CN107936006B - 一种利伐沙班的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种利伐沙班的合成方法，本发明在合成化合物式3的过程中，采用硫化物进行脱保护反应，工艺条件温和、安全、环保；本发明在合成利伐沙班的过程中，使用先酰化、再氯化的方法，避免了昂贵试剂5‑氯‑2‑酰氯噻吩的使用，大大降低了生产成本；本发明提供的方法可操作性强，不需要采用操作繁琐、成本较高的柱层析方法纯化产物和其它特殊设备，且工艺温和、安全，反应操作简单，有利于产业化生产。

Description

一种利伐沙班的合成方法
技术领域
本发明涉及一种利伐沙班的合成方法。
背景技术
利伐沙班(Rivaroxaban)，CAS：366789-02-8，商品名：拜瑞妥
Figure GDA0002389966190000012
化学名：5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺、5-氯-N-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-恶唑基]甲基]-2-噻吩甲酰胺，结构式为：
Figure GDA0002389966190000011
它是由德国拜耳医药保健股份公司(Bayer HealthCare AG)在2000年12月11日开发的，本品临床用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成。利伐沙班于2008年在加拿大和欧盟上市，2009年6月18日在我国上市，2011年11月14日获FDA批准用于预防非瓣膜性房颤患者发生卒中或全身性栓塞。
利伐沙班的化合物原研专利WO 01/47919是由德国拜耳医药保健股份公司(BayerHealthCare AG)在2000年12月11日提出的国际申请(优先权：1999年12月24日)，其等同专利是US 2008/090815和CN 1900074。其中CN 1900074中Example 44提到利伐沙班的表征(LC/MS和核磁共振)和HPLC方法。
现有技术中也有其它原研路线的公开，但普遍存在收率低下、中间体纯化过程复杂、原料昂贵危险等缺点，导致利伐沙班很难实现工业化生产。
因此，对于目前利伐沙班的合成方法，有待于做进一步的改进。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种收率高、成本低的利伐沙班的合成方法，该方法工艺步骤简单、所使用原料便宜易得、便于实现工业化且操作安全。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种利伐沙班的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)使下式4化合物与硫化物反应生成下式3化合物；
Figure GDA0002389966190000021
(2)将步骤(1)所得反应液直接与下式5化合物在缚酸剂作用下反应得到下式2化合物；
Figure GDA0002389966190000022
(3)将下式2化合物溶于有机酸中，在氯化剂的作用下得到下式1化合物，该式1化合物即为目标产物，
Figure GDA0002389966190000023
优选地，步骤(1)中所述的硫化物为硫化钠、硫化钾、硫化铵中的一种。
优选地，步骤(1)中所述的硫化物与式4化合物的摩尔比为(0.9～5)：1。
优选地，步骤(1)中的反应温度为20～80℃。
作为优选，步骤(1)中式4化合物与硫化物水溶液发生脱保护反应的溶剂为乙腈、四氢呋喃、醇类溶剂中的一种。
作为改进，步骤(1)中式4化合物与硫化物在40～60℃反应完毕并减压蒸馏去除溶剂后，于0～10℃下搅拌2～3h，得到式3化合物的有机液，该有机液可直接进行下一步反应，无需纯化等后处理步骤。
优选地，步骤(2)中所述的缚酸剂为无机碱或有机碱。
优选地，所述的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾；所述的有机碱选自吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉。
优选地，步骤(2)中所述缚酸剂与式3化合物的摩尔比为(1～6)：1，式5化合物与式3化合物的摩尔比为(1～2)：1，反应温度为-20～60℃。
优选地，步骤(3)中所述的有机酸为甲酸、乙酸、丙酸中的一种，优选为乙酸。
优选地，步骤(3)中所述的氯化剂为三氯磷酸1,2-亚苯酯、2，2-二氯-1，3-苯并二噁茂、N-氯代丁二酰亚胺、三氯异氰尿酸、次氯酸钠中的一种，优选为次氯酸钠。
优选地，步骤(3)中所述氯化剂与式4化合物的摩尔比为(0.5～1.5)：1，反应温度为20～80℃。
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明在合成化合物式3的过程中，采用硫化物进行脱保护反应，工艺条件温和、安全、环保；本发明在合成利伐沙班的过程中，使用先酰化、再氯化的方法，避免了昂贵试剂5-氯-2-酰氯噻吩的使用，大大降低了生产成本；本发明提供的方法可操作性强，不需要采用操作繁琐、成本较高的柱层析方法纯化产物和其它特殊设备，且工艺温和、安全，反应操作简单，有利于产业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1中式3化合物的13C NMR图谱；
图2为本发明实施例1中式2化合物的1H NMR图谱；
图3为本发明实施例1中式1化合物的1H NMR图谱。
具体实施方式
以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1：
本实施例利伐沙班的合成方法包括如下步骤：
(1)室温下，将40g式4化合物、200mL THF混合，常温搅拌。升温至40℃，于50℃以下滴加24.0g九水合硫化钠的200mL水溶液，40～50℃反应2～3小时。40℃以下，减压浓缩至200～250mL，0～10℃搅拌2小时，过滤并干燥得到式3化合物的干品25.7g，收率为93％；13CNMR图谱如图1所示，结构与目标物一致。
(2)室温下将20g式3化合物、100mL乙腈、50mL的水加入到500mL的反应瓶中，-5～5℃加入40mL N-甲基吗啉。控制温度-5～5℃，缓慢滴加入12g式5化合物的50mL乙腈溶液，约30分钟滴毕。室温搅拌2小时，过滤并干燥得到式2化合物的干品26.5g，收率为96％；式2化合物的1H NMR图谱如图2所示，结构与目标物一致。
(3)室温下将20g式2化合物、300mL乙酸加入到500mL的反应瓶，升温至35～40℃，45℃以下缓慢滴加入50g的10％的次氯酸钠溶液，约30分钟滴毕。35～40℃搅拌2小时。60℃以下，减压浓缩至150～200mL，室温搅拌2小时，过滤并干燥得到式1化合物的粗品。粗品投入150mL醋酸中，60～80℃下搅拌半小时，降至室温搅拌2小时，过滤并干燥得到式1化合物的干品19.1g，收率为88％；化合物式1的1H NMR图谱如图3所示，结构与目标物一致。
实施例2：
本实施例利伐沙班的合成方法包括如下步骤：
(1)室温下，将40g式4化合物、200mL乙醇混合，常温搅拌。升温至40℃，于60℃以下滴加12.0合硫化钾的200mL水溶液，40～40℃反应4～5小时。50℃以下，减压浓缩至150～200mL，0～10℃搅拌2小时，过滤并干燥得到式3化合物的干品26.3g，收率为95％。
(2)室温下将20g式3化合物、100mL乙腈、25mL的水加入到500mL的反应瓶中，-5～5℃加入43mL N-甲基哌啶。控制温度-5～0℃，缓慢滴加入12g式5化合物的50mL乙腈溶液。滴毕室温反应2小时，过滤并干燥得到式2化合物的干品25.4g，收率为92％。
(3)室温下将20g式2化合物、300mL乙酸加入到500mL的反应瓶，升温至35～40℃，分批加入1.2当量N-氯代丁二酰亚胺。35～40℃保温反应2小时。60℃以下，减压浓缩至150～200mL，室温搅拌2小时，过滤并干燥得到式1化合物的粗品。粗品投入150mL醋酸中，60～80℃下搅拌半小时，降至室温搅拌2小时，过滤并干燥得到式1化合物的干品19.3g，收率为89％，结构与目标物一致。
实施例3：
本实施例利伐沙班的合成方法包括如下步骤：
(1)室温下，将40g式4化合物、200mL乙腈混合，常温搅拌。升温至60℃，于70℃以下滴加34.0g的20％硫化铵水溶液，60～70℃反应2～3小时。50℃以下，减压浓缩至200～250mL，0～5℃搅拌2小时过滤。干燥得到式3化合物的干品24.9g，收率为90％。
(2)室温下将20g式3化合物、150mL乙腈、50mL的水加入到500mL的反应瓶中，-5～5℃加入45mL乙基二异丙基胺。控制温度-5～0℃，约30分钟滴加入12g式5化合物的50mL乙腈溶液。滴毕室温搅拌2小时，过滤并干燥得到式2化合物的干品25.4g，收率为92％。
(3)室温下将20g式2化合物、300mL乙酸加入到500mL的反应瓶，升温至35～40℃，45℃以下分批加入0.5当量三氯异氰尿酸。再35～40℃搅拌2小时。加入活性炭2克脱色。60℃以下，减压浓缩至100～150mL，室温搅拌2小时，过滤并干燥得到式1化合物的粗品。粗品投入150mL醋酸中，60～80℃下搅拌半小时，降至室温搅拌2小时，过滤并干燥得到式1化合物的干品19.5g，收率为90％，结构与目标物一致。

Claims (10)

1.一种利伐沙班的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)使下式4化合物与硫化物反应生成下式3化合物；
Figure FDA0002389966180000011
(2)将步骤(1)所得反应液直接与下式5化合物在缚酸剂作用下反应得到下式2化合物；
Figure FDA0002389966180000012
(3)将下式2化合物溶于有机酸中，在氯化剂的作用下得到下式1化合物，该式1化合物即为目标产物，
Figure FDA0002389966180000013
2.根据权利要求1所述的利伐沙班的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述的硫化物为硫化钠、硫化钾、硫化铵中的一种。
3.根据权利要求1所述的利伐沙班的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述的硫化物与式4化合物的摩尔比为(0.9～5)：1。
4.根据权利要求1所述的利伐沙班的合成方法，其特征在于：步骤(1)中的反应温度为20～80℃。
5.根据权利要求1所述的利伐沙班的合成方法，其特征在于：步骤(2)中所述的缚酸剂为无机碱或有机碱。
6.根据权利要求5所述的利伐沙班的合成方法，其特征在于：所述的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾；所述的有机碱选自吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉。
7.根据权利要求1所述的利伐沙班的合成方法，其特征在于：步骤(2)中所述缚酸剂与式3化合物的摩尔比为(1～6)：1，反应温度为-20～60℃。
8.根据权利要求1所述的利伐沙班的合成方法，其特征在于：步骤(3)中所述的有机酸为甲酸、乙酸、丙酸中的一种。
9.根据权利要求1所述的利伐沙班的合成方法，其特征在于：步骤(3)中所述的氯化剂为三氯磷酸1,2-亚苯酯、2，2-二氯-1，3-苯并二噁茂、N-氯代丁二酰亚胺、三氯异氰尿酸、次氯酸钠中的一种。
10.根据权利要求1所述的利伐沙班的合成方法，其特征在于：步骤(3)中所述氯化剂与式4化合物的摩尔比为(0.5～1.5)：1，反应温度为20～80℃。
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