JPS6232892A - ニユ−ロスポラ・クラサによるフオ−スコリンおよびその誘導体の微生物的ヒドロキシル化法 - Google Patents
ニユ−ロスポラ・クラサによるフオ−スコリンおよびその誘導体の微生物的ヒドロキシル化法Info
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- JPS6232892A JPS6232892A JP61177866A JP17786686A JPS6232892A JP S6232892 A JPS6232892 A JP S6232892A JP 61177866 A JP61177866 A JP 61177866A JP 17786686 A JP17786686 A JP 17786686A JP S6232892 A JPS6232892 A JP S6232892A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
- C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はフォースコリン類似体およびその誘導体、ニュ
ー ｏ ７．ボラ・クラサ（Ｎｅｕｒ０８ｐＯｒａｃｒ
ａｓｓａ）を用いる微生物的変換によるそれらの製法、
および薬剤、特に緑内障、心不全、高血圧、炎症、アレ
ルギー、気管支疾患および免疫系の疾患を治療するため
の誌剤としてのこれら化合物の使用に関する。
ー ｏ ７．ボラ・クラサ（Ｎｅｕｒ０８ｐＯｒａｃｒ
ａｓｓａ）を用いる微生物的変換によるそれらの製法、
および薬剤、特に緑内障、心不全、高血圧、炎症、アレ
ルギー、気管支疾患および免疫系の疾患を治療するため
の誌剤としてのこれら化合物の使用に関する。
フォースコリン（ｆｏｒｅｋｏｌｉｎ）およびその天然
ニ存在する類似体は植物コレウス・フオースコリイ（Ｃ
！ｏｌｅｕｓ ｆｏｒｅｋｏｌｉｉ）から単離されるラ
ブダン（ｌａｂｄａｎｅ）−チル間ノイドの群である。
ニ存在する類似体は植物コレウス・フオースコリイ（Ｃ
！ｏｌｅｕｓ ｆｏｒｅｋｏｌｉｉ）から単離されるラ
ブダン（ｌａｂｄａｎｅ）−チル間ノイドの群である。
フォースコリンおよびその天然に存在する単離された類
似体の構造式は式■で表わされる。
似体の構造式は式■で表わされる。
フォースコリンではＲ１、Ｒ２＝＝ＯＨ，Ｒ’＝Ａｃ−
、そしてＲ３−Ｒ７およびＲ″＝Ｈである。
、そしてＲ３−Ｒ７およびＲ″＝Ｈである。
今日までに下記の天然に存在゛するフォースコリン類似
体が確認されている。
体が確認されている。
１．９−ジデオキシフォースコリン＝Ｒ′＝Ａｃ１およ
びＲ１−Ｒ７およびＲ′戸Ｈ ９−デオキシフォースコリン： Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ’＝
Ａｃ １およびＲ２−Ｒ７およびＲ″＝■ １．９−ジデオキシ−７−デアセチル−フォースコリン
：Ｒ′、Ｒ”およびＲ１〜Ｒ７＝Ｈン： Ｒ１；ＯＨｓ
Ｒ′〜Ａ ｃ ％およびＲ％−よびＲ２−Ｒ７＝ Ｈ
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ、 １９ ｒ １
６６９ （１９７７） ；、Ｔ 、 Ｍｅｄ 、 ６α
ｍ。
びＲ１−Ｒ７およびＲ′戸Ｈ ９−デオキシフォースコリン： Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ’＝
Ａｃ １およびＲ２−Ｒ７およびＲ″＝■ １．９−ジデオキシ−７−デアセチル−フォースコリン
：Ｒ′、Ｒ”およびＲ１〜Ｒ７＝Ｈン： Ｒ１；ＯＨｓ
Ｒ′〜Ａ ｃ ％およびＲ％−よびＲ２−Ｒ７＝ Ｈ
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ、 １９ ｒ １
６６９ （１９７７） ；、Ｔ 、 Ｍｅｄ 、 ６α
ｍ。
２６．４８６＜１９８５）。
フォースコリンハ植物コレウス・フオースコリイから得
られる重要なジテルペンの一種である。この化合物およ
びその誘導体は緑内障、高血圧、心不全、炎症、アレル
ギー、気管支収縮のような種々の疾患および全く一般的
に環状ＡＭＰの生成および代謝の障害により惹起される
疾患の治療において価値ある医薬として使用されうる〔
インド特許第１４３，８７５号および対応する西ドイツ
特許出願公開公報第２５５７７８４号、インド特許第１
４５，９２６号、インド特許第１４ス６３０号および対
応する西ドイツ特許第２６４０２７５号、Ｍｅｄ、Ｆｔ
ｅｓ、Ｒｅｖｓ、５，２０１〜１９（１９８３）参照〕
。
られる重要なジテルペンの一種である。この化合物およ
びその誘導体は緑内障、高血圧、心不全、炎症、アレル
ギー、気管支収縮のような種々の疾患および全く一般的
に環状ＡＭＰの生成および代謝の障害により惹起される
疾患の治療において価値ある医薬として使用されうる〔
インド特許第１４３，８７５号および対応する西ドイツ
特許出願公開公報第２５５７７８４号、インド特許第１
４５，９２６号、インド特許第１４ス６３０号および対
応する西ドイツ特許第２６４０２７５号、Ｍｅｄ、Ｆｔ
ｅｓ、Ｒｅｖｓ、５，２０１〜１９（１９８３）参照〕
。
コレウス・フォースコリンからのフォースコリンの主要
部分の単離法はすでに記載されている（インド特許第１
４３，８７５号および同第１４５．９２６号、および西
ドイツ特許出願公開公報第２５５７７８４号参照〕。こ
の操作においてはその他にフォースコリン類似体も得ら
れる。これら類似体はフォースコリン製造のための中間
体として使用されうる。フォースコリンと同じ酸化段階
を有する類似体、例えば７−ジアセチル−フォースコリ
ンおよび６−アセチル−７−ゾアセチルフオースコリン
をフォースコリン・に変換しうる方法は丁でに記載され
ている〔インド特許第１４乙００７号、 Ｊ、Ｃｈｅｍ
、Ｐｅｒｋ、Ｔｒａｎｓ １゜７６７（１９８２）参照
〕。
部分の単離法はすでに記載されている（インド特許第１
４３，８７５号および同第１４５．９２６号、および西
ドイツ特許出願公開公報第２５５７７８４号参照〕。こ
の操作においてはその他にフォースコリン類似体も得ら
れる。これら類似体はフォースコリン製造のための中間
体として使用されうる。フォースコリンと同じ酸化段階
を有する類似体、例えば７−ジアセチル−フォースコリ
ンおよび６−アセチル−７−ゾアセチルフオースコリン
をフォースコリン・に変換しうる方法は丁でに記載され
ている〔インド特許第１４乙００７号、 Ｊ、Ｃｈｅｍ
、Ｐｅｒｋ、Ｔｒａｎｓ １゜７６７（１９８２）参照
〕。
よりヒドロキシル化の少ないフォースコリン類似体をフ
ォースコリン、７−ジアセチルフォースコリンまたは６
−アセチル−７−ジアセチルフォースコリンに、または
知られた化学的方法により容易にフォースコリンに変換
されうる誘導体に変換する微生物による変換法はすでに
記載されている（西ドイツ特許出願Ｐ′５５０２６８５
．５号）。
ォースコリン、７−ジアセチルフォースコリンまたは６
−アセチル−７−ジアセチルフォースコリンに、または
知られた化学的方法により容易にフォースコリンに変換
されうる誘導体に変換する微生物による変換法はすでに
記載されている（西ドイツ特許出願Ｐ′５５０２６８５
．５号）。
本発明はニューロスポラ菌株、特にニューロスポ′う・
クラサＡＴＣＣ９２７９（１９４４年１２月５日寄託〕
、ＡＴＯＯ９３４４（１９４７年６月１６日寄託〕、Ａ
Ｔｅａ １０５３６（１９４８年６月４日畜託）および
ＡＴＣＣ１０７８０（１９５０年５月３１日寄託）によ
る式■ （式中Ｒ１およびＲ２は水素またはヒドロキシルであり
、Ｒ５−Ｒ６は水素であり、Ｒ′はアセチル基または水
素であシそしてＲ”は水素である）を有するラブダンチ
ルにノイドの微生物的ヒドロキシル化法に関する。
クラサＡＴＣＣ９２７９（１９４４年１２月５日寄託〕
、ＡＴＯＯ９３４４（１９４７年６月１６日寄託〕、Ａ
Ｔｅａ １０５３６（１９４８年６月４日畜託）および
ＡＴＣＣ１０７８０（１９５０年５月３１日寄託）によ
る式■ （式中Ｒ１およびＲ２は水素またはヒドロキシルであり
、Ｒ５−Ｒ６は水素であり、Ｒ′はアセチル基または水
素であシそしてＲ”は水素である）を有するラブダンチ
ルにノイドの微生物的ヒドロキシル化法に関する。
この方法は式１（式中Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ′およびＲ″は前
記した意味を有する）を有する化合物を前記微生物菌株
の１棟類を含有する定められた組成をした慣用の栄養培
地中で発みさせることからなる。琵酵は振盪しながら２
５〜６０℃好ましくは２８℃で６〜５日間行われる。
記した意味を有する）を有する化合物を前記微生物菌株
の１棟類を含有する定められた組成をした慣用の栄養培
地中で発みさせることからなる。琵酵は振盪しながら２
５〜６０℃好ましくは２８℃で６〜５日間行われる。
栄養培地は炭素源および窒素源および場合によシ無機栄
養塩ならびに痕跡の元素を含有する。
養塩ならびに痕跡の元素を含有する。
炭素源としては例えばグルコース、殿粉、デキストリン
およびグリセリンが適当である。適当な屋索源は例えば
大豆粉、防毒抽出物、内袖出物、麦芽抽出物、コーンス
テイープリカー、ペプトンおよびカゼインである。無機
栄養塩としては例えば塩化ナトリウム、硫酸マグネシウ
ムまたは炭酸カルシウムが、そして痕跡の元素としては
例えば適当な塩の形態をした鉄、マグネシウム、銅、亜
鉛およびコバルトが適当である。
およびグリセリンが適当である。適当な屋索源は例えば
大豆粉、防毒抽出物、内袖出物、麦芽抽出物、コーンス
テイープリカー、ペプトンおよびカゼインである。無機
栄養塩としては例えば塩化ナトリウム、硫酸マグネシウ
ムまたは炭酸カルシウムが、そして痕跡の元素としては
例えば適当な塩の形態をした鉄、マグネシウム、銅、亜
鉛およびコバルトが適当である。
反応終了後菌類の菌糸体をｆ過しそして得られる培養Ｐ
液を有機溶媒例えばジクロロメタン、クロロホルムまた
は酢酸エチルで抽出する。抽出液を好都合にはｔＪａ２
ｓｏ４のような乾燥剤で乾燥しそして真空下に濃縮１゛
る。次に残留物を例えばクロマトグラフィーのような分
離法および結晶化によシＮ製する。
液を有機溶媒例えばジクロロメタン、クロロホルムまた
は酢酸エチルで抽出する。抽出液を好都合にはｔＪａ２
ｓｏ４のような乾燥剤で乾燥しそして真空下に濃縮１゛
る。次に残留物を例えばクロマトグラフィーのような分
離法および結晶化によシＮ製する。
ヒドロキシル化は１−１２−およぶ／または６−位で優
先的に起る。
先的に起る。
一般的操作記述：
ａ）菌株の保持および培養
前記した菌株の胞子懸濁液を下記栄養培地を含有する斜
面管に接種しそして３０℃で１４日間保温培養する。
面管に接種しそして３０℃で１４日間保温培養する。
菌株保樗用栄養培地
グルコース １０ ｆ／ｌカゼインＲプ
トン ４２／を 内袖出物 ４ ｆ／１）ＪａＣＬ
２．５ ？ ／ １酵母抽出物
０．５Ｗ／を肝臓抽出物 Ｉ１
５？／を寒 天 ２０
？／ｌメ（７，２〜Ｚ５ 液体培狩にて培養するために斜面管を滅菌０．８％Ｎａ
Ｏ４溶液を用いて洗い去ることＫよりこの菌株から胞子
懸濁液を取得しそしてこれを胞子１Ｘ１０５／ゴの力価
となる−まで希釈する。この懸濁液０．５ばか以下の組
成をした主培交液（１０〇−の三角フラスコ中９５０厄
の宿抽物として用いられる。
トン ４２／を 内袖出物 ４ ｆ／１）ＪａＣＬ
２．５ ？ ／ １酵母抽出物
０．５Ｗ／を肝臓抽出物 Ｉ１
５？／を寒 天 ２０
？／ｌメ（７，２〜Ｚ５ 液体培狩にて培養するために斜面管を滅菌０．８％Ｎａ
Ｏ４溶液を用いて洗い去ることＫよりこの菌株から胞子
懸濁液を取得しそしてこれを胞子１Ｘ１０５／ゴの力価
となる−まで希釈する。この懸濁液０．５ばか以下の組
成をした主培交液（１０〇−の三角フラスコ中９５０厄
の宿抽物として用いられる。
生培養用栄養溶液
グルコース ４０ ？／ｌＲブトン
１０ｒ／を 酵母抽出物 ２？／ｌ コーンステイープリカー ２ｔｎｌｐｌ＋
５．５ ２９℃および１９０ ｒｐｍで６０〜４０時間奈盪する
と密な、菌糸体形態の生育か得られる。
１０ｒ／を 酵母抽出物 ２？／ｌ コーンステイープリカー ２ｔｎｌｐｌ＋
５．５ ２９℃および１９０ ｒｐｍで６０〜４０時間奈盪する
と密な、菌糸体形態の生育か得られる。
ｂ）生物による変換
生物により変換させるには主培養物５０彪を滅菌した３
００−の三角フラスコに移しセして基１１１ｇ（メタノ
ール中に溶菌）を加える。
００−の三角フラスコに移しセして基１１１ｇ（メタノ
ール中に溶菌）を加える。
次にこの＠濁液を２８℃および２４ Ｏｒｐｍで３〜５
日１１月振盪する。生物による俊快の進行は薄層クロマ
トグラフィーＨＰＴＬＵ−プレート、メチレンクロライ
ド／酢酸エチル（３：１） 、検出試薬としてアニスア
ルデヒド／硫酸〕により追跡する。反応終了後菌類の菌
糸体をｆ５過し、得られる培養１液を同搬のジクロロメ
タンで抽出しそしてこれを蒸発させる。
日１１月振盪する。生物による俊快の進行は薄層クロマ
トグラフィーＨＰＴＬＵ−プレート、メチレンクロライ
ド／酢酸エチル（３：１） 、検出試薬としてアニスア
ルデヒド／硫酸〕により追跡する。反応終了後菌類の菌
糸体をｆ５過し、得られる培養１液を同搬のジクロロメ
タンで抽出しそしてこれを蒸発させる。
Ｃ）変換生成Ｓ（構造は第１表参照のこと）→ ２α−
Ｈ，０−ＤＤＦ（８） → ６α−Ｈｏ−ＤＤｐ（９） １７） ７−ｄＡｃ−１，９−ジｆオキシ７オース：
＋１Ｊ７（１１）７−ｄＡｃ−９−デオキシフォースコ
リン（琢）ニューロスポラ・クラｆｈＴｃｃ １０３３
６；に用いる反応例 実施例 １ １．９−ジデオキシフォースコリン（ＤＤＦ）の生物的
変換 １ ｂ）項の記載に従い１２０時間実施。反応生成物は
ＴＬＯ（薄／慢クロマトグラフィー）Ｋより分析。
Ｈ，０−ＤＤＦ（８） → ６α−Ｈｏ−ＤＤｐ（９） １７） ７−ｄＡｃ−１，９−ジｆオキシ７オース：
＋１Ｊ７（１１）７−ｄＡｃ−９−デオキシフォースコ
リン（琢）ニューロスポラ・クラｆｈＴｃｃ １０３３
６；に用いる反応例 実施例 １ １．９−ジデオキシフォースコリン（ＤＤＦ）の生物的
変換 １ ｂ）項の記載に従い１２０時間実施。反応生成物は
ＴＬＯ（薄／慢クロマトグラフィー）Ｋより分析。
ＤＤＦ １６．０％９−デオ
キシ−フォースコリン （ｈ＋Ｄ１ ） ’＋
９．４％２α−Ｈｏ−ＤＤＦ （
ＮＤ３）３４．１％３α−Ｈｏ−ＤＤＦ
（１ｑｐ２）２８．６％実施例 ２ １−デオキシフォースコリンの生物的変換１ｂ）項の記
載に従い７２時間実施。反応生成物はＴＬＯにより分析
。
キシ−フォースコリン （ｈ＋Ｄ１ ） ’＋
９．４％２α−Ｈｏ−ＤＤＦ （
ＮＤ３）３４．１％３α−Ｈｏ−ＤＤＦ
（１ｑｐ２）２８．６％実施例 ２ １−デオキシフォースコリンの生物的変換１ｂ）項の記
載に従い７２時間実施。反応生成物はＴＬＯにより分析
。
１−デオキシフォースコリン ４６％フォース
コリン １０％ ＮＩＤｌＦ２ ３９．９％実艶例
３ フォースコリンの生物的変換 １ ｂ）項の記載に従い７２時間実施。反応生成物はＴ
ＬＣにより分析。
コリン １０％ ＮＩＤｌＦ２ ３９．９％実艶例
３ フォースコリンの生物的変換 １ ｂ）項の記載に従い７２時間実施。反応生成物はＴ
ＬＣにより分析。
フォースコリン ７９２％３α−Ｈｏ−
フォースコリン （ＨＦ３）１６．０飴
６Ａｃ−７ｄＡＣ−フォースコリン （ｈ＋
ｐ２） １．４％６Ａｃ−７ｄＡＯ−３α−）１０
−フォースコリン （＞］］”４） ３．０％実施
例 ４ 実施例１に従い行われたＤＤＦ’の生物的変換によシ、
酢酸エチルで抽出後に乾燥生成物９７．８〜が得’）れ
ろ。この量をジクロロメタン中に溶解させ、シリカゲル
６０ （Ｇｒａｃｅ ％ ３１ μｍ ％ｐ！（７，０
）１？に含浸させそして次にこれを予備カラムに充＠す
る。この予備カラムを経てこの試料を主カラム（前記シ
リカゲル１０２ｍ）上ジクロロメタン／アセトン（１５
１）を用い流速毎分２−でクロマトグラフィーする。約
２２時間抜移動相の極性度を１０：１に高める。個々の
７ラクシヨン（各１４−）をＴＬＯによ勺（ＣＨ２（ｔ
２／アセトン（７：ＩＬ検出は前記したようにしてアニ
スアルデヒド／ Ｈ２ＳＯ４／酢酸を用いる）基質含量
について分析する。
フォースコリン （ＨＦ３）１６．０飴
６Ａｃ−７ｄＡＣ−フォースコリン （ｈ＋
ｐ２） １．４％６Ａｃ−７ｄＡＯ−３α−）１０
−フォースコリン （＞］］”４） ３．０％実施
例 ４ 実施例１に従い行われたＤＤＦ’の生物的変換によシ、
酢酸エチルで抽出後に乾燥生成物９７．８〜が得’）れ
ろ。この量をジクロロメタン中に溶解させ、シリカゲル
６０ （Ｇｒａｃｅ ％ ３１ μｍ ％ｐ！（７，０
）１？に含浸させそして次にこれを予備カラムに充＠す
る。この予備カラムを経てこの試料を主カラム（前記シ
リカゲル１０２ｍ）上ジクロロメタン／アセトン（１５
１）を用い流速毎分２−でクロマトグラフィーする。約
２２時間抜移動相の極性度を１０：１に高める。個々の
７ラクシヨン（各１４−）をＴＬＯによ勺（ＣＨ２（ｔ
２／アセトン（７：ＩＬ検出は前記したようにしてアニ
スアルデヒド／ Ｈ２ＳＯ４／酢酸を用いる）基質含量
について分析する。
未反応のＤＤＦと並んでＮＤｌ（Ｒｆ＝０．６４）２．
１籾、ＺＪＤ２ （Ｒｆ＝０．４６ ） ４．２ Ｑお
よびＮＤ２とＮＤ３の混合物（Ｒｆ＝０．３６ ） ７
．９０が得られる。この混合物は調製用薄層クロマトグ
ラフィーによシＮＤ２３．５１１９およびＮＤ３４．０
■に分離される。
１籾、ＺＪＤ２ （Ｒｆ＝０．４６ ） ４．２ Ｑお
よびＮＤ２とＮＤ３の混合物（Ｒｆ＝０．３６ ） ７
．９０が得られる。この混合物は調製用薄層クロマトグ
ラフィーによシＮＤ２３．５１１９およびＮＤ３４．０
■に分離される。
実施例 ５
実施例３の記載に従い笑施されたフォースコリンの生物
的変換により酢酸エチルで抽出後に乾燥物質５７１１１
９が得られる。
的変換により酢酸エチルで抽出後に乾燥物質５７１１１
９が得られる。
この量をｃａ２ａｔ２ ｔ７ｆｎｔ中に溶解させそして
シリカゲルカラム（ＭｅｒＣｋ社製、シリカゲル６０．
１５〜４０μｍ１カラム容量１０２．５ゴ）上移動相Ｃ
Ｈ２Ｃｊｔ２ ／アセトン（１２：１）を用い毎分２．
５１ｎｔでクロマトグラフィーする。８時間後比率９：
１の移動相を使用する。
シリカゲルカラム（ＭｅｒＣｋ社製、シリカゲル６０．
１５〜４０μｍ１カラム容量１０２．５ゴ）上移動相Ｃ
Ｈ２Ｃｊｔ２ ／アセトン（１２：１）を用い毎分２．
５１ｎｔでクロマトグラフィーする。８時間後比率９：
１の移動相を使用する。
ＴＬＯ（メルク社製Ｆ２５４シリカゲルプレート、１０
１０Ｘ２０、移動相：石油エーテル／酢酸エチル（２：
ＩＬ検出は実施例４におけると同じ）Ｋよれば実質上未
反応のフォースコリン、７−ジアセチル−フォースコリ
ンおよび初規物買ＮＦ２、ＮＦ’３およびＮＦ ４が得
られる。
１０Ｘ２０、移動相：石油エーテル／酢酸エチル（２：
ＩＬ検出は実施例４におけると同じ）Ｋよれば実質上未
反応のフォースコリン、７−ジアセチル−フォースコリ
ンおよび初規物買ＮＦ２、ＮＦ’３およびＮＦ ４が得
られる。
ＮＦ２ ３．０■ Ｒｆ＝０．５９
ＮＦ３ ｔ５１９ Ｒｆ”’α２３ＮＦ″４ −
Ｒｆ＝０．１１中間のフラクションを再ｆ／
Ｉ製するとＮＦ３０．９Ｑ オｊ （ｆｉ ＮＦ４０．
７１ｆｔ’か得らｎる。
Ｒｆ＝０．１１中間のフラクションを再ｆ／
Ｉ製するとＮＦ３０．９Ｑ オｊ （ｆｉ ＮＦ４０．
７１ｆｔ’か得らｎる。
３α−ヒドロキシ−フォースコリン（ＮＦ３）ＯＨ
”Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、０ＤＯ４５，ＴＭＳ）δ
＝５．９６ （ａｄ 、 Ｊ＝１０Ｈ２。
＝５．９６ （ａｄ 、 Ｊ＝１０Ｈ２。
Ｊ’＝１８ ）１ｚ； １４−Ｆｉ）、５．５７（ａ、
Ｊ＝４ Ｈｚ；７ （ｘ−Ｈ）、５．６０（！、ｉ、、
Ｔ＝１８ Ｈｚ＋ホモアリル結合；ｆ５ ｔ−Ｈ）、４
．９９（ａ、Ｊ＝１０ Ｈ２＋ホモアリル結合；１５
ｃＪＩ）、４．６５ （巾広 ｔ。
Ｊ＝４ Ｈｚ；７ （ｘ−Ｈ）、５．６０（！、ｉ、、
Ｔ＝１８ Ｈｚ＋ホモアリル結合；ｆ５ ｔ−Ｈ）、４
．９９（ａ、Ｊ＝１０ Ｈ２＋ホモアリル結合；１５
ｃＪＩ）、４．６５ （巾広 ｔ。
Ｊ＝ ４１１ｚ ； １ α−Ｈ）、４．４１ （巾
広 ｔ、Ｊ＝５Ｈ２；６α−Ｈ）、３．５２ （巾広ｔ
、Ｊ＝４ Ｈｚ；３β−１（）、２．８５ （ＡＢ 、
６Ａ＝５．２０およびδＢ＝２５０．ＪＡＢ＝１７
Ｈｚ、１２−Ｈ）、２．６３（ａ、Ｊ＝４ Ｈｚ；
５α−Ｈ）、２．１４ （ＡＢ 、 ＋５Ａ＝２．３４
およびδＢ−１９４、ＪＡＢ＝１６Ｈ２，加えてｔＫ対
するＪ’−”ｌ Ｈｚ；２−Ｈ）、２２０（８ｔ０００
０Ｈ５）、１．８８〜０．８０ （残りのシグナル、そ
の中に：５８．δ＝１．７３．１．４３．１．３７，１
．２８および１．１２におけろ各３Ｈ，（Ｈ３）ＭＳ
ＩＩＬ／Ｚ＝４２７（１８，Ｍ＋ 十Ｈ）、４２６（
４，Ｍ＋）、４０８（７８，Ｍ＋−［２０）、３９１（
４６）、３８０（１６）、３３１（２８）、１２５（１
００）、ＩＯ２（９０％） ６α−ヒドロキシ−１，９−；デオキシ−フォースコリ
ン（ＮＤ２） ＯＨ １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ 、 ＣＤ０Ｌ５ 、 Ｔ
ＭＳ ）δ＝ｓ９ｓ（ａａ、ｉｏ Ｈｚ、Ｊ’＝１８
！１ｚ；１４−Ｈ）、５．２７（ａ、Ｊ＝１８ Ｈｚ＋
ホモアレルカップリング；１５ ｔ−ｈ）、５．１４（
ａ、Ｊ＝４ Ｈ！ ＋７ ａ−Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ
＝１０ Ｈｚ＋ホモアリルカツフ′リング；１５ ｃ−
Ｈ）、４．２１（巾広 ｓ；６ α−Ｈ）、３．３８（
巾広 ８，３ β−Ｈ）、２．８２（θ、９α−Ｈ）、
２．６０（ＡＢ、δＡ＝２．６５および６ Ｂ＝２５５
、 ＪＡＢ＝１６ Ｈｚ；１２−Ｈ）、２．３０〜２
．００ （ｍ 、 ５ Ｈその中に２．２１．ｓ。
広 ｔ、Ｊ＝５Ｈ２；６α−Ｈ）、３．５２ （巾広ｔ
、Ｊ＝４ Ｈｚ；３β−１（）、２．８５ （ＡＢ 、
６Ａ＝５．２０およびδＢ＝２５０．ＪＡＢ＝１７
Ｈｚ、１２−Ｈ）、２．６３（ａ、Ｊ＝４ Ｈｚ；
５α−Ｈ）、２．１４ （ＡＢ 、 ＋５Ａ＝２．３４
およびδＢ−１９４、ＪＡＢ＝１６Ｈ２，加えてｔＫ対
するＪ’−”ｌ Ｈｚ；２−Ｈ）、２２０（８ｔ０００
０Ｈ５）、１．８８〜０．８０ （残りのシグナル、そ
の中に：５８．δ＝１．７３．１．４３．１．３７，１
．２８および１．１２におけろ各３Ｈ，（Ｈ３）ＭＳ
ＩＩＬ／Ｚ＝４２７（１８，Ｍ＋ 十Ｈ）、４２６（
４，Ｍ＋）、４０８（７８，Ｍ＋−［２０）、３９１（
４６）、３８０（１６）、３３１（２８）、１２５（１
００）、ＩＯ２（９０％） ６α−ヒドロキシ−１，９−；デオキシ−フォースコリ
ン（ＮＤ２） ＯＨ １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ 、 ＣＤ０Ｌ５ 、 Ｔ
ＭＳ ）δ＝ｓ９ｓ（ａａ、ｉｏ Ｈｚ、Ｊ’＝１８
！１ｚ；１４−Ｈ）、５．２７（ａ、Ｊ＝１８ Ｈｚ＋
ホモアレルカップリング；１５ ｔ−ｈ）、５．１４（
ａ、Ｊ＝４ Ｈ！ ＋７ ａ−Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ
＝１０ Ｈｚ＋ホモアリルカツフ′リング；１５ ｃ−
Ｈ）、４．２１（巾広 ｓ；６ α−Ｈ）、３．３８（
巾広 ８，３ β−Ｈ）、２．８２（θ、９α−Ｈ）、
２．６０（ＡＢ、δＡ＝２．６５および６ Ｂ＝２５５
、 ＪＡＢ＝１６ Ｈｚ；１２−Ｈ）、２．３０〜２
．００ （ｍ 、 ５ Ｈその中に２．２１．ｓ。
０Ｃ００Ｊ）、１．７８〜０．７５（ダくりのＨｌその
中に４ｓ：１．５２，１．４３゜１．２２ 、１．０３
、 ＯＨ３〕 ＭＥＩ ｍ／ｚ−３７９（Ｍ −Ｃ”５）、３６１（Ｍ
−ａａ３−Ｈ２す、３５４（Ｍ −ＡＣＯＩ’り、３
１９（Ｍ −Ｃ！Ｊ−ＡｃＯＨ）、２５１，２２２，１
６７．１５１゜９５．７１％ 添付の第１図および第２図にはＮＤ２およびＮＤ３両化
金化合物＝ｔａｏ−ａｓｏの範囲におけるＨ−ＮＭＲシ
グナルが示される。
中に４ｓ：１．５２，１．４３゜１．２２ 、１．０３
、 ＯＨ３〕 ＭＥＩ ｍ／ｚ−３７９（Ｍ −Ｃ”５）、３６１（Ｍ
−ａａ３−Ｈ２す、３５４（Ｍ −ＡＣＯＩ’り、３
１９（Ｍ −Ｃ！Ｊ−ＡｃＯＨ）、２５１，２２２，１
６７．１５１゜９５．７１％ 添付の第１図および第２図にはＮＤ２およびＮＤ３両化
金化合物＝ｔａｏ−ａｓｏの範囲におけるＨ−ＮＭＲシ
グナルが示される。
第１図は化合物ＮＤ２ （３α−Ｆｉ０−ＤＤＦ）のＨ
−ＮＭＲシグナルを示しそして第２図は化合物ＮＤ３
（２α−Ｈｏ−ＤＤＦ）のトＮλ（Ｒシグナルを示す。 特許出願人 ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト外
２名
−ＮＭＲシグナルを示しそして第２図は化合物ＮＤ３
（２α−Ｈｏ−ＤＤＦ）のトＮλ（Ｒシグナルを示す。 特許出願人 ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト外
２名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）慣用の栄養培地中基質としての式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１およびＲ＿２は水素またはヒドロキシルで
あり、Ｒ＿３〜Ｒ＿６は水素であり、Ｒ′はアセチル基
または水素でありそしてＲ″は水素である）を有するラ
ブダンテルペノイドに微生物菌株ニューロスポラ・クラ
サ（Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ ｃｒａｓｓａ）を作用せし
めそして形成された化合物を発酵終了後培養ブロスから
有機溶媒で抽出し続いてクロマトグラフィーおよび／ま
たは結晶化により単離することからなる式 I の化合物
の微生物的ヒドロキシル化または酸化法。 ２）菌株ニューロスポラ・クラサＡＴＣＣ９２７９、Ａ
ＴＣＣ９３４４、ＡＴＣＣ１０３３６または１０７８０
が使用されることからなる前記特許請求の範囲第１項記
載の方法。 ３）発酵が２５℃〜３０℃で振盪しながら３〜５日間行
われそして培養濾液をジクロロメタンで抽出することか
らなる前記特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４）２８℃で発酵が行われることからなる前記特許請求
の範囲第１項記載の方法。 ５）ヒドロキシル化が１−、２−および／または３−位
で行われることからなる前記特許請求の範囲第１項記載
の方法。 ６）３α−ヒドロキシフオースコリン。 ７）製剤上受容しうる担体と一緒に活性成分として３α
−ヒドロキシフオースコリンを含有する医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3527336.4 | 1985-07-31 | ||
| DE19853527336 DE3527336A1 (de) | 1985-07-31 | 1985-07-31 | Verfahren zur mikrobiellen hydroxylierung von forskolin und seinen derivaten durch neurospora crassa |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6232892A true JPS6232892A (ja) | 1987-02-12 |
Family
ID=6277208
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61177866A Pending JPS6232892A (ja) | 1985-07-31 | 1986-07-30 | ニユ−ロスポラ・クラサによるフオ−スコリンおよびその誘導体の微生物的ヒドロキシル化法 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0212293A2 (ja) |
| JP (1) | JPS6232892A (ja) |
| KR (1) | KR870001313A (ja) |
| AU (1) | AU6068486A (ja) |
| DE (1) | DE3527336A1 (ja) |
| DK (1) | DK361886A (ja) |
| FI (1) | FI863102A (ja) |
| GR (1) | GR862016B (ja) |
| IL (1) | IL79558A0 (ja) |
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| PT (1) | PT83100B (ja) |
| ZA (1) | ZA865690B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6200665B1 (en) | 1998-06-08 | 2001-03-13 | Asahi Glass Company Ltd. | Stepped glass sheet |
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|---|---|---|---|---|
| US4740522A (en) * | 1986-08-28 | 1988-04-26 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Oxolabdanes useful as pharmaceuticals for reducing intraocular pressure |
| US5247097A (en) * | 1986-08-28 | 1993-09-21 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Oxolabdanes |
-
1985
- 1985-07-31 DE DE19853527336 patent/DE3527336A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-07-22 EP EP86110026A patent/EP0212293A2/de not_active Withdrawn
- 1986-07-29 FI FI863102A patent/FI863102A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-07-29 IL IL79558A patent/IL79558A0/xx unknown
- 1986-07-29 KR KR1019860006207A patent/KR870001313A/ko not_active Application Discontinuation
- 1986-07-30 GR GR862016A patent/GR862016B/el unknown
- 1986-07-30 JP JP61177866A patent/JPS6232892A/ja active Pending
- 1986-07-30 ZA ZA865690A patent/ZA865690B/xx unknown
- 1986-07-30 NO NO863077A patent/NO863077L/no unknown
- 1986-07-30 DK DK361886A patent/DK361886A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-07-30 PT PT83100A patent/PT83100B/pt unknown
- 1986-07-30 AU AU60684/86A patent/AU6068486A/en not_active Abandoned
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6200665B1 (en) | 1998-06-08 | 2001-03-13 | Asahi Glass Company Ltd. | Stepped glass sheet |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK361886A (da) | 1987-02-01 |
| EP0212293A2 (de) | 1987-03-04 |
| DE3527336A1 (de) | 1987-02-05 |
| GR862016B (en) | 1986-12-23 |
| ZA865690B (en) | 1987-03-25 |
| NO863077D0 (no) | 1986-07-30 |
| IL79558A0 (en) | 1986-10-31 |
| PT83100B (de) | 1988-08-26 |
| AU6068486A (en) | 1987-02-05 |
| NO863077L (no) | 1987-02-02 |
| KR870001313A (ko) | 1987-03-13 |
| FI863102A (fi) | 1987-02-01 |
| PT83100A (de) | 1986-08-01 |
| FI863102A0 (fi) | 1986-07-29 |
| DK361886D0 (da) | 1986-07-30 |
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