MXPA00006574A - Metodo y composicion de una preparacion oral de itraconazol - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un método y composición de una preparación de itraconazol, una excelente droga de azol antifungicida. Más particularmente, se refiere a una preparación oral de itraconazol que tiene biodisponibilidad mejorada, que se prepara mediante las siguientes etapas de:i) disolver el itraconazol y el polímero hidrofílico con el solvente, ii) someter a secado por aspersión dicha mezcla y iii) preparar las dispersiones sólidas para la preparación oral. Las dispersiones sólidas preparadas en esta invención pueden serútiles en la preparación de tabletas, gránulos y otras formas de dosis oral.

Description

MÉTODO Y COMPOSICIÓN DE UNA PREPARACIÓN ORAL DE ITRACONAZOL CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a un método y composición de una preparación oral de itraconazol, una droga excelente de azol antifungicida. Más particularmente se relaciona a un método y composición de una preparación oral de itraconazol teniendo biodisponibilidad mejorada, que se prepara mediante las siguientes etapas de: i) disolver el itraconazol y el polímero hidrofílico con solvente, ii) secar mediante aspersión dicha mezcla y ¡ii) preparar las dispersiones sólidas para la preparación oral.

En otras palabras, la presente invención se refiere a una preparación oral de itraconazol, que tiene biodisponibilidad mejorada medíante aumento de la solubilidad en agua y siendo rápidamente disoluble sin importar la ingestión de alimento, preparada usando una dispersión sólida teniendo itraconazol y pH-dependiente, farmacéuticamente segura, rápidamente disuelta a un pH bajo y polímero hidrofílico con las etapas de i) disolver y ii) secar mediante aspersión para la formación de una preparación oral de itraconazol que tiene la propiedad de ser insoluble en agua.

ARTE PREVIO El itraconazol o (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-diclorofenil)-2-(1 H-1 ,2,4-thazol-1-ilmetil)-1 ,3-dioxolan-4-il]metoxí]fenil]-1-piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-2-(1-metilpropil)-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, es un compuesto antifungicida de amplio espectro y se ha considerado una droga eficaz y segura.

El ¡traconazol se ha desarrollado como un agente antifungicida para uso tópico, parenteral y oral y se describió en la Pat. de E.U.A. No. 4,267,179, pero usualmente se ha administrado en vía oral. Además, el ¡traconazol es eficaz en la administración oral, debido a que tiene una tendencia de distribución extensiva en el tejido [Mycoses 32 (Suppl. 1 ), p67~87, 1989].

Se ha reportado que el itraconazol tiene una solubilidad pH-dependiente caracterizada en la ionización solamente a un pH bajo, tal como, un jugo gástrico y se han llevado a cabo muchos intentos para incrementar la solubilidad y biodisponibilidad, debido a que el itraconazol es casi insoluble en agua (menos de 1µg/ml) y en solución acida diluida (menos de 5 µg/ml).

Generalmente, se ha reportado que la droga insoluble en agua tiene menos propiedad de disolución a partir de la preparación sólida. Para incrementar la velocidad de solubilidad y disolución de las drogas pobremente solubles en agua, estudios extensivos de solubilización han demostrado que una amplia variedad de tipos de drogas pueden ser eficientemente solubilizadas mediante surfactantes, portadores hidrofílicos o pro-drogas, etc. Entre ellos, se ha sugerido una dispersión sólida de la droga y un polímero hidrofílico inerte para mejorar la solubilidad de la droga insoluble. Además, se han reportado muchas investigaciones para mejorar la solubilidad, la velocidad de disolución y la biodisponibilidad de la droga insoluble mediante la preparación de una dispersión sólida de droga insoluble y portador inerte [F International Journal of Pharmaceutics, Vol. 104, p169-174(1994), ©International Journal of Pharmaceutics, Vol. 143, p247~253(1996)].

El término "una dispersión sólida" define un sistema en un estado sólido que comprende al menos dos componentes, en donde un componente se dispersa más o menos eventualmente a través de otro componente o componentes. Se conocen muchos factores que afectan la solubilidad de una dispersión sólida.

Referencias anteriores relacionadas con la preparación oral para incrementar la biodisponibilidad del itraconazol son como siguen: 1 ) La solubilidad y biodisponibilidad de una droga se incrementan mediante el uso del complejo ciclodextrin o su derivado en WO 85/0267 y la Pat. de E.U.A. No. 4,764,604 2) La preparación en aerosol se prepara mediante reducción del tamaño de la partícula de una droga en WO 90/1 1754, 3) La preparación liposomal para el uso externo incluyendo itraconazol se prepara conteniendo un fosfolípido y mediante el sistema solvente en WO 93/15719, 4) La preparación para el uso externo adhiriendo a las membranas mucosas nasales o la membrana de la mucosa vaginal se prepara mediante emulsión o solución acuosa usando ciclodextrin o su derivado en WO 95/31 178. 5) La preparación oral para incrementar la solubilidad y la biodisponibilidad de la droga se describe en WO 94/05263, en la cual el polímero hidrofílico tal como el hidroxipropil metilcelulosa se recubre con aproximadamente esferas de azúcar 25-30 mesh y dicha preparación de itraconazol se distribuye comercialmente con la marca registrada "SPORANOX", 6) Las dispersiones sólidas que comprenden la droga y el polímero hidrofílico de conformidad con el método de extrusión por fusión se describe en WO 97/44014, en el que la biodisponibilidad se mejora mediante el incremento de la velocidad de disolución de la droga y el efecto en los alimentos se minimiza de conformidad con la ingestión de comida.

Generalmente, existe un método por solvente, un método por fusión o un método solvente-fusión, etc. para preparar las dispersiones sólidas usando un polímero hidrofílico como portador. En los métodos por solvente, un método de secado por congelamiento, un método de secado o un método de secado por gas-nitrógeno no se presentan desventajas, la baja reproductibilidad de preparación, el alto costo de preparación y mucho tiempo en la preparación, etc. En el método por fusión, se exige atención cuidadosa del proceso de trabajo porque el incremento de temperatura arriba del punto de fusión afecta la estabilidad de la droga y la condición de enfriamiento de la mezcla de fusión también afecta la propiedad de preparación. Además, aunque un método solvente-fusión se lleva a cabo cuando un método por solvente o un método por fusión no puede usarse solo, no presenta desventajas, por ejemplo, muchas etapas de manipulación y tiempo.

Sin embargo, el método de secado mediante aspersión usado en esta invención tiene algunas ventajas, por ejemplo, tiempo corto de preparación y mantenimiento de baja temperatura debido a que la droga y el portador disueltos en un solvente son inmediatamente secados después de la aspersión. Por lo tanto, debido a que la estabilidad de la droga no se afecta mediante el aumento de temperatura, el método de secado mediante aspersión es eficiente en la industrialización.

Una preparación descrita de WO 94/05263 se refiere a los lechos que comprenden un centro de 25-30 mesh, una película de recubrimiento de un polímero hidrofílico y un agente antifungicida y una capa de sello de recubrimiento y materiales apropiados para usarse en un granulador de lecho fluidizado (Glatt ™) con una inserción de aspersión en el fondo Wurster. Una capa de polímero de sellado por recubrimiento se aplica a los centros cubiertos de la droga para prevenir la adhesión de los lechos que tendrían el efecto no deseado de una disminución concomitante de la velocidad de disolución y de la biodisponibilidad.

Sin embargo, la razón de porque no se ha usado la esfera de azúcar que tiene dimensiones apropiadas (aproximadamente de 25-30 mesh) es para minimizar la tendencia hacia la aglomeración entre esferas de azúcar en el proceso de recubrimiento de la droga. Además, durante la preservación de los lechos preparados, llenados en cápsulas de gelatina dura, la adhesión de los lechos resulta en una disminución no deseada de la biodisponibilidad. Por lo tanto, una capa polimérica de sellado por recubrimiento tiene que ser aplicada a los centros cubiertos de la droga para prevenir la adhesión de los lechos. Esto no es deseable para demandar una etapa innecesaria en la preparación.

Por otro lado, la velocidad de aspersión en la preparación fabpcada por dicha patente se reguló cuidadosamente para prevenir el secado no deseado o humidificación. Además, la presión del aire de aspersión se controló para prevenir la formación de un gran lecho e incrementar la aglomeración durante el proceso de recubrimiento. También, existe la desventaja de ocupar mucho tiempo en el secado, debido a que el volumen del aire de fluidización tiene que monitorearse cuidadosamente y la temperatura del aire de entrada tiene que ser controlada.

Se estudió la influencia de alimento y dosis en la biodisponibilidad oral de itraconazol. La disponibilidad sistemática relativa de itraconazol (cápsulas PEG) comparada con la solución promediada al 40% en la etapa de ayuno y 102% (1.92 µg • h/ml) en el estado post-prandial. El alimento no afectó significativamente la velocidad de absorción de las cápsulas. Las áreas bajo la curva en dosis individuales de 50, 100 y 200 mg tuvieron una relación de 0.3:1 : 3, sugiriendo una farmacocinética no lineal del ¡traconazol en el rango de dosis terapéuticamente usadas. También se concluyó del estudio que para asegurar la óptima absorción oral, el itraconazol puede administrarse en cápsulas poco después de una comida o en solución, la absorción de la cual no es influenciada por la presencia de alimento en el estómago [Mycoses 32 (Suppl. 1 ), p.67~87, 1989].

Las dispersiones sólidas usando el método de extrusión por fusión en WO 97/44014 se preparó mediante las siguientes etapas: i) mezclar el itraconazol y el polímero hidrofílico farmacéuticamente aceptable, ii) opcionalmente mezclar los aditivos con la mezcla obtenida, iii) calentar la mezcla obtenida hasta que se obtenga una fusión homogénea, iv) forzar la fusión obtenida a través de uno o más inyectores, v) enfriar hasta que se solidifique. Las dispersiones sólidas obtenidas se caracterizan en el incremento de la velocidad de disolución de la droga y la disminución del efecto por alimento, esto es, el cambio de biodisponibilidad de la droga depende de la ingestión de alimento.

La temperatura de fusión y el tiempo de fusión del polímero y la droga son factores importantes en la preparación de las dispersiones sólidas mediante el método de extrusión por fusión descrito en la referencia anterior. En esta referencia, se reportó que la velocidad de disolución de las dispersiones sólidas disminuye a baja temperatura, debido a que la droga y el polímero no se fundieron suficientemente y que el polímero no puede usarse a alta temperatura debido a la descomposición del polímero. Por lo tanto, el establecimiento de la temperatura de fusión es muy importante. Además, para realizar el método citado, se requiere equipo adicional para preparar la extrusión por fusión y la técnica especial para manejar este equipo.

Particularmente, los polímeros hidrofílicos, tales como, derivados de la celulosa tales como hidroxipropil metilcelulosa; goma natural tal como la goma de tragacanto; dietilaminoacetato de polivinilacetal (marca registrada "AEA"); y ácido polimetacrílico y su copolímero se convierten en una fase del carbón debido a la descomposición de los polímeros bajo la condición de que el tiempo de fusión es largo a temperatura relativamente baja. Las dispersiones sólidas carbonizadas resultan en un serio problema de velocidad de disolución y estabilidad de la preparación debido al cambio del carácter original del polímero.

También, las dispersiones sólidas descritas en la referencia anterior se preparan mediante extrusión por fusión y trituración a partículas que tengan el tamaño de partícula menor que 600 µm in el Fitzmill dos veces. Posteriormente, el rendimiento de la preparación es relativamente tan bajo como 78%. Además, existen algunas desventajas de la etapa extensa de preparación mediante la adición del proceso de trituración.

La presente invención ha desarrollado la preparación oral de itraconazol teniendo biodisponibilidad mejorada preparada mediante la preparación de las dispersiones sólidas. En esta invención, los problemas del método anterior se resolvieron mediante el incremento de la estabilidad farmacéutica de calentamiento, reducción del tiempo de fabricación y aumento del rendimiento de preparación usando el método de secado mediante aspersión en los métodos por solvente. Posteriormente, el solvente orgánico no permanece.

También, la presente invención desarrolló las dispersiones sólidas que tienen itraconazol y pH-dependiente, farmacéuticamente seguras, fácilmente disueltas a un bajo pH y polímero hidrofílico con las etapas de i) disolución y ii) secado por aspersión para la formación de una preparación oral de ¡traconazol que tiene la propiedad de ser insoluble en agua. Además, la biodisponibilidad de la droga se mejora y el efecto del alimento, esto es, el cambio de biodisponibilidad de la droga dependiente sobre la ingestión de alimento se minimiza considerablemente mediante el incremento de la velocidad de disolución en la preparación de ¡traconazol.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El objeto de la presente invención es proporcionar una preparación oral de ¡traconazol que tiene biodisponibilidad mejorada, que se prepara mediante las etapas siguientes de: i) disolver 1 parte en peso de ¡traconazol y 0.5-5.0 partes en peso de polímero hidrofílico inerte pH-dependiente con al menos un solvente seleccionado del grupo que consiste de cloruro de metileno, cloroformo, etanol y metanol, ii) dispersar y secar por aspersión de dicha mezcla y iii) preparar las dispersiones sólidas para la preparación oral.

También, dicho polímero hidrofílico inerte pH-dependiente es al menos un polímero seleccionado del grupo que consiste de dietilaminoacetato de polivinilacetal y copolímero aminoalquilo metacrilato. Y dicha preparación oral de itraconazol se preparó mediante las composiciones siguientes que comprenden 1.0-2.5 partes en peso de dicho polímero a 1 parte en peso de itraconazol. Además, la concentración de la solución disolviendo itraconazol y el polímero hidrofílico inerte pH dependiente es 3-10% (p/p) y la temperatura a la entrada es 30-60° C en el secado por aspersión.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El ¡traconazol tiene una débil propiedad básica con pKa 3.7 y se ioniza en un ambiente ácido tal como el estómago. Tiene propiedad lipofílica por naturaleza, con el coeficiente de partición aceite/agua siendo 5.66 en el sistema de estabilizador acuoso /n-octanol a un pH de 8.1.

El AEA™ y el Eudragit™ E son polímeros hidrofílicos teniendo la característica de los grupos funcionales amino terciarios y se usan frecuentemente en la protección o el recubrimiento soluble gástrico. A diferencia de otros polímeros hidrofílicos, por ejemplo, hidroxipropil metilcelulosa 2910, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, etc. los cuales liberan la droga mediante hinchazón, el AEA™ y el Eudragit™ E se solubilizan en un pH de 5 en una manera pH-dependiente, para incrementar el perfil de disolución de las drogas pobremente solubles en agua. La absorción del ¡traconazol disuelto en el estomago no es un problema por si mismo.

El polímero hidrofílico pH-dependíente usado en esta invención, por ejemplo, dietilaminoacetato de polivinilacetal (marca registrada "AEA") o copolímero aminoalquilo metacrilato (marca registrada "Eudragit E") se disolvió en solución acida solamente en un pH en el rango de 1-5. Además, 0.5-5.0 partes en peso de dicho polímero hidrofílico pH-dependiente, prefepblemente, en el rango de 1.0-2.5 partes en peso del polímero está contenido en 1 parte en peso de la droga insoluble. En el caso en que el contenido de polímero es menor que 0.5 partes en peso, la solubilidad de la droga con el portador disminuirá, debido a que las dispersiones sólidas no se forman completamente y dicho hecho se confirma mediante la observación del punto máximo endotérmico mediante la fusión de la droga en el Análisis de Calorimetría de Escaneo Diferencial. En el caso de que el contenido del polímero es más de 5.0 partes en peso, la velocidad de disolución inicial disminuirá por el polímero y la adaptabilidad del paciente puede reducirse al tomar una cantidad mayor de la droga.

La preparación oral en esta invención se preparó mediante la preparación de las dispersiones sólidas, que pueden producirse a gran escala usando un secador por aspersión. El solvente orgánico, tal como, el cloruro de metileno o cloroformo se usó para disolver la droga insoluble y el polímero hidrofílico antes del secado por aspersión y se pueden mezclar metanol o etanol a dicha solución. Se requiere que la cantidad de solvente para el secado por aspersión sea de la concentración del polímero hidrofílico de 3-10% (peso/peso), preferiblemente 5% (peso/peso). También la temperatura a la entrada de la mezcla disuelta es 30~60°C,' preferiblemente, 35~45°C y la cantidad a la entrada de la mezcla disuelta puede cambiarse apropiadamente de conformidad con la concentración del polímero. El rendimiento de las dispersiones sólidas puede ser más del 95%.

También, las dispersiones sólidas usadas en esta invención pueden fabricarse no solamente como una tableta sino también en forma de preparación oral, tal como, polvo, granulos, cápsula de granulos, pildora mediante el método conocido. Por lo tanto, existen muchas opciones en el desarrollo de la preparación.

El diluyente puede agregarse a dispersiones sólidas para fabricar la preparación oral en esta invención. Por ejemplo, lactosa, almidón, glicolato de almidón de sodio (Explotab™), crospovidona (Kollidone CL™, Kollidone CL-M™), croscarmelosa de sodio (AC-Dí-Sol ™) o maltodextrina (Maltrine™) se usan como un desintegrante en la preparación. Además, el ácido esteárico, el estearato de magnesio o el talco se usan como un lubricante.

La presente invención se explicará más específicamente mediante los siguientes ejemplos. Sin embargo, deberá entenderse que los ejemplos son ilustrativos pero de ninguna manera limitan el alcance de la presente invención.

EJEMPLOS 1-7 Preparación de las dispersiones sólidas mediante el método de secado por aspersión La solución para el secado por aspersión se fabrica mediante las siguientes etapas: i) disolver el polímero con cloruro de metileno como se indica en la Tabla 1., ii) agregar 10g de la droga a dicho polímero para ser disuelta y iii) filtrar la mezcla usando filtro 10 µm. La concentración del polímero hidrofílico en la solución es 5% (p/p). Se usó el mini secador de aspersión Buchi 190 en el secado por aspersión, la temperatura a la entrada es de aproximadamente 40°C y la velocidad de la aspersión es 10 ml/min.

Preparación de la tableta de itraconazol usando la dispersión sólida mediante la granulación por compactación Un lingote se prepara medíante presión constante de las dispersiones sólidas obtenidas y el granulo se prepara después de la trituración del lingote. El granulo obtenido se tamiza mediante el paso en un tamiz de 35 mesh y el granulo tamizado se mezcla con celulosa microcristalina y almidón pregelatinizado (0.75 : 0.25) en la relación de peso de 1 : 1. El Kollidon™ CL se mezcla como desintegrante, el estearato de magnesio se mezcla como lubricante y el Cab-O-Sil y el talco se mezclan como glidante. Finalmente, se obtienen las tabletas mediante la comprensión de dicha mezcla.

También, la cápsula se llena con la mezcla de dicho granulo y el diluyente apropiado y las pildoras pueden fabricarse mediante el método de formación de capas de polvos usando dichas dispersiones sólidas mediante el rotor revestidor de aspersión tangencial.

Tabla 1. Composición de la preparación oral de itraconazol fabricado en los ejemplos 1-7 (unidad: g) EJEMPLOS COMPARATIVOS 1-5 Preparación de las dispersiones sólidas mediante el método de secado-por aspersión La solución para el secado por aspersión se fabrica mediante las etapas de. i) disolver el polímero con cloruro de metileno como se indica en la Tabla 2, ii) agregar 10g de la droga a dicho polímero para ser disuelta y iii) filtrar la mezcla usando filtro 10 µm. La concentración del polímero hidrofílico en la solución es 5% (p/p). Se usó un mini secador por aspersión Buchi 190 en el secado por aspersión, la temperatura a la entrada es aproximadamente 40° C y la velocidad de aspersión es 10 ml/min.

Preparación de la preparación mediante el método de secado por aspersión El granulo apropiado para el tableteado se fabrica mediante la adición del 10% de solución acuosa de lactosa a las dispersiones sólidas. El granulo fabricado se convierte en partícula usando cedazo de 35 mesh y en partículas usando un cedazo de 35 mesh después del secado a 40° C por 1 día. La tableta se fabrica mediante las siguientes etapas de: i) mezclar el granulo seco con lactosa pasada por un tamiz de 35 mesh en una relación de 1 :1 (p/p), ii) agregar Explotab como desintegrante a dicha mezcla, iii) agregar el estearato de magnesio como lubricante a dicha mezcla y para lubricarse y iv) tableteado de la mezcla.

Tabla 2. Composición de la preparación oral de itraconazol fabricada en los ejemplos comparativos 1 -5 (unidad: g) EJEMPLOS COMPARATIVOS 6-7 Preparación de las dispersiones sólidas mediante el método por fusión La dispersión sólida se fabrica mediante las siguientes etapas de: i) mezclar el polímero con la droga en la relación de 1 :1.5 (p/p) usando el polímero como se muestra en la Tabla 3., ii) agitar dicha mezcla a 170° C, temperatura de fusión de la droga para ser fundida, iii) enfriar a temperatura ambiente, iv) triturar usando un molino de martillo y v) refinar el polímero usando cedazo de 35 mesh.

Preparación de la preparación mediante el método por fusión La preparación se fabrica de la misma manera como en el ejemplo.

Tabla 3. Composición de la preparación oral de itraconazol fabricada en los ejemplos comparativos 6-7 (unidad: g) EJEMPLO 9 Prueba comparativa de solubilidad de las dispersiones sólidas en polímero Esta prueba se llevó a cabo mediante las siguientes etapas de. i) colocar el polvo de itraconazol (equivalente a 25 mg de itraconazol) y las dispersiones sólidas (polímero hidrofílico : ¡traconazol = 1 :1.5 (p/p)) a 20 ml del tubo de prueba, ü) agregar 10 ml del jugo gástrico simulado (pH 1.2) para la prueba de disolución en el protocolo experimental general U.S.P. XXIH a dicha mezcla, iii) tratar con ultrasonido dicha mezcla por 30 minutos para tener suficiente humedad, iv) agitarla a 100 rpm por 24 horas en un baño de agua agitando (25° C), v) centrifugar 5 ml de cada muestra a 4,000 rpm por 20 minutos, vi) filtrar la nata usando membrana 0.45 µm, vii) centrifugar dicha nata a 14,000 rpm por 10 minutos una vez más y viii) colectar la nata y analizar el contenido de la droga mediante HPLC y determinar la solubilidad. El resultado experimental se muestra en la Tabla 4.

Tabla 4. Prueba comparativa de solubilidad de las dispersiones sólidas en el polímero Las dispersiones sólidas de itraconazol y de polímero hidrofílico pH-dependiente, tal como, AEA™ o Eudragit™ E tienen solubilidad excelente como se comparó con las dispersiones sólidas de itraconazol y polímero hidrofílico pH-dependiente, tales como, polietilenglicol, poloxamer, povidona o hidroxipropil metilcelulosa y el resultado se muestra en la Tabla 5. La solubilidad de dichas dispersiones sólidas se mejoró aproximadamente 170-200 veces como se comparó con el polvo de la droga en el jugo gástrico simulado (pH 1.2).

EJEMPLO 10 Prueba comparativa de disolución de las dispersiones sólidas en el polímero Se entabletan las dispersiones sólidas (¡traconazol : polímero hidrofílico = 1 :1.5 (p/p)) fabricadas usando polímeros diferentes. Posteriormente, la prueba de disolución se llevó a cabo de conformidad con la prueba de disolución en el protocolo experimental general U.S.P. XXIII y el jugo gástrico simulado (pH 1.2 + 0.1 ) se usó como solución de prueba. Una tableta (equivalente a 100 mg de ¡traconazol) se usó y la cantidad de la droga disuelta (% liberada) se midió en cada intervalo de tiempo. El resultado experimental se muestra en la Tabla 5.

Tabla 5. Prueba comparativa de disolución de las dispersiones líquidas en el polímero Las dispersiones sólidas de itraconazol y polímero hidrofílico pH-dependiente, tales como, AEA™ o Eugragit™ E tienen excelente velocidad de disolución y el resultado se muestra en la Tabla 5.

EJEMPLO 11 Calorimetría de Escaneo Diferencial del polvo de itraconazol y las dispersiones sólidas La Calorimetría de Escaneo Diferencial (DSC) se llevó a cabo mediante las etapas siguientes de: i) colocar las dispersiones sólidas (equivalentes a aproximadamente 5 mg de itraconazol) del ejemplo 9 y polvo de itraconazol en un crisol de fusión de aluminio, ii) purgar el gas nitrógeno a 20 ml/min y ¡ii) aumentar la temperatura a 10° C/min y se obtuvieron las dispersiones sólidas.

Se usó el NETZSCH DSC-200 (Alemania) como calorímetro de escaneo diferencial. Las dispersiones sólidas de itraconazol y el polímero, tal como, Polietilenglicol (PEG) 20,000 o poloxamer 188 muestran el punto máximo endotérmico cercano a 166° C mediante la fusión de ¡traconazol, pero las dispersiones sólidas del itraconazol y del polímero, tal como, povidona (Kollidone™ 25), hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), Eudragit™ E o AEA™ no.

La Calorimetría de Escaneo Diferencial (DSC) se llevó a cabo después de la fabricación de las dispersiones sólidas, en las cuáles la relación de peso en peso de la droga : polímero hidrofílico pH-dependiente, tal como, AEA™ o Eudragit™ E es desde 1 :0.5 a 1 :2. El punto máximo endotérmico de la droga tiene una tendencia a disminuir de conformidad con el incremento del contenido del polímero hidrofílico pH-dependiente (AEA™, Eudragit™ E) y las dispersiones sólidas que tienen más de 1 :1 de la relación de peso en peso de la droga (itraconazol) : polímero hidrofílico (AEA™, Eudragit™ E) no muestran el punto máximo endotérmico mediante la fusión de la droga. Por lo tanto se concluye que las dispersiones sólidas se forman a más de 1 :1 de la relación de peso en peso de la droga (itraconazol) : polímero hidrofílico (AEA™, Eudragit™ E).

La Calorimetría de Escaneo Diferencial (DSC) sé llevó a cabo mediante el uso de las dispersiones sólidas de itraconazol y piroxicam o hidrocloruro de benedipina. La droga simple muestra el punto máximo endotérmico mediante la fusión de la droga, claramente, pero no las dispersiones sólidas. Este resultado se describió en las referencias [® International Journal of Pharmaceutics, Vol. 143, p59~66(1996), ©Chemical Pharmaceutical Bulletin, Vol. 44, No. 2, p364~371 (1996)].

También, se llevó a cabo la Calorimetría de Escaneo Diferencial (DSC), para comparar la mezcla física de itraconazol y polímero hidrofílico pH-dependiente (AEA™, Eudragit™ E) con las dispersiones sólidas de esta invención. Las mezclas físicas teniendo 1 :1 y 1 :2 de la relación de peso en peso de la droga (¡traconazol) : polímero hidrofílico (AEA™, Eudragit™ E) mostraron claramente el punto máximo endotérmico mediante la fusión de la droga.

EJEMPLO 12 Prueba de difracción de los rayos X del polvo de las dispersiones sólidas del polvo de itraconazol y polímero (AEA™, Eudragit™ E) La prueba de difracción de los rayos X del polvo se llevó a cabo en las dispersiones sólidas del polvo de ¡traconazol y polímero (AEA™, Eudragit™ E). El Enraf noinus FR 590 se usó como instrumento. El ángulo de difracción de conformidad con la forma cristalina de la muestra indica el punto máximo característico de conformidad a la emisión de rayos X a una velocidad regular en la difracción de los rayos X del Polvo. El itraconazol muestra el punto máximo característico de la forma cristalina, pero no las dispersiones sólidas. La forma cristalina de ¡traconazol se transforma en la forma amorfa en las dispersiones sólidas. Por lo tanto, se concluye que la solubilidad y la velocidad de disolución inicial se mejoró de conformidad con la transformación de la forma cristalina en la forma amorfa de alta energía en la preparación de las dispersiones sólidas y estos resultados se describen en la referencia (International Journal of Pharmaceutics, Vol. 123, p25~31 (1995)).

También se llevó a cabo la prueba de difracción de los rayos X del polvo para comparar la mezcla física de itraconazol y polímero hidrofílico pH-dependiente (AEA™, Eudragit™ E) con las dispersiones sólidas de esta invención. La mezcla física teniendo 1 :1.5 de la relación de peso en peso de la droga (¡traconazol) : polímero hidrofílico (AEA™, Eudragit™ E) muestra el punto máximo característico de la forma cristalina.

EJEMPLO 13 Prueba de escaneo por microscopio de electrones de las dispersiones sólidas del polvo de itraconazol y del polímero (AEA™. Eudragit™ E) La prueba de escaneo por microscopio de electrones se llevó a cabo en las dispersiones sólidas del polvo de ¡traconazol y el polímero (AEA™, Eudragit™ E). El JEOL, JSM-35CF se usó como instrumento. La superficie y el tamaño de partícula de la muestra se confirmaron mediante la observación en la amplificación de alto potencia en el Escaneo del microscopio de electrones. El polvo de itraconazol muestra varias decenas um de la distribución de partículas de la forma cristalina, pero las dispersiones sólidas muestran 1 -5 um de la distribución de partícula de la forma amorfa globular. Por lo tanto, se concluyó que la solubilidad y la velocidad de disolución inicial se mejoró de acuerdo al contacto con el portador hidrofílico cercanamente debido a la distribución de partículas pequeñas en la preparación de las dispersiones sólidas y este resultado se describe en la referencia (International Journal of Pharmaceutics, Vol. 123, p25~31 (1995)).

EJEMPLO 14 Prueba de Disolución El efecto de una droga se midió in vitro de conformidad con la prueba de disolución en el protocolo experimental general U.S.P. XXIII. Una tableta (equivalente a 100 mg de ¡traconazol) se usó como preparación para la prueba de disolución. La tableta se fabricó mediante el método de Paddle en el cual la velocidad de rotación de Paddle es 100 rpm, la temperatura de la solución disuelta es 37 ± 0.5° C y se usó el jugo gástrico simulado (pH 1.2 ± 0.1 ) como solución de prueba. 2 ml de solución disuelta se colectaron en 5, 10, 30, 60 minutos y 2 ml del jugo gástrico simulado (37° C) se agregaron a la solución disuelta en cada tiempo. La cantidad de la droga disuelta (% de liberación) se midió mediante las siguientes etapas de: i) centrifugar la muestra de prueba, ii) filtrar la nata usando membrana 0.45 um y iii) analizar el contenido de la droga mediante HPLC. La Tabla 6 muestra el resultado experimental.

Tabla 6.

La preparación oral fabricada mediante el uso de las dispersiones sólidas (ejemplos 1-7) de esta invención se disolvió muy rápida y completamente en comparación con las dispersiones sólidas del ejemplo comparativo en el jugo gástrico simulado (pH 1.2) y el resultado se muestra en la Tabla 6.

EJEMPLO 15 Prueba de estabilidad La estabilidad de la preparación se confirmó mediante la observación del cambio de la velocidad de disolución de la preparación de conformidad a la colocación de las muestras a 40° C y 75% de humedad relativa por 2 meses. La Tabla 7, muestra el resultado experimental.

Tabla 7.

REFERENCIA EJEMPLO 1 Prueba de estabilidad física del polímero hidrofílico en la fusión Para confirmar la termoestabilidad del polímero hidrofílico en la fusión, el cambio en la fase se observó aparentemente mediante la colocación de los polímeros en el horno de 200° C por 5 minutos después de agregar el polímero hidrofílico en el mortero de vidrio respectivamente. La estabilidad física del polímero en el calentamiento se determinó mediante la medición de ZlE antes y después del calentamiento usando un Medidor Cromático (CR-200, Minolta, Japón).

Después de la colocación de los polímeros hidrofílicos en el horno de 200° C por 5 minutos, el color de los polímeros cambió aparentemente y una parte del polímero se carbonizó por la descomposición y el resultado se muestra en la Tabla 8. El valorZ-J E medido mediante el Medidor Cromático es 30-70. Por lo tanto, se sugiere que el polímero se descompuso o su propiedad cambió mediante el calentamiento.

Tabla 8 Datos experimentales de termoestabilidad del polímero

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Una preparación oral de itraconazol que tiene biodisponibilidad mejorada, la cual se prepara mediante las etapas de. i) disolver 1 parte en peso de ¡traconazol y 0.5-5.0 partes en peso de polímero hidrofílico inerte pH-dependiente con al menos un solvente seleccionado del grupo que consiste de cloruro de metíleno, cloroformo, etanol y metanol, ii) dispersar y someter a secado por aspersión dicha mezcla y iii) preparar las dispersiones sólidas para la preparación oral. La preparación oral de itraconazol de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el polímero hidrofílico inerte pH-dependiente es al menos un polímero seleccionado del grupo que consiste de dietilaminoacetato polivinilacetal y copolímero aminoalquilo metacrilato. La preparación oral de itraconazol de conformidad con la reivindicación 1 , en donde 1.0-2.5 partes en peso de dicho polímero se incluyen como 1 parte en peso de ¡traconazol. La preparación oral de ¡traconazol de conformidad con la reivindicación 1 , en donde la concentración de la solución disuelta de itraconazol y polímero hidrofílico inerte pH-dependiente es 3-10% (p/p) y a la temperatura de la entrada es 30-60° C en el secado por aspersión. La preparación de itraconazol de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el diluyente se incluye en las dispersiones sólidas. La preparación oral de itraconazol de conformidad con la reivindicación 1 , en donde las dispersiones sólidas se preparan no solamente en forma de tableta, sino también en forma de preparación oral, tal como, polvo, granulos, cápsulas de granulos y pildoras.