KR20110122287A - 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 방출 제어용 약학 조성물, 및 이를 포함하는 경구용 제제 - Google Patents

트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 방출 제어용 약학 조성물, 및 이를 포함하는 경구용 제제

Info

Publication number
KR20110122287A
KR20110122287A KR1020100041691A KR20100041691A KR20110122287A KR 20110122287 A KR20110122287 A KR 20110122287A KR 1020100041691 A KR1020100041691 A KR 1020100041691A KR 20100041691 A KR20100041691 A KR 20100041691A KR 20110122287 A KR20110122287 A KR 20110122287A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
release
microsphere
coating layer
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
KR1020100041691A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101366365B1 (ko
Inventor
박상엽
정호진
배철민
서문건
임혜정
Original Assignee
주식회사 삼양홀딩스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 삼양홀딩스 filed Critical 주식회사 삼양홀딩스
Priority to KR1020100041691A priority Critical patent/KR101366365B1/ko
Publication of KR20110122287A publication Critical patent/KR20110122287A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101366365B1 publication Critical patent/KR101366365B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 활성성분으로 트라마돌(tramadol) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 방출 제어용 약학 조성물, 및 이를 포함하는 경구용 제제에 관한 것이다. 보다 상세하게는 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어, 상기 코어 상에 형성된 방출 제어용 고분자 코팅층을 포함하는 복수 개의 미립구(microsphere)를 포함하되, 상기 방출 제어용 고분자 코팅층의 고분자 조성은 동일하되 평균 두께가 상이한 제1 및 제2 미립구 군을 포함하는 약학 조성물; 및 이를 포함하는 경구용 제제에 관한 것이다.
본 발명에 따른 방출 제어용 약학 조성물은 위장관 내에서의 활성성분의 방출 패턴 조절이 용이하고, 그에 따라 활성성분이 혈중으로 급속히 이행되는 것을 방지하여 부작용을 최소화할 수 있고, 활성성분의 유효 혈중농도를 12시간 혹은 24시간 등 일정시간 동안 유지할 수 있을 뿐만 아니라, 구강 내에 노출되어도 일정시간 동안 쓴 맛을 차폐할 수 있어 경구 투여시 환자에 대한 치료 효과를 증대시킬 수 있다.

Description

트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 방출 제어용 약학 조성물, 및 이를 포함하는 경구용 제제{RELEASE CONTROLLED PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING TRAMADOL OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS THEREOF, AND ORAL DOSAGE FORM COMPRISING THE COMPOSITION}
본 발명은 활성 성분으로 트라마돌(tramadol) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 방출 제어용 약학 조성물, 및 이를 포함하는 경구용 제제에 관한 것이다.
방출 제어용 약학 조성물은 약물과 같은 생물학적 활성 성분의 방출이 오랜 시간 동안, 예를 들어 12시간 내지 24시간 동안 지속형 혹은 펄스형 등의 제어된 방식으로 일어나도록 하는 약물 전달 시스템이다. 따라서, 약물의 복용 횟수를 줄일 수 있을 뿐만 아니라, 체내에서 일정한 혈중 농도를 유지하도록 유도할 수 있다. 또한, 특정 시간 간격으로 펄스형으로 방출되도록 하여 원하는 혈중 농도 패턴을 나타내도록 하는 효과가 있다. 이와 같이, 약물의 혈중 농도 패턴을 원하는 방향으로 유도함으로써, 약효를 극대화시키고, 약물의 일시적인 과다 투여로 인한 부작용을 줄일 수 있다. 또한, 약물의 투여 간격을 조절함으로써 환자의 편의성을 향상시킬 수 있다.
이러한 방출 제어용 제제를 이용한 약물 전달 시스템은, ALZA사의 OROS®Osmotic Release Oral System) 기술을 비롯하여 다양한 기술들이 개발되어 활용되어 왔다. 그러나, 하나의 시스템으로 이루어진 제형의 경우에는, 특정 요인의 발생 또는 일부 성분의 결핍 등으로 인하여 시스템이 전체적으로 파괴되고, 약물 방출이 일시에 일어나 심각한 부작용을 야기시킬 우려가 있으며, 연하 장애를 가진 환자의 경우에는 복용에 불편함이 있다.
트라마돌은 Grunenthal GmbH (독일)에 의해 개발되었으며, 효능과 안전성으로 인하여, 급성 통증뿐만 아니라 만성 통증의 장기 치료제로서 매우 적합하다. 경구 투여 이후, 트라마돌은 급속하고 거의 완전하게 흡수되고 광범위하게 대사되어 분해된다. 또한, 트라마돌은 남용 가능성이 매우 낮기 때문에, 비마약성 진통제로 각광을 받고 있다.
트라마돌의 속방성 조성물은 당분야에 널리 공지되어 있다. 하지만, 이런 조성물은 효과적인 통증 완화를 제공하기 위하여 빈번한 투약을 요한다. 환자의 복약 순응도가 높지 않을 경우 일관되지 않은 혈장 약물 농도 및 이에 따른 다소간 불규칙한 진통 효과를 유발할 수 있다.
따라서, 급속한 약물의 방출에 따른 부작용을 제어하고, 12시간 혹은 24시간 동안 약물의 효과를 지속시킬 수 있도록 트라마돌의 방출 패턴을 안정적으로 제어하면서도, 구강 내에 노출되어도 일정 시간 동안 트라마돌의 쓴 맛을 차폐할 수 있는 방출 제어용 조성물에 대한 연구가 여전히 필요한 실정이다.
본 발명의 목적은 활성성분으로 트라마돌(tramadol) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 활성성분의 방출 패턴 조절이 용이하며, 활성성분의 유효 혈중농도를 일정시간 동안 유지할 수 있는 방출 제어용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 약학 조성물을 포함하는 경구용 제제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
트라마돌(tramadol) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어,
상기 코어 상에 형성된 방출 제어용 고분자 코팅층을 포함하는 복수 개의 미립구(microsphere)를 포함하되,
상기 방출 제어용 고분자 코팅층의 고분자 조성은 동일하나 평균 두께가 상이한 제 1 및 제 2 미립구 군을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
상기 약학 조성물에 있어서, 상기 제 1 미립구 군은 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께가 3 내지 30㎛이고, 상기 제 1 미립구 군 및 제 2 미립구 군의 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께비는 1: 1.2~8일 수 있다.
상기 제 1 미립구 군과 제 2 미립구 군의 중량비는 각 미립구 군 내에 포함되는 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 총 중량비가 1: 0.1~10인 범위에서 조절될 수 있다.
상기 제 1 미립구 군과 제 2 미립구 군은 평균 입경이 각각 10 내지 4500㎛일 수 있다.
상기 약학 조성물은 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어와, 상기 코어 상에 형성된 방출 제어용 고분자 코팅층을 포함하는 복수 개의 미립구를 포함하되, 상기 제 1 및 제 2 미립구 군과 상기 방출 제어용 고분자 코팅층의 고분자 조성은 동일하나, 평균 두께가 상이한 제 3 미립구 군을 더 포함할 수 있다.
상기 제 3 미립구 군을 더 포함하는 약학 조성물에 있어서, 상기 제 1 미립구 군은 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께가 3 내지 30㎛이고, 상기 제 1 미립구 군 및 제 2 미립구 군의 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께비는 1: 1.2~8이고, 상기 제 2 미립구 군 및 제 3 미립구 군의 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께비는 1: 1.1~5일 수 있다.
상기 제 1 미립구 군, 제 2 미립구 군, 및 제 3 미립구 군의 중량비는 각 미립구 내에 포함되는 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 총 중량비가 1: 0.1~10: 0.1~10인 범위에서 조절될 수 있다.
상기 제 1 미립구 군, 제 2 미립구 군, 및 제 3 미립구 군은 평균 입경이 각각 10 내지 4500㎛일 수 있다.
상기 코어는 평균 입경이 5 내지 3000㎛일 수 있다.
상기 코어는 이온교환수지(ion-exchange resin), 실리카(silica), 입상 백당(sugar sphere), 및 미결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 불활성 시드(seed)를 포함할 수 있다. 이 경우, 상기 코어는 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 상기 불활성 시드와 혼합, 상기 불활성 시드의 내부에 함입, 또는 상기 불활성 시드의 표면에 코팅된 것일 수 있다.
상기 방출 제어용 고분자 코팅층은 수불용성 고분자를 포함하는 것이 바람직하며, 이외에도 수용성 고분자, 장용성 고분자, 및 위용성 고분자로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 고분자를 더욱 포함할 수 있다.
또한, 상기 약학 조성물은 12시간 동안 지속 방출 제어를 위한 경우 대한 약전 제8개정(KP VIII)의 용출시험법(제2법 패들법: 분당 50 회전, 3차 증류수 900ml)에 따라 시험할 때, 상기 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 총량의 10 내지 50중량%가 1시간 이내에 용출되고, 35 내지 80중량% 가 3시간 이내 용출되고, 55 내지 95중량%가 6시간 이내 용출되고, 70중량% 이상이 12시간 이내에 용출되는 용출 패턴을 나타낼 수 있다.
또한, 상기 약학 조성물은 24시간 동안 지속 방출 제어를 위한 경우 대한 약전 제8개정(KP VIII)의 용출시험법(제2법 패들법: 분당 50 회전, 3차 증류수 900ml)에 따라 시험할 때, 상기 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 총량의 5 내지 50중량%가 1시간 이내에 용출되고, 15 내지 60중량%가 3시간 이내 용출되고, 25 내지 75중량%가 6시간 이내 용출되고, 45 내지 90중량%가 12시간 이내에 용출되고, 70중량% 이상이 24시간 이내에 용출되는 용출 패턴을 나타낼 수 있다.
한편, 본 발명은 상기 약학 조성물을 포함하는 경구용 제제를 제공한다.
상기 경구용 제제는 캡슐제, 정제(일반 정제, 이중정제, 저작정제, 속붕해성 정제), 건조 시럽형 제제, 시럽제, 젤리형 제제, 또는 과립제일 수 있다.
상기 경구용 제제는 단위 투여 형태당 20 내지 800mg의 트라마돌을 포함할 수 있다. 보다 바람직하게는 30 내지 400mg의 트라마돌을 포함할 수 있다.
이하, 본 발명에 따른 방출 제어용 약학 조성물, 및 이로부터 제조되는 경구용 제제에 대하여 보다 상세하게 설명한다.
먼저, 명시적인 다른 기재가 없는 한, 본 명세서 전체에서 사용되는 몇 가지 용어는 다음과 같이 정의될 수 있다.
본 명세서 전체에서 특별한 언급이 없는 한 "포함" 또는 "함유"라 함은 어떤 구성 요소(또는 구성 성분)를 별다른 제한 없이 포함함을 지칭하며, 다른 구성 요소(또는 구성 성분)의 부가를 제외하는 것으로 해석될 수 없다.
또한, "활성성분"은 트라마돌(별도의 염이 없는 베이스 트라마돌), 트라마돌의 약학적으로 허용 가능한 염, 트라마돌의 이성질체, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
또한, "미립구 군(group of microsphere)"은 코어 상에 형성된 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께가 동일 또는 동일 범위 내에 있는 미립구들의 집합, 혼합물 또는 개체군 등을 총칭하는 것으로서, 물리적으로 한 군 내의 미립구들끼리 모여있는 경우만을 의미하는 것은 아니고, 다른 미립구 군의 구성 미립구들과 무작위적으로 섞여 있는 상태로 존재할 수 있다.
또한, 고분자 코팅층의 "평균 두께"는 각각의 미립구 군에서 무작위로 선택된 10개 미립구에 대한 고분자 코팅층의 두께를 평균한 것을 의미한다. 상기 평균 두께는 미립구의 파단면을 주사전자현미경(SEM, Scanning Electron Microscope)으로 관찰하여 측정될 수 있다.
또한, "방출 제어"는 함유된 활성성분의 방출이 원하는 패턴대로 제어되는 것을 말하며, 제어 방출, 서방성, 지연 방출, 펄스형 방출, 또는 이들을 혼합한 방출 등을 포함한다.
또한, "위용성 고분자(gastric polymer)" 또는 "장용성 고분자(enteric polymer)"는 pH 조건 의존성(pH-dependent) 고분자로서, pH 5 미만의 산성 조건 하에서 용해되는 고분자(위용성), 또는 pH 5 미만의 산성 조건에서 안정하고 pH 5 이상의 약 산성 또는 중성 조건에서 용해되는 고분자(장용성)를 의미한다.
Ⅰ. 방출 제어용 약학 조성물
본 발명자들은 활성성분으로 트라마돌을 포함하는 방출 제어용 약학 조성물에 대한 연구를 거듭하는 과정에서, 활성성분을 포함하는 코어와, 상기 코어를 감싸도록 형성된 방출 제어용 고분자 코팅층을 포함하는 복수 개의 미립구(microsphere)로서, 상기 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께가 상이하게 형성된 적어도 2종 이상의 미립구 군을 포함시키고, 각 미립구 군의 방출 제어용 고분자 코팅층의 고분자 조성은 동일하되 평균 두께를 조절할 경우, 활성성분의 방출 패턴 조절이 가능한 조성물을 용이하게 설계할 수 있을 뿐만 아니라, 유효 혈중 농도를 일정시간 동안 유지할 수 있으며, 구강 내에 노출되어도 일정시간 동안 쓴 맛을 차폐할 수 있어 경구 투여시 환자에 대한 치료 효과를 증대시킬 수 있음을 확인하여, 이를 토대로 본 발명을 완성하였다.
이와 같은 본 발명은 일 구현예에 따라,
트라마돌(tramadol) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어,
상기 코어 상에 형성된 방출 제어용 고분자 코팅층을 포함하는 복수 개의 미립구(microsphere)를 포함하되,
상기 방출 제어용 고분자 코팅층의 고분자 조성은 동일하나 평균 두께가 상이한 제 1 및 제 2 미립구 군을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
상기 약학 조성물은 필요에 따라 트라마돌(tramadol) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어와, 상기 코어 상에 형성된 방출 제어용 고분자 코팅층을 포함하고, 상기 제 1 및 제 2 미립구 군과 상기 고분자 코팅층의 고분자 조성은 동일하나 평균 두께가 상이한 제 3 미립구 군을 더 포함할 수 있다.
즉, 본 발명에 따른 약학 조성물은 적어도 2종 이상의 미립구 군(group of microsphere)을 포함할 수 있으며, 각 미립구는 활성성분을 포함하는 코어(core)를 중심으로, 상기 코어를 감싸도록 순차적으로 형성된 방출 제어용 고분자 코팅층을 포함하는 동일 구조를 가지며, 각 미립구 군은 상기 방출 제어용 고분자 코팅층의 고분자 조성은 동일하되 평균 두께가 상이한 것을 특징으로 한다.
이하, 상기 각 미립구에 포함되는 코어, 방출 제어용 고분자 코팅층에 대한 구현예를 설명한다.
활성성분을 포함하는 코어(core)
상기 코어는 본 발명의 약학 조성물에 포함되는 각 미립구의 가장 안쪽에 위치하며, 활성성분으로 트라마돌(tramadol), 트라마돌의 약학적으로 허용 가능한 염, 트라마돌의 이성질체, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
상기 코어는 (1) 상기 활성성분만으로 이루어져 있을 수 있고, 또는 (2) 약학적으로 허용 가능한 불활성 시드(seed)를 더 포함할 수 있다.
상기 코어가 (1) 상기 활성성분만으로 이루어진 경우에 있어서, 구형에 가깝고 크기가 일정한 형태의 것을 구할 수 있는 경우에는 무관하지만, 만약 상기 활성성분 자체가 미분이거나 형태가 너무 다양하거나 또는 분말의 크기 편차가 심하다면 코어로 사용되기에 적합하지 않을 수 있다. 그러므로 상기와 같은 경우에는 예를 들어, Glatt사(독일)의 GPCG 계열 기기의 로터 시스템(rotor system)을 이용하는 방법, 습식 또는 건식 압출(extrusion)하는 방법, 구형화(spheronization)하는 방법, 또는 그래뉼화(granulation)하는 방법 등을 통해, 상기 활성성분을 구형 또는 구형과 유사한 형태로 제조할 수 있다.
한편, 상기 코어가 (2) 약학적으로 허용 가능한 불활성 시드를 더 포함하는 경우, 상기 불활성 시드는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상적인 것을 선택 사용할 수 있으므로 그 구성을 특별히 한정하지 않으나, 바람직하게는 이온교환수지(ion-exchange resin), 실리카(silica), 입상 백당(sugar sphere), 및 미결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
또한, 상기 코어가 불활성 시드를 더 포함하는 경우, 상기 코어는 (2-1) 상기 활성성분이 불활성 시드와 혼합되어 과립화 또는 입자화된 형태; (2-2) 상기 활성성분이 불활성 시드의 내부에 함입된 형태; 또는 (2-3) 상기 활성성분이 불활성 시드의 표면에 코팅된 형태일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 (2-2) 활성성분이 불활성 시드의 내부에 함입된 형태인 경우, 상기 불활성 시드는 구형 또는 구형과 유사한 모양의 다공성 물질을 사용하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 이온교환수지, 실리카(예를 들어, 로디아 실리카 코리아사의 Zeosil®, Tixosil®, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
또한, 상기 (2-3) 활성성분이 불활성 시드의 표면에 코팅된 형태인 경우, 상기 불활성 시드는 구형 또는 구형과 유사한 모양의 불활성 당(non-pareil sugar)과 같은 입상 백당, 또는 셀피어(celphereTM, Asahi Kasei)와 같은 미결정 셀룰로오스인 것이 바람직하다. 이 경우, 활성성분을 물 또는 유기용매에 녹인 후, 불활성 시드에 분사하는 방법으로 코팅할 수 있다. 이때, 상기 코어의 제조는 코팅기, 팬코팅기, 유동층 코팅기, 유동층 공정기, 유동층 과립기 등을 이용할 수 있으며, 보다 구체적으로 상향 분무식 유동층 코팅기(Fluidized bed system with bottom spray), 원심 코팅기(Centrifugal granulator), Granurex® 제조사: Freund) 등을 이용할 수 있다.
한편, 상기와 같은 코어는 그 형태와 크기, 크기의 편차 등이 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는 후술할 방출 제어용 고분자 코팅층이 균일하게 형성될 수 있도록 하기 위하여 구형 또는 구형에 가까운 형태일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 코어는 평균 입경이 5 내지 3000㎛일 수 있고, 바람직하게는 10 내지 1500㎛, 보다 바람직하게는 15 내지 1000㎛일 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 약학 조성물을 포함하는 속붕해성 정제 또는 저작정(chewable tablet) 등의 경우 구강 내 이물감을 최소화하기 위하여, 상기 코어의 평균 입경이 30 내지 600㎛인 것이 바람직하다.
만약, 상기 코어가 (2-3) 상기 불활성 시드의 표면에 활성성분을 코팅시킨 형태라면, 상기 불활성 시드의 평균 입경은 2 내지 2900㎛일 수 있고, 바람직하게는 3 내지 1400㎛, 보다 바람직하게는 4 내지 900㎛일 수 있다.
상기 코어 또는 시드의 평균 입경은 재현성 있는 약효를 발현할 수 있도록 하기 위하여 그 편차가 작은 것이 바람직하며, 입도 분석기, 현미경, 또는 이미지 분석기를 이용하여 측정될 수 있다. 구체적으로 상기 코어의 입경 편차는 1 내지 200㎛, 바람직하게는 1 내지 100㎛, 보다 바람직하게는 1 내지 50㎛일 수 있다.
한편, 전술한 방법들을 통해 상기 코어를 제조하는 과정에서, 코팅의 효율성, 활성성분의 안정성, 외관, 색상, 보호, 유지, 결합, 성능 개선, 제조 공정 개선 또는 보조적인 방출 제어 등의 부가적인 목적을 위하여 다양한 생물학적으로 불활성한 성분을 추가로 사용할 수 있다.
상기 생물학적으로 불활성한 성분의 구체적 종류, 사용법 그리고 이러한 물질들을 본 발명의 코어에 부가시키는 방법 등은 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자의 기술 수준에 비추어 용이하게 수행될 수 있으며, 또한 다양한 범주에서 변형 가능하다.
상기 생물학적으로 불활성한 성분은 활성성분으로 코어를 제조할 때 함께 혼합될 수 있으며, 활성성분의 방출에 영향을 거의 미치지 않거나 미미한 영향을 미칠 수 있다. 상기 활성성분의 방출에 영향을 거의 미치지 않거나 미미한 영향을 미치는 경우란, 활성성분을 함유하는 코어에 대하여 인 비트로(in vitro) 용출 실험을 수행하였을 때, 상기 생물학적으로 불활성한 성분을 포함하지 않은 경우와 비교하여 상기 생물학적으로 불활성한 성분의 포함으로 인한 시간별로 약물의 방출정도가 ±10% 이내의 범위에서 변화하는 것을 의미한다. 이러한 경우에는 활성성분을 함유하는 코어에 대하여 상기 생물학적으로 불활성한 성분을 포함하지 않은 경우와 비교하여 동일 내지 유사한 용출 패턴을 나타낸다고 볼 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 생물학적으로 불활성한 성분으로는 당류, 당알코올류, 고분자, 착색제, 착향제, 감미제, 계면활성제, 활택제, 안정화제, 산화방지제, 발포제, 파라핀, 왁스 또는 가소제 등이 사용될 수 있다.
상기 코어에 추가로 포함될 수 있는 상기 고분자는 수용성 고분자, 수불용성 고분자, 장용성 고분자, 위용성 고분자 일 수 있으며, 보다 바람직하게는 수용성 고분자일 수 있다. 상기 수용성 고분자는 수용성 셀룰로오스에테르, 수용성 폴리비닐 유도체 및 알킬렌옥시드 중합체로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 구체적으로, 상기 수용성 고분자는 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜 등일 수 있으며, 바람직하게는 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈일 수 있다.
또한, 상기 코어에 추가로 포함될 수 있는 상기 가소제는 각 미립구에 사용되는 전체 고분자의 건조 중량에 대하여 60중량% 이하로 포함될 수 있다.
구체적으로, 상기 가소제는 트리에틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 디에틸 세바케이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 폴리에틸렌 글리콜, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 및 세토스테아릴 알코올로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것일 수 있고; 바람직하게는 트리에틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 디에틸 세바케이트, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
또한, 상기 코어에 추가로 포함될 수 있는 상기 활택제는 각 미립구에 사용되는 전체 고분자의 건조 중량에 대하여 0.001 내지 300중량%로 포함될 수 있다. 즉 활택제 첨가에 따른 글리던트(glidant) 혹은 안티-태킹(anti-tacking) 효과를 발현시키기 위하여 활택제의 함량은 전체 고분자의 건조 중량에 대하여 0.001중량% 이상인 것이 바람직하고, 활택제의 첨가 효율을 고려하여 300중량% 이하인 것이 바람직하다.
구체적으로, 상기 활택제는 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 이산화규소, 탈크, 및 마그네슘 실리케이트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것일 수 있다.
방출 제어용 고분자 코팅층
상기 방출 제어용 고분자 코팅층은 전술한 코어를 감싸도록 형성되어 활성성분의 방출을 제어하는 역할을 한다.
특히, 본 발명에 따른 약학 조성물은 상기 방출 제어용 고분자 코팅층의 고분자 조성은 동일하되 평균 두께가 상이한 적어도 2종 이상의 미립구 군을 포함함에 따라, 활성성분의 방출 패턴을 보다 효과적으로 제어할 수 있는 장점이 있다. 또한, 상기 미립구 군의 방출 제어용 코팅층의 평균 두께비 및 미립구 군의 중량비(바람직하게는 각 미립구 군 내에 포함되는 활성성분의 총 중량비)를 조절함으로써, 이상적인 방출 패턴을 갖는 약학 조성물을 보다 쉽게 설계할 수 있는 장점이 있다.
상기 방출 제어용 고분자 코팅층의 두께가 상이한 미립구에 대해서는 후술하며, 먼저 상기 방출 제어용 고분자 코팅층의 공통적인 구성에 대하여 설명하기로 한다.
(방출 제어용 고분자 코팅층의 공통 구성)
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 방출 제어용 고분자 코팅층은 일반 코팅기, 팬코팅기, 유동층 코팅기, 유동층 공정기, 또는 유동층 과립기 등의 기기를 이용하여 상기 코어 상에 코팅하는 방법을 통해 형성될 수 있다. 구체적으로, 상기 공정에는 상향 분무식 유동층 코팅기(Fluidized bed system with bottom spray), 원심 코팅기(Centrifugal granulator), Granurex® 제조사: Freund) 등이 이용될 수 있다.
상기 방출 제어용 고분자 코팅층은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상적으로 사용되는 수불용성 고분자(water insoluble polymer)를 포함하는 것이 바람직하다.
구체적으로, 상기 수불용성 고분자는 수불용성 셀룰로오스에테르, 수불용성 아크릴산계 공중합체, 또는 이들의 혼합물일 수 있으며; 바람직하게는 에틸셀룰로오스, 아크릴산에틸·메타크릴산메틸·메타크릴산 염화트리메틸 암모늄에틸 공중합체, 메타크릴산메틸·아크릴산에틸 공중합체, 및 폴리비닐아세테이트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것일 수 있다.
특히, 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 아크릴산에틸·메타크릴산메틸·메타크릴산 염화트리메틸 암모늄에틸 공중합체는 암모니오 메타아크릴레이트 유닛(ammonio methacrylate units) 함량이 8.85~11.96%(예컨대, 상품명 유드라짓® RL) 또는 4.48~6.77%(예컨대, 상품명 유드라짓® RS)인 것이 바람직하고; 상기 메타크릴산메틸·아크릴산에틸 공중합체는 상품명 유드라짓® NE30D, 유드라짓® NE40D, 유드라짓® NM30D, 또는 이들의 혼합물인 것이 바람직하며; 상기 폴리비닐아세테이트는 상품명 콜리코트® SR30D인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 상기 수불용성 고분자는 암모니오 메타아크릴레이트 유닛 함량이 4.48~6.77%인 아크릴산에틸·메타크릴산메틸·메타크릴산 염화트리메틸 암모늄에틸 공중합체일 수 있다.
한편, 상기 방출 제어용 고분자 코팅층은 전술한 코어에 포함된 활성성분의 방출 패턴 또는 제제의 형태에 따라 상기 수불용성 고분자 이외에, 추가적으로 수용성 고분자(water soluble polymer), 장용성 고분자(enteric polymer), 및 위용성 고분자(gastric polymer)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 고분자를 더 포함할 수 있다.
상기 추가 고분자 성분들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상적인 것을 사용할 수 있으므로, 그 구성을 특별히 제한하지 않는다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 수용성 고분자는 수용성 셀룰로오스에테르, 수용성 폴리비닐 유도체, 및 알킬렌옥시드 중합체로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 고분자일 수 있으며; 바람직하게는 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌글리콜, 및 폴리프로필렌글리콜로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
또한, 상기 장용성 고분자는 장용성 셀룰로오스 유도체, 장용성 아크릴산계 공중합체, 장용성 말레산계 공중합체, 및 장용성 폴리비닐 유도체로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 고분자일 수 있으며; 바람직하게는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시메틸 에틸셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스에세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 말레이트, 셀룰로오스 벤조에이트 프탈레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 프탈레이트, 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 카르복시메틸 에틸셀룰로오스, 에틸히드록시에틸 셀룰로오스 프탈레이트; 스티렌·아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸·아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸·메타크릴산 공중합체, 아크릴산부틸·스티렌·아크릴산 공중합체, 메타크릴산·아크릴산메틸 공중합체, 메타크릴산·아크릴산에틸 공중합체, 아크릴산메틸·메타크릴산·아크릴산옥틸 공중합체; 아세트산비닐·말레산무수물 공중합체, 에틸렌·말레산무수물 공중합체, 비닐부틸에테르·말레산무수물 공중합체, 아크릴로니트릴·아크릴산메틸·말레산무수물 공중합체, 아크릴산부틸·스티렌·말레산 무수물 공중합체; 폴리비닐알코올 프탈레이트, 폴리비닐아세탈 프탈레이트, 폴리비닐부틸레이트 프탈레이트, 및 폴리비닐아세트 아세탈프탈레이트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
또한, 상기 위용성 고분자는 위용성 폴리비닐 유도체 및 위용성 아크릴산계 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 고분자일 수 있으며; 바람직하게는 폴리비닐아세탈 디에틸아미노 아세테이트, 및 메타크릴산메틸·메타크릴산부틸·메타크릴산 디메틸아미노에틸 공중합체를 포함하는 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
한편, 상기 방출 제어용 고분자 코팅층의 형성시 코팅의 효율성, 활성성분의 안정성, 외관, 색상, 보호, 유지, 결합, 성능 개선, 제조 공정 개선 또는 보조적인 방출 제어 등의 부가적인 목적을 위하여 다양한 생물학적으로 불활성한 성분을 추가로 사용할 수 있다.
상기 생물학적으로 불활성한 성분으로는 당류, 당알코올류, 고분자, 착색제, 착향제, 감미제, 계면활성제, 활택제, 안정화제, 산화방지제, 발포제, 파라핀, 왁스 또는 가소제 등이 사용될 수 있으며, 이에 대한 보다 상세한 내용은 전술한 코어의 설명 부분에 기재된 내용으로 갈음한다.
(방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께가 상이한 미립구 군)
본 발명에 따른 약학 조성물은 상기 방출 제어용 고분자 코팅층의 고분자 조성은 동일하되 평균 두께가 상이한 적어도 2종 이상의 미립구 군을 포함할 수 있다. 그에 따라 활성성분의 방출 패턴을 보다 효과적으로 제어할 수 있고, 상기 미립구 군들의 방출 제어용 코팅층의 평균 두께비 및 미립구 군의 중량비(바람직하게는 각 미립구 군 내에 포함되는 활성성분의 총 중량비)를 조절함으로써, 이상적인 방출 패턴을 갖는 약학 조성물을 보다 쉽게 설계할 수 있는 장점이 있다.
즉, 상기 미립구 군 간의 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께를 달리하면 활성성분의 방출 거동이 달라지므로, 상기 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께가 상이한 복수의 미립구 군을 제조한 후, 상기 미립구 군 간의 다양한 조합(즉, 미립구 군의 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께비 및 각 미립구 군 내에 포함되는 활성성분의 총 중량비 조합)을 통해 활성성분의 방출 패턴을 시뮬레이션할 수 있고, 이를 통해 원하는 방출 거동이 확보된 특정 미립구 군들의 조합을 찾을 수 있다.
각 미립구 군에 대한 상기 방출 제어용 고분자 코팅층의 고분자의 조성, 즉 고분자의 종류와 조성비는 동일하며, 이 경우 동일한 코팅액을 사용하게 되므로 공정면에서 유리하다. 즉, 각 미립구 군은 일정량의 코팅용 조성물을 투입하면서 코팅 시간을 조절하여 원하는 평균 두께의 코팅층을 갖는 미립구 군을 순차적으로 얻을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 방출 제어용 고분자 코팅층의 고분자 조성은 동일하되 평균 두께가 상이한 미립구 군은 적어도 2종 이상일 수 있으며, 바람직하게는 2종 또는 3종, 보다 바람직하게는 2종일 수 있다.
상기 미립구 군이 2종인 경우, 제 1 미립구 군은 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께가 3 내지 30㎛이고, 상기 제 1 미립구 군 및 제 2 미립구 군의 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께비는 1: 1.2~8, 바람직하게는 1: 1.4~6.5, 보다 바람직하게는 1: 1.6~5일 수 있다. 즉, 각 미립구가 상이한 방출 거동을 나타낼 수 있도록 하기 위하여 제 2 미립구 군의 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께는 제 1 미립구 군의 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께의 1.2배 이상인 것이 바람직하고, 활성성분이 방출되는 동안 일정 농도 수준을 유지할 수 있도록 하기 위하여 제 1 미립구 군의 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께의 8배 이하인 것이 바람직하다.
이때, 상기 제 1 미립구 군과 제 2 미립구 군의 중량비는 각 미립구 군 내에 포함되는 활성성분의 총 중량비가 1: 0.1~10, 바람직하게는 1: 0.1~8, 보다 바람직하게는 1: 0.1~6, 더욱 바람직하게는 1: 0.1~4인 범위에서 조절될 수 있다. 즉, 각 미립구 군에 의한 최소한의 방출 거동 조절 효과를 얻을 수 있도록 하기 위하여 제 2 미립구 군 내에 포함되는 활성성분의 총 중량은 제 1 미립구 군 내에 포함되는 활성성분 총 중량의 0.1배 이상인 범위에서 조절되는 바람직하고, 활성성분이 방출되는 동안 일정 농도 수준을 유지할 수 있도록 하기 위하여 제 1 미립구 군 내에 포함되는 활성성분의 총 중량의 10배 이하인 범위에서 조절되는 것이 바람직하다.
한편, 상기 미립구 군이 3종인 경우, 본 발명에 따른 약학 조성물은 트라마돌(tramadol) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어와, 상기 코어 상에 형성된 방출 제어용 고분자 코팅층을 포함하는 상기 제 1 및 제 2 미립구 군; 및 상기 코어와, 상기 코어 상에 형성된 방출 제어용 고분자 코팅층을 포함하되, 상기 제 1 및 제 2 미립구 군과 상기 고분자 코팅층의 고분자 조성은 동일하되 평균 두께가 상이한 제 3 미립구 군을 더 포함할 수 있다.
상기 미립구 군이 3 종인 경우, 상기 제 1 미립구 군의 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께가 3 내지 30㎛이고, 상기 제 1 미립구 군 및 제 2 미립구 군의 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께비는 1: 1.2~8, 바람직하게는 1: 1.4~6.5, 보다 바람직하게는 1: 1.6~5일 수 있으며; 상기 제 2 미립구 군 및 제 3 미립구 군의 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께비는 1: 1.1~5, 바람직하게는 1: 1.2~4, 보다 바람직하게는 1: 1.3~3일 수 있다.
즉, 각 미립구 군이 상이한 방출 거동을 나타낼 수 있도록 하기 위하여 제 2 미립구 군의 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께는 제 1 미립구 군의 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께의 1.2배 이상인 것이 바람직하고, 활성성분이 방출되는 동안 일정 농도 수준을 유지할 수 있도록 하기 위하여 제 1 미립구 군의 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께의 8 배 이하인 것이 바람직하다. 또한, 제 2 미립구 군에 대한 제 3 미립구 군의 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께비도 상기와 같은 이유에서 전술한 범위에 해당하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 상기 미립구 군에서 미립구의 평균 입경은 각각 10 내지 4500㎛, 바람직하게는 11 내지 2500㎛, 보다 바람직하게는 16 내지 2000㎛일 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 약학 조성물을 포함하는 속붕해성 정제 또는 저작정(chewable tablet) 등의 경우 구강 내 이물감을 최소화하기 위하여, 상기 미립구의 평균 입경은 30 내지 800㎛인 것이 바람직하다.
이때, 상기 제 1 미립구 군, 제 2 미립구 군, 및 제 3 미립구 군의 중량비는 각 미립구 군 내에 포함되는 활성성분의 총 중량비가 1: 0.1~10: 0.1~10, 바람직하게는 1: 0.1~8: 0.1~8, 보다 바람직하게는 1: 0.1~6: 0.3~6, 더욱 바람직하게는 1: 0.1~4: 0.1~4인 범위에서 조절될 수 있다. 즉, 각 미립구에 의한 최소한의 방출 거동 조절 효과를 얻을 수 있도록 하고, 활성성분이 방출되는 동안 일정 농도 수준을 유지할 수 있도록 하기 위하여 상기 범위에 해당하는 것이 바람직하다.
원하는 용출 패턴을 얻기 위하여, 상기 미립구 군들에 대한 코팅층 평균 두께비 및 활성성분의 중량비는 다양하게 변경할 수 있고, 특정 조합을 찾게 되면 원하는 방출 패턴을 확보할 수 있다.
약학 조성물의 용출 패턴
본 발명에서는 1회의 투약으로 12시간 동안 지속적인 약물의 방출이 일어나도록 조절할 수 있어 일일 2회 투여 조성물로 제조할 수 있으며 이는 속방성 조성물보다 바람직하다. 또한, 1회의 투약으로 24시간 동안 지속적인 약물의 방출이 일어나도록 하여 일일 1회 투여 조성물로 제조가 가능하여 효능, 안전성, 편리성이 증가한다. 본 발명의 약학 조성물에 포함되는 미립구 군들은 각각 전술한 바와 같은 구성을 가짐에 따라 다음과 같은 용출 패턴을 나타낼 수 있다.
즉, 12시간 동안 지속 방출 제어를 위한 제제이며, 상기 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께가 상이한 미립구 군이 2종인 경우, 대한 약전 제8개정(KP VIII)의 용출시험법(제2법 패들법: 분당 50 회전, 3차 증류수 900ml)에 따라 시험할 때, 각 미립구 군은 다음과 같은 용출 패턴을 보인다.
a) 상기 제 1 미립구 군
- 함유된 활성성분 총량의 20 내지 80 중량%가 1시간 이내에 용출되고, 50 중량% 이상이 3 시간 이내에 용출되고, 80중량% 이상이 6시간 이내에 용출
b) 상기 제 2 미립구 군
- 함유된 활성성분 총량의 50중량% 이하가 3시간 이내에 용출되고, 30 내지 95중량%가 6시간 이내에 용출되고, 70중량% 이상이 12시간 이내에 용출
또한, 24시간 동안 지속 방출 제어를 위한 제제이며, 상기 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께가 상이한 미립구 군이 2종인 경우, 대한 약전 제8개정(KP VIII)의 용출시험법(제2법 패들법: 분당 50 회전, 3차 증류수 900ml)에 따라 시험할 때, 각 미립구 군은 다음과 같은 용출 패턴을 보인다.
a) 상기 제 1 미립구 군
- 함유된 활성성분 총량의 20 내지 80중량%가 1시간 이내에 용출되고, 50 중량% 이상이 3시간 이내에 용출되고, 80중량% 이상이 6시간 이내에 용출
b) 상기 제 2 미립구 군
- 함유된 활성성분 총량의 40중량% 이하가 3시간 이내에 용출되고, 50중량% 이하가 6시간 이내에 용출되고, 25 내지 75중량%가 12시간 이내에 용출되고, 50중량% 이상이 24시간 이내에 용출
또한, 상기 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께가 상이한 미립구 군이 2 종인 경우, 대한 약전 제8개정(KP VIII)의 용출시험법(제2법 패들법: 분당 50 회전, 3차 증류수 900ml)에 따라 시험할 때, 2종의 미립구 군을 각 미립구 군 내에 포함되는 활성성분의 총 중량비가 1: 0.1~10, 바람직하게는 1: 0.1~8, 보다 바람직하게는 1: 0.1~6, 더욱 바람직하게는 1: 0.1~4인 범위로 혼합할 경우 다음과 같은 용출 패턴을 보인다.
a) 12시간 지속 방출인 경우
- 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 총량의 10 내지 50중량%(바람직하게는 15 내지 45중량%)가 1시간 이내에 용출되고, 35 내지 80중량% (바람직하게는 40 내지 75중량%)가 3시간 이내 용출되고, 55 내지 95중량%(바람직하게는 65 내지 93중량%)가 6시간 이내 용출되고, 70 중량% 이상(바람직하게는 80중량%이상)이 12시간 이내에 용출
b) 24시간 지속 방출인 경우
- 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 총량의 5 내지 50중량%(바람직하게는 10 내지 40중량%)가 1시간 이내에 용출되고, 15 내지 60 중량%(바람직하게는 25 내지 50중량%)가 3 시간 이내에 용출되고, 25 내지 75 중량%(바람직하게는 35 내지 65중량%)가 6 시간 이내에 용출되고, 45 내지 90 중량%(바람직하게는 55 내지 80중량%)가 12 시간 이내에 용출되고, 70 중량% 이상(바람직하게는 75중량%이상)이 24 시간 이내에 용출
일실시예에서, 12시간 동안 지속 방출 제어를 위한 제제이며, 상기 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께가 상이한 미립구 군이 3종인 경우, 상기의 용출 조건으로 시험할 때, 각 미립구 군은 다음과 같은 용출 패턴을 보인다.
a) 상기 제 1 미립구 군
- 함유된 활성성분 총량의 20 내지 80중량%가 1시간 이내에 용출되고, 50중량% 이상이 3시간 이내에 용출되고, 80중량% 이상이 6시간 이내에 용출
b) 상기 제 2 미립구 군
- 함유된 활성성분 총량의 30중량% 이상이 3시간 이내에 용출되고, 70중량% 이상이 6시간 이내에 용출
c) 상기 제 3 미립구 군
- 함유된 활성성분 총량의 50중량% 이하가 3시간 이내에 용출되고, 30 내지 95중량%가 6시간 이내에 용출되고, 70중량% 이상이 12시간 이내에 용출
일실시예에서, 24시간 동안 지속 방출 제어를 위한 제제이며, 상기 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께가 상이한 미립구 군이 3종인 경우의 각 미립구 군은 다음과 같은 용출 패턴을 보인다.
a) 상기 제 1 미립구 군
- 함유된 활성성분 총량의 20 내지 80중량%가 1시간 이내에 용출되고, 50 중량% 이상이 3시간 이내에 용출되고, 80중량% 이상이 6시간 이내에 용출
b) 상기 제 2 미립구 군
- 함유된 활성성분 총량의 50중량% 이하가 3시간 이내에 용출되고, 30 내지 95중량%가 6시간 이내에 용출되고, 70중량% 이상이 12시간 이내에 용출
c) 상기 제 3 미립구 군
- 함유된 활성성분 총량의 40중량% 이하가 3시간 이내에 용출되고, 50중량% 이하가 6시간 이내에 용출되고, 25 내지 75중량%가 12시간 이내에 용출되고, 50중량% 이상이 24시간 이내에 용출
상기 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께가 상이한 미립구 군이 3 종인 경우 상기와 동일하게 용출시험법을 시험할 때, 3종의 미립구 군을 각 미립구 군 내에 포함되는 활성성분의 총 중량비가 1: 0.1~10: 0.1~10, 바람직하게는 1: 0.1~8: 0.1~8, 보다 바람직하게는 1: 0.1~6: 0.3~6, 더욱 바람직하게는 1: 0.1~4: 0.1~4인 범위로 혼합할 경우의 용출 패턴은 미립구 군을 2종으로 한 경우와 동일하다.
따라서 본 발명의 조성물에 따르면 활성성분이 장시간 동안 서서히 방출되어 약효가 지속될 수 있으며, 조합에 따라 12시간 혹은 24시간 지속 방출 등을 자유롭게 조절할 수 있다.
Ⅱ. 상기 약학 조성물을 포함하는 경구용 제제
한편, 본 발명은 다른 구현예에 따라, 상기 방출 제어용 약학 조성물을 포함하는 경구용 제제를 제공한다.
본 발명에 따른 경구용 제제는 단위 투여 형태당 20 내지 800mg, 구체적으로는 30 내지 400mg의 트라마돌을 포함할 수 있으며, 1일 1 내지 2회의 주기로 복용하더라도 최적화된 활성성분의 용출 패턴을 나타낼 수 있다.
본 발명에 따른 경구용 제제는 경구 투여시 위에서의 약물 방출을 효과적으로 제어할 수 있어, 약효가 12시간 내지 24시간 동안 지속적으로 유지되게 할 수 있다.
상기 경구용 제제는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상적인 형태로 특별한 제한 없이 제제화될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 경구용 제제는 캡슐제, 정제(일반 정제, 이중정제, 저작정제, 속붕해성 정제), 건조 시럽형 제제, 시럽제, 젤리형 제제 또는 과립제일 수 있고, 바람직하게는 캡슐제 또는 정제일 수 있으며, 보다 바람직하게는 속붕해성 정제일 수 있다.
상기 경구용 제제를 제조하는 과정에서, 본 발명에 따른 방출 제어용 약학 조성물 이외에, 제제의 제형에 따라 추가적으로 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제, 착색제, 향, 감미제, 계면활성제, 안정화제, 발포제, 산화방지제 등의 첨가제가 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 캡슐제는 본 발명에 따른 방출 제어용 약학 조성물을 활택제, 부형제 등과 혼합한 후 경질 캡슐에 충진하여 제조할 수 있으며; 상기 일반 정제 또는 저작정제는 본 발명에 따른 방출 제어용 조성물을 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제, 착색제, 향, 감미제 등과 함께 타정하여 제조할 수 있고; 상기 시럽제는 본 발명에 따른 방출 제어용 조성물을 시럽 내에 균일하게 분산시키고 보관 과정에서 활성성분이 시럽 내로 방출되는 것을 막는 방법으로 제조할 수 있다.
또한 환자의 복용 편의성을 향상시킨 속붕해성 정제의 형태로 제제화 될 경우 구강 내에서 붕해되어 물 없이도 복용이 가능하므로, 노인 환자, 연하 장애를 가진 환자, 정제를 삼키는 것에 대한 거부감을 가진 환자의 경우 등에도 쉽게 약물을 복용할 수 있다. 또한, 상기 속붕해성 정제의 경우, 활성성분의 용출 패턴은 본 발명에 따른 약학 조성물에 포함된 미립구들에 의해 제어되어 최적의 약효를 발휘할 수 있다.
특히, 상기 속붕해성 정제는 복용시 한동안 구강에 머무르기 때문에 트라마돌의 쓴맛을 차폐하는 것이 바람직한데, 감미제, 향 등의 첨가만으로는 쓴맛의 차폐가 충분하지 않을 수 있다. 그러나, 본 발명에 따른 방출 제어용 약학 조성물을 사용할 경우 구강 내에서 1분 이상(바람직하게는 3분 이상) 트라마돌의 방출이 저지됨에 따라 거부감 없이 복용 가능한 장점이 있다. 상기 속붕해성 정제는 공지의 속붕해 성분, 예를 들면 WOWTAB®, Zydis®, OraSolv®, DuraSolv®, QuickSolv®, FlashTab®, AdvaTab®, Lyoc®, FlashDose®, Frosta® 등을 본 발명에 따른 방출 제어용 약학 조성물과 혼합하여 제조할 수 있다.
이상과 같은 제제화 과정에서, 상기 약학 조성물에 포함되는 미립구들의 방출 제어용 고분자 코팅층이 손상되지 않도록 하기 위하여, 적절한 범위의 타정압을 적용하거나, 또는 완충 작용을 할 수 있는 물질을 포함시키는 것이 바람직하다.
또한, 상기 제제화 과정에 있어, 본 발명에 따른 방출 제어용 약학 조성물을 과립화하는 과정 없이 부형제와 혼합하여 직접 타정하는 직타방식을 이용할 수 있고; 상기 약학 조성물을 먼저 과립화 한 후, 별도의 부형제와 혼합하여 타정하는 과립법을 이용할 수도 있으며; 상기 약학 조성물을 부형제와 혼합하고, 이를 과립화한 후 타정하는 방법 또한 가능하다.
본 발명에 따른 방출 제어용 약학 조성물은 위장관 내에서의 활성성분의 방출 패턴 조절이 용이하고, 그에 따라 활성성분이 혈중으로 급속히 이행되는 것을 방지하여 부작용을 최소화할 수 있고, 활성성분의 유효 혈중농도를 12시간 혹은 24시간 등 일정시간 동안 유지할 수 있을 뿐만 아니라, 구강 내에 노출되어도 일정시간 동안 쓴 맛을 차폐할 수 있어 경구 투여시 환자에 대한 치료 효과를 증대시킬 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예들을 제시한다. 그러나 하기의 실시예들은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명을 이들만으로 한정하는 것은 아니다.
먼저, 하기 각 실시예에서 수행한 특성 분석 방법은 다음과 같다.
용출 시험
미립구, 정제, 캡슐제, 저작정제 및 속붕해성 정제의 활성성분의 용출 시험은 대한약전 제8개정(KP VIII)의 "36. 용출시험법"의 제2법 패들법에 따라 수행하였다. 이때, 용출액으로 3차 증류수 900ml를 사용하였으며, 분당 50회전으로 시험하였다.
용출 후 분석은 고성능 액체 크로마토그래피(High performance liquid chromatography, HPLC)를 이용하여 수행하였다. 즉, 트라마돌의 분석을 위해서, 아세토나이트릴과 0.1M의 인산이수소칼륨 (KH2PO4)의 3:7 용액을 인산을 이용하여 pH 3.0으로 조절하여 이동상으로 사용하였다. 또한, 안지름 4.6mm, 길이 250mm의 관에 5㎛의 옥타데실 실릴화한 실리카겔을 충진한 칼럼을 사용하였으며, 이동상 유속은 1.0ml/min, 시료량 10㎕, 검출 파장 218nm에서 6분간 측정하였다.
함량 시험
미립구, 정제, 캡슐제, 저작정제 및 속붕해성 정제 등에 포함된 활성성분의 함량 시험은 상기 용출 시험에 사용된 이동상(아세토나이트릴과 0.1M의 인산이수소칼륨 (KH2PO4)의 3:7 용액을 인산을 이용하여 pH 3.0으로 조절한 용액)에 활성성분이 포함된 시료를 넣고 진탕 혼화한 후, 원심 분리하여 상등액을 얻고, 이 액을 여과 및 희석하여 검액을 만들어 HPLC를 이용하여 분석하였다. 즉, 안지름 4.6mm, 길이 250mm의 관에 5㎛의 옥타데실 실릴화한 실리카겔을 충진한 칼럼을 사용하였으며, 이동상 유속은 1.0ml/min, 시료량 10㎕, 검출 파장 218nm에서 6분간 측정하였다.
경도 측정
저작정제 및 속붕해성 제제 등의 정제인 경우에 제제의 경도는 경도계 8 M(Hardness tester 8M, Dr. Schleuniger, 스위스)을 사용하여 측정하였고, 적어도 6개의 검체를 측정하여 평균치를 기재하였다.
붕해 시험
속붕해성 정제인 경우, 구강 내에서 속붕해성 정제의 붕해 시험을 지원자에게 실시하였다. 지원자들을 무작위로 선정하여 물로 입을 세정하도록 하였다. 정제를 지원자들의 혀에 놓고 즉시 스톱워치를 작동시켜 붕해시간을 측정하였다. 지원자들은 자신의 혀를 이용해서 속붕해성 정제를 입 천정으로 이동시키는 것과 정제를 깨물지 않고 부드럽게 굴리는 작용이나 좌우로 굴리는 것은 허용되었다. 정제가 붕괴되어 침과 함께 삼킬 수 있는 상태가 된 즉시 스톱워치를 중지시키고 시간을 기록하였다.
[실시예]
실시예 1: 트라마돌을 함유하는 코어 제조
약학적으로 허용 가능한 불활성 시드(seed)에 활성성분이 코팅된 형태의 코어를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
먼저, 염산 트라마돌 1000g, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 50g, 및 탈크 100g을 물 6.6kg에 녹여 코팅액을 제조하였다.
불활성 시드(seed)로서 미결정 셀룰로오스인 CP102 (입경분포 106~212 ㎛, Celphere® Asahi Kasei, 일본) 500g을 GPCG-1(Glatt, 독일) 유동층 코팅기 넣고, 제조된 코팅액을 상향 분무식(Bottom spray) 방식으로 분무하면서 코팅을 실시하였다. 코팅액의 분무가 끝난 후 건조시켜 트라마돌을 함유하는 코어 1625.5g을 얻었다.
얻어진 코어는 전술한 함량시험방법(HPLC)으로 측정하였을 때 트라마돌을 약 61.2%로 함유하였고, 대부분 300㎛의 체를 통과하였으며, SEM을 이용하여 관찰한 코어의 평균 입경은 150~260㎛ 범위 내에 있었다.
실시예 2-A: 상기 코어에 대한 방출 제어용 코팅층(A) 형성
유드라짓® RS 100 (Evonik) 232g을 에탄올 1670.4g과 물 556.8g의 혼합 용매에 녹인 후 탈크(Talc) 69.6g을 넣어 방출 제어용 코팅액(A)를 제조하였다.
상기 실시예 1에서 제조한 코어 500g을 취하여 유동층 코팅기에 넣고, 제조된 방출 제어용 코팅액(A)를 바텀 스프레이 방식으로 분무하면서 코팅을 실시하였다. 코팅액의 분무가 끝난 후 건조하여 상기 코어에 방출 제어용 코팅층이 형성된 미립구(A)군 770.5g을 얻었다.
얻어진 미립구(A)군은 전술한 함량시험방법(HPLC)으로 측정하였을 때 트라마돌을 약 37.5%로 함유하였고, 대부분이 425㎛의 체를 통과하였으며, SEM을 이용하여 관찰한 방출 제어용 고분자 코팅층(A)의 평균 두께는 22㎛ 이었다.
실시예 2-B-1: 상기 코어에 대한 방출 제어용 코팅층(B-1) 형성
유드라짓® RS 100 (Evonik) 697.5g을 에탄올 5kg과 물 1.7kg 의 혼합 용매에 녹인 후 탈크(Talc) 208.8g을 넣어 방출 제어용 코팅액(B-1)를 제조하였다.
상기 실시예 1에서 제조한 코어 500g을 취하여 유동층 코팅기에 넣고, 제조된 방출 제어용 코팅액(B-1)를 바텀 스프레이 방식으로 분무하면서 코팅을 실시하였다. 코팅액의 분무가 끝난 후 건조하여 상기 코어에 방출 제어용 코팅층이 형성된 미립구(B-1)군 1321.5g을 얻었다.
얻어진 미립구(B-1)군은 전술한 함량시험방법(HPLC)으로 측정하였을 때 트라마돌을 약 21.1%로 함유하였고, 대부분 425㎛의 체를 통과하였으며, SEM을 이용하여 관찰한 방출 제어용 고분자 코팅층(B-1)의 평균 두께는 54㎛ 이었다.
실시예 2-B-2: 상기 코어에 대한 방출 제어용 코팅층(B-2) 형성
유드라짓® RS 100 (Evonik) 1058.1g을 에탄올 7.6kg과 물 2.5kg 의 혼합 용매에 녹인 후 탈크(Talc) 297.8g을 넣어 방출 제어용 코팅액(B-2)를 제조하였다.
상기 실시예 1에서 제조한 코어 350g을 취하여 유동층 코팅기에 넣고, 제조된 방출 제어용 코팅액(B-2)를 바텀 스프레이 방식으로 분무하면서 코팅을 실시하였다. 코팅액의 분무가 끝난 후 건조하여 상기 코어에 방출 제어용 코팅층이 형성된 미립구(B-2)군 1586.5g을 얻었다.
얻어진 미립구(B-2)군은 전술한 함량시험방법(HPLC)으로 측정하였을 때 트라마돌을 약 12.6%로 함유하였고, 대부분 500㎛의 체를 통과하였으며, SEM을 이용하여 관찰한 방출 제어용 고분자 코팅층(B-2)의 평균 두께는 84㎛이었다.
실시예 3: 미립구(A)군, 미립구(B-1)군 및 미립구(B-2)군 각각에 대한 용출 패턴 측정
전술한 용출 시험법에 따라, 상기 실시예 2-A, 2-B-1 및 2-B-2 에서 제조한 미립구(A)군, (B-1)군 및 (B-2)군 각각에 대하여 용출 패턴을 측정하였다.
즉, 상기 실시예 2-A에 따른 미립구(A)군을 132.3mg씩 정밀하게 취하여 6개의 시료를 만든 후, 6구 용출 시험기에 각각 3차 증류수 900ml를 넣고 패들법(분당 50 회전)으로 12 혹은 24시간 동안 용출시험을 실시하였으며, HPLC 분석 결과를 평균하여 용출 데이터를 얻었고, 그 결과를 표 1에 나타내었다.
또한, 상기 실시예 2-B-1에 따른 미립구(B-1)군을 232.5mg씩 정밀하게 달아 전술한 미립구(A)군에 대한 시험과 동일한 조건으로 용출시험을 진행하였고, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
또한, 상기 실시예 2-B-2에 따른 미립구(B-2)군을 403.22mg씩 정밀하게 달아 전술한 미립구(A)군에 대한 시험과 동일한 조건으로 용출시험을 진행하였고, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
경과 시간 활성성분의 용출 정도(%)
미립구(A)군 미립구(B-1)군 미립구(B-2)군
1 시간 51.1 1.65 0.3
3 시간 94.8 18.6 2.6
6 시간 98.6 74.3 12.2
12 시간 98.8 93.8 51.9
24 시간 99.7 97.1 91.2
실시예 4: 미립구(A)군 및 미립구(B-1)군의 조합에 대한 용출 패턴 측정
전술한 용출 시험법에 따라, 상기 실시예 2-A 및 2-B-1에서 제조한 미립구(A)군 및 (B-1)군을 혼합한 경우에 대하여 용출 패턴을 측정하였다.
즉, 상기 실시예 2-A에 따른 미립구(A)군 및 상기 실시예 2-B-1에 따른 미립구(B-1)군의 중량비를 각 미립구 군 내에 포함되는 활성성분의 총 중량비가 7:3, 1:1, 3:7가 되도록 각각 정밀하게 취하여 6개의 혼합 시료를 만든 후, 6 구 용출 시험기에 각각 3차 증류수 900ml를 넣고 패들법(분당 50 회전)으로 12시간 동안 용출시험을 실시하였고, HPLC 분석 결과를 평균하여 용출 데이터를 얻었고, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
경과 시간 미립구 군의 조합에 따른 활성성분의 용출 정도(%)
A군: B-1군
(군내 약물의 중량비)
= 7 : 3 (약 1:0.43)		 A군: B-1군
(군내 약물의 중량비)
= 1 : 1		 A군: B-1군
(군내 약물의 중량비)
= 3 : 7 (약 1:2.33)
1 시간 36.3 25.8 16.5
3 시간 71.9 56.7 41.5
6 시간 91.3 86.4 81.6
12 시간 97.3 96.3 95.3
상기 표 2를 통해 알 수 있는 바와 같이, 실시예 2-A 및 2-B-1에 따른 미립구(A)군 및 미립구(B-1)군의 조합의 경우 활성성분이 12시간 동안 서서히 방출되어 약효가 지속될 수 있음을 확인하였다.
실시예 5: 미립구(A)군 및 미립구(B-2)군의 조합에 대한 용출 패턴 측정
전술한 용출 시험법에 따라, 상기 실시예 2-A 및 2-B-2에서 제조한 미립구(A)군 및 (B-2)군을 혼합한 경우에 대하여 용출 패턴을 측정하였다.
즉, 상기 실시예 2-A에 따른 미립구(A)군 및 상기 실시예 2-B-2에 따른 미립구(B-2)군의 중량비를 각 미립구 군 내에 포함되는 활성성분의 총 중량비가 1:1, 1:1.5, 3:7이 되도록 각각 정밀하게 취하여 6개의 혼합 시료를 만든 후, 6구 용출 시험기에 각각 3차 증류수 900ml를 넣고 패들법(분당 50 회전)으로 24시간 동안 용출시험을 실시하였고, HPLC 분석 결과를 평균하여 용출 데이터를 얻었고, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
경과 시간 미립구 군의 조합에 따른 활성성분의 용출 정도(%)
A군: B-2군
(군내 약물의 중량비)
= 1 : 1		 A군: B-2군
(군내 약물의 중량비)
= 1 : 1.5		 A군: B-2군
(군내 약물의 중량비)
= 3 : 7 (약 1:2.33)
1 시간 25.7 16.6 15.5
3 시간 48.7 37.0 30.3
6 시간 55.4 45.0 38.1
12 시간 73.4 66.1 66.0
24 시간 95.5 93.4 93.8
상기 표 3를 통해 알 수 있는 바와 같이, 실시예 2-A 및 2-B-2에 따른 미립구(A)군 및 미립구(B-2)군의 조합의 경우 활성성분이 24시간 동안 서서히 방출되어 약효가 지속될 수 있음을 확인하였다.
실시예 7: 속붕해성 정제의 제조
Mannogem EZ(Spray dried mannitol, SPI) 260g과 Advantose FS 95(Spray dried fructose, SPI) 20g을 혼합하고, Sucrose 50% 용액(에탄올:물=4:6) 65.2g으로 과립화하였다. 과립화된 입자들을 600㎛ 체에 통과시켜 제립하고 50℃ 오븐에서 건조시켰다.
상기와 같이 제조된 과립 257.4g과, 상기 실시예 2-A에서 제조한 미립구(A)군 33.1g과, 상기 실시예 2-B-1에서 제조한 미립구(B-1)군 58.1g을 혼합하고, 붕해제(Explotab) 10.9g, 활택제 5.5g를 추가로 혼합한 후 무게 730mg의 속붕해성 정제로 타정하였다.
제조된 속붕해성 정제에 대하여, 전술한 경도 측정법 및 붕해 시험법에 따라 측정한 결과, 경도는 5.4Kp였고, 구강 내 붕해 시간은 23초였다.

Claims (18)

  1. 트라마돌(tramadol) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어,
    상기 코어 상에 형성된 방출 제어용 고분자 코팅층을 포함하는 복수 개의 미립구(microsphere)를 포함하되,
    상기 방출 제어용 고분자 코팅층의 고분자 조성은 동일하되 평균 두께가 상이한 제 1 및 제 2 미립구 군을 포함하는 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 제 1 미립구 군은 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께가 3 내지 30㎛이고,
    상기 제 1 미립구 군 및 제 2 미립구 군의 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께비는 1: 1.2~8인 약학 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 제 1 미립구 군과 제 2 미립구 군의 중량비는 각 미립구 군 내에 포함되는 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 총 중량비가 1: 0.1~10인 범위에서 조절되는 약학 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 제 1 미립구 군과 제 2 미립구 군은 평균 입경이 각각 10 내지 4500㎛인 약학 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    트라마돌(tramadol) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어와, 상기 코어 상에 형성된 방출 제어용 고분자 코팅층을 포함하는 복수 개의 미립구를 포함하되, 상기 제 1 및 제 2 미립구 군과 상기 방출 제어용 고분자 코팅층의 고분자 조성은 동일하되 평균 두께가 상이한 제 3 미립구 군을 더 포함하는 약학 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 제 1 미립구 군은 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께가 3 내지 30㎛이고,
    상기 제 1 미립구 군 및 제 2 미립구 군의 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께비는 1: 1.2~8이고,
    상기 제 2 미립구 군 및 제 3 미립구 군의 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께비는 1: 1.1~5인 약학 조성물.
  7. 제 5 항에 있어서,
    상기 제 1 미립구 군, 제 2 미립구 군, 및 제 3 미립구 군의 중량비는 각 미립구 내에 포함되는 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 총 중량비가 1: 0.1~10: 0.1~10인 범위에서 조절되는 약학 조성물.
  8. 제 5 항에 있어서,
    상기 제 1 미립구 군, 제 2 미립구 군, 및 제 3 미립구 군은 평균 입경이 각각 10 내지 4500㎛인 약학 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 방출 제어용 고분자 코팅층은 수불용성 고분자(water insoluble polymer)를 포함하는 약학 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 수불용성 고분자는 에틸셀룰로오스, 아크릴산에틸·메타크릴산메틸·메타크릴산 염화트리메틸 암모늄에틸 공중합체, 메타크릴산메틸·아크릴산에틸 공중합체, 및 폴리비닐아세테이트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 약학 조성물.
  11. 제 9 항에 있어서, 상기 방출 제어용 고분자 코팅층은
    메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌글리콜, 및 폴리프로필렌글리콜을 포함하는 수용성 고분자;
    히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시메틸 에틸셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스에세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 말레이트, 셀룰로오스 벤조에이트 프탈레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 프탈레이트, 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 카르복시메틸 에틸셀룰로오스, 에틸히드록시에틸 셀룰로오스 프탈레이트, 스티렌·아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸·아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸·메타크릴산 공중합체, 아크릴산부틸·스티렌·아크릴산 공중합체, 메타크릴산·아크릴산메틸 공중합체, 메타크릴산·아크릴산에틸 공중합체, 아크릴산메틸·메타크릴산·아크릴산옥틸 공중합체, 아세트산비닐·말레산무수물 공중합체, 에틸렌·말레산무수물 공중합체, 비닐부틸에테르·말레산무수물 공중합체, 아크릴로니트릴·아크릴산메틸·말레산무수물 공중합체, 아크릴산부틸·스티렌·말레산 무수물 공중합체, 폴리비닐알코올 프탈레이트, 폴리비닐아세탈 프탈레이트, 폴리비닐부틸레이트 프탈레이트, 및 폴리비닐아세트 아세탈프탈레이트를 포함하는 장용성 고분자; 및
    폴리비닐아세탈 디에틸아미노 아세테이트, 및 메타크릴산메틸·메타크릴산부틸·메타크릴산 디메틸아미노에틸 공중합체를 포함하는 위용성 고분자
    로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 고분자를 더 포함하는 약학 조성물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    상기 코어 및 방출 제어용 고분자 코팅층 중 하나 이상에 당류, 당알코올류, 수용성 고분자, 수불용성 고분자, 장용성 고분자, 위용성 고분자, 착색제, 착향제, 감미제, 계면활성제, 활택제, 안정화제, 산화방지제, 발포제, 파라핀, 왁스, 소포제, 및 가소제로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 성분을 더 포함하는 약학 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 가소제는 트리에틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 디에틸 세바케이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 폴리에틸렌 글리콜, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 및 세토스테아릴 알코올로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 약학 조성물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    대한 약전 제8개정(KP VIII)의 용출시험법(제2법 패들법: 분당 50 회전, 3차 증류수 900ml)에 따라 시험할 때,
    상기 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 총량의 10 내지 50중량%가 1시간 이내에 용출되고, 35 내지 80중량% 가 3시간 이내 용출되고, 55 내지 95중량%가 6시간 이내 용출되고, 70중량% 이상이 12시간 이내에 용출되는 용출 패턴을 갖는 약학 조성물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    대한 약전 제8개정(KP VIII)의 용출시험법(제2법 패들법: 분당 50 회전, 3차 증류수 900ml)에 따라 시험할 때,
    상기 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 총량의 5 내지 50중량%가 1시간 이내에 용출되고, 15 내지 60중량%가 3시간 이내 용출되고, 25 내지 75중량%가 6시간 이내 용출되고, 45 내지 90중량%가 12시간 이내에 용출되고, 70중량% 이상이 24시간 이내에 용출되는 용출 패턴을 갖는 약학 조성물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 포함하는 경구용 제제.
  17. 제 16 항에 있어서,
    캡슐제, 일반 정제, 이중정제, 저작정제, 속붕해성 정제, 건조 시럽형 제제, 시럽제, 젤리형 제제 또는 과립제인 경구용 제제.
  18. 제 16 항에 있어서,
    단위 투여 형태당 20 내지 800mg의 트라마돌을 포함하는 경구용 제제.
KR1020100041691A 2010-05-04 2010-05-04 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 방출 제어용 약학 조성물, 및 이를 포함하는 경구용 제제 KR101366365B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020100041691A KR101366365B1 (ko) 2010-05-04 2010-05-04 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 방출 제어용 약학 조성물, 및 이를 포함하는 경구용 제제

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020100041691A KR101366365B1 (ko) 2010-05-04 2010-05-04 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 방출 제어용 약학 조성물, 및 이를 포함하는 경구용 제제

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20110122287A true KR20110122287A (ko) 2011-11-10
KR101366365B1 KR101366365B1 (ko) 2014-02-21

Family

ID=45392838

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020100041691A KR101366365B1 (ko) 2010-05-04 2010-05-04 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 방출 제어용 약학 조성물, 및 이를 포함하는 경구용 제제

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101366365B1 (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103893564A (zh) * 2014-04-28 2014-07-02 吕红卫 一种适用于颅脑手术术前使用的药物组合物
WO2017010706A1 (ko) * 2015-07-14 2017-01-19 주식회사 유영제약 세레콕시브 및 트라마돌을 함유하는 약제학적 조성물

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7858118B2 (en) * 2001-04-11 2010-12-28 Galephar Pharmaceutical Research, Inc. Extended release composition containing Tramadol
WO2009098169A1 (en) * 2008-02-05 2009-08-13 Alpex Pharma Sa Orally disintegrating tablets with speckled appearance

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103893564A (zh) * 2014-04-28 2014-07-02 吕红卫 一种适用于颅脑手术术前使用的药物组合物
WO2017010706A1 (ko) * 2015-07-14 2017-01-19 주식회사 유영제약 세레콕시브 및 트라마돌을 함유하는 약제학적 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
KR101366365B1 (ko) 2014-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101423237B1 (ko) 탐스로신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 방출 제어용 약학 조성물, 및 이를 포함하는 경구용 제제
CA2742680C (en) Pharmaceutical compositions for release control of methylphenidate
AU760006B2 (en) Method for making granules with masked taste and instant release of the active particle
SK9899A3 (en) Tramadol multiple unit formulations
MX2013005896A (es) Metodo para producir preparaciones farmaceuticas con contenido de inhibidores de la bomba de protones (ibp).
US20170143743A1 (en) Formulation for oral administration containing mesalazine
EP0601508B1 (en) Liquid-suspension controlled-release pharmaceutical composition
US20060039997A1 (en) Multiparticulate formulations of lithium salts for oral administration suitable for once-a-day administration
ES2756711T3 (es) Formulaciones estabilizadas de compuestos del SNC
US20090087488A1 (en) Galantamine-containing controlled release oral dosage forms, processes for the preparation thereof and use of the manufacture of a medicament
PL192950B1 (pl) Wielocząstkowa postać farmaceutyczna o opóźnionym i stopniowym uwalnianiu, oraz sposób jej wytwarzania
EP3932396A1 (en) Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
US20050220873A1 (en) Pharmaceutical dosage forms having immediate and controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist
JP2007531727A (ja) Ｇａｂａｂ受容体アゴニストを含有する即時放出特性および／または制御放出特性を有する薬学的剤形
WO2010081722A2 (en) Orally disintegrating tablets for the treatment of pain
KR101366365B1 (ko) 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 방출 제어용 약학 조성물, 및 이를 포함하는 경구용 제제
US20150086623A1 (en) Controlled-release pharmaceutical composition including tamsulosin or pharmaceutically acceptable salts thereof, and oral formulation including the same
WO2004024128A2 (en) Modified release ketoprofen dosage form
US20050220863A1 (en) Pharmaceutical dosage forms having controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist
US20050220874A1 (en) Pharmaceutical dosage forms having immediate release and controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist
US20050220864A1 (en) Pharmaceutical dosage forms having controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20161202

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20171213

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20181205

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20191216

Year of fee payment: 7