CN108658888A - 一种4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备方法 - Google Patents
一种4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108658888A CN108658888A CN201810589737.XA CN201810589737A CN108658888A CN 108658888 A CN108658888 A CN 108658888A CN 201810589737 A CN201810589737 A CN 201810589737A CN 108658888 A CN108658888 A CN 108658888A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- morpholones
- preparation
- halogenated
- sodium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- WGBIALJBYHJQFG-UHFFFAOYSA-N C(C1)NCC[O]1Nc(cc1)ccc1N1CCOCC1 Chemical compound C(C1)NCC[O]1Nc(cc1)ccc1N1CCOCC1 WGBIALJBYHJQFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 [O-][N+](c(cc1)cc*1F)=O Chemical compound [O-][N+](c(cc1)cc*1F)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
- C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
Abstract
本发明提了一种4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮的制备方法，避免了使用危险性高、环保压力大的反应步骤，尤其避免了混酸、氯乙酰氯的使用，降低了环保压力；此外，避免了高锰酸钾等强氧化剂的使用，减少了副产物的产生，合成收率高，产品质量好，有利于反应后处理的纯化；另外，反应过程中涉及的到各个步骤，反应均容易进行，避免了现有方法中，官能团钝化效应等较难发生的反应，例如以对硝基苯胺为原料发生取代反应的路线，几乎无法进行；并且发明中所选用的原料均容易获得，如对氟硝基苯、溴乙胺氢溴酸盐等，相比于现有方法中涉及到的吗啉酮等原料，价格低廉，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体合成领域，涉及一种4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备方法。
背景技术
4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮是制备利伐沙班的关键原料。利伐沙班(Rivaroxaban)，化学名为5-氯-氮-((5S)-2-氧-3-[-4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1,3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺，商品名为拜瑞妥(Xarelto)，是由德国拜耳公司和美国强生公司联合研发的一种新型的口服抗凝血Xa因子药物，2008年首先在加拿大上市，主要用于预防和治疗各种血栓栓塞性疾病，如预防成人患者择期髋关节或膝关节置换术后的肺动脉栓塞(PE)和深静脉血栓(DVT)的形成，是目前最有前景的抗血栓药物之一。
利伐沙班的作用机制是活化的丝氨酸蛋白酶因子。Xa是凝血作用的关键组分，Xa因子位于内源性和外源性激活途径的交叉点，它能通过凝血酶原酶的复合催化凝血酶原转化成凝血酶，凝血酶是具有生物信号放大的一个基本位点，它有几个血栓功能，包括血纤维蛋白原转化为纤维蛋白，血小板的活化，和反馈激活其它凝血因子，从而导致其自身形成的扩增，因此，抑制一分子的凝血Xa因子就相当于抑制了138个凝血酶分子，并且不会影响正常的凝血酶含量，从而保证了体内凝血酶的安全余量，具有潜在的维持体内正常的止血功能。所以Xa因子是抗凝药物中的一个重要的、有前途的抗凝靶点。
利伐沙班作为一种直接Xa因子抑制剂的小分子药物，具有良好的特异选择性、优异的体内活性以及可口服等优点，其对Xa的选择性远远大于其他丝氨酸蛋白酶。利伐沙班是一类口服制剂，给药后具有良好的吸收效果，很容易的在人体肠道中被吸收，生物利用率高达80％，它可以延长凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活酶时间，给药后大概3h会达到最好的抑制作用，服药5mg能抑制大概20％的凝血因子Xa的活性，服药60mg～80mg能抑制60％～75％的Xa因子活性，并且其抑制作用能够持续半天左右，使得利伐沙班具有较高的、有效性和较好的口服生物利用率。
该药自2008年上市以来，由于疗效显著、副作用低而受到广大患者的欢迎。2017年全球销售额达到65.4亿美元，比2016年增长21.33％。目前国内正大天晴药业等已经向国家食品、药品监督管理总局进行了报批申请。
目前报道的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮有以下几种制备方法：
(1)EP1479675A1中公开的一种方法，反应路线如下所示：
对氟硝基苯与吗啉反应生成4-(4-苯基)吗啉，然后将4-(4-硝基苯基)吗啉用高锰酸钾氧化生成4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮，最后用氯化锡将4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮还原生成目标产物4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮，该方法反应条件易于满足，高锰酸钾氧化和氯化锡还原都是较成熟的工艺，反应步骤较少，但是，高锰酸钾氧化时生成一系列复杂的多氧副产物，难以纯化，而且收率很低。氧化产生大量的深褐色废水处理非常困难，造成严重的环境污染。所以该方法仅限于实验室小试，没有工业化规模生产前途。
(2)WO0147919中公开的另一方法，具体路线如下所示：
吗啉酮在氢氧化钠的存在下与对氟硝基苯反应生成4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮，然后采用工业上常用的钯碳还原法，将其还原为目标产物4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。该方法只有两步反应，反应步骤较少，且反应所用钯碳还原等工艺都比较成熟因而终产率较高。但是，吗啉酮价格较高，不易购得，并且直接与对氟硝基苯难以反应，产率非常低，不适于工业化大生产。
(3)Werner等于2004年在Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters上发表的文章Chlorothiophenecarboxamides as P1surrogates of inhibitors of bloodcoagulation factor Xa中介绍了另外一种方法，具体路线如下所示：
N-(2-氯乙氧基)乙酰基对硝基苯胺在碳酸钾作用下成环生成4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮，然后经钯碳还原生成目标产物4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。此方法整体上采用的是分子内成环，反应步骤较少，只有两步反应，反应过程较简单条件较温和，终产率较高。反应所需原料难于购买价格较高，且如果自己制备较为麻烦，也不利于工业化生产。
(4)CN1852902A中公开了一种方法，反应路线如下所示：
2-苯胺基乙醇与氯乙酰氯经一步反应成环，生成4-苯基-3-吗啉酮，然后经硝化反应生成4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮，最后经钯碳还原生成目标产物4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。该方法反应所需原料较易买，反应所需条件较温和，但2-苯胺基乙醇的价格仍然比较高，并且反应中采用2-苯胺基乙醇与氯乙酰氯经一步反应成环，对反应的操作要求较高，不适于工业化大生产的要求。成环过程中对氯乙酰氯的消耗较大，造成原料浪费，三废增多，并且后续需要使用硫酸硝酸的混酸进行硝化反应，非常不利于环保生产。氯乙酰氯价格较高势必提高终产物的成本，最后也不符合环保的要求。
(5)EP2006063113中公开了另外一种方法，反应路线如下所示：
对氨基碘代苯在碘化亚铜的催化下与3-吗啉酮反应直接生成目标产物4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。该反应路线简短，只有一步反应，且产率较高。然而反应过程中涉及的对氨基碘代苯，3-吗啉酮均价格较高，尤其是对氨基碘代苯，制备过程非常复杂，不适于工业化大生产的要求，生产成本较高。
(6)CN1832933A公开了另外一种方法，反应路线如下所示：
5-氯-2，3-二氢-1，4-二氢杂环己二烯与4-硝基苯胺在温度为80℃反应，得2-(2-氯乙氧基)-N-(4-硝基苯基)乙酰胺，然后在碳酸钾存在条件下环和生成4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮。此路线反应步骤有两步，产率较高，但是实际上，4-硝基苯胺中硝基对于氨基的钝化非常严重，酰胺化反应很难进行，同时所涉及的原料同样价格较高，不适于工业化大生产的要求。
4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮是合成利伐沙班的方法的关键中间体，目前国内外报道的工艺路线均不适于工业化大生产的要求，存在反应困难、可操作性差、生产成本高、不利于环保的缺陷。中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮合成工艺的改进能降低利伐沙班原料药的价格，因此，开发出一种新的合成方法，为进一步扩展利伐沙班的应用具有积极的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备方法。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供了一种4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备方法，所述制备方法包括：将式I所示化合物在碱性试剂存在下，关环反应得到4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮，而后经过还原反应得到所述4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮，反应式如下：
其中R基为直链烷基或支链烷基。直链烷基可以是甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基等基团；支链烷基可以是异丙基、仲丁基、叔丁基等基团。
本发明提供的制备方法，避免了使用危险性高、环保压力大的反应步骤，尤其避免了混酸、氯乙酰氯的使用，降低了环保压力；此外，避免了高锰酸钾等强氧化剂的使用，减少了副产物的产生，合成收率高，产品质量好，有利于反应后处理的纯化；另外，反应过程中涉及的到各个步骤，反应均容易进行，避免了现有方法中，官能团钝化效应等较难发生的反应，例如以对硝基苯胺为原料发生取代反应的路线，几乎无法进行；并且发明中所选用的原料均容易获得，如对氟硝基苯、溴乙胺氢溴酸盐等，相比于现有方法中涉及到的吗啉酮等原料，价格低廉，适用于工业化生产。
优选地，所述碱性试剂包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂或叔丁醇镁中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，相对于1mol式I所示化合物，所述碱性试剂的用量为1.5-4mol，例如可以是1.5mol、2mol、2.5mol、3mol、3.5mol、3.6mol、3.8mol、3.9mol或4mol。
优选地，所述关环反应的溶剂包括苯、甲苯、四氢呋喃、四氯化碳、乙腈、乙酸乙酯、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮或1,3-二甲基-2-咪唑啉酮中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述关环反应的温度为40-100℃，例如可以是40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃或100℃，优选为60-80℃。
优选地，所述关环反应的时间为5-20h，例如可以是5h、8h、10h、12h、15h、16h、17h、18h、19h或20h。
优选地，所述还原反应为4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮在钯碳催化剂存在下，于氢气氛围中进行反应得到所述4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。
优选地，所述还原反应的溶剂为脂肪醇。
优选地，所述脂肪醇为甲醇和/或乙醇。
优选地，所述还原反应的时间为10-30h，例如可以是10h、15h、20h、22h、28h或30h。
优选地，所述还原反应的温度为40-100℃，例如可以是40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃或100℃。
在本发明中，发生还原反应的压力，本领域技术人员可根据实际反应情况进行适当调整。
优选地，所述式I所示化合物由4-硝基-N-2-卤代乙基苯胺与2-羟基乙酸酯在缚酸剂存在下发生反应制备得到，反应式如下：
其中，4-硝基-N-2-卤代乙基苯胺中的X为氯或溴，2-羟基乙酸酯中的R基为直链烷基或支链烷基。直链烷基可以是甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基等基团；支链烷基可以是异丙基、仲丁基、叔丁基等基团。
在本发明中，选择不同的R基，可以形成不同的2-羟基乙酸酯，例如可以是2-羟基乙酸甲酯、2-羟基乙酸乙酯、2-羟基乙酸正丙酯、2-羟基乙酸异丙酯等。
在本发明中，通过制备式I所示化合物，可以避免使用价格昂贵的原料以及环境不友好的反应，大大降低了生产成本，实际生产的可操作性和反应效率大大提高。而如果选择使用如等原料的工艺路线，则生产成本大大提高，并且涉及到产率较低的反应，不利于工业化生产，可操作性较低。
优选地，所述缚酸剂包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇镁、三乙胺或吡啶中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述4-硝基-N-2-卤代乙基苯胺与2-羟基乙酸酯、缚酸剂的摩尔比为1:(1-3):(1-4)，例如可以是1:1:1、1:2:2、1:3:2.5、1:1.5:2、1:2.7:1:3、1:3:4，优选为1:(1-1.5):(1-2)。
优选地，4-硝基-N-2-卤代乙基苯胺与2-羟基乙酸酯反应的溶剂包括1,4-二氧六环、甲醇、乙腈、乙醚、丙酮或乙酸乙酯中的任意一种。
优选地，4-硝基-N-2-卤代乙基苯胺与2-羟基乙酸酯反应的温度为50-100℃，例如可以是50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃或100℃。
优选地，4-硝基-N-2-卤代乙基苯胺与2-羟基乙酸酯反应的时间为10-30h，例如可以是10h、15h、20h、25h或30h。
优选地，所述4-硝基-N-2-卤代乙基苯胺通过对氟硝基苯与2-卤代乙胺盐缩合反应制备得到。
在本发明中，此两种制备原料是非常容易得到而且价格低廉的原料，这对于工业化生产具有重要的意义，而其他路线中使用的原料，不具备这样的优势。
优选地，所述2-卤代乙胺盐包括2-氯乙胺盐酸盐或2-溴乙胺氢溴酸盐。
优选地，所述对氟硝基苯与2-卤代乙胺盐的摩尔比为1:(0.5-3)，例如可以是1:0.5、1:0.6、1:1、1:1.5、1:1.7、1:2、1:2.5、1:2.8或1:3。
优选地，所述缩合反应的溶剂包括甲醇、乙腈、乙醇、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种。
优选地，所述缩合反应的时间为5-10h，例如可以是5h、6h、7h、8h、9h或10h。
优选地，所述缩合反应的温度为5-80℃，例如可以是5℃、10℃、15℃、20℃、30℃、35℃、40℃、50℃、60℃、65℃、70℃或80℃，优选为35-65℃。
优选地，所述4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备方法具体包括以下步骤：
(1)将摩尔比为1:(0.5-3)的对氟硝基苯与2-卤代乙胺盐在5-80℃下缩合反应5-10h得到4-硝基-N-2-卤代乙基苯胺；
(2)将摩尔比为1:(1-3):(1-4)的4-硝基-N-2-卤代乙基苯胺与2-羟基乙酸酯、缚酸剂，在50-100℃下反应10-30h得到式I所示化合物；
(3)将式I所示化合物在碱性试剂存在下，40-100℃关环反应5-20h得到4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮，而后在钯碳催化剂存在下，于氢气氛围中40-100℃进行还原反应1-6h得到所述4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备方法，避免了使用危险性高、环保压力大的反应步骤，尤其避免了混酸、氯乙酰氯的使用，降低了环保压力；此外，避免了高锰酸钾等强氧化剂的使用，减少了副产物的产生，合成收率高，产品质量好，有利于反应后处理的纯化；另外，反应过程中涉及的到各个步骤，反应均容易进行，避免了现有方法中，官能团钝化效应等较难发生的反应，例如以对硝基苯胺为原料发生取代反应的路线，几乎无法进行；并且发明中所选用的原料均容易获得，如对氟硝基苯、溴乙胺氢溴酸盐等，相比于现有方法中涉及到的吗啉酮等原料，价格低廉，适用于工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
本实施例通过以下步骤制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮
(1)将1摩尔2-溴乙胺氢溴酸盐与500毫升乙腈混合，冰水浴冷却至10℃，氮气保护下加入分批加入1摩尔质量的无水碳酸钾，控制体系温度不高于20℃，加毕，搅拌30min过滤除去溴化钾，再加入1摩尔的无水碳酸钾，室温搅拌下滴加1.2摩尔的对氟硝基苯。滴毕加热升温至45℃下缩合反应8h。GC检测2-溴乙胺反应完全。减压浓缩蒸馏乙腈溶剂至干。加入300毫升乙酸乙酯，200毫升蒸馏水，搅拌15分钟后静止分层。弃去水相，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液搅拌下，加入石油醚200毫升，冷却0-5℃结晶出淡黄色固体4-硝基-N-2-溴乙基苯胺；
(2)将0.5摩尔4-硝基-N-2-溴乙基苯胺，0.7摩尔的2-羟基乙酸甲酯、1.0摩尔的无水碳酸钾，200毫升1,4-二氧六环混合，加热至回流，反应15-20h，TLC点板检测原料4-硝基-N-2-溴乙基苯胺反应完全。把反应液倒入300毫升冰水，有大量固体析出。过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥，得到2-[2-(4-硝基苯胺基)乙氧基]乙酸甲酯；
(3)将1mol的2-[2-(4-硝基苯胺基)乙氧基]乙酸甲酯与500毫升甲苯，2mol碳酸铯混合，搅拌下加热至70℃关环反应10h。TLC点板检测反应完全。降至室温，加入200毫升蒸馏水，搅拌15分钟后静止分层。弃去水相，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去甲苯溶剂。加入乙酸乙酯250毫升加热溶解残余物。冷却至室温，在加入250毫升石油醚，搅拌10小时重结晶，析出淡黄色固体4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮湿品。过滤，真空干燥得精品。
熔点155-156℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.10(m,2H，Ar-H)，6.65—6.57(m,2H,Ar-H)，4.67(s,2H,CH2)，3.88(t，J＝5.2Hz,2H,CH2)，3.77(t，J＝5.2Hz，2H，CH2)。
(4)将4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮1摩尔，500毫升甲醇20克10％钯碳催化剂投入反应钢瓶，密闭下通入氢气氛围，加热至60℃，3个大气压下进行还原反应20h，直至氢气不再吸收。降温至室温，过滤分离出催化剂，滤液蒸馏除去甲醇溶剂至干，得到4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。
熔点174-177℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ6.98(d，J＝8.6Hz，2H，Ar-H)，6.66(d，J＝8.6Hz，2H，Ar-H)，4.33(S,2H,CH2)，4.03-3.99(m,2H,CH2)，3.70(m，2H，CH2)。
从第一步反应起计算，整条反应路线的总产率为63％。
实施例2
本实施例通过以下步骤制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮
(1)将1摩尔2-氯乙胺氢盐酸盐与500毫升乙腈混合，冰水浴冷却至10℃，氮气保护下加入分批加入1摩尔质量的无水碳酸铯，控制体系温度不高于20℃，加毕，搅拌30min过滤除去氯化铯，再加入1摩尔的无水碳酸铯，室温搅拌下滴加2摩尔的对氟硝基苯。滴毕加热升温至80℃下缩合反应5h。GC检测2-氯乙胺反应完全。减压浓缩蒸馏乙腈溶剂至干。加入300毫升乙酸乙酯，200毫升蒸馏水，搅拌15分钟后静止分层。弃去水相，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液搅拌下，加入石油醚200毫升，冷却0-5℃结晶出淡黄色固体4-硝基-N-2-氯乙基苯胺；
(2)将0.5摩尔4-硝基-N-2-氯乙基苯胺，1摩尔的2-羟基乙酸乙酯、2摩尔的无水碳酸铯，350毫升1,4-二氧六环混合，加热至回流，反应10-20h，TLC点板检测原料4-硝基-N-2-氯乙基苯胺反应完全。把反应液倒入300毫升冰水，有大量固体析出。过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥，得到2-[2-(4-硝基苯胺基)乙氧基]乙酸乙酯；
(3)将1mol的2-[2-(4-硝基苯胺基)乙氧基]乙酸乙酯与500毫升甲苯，2.5mol叔丁醇钾混合，搅拌下加热至100℃关环反应5h。TLC点板检测反应完全。降至室温，加入250毫升蒸馏水，搅拌20分钟后静止分层。弃去水相，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去甲苯溶剂。加入乙酸乙酯300毫升加热溶解残余物。冷却至室温，在加入250毫升石油醚，搅拌8小时重结晶，析出淡黄色固体4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮湿品。过滤，真空干燥得精品。
熔点155-156℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.10(m,2H，Ar-H)，6.65—6.57(m,2H,Ar-H)，4.67(s,2H,CH2)，3.88(t，J＝5.2Hz,2H,CH2)，3.77(t，J＝5.2Hz，2H，CH2)。
(4)将4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮1摩尔，450毫升甲醇20克10％钯碳催化剂投入反应钢瓶，密闭下通入氢气氛围，加热至70℃，3个大气压下进行还原反应10h，直至氢气不再吸收。降温至室温，过滤分离出催化剂，滤液蒸馏除去甲醇溶剂至干，得到4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。
熔点174-177℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ6.98(d，J＝8.6Hz，2H，Ar-H)，6.66(d，J＝8.6Hz，2H，Ar-H)，4.33(S,2H,CH2)，4.03-3.99(m,2H,CH2)，3.70(m，2H，CH2)。
从第一步反应起计算，整条反应路线的总产率为61.7％。
实施例3
本实施例通过以下步骤制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮
(1)将1摩尔2-溴乙胺氢溴酸盐与500毫升乙腈混合，冰水浴冷却至10℃，氮气保护下加入分批加入1摩尔质量的无水碳酸钾，控制体系温度不高于20℃，加毕，搅拌50min过滤除去溴化钾，再加入1.5摩尔的无水碳酸钾，室温搅拌下滴加0.5摩尔的对氟硝基苯。滴毕加热升温至35℃下缩合反应10h。GC检测2-溴乙胺反应完全。减压浓缩蒸馏乙腈溶剂至干。加入250毫升乙酸乙酯，180毫升蒸馏水，搅拌10分钟后静止分层。弃去水相，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液搅拌下，加入石油醚250毫升，冷却0-5℃结晶出淡黄色固体4-硝基-N-2-溴乙基苯胺；
(2)将0.5摩尔4-硝基-N-2-溴乙基苯胺，0.5摩尔的2-羟基乙酸异丙酯、0.5摩尔的叔丁醇钾，150毫升1,4-二氧六环混合，加热至回流，反应10-30h，TLC点板检测原料4-硝基-N-2-溴乙基苯胺反应完全。把反应液倒入200毫升冰水，有大量固体析出。过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥，得到2-[2-(4-硝基苯胺基)乙氧基]乙酸异丙酯；
(3)将0.5mol的2-[2-(4-硝基苯胺基)乙氧基]乙酸异丙酯与250毫升甲苯，0.75mol甲醇钠混合，搅拌下加热至40℃关环反应20h。TLC点板检测反应完全。降至室温，加入100毫升蒸馏水，搅拌10分钟后静止分层。弃去水相，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去甲苯溶剂。加入乙酸乙酯200毫升加热溶解残余物。冷却至室温，在加入200毫升石油醚，搅拌10小时重结晶，析出淡黄色固体4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮湿品。过滤，真空干燥得精品。
熔点155-156℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.10(m,2H，Ar-H)，6.65—6.57(m,2H,Ar-H)，4.67(s,2H,CH2)，3.88(t，J＝5.2Hz,2H,CH2)，3.77(t，J＝5.2Hz，2H，CH2)。
(4)将4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮0.4摩尔，450毫升甲醇10克10％钯碳催化剂投入反应钢瓶，密闭下通入氢气氛围，加热至40℃，3个大气压下进行还原反应30h，直至氢气不再吸收。降温至室温，过滤分离出催化剂，滤液蒸馏除去甲醇溶剂至干，得到4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。
熔点174-177℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ6.98(d，J＝8.6Hz，2H，Ar-H)，6.66(d，J＝8.6Hz，2H，Ar-H)，4.33(S,2H,CH2)，4.03-3.99(m,2H,CH2)，3.70(m，2H，CH2)。
从第一步反应起计算，整条反应路线的总产率为60.4％。
实施例4
本实施例通过以下步骤制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮
(1)将3摩尔2-溴乙胺氢溴酸盐与400毫升乙腈混合，冰水浴冷却至10℃，氮气保护下加入分批加入3摩尔质量的无水碳酸钾，控制体系温度不高于20℃，加毕，搅拌50min过滤除去溴化钾，再加入2摩尔的无水碳酸钾，室温搅拌下滴加1摩尔的对氟硝基苯。滴毕加热升温至35℃下缩合反应10h。GC检测2-溴乙胺反应完全。减压浓缩蒸馏乙腈溶剂至干。加入250毫升乙酸乙酯，200毫升蒸馏水，搅拌7分钟后静止分层。弃去水相，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液搅拌下，加入石油醚250毫升，冷却0-5℃结晶出淡黄色固体4-硝基-N-2-溴乙基苯胺；
(2)将1摩尔4-硝基-N-2-溴乙基苯胺，2摩尔的2-羟基乙酸正丙酯、3摩尔的三乙胺，260毫升1,4-二氧六环混合，加热至回流，反应10-30h，TLC点板检测原料4-硝基-N-2-溴乙基苯胺反应完全。把反应液倒入210毫升冰水，有大量固体析出。过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥，得到2-[2-(4-硝基苯胺基)乙氧基]乙酸正丙酯；
(3)将1mol的2-[2-(4-硝基苯胺基)乙氧基]乙酸正丙酯与250毫升甲苯，1.5mol氢氧化钠混合，搅拌下加热至75℃关环反应16h。TLC点板检测反应完全。降至室温，加入110毫升蒸馏水，搅拌9分钟后静止分层。弃去水相，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去甲苯溶剂。加入乙酸乙酯230毫升加热溶解残余物。冷却至室温，在加入220毫升石油醚，搅拌11小时重结晶，析出淡黄色固体4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮湿品。过滤，真空干燥得精品。
熔点155-156℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.10(m,2H，Ar-H)，6.65—6.57(m,2H,Ar-H)，4.67(s,2H,CH2)，3.88(t，J＝5.2Hz,2H,CH2)，3.77(t，J＝5.2Hz，2H，CH2)。
(4)将4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮1摩尔，450毫升甲醇22克10％钯碳催化剂投入反应钢瓶，密闭下通入氢气氛围，加热至70℃，3个大气压下进行还原反应20h，直至氢气不再吸收。降温至室温，过滤分离出催化剂，滤液蒸馏除去甲醇溶剂至干，得到4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。
熔点174-177℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ6.98(d，J＝8.6Hz，2H，Ar-H)，6.66(d，J＝8.6Hz，2H，Ar-H)，4.33(S,2H,CH2)，4.03-3.99(m,2H,CH2)，3.70(m，2H，CH2)。
从第一步反应起计算，整条反应路线的总产率为61.3％。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.一种4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将式I所示化合物在碱性试剂存在下，关环反应得到4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮，而后经过还原反应得到所述4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮，反应式如下：
其中R基为直链烷基或支链烷基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱性试剂包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂或叔丁醇镁中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，相对于1mol式I所示化合物，所述碱性试剂的用量为1.5-4mol。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述关环反应的溶剂包括苯、甲苯、四氢呋喃、四氯化碳、乙腈、乙酸乙酯、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮或1,3-二甲基-2-咪唑啉酮中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述关环反应的温度为40-100℃，优选为60-80℃；
优选地，所述关环反应的时间为5-20h。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应为4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮在钯碳催化剂存在下，于氢气氛围中进行反应得到所述4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮；
优选地，所述还原反应的溶剂为脂肪醇；
优选地，所述脂肪醇为甲醇和/或乙醇；
优选地，所述还原反应的时间为10-30h；
优选地，所述还原反应的温度为40-100℃。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述式I所示化合物由4-硝基-N-2-卤代乙基苯胺与2-羟基乙酸酯在缚酸剂存在下发生反应制备得到，反应式如下：
其中，4-硝基-N-2-卤代乙基苯胺中的X为氯或溴，2-羟基乙酸酯中的R基为直链烷基或支链烷基。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇镁、三乙胺或吡啶中的任意一种或至少两种的组合。
7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述4-硝基-N-2-卤代乙基苯胺与2-羟基乙酸酯、缚酸剂的摩尔比为1:(1-3):(1-4)，优选为1:(1-1.5):(1-2)；
优选地，所述反应的溶剂包括1,4-二氧六环、甲醇、乙腈、乙醚、丙酮或乙酸乙酯中的任意一种；
优选地，所述反应的温度为50-100℃；
优选地，所述反应的时间为10-30h。
8.根据权利要求5-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述4-硝基-N-2-卤代乙基苯胺通过对氟硝基苯与2-卤代乙胺盐缩合反应制备得到。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述2-卤代乙胺盐包括2-氯乙胺盐酸盐或2-溴乙胺氢溴酸盐；
优选地，所述对氟硝基苯与2-卤代乙胺盐的摩尔比为1:(0.5-3)；
优选地，所述缩合反应的溶剂包括甲醇、乙腈、乙醇、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种。
优选地，所述缩合反应的时间为5-10h；
优选地，所述缩合反应的温度为5-80℃，优选为35-65℃。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体包括以下步骤：
(1)将摩尔比为1:(0.5-3)的对氟硝基苯与2-卤代乙胺盐在5-80℃下缩合反应5-10h得到4-硝基-N-2-卤代乙基苯胺；
(2)将摩尔比为1:(1-3):(1-4)的4-硝基-N-2-卤代乙基苯胺与2-羟基乙酸酯、缚酸剂，在50-100℃下反应10-30h得到式I所示化合物；
(3)将式I所示化合物在碱性试剂存在下，40-100℃关环反应5-20h得到4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮，而后在钯碳催化剂存在下，于氢气氛围中40-100℃进行还原反应1-6h得到所述4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810589737.XA CN108658888B (zh) | 2018-06-08 | 2018-06-08 | 一种4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810589737.XA CN108658888B (zh) | 2018-06-08 | 2018-06-08 | 一种4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108658888A true CN108658888A (zh) | 2018-10-16 |
| CN108658888B CN108658888B (zh) | 2019-04-05 |
Family
ID=63774314
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810589737.XA Active CN108658888B (zh) | 2018-06-08 | 2018-06-08 | 一种4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108658888B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109651286A (zh) * | 2017-10-12 | 2019-04-19 | 新发药业有限公司 | 一种高选择性的4-（4-氨基苯基）吗啡啉-3-酮的合成方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102320988A (zh) * | 2011-06-03 | 2012-01-18 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮中间体酰胺、合成方法和用途 |
| WO2013098833A2 (en) * | 2011-09-08 | 2013-07-04 | Cadila Healthcare Limited | Processes and intermediates for preparing rivaroxaban |
| CN103804221A (zh) * | 2014-02-25 | 2014-05-21 | 湖北迅达药业股份有限公司 | 一种4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮的制备方法及其中间体 |
| CN103980221A (zh) * | 2014-05-26 | 2014-08-13 | 山东康美乐医药科技有限公司 | 4-（硝基苯基）-3-吗啉酮的制备方法及利用其制备利伐沙班的方法 |
-
2018
- 2018-06-08 CN CN201810589737.XA patent/CN108658888B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102320988A (zh) * | 2011-06-03 | 2012-01-18 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮中间体酰胺、合成方法和用途 |
| WO2013098833A2 (en) * | 2011-09-08 | 2013-07-04 | Cadila Healthcare Limited | Processes and intermediates for preparing rivaroxaban |
| CN103804221A (zh) * | 2014-02-25 | 2014-05-21 | 湖北迅达药业股份有限公司 | 一种4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮的制备方法及其中间体 |
| CN103980221A (zh) * | 2014-05-26 | 2014-08-13 | 山东康美乐医药科技有限公司 | 4-（硝基苯基）-3-吗啉酮的制备方法及利用其制备利伐沙班的方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 刘凯 等: "4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮的合成", 《化学研究与应用》 * |
| 吴翔 等: "利伐沙班中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成", 《天津理工大学学报》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109651286A (zh) * | 2017-10-12 | 2019-04-19 | 新发药业有限公司 | 一种高选择性的4-（4-氨基苯基）吗啡啉-3-酮的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN108658888B (zh) | 2019-04-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS227007B2 (en) | Method of preparing carbazol-4-yl oxypropanolamine derivatives | |
| TW201139400A (en) | Process for the synthesis of ketobenzofuran derivatives | |
| CN106946917A (zh) | 一种jak抑制剂巴瑞替尼及其中间体的新合成方法 | |
| FR2804681A1 (fr) | Compose antidiabetique et procede pour sa production | |
| CN108658888B (zh) | 一种4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备方法 | |
| CN105051031B (zh) | 1‑([1,3]二氧戊环‑4‑基甲基)‑1h‑吡唑‑3‑胺的制备方法 | |
| CN104974149B (zh) | 一种利伐沙班的制备方法 | |
| NO831170L (no) | Salicylderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelsene og deres anvendelse | |
| Jackman et al. | Some 2, 3-Disubstituted 3 H-4-Quinazolones and 3 H-4-Thioquinazolones | |
| CN102863371B (zh) | 氟代二氢吡咯或氟代吡咯 | |
| NO145209B (no) | Apparat for magnetisk paavirkning av en stroemmende vaeske | |
| WO2005121111A1 (ja) | ３－アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体の製造方法 | |
| CN110003206A (zh) | 一种阿哌沙班的制备方法 | |
| JPS6121476B2 (zh) | ||
| CN107400083A (zh) | 一种3‑[2‑(3‑氯苯基)乙基]‑2‑吡啶甲腈的制备方法 | |
| JPS6351370A (ja) | ３−アミノピロリジン誘導体およびその塩の製造法 | |
| CN101372486A (zh) | 阿巴芬净及其类似物的制备方法 | |
| CN105399668A (zh) | 一种“一锅法”制备索拉菲尼的方法 | |
| CN101648931B (zh) | 一种3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸的制备方法 | |
| JPS588081A (ja) | フエニル酢酸誘導体 | |
| CN107827811B (zh) | 一种制备n-取代-1,2,3,6-四氢吡啶的方法 | |
| CN110590641B (zh) | 一种3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物的绿色制备方法 | |
| JPH02306958A (ja) | フェノキシアセトアミド誘導体 | |
| CN109836351A (zh) | 一种利胆药阿利苯多的制备方法 | |
| JPS5927343B2 (ja) | ３−アミノイソオキサゾ−ル類の合成法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |