察而成为临床候选物。目前已通过Ⅲ期临床，于2008年9月15日和10月1日分别在加拿大和欧盟获得上市批准。现已在包括中国在内的29个国家获准上市，用于预防成年患者髋关节及膝关节置换手术后的静脉血栓栓塞及肺栓塞的形成。理论上，安全性优于以往所有的抗凝剂。2011年7月经过美国FDA批准上市，同时在静脉血栓患者的二级预防、治疗心房颤动和急性冠状动脉综合症等领域有一定的治疗效果。利伐沙班通过高选择性直接抑制Xa因子达到抗凝血作用，与传统抗凝血药物相比，具有服用方便、起效迅速、安全性高等特点。 

已有众多文献资料公开了利伐沙班的合成制备方法。 

US2007/0149522涉及从5-氯噻吩-2-碳酰氯和(2S)-3-氨基-丙烷-1,2-二醇以及4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮开始的制备5-氯-N-({5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)-苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩甲酰胺的方法。 

US 2007/0066611涉及通过在氢化催化剂的存在下使4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮与氢气反应制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的方法，其特征在于所述反应在脂肪醇中实现。 

US 7,351,823涉及从2-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1,3-(2H)-二酮、4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮和5-氯噻吩-2-碳酰氯开始制备5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺的方法。 

WO2013053739A1\US7157456和US7351823三篇专利均涉及重要中间体4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮(中间体3)。WO2013053739A1(路线如式1)专利以4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮和(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺为起始原料，经取代，环合，消去，成盐，最后取代而得目标产物，该路线主要是对中间体进行了纯化；US7157456专利由于直接使用反应得到的中间体3进行反应，得到的目标产物纯度低，最终使用柱层析进行纯化，不宜用于工业化生产，US7351823则是将中间体3和无机酸成盐纯化后再往下反应，虽然目标产物纯度有一定的改善，但终产物的最佳纯度不到94％，依然不符合药物纯度的要求，WO2013053739A1专利正是基于此，对中间体3进行了纯化，纯化方法是经得到的中间体3用有机酸(草酸，丙二酸)，先成盐，而后进行反应，通过尝试系列酸的成盐后再反应，产物经纯化后纯度可达到99.9％以上的要求，且控制了部分杂质的产生。此路线不足之处在于反应中用到原料CDI，此原料由于会分解，反应中不易控制，最后一步取代很有可能会产生二取代的杂质。 

WO2013105100(路线如式2)对利伐沙班中间体(R)-(2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉基)苯基)恶唑烷-5-基)丁酸甲酯(中间体3')的合成进行了比较全面的合成描述。起始原料4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮分别与不同的取代试剂反应后环合得到中间体3′，中间体3′与对甲苯磺酸取代后再与苄胺发生取代反应，最后与5-氯噻吩-2-甲酰氯取代、还原得到目标产物。此路线(如下式)的优点在于由于中间体(S)-4-(4-(5-((苄基氨基)甲基)-2-氧代恶唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮的氨基上一个氢已经被苄基取代，再与5-氯噻吩-2-甲酰氯取代时可避免氨基上两个氢被5-氯噻吩-2-甲酰氯同时取代的可能。但最后一步须脱保护基，此时需用到粑碳加压还原，成本比较大，且加压后操作比较复杂，工业化生产安全风险加大，另外该报道的路线较长产率低，杂质显然会增多，操作也较复杂。 

WO2012051692A1(路线如式3)以4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮与氯甲基环氧乙烷和(R)-(-)-缩水甘油氯代物为起始原料，先后经历取代反应，亲核加成，取代，酰化，最后环合同时脱保护得到目标产物，总产率为34％。此路线产率低，原料氯甲酸甲酯市场上供应商少难以得到，此外，第五步需要柱层析，很难进行工业化生产。 

WO2012159992(路线如式4)专利报道的合成路线是以4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮和氯甲酸苄酯为起始原料，经过取代，环合，再取代和消去四步得到目标产物。此路线的优点在于总产率较高，反应条件较温和，总产率为70-85％，但由于反应中用到叔丁基锂，操作繁杂，成本也较高，工业化生产有一定难度。 

专利WO2013098833A2是先对原料4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮和(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺进行合成(如式5)，接着通过取代，环合和消除，再取代的得到目标产物，产物与50％盐酸溶液成盐后再用甲醇进行热处理，得到纯度99.98％的利伐沙班盐酸盐，该专利中5-氯噻吩-2甲酰氯由5-氯-2-噻吩甲酸与氯化亚砜酰化得到。此专利由于后处理繁杂，处理后总产率和产品的回收率未具体给出数据，难以评估其工业化价值，此外，对于4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮，(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺和5-氯噻吩-2甲酰氯均可从市场上购买得到，倘若合成较费时费力，而且有可能使杂质种类增多。 

EP2354128和WO2011098501A1分别以5-氯噻吩-2-甲酰氯和4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮为起始原料(式6)，前者与(S)-3-氨基-1,2-丙二醇取代后与对甲苯磺酸环合再与4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮取代，最后环合得到目标产物，后者与双光气反应得到异腈直接在三丁基氧化磷作用下与5-氯噻吩-2-甲酰氯取代得到目标产物。两篇专利中关于利伐沙班的合成也可由(S)-3-氨基-1,2-丙二醇先氨基取代再与对甲苯磺酸反应与4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮直接反应再环合得到目标产物。两篇专利中第一条路线由于都用到双光气或类似物，操作较复杂，另外原料三丁基氧化磷价格较高，市场销售较少难以得到，难以实现工业化生产，第二条路线产率低，产品纯度差对于药品要求难以达到。 

WO200406088是以5-氯噻吩-2-甲酰氯为起始原料(式6)，先与(S)-3-氨基-1,2-丙二醇盐酸盐发生取代反应，再溴代，溴代物和4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮取代后环合得到目标产物，总产率为34％。此路线产率低，另外由于和上述反应一样，用到原料(S)-3-氨基-1,2-丙二醇盐酸盐，该原料市场上销售少难以得到，价格贵，不利于工业化生产。 

在现有技术的利伐沙班的合成方法中，有的用到剧毒试剂(如光气等)和其它较贵的试剂，而且大多数方法的反应步骤较长，合成路线多在6步以上，导致线性路线的合成总收率较低；另外，还存在肼解氨基脱保护时副产物较难除去等缺点，这些问题都导致了现有合成路线大多不适合工业放大生产的要求。 

此外，在合成利伐沙班的过程中，R异构体的引入是不可避免的，然而作为一种药用原料药，其中的作为杂质的R异构体是期望尽可能低的，如果能在合成过程中加以抑制将是极为有利的。 

因此，本领域仍然需要有合成利伐沙班的方法，期待这种方法具有一个或多个方面的有益效果。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的合成利伐沙班的合成方法，期待这种方法具有以下至少一个方面的优点：合成步骤短、收率高、避免使用剧毒和/或昂贵的试剂、适用于工业化生产、杂质例如R异构体含量低等。本发明出人意料地发现，具有本发明合成步骤特征的方法可以获得上述至少一个方面的优点。本发明基于此发现而得以完成。 

为此，本发明第一方面提供了合成利伐沙班的方法，该方法包括以下步骤： 

(a)使以下式(I)化合物： 

与叠氮钠发生反应，得到以下式(II)化合物： 

使式(II)化合物与乙酸酐反应，得到以下式(III)化合物： 

(b)使以下式(IV)化合物： 

与以下式(V)化合物： 

反应，得到以下式(VI)化合物： 

(c)在碱存在下，使步骤(b)中所得的式(VI)化合物与步骤(a)中所得的式(II)化合物或者式(III)化合物反应，得到以下式(VII)化合物： 

(d)使步骤(c)中所得的式(VII)的化合物与水合肼(即NH₂NH₂)发生反应，得到以下式(VIII)化合物： 

(e)使步骤(d)中所得的式(VIII)化合物与以下式(IX)化合物 

反应，得到式(X)化合物即利伐沙班： 

其中，式(IX)化合物中的X选自卤素(例如氯)、羟基、烃酰基或烃磺酰基。 

根据本发明第一方面的方法，其中在步骤(a)中，叠氮钠与式(I)化合物的反应是在水中进行的。 

根据本发明第一方面的方法，其中在步骤(a)中，叠氮钠与式(I)化合物的反应是在有机酸(例如甲酸、乙酸、乙酸酐)存在下的。 

根据本发明第一方面的方法，其中在步骤(a)中，叠氮钠与式(I)化合物的反应是在低于10℃的温度下进行的，例如是在低于5℃的温度下进行的，例如是在0℃的温度下进行的。 

根据本发明第一方面的方法，其中在步骤(a)中，式(II)化合物与乙酸酐的反应是在非水溶剂中进行的。在一个实施方案中，所述非水溶剂选自二氯甲烷、氯仿、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等。 

根据本发明第一方面的方法，其中在步骤(a)中，式(II)化合物与乙酸酐的反应中添加了有机碱试剂例如其选自吡啶。 

根据本发明第一方面的方法，其中在步骤(a)中，式(II)化合物与乙酸酐的反应是在20-40℃的温度下进行的，例如是在30℃的温度下进行的。 

根据本发明第一方面的方法，其中在步骤(b)中，式(IV)化合物与式(V)化合物的反应是在含水溶剂中进行的。在一个实施方案中，所述含水溶剂是水与选自下列的有机溶剂的混合物：丙酮、乙腈、甲醇、乙酸乙酯等，优选丙酮与水的混合物。 

根据本发明第一方面的方法，其中在步骤(b)中，式(IV)化合物与式(V)化合物的反应是在无机碱存在下进行的。在一个实施方案中，所述无机碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾，优选碳酸氢钠。 

根据本发明第一方面的方法，其中在步骤(b)中，式(IV)化合物与式(V)化合物的反应是在低于10℃的温度下进行的，例如是在低于5℃的温度下进行的，例如是在0℃的温度下进行的。 

根据本发明第一方面的方法，其中在步骤(c)中，式(VI)化合物与式(II)化合物在25～100℃的温度下发生反应。 

根据本发明第一方面的方法，其中在步骤(c)中，式(VI)化合物与式(II)化合物在40～80℃的温度下发生反应。 

根据本发明第一方面的方法，其中在步骤(c)中，式(VI)化合物与式(II)化合物在50～70℃的温度下发生反应。 

根据本发明第一方面的方法，其中在步骤(c)中，式(VI)化合物与式(II)化合物在约60℃的温度下发生反应。 

根据本发明第一方面的方法，其中在步骤(c)中，所述的碱选自叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、 丁基锂、锂、甲醇钠、乙醇钠或以上任一碱与氯化锂的混合物，优选叔丁醇锂(t-BuOLi)。 

根据本发明第一方面的方法，其中步骤(c)是在溶剂中进行的，所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、二甲亚砜、四氢呋喃、甲苯、二氧六环、乙二醇二甲醚或N-甲基吡咯烷酮，优选N,N-二甲基甲酰胺。 

根据本发明第一方面的方法，其中在步骤(c)中，与式(VI)化合物一起还添加有选自下列的有机碱：三乙胺、三乙醇胺、二乙胺、二乙醇胺，优选二乙胺。在一个实施方案中，式(VI)化合物与该有机碱的摩尔比为1：0.02～0.2，优选的摩尔比为1：0.05～0.1。出人意料地发现，在此反应中添加少许的有机碱，所得终产物中R异构体杂质含量非常低，显示适量有机碱的添加有助于抑制终产物中R异构体的生成。 

根据本发明第一方面的方法，其中在步骤(d)中，式(VII)化合物与水合肼的反应是在三氯化铁的存在下进行的。 

根据本发明第一方面的方法，其中在步骤(d)中，式(VII)化合物与水合肼的反应是在选自下列的溶剂中进行的：甲醇、乙醇、丙酮，优选是在乙醇中进行的。 

根据本发明第一方面的方法，其中在步骤(d)中，式(VII)化合物与水合肼的反应是在回流的温度下进行的。 

根据本发明第一方面的方法，其中在步骤(e)中，式(VIII)化合物与式(IX)化合物的反应是在20-40℃的温度下进行的。在一个实施方案中，式(VIII)化合物与式(IX)化合物的反应是在室温下进行的。 

根据本发明第一方面的方法，其中在步骤(e)中，式(VIII)化合物与式(IX)化合物的反应是在碱存在下进行的。在一个实施方案中，所述的碱选自三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾，优选碳酸氢钠。 

根据本发明第一方面的方法，其中在步骤(e)中，式(IX)化合物的基团X是卤素例如氯。在一个实施方案中，式(IX)化合物的基团X是氯，所述的碱是三乙胺。在一个实施方案中，式(IX)化合物的基团X是氯，所述的碱是三乙胺，反应是二氯甲烷的溶剂中进行。 

根据本发明第一方面的方法，其中在步骤(e)中，式(IX)化合物的基团X是羟基。在一个实施方案中，式(IX)化合物的基团X是羟基，所述的碱是碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾，优选碳酸氢钠。在一个实施方案中，式(IX)化合物的基团X是氯，所述的碱是碳酸氢钠，反应是四氢呋喃的溶剂中进行。在一个实施方案中，式(IX)化合物的基团X是氯，反应是在甲磺酰氯的存在下进行的。 

本发明的典型反应流程如下： 

步骤(a)：任选进一步地，

步骤(b)：

步骤(c)：在碱存在下，

步骤(d)：

步骤(e)：

进一步地本发明第二方面提供了以下式(X)化合物： 

根据本发明第二方面的化合物，其是由本发明第一方面任一实施方案所述方法制备得到的。 

本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用其它任一实施方案或其它任一方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。 

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。 

与现有技术相比，本发明具有下列优点：本发明提供了一种新的制备利伐沙班的方法，该方法不仅可缩短线性合成路线的反应步骤，而且所使用的试剂更安全和便宜易得，其采用了温和的反应条件和简单的后处理方法，从而可提高线性合成路线的总收率，降低生产成本，因此更适用于工业化放大 生产。特别是，本发明方法具有以下至少一个方面的优点：合成步骤短、收率高、避免使用剧毒和/或昂贵的试剂、适用于工业化生产、杂质例如R异构体含量低等。 

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。 

在本发明上下文中，当涉及终产物中利伐沙班R异构体的含量测定方法时，其参照CN103217492A(201310098645.9，上海应用技术学院)说明书实施例1的方法进行，并且R异构体含量均是基于S构型的利伐沙班百分含量计算的。 

实施例1：式(II)的化合物的合成

将叠氮钠(3.00g，46.1mmol)和式(I)的化合物(1.00mg，10.8mmol)溶于水(10mL)中，冷却至0℃，加入乙酸(5mL)，并在0℃下搅拌1小时，升至室温后搅拌过夜；反应完全后，用二氯甲烷萃取三次，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩到式(II)的化合物(1.20g)。重复该实施例中的反应步骤，制备更多量的式(II)的化合物，以供后续实施例使用。 

1H-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：2.81(d，1H，J＝5.6Hz)，3.41(d，2H，J＝5.6Hz)，3.54(m，2H)，3.92(m，1H)。 

实施例2：式(III)的化合物的合成

将式(II)的化合物(2g，14.8mmol)和乙酸酐(3g，29.6mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加热到30℃，加入吡啶(2.34g，29.6mmol)，同温搅拌过夜；反应完全后，浓缩，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1至10∶1)，得到式(III)的化合物(1.52g)。 

1H-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：2.12(s，3H)，3.56(m，2H)，3.66(m，2H)，5.10(m，1H)。 

实施例3：式(VI)的化合物的合成

将式(IV)的化合物(500mg，2.60mmol)溶于丙酮(10mL)中，并加入碳酸氢钠(241mg，2.86mmol)和水(13mL)，冷却到0℃，滴加式(V)的化合物(299mg，2.76mmol)，搅拌过夜；反应结束后，加入水(20mL)，过滤，水洗涤，烘干得到式(VI)的化合物(637.2mg)。 

1H-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：1.31(t，3H，J＝7.2Hz)，3.73(t，2H，J＝5.2Hz)，4.02(t，2H，J＝5.2Hz)，4.22(dd，2H)，4.33(s，2H)，6.79(s，1H)，7.25(d，2H，J＝3.2Hz)，7.40(d，2H，J＝4.8Hz)。 

实施例41：式(VII)的化合物的合成

将式(VI)的化合物(200mg，0.758mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF，6mL)加入50mL三口烧瓶中，在氮气保护下搅拌加热到60℃后；再将叔丁醇锂(t-BuOLi)(364mg，4.55mmol)的四氢呋喃(THF，2mL)溶液滴入三口烧瓶内，同温下反应30分钟后，冷却至0℃，加入上述制备的式(II)的化合物(409mg，3.04mmol)，再加热到60℃，搅拌过夜；在100mL单口烧瓶中加入冰水混合物，氯化铵固体，再把反应物倾入，调节pH值至近中性；反应结束后，用二氯甲烷萃取三次，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤三次，旋干，柱层析(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝40∶1到1∶1)得到式(VII)的化合物(211mg)。 

1H-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：3.32(m，1H)，3.52(m，1H)，3.67(m，2H)，3.80(m，1H)，3.96(m，3H)，4.27(s，2H)，4.73(m，1H)，7.29(d，2H，J＝9.2Hz)，7.52(d，2H，J＝8.8Hz)。 

实施例42：式(VII)的化合物的合成

将式(VI)的化合物(400mg，1.52mmol)和DMF(6mL)加入50mL三口烧瓶，在氮气保护下搅拌加热到60℃后；将t-BuOLi(243mg，3.03mmol)的THF(2mL)溶液滴入三口烧瓶内，同温下反应30分钟，冷却至0℃，加入上述制备的式(III)的化合物(179mg，1.01mmol)，再加热到60℃，搅拌过夜；在100mL单口烧瓶中加入冰水混合物，氯化铵固体，再把反应物加入，调节pH值至近中性；反应结束后，用二氯甲烷萃取三次，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤三次，旋干，柱层析(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝40∶1到1∶1)得到式(VII)的化合物(172mg)。 

1H-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：3.32(m，1H)，3.52(m，1H)，3.67(m，2H)，3.80(m，1H)，3.96(m，3H)，4.27(s，2H)，4.73(m，1H)，7.29(d，2H，J＝9.2Hz)，7.52(d，2H，J＝8.8Hz)。 

实施例51：式(VIII)的化合物的合成

将实施例41所得式(VII)的化合物(196mg，0.618mmol)加到反应瓶中，加入乙醇(5mL)，在搅拌下加入三氯化铁(30mg，0.182mmol)和活性炭(60mg)，加热并在回流温度下滴加水合肼(309mg，6.18mmol)，同温反应5小时，趁热过滤，旋转蒸发浓缩得到式(VIII)的化合物(183mg)。 

1H-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：2.97(m，1H)，3.12(m，1H)，3.74(t，2H，J＝5.2Hz)，3.87(dd，1H)，4.04(m，3H)，4.33(s，2H)，4.67(m，1H)，7.34(d，2H，J＝9.2Hz)，7.61(d，2H，J＝8.8Hz)。 

实施例52：式(VIII)的化合物的合成

将实施例42所得式(VII)的化合物(196mg，0.618mmol)加到反应瓶中，加入乙醇(5mL)，在搅拌下加入三氯化铁(30mg，0.182mmol)和活性炭(60mg)，加热并在回流温度下滴加水合肼(309mg，6.18mmol)，同温反应5小时，趁热过滤，旋转蒸发浓缩得到式(VIII)的化合物(183mg)。 

1H-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：2.97(m，1H)，3.12(m，1H)，3.74(t，2H，J＝5.2Hz)，3.87(dd，1H)，4.04(m，3H)，4.33(s，2H)，4.67(m，1H)，7.34(d，2H，J＝9.2Hz)，7.61(d，2H，J＝8.8Hz)。 

实施例61：式(X)的化合物利伐沙班的合成

将实施例51所得式(VIII)的化合物(180mg，0.618mmol)、二氯甲烷(5mL)和三乙胺(187mg，1.85mmol)加入反应瓶中，在室温下搅拌10分钟后，降温至0℃，滴加5-氯-2-酰氯噻吩(224mg，1.24mmol)，室温下搅拌过夜；反应结束后，旋干，用无水乙醇冲洗，过滤，无水乙醇洗涤3次，得到白色固体产物利伐沙班(214mg，R异构体含量0.78％)。 

1H-NMR(DMSO，400MHz，δppm)：3.61(t，2H，J＝5.6Hz)，3.71(t，2H，J＝5.2Hz)，3.89(m，1H)，3.97(t，2H，J＝4.4Hz)，4.20(m，3H)，4.85(m，1H)，7.18(d，1H，J＝4.0Hz)，7.40(d，2H，J＝8.8Hz)，7.56(d，2H，J＝8.8Hz)，7.73(d，1H，J＝4.0Hz)。 

实施例62：式(X)的化合物利伐沙班的合成

将实施例52所得式(VIII)的化合物(180mg，0.618mmol)、二氯甲烷(5mL)和三乙胺(187mg，1.85mmol)加入反应瓶中，在室温下搅拌10分钟后，降温至0℃，滴加5-氯-2-酰氯噻吩(224mg，1.24mmol)，室温下搅拌过夜；反应结束后，旋干，用无水乙醇冲洗，过滤，无水乙醇洗涤3次，得到白色固体产物利伐沙班(211mg，R异构体含量0.74％)。 

1H-NMR(DMSO，400MHz，δppm)：3.61(t，2H，J＝5.6Hz)，3.71(t，2H，J＝5.2Hz)，3.89(m，1H)，3.97(t，2H，J＝4.4Hz)，4.20(m，3H)，4.85(m，1H)，7.18(d，1H，J＝4.0Hz)，7.40(d，2H，J＝8.8Hz)，7.56(d，2H，J＝8.8Hz)，7.73(d，1H，J＝4.0Hz)。 

实施例71：式(X)的化合物利伐沙班的合成

将化合物5-氯-噻吩-1-羧酸(500mg，3.08mmol)，MsCl(702mg，6.16mmol)和碳酸氢钠(517mg，6.16mmol)悬浮于THF(20ml)中，加热到60℃搅拌45min，有大量白色悬浮物洗出；将反应混合物冷至室温，分批加入实施例51所得式VIII的化合物(800mg，2.75mmol)，搅拌5小时，反应完全后蒸除THF，将剩余物冷至室温后加入水(100ml)，室温搅拌30min，过滤，然后用冷水洗涤滤饼，烘干后加入到乙醇(5ml)中，加热回流1小时后冷却，室温搅拌5小时，过滤后得到产物式(X)的化合物利伐沙班(717mg，R异构体含量0.96％)。 

实施例72：式(X)的化合物利伐沙班的合成

将化合物5-氯-噻吩-1-羧酸(500mg，3.08mmol)，MsCl(702mg，6.16mmol)和碳酸氢钠(517mg，6.16mmol)悬浮于THF(20ml)中，加热到60℃搅拌45min，有大量白色悬浮物洗出；将反应混合物冷至室温，分批加入实施例52所得式VIII的化合物(800mg，2.75mmol)，搅拌5小时，反应完全后蒸除THF，将剩余物冷至室温后加入水(100ml)，室温搅拌30min，过滤，然后用冷水洗涤滤饼，烘干后加入到乙醇(5ml)中，加热回流1小时后冷却，室温搅拌5小时，过滤后得到产物式(X)的化合物利伐沙班(723mg，R异构体含量0.81％)。 

实施例141：式(VII)的化合物的合成

参照实施例41的方法，不同的是与式(VI)的化合物一起添加有二乙胺(其用量为，与式(VI)化合物的摩尔比为0.075：1)。最终得到式(VII)的化合物(208mg)。1H-NMR数据与实施例41相同。 

实施例142：式(VII)的化合物的合成

参照实施例42的方法，不同的是与式(VI)的化合物一起添加有二乙胺(其用量为，与式(VI)化合物的摩尔比为0.075：1)。最终得到式(VII)的化合物(181mg)。1H-NMR数据与实施例42相同。 

实施例151：式(VIII)的化合物的合成

以实施例141所得式(VII)的化合物为原料，参照实施例51的方法，得到式(VIII)的化合物(188mg)。1H-NMR数据与实施例51相同。 

实施例152：式(VIII)的化合物的合成

以实施例142所得式(VII)的化合物为原料，参照实施例52的方法，得到式(VIII)的化合物(188mg)。1H-NMR数据与实施例52相同。 

实施例161：式(X)的化合物利伐沙班的合成

以实施例151所得式(VIII)的化合物为原料，参照实施例61的方法，得到利伐沙班(203mg，R异构体含量0.08％)。1H-NMR数据与利伐沙班相同。 

实施例162：式(X)的化合物利伐沙班的合成

以实施例152所得式(VIII)的化合物为原料，参照实施例62的方法，得到利伐沙班(217mg，R异构体含量0.12％)。1H-NMR数据与利伐沙班相同。 

实施例171：式(X)的化合物利伐沙班的合成

以实施例151所得式(VIII)的化合物为原料，参照实施例71的方法，得到利伐沙班(703mg，R异构体含量0.17％)。1H-NMR数据与利伐沙班相同。 

实施例172：式(X)的化合物利伐沙班的合成

以实施例151所得式(VIII)的化合物为原料，参照实施例71的方法，得到利伐沙班(742mg，R异构体含量0.09％)。1H-NMR数据与利伐沙班相同。 

实施例81：式(X)的化合物利伐沙班的合成

依次照实施例141、实施例151、实施例161、实施例171的方法，不同的仅是在实施例141中添加二乙胺的用量为，与式(VI)化合物的摩尔比为0.05：1。结果在相应于实施例161、实施例171的步骤中，产物中R异构体含量0.12％和0.09％。 

实施例82：式(X)的化合物利伐沙班的合成

依次照实施例142、实施例152、实施例162、实施例172的方法，不同的仅是在实施例142中添加二乙胺的用量为，与式(VI)化合物的摩尔比为0.05：1。结果在相应于实施例162、实施例172的步骤中，产物中R异构体含量0.08％和0.16％。 

实施例91：式(X)的化合物利伐沙班的合成

依次照实施例141、实施例151、实施例161、实施例171的方法，不同的仅是在实施例141中添加二乙胺的用量为，与式(VI)化合物的摩尔比为0.1：1。结果在相应于实施例161、实施例171的步骤中，产物中R异构体含量0.07％和0.14％。 

实施例92：式(X)的化合物利伐沙班的合成

依次照实施例142、实施例152、实施例162、实施例172的方法，不同的仅是在实施例142中添加二乙胺的用量为，与式(VI)化合物的摩尔比为0.1：1。结果在相应于实施例162、实施例172的步骤中，产物中R异构体含量0.09％和0.11％。 

实施例101：式(X)的化合物利伐沙班的合成

依次照实施例141、实施例151、实施例161、实施例171的方法，不同的仅是在实施例141中将二乙胺改为等量的三乙胺。结果在相应于实施例161、实施例171的步骤中，产物中R异构体含量0.82％和1.03％。 

实施例102：式(X)的化合物利伐沙班的合成

依次照实施例142、实施例152、实施例162、实施例172的方法，不同的仅是在实施例142中将二乙胺改为等量的三乙胺。结果在相应于实施例162、实施例172的步骤中，产物中R异构体含量1.06％和0.89％。 

实施例111：式(X)的化合物利伐沙班的合成

依次照实施例141、实施例151、实施例161、实施例171的方法，不同的仅是在实施例141中将二乙胺改为等量的二乙醇胺。结果在相应于实施例161、实施例171的步骤中，产物中R异构体含量0.94％和0.83％。 

实施例112：式(X)的化合物利伐沙班的合成

依次照实施例142、实施例152、实施例162、实施例172的方法，不同的仅是在实施例142中将二乙胺改为等量的三乙醇胺。结果在相应于实施例162、实施例172的步骤中，产物中R异构体含量0.96％和0.87％。 

组合物制备例：制备包含利伐沙班的片剂

处方(每片量)： 

利伐沙班10mg， 

乳糖一水合物30mg， 

微晶纤维素40mg， 

交联羧甲基纤维素钠3mg， 

羟丙基甲基纤维素3mg， 

月桂醇硫酸钠1mg， 

硬脂酸镁1mg。 

将羟丙基甲基纤维素配制成5％水溶液，月桂醇硫酸钠溶解于该溶液中，作为粘合剂；将除硬脂酸镁之外的各辅料混合，湿法制粒；颗粒干燥后与硬脂酸镁混合均匀，压制成片剂，即得。 

Claims (10)

1.合成利伐沙班的方法，该方法包括以下步骤：

(a)使以下式(I)化合物：

与叠氮钠发生反应，得到以下式(II)化合物：

使式(II)化合物与乙酸酐反应，得到以下式(III)化合物：

(b)使以下式(IV)化合物：

与以下式(V)化合物：

反应，得到以下式(VI)化合物：

(c)在碱存在下，使步骤(b)中所得的式(VI)化合物与步骤(a)中所得的式(II)化合物或者式(III)化合物反应，得到以下式(VII)化合物：

(d)使步骤(c)中所得的式(VII)的化合物与水合肼(即NH₂NH₂)发生反应，得到以下式(VIII)化合物：

(e)使步骤(d)中所得的式(VIII)化合物与以下式(IX)化合物

反应，得到式(X)化合物即利伐沙班：

其中，式(IX)化合物中的X选自卤素(例如氯)、羟基、烃酰基或烃磺酰基。

2.根据权利要求1的方法，其中在步骤(a)中，

叠氮钠与式(I)化合物的反应是在水中进行的；

叠氮钠与式(I)化合物的反应是在有机酸(例如甲酸、乙酸、乙酸酐)存在下的；

叠氮钠与式(I)化合物的反应是在低于10℃的温度下进行的，例如是在低于5℃的温度下进行的，例如是在0℃的温度下进行的；

式(II)化合物与乙酸酐的反应是在非水溶剂中进行的；

所述非水溶剂选自二氯甲烷、氯仿、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等；

式(II)化合物与乙酸酐的反应中添加了有机碱试剂例如其选自吡啶；和/或

式(II)化合物与乙酸酐的反应是在20-40℃的温度下进行的，例如是在30℃的温度下进行的。

3.根据权利要求1的方法，其中在步骤(b)中，

式(IV)化合物与式(V)化合物的反应是在含水溶剂中进行的；

所述含水溶剂是水与选自下列的有机溶剂的混合物：丙酮、乙腈、甲醇、乙酸乙酯等，优选丙酮与水的混合物；

式(IV)化合物与式(V)化合物的反应是在无机碱存在下进行的；

所述无机碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾，优选碳酸氢钠；和/或

式(IV)化合物与式(V)化合物的反应是在低于10℃的温度下进行的，例如是在低于5℃的温度下进行的，例如是在0℃的温度下进行的。

4.根据权利要求1的方法，其中在步骤(c)中，

式(VI)化合物与式(II)化合物在25～100℃的温度下发生反应；

式(VI)化合物与式(II)化合物在40～80℃的温度下发生反应；

式(VI)化合物与式(II)化合物在50～70℃的温度下发生反应；

式(VI)化合物与式(II)化合物在约60℃的温度下发生反应；

所述的碱选自叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、丁基锂、锂、甲醇钠、乙醇钠或以上任一碱与氯化锂的混合物，优选叔丁醇锂(t-BuOLi)；和/或

其中步骤(c)是在溶剂中进行的，所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、二甲亚砜、四氢呋喃、甲苯、二氧六环、乙二醇二甲醚或N-甲基吡咯烷酮，优选N,N-二甲基甲酰胺。

5.根据权利要求1的方法，其中在步骤(c)中，与式(VI)化合物一起还添加有选自下列的有机碱：三乙胺、三乙醇胺、二乙胺、二乙醇胺，优选二乙胺。

6.根据权利要求1的方法，其中在步骤(c)中，式(VI)化合物与该有机碱的摩尔比为1：0.02～0.2。

7.根据权利要求1的方法，其中在步骤(c)中，式(VI)化合物与该有机碱的摩尔比为1：0.05～0.1。

8.根据权利要求1的方法，其中在步骤(d)中，

式(VII)化合物与水合肼的反应是在三氯化铁的存在下进行的；

式(VII)化合物与水合肼的反应是在选自下列的溶剂中进行的：甲醇、乙醇、丙酮，优选是在乙醇中进行的；和/或

式(VII)化合物与水合肼的反应是在回流的温度下进行的。

9.根据权利要求1的方法，其中在步骤(e)中，

式(VIII)化合物与式(IX)化合物的反应是在20-40℃的温度下进行的；

式(VIII)化合物与式(IX)化合物的反应是在室温下进行的；

式(VIII)化合物与式(IX)化合物的反应是在碱存在下进行的；

所述的碱选自三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾，优选碳酸氢钠；

式(IX)化合物的基团X是卤素例如氯；

式(IX)化合物的基团X是氯，所述的碱是三乙胺；

式(IX)化合物的基团X是氯，所述的碱是三乙胺，反应是二氯甲烷的溶剂中进行；

式(IX)化合物的基团X是羟基；

式(IX)化合物的基团X是羟基，所述的碱是碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾，优选碳酸氢钠；

式(IX)化合物的基团X是氯，所述的碱是碳酸氢钠，反应是四氢呋喃的溶剂中进行；和/或

式(IX)化合物的基团X是氯，反应是在甲磺酰氯的存在下进行的。

10.以下式(X)化合物：

其是由权利要求1-9任一项所述方法制备得到的。