CN110478316A - 一种阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂及其制备方法和应用。该阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂的制备方法，包括下述步骤：将阿瑞吡坦纳米结晶液加入空白材料液中，混合，即得；所述阿瑞吡坦纳米结晶液包括阿瑞吡坦纳米结晶和稳定剂；所述空白材料液中包括增稠助悬剂，所述增稠助悬剂为糖浆、山梨醇、黄原胶、阿拉伯胶、淀粉浆、纤维素类、聚维酮类、吐温80和泊洛沙姆中的一种或多种。本发明所提供的阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂冷冻前后粒径无明显差异，稳定性好，储存条件适应性好；同时，其溶出速度快，具有较阿瑞吡坦原料药更高的口服生物利用度。

Description

一种阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂及其制备方法和应用。
背景技术
阿瑞吡坦最早由美国默克公司开发成功，并于2003年经美国FDA批准上市(商品名)，其为全球第一个神经激肽NK-1受体阻滞剂，主要用于术后呕吐的预防以及使用化疗药物后呕吐的预防与控制。其止吐完全控制率比5-羟色胺受体拮抗剂类药物提高了14.98％。但阿瑞吡坦在水中几乎不溶(在pH 2-10介质中溶解度为3-7μg/mL)，在pH 7.0时的LogP为4.8，因此，根据生物药剂学分类系统，其属于BCS IV类药物，即低溶解性低渗透性药物。该类药物存在生物利用度低等问题，限制了阿瑞吡坦药效的发挥，故迫切需要开发一种高生物利用度的阿瑞吡坦口服制剂。
纳米结晶技术是一种新颖的药剂学技术，其通过将药物的粒径由微米级降至纳米级，可显著提高药物饱和溶解度及溶出速率，从而达到提高难溶性药物生物利用度的目的。默克公司上市的原研制剂即采用了纳米结晶技术，其专利技术首先公开在WO2003049718，根据该专利描述，发明人采用湿法研磨设备将阿瑞吡坦粒径研磨到1000nm以下，通过降低阿瑞吡坦的粒径，提高了溶解度，进而改善了生物利用度。
目前科研工作者已采用纳米结晶或纳米混悬技术研发了一系列的阿瑞吡坦制剂。如原研厂家美国默克公司(专利WO2003049718)采用湿研磨法将阿瑞吡坦制成纳米结晶后，进一步制成胶囊剂。专利(CN103251556B)采用沉淀法制备了阿瑞吡坦纳米结晶，并通过简单挥去有机溶剂后，将其制成混悬液。专利(CN103097379A)采用微流体技术制备了阿瑞吡坦纳米结晶，其最终剂型并未体现。专利(CN105456228B)通过研磨、高速气流粉碎或高压均质制备成阿瑞吡坦纳米结晶，并进一步制备成脂质微囊。然而，采用沉淀法、微流体技术所制备的纳米结晶均存在有机溶剂残留的风险。此外，阿瑞吡坦属于止呕药，如制备成片剂、胶囊等固体制剂，经口服后，在体内溶出需要一定时间，可能会导致在药物尚未完全溶出而起药效作用之前被呕吐至体外，而影响药物的治疗效果，如能将其制备成易以溶出的口服混悬剂，将大大降低该风险。
传统的混悬液中颗粒均以原料药粗颗粒的形式(粒径为微米级)存在，而在纳米混悬液中，颗粒以纳米结晶的形成(粒径为纳米级)存在，导致纳米混悬液的稳定性较差，在放置过程中易发生聚集、沉淀等不稳定现象，而影响药物的疗效；此外，纳米混悬液即使通过加入稳定剂可以维持一定时间的稳定性，但对于外界温度的改变极为敏感，尤其在超低温(10℃甚至0℃以下)环境中，纳米结晶为迅速重结晶，其对储存条件要求较为苛刻。
因此，提供一种稳定性好、对储存条件无特定要求且溶出速度快的阿瑞吡坦纳米结晶制剂，是本领域亟待解决的技术问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术中阿瑞吡坦纳米结晶液稳定性差、储存条件苛刻，以及现有的阿瑞吡坦制剂(片剂、胶囊剂)难以及时发挥其药效的缺陷，而提供了一种阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂及其制备方法和应用。本发明所提供的阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂冷冻前后粒径无明显差异，稳定性好，储存条件适应性好；同时，其溶出速度快，具有较阿瑞吡坦原料药更高的口服生物利用度。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂的制备方法，其包括下述步骤：将阿瑞吡坦纳米结晶液加入空白材料液中，混合，即得；
所述阿瑞吡坦纳米结晶液包括阿瑞吡坦纳米结晶和稳定剂；
所述空白材料液中包括增稠助悬剂，所述增稠助悬剂为糖浆、山梨醇、黄原胶、阿拉伯胶、淀粉浆、纤维素类、聚维酮类、吐温80和泊洛沙姆中的一种或多种。
本发明中，所述阿瑞吡坦纳米结晶一般是指平均粒径小于1000nm的阿瑞吡坦粒子。
本发明中，所述稳定剂可为本领域常规的可用于稳定阿瑞吡坦纳米结晶的试剂，例如聚维酮类、十二烷基硫酸盐类、十二烷基磺酸盐类、聚乙烯醇类、纤维素类和维生素E聚乙二醇1000酯类中的一种或多种，优选为“聚维酮类和十二烷基硫酸盐类”、纤维素类、“聚维酮类和纤维素类”、“聚乙烯醇类和维生素E聚乙二醇1000酯类”、聚维酮类或“聚维酮类和十二烷基磺酸盐类”。
其中，所述聚维酮类可为本领域常规的聚维酮类，例如聚维酮K17、聚维酮K25、聚维酮K30、聚维酮K60和聚维酮K90中的一种或多种，优选为聚维酮K17、聚维酮K30和聚维酮K60中的一种或多种，更优选为聚维酮K17、聚维酮K30或聚维酮K60。
其中，所述十二烷基硫酸盐类可为本领域常规的十二烷基硫酸盐类，例如十二烷基硫酸钠。
其中，所述十二烷基磺酸盐类可为本领域常规的十二烷基磺酸盐类，例如十二烷基磺酸钠。
其中，所述聚乙烯醇类可为本领域常规的聚乙烯醇类，一般是指化学式满足(C2H4O)n的一类化合物，例如聚乙烯醇1788(PVA-1788)。
其中，所述纤维素类可为本领域常规的纤维素类，例如甲基纤维素。
其中，所述维生素E聚乙二醇1000酯类可为本领域常规的维生素E聚乙二醇1000酯类，例如维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)。
本发明中，所述阿瑞吡坦纳米结晶和所述稳定剂的用量比可为本领域常规的用量比，优选地，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述稳定剂的质量比为1:(0.1～8)，例如1:1、1:0.25、1:1.25、1:0.5、1:1.5、1:2、1:0.2或1:2.2。
当所述稳定剂为聚维酮类时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述稳定剂的质量比优选为1:(0.5～2)，例如1:1。
当所述稳定剂为十二烷基硫酸盐类时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述稳定剂的质量比优选为1:(0.1～0.5)，例如1:0.25。
当所述稳定剂为十二烷基磺酸盐类时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述稳定剂的质量比优选为1:(0.1～1)，例如1:0.5。
当所述稳定剂为聚乙烯醇类时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述稳定剂的质量比优选为1:(1～3)，例如1:2。
当所述稳定剂为纤维素类时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述稳定剂的质量比优选为1:(0.1～1)，例如1:0.5。
当所述稳定剂为维生素E聚乙二醇1000酯类时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述稳定剂的质量比优选为1:(0.1～1)，例如1:0.2。
当所述稳定剂为聚维酮K60和十二烷基硫酸钠时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述稳定剂的质量比优选为1:1.25。
当所述稳定剂为甲基纤维素时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述稳定剂的质量比优选为1:0.5。
当所述稳定剂为聚维酮K30和甲基纤维素时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述稳定剂的质量比优选为1:1.5。
当所述稳定剂为聚乙烯醇1788和TPGS时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述稳定剂的质量比优选为1:2.2。
当所述稳定剂为聚维酮K30时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述稳定剂的质量比优选为1:1。
当所述稳定剂为聚维酮K17和十二烷基磺酸钠时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述稳定剂的质量比优选为1:1.5。
本发明中，所述阿瑞吡坦纳米结晶液可按本领域常规的、药学上可接受的方法制得，例如，将阿瑞吡坦和所述稳定剂混合，经研磨和/或高压均质，即可。
其中，所述研磨可采用本领域常规的方法进行，例如在球研磨机中，加入氧化锆珠进行研磨，即可。
所述研磨的时间可为3～5小时，例如4小时。
所述研磨的转速可为400～600rpm，例如500rpm。
其中，所述高压均质一般是指在500～1500bar的压力条件下进行均质，例如1000bar的压力条件下进行均质。
本发明中，所述阿瑞吡坦纳米结晶液与所述空白材料液的混合方式可为本领域常规的混合方式，优选地，在搅拌器、胶体磨或高剪切分散机中混合；更优选地，在胶体磨或高剪切分散机中混合。
本发明中纳米结晶对混合均匀度的要求较高，发明人发现，采用胶体磨或高剪切分散机混合所述阿瑞吡坦纳米结晶液与所述空白材料液，相比于常规的搅拌器搅拌，能够实现更优的混合均匀度。
本发明中，所述糖浆可按本领域常规方法制得，例如将糖源和水混合、溶解，即可。所述糖源可为蔗糖。药学上可接受的糖浆一般为蔗糖制得的单糖浆。
本发明中，所述糖浆可按照药学可接受的工艺配置为相应的浓度后使用，例如75％，百分比是指质量百分比。
本发明中，所述淀粉浆可按本领域常规方法制得，例如将“预胶化淀粉和/或玉米淀粉”加入沸水中煮浆，即得。
其中，所述预胶化淀粉一般是指改性淀粉，其一般通过化学法或机械法将淀粉颗粒部分或全部破裂而得。
本发明中，所述增稠助悬剂优选为：“纤维素类、淀粉浆和糖浆”、“黄原胶、泊洛沙姆、淀粉浆和糖浆”、“纤维素类、黄原胶和糖浆”、“纤维素类、淀粉浆、吐温80和糖浆”、“阿拉伯胶、山梨醇、纤维素类、聚维酮类、淀粉浆和吐温80”或“纤维素类、淀粉浆、吐温80和糖浆”。
本发明中，所述增稠助悬剂中的纤维素类优选为羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素和丙基纤维素中的一种或多种，例如交联羧甲基纤维素钠、“羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠”、羟丙基甲基纤维素、“丙基纤维素和乙基纤维素钠”或羟丙基纤维素。
本发明中，所述增稠助悬剂中的聚维酮类优选为聚维酮K17、聚维酮K25、聚维酮K30、聚维酮K60和聚维酮K90中的一种或多种，例如聚维酮K60。
本发明中，所述阿瑞吡坦纳米结晶和所述增稠助悬剂的质量比优选为1:(0.5～300)，例如1:10、1:20、1:250、1:280、1:0.5、1:1、1:271.5、1:5、1:261、1:2、1:282或1:293.5。
当所述增稠助悬剂为糖浆时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述增稠助悬剂的质量比优选为1:(200～300)，例如1:250。
当所述增稠助悬剂为山梨醇时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述增稠助悬剂的质量比优选为1:(0.5～5)，例如1:1。
当所述增稠助悬剂为黄原胶时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述增稠助悬剂的质量比优选为1:(0.5～1)，例如1:0.5或1:1。
当所述增稠助悬剂为阿拉伯胶时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述增稠助悬剂的质量比优选为1:(0.5～1)，例如1:0.5。
当所述增稠助悬剂为淀粉浆时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述增稠助悬剂的质量比优选为1:(10～30)，例如1:20。
当所述增稠助悬剂为纤维素类时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述增稠助悬剂的质量比优选为1:(0.5～15)，例如1:5或1:10。
当所述增稠助悬剂为羧甲基纤维素钠时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述增稠助悬剂的质量比优选为1:(0.5～10)，例如1:5。
当所述增稠助悬剂为交联羧甲基纤维素钠时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述增稠助悬剂的质量比优选为1:(5～15)，例如1:10。
当所述增稠助悬剂为羟丙基纤维素时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述增稠助悬剂的质量比优选为1:(5～15)，例如1:10。
当所述增稠助悬剂为羟丙基甲基纤维素时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述增稠助悬剂的质量比优选为1:(5～10)，例如1:5或1:10。
当所述增稠助悬剂为乙基纤维素时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述增稠助悬剂的质量比优选为1:(0.5～10)，例如1:5。
当所述增稠助悬剂为丙基纤维素时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述增稠助悬剂的质量比优选为1:(5～15)，例如1:10。
当所述增稠助悬剂为聚维酮类时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述增稠助悬剂的质量比优选为1:(0.5～10)，例如1:5。
当所述增稠助悬剂为吐温80时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述增稠助悬剂的质量比优选为1:(0.5～5)，例如1:2。
当所述增稠助悬剂为泊洛沙姆时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述增稠助悬剂的质量比优选为1:(0.5～5)，例如1:1。
当所述增稠助悬剂为交联羧甲基纤维素钠、淀粉浆和糖浆时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述增稠助悬剂的质量比优选为1:280。
当所述增稠助悬剂为黄原胶、泊洛沙姆、淀粉浆和糖浆时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述增稠助悬剂的质量比优选为1:271.5。
当所述增稠助悬剂为羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶和蔗糖时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述增稠助悬剂的质量比优选为1:261。
当所述增稠助悬剂为羟丙基甲基纤维素、淀粉浆、吐温80和糖浆时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述增稠助悬剂的质量比优选为1:282。
当所述增稠助悬剂为羟丙基纤维素、淀粉浆、吐温80和糖浆时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述增稠助悬剂的质量比优选为1:282。
当所述增稠助悬剂为阿拉伯胶、山梨醇、丙基纤维素、乙基纤维素、聚维酮K60、淀粉浆和吐温80时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述增稠助悬剂的质量比优选为1:293.5。
本发明中，所述空白材料液中还可包括防腐剂、矫味剂、pH调节剂和食用香精中的一种或多种。
其中，所述防腐剂可为本领域常规的防腐剂，例如尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯和苯甲酸钠中的一种或多种，再例如苯甲酸钠、“尼泊金甲酯和尼泊金丙酯”、“尼泊金甲酯和苯甲酸钠”或“尼泊金甲酯和尼泊金乙酯”。
其中，所述防腐剂的用量可为本领域常规的用量，优选地，所述防腐剂的用量为0.025～0.05％，例如0.025％或0.05％，百分比是指在所述阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂中的质量体积百分比。
当所述防腐剂为苯甲酸钠时，所述防腐剂的用量优选为0.05％，百分比是指在所述阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂中的质量体积百分比。
当所述防腐剂为尼泊金甲酯、尼泊金乙酯和尼泊金丙酯中的一种或多种时，所述防腐剂的用量优选为0.025％，百分比是指在所述阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂中的质量体积百分比。
其中，所述矫味剂可为本领域常规的矫味剂，例如蔗糖、葡萄糖、甘露醇和阿斯巴甜中的一种或多种，再例如蔗糖、“蔗糖和甘露醇”或“蔗糖和阿斯巴甜”。
其中，所述矫味剂的用量可为本领域常规的用量，优选地，所述矫味剂的用量为0.5～15％，例如0.5％、1％、12.5％、13％或13.5％，百分比是指在所述阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂中的质量体积百分比。
当所述矫味剂为蔗糖时，所述矫味剂的用量优选为12.5％，百分比是指在所述阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂中的质量体积百分比。
当所述矫味剂为甘露醇时，所述矫味剂的用量优选为1％，百分比是指在所述阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂中的质量体积百分比。
当所述矫味剂为阿斯巴甜时，所述矫味剂的用量优选为0.5％，百分比是指在所述阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂中的质量体积百分比。
其中，所述pH调节剂可为本领域常规的pH调节剂，例如柠檬酸和/或磷酸氢二钠。
其中，所述pH调节剂的用量可为本领域常规的用量，优选地，所述pH调节剂的用量为0.025～0.05％，例如0.025％或0.05％，百分比是指在所述阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂中的质量体积百分比。
当所述pH调节剂为柠檬酸时，所述pH调节剂的用量优选为0.025％或0.05％，百分比是指在所述阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂中的质量体积百分比。
当所述pH调节剂为磷酸氢二钠时，所述pH调节剂的用量优选为0.05％，百分比是指在所述阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂中的质量体积百分比。
其中，所述食用香精可为本领域常规的食用香精，例如草莓香精、香草香精、香橙香精、樱桃香精和薄荷醇中的一种或多种，例如草莓香精、香橙香精、樱桃香精或薄荷醇。
其中，所述食用香精的用量可为本领域常规的用量，优选地，所述食用香精的用量为0.375～0.5％，例如0.375％或0.5％，百分比是指在所述阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂中的体积百分比。
当所述食用香精为草莓香精或香橙香精时，所述食用香精的用量优选为0.5％，百分比是指在所述阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂中的体积百分比。
当所述食用香精为薄荷醇或樱桃香精时，所述食用香精的用量优选为0.375％，百分比是指在所述阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂中的体积百分比。
本发明中，所述空白材料液可按本领域常规方法制得，例如将所述增稠助悬剂溶解，即可。
当所述空白材料液中还包括防腐剂、矫味剂、pH调节剂和食用香精中的一种或多种时，将所述“防腐剂、矫味剂、pH调节剂和食用香精中的一种或多种”和所述增稠助悬剂混合、溶解，即可。
其中，所述增稠助悬剂可按药学上可接受的方法进行预处理，例如，当所述增稠助悬剂为淀粉浆和/或纤维素中的一种或多种时，将所述增稠助悬剂和沸水混合配制；当所述增稠助悬剂为糖浆时，将所述增稠助悬剂按照药学可接受的工艺配置为75％浓度，百分比是指质量百分比。
本发明还提供了一种采用前述方法制得的阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂。
其中，所述阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂还可按本领域常规方法进行干燥处理，干燥后即得阿瑞吡坦纳米结晶干混悬剂。
其中，所述阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂可根据实际应用选择合适的给药途径，例如口服、皮下注射等等。
本发明还提供了一种前述阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂在制备治疗呕吐的药物中的应用。
其中，所述呕吐可为术后呕吐和/或使用化疗药物后引起的呕吐。
本发明还提供了一种前述的空白材料液作为阿瑞吡坦纳米结晶液稳定剂的应用。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
(1)本发明中的阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂克服了阿瑞吡坦纳米结晶液与其他体系混合易絮凝沉淀的缺陷，降低了口服混悬剂对储存环境的要求(低温极端环境下仍能维持纳米体系，具有较高的稳定性)，阿瑞吡坦原料药在制剂中以纳米级粒径存在，提高了其饱和溶解度及口服利用度，进一步提高了药物的药效作用。
(2)本发明中的阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂有效克服了传统固体制剂(如片剂、胶囊剂等)被呕吐出来而影响药效及不能实现剂量可调节的缺陷。
(3)本发明中阿瑞吡坦纳米结晶口服混悬液制备设备为制药企业常用设备，制备条件温和，简单可控，适宜于规模化生产，具有较高的推广应用价值。
附图说明
图1为应用例1中阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂的粒径强度分布图。
图2为应用例2中阿瑞吡坦纳米结晶液冷冻前粒径强度分布图。
图3为应用例2中阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂冷冻前粒径强度分布图。
图4为应用例2中阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂冷冻后粒径强度分布图。
图5为应用例3中阿瑞吡坦原料药、纳米结晶液及纳米结晶口服混悬剂的药时曲线。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例及对比例中：
阿瑞吡坦购自成都百欲科技制剂有限公司；
聚维酮K60购自博爱新开源制药股份有限公司；
交联羧甲基纤维素钠购自安徽山河药用辅料股份有限公司；
预胶化淀粉购自安徽山河药用辅料股份有限公司；
甲基纤维素购自安徽山河药用辅料股份有限公司；
黄原胶购自湖北葛店人福药用辅料有限公司；
泊洛沙姆购自BASF(巴斯夫股份公司)；
玉米淀粉购自安徽山河药用辅料股份有限公司；
聚维酮K30购自博爱新开源制药股份有限公司；
羟丙基甲基纤维素购自安徽山河药用辅料股份有限公司；
羧甲基纤维素钠购自安徽山河药用辅料股份有限公司；
聚乙烯醇购自湖州展望药业有限公司所生产的聚乙烯醇1788；
维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)购自武汉国邦达医药化工有限公司；
吐温80购自临沂优尼特生物科技有限公司；
阿拉伯胶购自湖北葛店人福药用辅料有限公司；
山梨醇购自安徽山河药用辅料股份有限公司；
丙基纤维素购自安徽山河药用辅料股份有限公司；
乙基纤维素购自安徽山河药用辅料股份有限公司；
聚维酮K17购自博爱新开源制药股份有限公司；
羟丙基纤维素购自安徽山河药用辅料股份有限公司；
二氧化硅购自安徽山河药用辅料股份有限公司；
聚丙烯酰胺购自安徽山河药用辅料股份有限公司；
琼脂购自湖北葛店人福药用辅料有限公司；
聚乙二醇20000购自安徽山河药用辅料股份有限公司；
阿拉伯树胶购自湖北葛店人福药用辅料有限公司。
实施例1
处方：
阿瑞吡坦 200mg
聚维酮K60 200mg
十二烷基硫酸钠 50mg
交联羧甲基纤维素钠 2.0g
预胶化淀粉 4.0g
苯甲酸钠 0.2g
蔗糖 50g
草莓香精 2mL
制备工艺：将处方量的阿瑞吡坦与聚维酮K60及十二烷基硫酸钠混合后，加入适量去离子水后，置于高压均质机中均质10次(均质压力1000bar)，得阿瑞吡坦纳米结晶液(A液)。将交联羧甲基纤维素钠液(加沸水配置至浓度为40mg/mL)、预胶化淀粉浆(加沸水配置至80mg/mL)、糖浆(将蔗糖按照药学可接受的工艺配置75％浓度的糖浆)、苯甲酸钠及草莓香精置于搅拌设备中搅拌均匀，得空白混悬液(B液)。将A液加入B液中，混合均匀，加入去离子水补足体积至400mL后置于胶体磨中研磨10min，即得最终的口服混悬剂。所得纳米结晶口服混悬剂的平均粒径为293nm。
实施例2
处方：
制备工艺：将处方量的阿瑞吡坦与甲基纤维素液(浓度为1mg/mL)混合后，加入适量去离子水后，置于实验型球研磨机中，待加入适量粒径为1mm的氧化锆珠后，研磨4小时(研磨转速500rpm)，得阿瑞吡坦纳米结晶液(A液)。将玉米淀粉浆(加沸水配置至80mg/mL)、糖浆(将蔗糖按照药学可接受的工艺配置75％浓度的糖浆)、黄原胶、泊洛沙姆、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、柠檬酸及香橙香精置于搅拌设备中搅拌均匀，得空白混悬液(B液)。将A液加入B液中，混合均匀，加入去离子水补足体积至400mL后置于胶体磨中研磨10min，即得最终的口服混悬剂。所得纳米结晶口服混悬剂的平均粒径为328nm。
实施例3
处方：
制备工艺：将处方量的阿瑞吡坦、聚维酮K30与甲基纤维素液(浓度为1mg/mL)混合后，加入适量去离子水后，至于高压均质机中均质10次(均质压力1000bar)，得阿瑞吡坦纳米结晶液(A液)。将羟丙甲纤维素液(加沸水配置至浓度为20mg/mL)、羧甲基纤维素钠液(加沸水配置至浓度为20mg/mL)、糖浆(将蔗糖按照药学可接受的工艺配置75％浓度的糖浆)、黄原胶、尼泊金甲酯、苯甲酸钠、磷酸氢二钠、甘露醇及草莓香精置于搅拌设备中搅拌均匀，得空白混悬液(B液)。将A液加入B液中，混合均匀，加入去离子水补足体积至400mL后置于胶体磨中研磨10min，即得最终的口服混悬剂。所得纳米结晶口服混悬剂的平均粒径为150nm。
实施例4
处方：
阿瑞吡坦 200mg
聚乙烯醇 400mg
TPGS 40mg
羟丙基甲基纤维素 2.0g
玉米淀粉 4.0g
吐温80 0.4g
尼泊金甲酯 0.1g
尼泊金乙酯 0.1g
柠檬酸 0.2g
蔗糖 50g
阿斯巴甜 2.0g
薄荷醇 1.5mL
制备工艺：将处方量的阿瑞吡坦、TPGS与聚乙烯醇液(浓度为2mg/mL)混合后，加入适量去离子水后，置于高压均质机中均质10次(均质压力1000bar)，得阿瑞吡坦纳米结晶液(A液)。将羟丙甲纤维素液(加沸水配置至浓度为20mg/mL)、玉米淀粉浆(加沸水配置至80mg/mL)、糖浆(将蔗糖按照药学可接受的工艺配置75％浓度的糖浆)、吐温80、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、柠檬酸、阿斯巴甜及薄荷醇置于搅拌设备中搅拌均匀，得空白混悬液(B液)。将A液加入B液中，混合均匀，加入去离子水补足体积至400mL后置于胶体磨中研磨10min，即得最终的口服混悬剂。所得纳米结晶口服混悬剂的平均粒径为215nm。
实施例5
处方：
阿瑞吡坦 200mg
聚维酮K30 200mg
阿拉伯胶 0.1g
山梨醇 0.2g
丙基纤维素 2.0g
乙基纤维素 1.0g
聚维酮K60 1.0g
玉米淀粉 4.0g
吐温80 0.4g
尼泊金甲酯 0.1g
尼泊金乙酯 0.1g
柠檬酸 0.2g
阿斯巴甜 2.0g
樱桃香精 1.5mL
制备工艺：将处方量的阿瑞吡坦、聚维酮K30混合后，加入适量去离子水后，置于高压均质机中均质10次(均质压力1000bar)，得阿瑞吡坦纳米结晶液(A液)。将丙基纤维素液(加沸水配置至浓度为20mg/mL)、乙基纤维素液(加沸水配置至浓度为20mg/mL)玉米淀粉浆(加沸水配置至80mg/mL)、阿拉伯胶、山梨醇、聚维酮K90、吐温80、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、柠檬酸、阿斯巴甜及樱桃香精置于搅拌设备中搅拌均匀，得空白混悬液(B液)。将A液加入B液中，混合均匀，加入去离子水补足体积至400mL后置于高剪切分散机中分散10min，即得最终的口服混悬剂。所得纳米结晶口服混悬剂的平均粒径为373nm。
实施例6
处方：
阿瑞吡坦 200mg
聚维酮K17 200mg
十二烷基磺酸钠 100mg
羟丙基纤维素 2.0g
玉米淀粉 4.0g
吐温80 0.4g
尼泊金甲酯 0.1g
尼泊金乙酯 0.1g
柠檬酸 0.2g
蔗糖 50g
阿斯巴甜 2.0g
樱桃香精 1.5mL
制备工艺：将处方量的阿瑞吡坦、聚维酮K17与十二烷基磺酸钠混合后，加入适量去离子水后，置于高压均质机中均质10次(均质压力1000bar)，得阿瑞吡坦纳米结晶液(A液)。将羟丙基纤维素液(加沸水配置至浓度为20mg/mL)、玉米淀粉浆(加沸水配置至80mg/mL)、糖浆(将蔗糖按照药学可接受的工艺配置75％浓度的糖浆)、吐温80、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、柠檬酸、阿斯巴甜及樱桃香精置于搅拌设备中搅拌均匀，得空白混悬液(B液)。将A液加入B液中，混合均匀，加入去离子水补足体积至400mL后置于高剪切分散机中分散10min，即得最终的口服混悬剂。所得纳米结晶口服混悬剂的平均粒径为267nm。
应用例1
将实施例6所制备的阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂置于-20℃冷冻4h后，再置于-80℃冷冻2h，然后置于MODULYOD型冷冻干燥机冷冻干燥24h，即得阿瑞吡坦纳米结晶口服干混悬剂。往所制备的干混悬剂中加入适量的去离子水再分散后，测得口服混悬剂的平均粒径为309nm(见图1)。
以上结果说明，实施例6所制备的阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂经冻干、复溶后仍可维持纳米体系。
应用例2阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂的低温稳定性
(1)将实施例3中所制备的阿瑞吡坦纳米结晶液(A液)及在此基础上制备的阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂置于-20℃中冷冻24h后，置于室温中解冻，采用Mastersizer3000激光粒度分布仪测定冷冻前后纳米结晶的粒径。
结果发现：纳米结晶液冷冻前的粒径为117nm(见图2)，而冷冻后纳米结晶液中出现较多的大粒径结晶，且无法恢复至冷冻前的状态；口服混悬剂冷冻前的粒径为150nm(见图3)，经冷冻-解冻过程后，物料状态与冷冻前无明显差异，冷冻后粒径为188nm(见图4)。
(2)取实施例1、2、4-6中所制备的阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂置于-20℃中冷冻24h后，置于室温中解冻，采用Mastersizer3000激光粒度分布仪测定冷冻前后纳米结晶的粒径。
其结果如下表所示。
上述(1)和(2)中的结果表明，阿瑞吡坦纳米结晶液在低温中易发生重结晶现象，稳定性差；而本发明所制备的阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂经冷冻-解冻过程后，状态及粒径无明显变化，在低温环境中具有较高的稳定性。可以保证在低温地区及低温季节中，所制备纳米结晶口服混悬剂的质量稳定性及疗效稳定性。
应用例3阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂的生物利用度
取Beagle六只，雌雄各半，体重10-12kg，采用三交叉给药方案，设置洗脱期为15天。给药前禁食12h后，分别给予阿瑞吡坦原料药混悬液(将阿瑞吡坦原料药与水混合，充分分散，即得)和实施例3所制备的纳米结晶液(A液)及纳米结晶口服混悬剂，给药剂量为2mg/kg，取血时间为：0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、48、72h，各时间点取血量为2mL；将所取血液经离心后得到血浆，然后将所取血浆进行相应处理及血药浓度分析后，绘制药时曲线(见图5)，并计算生物利用度(AUC0-t)。结果显示纳米结晶液和纳米结晶口服混悬剂的生物利用度分别为原料药混悬液的4.18倍和4.32倍；纳米结晶口服混悬剂的生物利用度为纳米结晶液的1.03倍。
上述结果表明，将阿瑞吡坦制备纳米结晶后，可以提高其口服生物利用度，更好的发挥其治疗效果；将阿瑞吡坦纳米结晶液进一步制备成更稳定的纳米结晶口服混悬液后，生物利用度未发生明显变化。
对比例1
根据阿瑞吡坦纳米结晶原研厂家专利(WO2003049718)，采用该专利中的如下处方：
阿瑞吡坦 80mg
甲基纤维素 16mg
十二烷基硫酸钠 0.3mg
采用高压均质法，制备了阿瑞吡坦纳米结晶液，其平均粒径为157nm，与专利中报道的粒径(138nm)相似。将该纳米结晶液置于-20℃中冷冻24小时并解冻后，纳米结晶液无法恢复至冻干前状态，体系中阿瑞匹坦的粒径增长至微米级。
对比例2
处方：
阿瑞吡坦 200mg
聚维酮K30 200mg
甲基纤维素 100mg
羟丙基甲基纤维素 1.0g
羧甲基纤维素钠 1.0g
二氧化硅 0.5g
黄原胶 0.2g
尼泊金甲酯 0.1g
苯甲酸钠 0.1g
磷酸氢二钠 0.2g
蔗糖 50g
甘露醇 4.0g
草莓香精 2mL
制备工艺同实施例3。
测得口服混悬剂的平均粒径为22.1μm。说明采用二氧化硅作为增稠助悬剂，会导致阿瑞吡坦纳米结晶在所构建的口服混悬液体系中不稳定。
对比例3
处方：
制备工艺：阿瑞吡坦纳米结晶、A液及B液的制备同实施例4。将B液缓慢加入A液中，加入去离子水补足体积至400mL后置于胶体磨中研磨10min。
所得纳米结晶口服混悬剂表面具白色颗粒，混悬液中阿瑞吡坦粒径无法达到纳米级别。
对比例4
处方：
阿瑞吡坦 200mg
聚维酮K30 200mg
甲基纤维素 100mg
聚丙烯酰胺 2.0g
琼脂 2.0g
尼泊金甲酯 0.1g
苯甲酸钠 0.1g
磷酸氢二钠 0.2g
甘露醇 4.0g
草莓香精 2mL
制备工艺同实施例3。
所得纳米结晶口服混悬剂的平均粒径为341nm，按应用例2中的冷冻方式冷冻，室温解冻后，所得纳米结晶口服混悬剂为凝胶状，无法恢复至冷冻前状态。
对比例5
处方：
阿瑞吡坦 200mg
聚维酮K30 200mg
甲基纤维素 100mg
聚乙二醇20000 4.0g
阿拉伯树胶 0.5g
尼泊金甲酯 0.1g
苯甲酸钠 0.1g
磷酸氢二钠 0.2g
甘露醇 4.0g
草莓香精 2mL
制备工艺同实施例3。
所得纳米结晶口服混悬剂的平均粒径为492nm，按应用例2中的冷冻方式冷冻，室温解冻后，所得纳米结晶口服混悬剂中具大量絮状物，无法恢复至冷冻前状态。

Claims (10)

1.一种阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：将阿瑞吡坦纳米结晶液加入空白材料液中，混合，即得；
所述阿瑞吡坦纳米结晶液包括阿瑞吡坦纳米结晶和稳定剂；
所述空白材料液中包括增稠助悬剂，所述增稠助悬剂为糖浆、山梨醇、黄原胶、阿拉伯胶、淀粉浆、纤维素类、聚维酮类、吐温80和泊洛沙姆中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂的制备方法，其特征在于，所述稳定剂为聚维酮类、十二烷基硫酸盐类、十二烷基磺酸盐类、聚乙烯醇类、纤维素类和维生素E聚乙二醇1000酯类中的一种或多种，优选为“聚维酮类和十二烷基硫酸盐类”、纤维素类、“聚维酮类和纤维素类”、“聚乙烯醇类和维生素E聚乙二醇1000酯类”、聚维酮类或“聚维酮类和十二烷基磺酸盐类”；其中，所述聚维酮类优选为聚维酮K17、聚维酮K25、聚维酮K30、聚维酮K60和聚维酮K90中的一种或多种，更优选为聚维酮K17、聚维酮K30和聚维酮K60中的一种或多种；所述十二烷基硫酸盐类优选为十二烷基硫酸钠；所述聚乙烯醇类优选为聚乙烯醇1788；所述十二烷基磺酸盐类优选为十二烷基磺酸钠；所述纤维素类优选为甲基纤维素；所述维生素E聚乙二醇1000酯类优选为维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯；
和/或，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述稳定剂的质量比为1:(0.1～8)，优选为1:1、1:0.25、1:1.25、1:0.5、1:1.5、1:2、1:0.2或1:2.2。
3.如权利要求1所述的阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂的制备方法，其特征在于，所述增稠助悬剂为“纤维素类、淀粉浆和糖浆”、“黄原胶、泊洛沙姆、淀粉浆和糖浆”、“纤维素类、黄原胶和糖浆”、“纤维素类、淀粉浆、吐温80和糖浆”、“阿拉伯胶、山梨醇、纤维素类、聚维酮类、淀粉浆和吐温80”或“纤维素类、淀粉浆、吐温80和糖浆”；
和/或，所述增稠助悬剂中的纤维素类为羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素和丙基纤维素中的一种或多种，优选为交联羧甲基纤维素钠、“羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠”、羟丙基甲基纤维素、“丙基纤维素和乙基纤维素钠”或羟丙基纤维素；
和/或，所述增稠助悬剂中的聚维酮类为聚维酮K17、聚维酮K25、聚维酮K30、聚维酮K60和聚维酮K90中的一种或多种，优选为聚维酮K60；
和/或，所述阿瑞吡坦纳米结晶和所述增稠助悬剂的质量比为1:(0.5～300)，优选为1:10、1:20、1:250、1:280、1:0.5、1:1、1:271.5、1:5、1:261、1:2、1:282或1:293.5。
4.如权利要求1～3中任一项所述的阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂的制备方法，其特征在于，当所述增稠助悬剂为糖浆时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述增稠助悬剂的质量比为1:(200～300)，优选为1:250；
和/或，当所述增稠助悬剂为山梨醇时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述增稠助悬剂的质量比为1:(0.5～5)，优选为1:1；
和/或，当所述增稠助悬剂为黄原胶时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述增稠助悬剂的质量比为1:(0.5～1)，优选为1:0.5或1:1；
和/或，当所述增稠助悬剂为阿拉伯胶时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述增稠助悬剂的质量比为1:(0.5～1)，优选为1:0.5；
和/或，当所述增稠助悬剂为淀粉浆时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述增稠助悬剂的质量比为1:(10～30)，优选为1:20；
和/或，当所述增稠助悬剂为纤维素类时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述增稠助悬剂的质量比为1:(0.5～15)，优选为1:5或1:10；当所述增稠助悬剂为羧甲基纤维素钠时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述增稠助悬剂的质量比优选为1:(0.5～10)，更优选为1:5；当所述增稠助悬剂为交联羧甲基纤维素钠时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述增稠助悬剂的质量比优选为1:(5～15)，更优选为1:10；当所述增稠助悬剂为羟丙基纤维素时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述增稠助悬剂的质量比优选为1:(5～15)，更优选为1:10；当所述增稠助悬剂为羟丙基甲基纤维素时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述增稠助悬剂的质量比优选为1:(5～10)，更优选为1:5或1:10；当所述增稠助悬剂为乙基纤维素时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述增稠助悬剂的质量比优选为1:(0.5～10)，更优选为1:5；当所述增稠助悬剂为丙基纤维素时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述增稠助悬剂的质量比优选为1:(5～15)，更优选为1:10；
和/或，当所述增稠助悬剂为聚维酮类时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述增稠助悬剂的质量比为1:(0.5～10)，优选为1:5；
和/或，当所述增稠助悬剂为吐温80时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述增稠助悬剂的质量比为1:(0.5～5)，优选为1:2；
和/或，当所述增稠助悬剂为泊洛沙姆时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述增稠助悬剂的质量比为1:(0.5～5)，优选为1:1。
5.如权利要求1所述的阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂的制备方法，其特征在于，所述空白材料液中还包括防腐剂、矫味剂、pH调节剂和食用香精中的一种或多种。
6.如权利要求5所述的阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂的制备方法，其特征在于，所述防腐剂为尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯和苯甲酸钠中的一种或多种，优选为苯甲酸钠、“尼泊金甲酯和尼泊金丙酯”、“尼泊金甲酯和苯甲酸钠”或“尼泊金甲酯和尼泊金乙酯”；
和/或，所述防腐剂的用量为0.025～0.05％，优选为0.025％或0.05％，百分比是指在所述阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂中的质量体积百分比；
和/或，所述矫味剂为蔗糖、葡萄糖、甘露醇和阿斯巴甜中的一种或多种，优选为蔗糖、“蔗糖和甘露醇”或“蔗糖和阿斯巴甜”；
和/或，所述矫味剂的用量为0.5～15％，优选为0.5％、1％、12.5％、13％或13.5％，百分比是指在所述阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂中的质量体积百分比；
和/或，所述pH调节剂为柠檬酸和/或磷酸氢二钠；
和/或，所述pH调节剂的用量为0.025～0.05％，优选为0.025％或0.05％，百分比是指在所述阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂中的质量体积百分比；
和/或，所述食用香精为草莓香精、香草香精、香橙香精、樱桃香精和薄荷醇中的一种或多种，优选为草莓香精、香橙香精、樱桃香精或薄荷醇；
和/或，所述食用香精的用量为0.375～0.5％，优选为0.375％或0.5％，百分比是指在所述阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂中的体积百分比。
7.如权利要求1～6中任一项所述的阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂的制备方法，其特征在于，所述阿瑞吡坦纳米结晶液按下述方法制得：将阿瑞吡坦和所述稳定剂混合，经研磨和/或高压均质，即可；其中，优选地，所述研磨采用下述方法进行：在球研磨机中，加入氧化锆珠进行研磨，即可；所述研磨的时间优选为3～5小时，更优选为4小时；所述研磨的转速优选为400～600rpm，更优选为500rpm；优选地，所述高压均质为在500～1500bar的压力条件下进行均质；
和/或，所述阿瑞吡坦纳米结晶液与所述空白材料液的混合方式为在搅拌器、胶体磨或高剪切分散机中混合；优选地，在胶体磨或高剪切分散机中混合；
和/或，所述空白材料液按下述方法制得：将所述增稠助悬剂溶解，即可；当所述空白材料液中还包括防腐剂、矫味剂、pH调节剂和食用香精中的一种或多种时，将所述“防腐剂、矫味剂、pH调节剂和食用香精中的一种或多种”和所述增稠助悬剂混合、溶解，即可。
8.一种如权利要求1～7中任一项所述的阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂的制备方法制得的阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂。
9.一种如权利要求8所述的阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂在制备治疗呕吐的药物中的应用。
10.一种如权利要求1～7中任一项所述的空白材料液作为阿瑞吡坦纳米结晶液稳定剂的应用。
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