DE3026214C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft 3,4-Dihydro-8-hydroxyisocumarine und ihre
pharmazeutisch verträglichen Salze, wobei die Verbindungen und ihre Salze
als Mittel gegen Magengeschwüre, entzündungshemmende Mittel, cholesterinabsenkende
Mittel, Mittel gegen Arrhythmie und Mittel zur Blutgefäßerweiterung
verwendbar sind.
Die Erfindung betrifft also 3,4-Dihydro-8-hydroxyisocumarine der allgemeinen
Formel IIIa:
worin
(a-1)
R₁ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₅ ein Rest -R′, -CH₂R oder -COR ist, worin
R′ ein Methyl- oder Isopropylrest ist, und
R ein gesättigter geradkettiger aliphatischer C₁- bis C₇-Rest, ein n-Undecyl-, Isopropyl-, 2-Methylpropyl-, Trichlormethyl-, Phenyl-, 1-Adamantyl-, 3-(N-Acetyl)-indolyl-, Cyclopropyl-, 3-Cyclohexylpropyl-, Benzyl-, 2-(1-Methyl)-naphthylmethyl-, 2-Furyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Tetrahydropyranylmethyl-, 2-(N-Acetyl)-pyrrolyl-, 3-Brompropyl-, Propionyl-, 2-Oxocyclohexyl-, p-Acetoxyphenyl-, p-Hydroxyphenyl, 2-Äthoxycarbonyläthyl-, p-Tolyl-, p-(3-Methylbutyl)-phenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-(3-Methylbutoxy)-phenyl-, 2-Methoxypropyl-, 2-Pentoxypropyl-, Methylthiomethyl-, n-Pentylthiomethyl-, p-Methylthiophenyl-, p-(n-Pentylthio)-phenyl-, 2-Acetoxypropyl-, 2-Hexanoyloxypropyl-, p-Methoxycarbonylphenyl-, Äthinyl-, 1-[p-(3-Methylbutyl)-phenyl]-äthyl-, 1-Propenyl-, 2,6-Dimethyl-1,5-heptadienyl-, 5-Methylheptyl-, 2-(3-Furyl)- vinyl-, 2-Dihydropyranyl-, 3-(4-Carboxy)-furyl-, 2-Carboxy- 4-methylcyclohexyl-, Cyclooctyl-, 2-Cyclopentyläthyl-, 2- Naphthylmethyl-, p-Methylbenzyl-, 4,8,12-Trimethyltridecyl-, 4,8,12-Trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl-, 4-Methoxycarbonyl- cyclohexyl-, p-Isopropylphenyl-, 2,4-Dimethyl-7-isopropylazulenyl-, 4-Methoxycyclohexyl-, 4-Acetoxycyclohexyl-, p-(n-Pentyl)- phenyl-, p-(1-Pentenyl)-phenyl-, 2-Brom-1-methyl-1-propenyl-, 2-Methyl-1-propenyl-, 2-Methylthio-2-methylpropyl- oder 2-Methyl-2-methoxypropylrest ist, oder
R₁ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₅ ein Rest -R′, -CH₂R oder -COR ist, worin
R′ ein Methyl- oder Isopropylrest ist, und
R ein gesättigter geradkettiger aliphatischer C₁- bis C₇-Rest, ein n-Undecyl-, Isopropyl-, 2-Methylpropyl-, Trichlormethyl-, Phenyl-, 1-Adamantyl-, 3-(N-Acetyl)-indolyl-, Cyclopropyl-, 3-Cyclohexylpropyl-, Benzyl-, 2-(1-Methyl)-naphthylmethyl-, 2-Furyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Tetrahydropyranylmethyl-, 2-(N-Acetyl)-pyrrolyl-, 3-Brompropyl-, Propionyl-, 2-Oxocyclohexyl-, p-Acetoxyphenyl-, p-Hydroxyphenyl, 2-Äthoxycarbonyläthyl-, p-Tolyl-, p-(3-Methylbutyl)-phenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-(3-Methylbutoxy)-phenyl-, 2-Methoxypropyl-, 2-Pentoxypropyl-, Methylthiomethyl-, n-Pentylthiomethyl-, p-Methylthiophenyl-, p-(n-Pentylthio)-phenyl-, 2-Acetoxypropyl-, 2-Hexanoyloxypropyl-, p-Methoxycarbonylphenyl-, Äthinyl-, 1-[p-(3-Methylbutyl)-phenyl]-äthyl-, 1-Propenyl-, 2,6-Dimethyl-1,5-heptadienyl-, 5-Methylheptyl-, 2-(3-Furyl)- vinyl-, 2-Dihydropyranyl-, 3-(4-Carboxy)-furyl-, 2-Carboxy- 4-methylcyclohexyl-, Cyclooctyl-, 2-Cyclopentyläthyl-, 2- Naphthylmethyl-, p-Methylbenzyl-, 4,8,12-Trimethyltridecyl-, 4,8,12-Trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl-, 4-Methoxycarbonyl- cyclohexyl-, p-Isopropylphenyl-, 2,4-Dimethyl-7-isopropylazulenyl-, 4-Methoxycyclohexyl-, 4-Acetoxycyclohexyl-, p-(n-Pentyl)- phenyl-, p-(1-Pentenyl)-phenyl-, 2-Brom-1-methyl-1-propenyl-, 2-Methyl-1-propenyl-, 2-Methylthio-2-methylpropyl- oder 2-Methyl-2-methoxypropylrest ist, oder
(a-2)
R₁ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₅ ein -CH₂R-Rest ist, worin
R ein n-Heptadecyl-, 8-Heptadecenyl-, 2-Naphthyl-, p-(n-Pentoxycarbonyl)- phenyl- oder 4-Hydroxybutylrest ist, oder
R₁ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₅ ein -CH₂R-Rest ist, worin
R ein n-Heptadecyl-, 8-Heptadecenyl-, 2-Naphthyl-, p-(n-Pentoxycarbonyl)- phenyl- oder 4-Hydroxybutylrest ist, oder
(a-3)
R₁ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₅ ein -COR-Rest ist, worin
R ein 2-Thienyl-, 3-(2-Thienyl)-propyl-, 5-(1-Methyl)-tetrazolyl-, 2-(N-Methyl)-pyrrolyl-, 3-(6-Methoxy)-chinolyl-, 2-Carboxyäthyl-, 3-Pyridylmethyl-, Norbornen-, Kampfer-, 1-Tetrazolylmethyl-, 9-Hydroxynonyl oder Cyclopropylmethylrest ist, oder
R₁ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₅ ein -COR-Rest ist, worin
R ein 2-Thienyl-, 3-(2-Thienyl)-propyl-, 5-(1-Methyl)-tetrazolyl-, 2-(N-Methyl)-pyrrolyl-, 3-(6-Methoxy)-chinolyl-, 2-Carboxyäthyl-, 3-Pyridylmethyl-, Norbornen-, Kampfer-, 1-Tetrazolylmethyl-, 9-Hydroxynonyl oder Cyclopropylmethylrest ist, oder
(b-1)
R₁ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₃ ein -COR-Rest ist, worin
R ein gesättigter geradkettiger aliphatischer C₁- bis C₇-Rest, ein n-Undecyl-, n-Heptadecyl-, Isopropyl-, 2-Methylpropyl-, 8-Heptadecenyl-, Trichlormethyl-, 2,6-Dimethyl-1,5-heptadienyl-, 2-Cyclopentyläthyl-, p-Methoxyphenyl-, 2-Methoxypropyl- oder 1-Propenylrest ist, oder
R₁ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₃ ein -COR-Rest ist, worin
R ein gesättigter geradkettiger aliphatischer C₁- bis C₇-Rest, ein n-Undecyl-, n-Heptadecyl-, Isopropyl-, 2-Methylpropyl-, 8-Heptadecenyl-, Trichlormethyl-, 2,6-Dimethyl-1,5-heptadienyl-, 2-Cyclopentyläthyl-, p-Methoxyphenyl-, 2-Methoxypropyl- oder 1-Propenylrest ist, oder
(b-2)
R₁ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₃ ein Methylrest oder ein -CH₂R-Rest ist, worin
R ein Isopropyl-, n-Heptadecyl-, 8-Heptadecenyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Methoxypropyl- oder Methylrest ist, oder
R₁ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₃ ein Methylrest oder ein -CH₂R-Rest ist, worin
R ein Isopropyl-, n-Heptadecyl-, 8-Heptadecenyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Methoxypropyl- oder Methylrest ist, oder
(c-1)
R₃ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₁ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Methyl-, Isopropyl-, n-Heptadecyl-, 8-Heptadecenyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Methoxypropyl-, p-Tolyl-, p-(3-Methylbutoxy)- phenyl- oder Trichlormethylrest ist, oder
R₃ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₁ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Methyl-, Isopropyl-, n-Heptadecyl-, 8-Heptadecenyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Methoxypropyl-, p-Tolyl-, p-(3-Methylbutoxy)- phenyl- oder Trichlormethylrest ist, oder
(c-2)
R₃ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₁ ein Rest R′ oder -CH₂R ist, worin
R′ ein Methyl-, 2-Adamantyl-, Cyclopropyl-, Propionylmethyl-, 2,7,7-Trimethylbicyclo-[2.2.1]-heptyl- oder Isopropylrest ist, und
R ein Methyl-, n-Propyl-, 2-Methylpropyl-, n-Heptadecyl-, Chlormethyl-, 8-Heptadecenyl-, Phenyl-, Cyclohexyl-, Benzyl-, 2-Furyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Tetrahydropyranylmethyl-, 4-(N-Acetyl)-piperidyl-, 2-Naphthyl-, 2-Naphthylmethyl-, 2-Bromäthyl-, p-Tolyl-, p-(3-Methylbutyl)-phenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-(3-Methylbutoxy)-phenyl-, 2-Methoxypropyl-, 2-Pentoxypropyl-, 2-Acetoxypropyl-, 2-Hexanoyloxypropyl-, 2,6-Dimethyl- 1,5-heptadienyl-, 5-Methylheptyl-, 2-(3-Furyl)-vinyl-, Cyclooctyl-, 2-Cyclopentyläthyl-, p-Methylbenzyl-, 4,8,12- Trimethyltridecyl-, 4,8,12-Trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl-, p-Isopropylphenyl-, p-(n-Pentyl)-phenyl- oder p-(1-Pentenyl)- phenylrest ist; oder
R₃ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₁ ein Rest R′ oder -CH₂R ist, worin
R′ ein Methyl-, 2-Adamantyl-, Cyclopropyl-, Propionylmethyl-, 2,7,7-Trimethylbicyclo-[2.2.1]-heptyl- oder Isopropylrest ist, und
R ein Methyl-, n-Propyl-, 2-Methylpropyl-, n-Heptadecyl-, Chlormethyl-, 8-Heptadecenyl-, Phenyl-, Cyclohexyl-, Benzyl-, 2-Furyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Tetrahydropyranylmethyl-, 4-(N-Acetyl)-piperidyl-, 2-Naphthyl-, 2-Naphthylmethyl-, 2-Bromäthyl-, p-Tolyl-, p-(3-Methylbutyl)-phenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-(3-Methylbutoxy)-phenyl-, 2-Methoxypropyl-, 2-Pentoxypropyl-, 2-Acetoxypropyl-, 2-Hexanoyloxypropyl-, 2,6-Dimethyl- 1,5-heptadienyl-, 5-Methylheptyl-, 2-(3-Furyl)-vinyl-, Cyclooctyl-, 2-Cyclopentyläthyl-, p-Methylbenzyl-, 4,8,12- Trimethyltridecyl-, 4,8,12-Trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl-, p-Isopropylphenyl-, p-(n-Pentyl)-phenyl- oder p-(1-Pentenyl)- phenylrest ist; oder
(d-1)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₅ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Methyl-, Isopropyl-, oder 2-Methoxypropylrest ist, oder
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₅ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Methyl-, Isopropyl-, oder 2-Methoxypropylrest ist, oder
(d-2)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Methyl- oder Trichlormethylrest ist, oder
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Methyl- oder Trichlormethylrest ist, oder
(d-3)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Acetylrest ist und
R₅ ein -CH₂R-Rest ist, worin
R ein Methyl-, 2-Methylpropyl-, n-Heptadecyl-, 8-Heptadecenyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Methoxypropyl-, p-Tolyl- oder p-(3-Methylbutoxy)-phenylrest ist, oder
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Acetylrest ist und
R₅ ein -CH₂R-Rest ist, worin
R ein Methyl-, 2-Methylpropyl-, n-Heptadecyl-, 8-Heptadecenyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Methoxypropyl-, p-Tolyl- oder p-(3-Methylbutoxy)-phenylrest ist, oder
(d-4)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein Äthylrest ist und
R₃ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Äthylrest ist, oder
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein Äthylrest ist und
R₃ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Äthylrest ist, oder
(d-5)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein n-Butylrest ist und
R₃ ein -COR-Rest ist, worin
R ein n-Propylrest ist, oder
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein n-Butylrest ist und
R₃ ein -COR-Rest ist, worin
R ein n-Propylrest ist, oder
(d-6)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₅ ein -CH₂-Rest ist, worin
R ein Methyl-, Isopropyl-, n-Heptadecyl-, 8-Heptadecenyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Methoxypropyl-, p-Tolyl- oder p-(3- Methylbutoxy)-phenylrest ist, oder
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₅ ein -CH₂-Rest ist, worin
R ein Methyl-, Isopropyl-, n-Heptadecyl-, 8-Heptadecenyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Methoxypropyl-, p-Tolyl- oder p-(3- Methylbutoxy)-phenylrest ist, oder
(d-7)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein Äthyl- oder 2,2,2-Trichloräthylrest ist, oder
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein Äthyl- oder 2,2,2-Trichloräthylrest ist, oder
(d-8)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein Methylrest ist und
R₃ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Methyl-, 2-Methylpropyl-, oder Trichlormethylrest ist, oder
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein Methylrest ist und
R₃ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Methyl-, 2-Methylpropyl-, oder Trichlormethylrest ist, oder
(d-9)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein Isopropylrest ist und
R₃ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Methyl- oder n-Heptadecylrest ist, oder
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein Isopropylrest ist und
R₃ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Methyl- oder n-Heptadecylrest ist, oder
(d-10)
R₁ ein Wasserstoffatom ist und
R₃ und R₅ jeweils ein Methylrest sind, oder
R₁ ein Wasserstoffatom ist und
R₃ und R₅ jeweils ein Methylrest sind, oder
(d-11)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein Isopropylrest ist und
R₃ ein n-Octadecyl- oder Methylrest ist; oder
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein Isopropylrest ist und
R₃ ein n-Octadecyl- oder Methylrest ist; oder
(e-1)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Acetylrest ist und
R₅ ein -CH₂R-Rest ist, worin
R ein Methyl-, Isopropyl-, n-Heptadecyl-, 8-Heptadecenyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Methoxypropyl-, p-Tolyl- oder p-(3- Methylbutoxy)-phenylrest ist, oder
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Acetylrest ist und
R₅ ein -CH₂R-Rest ist, worin
R ein Methyl-, Isopropyl-, n-Heptadecyl-, 8-Heptadecenyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Methoxypropyl-, p-Tolyl- oder p-(3- Methylbutoxy)-phenylrest ist, oder
(e-2)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Propionylrest ist und
R₅ ein Äthylrest ist, oder
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Propionylrest ist und
R₅ ein Äthylrest ist, oder
(e-3)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Methylrest ist und
R₅ ein Äthyl-, 2,2,2-Trichloräthyl- oder n-Butylrest ist; oder
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Methylrest ist und
R₅ ein Äthyl-, 2,2,2-Trichloräthyl- oder n-Butylrest ist; oder
(e-4)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist und
R₅ ein Propionylmethyl-, Äthinylmethyl-, 2-Butenyl-, Isopropyl-, 3-Brom-2-methyl-2-butenyl-, 3-Methyl-2-butenyl- oder -CH₂R-Rest ist, worin
R ein Methyl-, 2-Methylpropyl-, Trichlormethyl-, 8-Heptadecenyl-, Phenyl-, 2-Naphthyl-, Cyclopropyl-, 3-Cyclohexylpropyl-, Benzyl-, 1-Methyl-2-naphthylmethyl-, 2-Furyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Tetrahydropyranylmethyl-, 2-(N-Acetyl)-pyrrolyl-, 3-Brompropyl-, 2-Oxocyclohexyl-, 3-(N-Acetyl)-indolyl-, p- Acetoxyphenyl-, p-Hydroxyphenyl-, 2-Äthoxycarbonyläthyl-, p-Tolyl-, p-(3-Methylbutyl)-phenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-(3- Methylbutoxy)-phenyl-, 2-Methoxypropyl-, 2-(n-Pentoxy)-propyl-, Methylthiomethyl-, n-Pentylthiomethyl-, p-Thiomethylphenyl-, p-(n-Pentylthio)-phenyl-, 2-Acetoxypropyl-, 2-Hexanoyloxypropyl-, p-Methoxycarbonylphenyl-, p-(n-Pentoxycarbonyl)- phenyl)-, 1-[p-(3-Methylbutyl)-phenyl]-äthyl-, 2,6- Dimethyl-1,5-heptadienyl-, 5-Methylheptyl-, 2-(3-Furyl)- vinyl-, 4-Hydroxybutyl-, 2-Dihydropyranyl-, 3-(4-Carboxyl)- furyl-, 2-Carboxyl-4-methylcyclohexyl-, Cyclooctyl-, 2-Cyclopentyläthyl-, 2-Naphthylmethyl-, p-Methylbenzyl-, 4,8,12-Trimethyltridecyl-, 4,8,12-Trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl-, 4-Methoxycarbonylcyclohexyl-, p-Isopropylphenyl-, 2,4-Dimethyl- 7-isopropylazulenyl-, 4-Methoxycyclohexyl-, 4-Acetoxycyclohexyl-, p-(n-Pentyl)-phenyl-, p-(1-Pentenyl)-phenyl-, 2-Methyl-2-methoxypropyl- oder n-Propylrest ist, oder
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist und
R₅ ein Propionylmethyl-, Äthinylmethyl-, 2-Butenyl-, Isopropyl-, 3-Brom-2-methyl-2-butenyl-, 3-Methyl-2-butenyl- oder -CH₂R-Rest ist, worin
R ein Methyl-, 2-Methylpropyl-, Trichlormethyl-, 8-Heptadecenyl-, Phenyl-, 2-Naphthyl-, Cyclopropyl-, 3-Cyclohexylpropyl-, Benzyl-, 1-Methyl-2-naphthylmethyl-, 2-Furyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Tetrahydropyranylmethyl-, 2-(N-Acetyl)-pyrrolyl-, 3-Brompropyl-, 2-Oxocyclohexyl-, 3-(N-Acetyl)-indolyl-, p- Acetoxyphenyl-, p-Hydroxyphenyl-, 2-Äthoxycarbonyläthyl-, p-Tolyl-, p-(3-Methylbutyl)-phenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-(3- Methylbutoxy)-phenyl-, 2-Methoxypropyl-, 2-(n-Pentoxy)-propyl-, Methylthiomethyl-, n-Pentylthiomethyl-, p-Thiomethylphenyl-, p-(n-Pentylthio)-phenyl-, 2-Acetoxypropyl-, 2-Hexanoyloxypropyl-, p-Methoxycarbonylphenyl-, p-(n-Pentoxycarbonyl)- phenyl)-, 1-[p-(3-Methylbutyl)-phenyl]-äthyl-, 2,6- Dimethyl-1,5-heptadienyl-, 5-Methylheptyl-, 2-(3-Furyl)- vinyl-, 4-Hydroxybutyl-, 2-Dihydropyranyl-, 3-(4-Carboxyl)- furyl-, 2-Carboxyl-4-methylcyclohexyl-, Cyclooctyl-, 2-Cyclopentyläthyl-, 2-Naphthylmethyl-, p-Methylbenzyl-, 4,8,12-Trimethyltridecyl-, 4,8,12-Trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl-, 4-Methoxycarbonylcyclohexyl-, p-Isopropylphenyl-, 2,4-Dimethyl- 7-isopropylazulenyl-, 4-Methoxycyclohexyl-, 4-Acetoxycyclohexyl-, p-(n-Pentyl)-phenyl-, p-(1-Pentenyl)-phenyl-, 2-Methyl-2-methoxypropyl- oder n-Propylrest ist, oder
(e-5)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein Äthylrest ist und
R₁ ein -CH₂R-Rest ist, worin
R ein n-Propyl, 8-Heptadecenyl-, Undecyl-, Isopropyl- oder n-Heptylrest ist; oder
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein Äthylrest ist und
R₁ ein -CH₂R-Rest ist, worin
R ein n-Propyl, 8-Heptadecenyl-, Undecyl-, Isopropyl- oder n-Heptylrest ist; oder
(e-6)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein n-Butylrest ist und
R₁ ein 2-Adamantyl-, Cyclopropyl-, Propionylmethyl-, 2,7,7- Trimethylbicyclo-[2.2.1]-heptyl-, Isopropyl- oder -CH₂R- Rest ist, worin
R ein n-Propyl-, 2-Methylpropyl-, n-Heptadecyl-, Chlormethyl-, 8-Heptadecenyl-, Phenyl-, Cyclohexyl-, Benzyl-, 2- Furyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Tetrahydropropyranylmethyl-, 4- (N-Acetyl)-piperidyl-, 2-Naphthyl-, 2-Naphthylmethyl-, 2-Bromäthyl-, p-Tolyl-, p-(3-Methylbutyl)-phenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-(3-Methylbutoxy)-phenyl-, 2-Methoxypropyl-, 2-Pentoxypropyl-, 2-Acetoxypropyl-, 2-Hexanoyloxypropyl-, 2,6-Dimethyl- 1,5-heptadienyl-, 5-Methylheptyl-, 2-(3-Furyl)-vinyl-, Cyclooctyl-, 2-Cyclopentyläthyl-, p-Methylbenzyl-, 4,8,12-Trimethyltridecyl-, 4,8,12-Trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl-, p-Isopropylphenyl-, p-(n-Pentyl)-phenyl- oder p-(1-Pentenyl)-phenylrest ist; oder
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein n-Butylrest ist und
R₁ ein 2-Adamantyl-, Cyclopropyl-, Propionylmethyl-, 2,7,7- Trimethylbicyclo-[2.2.1]-heptyl-, Isopropyl- oder -CH₂R- Rest ist, worin
R ein n-Propyl-, 2-Methylpropyl-, n-Heptadecyl-, Chlormethyl-, 8-Heptadecenyl-, Phenyl-, Cyclohexyl-, Benzyl-, 2- Furyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Tetrahydropropyranylmethyl-, 4- (N-Acetyl)-piperidyl-, 2-Naphthyl-, 2-Naphthylmethyl-, 2-Bromäthyl-, p-Tolyl-, p-(3-Methylbutyl)-phenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-(3-Methylbutoxy)-phenyl-, 2-Methoxypropyl-, 2-Pentoxypropyl-, 2-Acetoxypropyl-, 2-Hexanoyloxypropyl-, 2,6-Dimethyl- 1,5-heptadienyl-, 5-Methylheptyl-, 2-(3-Furyl)-vinyl-, Cyclooctyl-, 2-Cyclopentyläthyl-, p-Methylbenzyl-, 4,8,12-Trimethyltridecyl-, 4,8,12-Trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl-, p-Isopropylphenyl-, p-(n-Pentyl)-phenyl- oder p-(1-Pentenyl)-phenylrest ist; oder
(e-7)
R₃ ein Wasserstoffatom ist und
R₁ und R₅ jeweils ein 2-Methylpropylrest sind; oder
R₃ ein Wasserstoffatom ist und
R₁ und R₅ jeweils ein 2-Methylpropylrest sind; oder
(e-8)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Octylrest ist und
R₅ ein Heptylrest ist, oder
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Octylrest ist und
R₅ ein Heptylrest ist, oder
(e-9)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein n-Pentylrest ist und
R₅ ein -CH₂R-Rest ist, worin
R ein n-Heptadecylrest ist, oder
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein n-Pentylrest ist und
R₅ ein -CH₂R-Rest ist, worin
R ein n-Heptadecylrest ist, oder
(e-10)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Acetylrest ist und
R₅ ein Methylrest ist, oder
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Acetylrest ist und
R₅ ein Methylrest ist, oder
(e-11)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein -COR-Rest ist und
R₅ und R jeweils ein Isopropylrest sind, oder
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein -COR-Rest ist und
R₅ und R jeweils ein Isopropylrest sind, oder
(e-12)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein Methylrest ist und
R₁ ein Methyl-, 2-Adamantyl-, Isopropyl- oder -CH₂R-Rest ist, worin
R ein Methyl-, n-Heptadecyl-, 2-Methylpropyl-, 8-Heptadecenyl-, Phenyl- oder 2-Tetrahydropyranylmethylrest ist, oder
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein Methylrest ist und
R₁ ein Methyl-, 2-Adamantyl-, Isopropyl- oder -CH₂R-Rest ist, worin
R ein Methyl-, n-Heptadecyl-, 2-Methylpropyl-, 8-Heptadecenyl-, Phenyl- oder 2-Tetrahydropyranylmethylrest ist, oder
(e-13)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein Isopropylrest ist und
R₁ ein Methyl- oder -CH₂R-Rest ist, worin
R ein Methyl-, n-Heptadecyl-, 2-Methylpropyl- oder 8-Heptadecenylrest ist, oder
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein Isopropylrest ist und
R₁ ein Methyl- oder -CH₂R-Rest ist, worin
R ein Methyl-, n-Heptadecyl-, 2-Methylpropyl- oder 8-Heptadecenylrest ist, oder
(f-1)
R₅ ein Wasserstoffatom ist und
R₁ und R₃ jeweils der gleiche -COR-Rest sind, worin
R ein Methyl-, Isopropyl- oder Trichlormethylrest ist, oder
R₅ ein Wasserstoffatom ist und
R₁ und R₃ jeweils der gleiche -COR-Rest sind, worin
R ein Methyl-, Isopropyl- oder Trichlormethylrest ist, oder
(f-2)
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Acetylrest ist und
R₃ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Isopropylrest ist, oder
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Acetylrest ist und
R₃ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Isopropylrest ist, oder
(f-3)
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Acetylrest ist und
R₁ ein -COR-Rest ist, worin
R ein n-Propylrest ist, oder
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Acetylrest ist und
R₁ ein -COR-Rest ist, worin
R ein n-Propylrest ist, oder
(f-4)
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist und
R₃ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Methyl-, Isopropyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Methoxypropyl- oder Äthylrest ist, oder
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist und
R₃ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Methyl-, Isopropyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Methoxypropyl- oder Äthylrest ist, oder
(f-5)
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₁ ein Methyl-, n-Butyl-, 2-Tetrahydrofurylmethyl- oder 3-Methoxybutylrest ist, oder
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₁ ein Methyl-, n-Butyl-, 2-Tetrahydrofurylmethyl- oder 3-Methoxybutylrest ist, oder
(f-6)
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist und
R₅ ein n-Propylrest ist, oder
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist und
R₅ ein n-Propylrest ist, oder
(f-7)
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Acetylrest ist und
R₃ ein Methylrest ist, oder
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Acetylrest ist und
R₃ ein Methylrest ist, oder
(f-8)
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Äthylrest ist und
R₁ ein -COR-Rest ist, worin
R ein n-Propyl-, 2-Methoxypropyl- oder Trichlormethylrest ist, oder
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Äthylrest ist und
R₁ ein -COR-Rest ist, worin
R ein n-Propyl-, 2-Methoxypropyl- oder Trichlormethylrest ist, oder
(g-1)
R₁ und R₃ jeweils ein Acetylrest sind und
R₅ ein Äthyl-, 3-Methylbutyl-, 3-Methoxybutyl- oder 2,2,2- Trichloräthylrest ist, oder
R₁ und R₃ jeweils ein Acetylrest sind und
R₅ ein Äthyl-, 3-Methylbutyl-, 3-Methoxybutyl- oder 2,2,2- Trichloräthylrest ist, oder
(g-2)
R₅ ein Äthylrest ist,
R₃ ein Propionylrest ist und
R₁ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Isopropylrest ist, oder
R₅ ein Äthylrest ist,
R₃ ein Propionylrest ist und
R₁ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Isopropylrest ist, oder
(h-1)
R₃ ein Acetylrest ist,
R₁ ein Äthylrest ist und
R₅ ein 3-Methoxybutyl- oder p-Methylbenzylrest ist, oder
R₃ ein Acetylrest ist,
R₁ ein Äthylrest ist und
R₅ ein 3-Methoxybutyl- oder p-Methylbenzylrest ist, oder
(h-2)
R₃ ein Acetylrest ist,
R₅ ein 2-Tetrahydrofurylmethylrest ist und
R₁ ein -CH₂R-Rest ist, worin
R ein n-Heptadecylrest ist, oder
R₃ ein Acetylrest ist,
R₅ ein 2-Tetrahydrofurylmethylrest ist und
R₁ ein -CH₂R-Rest ist, worin
R ein n-Heptadecylrest ist, oder
(h-3)
R₃ ein -COR-Rest ist,
R₅ und R jeweils ein Äthylrest sind und
R₁ ein Cyclohexylmethyl- oder Methylrest ist, oder
R₃ ein -COR-Rest ist,
R₅ und R jeweils ein Äthylrest sind und
R₁ ein Cyclohexylmethyl- oder Methylrest ist, oder
(h-4)
R₁ ein 2-Furylmethylrest ist,
R₃ ein Butyrylrest ist und
R₅ ein n-Butylrest ist, oder
R₁ ein 2-Furylmethylrest ist,
R₃ ein Butyrylrest ist und
R₅ ein n-Butylrest ist, oder
(i-1)
R₁ und R₃ jeweils ein Äthylrest sind und
R₅ ein Äthyl- oder 3-Methylbutylrest ist, oder
R₁ und R₃ jeweils ein Äthylrest sind und
R₅ ein Äthyl- oder 3-Methylbutylrest ist, oder
(i-2)
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein Äthyl-, 2-Tetrahydrofurylmethyl-, 3-Methoxybutyl- oder p-(3-Methylbutoxy)-benzylrest ist, oder
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein Äthyl-, 2-Tetrahydrofurylmethyl-, 3-Methoxybutyl- oder p-(3-Methylbutoxy)-benzylrest ist, oder
(i-3)
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₅ ein p-Methylbenzylrest ist, oder
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₅ ein p-Methylbenzylrest ist, oder
(i-4)
R₁ ein Methylrest ist und
R₃ und R₅ jeweils ein n-Butylrest sind, oder
R₁ ein Methylrest ist und
R₃ und R₅ jeweils ein n-Butylrest sind, oder
(i-5)
R₁ ein n-Butylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein Äthylrest ist, oder
R₁ ein n-Butylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein Äthylrest ist, oder
(j-1)
R₃ ein n-Butylrest ist,
R₁ ein Acetylrest ist und
R₅ ein Äthyl-, 2-Methylpropyl- oder 2-Tetrahydrofurylmethylrest ist, oder
R₃ ein n-Butylrest ist,
R₁ ein Acetylrest ist und
R₅ ein Äthyl-, 2-Methylpropyl- oder 2-Tetrahydrofurylmethylrest ist, oder
(j-2)
R₃ ein n-Butylrest ist,
R₁ ein -COR-Rest ist, worin
R ein n-Heptadecylrest ist, und
R₅ ein Äthyl- oder 3-Methoxybutylrest ist, oder
R₃ ein n-Butylrest ist,
R₁ ein -COR-Rest ist, worin
R ein n-Heptadecylrest ist, und
R₅ ein Äthyl- oder 3-Methoxybutylrest ist, oder
(j-3)
R₃ ein Methylrest ist,
R₅ ein Äthylrest ist und
R₁ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Isopropylrest ist, oder
R₃ ein Methylrest ist,
R₅ ein Äthylrest ist und
R₁ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Isopropylrest ist, oder
(k)
R₁ und R₃ jeweils ein Acetylrest sind und
R₅ ein Methyl- oder Isopropylrest ist, oder
R₁ und R₃ jeweils ein Acetylrest sind und
R₅ ein Methyl- oder Isopropylrest ist, oder
(l)
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein Acetylrest ist und
R₅ ein Methylrest ist, oder
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein Acetylrest ist und
R₅ ein Methylrest ist, oder
(m-1)
R₃ ein n-Butylrest ist,
R₁ ein Methylrest ist und
R₅ ein Methyl- oder Isopropylrest ist, oder
R₃ ein n-Butylrest ist,
R₁ ein Methylrest ist und
R₅ ein Methyl- oder Isopropylrest ist, oder
(m-2)
R₁ und R₃ jeweils ein n-Butylrest sind und
R₅ ein Methylrest ist, oder
R₁ und R₃ jeweils ein n-Butylrest sind und
R₅ ein Methylrest ist, oder
(n)
R₁ ein Acetylrest ist und
R₃ und R₅ jeweils ein Methylrest sind;
R₁ ein Acetylrest ist und
R₃ und R₅ jeweils ein Methylrest sind;
und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
Die Erfindung betrifft ferner das
3,4-Dihydro-8-hydroxyisocumarin
der Formel:
AI-77-A:
und seine pharmazeutisch verträglichen Salze.
Die Erfindung betrifft ferner das 3,4-Dihydro-8-hydroxyisocumarin
der Formel:
AI-77-B:
und seine pharmazeutisch verträglichen Salze.
Die Erfindung betrifft ferner 3,4-Dihydro-8-hydroxyisocumarine der
allgemeinen Formel Vb:
(das sind 3,4-Dihydro-8-hydroxyisocumarine der allgemeinen Formel I:
worin
X ein NR₆-Rest ist,
Y ein NHR₅-Rest ist,
Z H ist,
R₂ zusammen mit T₁ eine Bindung zwischen C und O in einem Lactonring ergibt,
T₂ ein OH-Rest ist,
R₄ ein Wasserstoffatom ist, und worin
Y ein NHR₅-Rest ist,
Z H ist,
R₂ zusammen mit T₁ eine Bindung zwischen C und O in einem Lactonring ergibt,
T₂ ein OH-Rest ist,
R₄ ein Wasserstoffatom ist, und worin
(a)
R₁, R₃ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₆ ein Methyl-, Äthyl-, n-Butyl-, 3-Methylbutyl-, n-Octadecyl-, 2-Chloräthyl, 9-Octadecenyl, 2-Adamantyl-, Benzyl-, Cyclopropyl-, Cyclohexylmethyl-, 2-Phenyläthyl-, 2-Furylmethyl-, 2-Tetrahydrofurylmethyl-, 2-(2-Tetrahydropyranyl)-äthyl-, 4-(N-Acetyl)-piperidylmethyl-, 2-Naphthylmethyl-, 2-(2-Naphthyl)- äthyl-, 3-Brompropyl-, Propionylmethyl-, p-Methylbenzyl-, p-(3-Methylbutyl)-benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-(3-Methylbutoxy)- benzyl-, 3-Methoxybutyl-, 3-Pentoxybutyl-, 3-Acetyloxybutyl-, 3-Hexanoyloxybutyl-, 3,7-Dimethyl-2,6-octadienyl-, 6-Methyloctyl-, 3-(3-Furyl)-2-propenyl-, Cyclooctylmethyl-, 3-Cyclopentylpropyl-, 2-(p-Tolyl)-äthyl-, 5,9,13-Trimethyltetradecyl-, 5,9,13-Trimethyl-4,8,12-tetradecatrienyl-, p-Isopropylbenzyl-, 2,7,7-Trimethylbicyclo-[2.2.1]-heptyl-, p-(n- Pentyl)-benzyl-, p-(1-Pentenyl)-benzyl-, Isopropyl-, p-Tolyl, 3-(N-Äthyl)-piperidyl-, 2-(4-Morpholin)-äthyl- oder 2-(1-Piperidyl)- äthylrest ist; oder
R₁, R₃ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₆ ein Methyl-, Äthyl-, n-Butyl-, 3-Methylbutyl-, n-Octadecyl-, 2-Chloräthyl, 9-Octadecenyl, 2-Adamantyl-, Benzyl-, Cyclopropyl-, Cyclohexylmethyl-, 2-Phenyläthyl-, 2-Furylmethyl-, 2-Tetrahydrofurylmethyl-, 2-(2-Tetrahydropyranyl)-äthyl-, 4-(N-Acetyl)-piperidylmethyl-, 2-Naphthylmethyl-, 2-(2-Naphthyl)- äthyl-, 3-Brompropyl-, Propionylmethyl-, p-Methylbenzyl-, p-(3-Methylbutyl)-benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-(3-Methylbutoxy)- benzyl-, 3-Methoxybutyl-, 3-Pentoxybutyl-, 3-Acetyloxybutyl-, 3-Hexanoyloxybutyl-, 3,7-Dimethyl-2,6-octadienyl-, 6-Methyloctyl-, 3-(3-Furyl)-2-propenyl-, Cyclooctylmethyl-, 3-Cyclopentylpropyl-, 2-(p-Tolyl)-äthyl-, 5,9,13-Trimethyltetradecyl-, 5,9,13-Trimethyl-4,8,12-tetradecatrienyl-, p-Isopropylbenzyl-, 2,7,7-Trimethylbicyclo-[2.2.1]-heptyl-, p-(n- Pentyl)-benzyl-, p-(1-Pentenyl)-benzyl-, Isopropyl-, p-Tolyl, 3-(N-Äthyl)-piperidyl-, 2-(4-Morpholin)-äthyl- oder 2-(1-Piperidyl)- äthylrest ist; oder
(b)
R₁, R₅ und R₆ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₃ ein -COR-Rest ist, worin
R ein 1-Propenylrest ist, oder
R₁, R₅ und R₆ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₃ ein -COR-Rest ist, worin
R ein 1-Propenylrest ist, oder
(c)
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₆ ein Wasserstoffatom, ein Butyl- oder p-Tolylrest ist; oder
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₆ ein Wasserstoffatom, ein Butyl- oder p-Tolylrest ist; oder
(d)
R₁ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₁ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
(d-1)
R₅ ein Äthyl- oder Butylrest ist und
R₆ ein Wasserstoffatom ist; oder
R₅ ein Äthyl- oder Butylrest ist und
R₆ ein Wasserstoffatom ist; oder
(d-2)
R₅ und R₆ jeweils ein n-Butylrest sind; oder
R₅ und R₆ jeweils ein n-Butylrest sind; oder
(e)
R₁ und R₃ jeweils ein Acetylrest sind,
R₆ ein Wasserstoffatom ist und
R₅ ein Tetrahydrofurylrest ist, oder
R₁ und R₃ jeweils ein Acetylrest sind,
R₆ ein Wasserstoffatom ist und
R₅ ein Tetrahydrofurylrest ist, oder
(f-1)
R₁ ein Methylrest ist,
R₃ und R₆ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₅ ein Äthylrest ist; oder
R₁ ein Methylrest ist,
R₃ und R₆ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₅ ein Äthylrest ist; oder
(f-2)
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ und R₆ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₅ ein 4-Cyclohexylbutylrest ist; oder
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ und R₆ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₅ ein 4-Cyclohexylbutylrest ist; oder
(f-3)
R₁ und R₅ jeweils ein Äthylrest sind,
R₃ ein Wasserstoffatom ist und
R₆ ein p-Tolylrest ist; oder
R₁ und R₅ jeweils ein Äthylrest sind,
R₃ ein Wasserstoffatom ist und
R₆ ein p-Tolylrest ist; oder
(g)
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist,
R₅ ein Tetrahydrofurylmethylrest ist und
R₆ ein Wasserstoffatom ist; oder
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist,
R₅ ein Tetrahydrofurylmethylrest ist und
R₆ ein Wasserstoffatom ist; oder
(h)
R₁ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₁ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
(h-1)
R₅ ein Methyl- oder Isopropylrest ist und
R₆ ein Wasserstoffatom ist; oder
R₅ ein Methyl- oder Isopropylrest ist und
R₆ ein Wasserstoffatom ist; oder
(h-2)
R₅ ein Isopropylrest ist und
R₆ ein p-Tolylrest ist; oder
R₅ ein Isopropylrest ist und
R₆ ein p-Tolylrest ist; oder
(i)
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein Methylrest ist und
R₆ ein Wasserstoffatom, ein Butyl- oder ein p-Tolylrest ist;
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein Methylrest ist und
R₆ ein Wasserstoffatom, ein Butyl- oder ein p-Tolylrest ist;
und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
Die Erfindung betrifft ferner 3,4-Dihydro-8-hydroxyisocumarine der allgemeinen
Formel VII:
worin
(a)
R₁, R₃ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und
R₇ ein Wasserstoffatom, ein Methyl-, 2-Adamantyl-, Cyclopropyl-, Propionylmethyl-, 2,7,7-Trimethylbicyclo-[2.2.1]-heptyl-, Isopropyl-, p-Tolyl-, 3-(N-Äthyl)-piperidyl-, Phenyl- oder -CH₂R-Rest ist, worin
R ein Methyl-, n-Propyl-, 2-Methylpropyl-, n-Heptadecyl-, Chlormethyl-, 8-Heptadecenyl-, Phenyl-, Cyclohexyl-, Benzyl-, 2-Furyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Tetrahydropyranylmethyl-, 4-(N-Acetyl)-piperidyl-, 2-Naphthyl-, 2-Naphthylmethyl-, 3-Chlorphenyl-, p-Tolyl-, p-(3-Methylbutyl)-phenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-(3-Methylbutoxy)-phenyl-, 2-Methoxypropyl-, 2-(n-Pentoxy)-propyl-, 2-Acetoxypropyl-, 2-Hexanoyloxypropyl-, 2,6-Dimethyl-1,5-heptadienyl-, 5-Methylheptyl-, 2-(3-Furyl)- vinyl, Cyclooctyl-, 2-Cyclopentyläthyl-, p-Methylbenzyl-, 4,8,12-Trimethyltridecyl-, 4,8,12-Trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl-, p-Isopropylphenyl-, p-(n-Pentyl)-phenyl-, p-(1- Pentenyl)-phenyl-, 4-Morpholinmethyl- oder 1-Piperidylmethylrest ist; oder
R₁, R₃ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und
R₇ ein Wasserstoffatom, ein Methyl-, 2-Adamantyl-, Cyclopropyl-, Propionylmethyl-, 2,7,7-Trimethylbicyclo-[2.2.1]-heptyl-, Isopropyl-, p-Tolyl-, 3-(N-Äthyl)-piperidyl-, Phenyl- oder -CH₂R-Rest ist, worin
R ein Methyl-, n-Propyl-, 2-Methylpropyl-, n-Heptadecyl-, Chlormethyl-, 8-Heptadecenyl-, Phenyl-, Cyclohexyl-, Benzyl-, 2-Furyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Tetrahydropyranylmethyl-, 4-(N-Acetyl)-piperidyl-, 2-Naphthyl-, 2-Naphthylmethyl-, 3-Chlorphenyl-, p-Tolyl-, p-(3-Methylbutyl)-phenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-(3-Methylbutoxy)-phenyl-, 2-Methoxypropyl-, 2-(n-Pentoxy)-propyl-, 2-Acetoxypropyl-, 2-Hexanoyloxypropyl-, 2,6-Dimethyl-1,5-heptadienyl-, 5-Methylheptyl-, 2-(3-Furyl)- vinyl, Cyclooctyl-, 2-Cyclopentyläthyl-, p-Methylbenzyl-, 4,8,12-Trimethyltridecyl-, 4,8,12-Trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl-, p-Isopropylphenyl-, p-(n-Pentyl)-phenyl-, p-(1- Pentenyl)-phenyl-, 4-Morpholinmethyl- oder 1-Piperidylmethylrest ist; oder
(b-1)
R₁, R₃ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₅ ein Rest -R′ oder -CH₂R ist, worin
R′ ein Methyl- oder Isopropylrest ist und
R ein Äthyl-, n-Butyl, n-Heptyl- oder n-Heptadecylrest ist; oder
R₁, R₃ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₅ ein Rest -R′ oder -CH₂R ist, worin
R′ ein Methyl- oder Isopropylrest ist und
R ein Äthyl-, n-Butyl, n-Heptyl- oder n-Heptadecylrest ist; oder
(b-2)
R₁, R₃ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₅ ein Rest -COR ist, worin
R ein Methyl-, Isopropyl- oder n-Heptylrest ist; oder
R₁, R₃ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₅ ein Rest -COR ist, worin
R ein Methyl-, Isopropyl- oder n-Heptylrest ist; oder
(b-3)
R₁ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₅ und R₇ jeweils ein n-Butylrest sind; oder
R₁ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₅ und R₇ jeweils ein n-Butylrest sind; oder
(b-4)
R₁ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₅ ein Isopropylrest ist und
R₇ ein p-Tolylrest ist; oder
R₁ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₅ ein Isopropylrest ist und
R₇ ein p-Tolylrest ist; oder
(b-5)
R₁ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₅ ein Rest -COR ist, worin R ein n-Heptadecylrest ist und
R₇ ein Äthylrest ist; oder
R₁ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₅ ein Rest -COR ist, worin R ein n-Heptadecylrest ist und
R₇ ein Äthylrest ist; oder
(c-1)
R₁, R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₃ ein Rest -R′ oder -CH₂R ist, worin
R′ ein Methylrest ist und
R ein Methyl- oder 8-Heptadecenylrest ist; oder
R₁, R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₃ ein Rest -R′ oder -CH₂R ist, worin
R′ ein Methylrest ist und
R ein Methyl- oder 8-Heptadecenylrest ist; oder
(c-2)
R₁, R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₃ ein Rest -COR ist, worin
R ein Methyl-, 2-Cyclopentyläthyl-, 1-Propenyl- oder 8-Heptadecenylrest ist; oder
R₁, R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₃ ein Rest -COR ist, worin
R ein Methyl-, 2-Cyclopentyläthyl-, 1-Propenyl- oder 8-Heptadecenylrest ist; oder
(d-1)
R₃, R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₁ ein Rest -COR ist, worin
R ein Isopropyl-, n-Heptadecyl- oder 2-Methoxypropylrest ist; oder
R₃, R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₁ ein Rest -COR ist, worin
R ein Isopropyl-, n-Heptadecyl- oder 2-Methoxypropylrest ist; oder
(d-2)
R₃, R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₁ ein Methyl-, Äthyl-, 2-Adamantyl-, Propionylmethyl- oder 3-Cyclopentylpropylrest ist; oder
R₃, R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₁ ein Methyl-, Äthyl-, 2-Adamantyl-, Propionylmethyl- oder 3-Cyclopentylpropylrest ist; oder
(d-3)
R₃ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Rest -COR ist und
R und R₇ jeweils ein Methylrest sind;
R₃ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Rest -COR ist und
R und R₇ jeweils ein Methylrest sind;
(d-4)
R₃ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Äthylrest ist und
R₇ ein n-Butyl- oder p-Tolylrest ist; oder
R₃ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Äthylrest ist und
R₇ ein n-Butyl- oder p-Tolylrest ist; oder
(e-1)
R₁ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₃ ein Acetylrest ist und
R₅ ein Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder 3-Methylbutylrest ist; oder
R₁ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₃ ein Acetylrest ist und
R₅ ein Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder 3-Methylbutylrest ist; oder
(e-2)
R₁ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₃ ein Rest -COR und R₅ ein Rest -CH₂R ist, worin
R ein n-Propylrest ist: oder
R₁ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₃ ein Rest -COR und R₅ ein Rest -CH₂R ist, worin
R ein n-Propylrest ist: oder
(e-3)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Propionylrest ist,
R₅ ein Äthylrest ist und R₇ ein 2-Chloräthylrest ist; oder
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Propionylrest ist,
R₅ ein Äthylrest ist und R₇ ein 2-Chloräthylrest ist; oder
(e-4)
R₁ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₃ ein Rest -COR ist, worin
R ein 2-Methylpropylrest ist und
R₅ ein Methylrest ist; oder
R₁ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₃ ein Rest -COR ist, worin
R ein 2-Methylpropylrest ist und
R₅ ein Methylrest ist; oder
(e-5)
R₁ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein Methyl-, Äthyl- oder Isopropylrest ist; oder
R₁ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein Methyl-, Äthyl- oder Isopropylrest ist; oder
(e-6)
R₁ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₅ ein Äthyl- oder n-Octadecyläthylrest ist; oder
R₁ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₅ ein Äthyl- oder n-Octadecyläthylrest ist; oder
(e-7)
R₁ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₃ ein n-Octadecylrest ist und
R₅ ein Isopropylrest ist; oder
R₁ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₃ ein n-Octadecylrest ist und
R₅ ein Isopropylrest ist; oder
(e-8)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Propionylrest ist,
R₅ ein Acetylrest ist und
R₇ ein Methylrest ist; oder
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Propionylrest ist,
R₅ ein Acetylrest ist und
R₇ ein Methylrest ist; oder
(e-9)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Methylrest ist,
R₅ ein Acetylrest ist und
R₇ ein Äthylrest ist; oder
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Methylrest ist,
R₅ ein Acetylrest ist und
R₇ ein Äthylrest ist; oder
(f-1)
R₃ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Acetylrest ist und
R₅ ein Methyl-, Äthyl-, 2-Methylpropyl- oder Acetylrest ist, oder
R₃ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Acetylrest ist und
R₅ ein Methyl-, Äthyl-, 2-Methylpropyl- oder Acetylrest ist, oder
(f-2)
R₃ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Propionylrest ist und
R₅ ein Äthylrest ist; oder
R₃ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Propionylrest ist und
R₅ ein Äthylrest ist; oder
(f-3)
R₃ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Rest -COR ist und
R und R₅ jeweils ein Isopropylrest sind; oder
R₃ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Rest -COR ist und
R und R₅ jeweils ein Isopropylrest sind; oder
(f-4)
R₃ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Äthylrest ist und
R₅ ein Methyl-, 4-Cyclohexyl-n-butyl-, Benzyl- oder 2-Tetrahydrofurylmethylrest ist; oder
R₃ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Äthylrest ist und
R₅ ein Methyl-, 4-Cyclohexyl-n-butyl-, Benzyl- oder 2-Tetrahydrofurylmethylrest ist; oder
(f-5)
R₃ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Methylrest ist und
R₅ ein Methyl- oder Äthylrest ist; oder
R₃ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Methylrest ist und
R₅ ein Methyl- oder Äthylrest ist; oder
(f-6)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein n-Butylrest ist,
R₅ ein Äthylrest ist und
R₇ ein Methylrest ist; oder
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein n-Butylrest ist,
R₅ ein Äthylrest ist und
R₇ ein Methylrest ist; oder
(f-7)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ und R₇ jeweils ein Äthylrest sind und
R₅ ein Rest -CH₂R ist, worin
R ein 8-Heptadecenylrest ist; oder
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ und R₇ jeweils ein Äthylrest sind und
R₅ ein Rest -CH₂R ist, worin
R ein 8-Heptadecenylrest ist; oder
(f-8)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ und R₅ jeweils ein Äthylrest sind und
R₇ ein p-Tolylrest ist; oder
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ und R₅ jeweils ein Äthylrest sind und
R₇ ein p-Tolylrest ist; oder
(f-9)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist,
R₅ ein 4-Cyclohexyl-n-butylrest ist und
R₇ ein Methylrest ist; oder
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist,
R₅ ein 4-Cyclohexyl-n-butylrest ist und
R₇ ein Methylrest ist; oder
(f-10)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist,
R₅ ein Methylrest ist und
R₇ ein n-Butyl- oder p-Tolylrest ist; oder
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist,
R₅ ein Methylrest ist und
R₇ ein n-Butyl- oder p-Tolylrest ist; oder
(f-11)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein 2-Adamantylrest ist und
R₅ und R₇ jeweils ein Methylrest sind; oder
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein 2-Adamantylrest ist und
R₅ und R₇ jeweils ein Methylrest sind; oder
(f-12)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein n-Butylrest ist,
R₅ ein Acetylrest ist und
R₇ ein Äthylrest ist; oder
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein n-Butylrest ist,
R₅ ein Acetylrest ist und
R₇ ein Äthylrest ist; oder
(g-1)
R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Acetylrest ist und
R₃ ein Rest -COR ist, worin
R ein Isopropylrest ist; oder
R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Acetylrest ist und
R₃ ein Rest -COR ist, worin
R ein Isopropylrest ist; oder
(g-2)
R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Butyrylrest ist und
R₃ ein Acetylrest ist; oder
R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Butyrylrest ist und
R₃ ein Acetylrest ist; oder
(g-3)
R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ Äthylrest ist und
R₃ ein Rest -COR ist, worin
R ein Methyl-, Äthyl- oder Isopropylrest ist; oder
R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ Äthylrest ist und
R₃ ein Rest -COR ist, worin
R ein Methyl-, Äthyl- oder Isopropylrest ist; oder
(g-4)
R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₁ ein Methyl-, n-Butyl- oder Benzylrest ist; oder
R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₁ ein Methyl-, n-Butyl- oder Benzylrest ist; oder
(g-5)
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein n-Propylrest ist und
R₇ ein n-Butylrest ist; oder
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein n-Propylrest ist und
R₇ ein n-Butylrest ist; oder
(g-6)
R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₃ ein Methylrest ist und
R₁ ein Rest -COR ist, worin
R ein Methyl- oder n-Heptadecylrest ist; oder
R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₃ ein Methylrest ist und
R₁ ein Rest -COR ist, worin
R ein Methyl- oder n-Heptadecylrest ist; oder
(g-7)
R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₃ ein Äthylrest ist und
R₁ ein Butyryl- oder 3-Methoxybutylrest ist; oder
R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₃ ein Äthylrest ist und
R₁ ein Butyryl- oder 3-Methoxybutylrest ist; oder
(g-8)
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Propionylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₇ ein Äthylrest ist; oder
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Propionylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₇ ein Äthylrest ist; oder
(h-1)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ und R₃ jeweils ein Acetylrest sind und
R₅ ein Methyl- oder Isopropylrest oder ein Rest -CH₂R ist, worin
R ein 2-Tetrahydrofuryl- oder p-Tolylrest ist; oder
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ und R₃ jeweils ein Acetylrest sind und
R₅ ein Methyl- oder Isopropylrest oder ein Rest -CH₂R ist, worin
R ein 2-Tetrahydrofuryl- oder p-Tolylrest ist; oder
(h-2)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Rest -COR ist, worin R ein Isopropylrest ist,
R₃ ein Propionylrest ist und
R₅ ein Äthylrest ist; oder
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Rest -COR ist, worin R ein Isopropylrest ist,
R₃ ein Propionylrest ist und
R₅ ein Äthylrest ist; oder
(h-3)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein 2-Methylpropylrest ist,
R₃ ein Acetylrest ist und
R₅ ein Äthylrest ist; oder
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein 2-Methylpropylrest ist,
R₃ ein Acetylrest ist und
R₅ ein Äthylrest ist; oder
(h-4)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein Acetylrest ist und
R₅ ein 3-Methylbutyl-, Methyl- oder Isopropylrest ist; oder
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein Acetylrest ist und
R₅ ein 3-Methylbutyl-, Methyl- oder Isopropylrest ist; oder
(h-5)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein Rest -COR ist, worin R ein Isopropylrest ist und
R₅ ein Methylrest ist; oder
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein Rest -COR ist, worin R ein Isopropylrest ist und
R₅ ein Methylrest ist; oder
(h-6)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein 2-Furylmethylrest ist,
R₃ ein Butyrylrest ist und
R₅ ein n-Butylrest ist; oder
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein 2-Furylmethylrest ist,
R₃ ein Butyrylrest ist und
R₅ ein n-Butylrest ist; oder
(h-7)
R₁ ein Methylrest ist,
R₃ ein Propionylrest ist und
R₅ und R₇ jeweils ein Äthylrest sind; oder
R₁ ein Methylrest ist,
R₃ ein Propionylrest ist und
R₅ und R₇ jeweils ein Äthylrest sind; oder
(h-8)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein Äthyl- oder 2-Tetrahydrofurylmethylrest ist; oder
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein Äthyl- oder 2-Tetrahydrofurylmethylrest ist; oder
(h-9)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein 2-Naphthylmethylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein n-Butylrest ist; oder
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein 2-Naphthylmethylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein n-Butylrest ist; oder
(h-10)
R₁ ein n-Butylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ und R₇ jeweils ein Äthylrest sind; oder
R₁ ein n-Butylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ und R₇ jeweils ein Äthylrest sind; oder
(h-11)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Acetylrest ist,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₅ ein Äthylrest ist; oder
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Acetylrest ist,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₅ ein Äthylrest ist; oder
(h-12)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Rest -COR ist, worin R ein n-Heptadecylrest ist,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₅ ein 2-Tetrahydrofurylmethylrest ist; oder
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Rest -COR ist, worin R ein n-Heptadecylrest ist,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₅ ein 2-Tetrahydrofurylmethylrest ist; oder
(h-13)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Rest -COR ist, worin R ein Isopropylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein Äthylrest ist; oder
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Rest -COR ist, worin R ein Isopropylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein Äthylrest ist; oder
(h-14)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Methylrest ist,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₅ ein Methyl- oder Isopropylrest ist; oder
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Methylrest ist,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₅ ein Methyl- oder Isopropylrest ist; oder
(h-15)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ und R₃ jeweils ein n-Butylrest sind und
R₅ ein Methylrest ist; oder
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ und R₃ jeweils ein n-Butylrest sind und
R₅ ein Methylrest ist; oder
(h-16)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Acetylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein Methyl- oder Isopropylrest ist; oder
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Acetylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein Methyl- oder Isopropylrest ist; oder
(h-17)
R₁ ein Rest -COR ist, worin
R ein Isopropylrest ist,
R₃ ein Propionylrest ist,
R₅ ein Acetylrest ist und
R₇ ein n-Butylrest ist; oder
R₁ ein Rest -COR ist, worin
R ein Isopropylrest ist,
R₃ ein Propionylrest ist,
R₅ ein Acetylrest ist und
R₇ ein n-Butylrest ist; oder
(h-18)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Methylrest ist,
R₃ ein Propionylrest ist und
R₅ ein Acetylrest ist; oder
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Methylrest ist,
R₃ ein Propionylrest ist und
R₅ ein Acetylrest ist; oder
(h-19)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Methylrest ist,
R₅ ein Acetylrest ist und
R₁ ein n-Butylrest oder ein Rest -COR ist, worin
R ein Isopropylrest ist;
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Methylrest ist,
R₅ ein Acetylrest ist und
R₁ ein n-Butylrest oder ein Rest -COR ist, worin
R ein Isopropylrest ist;
und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
Als pharmazeutisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen 3,4-Dihydro-8-hydroxyisocumarine kann man
z. B. Salze von Halogenwasserstoffsäuren, Phosphorsäure,
Schwefelsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, oder organischen
Sulfonsäuren, wie z. B. Dodecylschwefelsäure bzw.
Laurylschwefelsäure, verwenden.
Bei der Untersuchung vieler Kulturen von Mikroorganismen
auf der Suche nach neuen Mitteln gegen Magengeschwüre wurde
folgendes festgestellt: Wenn man den Stamm AI-77, den
man neuerdings aus Erde abgetrennt bzw. gewonnen hat und
als ein Bacillus pumilus identifiziert hat, aerob auf
einem Medium kultiviert, sammelt sich eine Substanz mit
starker Aktivität gegen Magengeschwüre in der Kultur an.
Es zeigte sich, daß die Substanz sieben Verbindungen A, B, C, D, E und
F, d. h. die erfindungsgemäßen Verbindungen A (= AI-77-A), B (AI-77-B),
C (AI-77-C) und D (AI-77-D), die nachstehend beschrieben sind, und die
Nebenprodukte E (= AI-77-E), F (AI-77-F) und G (AI-77-G) umfaßt.
Andere erfindungsgemäße 3,4-Dihydro-8-hydroxyisocumarine kann man aus den genannten Verbindungen
A bis D als halbsynthetisches Produkt ableiten und gewinnen.
Nachstehend wird die Erfindung durch Figuren näher erläutert.
Es zeigen
Fig. 1 und 2 das ¹H-NMR-Spektrum bzw. das IR-Absorptionsspektrum
von Verbindung A.
Fig. 3 und 4 das ¹H-NMR-Spektrum bzw. das IR-Absorptionsspektrum
von Verbindung B.
Fig. 5 und 6 das ¹H-NMR-Spektrum bzw. das IR-Absorptionsspektrum
von Verbindung C.
Fig. 7 und 8 das ¹H-NMR-Spektrum bzw. das IR-Absorptionsspektrum
von Verbindung D.
AI-77-C und AI-77-D sind identisch mit den erfindungsgemäßen Verbindungen
IIIa-1-1 bzw. IIa-1-2, die in Formel IIIa als Reste R₁ und R₃
jeweils ein Wasserstoffatom und als Rest R₅ einen Acetyl- bzw. Propionylrest
aufweisen.
Die physikalisch-chemischen Eigenschaften der Verbindungen
A bis D sind in den nachstehenden Tabellen gezeigt.
Tabelle I zeigt die Daten des Massenspektrums, der UV-
Absorption, der IR-Absorption, der kernmagnetischen Resonanz
(NMR) und andere charakteristische Eigenschaften des
Hydrochlorides von Verbindung A. Die Verbindung ist in
Wasser, Methanol, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid
leicht löslich, in einem niederen C2-3-Alkohol und Dioxan
wenig löslich, und in Äthylacetat, Chloroform, Äther,
Hexan und Benzol praktisch unlöslich. Die Verbindung ist
gegenüber Wärme und Alkali sehr instabil.
Tabelle 2 zeigt die Daten des Massenspektrums, der UV-
Absorption, der IR-Absorption, des NMR-Spektrums und
andere charakteristische Eigenschaften der Verbindung B.
Die Verbindung ist in Wasser, Methanol, Dimethylformamid
und Dimethylsulfoxid leicht löslich, in anderen niederen
Alkoholen, Dioxan und Tetrahydrofuran wenig löslich und
in Äthylacetat, Chloroform, Äther, Hexan und Benzol praktisch
unlöslich. Eine wäßrige Lösung der Verbindung ist
gegen Alkali instabil, worin die Hydrolyse des Lactons
sogar bei Raumtemperatur langsam fortschreitet.
Tabelle 3 zeigt die Daten des Massenspektrums, der UV-
Absorption, der IR-Absorption, des NMR-Spektrums und andere
charakteristische Eigenschaften der Verbindung C.
Die Verbindung ist in niederen Alkoholen, Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxid und Dioxan leicht löslich, in Chloroform
und Äthylacetat wenig löslich und in Wasser, Äther, Hexan
und Benzol praktisch unlöslich. Sie ist ferner gegen Alkali
ebenso instabil wie AI-77-B.
Tabelle 4 zeigt die Daten des Massenspektrums, der UV-
Absorption, der IR-Absorption, des NMR-Spektrums und andere
charakteristische Eigenschaften der Verbindung D. Die
Verbindung ist in niederen Alkoholen, Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxid, Dioxan, Chloroform und Äthylacetat löslich
und in Wasser, Äther, Hexan und Benzol praktisch unlöslich.
Sie ist ferner gegen Alkali ebenso instabil wie
AI-77-B.
Alle gemessenen Werte in den Tabellen 1 bis 4 sind die
vor der Korrektur erhaltenen Werte. Die Rf-Werte der Verbindungen
A bis D bei der Dünnschichtchromatographie (DC)
sind in der nachstehenden Tabelle 8 gezeigt.
Die Tabellen 5 bis 7 sind nicht besetzt.
Die Erfindung betrifft ferner ein
Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-8-hydroxyisocumarinen
der nachstehenden Formeln AI-77-A, -B, -C und
-D:
AI-77-A:
AI-77-B:
AI-77-C:
AI-77-D:
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Kultur von Bacillus
pumilus AI-77 (FERM-P Nr. 4066 und ATCC Nr. 31650) aerob
bei 25 bis 40°C für einen Zeitraum von 12 bis 168 h auf
einem Medium kultiviert, das eine Kohlenstoffquelle, eine Stickstoffquelle,
ein anorganisches Salz und andere Nährstoffgrundbestandteile
enthält, die für das Wachstum des Mikroorganismus
nötig sind, die Fermentation bei einem pH-Wert von 6 bis
8 einleitet und die 3,4-Dihydro-8-hydroxyisocumarine aus
der Kultur gewinnt.
Die erfindungsgemäßen 3,4-Dihydro-8-hydroxyisocumarine AI-77-A bis -D kann man aber auch
als Isolierungsprodukt aus der
Kultur eines anderen Mikroorganismus erhalten, der A-77-
Verbindungen erzeugt und zu Bacillus gehört. Man kann sich
auf die üblichen Kenntnisse der Kultivierung von Bacillus-
Mikroorganismen bei der Kultivierung des Stammes AI-77
und anderer Bacillus-Mikroorganismen verlassen, die A-77-
Verbindungen erzeugen.
Die mykologischen Eigenschaften von Stamm AI-77 (FERM.P
Nr. 4066, ATCC Nr. 31650) sind nachstehend angegeben:
- (1) Bouillon: Das Medium wird praktisch durchgehend trüb und bildet keinen Film.
- (2) Bouillon/Agar-Plattenkultur: Die Kolonie ist im allgemeinen glatt und manchmal bildet sich eine rauhe flache Kolonie. Opak oder durchscheinend. Zuerst elfenbeinfarbig, danach weiß, schließlich cremefarben. Es bildet sich kein Pigment.
- (3) Glucose/Bouillon/Agar-Medium: Der Mikroorganismus wächst auf diesem Medium besser als auf Bouillon/Agar-Medium. Das Aussehen der Kolonie ist das gleiche wie auf dem Bouillon/ Agar-Medium.
- (4) Gelatinemedium: Die Gelatine wird langsam flüssig.
- (5) Pepton/Wasser: Das Wachstum des Mikroorganismus ist leicht gehemmt, und das Medium wird leicht trüb.
- (6) Lackmus/Milch: Der Mikroorganismus koaguliert oder peptonisiert Milch nicht. Man beobachtet keine Veränderung des Lackmus.
- (7) Kartoffelmedium: Der Mikroorganismus breitet sich in einer gelbbraunen Kolonie mit kleinen Runzeln aus.
Die morphologischen Eigenschaften des Mikroorganismus auf
einem Glucose/Bouillon/Agar-Medium sind derart, daß die
Zelle ein kurzes Stäbchen von 0,5 bis 0,9 × 0,5 bis 2,0 µm
Größe ist, Gram-variabel ist und elliptisch bis zylinderförmig
geformte Sporen bildet, die im allgemeinen im Zentrum
der Zelle angeordnet sind, und deren Seiten nicht
merklich auswärts ausgebuchtet sind.
- (1) Optimale Wachstumsbedingungen: pH-Wert von 5 bis 8, 27 bis 35°C, aerob.
- (2) Wachstumsbedingungen: pH-Wert 5,0 bis 10,0, 10 bis 55°C.
- (3) Gram-Färbung: variabel.
- (4) Säurebeständigkeit: keine.
- (5) Methylrottest: positiv.
- (6) Voges-Proskauer-Reaktion: positiv.
- (7) Keine Bildung von Indol beobachtet.
- (8) Geringe Bildung von Hydrogensulfid beobachtet.
- (9) Keine Bildung von Ammoniak beobachtet.
- (10) Keine Reduktion von Nitratsalz beobachtet.
- (11) Aktive Bildung von Catalase.
- (12) Verflüssigt nach und nach Gelatine.
- (13) Hydrolysiert nicht Stärke.
- (14) Verwendet Zitronensäure.
- (15) Wächst auf NaCl-Medium (7%).
- (16) Reduziert nicht Methylenblau.
- (17) Verwendet sehr wenig Harnstoff.
Der Mikroorganismus bildet eine Säure unter Verwendung von
Fructose, Saccharose, Glucose und Mannit. Er verwendet
etwas Mannose und Trehalose und bildet eine Säure. Er verwendet
nicht Arabinose, Xylose, Galactose, Lactose, Maltose,
Raffinose, Sorbit, Inosit, Glyzerin, alpha-Methylglycosit,
Inulin, Dextrin, Stärke oder Cellulose. Keine der Kohlenstoffquellen
erzeugt ein feststellbares Gas.
Die Überprüfung der genannten Eigenschaften anhand von
Bergey's Manual of Determinative Bacteriology, 7. und 8.
Ausgabe, zeigt, daß der untersuchte Mikroorganismus Eigenschaften
aufweist, die allgemein mit jenen von Bacillus
pumilus trotz geringer Unterschiede übereinstimmen (beispielsweise
bildet er keine Säure aus Arabinose oder Xylose
und peptonisiert oder koaguliert Milch nicht). Daher
identifizierte man den Mikroorganismus als einen Stamm,
der zu Bacillus pumilus gehört und nannte ihn Bacillus
pumilus AI-77, da es keinen bekannten Stamm gibt, der mit
ihm identisch ist. Der Mikroorganismus wurde beim Fermentation
Research Institute, Agency of Industrial Science
and Technology, Japan, unter FERM P Nr. 4066 am 20. Mai 1977
hinterlegt und wurde ferner bei der American Type Culture
Collection, USA, als ATCC Nr 31650 am 16. Juni 1980 hinterlegt.
Alle natürlichen und künstlichen Varianten von
Bacillus pumilus AI-77, die erfindungsgemäße 3,4-Dihydro-8-hydroxyisocumarine herstellen
können, kann man erfindungsgemäß verwenden.
Die Herstellung der Verbindungen A bis D durch Kultivierung
und ihre Gewinnung aus der Kultur führt man mit den
speziellen Maßnahmen durch, die nachstehend beschrieben
sind. Wenn man Mikroorganismen, die die Verbindungen A bis D
erzeugen, aerob eine Zeit lang auf einem flüssigen
Medium kultiviert, das Nährstoffquellen enthält, die die
Mikroorganismen brauchen, sammeln sich die Verbindungen
A bis D in der Kultur an. Die Verbindungen gewinnt man aus
der Kultur durch Kombination von Reinigungsmaßnahmen, die
die physikalisch-chemischen Eigenschaften der Verbindungen
ausnützen. Nährstoffquellen, die man bei der Fermentation
verwendet, sind sowohl Kohlenstoffquellen, Stickstoffquellen
und anorganische Salze, als auch Vitamine
und Aminosäuren (gegebenenfalls) und andere Nährstoffgrundbestandteile,
die für das Wachstum des verwendeten Mikroorganismus
nötig sind. Beispiele für die Kohlenstoffquelle
sind Glucose, Saccharose, Fructose, Mannit, organische
Säure, Melasse, Stärke und Glycerin. Beispiele für die
Stickstoffquelle sind Maiswasser, Sojabohnenmehl,
Pharmamedium, Hefeextrakt, Fleischextrakt,
Proteinhydrolysate, wie z. B. Pepton und Caseinhydrolysat,
Aminosäure und Ammoniumsalz.
Beispiele für das anorganische Salz sind sowohl jene Salze,
die Metallionen, wie z. B. Natrium-, Kalium-, Calcium-,
Magnesium- oder Eisenionen enthalten, als auch ionenhaltige
Salze, von beispielsweise Ammoniak, Phosphorsäure,
Schwefelsäure, Salzsäure oder Carbonsäuren. Das Medium
muß ferner esentielle Nährstoffgrundbestandteile enthalten,
die für das Wachstum des betreffenden Mikroorganismus
nötig sind. Vitamine, Aminosäuren und mit Nucleinsäure
verwandte Grundbestandteile arbeitet man in das
Medium im benötigten Maß ein. Mikroorganismen, die erfindungsgemäße
3,4-Dihydro-8-hydroxyisocumarine erzeugen, wachsen unter verschiedenen Bedingungen.
Beispielsweise können sie auf einer Vielzahl
von Medien wachsen, die einen weiten Bereich von Anfangs-
pH-Werten aufweisen. Das Medium des Fermentationsbeginns
weist jedoch einen pH-Wert von 6 bis 8, vorzugsweise 6
bis 7 auf, und der pH-Wert des Mediums variiert im allgemeinen
in einem engen Bereich, wenn der Mikroorganismus
wächst. Die Kultivierung führt man aerob bei 25
bis 40°C für einen Zeitraum von 12 bis 168 h durch. Die
Inkubationsperiode wählt man geeignet aus, je nachdem,
welche Verbindung man herstellen will. Welche Inkubationsperiode
für welche spezielle Verbindung geeignet ist, ist
nachstehend gezeigt. Den Mikroorganismus, der erfindungsgemäße
3,4-Dihydro-8-hydroxyisocumarine erzeugt, kann man auf einem Schrägagar, in einem
Schüttelkolben oder in einem mittelgroßen oder großen Fermentationsbehälter
inkubieren. Die Fermentation unter
Belüftung und Rühren bevorzugt man für eine Herstellung
im großen Maßstab. Für die Inkubation unter Belüftung und
Rühren unter aeroben Bedingungen kann man ein Antischaummittel,
wie z. B. Silikon oder ein Silikonderivat
oder Polypropylenglycolderivat vorteilhaft zum Medium
zugeben, und das bewirkt, daß man eine größere Konzentration
der Verbindungen A bis D erzielt. Die Gesamtkonzentration
der Verbindungen A bis D kann man durch den Anstieg
der UV-Absorption im Filtrat der Kultur bei 314 nm verfolgen
bzw. kontrollieren. Die Produktion jeder der Verbindungen
A bis D kann man verfolgen bzw. kontrollieren,
indem man Dünnschichtchromatographie (DC) oder Hochdruck-
Flüssigkeitschromatographie (HPLC) am Filtrat der Kultur
oder ihrem organischen Extrakt durchführt.
Die Verbindungen A bis D, die man unter aeroben, Fermentationsbedingungen
hergestellt hat, kann man aus der
Fermentationsbrühe durch Kombination geeigneter Maßnahmen
im wesentlichen isolieren, wie z. B. mit einem Ionenaustauscherharz,
einem makroretikularen Harz, einem Gelfiltrationsmittel,
durch Chromatographie an einem Adsorptionsmittel
oder Lösungsmittelextraktion, wobei man die jeweiligen
physikalisch-chemischen Eigenschaften der Verbindungen
ausnützt. Die Verbindung A isoliert man folgendermaßen:
Das Filtrat der Kultur, die man durch eine Inkubation von
12 bis 48 h unter aeroben Bedingungen gewonnen hat,
adsorbiert man an einem schwach-sauren Kationenaustauscherharz,
eluiert mit
einer verdünnten Säure, adsorbiert das Eluat an einem
makroretikularen Harz, z. B. Amberlite® XAD-2 oder XAD-4
oder HP-Harzen
und eluiert mit Wasser oder
einem organischen Lösungsmittel oder einer Mischung davon.
Geeignete organische Lösungsmittel sind jene mit einer
Affinität für Wasser, wie z. B. C1-4-Alkohole, Aceton, Dioxan
und Tetrahydrofuran. Die Verbindung A kann man von
dem makroretikularen Harz mit Wasser desorbieren, das mehr
als 10% Methanol enthält. Danach kann man durch Einengen
des Eluates im Vakuum und Gefriertrocknen des Konzentrates
die Verbindung A als weißes Pulver in Form des Salzes
der Säure erhalten, die man bei der Eluierung des Ionenaustauscherharzes
verwendet hat. Wiederholte Reinigung mit
dem makroretikularen Harz ergibt die Verbindung A in höherer
Reinheit. Die Verbindungen B bis D werden folgendermaßen
isoliert: Das Filtrat der Kultur, die man durch
eine Inkubation vn 24 bis 168 h unter aeroben Bedingungen
erhalten hat, adsorbiert man an einem makroretikularen
Harz und unterwirft es einer Gradient-Eluierung mit einer
Mischung von Wasser und steigenden Konzentrationen eines
organischen Lösungsmittels. Das makroretikulare Harz und
das organische Lösungsmittel, die man verwendet, können
die gleichen sein, wie man bei der Gewinnung der Verbindungen
A verwendet. Das Nebenprodukt G wird am leichtesten vom
makroretikularen Harz desorbiert, danach kommt die Verbindung
B, und danach folgen die Verbindungen C und D, und die
Nebenprodukte E und F in dieser Reihenfolge. Daher kann man die jeweiligen
Verbindungen durch geeignete Auswahl der Polarität des
makroretikularen Harzes und des eluierenden Lösungsmittels
isolieren und reinigen. Insbesondere desorbiert man
das Nebenprodukt G mit Wasser, das 0 bis 10% eines organischen
Lösungsmittels enthält: B desorbiert man mit Wasser,
das 20 bis 40% eines organischen Lösungsmittels enthält;
und die Verbindungen C und D und die Nebenprodukte E und F eluiert man nacheinander mit
höheren Konzentrationen des Lösungsmittels. Die Eluate,
die das Nebenprodukt G und die Verbindung B enthalten, chromatographiert
man erneut und erhält die Verbindung B getrennt.
Eine andere wirksame Methode zur Isolierung der Verbindungen
C und D besteht darin, daß man zuerst sie mit den Nebenprodukten E und F
von einem makroretikularen Harz mit mindestens 80% eines
organischen Lösungsmittels eluiert, das Eluat zu einem
Pulver einengt, das man danach mit einer Säule eines Adsorptionsmittels
chromatographiert, wie z. B. Kieselgel oder
Magnesiumsilikat. Beispiele für die eluierenden Lösungsmittel
sind Äthyläther, Acetatester, Chloroform und Alkohole;
man mischt sie in geeigneten Anteilen, und durch allmähliche
Steigerung der Polarität des Lösungsmittelsystems
erzielt man einzelne bzw. ungemischte Elutionsfraktionen der
Nebenprodukte F und E und der Verbindungen D und C. Das Einengen der jeweiligen
Fraktionen ergibt die Verbindungen D und C. Es sei
darauf hingewiesen, daß man diese Verbindungen getrennt
voneinander durch präparative Dünnschichtchromatographie (DC)
oder präparative Hochdruckflüssigkeitschromatographie
(HPLC) aufgrund des gleichen Arbeitskonzeptes
isolieren kann.
Nachstehend werden Methoden der Synthese von weiteren erfindungsgemäßen
Verbindungen, die nicht die Verbindungen A, B, C und D sind,
und von Zwischenprodukten ihrer Synthese beschrieben. Zuerst werden
die Methoden (1) bis (21) zur Herstellung von Verbindungen und
Zwischenprodukten der allgemeinen Formel IIIa beschrieben, worin R₁,
R₃ und R₅ die gleichen Bedeutungen wie vorstehend haben.
(1) Eine Verbindung bzw. ein Zwischenprodukt der Formel IIIa-1, worin R₁ und R₃
in der Formel IIIa jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und
R⁵ einen RCO-Rest bedeutet, erhält man, indem man die genannte
Verbindung AI-77-B gemäß einer üblichen Acylierungsmethode
acyliert. Das Produkt kann man typischerweise identifizieren,
indem man die Daten der UV-Absorption, IR-Absorption,
des NMR-Spektrums und des Massenspektrums des
Ausgangsstoffes mit dem des Produktes vergleicht. Diese
Identifizierungsmethode wendet man ferner bei den Synthesemethoden
an, die nachstehend beschrieben sind. Bei einer
typischen Methode der Acylierung verwendet man ein Säureanhydrid,
(RCO)₂O, oder ein Säurechlorid, RCOCl, oder sowohl
eine Säure, RCOOH, als auch ein wasserentziehendes
Kondensationsmittel, z. B. Dicyclohexylcarboimid. Die Reaktion
bei 0 bis 25°C unter Verwendung der ein- bis zweifachen
molaren Menge eines Acylierungsmittels erlaubt die
Einführung eines Acylrestes in Stellung R₅ mit hoher Selektivität.
(2) Ein Zwischenprodukt der Formel IIIa-2, worin R₁ in der
Formel IIIa ein Wasserstoffatom bedeutet, R₃ einen RCO-Rest
bedeutet und R₅ einen RCO-Rest bedeutet, erhält man
durch Reaktion bei 25 bis 80°C in einem Pyridin-Lösungsmittel,
das einen Überschuß (3 bis 20 Mol/Mol der Verbindung
bzw. des Zwischenproduktes IIIa-1) eines Säureanhydrids, (RCO)₂O, enthält, in
Gegenwart einer Lewis-Säure. Wenn man ein Säurechlorid als
Acylierungsmittel verwendet, führt man die Reaktion bei
einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 40°C
unter Verwendung von 1 bis 5 Mol des Chlorides (bezogen
auf 1 Mol der Verbindung bzw. des Zwischenproduktes IIIa-1) in einem Pyridin-Lösungsmittel
durch.
(3) Ein Zwischenprodukt der Formel IIIa-3, worin R₁, R₃ und
R₅ in der Formel IIIa jeweils einen RCO-Rest bedeuten, erhält
man durch Acylierung der Verbindung IIIa-2 unter energischeren
Bedingungen als bei der Methode (2). Man setzt
also das Zwischenprodukt IIIa-2 mit der 1- bis 30fachen molaren
Menge eines Säureanhydrids, (RCO)₂O, oder eines Säurechlorides,
RCOCl, bei 40 bis 100°C in einem Lösungsmittelsystem
um, das eine Mischung von Pyridin oder einem
tertiärem Amin mit einem protonenfreien Lösungsmittel enthält.
Wie in der Beschreibung der Methoden (1) bis (3) gezeigt
wurde, führt man einen Acylrest in Stellung R₅ der Verbindung
bzw. des Zwischenproduktes IIIa schneller ein als in Stellung R₃, und führt ihn
in Stellung R₃ schneller ein als in Stellung R₁, und in
jedem Fall ist die Selektivität der Einführung des Acylrestes
hoch.
(4) Ein Zwischenprodukt der Formel IIIa-4, worin R₁, R₃ und
R₅ in der Formel IIIa einen RCO-Rest, ein Wasserstoffatom
bzw. einen RCO-Rest bedeuten, stellt man folgendermaßen
her: Die Verbindung bzw. das Zwischenprodukt IIIa-1 löst man in einem inerten Lösungsmittel,
vorzugsweise einer Mischung aus einem protonenfreien
polaren Lösungsmittels und Pyridin oder einem
tertiären Amin, gibt 1,5 bis 15 Mol Carbobenzoxychlorid
zu der Lösung zu und erwärmt die Mischung bei einer Temperatur
im Bereich von Raumtemperatur bis 80°C. Dadurch
führt man einen Carbobenzoxyrest in den alkoholischen OH-Rest
mit hoher Selektivität ein. Das Produkt acyliert man
danach auf übliche Weise; beispielsweise setzt man es mit
einem Überschuß (der 1- bis 30fachen molaren Menge) eines
Säureanhydrids, (RCO)₂O, bei 40 bis 100°C in Pyridin oder
einem tertiären Amin und einem protonenfreien Lösungsmittel
um. Das acylierte Produkt unterwirft man einer üblichen
katalytischen Reduktion und entfernt den Carbobenzoxyrest,
wodurch man das Zwischenprodukt IIIa-4 erhält.
(5) Ein Zwischenprodukt der Formel IIIa-5, worin R₁, R₃ und
R₅ in der Formel IIIa einen R′- oder -CH₂R-Rest, ein Wasserstoffatom
bzw. einen RCO-Rest bedeuten, stellt man
folgenderweise her: Die Verbindung bzw. das Zwischenprodukt IIIa-1 löst man in einem
inerten Lösungsmittel, das gegebenenfalls eine geringe
Menge Alkohol enthält, setzt sie bzw. es mit einem Überschuß einer
Diazoverbindung, R′N₂ oder RCHN₂, um und führt mit hoher
Selektivität einen Rest R′ bzw. RCH₂ in einen phenolischen
OH-Rest in Abwesenheit eines Katalysators ein. Verwendbare
Diazoverbindungen sind in Organic Functional Group Preparations,
1968, S. 383 bis 407 (Alfred T. Blomquist,
Academic Press, New York and London) beschrieben. Die Verbindung
R′N₂ bzw. RCH₂N₂ kann man auch auf bekannte Weise
herstellen.
(6) Ein Zwischenprodukt der Formel IIIa-6, worin R₁ in der
Formel IIIa einen R′- oder -CH₂R-Rest bedeutet, R₃ einen
RCO-Rest bedeutet und R₅ einen RCO-Rest bedeutet, erhält
man durch Umsetzung des Zwischenproduktes IIIa-2 mit einer Diazoverbindung,
R′N₂, auf gleiche Weise wie bei Methode (5)
oder durch Acylierung des Zwischenproduktes IIIa-5.
(7) Ein Zwischenprodukt der Formel IIIa-7, worin R₁ der Formel
IIIa einen R′- oder -CH₂R-Rest bedeutet, R₃ einen R′-
oder -CH₂R-Rest bedeutet und R₅ einen RCO-Rest bedeutet,
synthetisiert man durch Einführung eines Alkylrestes in
den alkoholischen OH-Rest des Zwischenproduktes IIIa-5 durch Reaktion
mit einer Diazoverbindung, R′N₂ oder RCH₂N₂, in Gegenwart
eines Katalysators (Borfluoridätherat).
Wie bei der Beschreibung der Methoden (5) und (7) gezeigt
wurde, verwendet man die Diazoverbindung, R′N₂ bzw. RCH₂N₂,
um einen Alkylrest in den phenolischen OH-Rest der Verbindung
bzw. des Zwischenproduktes IIIa-1 mit hoher Selektivität einzuführen, und danach
verwendet man sowohl die Diazoverbindung als auch den Katalysator
(Borfluoridätherat), um einen Alkylrest in den
alkoholischen OH-Rest einzuführen.
(8) Eine Verbindung bzw. ein Zwischenprodukt der Formel IIIa-8, worin R₁ in der
Formel IIIa ein Wasserstoffatom bedeutet, R₃ einen R′- oder
RCH₂-Rest bedeutet und R₅ einen RCO-Rest bedeutet, synthetisiert
man folgenderweise: Zuerst verwendet man Phenyldiazomethan
zur Einführung eines schützenden Benzylrestes
in den phenolischen OH-Rest der Verbindung bzw. des Zwischenproduktes IIIa-1 durch
die Reaktion, die bei Methode (5) beschrieben wurde, führt
einen Alkylrest in den alkoholischen OH-Rest durch die
Reaktion von Methode (7) ein und entfernt den Benzylrest
durch übliche katalytische Reduktion.
(9) Ein Zwischenprodukt der Formel IIIa-9, worin R₁ in der
Formel IIIa einen RCO-Rest bedeutet, R₃ einen R′- oder RCH₂-Rest
bedeutet und R₅ einen RCO-Rest bedeutet, synthetisiert
man durch Acylierung des phenolischen OH-Restes der
Verbindung bzw. des Zwischenproduktes IIIa-8 gemäß der Reaktion von Methode (3).
(10) Eine Verbindung der Formel IIIa-10, worin R₁, R₃ und
R₅ in der Formel IIIa ein Wasserstoffatom, einen RCO-Rest
bzw. ein Wasserstoffatom bedeuten, synthetisiert man folgendermaßen:
Die Verbindung AI-77-B setzt man mit der
2- bis 3fachen molaren Menge Carbobenzoxychlorid in Gegenwart
eines tertiären Amins bei Raumtemperatur um und erzielt
eine Verbindung, worin R₅ einen Ph-CH₂-OOC-Rest bedeutet.
Die Verbindung unterwirft man der Reaktion, die bei Methode
(2) beschrieben wurde und stellt eine Verbindung
her, worin der alkoholische OH-Rest acyliert ist, R₁ ein
Wasserstoffatom bedeutet, R₃ einen RCO-Rest bedeutet und
R₅ einen Ph-CH₂-OOC-Rest bedeutet; die erhaltene Verbindung
unterwirft man einer katalytischen Reduktion.
(11) Eine Verbindung bzw. ein Zwischenprodukt der Formel IIIa-11, worin R₁, R₃ und
R₅ in der Formel IIIa einen RCO-Rest, einen RCO-Rest bzw.
ein Wasserstoffatom bedeuten, synthetisiert man folgendermaßen:
Das Zwischenprodukt, das man durch Methode (10) erhalten
hat, und worin R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet,
R₃ einen RCO-Rest bedeutet und R₅ einen Ph-CH₂-OOC-Rest
bedeutet, unterwirft man der Acylierung des Restes R₁
auf gleiche Weise wie bei Methode (4) und unterwirft das
acylierte Produkt der katalytischen Reduktion.
(12) Eine Verbindung der Formel IIIa-12, worin R₁, R₃
und R₅ in der Formel IIIa einen -COR-Rest, ein Wasserstoffatom
bzw. ein Wasserstoffatom bedeuten, synthetisiert
man folgendermaßen: Gemäß einer ersten Methode setzt man
die Verbindung AI-77-B mit der 5- bis 30fachen molaren
Menge Carbobenzoxychlorid bei einer Temperatur von Raumtemperatur
bis 80°C in Gegenwart eines tertiären Amins
um und bildet eine Verbindung, worin R₃ und R₅ jeweils
einen -COCH₂Ph-Rest bedeuten. Den Rest R₁ der Verbindung
acyliert man auf gleiche Weise wie bei Methode (4), führt
danach die katalytische Reduktion durch und erzielt das
Endprodukt. Gemäß einer zweiten Methode setzt man die
Verbindung AI-77-B mit der 5- bis 30fachen molaren Menge
Trichloracetylchlorid bei einer Temperatur von Raumtemperatur
bis 80°C in Gegenwart eines tertiären Amins um und
bildet eine Verbindung, worin R₁, R₃ und R₅ ein Wasserstoffatom,
einen -COCCl₃- bzw. einen COCCl₃-Rest bedeuten.
Den Rest R₁ der Verbindung wandelt man in einen -COR-Rest
auf gleiche Weise wie bei Methode (4) um und hydrolysiert
danach mit Alkali in einem kontrollierten pH-Bereich
von 8 bis 12 bei Raumtemperatur 2 bis 24 h lang.
Danach lactonisiert man die Verbindung unter den Bedingungen
von Methode (24) (nachstehend beschrieben) und erhält
durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter sauren
Bedingungen das Endprodukt IIIa-12.
(13) Eine Verbindung der Formel IIIa-13, worin R₁ in der
Formel IIIa einen R′- oder RCH₂-Rest bedeutet, R₃ ein Wasserstoffatom
bedeutet und R₅ ein Wasserstoffatom bedeutet,
stellt man beispielsweise auf folgende Weise her: Die Verbindung
AI-77-B unterwirft man der Reaktion gemäß Methode
(1), führt einen -COCCl₃-Rest in Stellung R₅ ein, unterwirft
danach das erhaltene Produkt der Reaktion gemäß
Methode (5) und führt einen R′-Rest in Stellung R₁ ein
und unterwirft die erhaltene Verbindung der alkalischen
Hydrolyse und Lactonisierung, die die zweite Stufe der
genannten zweiten Methode (12) darstellt.
(14) Eine Verbindung bzw. ein Zwischenprodukt der Formel IIIa-14, worin R₁ in der
Formel IIIa einen R′- oder RCH₂-Rest bedeutet, R₃ einen
RCO-Rest bedeutet und R₅ ein Wasserstoffatom bedeutet,
synthetisiert man durch eine der nachstehenden zwei Methoden:
1. Methode: Die Verbindung AI-77-B unterwirft man der
Reaktion von Methode (1) und führt einen -COCCl₃-Rest in Stellung
R₅ ein, unterwirft danach die erhaltene Verbindung
der Reaktion gemäß Methode (2) und führt einen RCO-Rest
in Stellung R₃ ein und unterwirft die erhaltene Verbindung
der Reaktion von Methode (6) und führt einen R′-
oder RCH₂-Rest in Stellung R₁ ein. Die erhaltene Verbindung,
worin R₁ einen R′₁- oder RCH₂-Rest bedeutet, R₃ einen
RCO-Rest bedeutet und R₅ einen Cl₃CCO-Rest bedeutet, unterwirft
man einer alkalischen Hydrolyse und Lactonisierung
auf gleiche Weise wie bei Methode (13). 2. Methode:
Die Verbindung, die man als Zwischenstufe bei Methode (10)
erhalten hatte, und worin R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet,
R₃ einen RCO-Rest bedeutet und R₅ einen Ph-CH₂-OOC-Rest
bedeutet, unterwirft man der Reaktion gemäß Methode (6)
und führt einen R′- oder RCH₂-Rest in Stellung R₁ ein;
die erhaltene Verbindung reduziert man katalytisch und
erhält das Endprodukt.
(15) Eine Verbindung bzw. ein Zwischenprodukt der Formel IIIa-15, worin R₁ in der
Formel IIIa einen R′- oder RCH₂-Rest bedeutet, R₃ einen
R′- oder RCH₂-Rest bedeutet und R₅ ein Wasserstoffatom
bedeutet, stellt man beispielsweise mit der nachstehenden
Methode her: Die Verbindung AI-77-B unterwirft man der
Reaktion von Methode (1) und führt einen -COCCl₃-Rest in
Stellung R₅ ein, unterwirft die erhaltene Verbindung danach
der Reaktion von Methode (5) und führt einen R′- oder
RCH₂-Rest in Stellung R₁ ein und unterwirft das erhaltene
Produkt schließlich der Reaktion von Methode (7) und
führt einen R′- oder RCH₂-Rest in Stellung R₃ ein. Die erhaltene
Verbindung hydrolysiert man mit Alkali in einem
kontrollierten pH-Bereich von 8 bis 12 bei Raumtemperatur
2 bis 24 h lang. Danach lactonisiert man die Verbindung
unter den Bedingungen von Methode (22) (nachstehend beschrieben),
und man erhält durch Abdestillieren des Lösungsmittels
unter sauren Bedingungen das Endprodukt der
Formel IIIa-15.
(16) Eine Verbindung der Formel IIIa-16, worin R₁ der Formel
IIIa ein Wasserstoffatom bedeutet, R₃ einen R′- oder
RCH₂-Rest bedeutet und R₅ ein Wasserstoffatom bedeutet,
kann man folgenderweise synthetisieren: Gemäß einer ersten
Methode setzt man die Verbindung AI-77-B mit der 2- bis
3fachen Methode molaren Menge Carbobenzoxychlorid bei Raumtemperatur
in Gegenwart eines tertiären Amins um und führt
einen Ph-CH₂-OOC-Rest in Stellung R₅ ein, setzt danach mit
einem Überschuß an Phenyldiazomethan um und führt einen
Benzylrest in Stellung R₁ ein, setzt die Verbindung mit
einer Diazoverbindung, R′N₂ oder RCH₂N₂, in Gegenwart von
Borfluoridätherat um und führt einen R′- oder RCH₂-Rest
in Stellung R₃ ein, reduziert die Verbindung katalytisch
und entfernt den Benzylrest und den Carbobenzoxyrest. Gemäß
einer zweiten Methode unterwirft man die Verbindung AI-77-B der
Reaktion von Methode (4) und führt sowohl in Stellung R₁ als auch
in Stellung R₅ einen Trichloracetyl- bzw. Trichloracetylatrest
ein, setzt mit einer Diazoverbindung, R′N₂ oder
RCH₂N₂, in Gegenwart von Borfluoridätherat um und führt
einen R′- oder RCH₂-Rest in Stellung R₃ ein, hydrolysiert
die erhaltene Verbindung mit Alkali und erhält das Endprodukt.
(17) Eine Verbindung bzw. ein Zwischenprodukt der Formel IIIa-17, worin R₁ in der
Formel IIIa einen RCO-Rest bedeutet, R₃ einen R′- oder
RCH₂-Rest bedeutet und R₅ ein Wasserstoffatom bedeutet,
synthetisiert man folgendermaßen: Gemäß einer ersten Methode
synthetisiert man eine Verbindung, worin R₁ einen
RCO-Rest bedeutet, R₃ einen R′- oder RCH₂-Rest bedeutet
und R₅ einen -COCCl₃-Rest bedeutet, durch Methode (9),
hydrolysiert die Verbindung mit Alkali und lactonisiert
sie wie bei Methode (15) beschrieben wurde. Gemäß einer
zweiten Methode setzt man die Verbindung IIIa-16 mit der
2- bis 3fachen molaren Menge Carbobenzoxychlorid bei
Raumtemperatur in Gegenwart eines tertiären Amins um,
führt einen Carbobenzoxyrest in Stellung R₅ ein, unterwirft
danach die erhaltene Verbindung der Reaktion von
Methode (3) und führt einen Acylrest in Stellung R₁ ein,
reduziert schließlich die Verbindung katalytisch und entfernt
den Carbobenzoxyrest.
(18) Eine Verbindung der Formel IIIa-18, worin R₁, R₃ und
R₅ in der Formel IIIa ein Wasserstoffatom, ein Wasserstoffatom
bzw. einen -CH₂R-Rest bedeuten, synthetisiert man aus
der Verbindung bzw. dem Zwischenprodukt IIIa-1 auf folgende Weise: Eine Lösung oder
Dispersion der Verbindung bzw. des Zwischenproduktes IIIa-1 in Dichlormethan mischt
man mit der 1- bis 2fachen molaren Menge einer Lösung
von Triäthyloxoniumtetrafluorborat in Dichlormethan und
läßt die Mischung bei Raumtemperatur 1 bis 24 h lang stehen,
worauf sich der Iminoäther im Amidteil des Restes
R₅ mit hoher Selektivität bildet. Das Lösungsmittel Dichlormethan
ersetzt man durch trockenes Äthanol, nachdem
man gegebenenfalls die erhaltene Verbindung isoliert hat.
1 bis 3 Mol, vorzugsweise 1,5 bis 2 Mol Natriumborhydrid
pro 1 Mol des zugegebenen Triäthyloxoniumtetrafluorborates
gibt man unter Kühlen mit Eis zu, läßt die Reaktionsmischung
5 bis 30 min lang stehen und behandelt mit einer
Mineralsäure, um anzusäuern.
Das erhaltene Produkt ist eine Verbindung der Formel
IIIa-18. Es ist höchst erstaunlich, daß bei der Reaktion
zwischen der Verbindung bzw. dem Zwischenprodukt IIIa-1 und Triäthyloxoniumtetrafluorborat
die gewünschte Reaktion im Amidteil des -NHCOR-Restes
mit hoher Selektivität trotz der Anwesenheit zweier
Amidreste eintritt. Ferner wurde bestätigt, daß die Reaktion
keine Einführung einer Schutzgruppe für den phenolischen
OH-Rest oder den alkoholischen OH-Rest benötigt.
(19) Verbindungen und Zwischenprodukte der Formeln IIIa-19 bis IIIa-26, worin
R₅ in der Formel IIIa einen R-CH₂-Rest bedeutet, kann man
durch die Reaktion der Methode (18) aus den jeweiligen
Verbindungen bzw. Zwischenprodukten IIIa-2 bis IIIa-9 synthetisieren, worin R₁
und R₃ die gleichen Bedeutungen wie in den Endprodukten haben
und R₅ einen RCO-Rest bedeutet.
(20) Eine Verbindung der Formel IIIa-27, worin R₁, R₃ und
R₅ in der Formel IIIa ein Wasserstoffatom, ein Wasserstoffatom
bzw. einen R′-Rest bedeuten, synthetisiert man folgendermaßen:
Die Verbindung AI-77-B löst man in einem protonenfreien
polaren Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid
oder Dimethylacetamid, gibt die 2,5- bis 30fache molare
Menge von R′W (worin W ein Halogenatom, vorzugsweise ein
Iodatom bedeutet) zu der Lösung zu und erwärmt die Mischung
bei 0 bis 70°C.
(21) Andere Verbindungen, worin R₅ in der Formel IIIa
einen R′-Rest bedeutet, kann man auf gleiche Weise wie
bei Methode (20) synthetisieren: Die Verbindungen (und ein Zwischenprodukt), IIIa-28
bis IIIa-35 der nachs 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002003026214 00004 99880tehenden Tabelle 10 synthetisiert man
aus den jeweiligen Verbindungen bzw. Zwischenprodukten IIIa-10 bis IIIa-17, worin
R₁ und R₃ die gleichen Bedeutungen wie in den Endprodukten haben
und R₅ ein Wasserstoffatom bedeutet.
(22) Die Verbindungen gemäß der Erfindung und die Zwischenprodukte
mit den entsprechenden allgemeinen Formeln sind der Öffnung des delta-
Lactonringes (und seiner Rückbildung) sowie der Bildung bzw. Öffnung
des gamma-Lactonringes unterworfen. Derartige Reaktionen der Verbindungen
bzw. Zwischenprodukte kann man leicht durchführen.
Die gleichen Reaktionen kann man auch bei den erfindungsgemäßen
Verbindungen AI-77-A und der Reihe Vb durchführen. Das Verhältnis
zwischen den Formeln IIIa, IIIb und IIIc ist nachstehend beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Zwischenprodukte der entsprechenden
allgemeinen Formeln werden je nach Zustand der Lactonringe
folgendermaßen bezeichnet: Die Verbindungen und Zwischenprodukte, worin
sowohl der delta-Lactonring als auch der gamma-Lactonring geschlossen
sind, werden hier mit einer römischen Ziffer (die eine Gruppe spezieller
Verbindungen und Zwischenprodukte anzeigt, welche in einem Patentanspruch
zusammengefaßt ist) bzw. mit einem Buchstaben C oder D bezeichnet,
auf die das Suffix (a) folgt; die Verbindungen und Zwischenprodukte,
worin der delta-Lactonring geschlossen und der gamma-Lactonring offen
ist, werden mit der gleichen Schreibweise mit der Ausnahme bezeichnet,
daß das Suffix (b) ist; die Verbindungen, worin beide Lactonringe offen
sind, werden mit der gleichen Schreibweise mit der Ausnahme bezeichnet,
daß das Suffix (c) ist.
Die Zwischenprodukte der Formel IIIb stellt man her, indem man
die Verbindungen bzw. Zwischenprodukte der Formel IIIa mit einem schwach alkalischen
Reagenz behandelt, ihren pH-Wert auf einen Bereich von 7 bis
9 bringt, danach neutralisiert und das Lösungsmittel bis
zur Trockene abdampft.
Die Zwischenprodukte der Formel IIIc erhält man folgendermaßen:
Eine Verbindung bzw. ein Zwischenprodukt der Formel IIIb oder IIIa rührt man in Wasser
oder in wäßriger alkoholischer Lösung bei Raumtemperatur
unter Verwendung eines üblichen alkalischen Reagenzes
(z. B. Natriumhydroxid) und regelt den pH-Wert so, daß
er im Bereich von 9 bis 13 liegt; nachdem man die Beendigung
der Reaktion durch die Hochdruckflüssigkeitschromatographie
oder die IR-Spektralanalyse bestätigt hat, adsorbiert
man das Produkt an einem makroretikularen Harz unter
Kühlen, wobei man den pH-Wert bei 7 mit der üblichen
Säure, wie z. B. Salzsäure, hält, danach wäscht man sorgfältig
mit Wasser, eluiert mit einem hydrophilen organischen
Lösungsmittel, wie z. B. C1-4-Alkoholen oder Tetrahydrofuran, und
engt ein. Die Verbindungen und Zwischenprodukte der Formel IIIa erhält man, indem
man die Zwischenprodukte der Formel IIIb oder IIIc in
einem trockenen organischen Lösungsmittel löst, wie z. B.
in Alkoholen oder Tetrahydrofuran, und danach das Lösungsmittel
unter sauren Bedingungen abdestilliert.
Dier Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Vb und von
Zwischenprodukten der allgemeinen Formeln Va und Vc (worin X in Formel I
einen NR₆-Rest bedeutet), ist nachstehend beschrieben (Methoden (23) und (24)).
(23) Eine Verbindung der Formel Vb, worin R₁, R₃ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom
bedeuten (und gemäß Formel Vb das X in Formel I einen NR₆-Rest
bedeutet), kann man aus der Verbindung AI-77-A durch Umsetzung
mit einem großen Überschuß (der 1,5- bis 100fachen
molaren Menge) eines Amins, R₆NH₂, folgendermaßen synthetisieren:
Wenn das Amin eine Flüssigkeit ist, verwendet man
es auch als Lösungmittel, und wenn es fest ist, löst man
die Reaktionsmischung in einer möglichst kleinen Menge
eines protonenfreien polaren Lösungsmittels; die Reaktionsmischung
erwärmt man danach auf 40 bis 100°C (im Vakuum,
wenn nötig) 10 min bis 5 h lang. Dadurch stellt man Verbindungen
der Formel Vb-1 her, die nicht die Verbindung
AI-77-A sind.
(24) Zwischenprodukte der Formeln Va-1 bis Va-23 kann man aus
der Verbindung AI-77-Ba,
wie auch aus den Verbindungen IIIa-10 bis IIIa-31
mit der nachstehenden Reaktion synthetisieren: Einen entsprechenden
Ausgangsstoff löst man oder dispergiert man
in Dichlormethan, gibt die 3- bis 6fache molare Menge
Triäthyloxoniumtetrafluorat in Dichlormethan zu der Lösung
oder Dispersion zu und erwärmt die Mischung bei Raumtemperatur
1 bis 24 h lang. Nach Abdestillieren des Dichlormethans
setzt man den zurückgebliebenen Iminoäther
mit der 1,5- bis 100fachen molaren Menge Ammoniak oder
eines primären Amins, NH₂R₆ um, indem man die Mischung bei
Raumtemperatur 2 bis 5 d lang in Gegenwart eines Lösungsmittels
in der benötigten Minimalmenge rührt und sowohl
die Amine als auch die Iminoäther löst. Anstelle das Lösungsmittel
zu verwenden, kann man das primäre Amin direkt
zu dem Reaktionssystem zugeben. Als Ergebnis bilden sich
die entsprechenden Zwischenprodukte Va-1 bis Va-23. Ein bevorzugtes
Lösungsmittel ist ein protonfreies polares Lösungsmittel,
und man kann Alkohole je nach dem vorliegenden
Fall verwenden.
Auf ähnliche Weise kann man die Verbindungen Vb-1 bis Vb-23
aus der Verbindung AI-77-B und den Zwischenprodukten mit
den Formeln IIIb-10 bis IIIb-31 synthetisieren, und man
kann die Zwischenprodukte Vc-1 bis Vc-23 aus dem Zwischenprodukt
AI-77-Bc und aus den Zwischenprodukten der Formeln IIIc-10 bis IIIc-31
synthetisieren. Diese Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle 11
gezeigt.
In Tabelle 11 sind die römischen Ziffern III und V
jeweils ein allgemeines Symbol für die drei Klassen der
Verbindungen bzw. Zwischenprodukte mit den jeweiligen Formeln, d. h. IIIa, IIIb
und IIIc; und Va, Vb und Vc.
Das Symbol R bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen
R-Rest.
(25) Die Reaktionsendprodukte der Methoden (1) bis (24)
kann man mit den folgenden Arbeitsgängen reinigen: das
flüssige Reaktionsendprodukt engt man ein, löst in getrocknetem
Methanol oder getrocknetem Äthanol, durch welches
man Chlorwasserstoffgas durchgeleitet hat, und man engt
die Lösung zur Trockene ein. Die mehrfache Wiederholung
dieser Arbeitsweise ergibt eine Lactonverbindung der
Formel IIIa, die man danach an einer Säule eines makroretikularen
Harzes adsorbiert, wie z. B. Amberlite® XAD-2,
und unter Verwendung eines eluierenden
Lösungsmittels chromatographiert, das Wasser oder ein
hydrophiles organisches Lösungsmittel, das vorzugsweise
Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder Tetrahydrofuran
ist, oder eine Mischung davon mit Wasser erfaßt.
Die Verbindungen und Zwischenprodukte, die man mit den Methoden (23) und (24)
synthetisiert hat, und die Verbindungen bzw. Zwischenprodukte, die man mit der
Methode (22) ineinander umgewandelt hat, kann man aus dem
flüssigen Reaktionsprodukt rein gewinnen, indem man sie
an einer Säule eines makroretikularen Harzes adsorbiert,
z. B. XAD-2, und eine Chromatographie durchführt, wobei man
ein eluierendes Lösungsmittel verwendet, das einen C1-4-Alkohol
oder Tetrahydrofuran oder eine Mischung eines
derartigen organischen Lösungsmittels mit Wasser erfaßt.
Die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel VII (worin R₁,
R₃, R₅ und R₇ die gleichen Bedeutungen wie vorstehend haben) wird nachstehend
beschrieben: Methode (26)
(26) Eine Verbindung bzw. ein Zwischenprodukt der Formel IIIa setzt man mit Ammoniak
oder einem getrockneten primären Amin, NH₂R₇, um. Zur
Umsetzung der 1,5- bis 100fachen molaren Menge an freiem
Amin oder der 2,5- bis 100fachen molaren Menge eines
Aminsalzes verwendet man ein flüssiges Amin als Lösungsmittel
oder löst ein gasförmiges oder festes Amin in einem
protonenfreien Lösungsmittel (oder einem Alkohol, falls es
nötig ist), das sowohl die Verbindung als auch das Amin
löst. Durch Erwärmen der Reaktionsmischung bei 0 bis 30°C
unter Rühren 1 bis 72 h gewinnt man eine Verbindung
der Formel VII, worin das Amin mit einem 5gliedrigen Lacton
reagiert hat.
Die Verbindungen, die man mit Methode (26)
hergestellt hat, wie auch die Ausgangsstoffe, aus denen
man sie hergestellt hat, sind in der nachstehenden Tabelle 12
gezeigt.
Typische Beispiele für die Verbindungen und Zwischenprodukte, die man mit den
Methoden (1) bis (26) synthetisiert hat, sind in Tabelle 13
gezeigt. Wie bereits erwähnt wurde, zeigen diese erfindungsgemäßen Verbindungen
eine wahrnehmbare pharmazeutische Wirkung. Die Tabellen
13, 14 und 15 zeigen die Wirkung dieser Verbindungen,
das Auftreten von Magengeschwür und Ödem zu hemmen.
Die magengeschwürhemmende und ödemhemmende Aktivität der
Verbindungen bewertete man in den nachstehenden Wirksamkeitstests.
Die ersten beiden Symbole, die in jeder der
Verbindungsbezeichnungen in den Tabelle 13 und 15 auftauchen,
stellen die Verbindungen und Zwischenprodukte dar, die man gemäß den
Methoden (1) bis (26) synthetisiert hat; beispielsweise
bedeutet der Bezeichnungsteil IIIa-1 in der Verbindungsbezeichung
IIIa-1-1 die Verbindung bzw. das Zwischenprodukt IIIa-1.
Männliche Wistar-Ratten mit einem Durchschnittsgewicht von
etwa 150 g fütterte man 24 h lang vor dem Test nicht. Danach
wurde eine Lösung oder Suspension einer vorbestimmten
Konzentration der Testverbindung in physiologischer Kochsalzlösung
ihnen intraperitonal verabreicht. 1 h nach der
Verabreichung schloß man jede Ratte in einen Netzkäfig ein
und tauchte sie in einem Wasserbad (21°C) vom Schwanz bis zum Xiphisternum
bzw. Xiphistrenun 6 h lang unter. Die Testtiere tötete man
danach (durch Dislokation der Halswirbel), entfernte den
Magen, schnitt ihn entlang der Curvatura Ventriculi Major
auf und untersuchte die Innenwand des Magens pathologisch
unter mikroskopischer Beobachtung. Ratten, bei denen man ein
Auftreten einer Magengeschwürsbildung praktisch nicht beobachtete,
bewertete man mit 0, während man andere mit 0,5,
1, 2 oder 3 bewertete, je nach der Schwere der Magenge
schwürsentwicklung. Die prozentuale Hemmung des Magengeschwürs
berechnete man mit der nachstehenden Formel:
Tabelle 13 zeigt die prozentuale Magengeschwürshemmung für
jede Verbindung, wenn man sie intraperitonal in einer Dosis
von 50 mg/kg verabreichte.
Männliche Wistar-Ratten mit einem Durchschnittsgewicht von
etwa 150 g ließ man über Nacht vor dem Test hungern. Man
verabreichte ihnen danach oral 100 mg/kg der Testverbindung.
1 h später injizierte man in den Ballen eines Hinterfußes
des Tieres 1 mg Carrageenan. Das Volumen der Pfote
maß man sowohl vor der Injektion von Carrageenan als auch
3 h nach der Injektion. Die prozentuale Ödemhemmung der
Testverbindung berechnete man aus dem Verhältnis des Volumenanstieges
der angegriffenen Pfote der Testtiere zum Volumenanstieg
der angegriffenen Pfote der Vergleichstiere. Die
Ergebnisse sind in Tabelle 15 gezeigt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen AI-77-A und AI-77-B wie auch
ihre Derivate bevorzugt man hinsichtlich ihrer hohen Aktivität
gegen Magengeschwüre. Besonders bevorzugte Verbindungen
sind AI-77-A, Vb-1, Vb-5, Vb-10, Vb-14, Vb-19 und
Vb-23, wie auch AI-77-B, IIIa-13, IIIa-18, IIIa-22, IIIa-27
und IIIa-31 und die Verbindungen der Formeln VII-1,
VII-10 und VII-19.
Die Verbindungen der Formeln IIIa-18, IIIa-22 und IIIa-27
zeigen eine besonders starke ödemhemmende Wirkung.
Die in Tabelle 13 angeführten Verbindungen wurden unter Verwendung
der Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC)
unter Verwendung der nachstehend in Tabelle 13b angegebenen
Lösungsmittel untersucht, und man erhielt die in Tabelle 13a
angegebenen Werte der Retentionszeit (R.T.). Ferner wurden
die in Tabelle 13 angeführten Verbindungen mit Hilfe der
Massenspektrometrie untersucht, und man erhielt die in
Tabelle 13a angegebenen Werte der FD-Masse.
Bei der Hochleistungs-Flüssigchromatographie maß man die
Retentionszeit jeder Verbindung unter Verwendung eines
Hochleistungs-Flüssigchromatographen.
Die Detektion führte man unter Verwendung eines Adsorptionsdetektors
für sichtbares Licht
bei 254 nm durch. Die Säule war eine Säule mit Umkehrphase
(3,9 mm Innendurchmesser
× 30 cm). Die verwendeten Lösungsmittelsysteme sind in
der nachstehenden Tabelle 13b angegeben, worin auch die
in Tabelle 13a angegebenen Symbole für die Lösungsmittelsysteme
erläutert sind. Die Geschwindigkeit und die Papiergeschwindigkeit
betrugen 1 ml/min (bei 0,7 bis 1,4 × 10³ Pa =
70 bis 141 kg/cm²) bzw. 10 mm/min.
Verbindung Nr. | |
% Magengeschwürshemmung 50 mg/kg i.p. | |
A | |
100 | |
B | 100 |
C | 66 |
D | 66 |
Verbindung Nr. | |
% Ödemhemmung 100 mg/kg p.o. (nach 3 h) | |
IIIa-18-1 | |
38 | |
IIIa-18-2 | 38 |
IIIa-18-3 | 42 |
IIIa-18-4 | 47 |
IIIa-18-5 | 47 |
IIIa-18-6 | 50 |
IIIa-18-7 | 51 |
IIIa-18-8 | 50 |
IIIa-18-9 | 43 |
IIIa-18-10 | 43 |
IIIa-18-11 | 35 |
IIIa-18-13 | 35 |
IIIa-22-1 | 37 |
IIIa-22-2 | 35 |
IIIa-22-3 | 38 |
IIIa-22-5 | 37 |
IIIa-22-8 | 31 |
IIIa-22-74 | 45 |
IIIa-22-75 | 48 |
IIIa-22-114 | 48 |
IIIa-27-1 | 38 |
IIIa-27-2 | 42 |
Nachstehend wird die Erfindung durch Beispiele näher erläutert,
wobei alle Prozentangaben auf Gewichtsbasis bezogen sind, mit Ausnahme
der Prozentangaben und Verhältnisse bei gemischten Lösungsmittelsystemen,
die auf Volumenbasis bezogen sind.
Einen üblichen Schrägagar impfte man mit Bacillus
pumilus AI-77 (ATCC Nr. 31 650), den man bei 30°C 1 d lang inkubierte,
um eine Keimkultur bzw. Impfkultur zu erzielen. In einen
500-ml-Schüttelkolben mit Ansätzen bzw. Absätzen setzte man 100 ml
eines Nährmediums der nachstehenden Zusammensetzung ein. Die Impfkultur
impfte man in das Medium und unterwarf sie einer Kultivierung
unter hin- und hergehender Schüttelbewegung bei 30°C 1 d lang.
Den inkubierten Mikroorganismus verwendete man als Impfkultur in
den nachstehenden Beispielen.
Glucose|1,0 (%) | |
Polypepton | 1,0 |
Fleischextrakt | 0,5 |
NaCl | 0,5 |
Antischaummittel | 0,1 |
In einen 20-l-Rührfermenter, der 10 l eines Nährmediums der nachstehenden
Zusammensetzung enthielt, impfte man 500 ml der Impfkultur von Beispiel
1 ein. Die Fermentation führte man bei 30°C 1 d lang durch
(1 v/v/m (Volumen der durchfließenden Luft (l)/Volumen der Fermentationslösung
(l)/min bei 300 Umdrehungen/min).
Pharmamedium|2,0 (%) | |
Melasse | 5,0 |
MgSO₄ · 7 H₂O | 0,05 |
K₂HPO₄ | 0,2 |
NaCl | 0,3 |
Antischaummittel von Beispiel 1 | 0,1 |
Den pH-Wert vor der Sterilisation stellte man auf 7,0 ein und sterilisierte
danach das Medium bei 120°C 20 min lang.
Nach Beendigung der Fermentation zentrifugierte man kontinuierlich
die Kultur, führte das Filtrat durch eine Säule, die mit 500 ml
schwachsaurem Kationenaustauscherharz Amberlite® IRC-50 (H-Typ) gepackt
war. Die Säule wusch man mit 5 l Wasser und eluierte die Verbindung
A mit 10 l 0,05 n wäßriger Salzsäure. Das Eluat führte man
durch eine Säule, die mit 200 ml makroretikularem Harz Amberlite®
XAD-2 gefüllt war. Die Säule wusch man mit 2 l Wasser und eluierte
die Verbindung A mit 4 l Wasser, das 10% Methanol enthielt. Das
Eluat engte man ein, unterwarf es der Gefriertrocknung und erhielt
380 mg eines blaßgelben Pulvers der Verbindung A als Hydrochlorid.
Das Pulver löste man in 20 ml Wasser und adsorbierte es an einer
Säule, die mit 100 ml makroretikularem Harz XAD-2 gepackt war.
Nachdem man die Säule mit 1 l Wasser gewaschen hatte, eluierte man
die Verbindung A mit 2 l Wasser, das 10% Methanol enthielt. Das
Eluat engte man ein und unterwarf es der Gefriertrocknung und erhielt
285 mg eines weißen Pulvers von Verbindung A als Hydrochlorid.
Das Pulver wies physikalisch-chemische Eigenschaften auf, die den
physikalisch-chemischen Daten der erfindungsgemäßen Verbindung A
entsprachen.
In einen 200-l-Fermentationsbehälter setzte man 100 l eines Mediums
der nachstehenden Zusammensetzung ein und impfte 3 l der Impfkultur
von Beispiel 1 ein. Die Fermentation führte man bei 30°C 20 h lang
durch (1v/v/m, 300 Umdrehungen/min).
Entfettetes Sojabohnenmehl|2,0 (%) | |
Glucose | 2,0 |
K₂HOP₄ | 0,2 |
MgSO₄ · 7 H₂O | 0,05 |
NaCl | 0,3 |
Antischaummittel von Beispiel 1 | 0,1 |
Den pH-Wert vor der Sterilisation stellte man auf 7,0 ein und sterilisierte
danach das Medium bei 120°C 40 min lang.
Die Kultur filtrierte man durch ein Hohlfaser-Ultrafilter. Das erhaltene
Filtrat führte man durch eine Säule, die mit 9 l eines
schwachsauren Kationenaustauscherharzes Amberlite IRC-50 (H-Typ)
gepackt war. Die Säule wusch man mit 45 l Wasser und eluierte die
Verbindung A mit 160 l 0,05 n wäßriger Salzsäure. Das Eluat führte
man durch eine Säule, die mit 3,5 l eines makroretikularen Harzes
Amberlite® XAD-2 gepackt war. Die Säule wusch man mit 18 l Wasser
und eluierte die Verbindung A mit 60 l Wasser, das 10% Methanol
enthielt. Das Eluat engte man auf 5 l im Vakuum ein und führte es
durch ein makroretikulares Harz Amberlite® XAD-2 zur weiteren Reinigung.
Das Eluat der Verbindung A engte man ein und unterwarf es
der Gefriertrocknung und erhielt 4,3 g eines weißen Pulvers von Verbindung
A als Hydrochlorid. Das Pulver wies physikalisch-chemische
Eigenschaften auf, die den physikalisch-chemischen Daten der erfindungsgemäßen
Verbindung A entsprachen.
In einen 200-l-Fermentationsbehälter setzte man 100 l eines Mediums
der nachstehenden Zusammensetzung ein und impfte es mit 3 l der
Impfkultur von Beispiel 1. Die Fermentation führte man bei 30°C
4 d lang durch (0,5v/v/m, 300 Umdrehungen/min).
Entfettetes Sojabohnenmehl|1 (%) | |
Maiswasser | 1 |
Saccharose | 2 |
K₂HPO₄ | 0,2 |
MgSO₄ · 7 H₂O | 0,05 |
NaCl | 0,3 |
Antischaummittel von Beispiel 1 | 0,1 |
Nach der Fermentation filtrierte man die Brühe durch eine Hohlfaser-
Ultrafilterzelle. Das erhaltene Filtrat führte man durch eine Säule,
die mit 5 l makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt war. Die
Säule wusch man mit 15 l Wasser und eluierte das Nebenprodukt G mit
20 l Wasser. Der Säule führte man 50 l wäßrige Methanollösung (10%) zu,
entfernte den unerwünschten Anteil und eluierte die Verbindung B
mit 150 l einer wäßrigen Methanollösung (30%). Nach Einengen des
Eluates im Vakuum erhielt man 42 g einer rohen Probe von Verbindung
B. Die Probe löste man in 2 l kochendem Wasser, ließ abkühlen und
erhielt 23 g eines weißen Kristalls eines Tetrahydratsalzes von
Verbindung B. Den Kristall trocknete man über Phosphorpentoxid im
Vakuum bei 60°C 6 h lang. Der getrocknete Kristall wies physikalisch-
chemische Eigenschaften auf, die den physikalisch-chemischen
Daten der erfindungsgemäßen Verbindung B entsprachen.
Nach dem Eluieren der Verbindung B führte man 15 l wäßriges
Methanol (80%) durch die Säule des makroretikularen Harzes XAD-2
und eluierte gemeinsam die Verbindungen C und D und die Nebenprodukte E und F. Nach dem Einengen
im Vakuum erhielt man 5,6 g eines Pulvers, das die Verbindungen
C und D und die Nebenprodukte E und F enthielt. Wie in Beispiel 7 beschrieben ist, konnte man
die Verbindungen C und D im Pulver von den Nebenprodukten und voneinander trennen.
In einen 20-l-Rührfermenter setzte man 10 l eines Mediums ein,
das mit jenem von Beispiel 1 identisch war und impfte 500 ml der
Impfkultur von Beispiel 1 ein. Die Fermentation führte man bei 30°C
1 d lang durch (0,5v/v/m, 300 Umdrehungen/min). In einen 200-l-
Fermentationsbehälter, in den man 125 l eines Mediums eingesetzt
hatte, das mit jenem von Beispiel 1 identisch war, impfte man 7 l
der Kultur als Impfkultur ein. Die Fermentation führte man bei 30°C
18 h lang durch (0,5v/v/m, 300 Umdrehungen/min). In einen 5-m³-
Fermentationsbehälter, inden man 2,5 m³ eines Mediums eingesetzt
hatte, das mit jenem von Beispiel 3 identisch war, impfte man eine
Impfkultur ein, die die gesamte erhaltene Kultur enthielt. Die
Fermentation führte man bei 30°C 4 d lang durch (0,5v/v/m, 170
Umdrehungen/min).
Nach der Fermentation filtrierte man die Brühe durch eine Hohlfaser-
Ultrafilterzelle. Das Filtrat führte man durch eine erste Säule,
die mit 130 l makroretikularem Harz XAD-2 gepackt war. Nach dem
Waschen der Säule mit 2,6 m³ wäßrigem Methanol (10%) führte man
2,6 m³ wäßriges Methanol (30%) durch die Säule und eluierte die
Verbindung B. Das Eluat mischte man mit einer gleichen Menge Wasser
und führte es kontinuierlich durch eine zweite Säule, die mit 80 l
makroretikularem Harz XAD-2 gepackt war und adsorbierte die Verbindung
B wieder an der Säule. Nach dem Waschen der Säule mit 1,6 m³
wäßrigem Methanol (20%) eluierte man die Verbindung B mit 180 l
100%igem Methanol.
Das Einengen des Methanol-Eluates ergab 650 g eines Tetrahydratsalzes
der Verbindung B. Durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie
zeigte sich, daß die Probe eine Reinheit von 98% aufwies. Man
konnte sie weiter durch Umkristallisieren aus kochendem Wasser
reinigen.
Nach dem Eluieren der Verbindung B mit wäßrigem Methanol (30%)
führte man der ersten Säule 260 l wäßriges Methanol (80%) zu
und erhielt ein Eluat, das die Verbindungen C und D und die Nebenprodukte E und F enthielt. Gegebenenfalls
konnte man die Verbindungen C und D gewinnen,
indem man ein eingeengtes Eluat der Methode von Beispiel 7
unterwarf.
Beispiel 6: nicht besetzt.
3 g des Pulvers, das die Verbindungen C und D und die Nebenprodukte E und F enthielt, und das man
in Beispiel 4 erhalten hatte, löste man in Methanol, adsorbierte es
an 5 g Kieselgel (extra reines Kieselgel einer Korngröße von 0,074
bis 0,21 mm)
und destillierte das Methanol ab. Eine Suspension von 600 g
Kieselgel (das gleiche wie oben verwendet wurde) in Äthyläther
füllte man in eine Säule. Das Kieselgel, auf dem das Pulver mit
einem Gehalt an den Verbindungen C und D und den Nebenprodukten E und F adsorbiert war, suspendierte
man in Äthyläther und bildete einen Brei, den man oben in die
Säule gab. Die Eluierung führte man durch, indem man drei entwickelnde
Lösungsmittel, (1) Äthyläther, (2) eine Mischung von Äthyläther
und Äthylacetat (7 : 3 auf Volumenbasis) und (3) Äthylacetat,
nacheinander durch die Säule leitete. Den Arbeitsgang der Eluierung
regelte man, indem man die Eluate mit Dünnschichtchromatographie
an Kieselgel verfolgte: die Eluierung mit dem Lösungsmittel (1)
setzte man fort, bis die UV-absorbierende Substanz, die sich zur
Spitze eines Kieselgels bei der Dünnschichtchromatographie
bewegte, bei der man jenes Lösungsmittel als
entwickelndes Lösungsmittel verwendete, nicht weiter eluiert wurde;
die Eluierung mit dem Lösungsmittel (2) setzte man fort, bis die
UV-absorbierende Substanz, die bei einem Rf-Wert von 0,48 (Nebenprodukt F) bei
der Dünnschichtchromatographie lokalisiert war, bei der man jenes
Lösungsmittel als Entwicklungssystem verwendete, nicht länger
eluiert wurde; die Eluierung mit dem Lösungsmittel (3) setzte man
fort, bis die UV-absorbierenden Substanzen, die bei den Rf-Werten
von 0,55 (Nebenprodukt E), 0,47 (D) und 0,28 (C) bei der Dünnschichtchromatographie
lokalisiert waren, bei der man jenes Lösungsmittel als Entwicklungssystem
verwendete, nicht länger eluiert wurden. Die eluierten
Fraktionen der jeweiligen Verbindungen nach der Dünnschichtchromatographie
bzw. auf Kieselgel für Dünnschichtchromatographie
TLC vereinigte man und engte sie im Vakuum ein. Als Ergebnis erhielt
man 36 mg eines
weißen Pulvers der Verbindung D und 105 mg eines weißen Pulvers der
Verbindung C. Die erhaltenen Verbindungen C und D wiesen physikalisch-
chemische Eigenschaften auf, die den physikalisch-chemischen Daten
der jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindungen entsprachen.
Zu einer Lösung von 8,48 g (20 mMol) der sorgfältig getrockneten
Verbindung AI-77-B in 36 ml Pyridin gab man tropfenweise 4,08 g
(40 mMol) Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur und rührte danach
3 h lang. Die Reaktion verfolgte man durch Dünnschichtchromatographie
(z. B. auf Kieselgel für Dünnschichtchromatographie TLC
unter Verwendung einer Chloroform/Methanol-
Mischung (10 : 1) als entwickelndes Lösungsmittel). Nach Abdestillieren
des Pyridins im Vakuum wusch man den Rückstand zweimal mit
einer Gesamtmenge von 100 ml Wasser (je 50 ml). Den Rückstand
löste man in einem Wasser/Methanol-Lösungsmittelsystem (50% Wasser
und 50% Methanol) und führte die Lösung durch eine Säule, die
mit 1 l makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt war. Die
Säule wusch man mit 5 l Wasser und eluierte mit einem Lösungsmittelsystem,
das 85% Methanol und 15% Wasser umfaßte. Die Eluierungsfraktionen
vereinigte man, engte sie ein, trocknete sie und erhielt
7,5 g einer Verbindung. Mit der IR- und UV-Analyse, NMR-Spektralanalyse
und der Analyse des FD-Massenspektrums identifizierte man
die Verbindung als das Endprodukt IIIa-1-1. Die gleichen Identifizierungsmaßnahmen
wandte man bei den nachstehenden Beispielen an.
Zu einer Lösung von 30 g (71 mMol) der sorgfältig getrockneten Verbindung
AI-77-B in 500 ml Pyridin gab man 38,2 g (142 mMol) Caprylsäureanhydrid
bei Raumtemperatur. Danach rührte man 3 h lang bei
Raumtemperatur und destillierte danach das Pyridin im Vakuum ab.
Das getrocknete Produkt löste man in 400 ml Methanol und mischte
mit Methanol, das mit HCl gesättigt war, bis man einen pH-Wert von 1
erhielt. Die saure Lösung engte man im Vakuum zur Trockene ein.
Das Konzentrat löste man in 200 ml Methanol, mischte es mit 1 n
wäßrigem Natriumhydroxid und erhielt einen pH-Wert von 5. Die Lösung
ließ man über Nacht bei -20°C stehen und filtrierte den erhaltenen
Niederschlag ab. Den abfiltrierten Niederschlag suspendierte
man in einem Wasser/Methanol-Lösungsmittelsystem (50% Wasser
und 50% Methanol) und führte die Suspension durch eine Säule, die
mit 3 l makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt war. Die Säule
wusch man mit 15 l Wasser, vereinigte die Fraktionen, die man durch
Eluieren mit einem Lösungsmittelsystem erhalten hatte (85% Methanol
und 15% Wasser), engte ein, trocknete und erzielte 29,78 g des
Endproduktes IIIa-1-9.
Beispiel 10: nicht besetzt.
Zu einer Lösung von 2,1 g (4,95 mMol) der sorgfältig getrockneten
Verbindung AI-77-B in 25 ml Pyridin gab man 3,3 g (6 mMol) Stearinsäureanhydrid
bei Raumtemperatur und rührte die Lösung bei Raumtemperatur
4 h lang. Nach Abdestillieren des Pyridins im Vakuum gab
man 100 ml Wasser zu dem Rückstand. Den erhaltenen Niederschlag
filtrierte man ab und trocknete ihn sorgfältig. Das feste Produkt
wusch man dreimal mit einer Gesamtmenge von 450 ml Hexan (je 150 ml).
Das Produkt löste man in 150 ml Chloroform, gab 330 ml p-Toluolsulfonsäure
zu der Lösung zu und rührte 2 h lang. Zu der Lösung gab
man 100 ml Wasser, bildete getrennte Schichten, trennte die Chloroformschicht
von der wäßrigen Schicht und trocknete mit Natriumsulfat.
Nach dem Abfiltrieren des Natriumsulfates und Einengen der
Chloroformschicht erhielt man 2,29 g des Zwischenproduktes IIIa-1-11.
Zu einer Lösung von 8,01 g (18,9 mMol) der sorgfältig getrockneten
Verbindung AI-77-B in 30 ml Pyridin gab man 5,97 g (37,8 mMol)
Isobuttersäureanhydrid bei Raumtemperatur und rührte danach 3 h
lang bei Raumtemperatur. Nach Abdestillieren des Pyridins im Vakuum
gab man 400 ml Wasser zu. Den erhaltenen Niederschlag filtrierte
man ab und trocknete ihn sorgfältig. Das trockene Produkt löste man
in 80 ml Tetrahydrofuran, gab 900 mg p-Toluolsulfonsäure zu der
Lösung bei Raumtemperatur zu und rührte die Lösung 1,5 h lang. Das
Lösungsmittel destillierte man im Vakuum ab, löste den Rückstand
in 200 ml Chloroform, gab 300 ml Wasser zu der Lösung zu und bildete
getrennte Schichten. Die Chloroformschicht trennte man von der
wäßrigen Schicht ab und trocknete sie mit Natriumsulfat. Nach dem
Abfiltrieren des Natriumsulfats engte man die Chloroformschicht ein
und erhielt 8,52 g des Endproduktes IIIa-1-4.
Zu einer Lösung von 5 g (11,8 mMol) der sorgfältig getrockneten Verbindung
AI-77-B in 20 ml Pyridin gab man 2,19 g (12 mMol) Trichloracetylchlorid
unter Eiskühlung, rührte danach 4 h lang unter Eiskühlung.
Nach dem Abdestillieren des Pyridins im Vakuum löste man
den Rückstand in 2 ml Äthanol. Als man die Lösung zu 100 ml Eiswasser
zugab, erhielt man ein Pulver. Das Pulver filtrierte man ab,
wusch zweimal mit einer Gesamtmenge von 60 ml Wasser (je 30 ml),
trocknete und erhielt 4,54 g der Verbindung IIIa-1-12.
2 mMol der Verbindung IIIa-1-1 von Beispiel 8 löste man in 4 ml
Pyridin und gab 30 mMol Propionsäureanhydrid zu der Lösung. Nach
Zugabe von 20 mg Zinkchlorid rührte man die Lösung bei Raumtemperatur
2 h lang. Die Reaktionsmischung schüttete man in eine große
Menge Eiswasser und filtrierte den erhaltenen Niederschlag ab. Den
Niederschlag wusch man zweimal mit einer Gesamtmenge von 10 ml
Wasser (je 5 ml). Den Niederschlag suspendierte man in einem Wasser/
Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem (50% Wasser und 50% Tetrahydrofuran)
und führte die Suspension durch eine Säule, die man mit
100 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nachdem
man die Säule mit 500 ml Wasser gewaschen hatte, erhielt man Fraktionen
durch Eluieren unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-
Lösungsmittelsystems, wobei man bei aufeinanderfolgenden Waschungen
die Konzentration an Tetrahydrofuran durch eine jeweilige Zunahme
von 10% gesteigert hatte, beginnend mit 10% Tetrahydrofuran. Die
Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 70% Tetrahydrofuran
eluierte hatte, vereinigte man, engte sie ein und erhielt 700 mg des
Zwischenproduktes IIIa-2-10.
2 mMol der Verbindung IIIa-1-12 von Beispiel 12 löste man in 5 ml
Pyridin, gab 10 mMol Trichloracetylchlorid zu der Lösung zu und
rührte danach 1,5 h lang bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung
schüttete man in eine große Menge Eiswasser und filtrierte den erhaltenen
Niederschlag ab. Den Niederschlag wusch man zweimal mit
einer Gesamtmenge von 20 ml Wasser (je 10 ml). Den Niederschlag
suspendierte man in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem
(50% Wasser und 50% Tetrahydrofuran) und leitete die
Suspension durch eine Säule, die man 100 ml makroretikularem Harz
Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen der Säule mit 500 ml
Wasser vereinigte man die Fraktionen, die man durch Eluieren mit
einem Lösungsmittelsystem von 70% Tetrahydrofuran, und 30% Wasser
erhalten hatte, engte ein und erhielt 680 mg des Zwischenproduktes IIIa-2-1
auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2.
Das Zwischenprodukt IIIa-2-10 (1,5 mMol) vom Herstellungsbeispiel 2 löste man in 4 ml
Pyridin, und nachdem man 20 mMol Isobuttersäureanhydrid tropfenweise
zugegeben hatte, rührte man die Lösung bei 50°C 4 h lang. Nach Abdestillieren
des Pyridins im Vakuum überführte man den Rückstand in
eine große Menge Eiswasser. Den erhaltenen Niederschlag wusch man
dreimal mit einer Gesamtmenge von 30 ml Wasser (je 10 ml). Den
Rückstand suspendierte man in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem
(40% Wasser und 60% Tetrahydrofuran) und führte die
Suspension durch eine Säule, die man mit 100 ml makroretikularem
Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen der Säule mit
500 ml Wasser vereinigte man die Fraktionen, die man durch Eluieren
mit einem Lösungsmittelsystem von 70% Tetrahydrofuran und 30%
Wasser erhalten hatte, engte ein und erhielt 712 mg des Zwischenproduktes
IIIa-3-2 auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2.
Die Beispiele 13 bis 16 sind nicht besetzt.
1 mMol des Zwischenproduktes IIIa-3-2 von Herstellungsbeispiel 4 löste man in 10 ml
Methylenchlorid, das frisch destilliert war. Zu der Lösung gab man
1,5 mMol Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre und
rührte die Lösung bei Raumtemperatur 4 h lang. Nach Abdestillieren
des Methylenchlorides im Vakuum gab man 10 ml getrocknetes Äthanol
zu dem Rückstand unter Eiskühlung. 2 mMol Natriumborhydrid gab man
zu und nach 10 min Rühren zersetzte man den Überschuß an Natriumborhydrid
mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war. Nach
Abdampfen zur Trockene im Vakuum suspendierte man das erhaltene
feste Produkt in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem
(40% Wasser und 60% Tetrahydrofuran) und führte die Suspension
durch eine Säule, die man in 70 ml makroretikularem Harz Amberlite®
XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man
die Säule unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems
auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2. Die Fraktionen, die
man bei einer Konzentration von 60% Tetrahydrofuran eluiert hatte,
vereinigte man, engte ein und erhielt 150 mg der Verbindung IIIa-20-2.
Beispiel 18: nicht besetzt.
Das Zwischenprodukt IIIa-2-10 (1,5 mMol) von Herstellungsbeispiel 2 löste
man in 10 ml Methylenchlorid, gab 15 mMol Diazomethan in Äther zu und
rührte danach die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur. Den Überschuß
an Diazomethan entfernte man mit Essigsäure und dampfte die
Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockene ein. Den Rückstand suspendierte
man in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem
(40% Wasser und 60% Tetrahydrofuran) und führte die Suspension
durch eine Säule, die man mit 100 ml makroretikularem Harz Amberlite®
XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte
man die Säule unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-
Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2. Die
Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 60% Tetrahydrofuran
eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 630 mg des Zwischenproduktes
IIIa-6-12.
1 mMol des Zwischenproduktes IIIa-6-12 von Herstellungsbeispiel 5 löste man in 10 ml
Methylenchlorid, gab 1,5 mMol Triäthyloxoniumfluorborat in einer
Argonatmosphäre zu und rührte danach die Lösung bei Raumtemperatur
4 h lang. Nach Abdestillieren des Methylenchlorids im Vakuum gab
man 10 ml getrocknetes Äthanol zu, gab unter Eiskühlung 2 mMol
Natriumborhydrid zu, rührte 10 min lang und zersetzte danach den
Überschuß an Natriumborhydrid mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas
gesättigt war. Nach dem Abdampfen zur Trockene im Vakuum suspendierte
man das erhaltene feste Produkt in einem Wasser/Tetrahydrofuran-
Lösungsmittelsystem (40% Wasser und 60% Tetrahydrofuran)
und führte die Suspension durch eine Säule, die man mit 60 ml makroretikularem
Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen
mit 300 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines
Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie
in Herstellungsbeispiel 2. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von
60% Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und
erhielt 85 mg der Verbindung IIIa-23-11.
Das Zwischenprodukt IIIa-2-10 (1,5 mMol) von Herstellungsbeispiel 2 löste man in
10 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte. Zu der
Lösung gab man 1,5 mMol Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre
und rührte die Lösung bei Raumtemperatur 4 h lang. Nach
dem Abdestillieren des Methylenchlorids im Vakuum gab man 10 ml
getrocknetes Äthanol zu dem Rückstand, gab unter Eiskühlung 2 mMol
Natriumborhydrid zu, rührte 10 min lang und zersetzte danach den
Überschuß an Natriumborhydrid mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas
gesättigt war. Nach dem Abdampfen zur Trockene in Vakuum
suspendierte man das feste Produkt in einem Wasser/Tetrahydrofuran-
Lösungsmittelsystem (40% Wasser und 60% Tetrahydrofuran) und
führte die Suspension durch eine Säule, die man mit 70 ml makroretikularem
Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen
mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines
Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie
in Herstellungsbeispiel 2. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von
50% Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und
erhielt 325 mg der Verbindung IIIa-19-9.
Die Beispiele 21 bis 24 sind nicht besetzt.
3 mMol der Verbindung IIIa-1-1 von Beispiel 8 löste man in 50 ml
Methanol, gab 30 mMol Diazobutan in Äther bei Raumtemperatur zu
und rührte die Lösung über Nacht. Den Überschuß an Diazobutan entfernte
man mit Essigsäure und dampfte die Reaktionsmischung zur
Trockene im Vakuum ein. Das getrocknete Produkt löste man in 5 ml
Methanol und setzte je einen Flecken der Lösung auf 24 Kieselgelplatten
(PSC-Fertigplatten für Dünnschichtchromatographie Kieselgel
20 cm × 20 cm × 2 mm)
und entwickelte mit einem Methanol/Chloroform-Lösungsmittelsystem
(10 : 1). Die Anteile mit einem Rf-Wert von 0,52 (wobei man UV-
Absorption beobachtete, jedoch keine Fluoreszenz beobachtete) vereinigte
man, löste sie in 500 ml Methanol und rührte 30 min lang.
Nach Abfiltrieren des Kieselgels engte man die methanolische Lösung
ein und erhielt 800 mg der Verbindung IIIa-5-3.
5 mMol der Verbindung IIIa-1-12 von Beispiel 12 löste man in einem
Lösungsmittel, das 20 ml Methanol und 80 ml Chloroform enthielt.
Nach Zugabe von 30 mMol Diazoäthan in Äther bei Raumtemperatur
rührte man die Lösung 1 h lang. Nachdem man den Überschuß an
Diazoäthan mit Essigsäure entfernt hatte, destillierte man das
Lösungsmittel im Vakuum ab und suspendierte den Rückstand in einem
Wasser/Methanol-Lösungsmittelsystem (50% Wasser und 50% Methanol).
Die Suspension führte man durch eine Säule, die man mit 300 ml makroretikularem
Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit
1 l Wasser wusch man die Säule unter Verwendung eines Methanol/
Wasser-Lösungsmittelsystems, wobei man bei aufeinanderfolgenden
Waschungen die Konzentration an Methanol jeweils um eine Zunahme von
10% erhöht hatte, beginnend mit 10% Methanol. Die Fraktionen, die
man bei einer Konzentration von 90% Methanol eluiert hatte, vereinigte
man, engte ein, trocknete und erhielt 2,72 g des Zwischenproduktes
IIIa-5-13.
1 mMol des Zwischenproduktes IIIa-5-3 von Herstellungsbeispiel 6 löste man in 15 ml
Methylenchlorid, gab 1,2 mMol Diazomethan in Äther zu, gab danach
0,5 ml eines Bortrifluoridätherates,
das man frisch destilliert hatte, zu der Lösung zu. Die Lösung
rührte man danach über Nacht. Nach dem Entfernen des Überschusses
von Diazomethan mit Essigsäure schüttete man die Reaktionsmischung
in eine große Menge Eiswasser und filtrierte den erhaltenen
Niederschlag ab. Den Niederschlag wusch man zweimal mit einer Gesamtmenge
von 10 ml Wasser (je 5 ml). Den Rückstand suspendierte man in
einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem (40% Wasser und
60% Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule von
70 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2. Nach dem Waschen mit
500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/
Wasser-Lösungsmittelsystems wie in Herstellungsbeispiel 2. Die Fraktionen,
die man bei einer Konzentration von 65% Tetrahydrofuran
eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 632 mg des
Zwischenproduktes IIIa-7-16.
1 mMol des Zwischenproduktes IIIa-5-13 von Herstellungsbeispiel 7 löste man in 15 ml
Methylenchlorid, gab 1,2 mMol Diazopropan in Äther zu und gab danach
0,5 ml Bortrifluoridätherat,
das man frisch destilliert hatte, zu der Lösung zu. Die Lösung
rührte man danach über Nacht. Nach dem Entfernen des Überschusses von
Diazopropan mit Essigsäure schüttete man die Reaktionsmischung in
eine große Menge Eiswasser und filtrierte den erhaltenen Niederschlag
ab. Den Niederschlag wusch man zweimal mit einer Gesamtmenge von 10 ml
Wasser (je 5 ml). Den Rückstand suspendierte man in einem Wasser/
Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem (40% Wasser und 60% Tetrahydrofuran)
und führte die Suspension durch eine Säule, die mit 70 ml makroretikularem
Harz Amberlite® XAD-2 gepackt war. Nach dem Waschen mit
500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/
Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in
Herstellungsbeispiel 2. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 65%
Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt
670 mg des Zwischenproduktes IIIa-7-17.
1 mMol des Zwischenproduktes IIIa-7-16 von Herstellungsbeispiel 8 löste man in 10 ml
Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte, gab 1,5 mMol
Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre zu, und rührte
danach die Lösung bei Raumtemperatur 4 h lang. Nachdem man das Methylenchlorid
im Vakuum abdestilliert hatte, gab man 10 ml trockenes
Äthanol zu, gab unter Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid zu, rührte
10 min lang und zersetzte danach den Überschuß an Natriumborhydrid
mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war. Nach dem Abdampfen
zur Trockene im Vakuum suspendierte man das erhaltene feste
Produkt in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem (40%
Wasser und 60% Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine
Säule, die man mit 70 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt
hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule
unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems
auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2. Die Fraktionen, die man
bei einer Konzentration von 70% Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte
man, engte ein und erhielt 230 mg der Verbindung IIIa-24-16.
4 mMol des Zwischenproduktes IIIa-5-5, die man analog der Methode von Herstellungsbeispiel 6
hergestellt hatte, löste man in 40 ml Methylenchlorid, das man
frisch destilliert hatte. Zu der Lösung gab man 6 mMol Triäthyloxoniumfluorborat
in einer Argonatmosphäre zu und rührte die Lösung
bei Raumtemperatur 4 h lang. Nach dem Abdestillieren des Methylenchlorids
im Vakuum gab man 40 ml getrocknetes Äthanol zu dem Rückstand,
gab unter Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid zu, rührte 10 min
lang und zersetzte danach den Überschuß an Natriumborhydrid mit
Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war. Nach dem Eindampfen
zur Trockene im Vakuum suspendierte man das erhaltene feste Produkt
in einem Wasser/Methanol-Lösungsmittelsystem (80% Wasser und 20%
Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die man mit
200 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem
Waschen mit 2 l Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines
Methanol/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 7.
Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 40% Methanol
eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 500 mg IIIa-22-5.
1 mMol des Zwischenproduktes IIIa-5-3 von Herstellungsbeispiel 6 löste man in 10 ml
Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung gab
man 1,5 mMol Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre und
rührte die Lösung bei Raumtemperatur 4 h lang. Nach dem Abdestillieren
des Methylenchlorids im Vakuum gab man 10 ml getrocknetes Äthanol
zu dem Rückstand, gab unter Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid zu,
rührte 10 min lang und zersetzte danach den Überschuß an Natriumborhydrid
mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war. Nach
dem Eindampfen zur Trockene in Vakuum suspendierte man das erhaltene
feste Produkt in einem Wasser/Methanol-Lösungsmittelsystem (80%
Wasser und 20% Methanol) und führte die Suspension durch eine Säule,
die mit 70 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt war.
Nach dem Waschen mit 500 l Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung
eines Methanol/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise
wie in Herstellungsbeispiel 7. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration
von 50% Methanol eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt
103 mg der Verbindung IIIa-22-3.
10 mMol der Verbindung IIIa-1-1 von Beispiel 8 löste man in 200 ml
Methanol. Zu der Lösung gab man 20 mMol Phenyldiazomethan bei Raumtemperatur
und rührte die Lösung 3 h lang. Den Überschuß an Phenyldiazomethan
wandelte man zu Benzylacetat mit Essigsäure um. Die
Reaktionsmischung dampfte man zur Trockene im Vakuum ein und wusch
den Rückstand mit 20 ml Äther. Den Rückstand trocknete man sorgfältig
und löste das getrocknete Produkt in 200 ml Methylenchlorid. Zu der
Lösung gab man zuerst 50 mMol Diazomethan in Äther und danach 5 ml
Bortrifluoridätherat und
rührte die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Den Überschuß an
Diazomethan entfernte man mit Essigsäure und entfernte das Lösungsmittel
im Vakuum. Den Rückstand gab man in eine große Menge Eiswasser
und filtrierte den erhaltenen Niederschlag ab. Den Niederschlag wusch
man zweimal mit einer Gesamtmenge von 100 ml Wasser (je 50 ml) und
trocknete sorgfältig den Rückstand. Den getrockneten Feststoff löste
man in 30 ml Methanol, gab 500 mg Pd-C (10%) zu, schüttelte danach
die Lösung mit Wasserstoffgas bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur.
Die Reaktion war in 20 min beendet, man filtrierte das Pd-C ab und
destillierte das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den Rückstand suspendierte
man in einem Wasser/Methanol-Lösungsmittelsystem (40% Wasser
und 60% Methanol) und führte die Suspension durch eine Säule, die
mit 300 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt war. Die
Säule eluierte man unter Verwendung eines Methanol/Wasser-Lösungsmittelsystems
auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 7. Die Fraktionen,
die man bei einer Konzentration von 50% Methanol eluiert hatte, vereinigte
man, engte ein und erhielt 820 mg IIIa-8-9.
Beispiel 29: nicht besetzt.
1 mMol der Verbindung IIIa-8-9 von Beispiel 28 löste man in 5 ml
Pyridin, gab 20 mMol Isobuttersäureanhydrid tropfenweise zu und
rührte danach die Lösung bei 50°C 4 h lang. Nach dem Abdestillieren
des Pyridins im Vakuum überführte man den Rückstand in eine große
Menge Eiswasser. Den erhaltenen Niederschlag wusch man dreimal mit
einer Gesamtmenge von 30 ml Wasser (je 10 ml) und suspendierte den
Rückstand in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem (40%
Wasser und 60% Tetrahydrofuran). Die Suspension führte man durch
eine Säule, die man mit 100 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2
gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die
Säule unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems von 70% Tetrahydrofuran
und 30% Wasser auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2. Die erhaltenen
Fraktionen vereinigte man, engte ein und erhielt 420 mg
IIIa-9-9 (Zwischenprodukt).
Das Zwischenprodukt IIIa-9-9 (0,7 mMol) von Herstellungsbeispiel 10 löste man in 7 ml
Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung gab
man 1 mMol Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre und
rührte die Lösung bei Raumtemperatur 4 h lang. Nach Abdestillieren
des Methylenchlorids im Vakuum gab man 7 ml getrocknetes Äthanol zum
Rückstand, gab unter Eiskühlung 1,4 mMol Natriumborhydrid zu, rührte
10 min lang und zersetzte danach den Überschuß an Natriumborhydrid
mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war. Nach Eindampfen
zur Trockene im Vakuum suspendierte man das erhaltene Festprodukt
in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem (40% Wasser und
60% Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die
man mit 50 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach
dem Waschen mit 2 l Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung
eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise
wie in Herstellungsbeispiel 2. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration
von 60% Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein
und erhielt 120 mg IIIa-26-9.
1 mMol der Verbindung IIIa-8-9 von Beispiel 28 löste man in 10 ml
Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung gab
man 1,5 mMol Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre und
rührte die Lösung bei Raumtemperatur 4 h lang. Nach dem Abdestillieren
des Methylenchlorids im Vakuum gab man 10 ml getrocknetes Äthanol zu
dem Rückstand, gab unter Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid zu,
rührte 10 min lang und zersetzte danach den Überschuß an Natriumborhydrid
mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war. Nach dem
Eindampfen zur Trockene im Vakuum suspendierte man das feste Produkt
in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem (40% Wasser und
60% Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die
mit 70 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt war. Nach dem
Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung
eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise
wie in Herstellungsbeispiel 2. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration
von 40% Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein
und erhielt 180 mg IIIa-25-9.
Beispiel 32: nicht besetzt.
10 mMol der Verbindung IIIa-1-1 von Beispiel 8 gab man in 30 ml
Pyridin und gab 20 mMol Benzyloxycarbonylchlorid zu der Mischung.
Die Lösung rührte man bei Raumtemperatur 1,5 h lang. Die Reaktionsmischung
überführte man in eine große Menge Eiswasser und filtrierte
den erhaltenen Niederschlag ab. Den Niederschlag wusch man zweimal
mit einer Gesamtmenge von 100 ml Wasser (je 50 ml). Danach wusch man
mit 50 ml Äther und trocknete sorgfältig. Den trockenen Feststoff
löste man in 40 ml Pyridin, gab tropfenweise 100 mMol Essigsäureanhydrid
zu und rührte danach die Lösung bei 50°C 4 h lang. Nachdem
man das Pyridin im Vakuum abdestilliert hatte, gab man den Rückstand
in eine große Menge Eiswasser. Den erhaltenen Rückstand wusch man
dreimal mit einer Gesamtmenge von 300 ml Wasser (je 100 ml) und
trocknete den Rückstand sorgfältig. Das trockene Produkt löste man in
30 ml Methanol, gab 550 mg Pd-C (10%) zu und schüttelte danach die
Lösung mit Wasserstoffgas bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur.
Die Reaktion war in 1 h beendet, man filtrierte das Pd-C ab und
destillierte das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den Rückstand suspendierte
man in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem
(40% Wasser und 60% Tetrahydrofuran) und führte die Suspension
durch eine Säule, die man mit 300 ml makroretikularem Harz Amberlite®
XAD-2 gepackt hatte. Die Säule eluierte man unter Verwendung eines
Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie
in Herstellungsbeispiel 2. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von
40% Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und
erhielt 2,3 g IIIa-4-1 (Zwischenprodukt).
5 mMol der Verbindung IIIa-1-12 von Beispiel 12 gab man in 15 ml
Pyridin und gab 10 mMol Benzyloxycarbonylchlorid zu der Mischung.
Die Lösung rührte man bei Raumtemperatur 2 h lang. Die Reaktionsmischung
überführte man in eine große Menge Eiswasser und filtrierte
den erhaltenen Niederschlag ab. Den Niederschlag wusch man zweimal
mit einer Gesamtmenge von 60 ml Wasser (je 30 ml). Danach wusch man
ihn mit 30 ml Äther und trocknete ihn sorgfältig. Den trockenen Feststoff
löste man in 25 ml Pyridin, gab 50 mMol Trichloracetylchlorid
tropfenweise zu und rührte danach die Lösung bei 50°C 4 h lang. Nachdem man
das Pyridin im Vakuum abdestilliert hatte, gab man den Rückstand in eine
große Menge Eiswasser. Den erhaltenen Niederschlag wusch man dreimal
mit einer Gesamtmenge von 150 ml Wasser (je 50 ml) und trocknete den
Rückstand sorgfältig. Das trockene Produkt löste man in 15 ml Methanol,
gab 300 mg Pd-C (10%) zu und schüttelte danach die Lösung mit Wasserstoffgas
bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur. Die Reaktion war in
1 h beendet, man filtrierte das Pd-C ab und destillierte das Lösungsmittel
im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 50 ml Chloroform.
Zu der Lösung gab man zuerst 20 mMol Diazomethan in Äther, danach
2 ml Bortrifluoridätherat
und rührte die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur. Den Überschuß
an Diazomethan entfernte man mit Essigsäure und entfernte das Lösungsmittel
im Vakuum. Den Rückstand suspendierte man in einem Lösungsmittel,
das 10 ml Methanol und 20 ml Wasser enthielt und gab 1 n
wäßriges Natriumhydroxid zu der Lösung, bis der pH-Wert 12 betrug.
Als man die Suspension bei Raumtemperatur rührte, wurde ihr pH-Wert
niedriger als 12, so daß man das gleiche Alkali weiter zugab, bis
man einen pH-Wert von 12 erreichte. Als der pH-Wert nicht mehr unter
12 fiel, gab man 1 n Salzsäure zu der Suspension zu und
stellte ihren pH-Wert auf 7 ein. Die erhaltene Suspension führte man
durch eine Säule, die mit 150 ml makroretikularem Harz Amberlite®
XAD-2 gepackt war. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man
die Säule unter Verwendung eines Methanol/Wasser-Lösungsmittelsystems
auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 7. Die Fraktionen, die man bei
einer Konzentration von 50% Methanol eluiert hatte, vereinigte man
und engte ein. Das Konzentrat löste man in 10 ml Methanol, das mit
Chlorwasserstoffgas gesättigt war und rührte die Lösung 30 min lang
unter Eiskühlung. Das Lösungsmittel destillierte man im Vakuum ab
und trocknete den Rückstand sorgfältig und erhielt 920 mg der Verbindung
IIIa-16-1.
1 mMol der Verbindung IIIa-1-1 von Beispiel 8 löste man in 10 ml
Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung gab
man 1,5 mMol Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre und
rührte die Lösung bei Raumtemperatur 4 h lang. Nach dem Abdestillieren
des Methylenchlorids im Vakuum gab man 10 ml getrocknetes
Äthanol zu dem Rückstand, gab unter Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid
zu, rührte 10 min lang und zersetzte danach den Überschuß an
Natriumborhydrid mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt
war. Nach dem Eindampfen zur Trockene im Vakuum löste man das erhaltene
feste Produkt in einem Wasser/Methanol-Lösungsmittel (1 : 4)
und führte die Lösung durch eine Säule, die man mit 70 ml makroretikularem
Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit
500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Methanol/
Wasser-Lösungsmittels (Wasser mit einem Gehalt an 10% 1 n Salzsäure)
auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 7. Die Fraktionen, die man bei
einer Konzentration von 45% Methanol eluiert hatte, vereinigte man,
engte ein und erhielt 220 mg der Verbindung IIIa-18-1.
1 mMol der Verbindung IIIa-1-2, die man analog der Methode von Beispiel 8 hergestellt hatte, löste man in 10 ml
Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung
gab man 1,5 mMol Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre
und rührte die Lösung bei Raumtemperatur 4 h lang. Nach Abdestillieren
des Methylenchlorides im Vakuum gab man 10 ml getrocknetes
Äthanol zu dem Rückstand, gab unter Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid
zu, rührte 10 min lang und zersetzte danach den Überschuß an
Natriumborhydrid mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt
war. Nach dem Eindampfen zur Trockene im Vakuum löste man das erhaltene
Festprodukt in einem Wasser/Methanol-Lösungsmittel (1 : 4)
und führte danach die Lösung durch eine Säule, die man mit 70 ml
makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen
mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines
Methanol/Wasser-Lösungsmittelsystems (Wasser mit einem Gehalt an
10% 1 n Salzsäure) auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 7. Die Fraktionen,
die man bei einer Konzentration von 50% Methanol eluiert
hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 210 mg der Verbindung
IIIa-18-2.
1 mMol der Verbindung IIIa-1-6, die man analog der Methode von Beispiel
8 hergestellt hatte, löste man in 10 ml Methylenchlorid, das
man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung gab man 1,5 mMol Triäthyloxoniumfluorborat
in einer Argonatmosphäre und rührte die Lösung
bei Raumtemperatur 4 h lang. Nach Abdestillieren des Methylenchlorides
im Vakuum gab man 10 ml getrocknetes Äthanol zu dem Rückstand,
gab unter Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid zu, rührte 10 min lang
und zersetzte danach den Überschuß an Natriumborhydrid mit Äthanol,
das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war. Nach dem Eindampfen zur
Trockene im Vakuum löste man das erhaltene Festprodukt in einer
Wasser/Methanol-Lösung (1 : 4) und führte die Lösung durch eine Säule,
die man mit 70 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt war.
Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung
eines Methanol/Wasser-Lösungsmittels (Wasser mit einem Gehalt
an 10% 1 n Salzsäure) auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 7. Die
Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 55% Methanol eluiert
hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 215 mg der Verbindung
IIIa-18-6.
1 mMol der Verbindung IIIa-1-9 von Beispiel 9 löste man in 10 ml
Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung
gab man 1,5 mMol Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre
und rührte die Lösung bei Raumtemperatur 4 h lang. Nach Abdestillieren
des Methylenchlorids im Vakuum gab man 10 ml getrocknetes
Äthanol zu dem Rückstand, gab unter Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid
zu, rührte 10 min lang und zersetzte danach den Überschuß an
Natriumborhydrid mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt
war. Nach dem Eindampfen zur Trockene im Vakuum löste man das erhaltene
Festprodukt in einer Wasser/Methanol-Lösung (1 : 4) und führte
die Lösung durch eine Säule, die mit 70 ml makroretikularem Harz
Amberlite® XAD-2 gepackt war. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte
man die Säule unter Verwendung eines Methanol/Wasser-Lösungsmittelsystems
(Wasser mit einem Gehalt an 10% 1 n Salzsäure) auf
gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 7. Die Fraktionen, die man bei einer
Konzentration von 70% Methanol eluiert hatte, vereinigte man, engte
ein und erhielt 250 mg der Verbindung IIIa-18-9.
1 mMol des Zwischenproduktes IIIa-1-11 von Herstellungsbeispiel 1 löste man in 10 ml
Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung gab
man 1,5 mMol Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre und
rührte die Lösung bei Raumtemperatur 4 h lang. Nach dem Abdestillieren
des Methylenchlorids im Vakuum gab man 10 ml getrocknetes Äthanol
zu dem Rückstand, gab unter Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid zu,
rührte 10 min lang und zersetzte danach den Überschuß an Natriumborhydrid
mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war. Nach
dem Eindampfen zur Trockene im Vakuum löste man das erhaltene Festprodukt
in einer Wasser/Methanol-Lösung (1 : 4) und führte die Lösung
durch eine Säule, die man mit 70 ml makroretikularem Harz Amberlite®
XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man
die Säule unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems
(Wasser mit einem Gehalt an 10% 1 n Salzsäure) auf
gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2. Die Fraktionen, die man bei einer
Konzentration von 50% Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man,
engte ein und erhielt 230 mg der Verbindung IIIa-18-11.
1 mMol des Zwischenproduktes IIIa-7-17 von Herstellungsbeispiel 9 suspendierte man in
einem Lösungsmittel, das 2 ml Methanol und 4 ml Wasser enthielt, und
gab 1 n wäßriges Natriumhydroxid zu der Suspension, bis der pH-Wert 12
betrug. Als man die Suspension bei Raumtemperatur rührte, wurde ihr
pH-Wert niedriger als 12, so daß man das gleiche Alkali weiter zugab,
bis der pH-Wert 12 erreichte. Als der pH-Wert nicht mehr unter
12 fiel, gab man 1 n Salzsäure zu der Suspension zu und
stellte ihren pH-Wert auf 7 ein. Die erhaltene Suspension führte man
durch eine Säule, die man mit 30 ml makroretikularem Harz Amberlite®
XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 100 ml Wasser eluierte man
die Säule unter Verwendung eines Methanol/Wasser-Lösungsmittelsystems
auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 7. Die Fraktionen, die man bei
einer Konzentration von 70% Methanol eluiert hatte, vereinigte man
und engte ein. Das Konzentrat löste man in 2 ml Methanol, das mit
Chlorwasserstoff gesättigt war, und rührte die Lösung 30 min lang
unter Eiskühlung. Das Lösungsmittel destillierte man im Vakuum ab,
trocknete den Rückstand sorgfältig und erhielt 370 mg der Verbindung
IIIa-15-8.
5 mMol des Zwischenproduktes IIIa-5-13 von Herstellungsbeispiel 7 suspendierte man in
einem Lösungsmittel, das 10 ml Methanol und 20 ml Wasser enthielt,
und gab 1 n wäßriges Natriumhydroxid zu der Suspension, bis man
einen pH-Wert von 12 erreichte. Als man die Suspension bei Raumtemperatur
rührte, wurde ihr pH-Wert niedriger als 12, so daß man das
gleiche Alkali weiter zugab, bis man einen pH-Wert von 12 erreichte.
Als der pH-Wert nicht mehr unter 12 fiel, gab man 1 n Salzsäure
zu der Suspension zu und stellte ihren pH-Wert auf 7 ein. Die
erhaltene Suspension führte man durch eine Säule, die man mit 150 ml
makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen
mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines
Methanol/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel
7. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 60%
Methanol eluiert hatte, vereinigte man und engte ein. Das Konzentrat
löste man in 10 ml Methanol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt war
und rührte die Lösung 30 min lang unter Eiskühlung. Das Lösungsmittel
destillierte man im Vakuum ab und trocknete den Rückstand sorgfältig
und erhielt 1,89 g der Verbindung IIIa-13-2.
1 mMol des Zwischenproduktes IIIa-6-13, das man analog der Methode von Herstellungsbeispiel
5 hergestellt hatte, unterwarf man der Reaktion der Abspaltung
des Trichloracetylrestes gemäß Beispiel 39. Das Reaktionsprodukt
reinigte man mit der Methode von Beispiel 39, vereinigte die
Fraktionen, die man bei einer Methanolkonzentration von 70% eluiert
hatte und engte ein. Das Konzentrat löste man in 2 ml Methanol, das
mit Chlorwasserstoff gesättigt war und rührte die Lösung 30 min lang
unter Eiskühlung. Das Lösungsmittel destillierte man ab und trocknete
den Rückstand sorgfältig und erhielt 320 mg der Verbindung IIIa-14-9.
Beispiel 42: nicht besetzt.
5 mMol der Verbindung IIIa-1-12 von Beispiel 12 löste man in 100 ml
Methanol. Zu der Lösung gab man 10 mMol Phenyldiazomethan bei Raumtemperatur
und rührte die Lösung 3 h lang. Den Überschuß an Phenyldiazomethan
wandelte man zu Benzylacetat mit Essigsäure um. Die
Reaktionsmischung dampfte man zur Trockene im Vakuum ein und wusch
den Rückstand mit 15 ml Äther. Den Rückstand trocknete man sorgfältig
und löste das getrocknete Produkt in 100 ml Methylenchlorid. Zu der
Lösung gab man zuerst 25 mMol Diazomethan in Äther, danach 2,5 ml
Bortrifluoridätherat und
rührte die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Den Überschuß an
Diazomethan entfernte man mit Essigsäure und entfernte das Lösungsmittel
im Vakuum. Den Rückstand gab man in eine große Menge Eiswasser
und filtrierte den erhaltenen Niederschlag ab. Den Niederschlag
wusch man zweimal mit einer Gesamtmenge an 50 ml Wasser (je 25 ml)
und trocknete den Rückstand sorgfältig. Den getrockneten Feststoff
löste man in 15 ml Methanol, und nach Zugabe von 250 mg Pd-C (10%)
schüttelte man die Lösung mit Wasserstoffgas bei Atmosphärendruck
und Raumtemperatur. Die Reaktion war in 20 min beendet, man filtrierte
das Pd-C ab und destillierte das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den
Rückstand trocknete man sorgfältig und löste ihn in 15 ml Pyridin.
Nachdem man 100 mMol Propionsäureanhydrid tropfenweise zugegeben
hatte, rührte man die Lösung bei 50°C 4 h lang. Das Pyridin destillierte
man im Vakuum ab und gab den Rückstand in eine große Menge
Eiswasser. Den erhaltenen Niederschlag wusch man dreimal mit einer
Gesamtmenge von 450 ml Wasser (je 150 ml). Den Niederschlag suspendierte
man danach in einem Lösungsmittel, das 10 ml Methanol und
20 ml Wasser enthielt, und gab 1 n wäßriges Natriumhydroxid zu der
Suspension, bis man einen pH-Wert von 12 erreichte. Als man die Suspension
bei Raumtemperatur rührte, wurde ihr pH-Wert niedriger als 12,
so daß man das gleiche Alkali weiter zugab, bis man einen pH-Wert
von 12 erreichte. Als der pH-Wert nicht mehr unter 12 fiel,
gab man 1 n Salzsäure zu der Suspension zu und stellte ihren pH-Wert
auf 7 ein. Die erhaltene Suspension führte man durch eine Säule, die
man mit 150 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte.
Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung
eines Methanol/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise
wie in Herstellungsbeispiel 7. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration
von 70% Methanol eluiert hatte, vereinigte man und engte ein. Das
Konzentrat löste man in 10 ml Methanol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt
war, und rührte die Lösung 30 min lang unter Eiskühlung. Das
Lösungsmittel destillierte man im Vakuum ab und trocknete den Rückstand
sorgfältig und erhielt 830 mg des Zwischenproduktes IIIa-17-5.
1 mMol des Zwischenproduktes IIIa-2-1 von Herstellungsbeispiel 3 suspendierte man in
einem Lösungsmittel, das 2 ml Methanol und 4 ml Wasser enthielt, und
gab 1 n wäßriges Natriumhydroxid zu der Suspension zu, bis man einen
pH-Wert von 12 erreichte. Als man die Suspension bei Raumtemperatur
rührte, wurde ihr pH-Wert geringer als 12, so daß man das gleiche
Alkali weiter zugab, bis man einen pH-Wert von 12 erreichte. Als der
pH-Wert nicht mehr unter 12 fiel, gab man 1 n Salzsäure zu
der Suspension zu und stellte ihren pH-Wert auf 7 ein. Die erhaltene
Suspension führte man durch eine Säule, die man mit 150 ml makroretikularem
Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit
500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Methanol/
Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 7.
Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 50% Methanol
eluiert hatte, vereinigte man und engte ein. Das Konzentrat löste
man in 2 ml Methanol, das man mit Chlorwasserstoff gesättigt hatte,
und rührte die Lösung 30 min lang unter Eiskühlung. Das Lösungsmittel
destillierte man im Vakuum ab, trocknete den Rückstand sorgfältig
und erhielt 400 mg der Verbindung IIIa-12-1.
5 mMol der sorgfältig getrockneten Verbindung AI-77-B löste man in
10 ml Pyridin. Zu der Lösung gab man 10 mMol Benzyloxycarbonylchlorid
bei Raumtemperatur und rührte die Lösung 3 h lang. Nach Zugabe
von 20 mMol Benzyloxycarbonylchlorid rührte man die Lösung bei
Raumtemperatur 1,5 h lang. Die Reaktionsmischung gab man in eine
große Menge Eiswasser und filtrierte den erhaltenen Niederschlag ab.
Den Niederschl 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002003026214 00004 99880ag wusch man zweimal mit einer Gesamtmenge von 100 ml
Wasser (je 50 ml). Man wusch ihn danach mit 50 ml Äther und trocknete
ihn sorgfältig. Den trockenen Feststoff löste man in 40 ml Pyridin
und rührte nach Zugabe von 50 mMol Trichloracetylchlorid die Lösung
bei 50°C 4 h lang. Nachdem man das Pyridin im Vakuum abdestilliert
hatte, gab man den Rückstand in eine große Menge Eiswasser. Den erhaltenen
Niederschlag wusch man dreimal mit einer Gesamtmenge von
150 ml Wasser (je 50 ml) und trocknete den Rückstand sorgfältig. Das
trockene Produkt löste man in 15 ml Methanol, gab 280 mg Pd-C (10%)
zu und schüttelte danach die Lösung mit Wasserstoffgas bei Atmosphärendruck
und Raumtemperatur. Die Reaktion war in 2 h beendet, man
filtrierte das Pd-C ab und destillierte das Lösungsmittel im Vakuum
ab. Den Rückstand suspendierte man in einem Wasser/Tetrahydrofuran-
Lösungsmittel (40% Wasser und 60% Tetrahydrofuran) und führte die
Suspension durch eine Säule, die man mit 150 ml makroretikularem
Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Die Säule eluierte man unter
Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf
gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2. Die Fraktionen, die man bei einer
Konzentration von 30% Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man,
engte ein und erhielt 1,02 g der Verbindung IIIa-12-9.
5 mMol der sorgfältig getrockneten Verbindung AI-77-B löste man
in 10 ml Pyridin. Zu der Lösung gab man 10 mMol Benzyloxycarbonylchlorid
bei Raumtemperatur und rührte die Lösung 3 h lang. Nachdem
man das Pyridin im Vakuum abdestilliert hatte, wusch man den Rückstand
zweimal mit einer Gesamtmenge von 20 ml Wasser (je 10 ml).
Man wusch ihn danach mit 30 ml Äther und trocknete ihn sorgfältig.
Den trockenen Feststoff löste man in 100 ml Methanol und rührte
nach Zugabe von 10 mMol Phenyldiazomethan bei Raumtemperatur die
Lösung 3 h lang. Den Überschuß an Phenyldiazomethan wandelte man
zu Benzylacetat mit Essigsäure um. Die Reaktionsmischung dampfte
man zur Trockene im Vakuum ein und wusch den Rückstand mit 10 ml
Äther. Den Rückstand trocknete man sorgfältig und löste das trockene
Produkt in 100 ml Methylenchlorid. Zu der Lösung gab man zuerst
10 mMol Diazoäthan in Äther, danach 2,5 ml Bortrifluoridätherat
und rührte die Lösung
über Nacht bei Raumtemperatur. Den Überschuß an Diazoäthan entfernte
man mit Essigsäure und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum.
Den Rückstand gab man in eine große Menge Eiswasser und filtrierte
den erhaltenen Niederschlag ab. Den Niederschlag wusch man zweimal
mit einer Gesamtmenge von 50 ml Wasser (je 25 ml) und trocknete
den Rückstand sorgfältig. Das trockene Produkt löste man in 15 ml
Methanol und gab danach 280 mg Pd-C (10%) zu und schüttelte die
Lösung mit Wasserstoffgas bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur.
Die Reaktion war in 2 h vollständig, man entfernte das Pd-C und
destillierte das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den Rückstand suspendierte
man in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem
(40% Wasser und 60% Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch
eine Säule, die man mit 150 ml makroretikularem Harz Amberlite®
XAD-2 gepackt hatte. Die Säule eluierte man unter Verwendung eines
Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie
in Herstellungsbeispiel 2. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration
von 30% Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein
und erhielt 1,21 g der Verbindung IIIa-16-7.
1 mMol der Verbindung IIIa-16-7 von Beispiel 45 gab man in 4 ml
Pyridin, gab 2 mMol Benzyloxycarbonylchlorid zu und rührte danach
die Lösung bei Raumtemperatur 3 h lang. Nach Abdestillieren des
Pyridins im Vakuum wusch man den Rückstand zweimal mit einer Gesamtmenge
von 4 ml Wasser (je 2 ml). Man wusch ihn danach mit 6 ml
Äther und trocknete sorgfältig. Das trockene Produkt gab an in
4 ml Pyridin, gab 10 mMol Trichloracetylchlorid zu und rührte danach
die Lösung bei 50°C 4 h lang. Nachdem man das Pyridin im
Vakuum abdestilliert hatte, gab man den Rückstand in eine große
Menge Eiswasser. Den erhaltenen Niederschlag wusch man dreimal mit
einer Gesamtmenge von 30 ml Wasser (je 10 ml) und trocknete sorgfältig.
Das trockene Produkt löste man in 3 ml Methanol. Nach Zugabe
von 50 mg Pd-C (10%) schüttelte man die Lösung mit Wasserstoffgas
bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur. Die Reaktion war
in 1 h vollständig, man filtrierte das Pd-C ab und destillierte das
Lösungsmittel im Vakuum ab. Den Rückstand suspendierte man in einem
Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem (40% Wasser und 60%
Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die
man mit 30 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte.
Die Säule eluierte man unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-
Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2.
Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 40% Tetrahydrofuran
eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt
210 mg der Verbindung IIIa-17-6.
1 mMol der sorgfältig getrockneten Verbindung AI-77-B löste man in
4 ml Pyridin, gab 2 mMol Benzyloxycarbonylchlorid zu und rührte
danach die Lösung bei Raumtemperatur 3 h lang. Nach Abdestillieren
des Pyridins im Vakuum wusch man den Rückstand zweimal mit einer
Gesamtmenge von 4 ml Wasser (je 2 ml). Man wusch ihn mit 6 ml
Äther und trocknete sorgfältig. Das trockene Produkt gab man in
4 ml Pyridin und gab 15 mMol Essigsäureanhydrid zu. Nach Zugabe
von 10 mg Zinkchlorid rührte man die Lösung bei Raumtemperatur 2 h
lang. Die Reaktionsmischung schüttete man in eine große Menge Eiswasser
und filtrierte den erhaltenen Niederschlag ab. Den Niederschlag
wusch man zweimal mit einer Gesamtmenge von 4 ml Wasser
(je 2 ml). Den Niederschlag löste man in 3 ml Methanol, gab 50 mg
Pd-C (10%) zu und schüttelte danach die Lösung mit Wasserstoffgas
bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur. Die Reaktion war in
1 h vollständig, man filtrierte das Pd-C ab und destillierte das
Lösungsmittel im Vakuum ab. Den Rückstand suspendierte man in einem
Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittel (40% Wasser und 60% Tetrahydrofuran)
und führte die Suspension durch eine Säule, die man
mit 30 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Die
Säule eluierte man unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2. Die
Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 30% Tetrahydrofuran
eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 230 mg
der Verbindung IIIa-10-1.
1 mMol der sorgfältig getrockneten Verbindung AI-77-B löste man in
4 ml Pyridin, gab 2 mMol Benzyloxycarbonylchlorid zu und rührte danach
die Lösung bei Raumtemperatur 3 h lang. Nach Abdestillieren des Pyridins
im Vakuum wusch man den Rückstand zweimal mit einer Gesamtmenge von
4 ml Wasser (je 2 ml). Man wusch ihn mit 6 ml Äther und trocknete
sorgfältig. Das trockene Produkt gab man in 4 ml Pyridin und gab
15 mMol Essigsäureanhydrid zu. Nach Zugabe von 10 mg Zinkchlorid
rührte man die Lösung bei Raumtemperatur 2 h lang. Die Reaktionsmischung
schüttete man in eine große Menge Eiswasser und filtrierte
den erhaltenen Niederschlag ab. Den Niederschlag wusch man zweimal
mit einer Gesamtmenge von 4 ml Wasser (je 2 ml) und trocknete
sorgfältig. Das trockene Produkt gab man in 4 ml Pyridin, gab 10 mMol
Buttersäureanhydrid zu und rührte die Lösung bei 50°C 4 h
lang. Nach Abdestillieren des Pyridins im Vakuum gab man den Rückstand
in eine große Menge Eiswasser. Den erhaltenen Niederschlag
wusch man dreimal mit einer Gesamtmenge von 30 ml Wasser (je 10 ml)
und trocknete sorgfältig. Das trockene Produkt löste man in 3 ml
Methanol, gab 50 mg Pd-C (10%) zu und schüttelte danach die Lösung
mit Wasserstoffgas bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur. Die
Reaktion war in 1 h vollständig, man filtrierte das Pd-C ab und
destillierte das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den Rückstand suspendierte
man in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem (40%
Wasser und 60% Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch
eine Säule, die man mit 30 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2
gepackt hatte. Die Säule eluierte man unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems
auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel
2. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 40%
Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt
270 mg der Verbindung IIIa-11-6.
1 mMol der sorgfältig getrockneten Verbindung AI-77-B löste man in
4 ml Pyridin, gab 2 mMol Benzyloxycarbonylchlorid zu und rührte die
Lösung bei Raumtemperatur 3 h lang. Nach Abdestillieren des Pyridins
im Vakuum wusch man den Rückstand zweimal mit einer Gesamtmenge von
4 ml Wasser (je 2 ml). Man wusch ihn mit 6 ml Äther und trocknete
sorgfältig. Das trockene Produkt gab man in 4 ml Pyridin und gab
15 mMol Essigsäureanhydrid zu. Nach Zugabe von 10 mg Zinkchlorid
rührte man die Lösung bei Raumtemperatur 2 h lang. Die Reaktionsmischung
schüttete man in eine große Menge Eiswasser und filtrierte
den erhaltenen Niederschlag ab. Man wusch ihn zweimal mit einer
Gesamtmenge von 4 ml Wasser (je 2 ml) und trocknete sorgfältig. Das
trockene Produkt löste man in einem Lösungsmittel, das 4 ml Methanol
und 16 ml Chloroform enthielt. Nach Zugabe von 6 mMol Diazoäthan
in Äther bei Raumtemperatur rührte man die Lösung 1 h lang. Den
Überschuß an Diazoäthan entfernte man mit Essigsäure und destillierte
das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in
3 ml Methanol, gab 50 mg Pd-C (10%) zu und schüttelte danach die
Lösung mit Wasserstoffgas bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur.
Die Reaktion war in 1 h vollständig, man filtrierte das Pd-C ab
und destillierte das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den Rückstand
suspendierte man in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem
(40% Wasser und 60% Tetrahydrofuran) und führte die Lösung
durch eine Säule, die man mit 30 ml makroretikularem Harz Amberlite®
XAD-2 gepackt hatte. Die Säule eluierte man unter Verwendung eines
Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie
in Herstellungsbeispiel 2. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von
50% Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und
erhielt 273 mg der Verbindung IIIa-14-1.
2 mMol (848 mg) der sorgfältig getrockneten Verbindung AI-77-B
gab man in einen 50-ml-Druckbehälter aus Glas, gab 10 ml
N,N-Dimethylformamid zu und löste die Verbindung AI-77-B. Nach Zugabe
von 10 mMol Methyliodid schloß man den Behälter und schüttelte
heftig 1 h lang bei Raumtemperatur. Weitere 10 mMol Methyliodid gab
man zu und führte die Reaktion auf gleiche Weise durch. Methyljodid
gab man wieder in einer Menge von 10 mMol zu; nach heftigem Schütteln
des Behälters 24 h lang destillierte man das Lösungsmittel, N,N-Dimethylformamid
und nicht umgesetztes Methyliodid im Vakuum ab.
Den Rückstand löste man in 2 ml Methanol, setzte Flecken der Lösung
auf 20 Kieselgelplatten (PSC Fertigplatten Kieselgel für Dünnschichtchromatographie
20 cm × 20 cm × 2 mm), entwickelte mit einem Lösungsmittelsystem
aus Methanol und Chloroform (1 : 10), vereinigte die Anteile, die
einen Rf-Wert von 0,38 aufwiesen (man beobachtete UV-Absorption
und ein Purpurrot bei der Ninhydrinreaktion), gab sie in 200 ml
Methanol und rührte die Lösung 30 min lang. Nach Abfiltrieren des
Kieselgels engte man die methanolische Lösung ein und erhielt 72 mg
der Verbindung IIIa-27-1.
Sorgfältig getrocknete Verbindung AI-77-B (1,2 mMol) löste man in
5 ml N,N-Dimethylformamid, gab 3 mMol Äthyliodid zu und rührte danach
die Lösung bei Raumtemperatur 2 h lang. 3 mMol Äthyliodid
gab man viermal im Abstand von je 1 h zu. Das Lösungsmittel und den
Überschuß an Äthyliodid destillierte man aus der Reaktionsmischung
im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 2 ml Methanol, gab Flecken
der Lösung auf 10 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten Kieselgel
für die Dünnschichtchromatographie
(20 cm × 20 cm × 2 mm), entwickelte mit einem Lösungsmittelsystem
aus Methanol und Chloroform (1 : 10), vereinigte die
Anteile, die ein Rf-Wert von 0,40 aufwiesen (man beobachtete eine
UV-Absorption und ein Purpurrot bei der Ninhydrinreaktion), gab sie
in 100 ml Methanol und rührte die Lösung 30 min lang. Nach Abfiltrieren
des Kieselgels engte man die methanolische Lösung ein und
erhielt 70 mg der Verbindung IIIa-18-1.
Die Beispiele 51 bis 59 sind nicht besetzt.
2 mMol der Verbindung IIIa-18-1 von Beispiel 34 löste man in einem
Lösungsmittel, das 2 ml Methanol und 5 ml Wasser enthielt, und gab
1 n wäßriges Natriumhydroxid zu, bis der pH-Wert der Lösung 10 betrug.
Als man die Lösung rührte, wurde der pH-Wert niedriger als
10, so daß man das gleiche Alkali weiter zugab, um einen pH-Wert
von 10 zu erhalten. Als der pH-Wert nicht mehr unter 10 absank,
gab man 1 n Salzsäure zu und stellte den pH-Wert auf 7 ein, und
reinigte die erhalten Lösung an einer Säule von makroretikularem
Harz Amberlite® XAD-2. Nach sorgfältigem Waschen mit Wasser eluierte
man die Säule mit einem Lösungsmittel aus 50% Methanol und 50%
Wasser (Öffnung des gamma-Lactonringes). Die Eluate engte man ein
und erhielt 820 mg der Verbindung IIIb-18-1. Das Konzentrat löste
man in einem Lösungsmittel, das 2 ml Methanol und 5 ml Wasser enthielt,
und gab 1 n wäßriges Natriumhydroxid zu, bis man einen pH-Wert von
12 erreichte. Als man die Lösung rührte, sank der pH-Wert unter 12
ab, so daß man das gleiche Alkali weiter zugab und einen pH-Wert
von 12 erreichte. Als der pH-Wert nicht mehr unter 12 absank, gab
man 1 n Salzsäure zu und stellte den pH-Wert auf 7 ein und reinigte
die erhaltene Lösung an einer Säule von makroretikularem Harz
Amberlite® XAD-2. Nach sorgfältigem Waschen mit Wasser eluierte man
die Säule mit einem Lösungsmittel aus 30% Methanol und 70% Wasser.
Die Eluate engte man ein und erhielt 810 mg der Verbindung IIIc-18-1.
1 mMol der Verbindung IIIb-18-1 löste man in 5 ml Methanol, gab 1 ml
Methanol zu, das mit Wasserstoff gesättigt war, und rührte die Lösung
1 h lang unter Eiskühlung. Als man das Lösungsmittel abdestilliert
hatte, erhielt man 400 mg der Verbindung IIIa-18-1. Indem man 1 mMol
der Verbindung IIIc-18-1 der gleichen Behandlung unterwarf, bildete
man 380 mg der Verbindung IIIa-18-1.
2 mMol sorgfältig getrocknete Verbindung AI-77-A gab man in einen
Druckbehälter. Nachdem man 24 mMol p-Toluidin zugegeben hatte,
schloß man den Behälter und rührte die Lösung 10 min lang bei 100°C.
Die Reaktionsmischung löste man in 2 ml Methanol, setzte Flecken
der Lösung auf 15 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten Kieselgel
für Dünnschichtchromatographie
20 cm × 20 cm × 2 mm), entwickelte mit einen Lösungsmittelsystem
aus Chloroform und Methanol (8 : 1), vereinigte die Anteile,
die einen Rf-Wert von 0,20 aufwiesen (man beobachtete eine UV-Absorption),
gab sie in 100 ml Methanol und rührte die Lösung 20 min
lang. Als man das Kieselgel abfiltriert hatte und die methanolische
Lösung eingeengt hatte, erhielt man 300 mg der Verbindung Vb-1-42.
1 mMol der sorgfältig getrockneten Verbindung AI-77-B suspendierte
man in 10 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte, und
gab 3 mMol Triäthyloxoniumfluorborat zu der Suspension zu. Als man
die Lösung 1 h bei Raumtemperatur rührte, wurde sie durchscheinend,
und nachdem man über Nacht gerührt hatte, destillierte man das
Lösungsmittel Methylenchlorid im Vakuum ab. Den Rückstand löste man
in 10 ml Äthanol und gab unter Eiskühlung 2 ml Äthanol zu, das mit
Ammoniak gesättigt war. Nach dreistündigem Rühren brachte man die
Temperatur der Lösung zurück auf Raumtemperatur, bei der man die
Reaktion 3d fortsetzte. Den Rückstand löste man in Wasser und
führte die Lösung durch eine Säule, die man mit 50 ml makroretikularem
Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 100 ml
Wasser eluierte man die Säule mit einem Lösungsmittelsystem von 10%
Methanol und 90% Wasser. Die aktiven Fraktionen vereinigte man und
engte sie ein und erhielt 300 mg der Verbindung AI-77-A.
1 mMol des Zwischenproduktes IIIa-4-1 von Herstellungsbeispiel 11 löste man in 10 ml
Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte, gab 1,5 mMol
Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre zu und rührte
danach die Lösung bei Raumtemperatur 4 h lang. Nach Abdestillieren
des Methylenchlorids im Vakuum gab man 10 ml getrocknetes Äthanol
zu, gab unter Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid zu, rührte 10 min
lang und zersetzte danach den Überschuß an Natriumborhydrid mit
Äthanol, das man mit Chlorwasserstoffgas gesättigt hatte. Die Reaktionsmischung
dampfte man zur Trockene ein, suspendierte das
trockene Produkt in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem
(40% Wasser und 60% Tetrahydrofuran) und führte die Suspension
durch eine Säule, die man mit 70 ml makroretikularem Harz Amberlite®
XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man
die Säule unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems
auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2. Die Fraktionen, die man
bei einer Konzentration von 60% Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte
man, engte ein und erhielt 160 mg der Verbindung IIIa-21-1.
2 mMol der sorgfältig getrockneten Verbindung IIIa-10-1 von Beispiel
47 gab man in einen 50-ml-Druckbehälter aus Glas und gab 10 ml N,N-Dimethylformamid
zu und löste die Verbindung. Nach Zugabe von 10 mMol
Methyliodid schloß man den Behälter und schüttelte ihn heftig 1 h
lang bei Raumtemperatur. Weitere 10 mMol Methyliodid gab man zu und
führte die Reaktion auf gleiche Weise durch. Methyliodid gab man
erneut in einer Menge von 10 mMol zu, schüttelte den Behälter heftig
24 h lang und destillierte danach das Lösungsmittel, N,N-Dimethylformamid,
und nicht umgesetztes Methyliodid im Vakuum ab. Den Rückstand
löste man in 2 ml Methanol, setzte Flecken der Lösung auf 20
Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten Kieselgel für Dünnschichtchromatographie
20 cm × 20 cm × 2 mm), entwickelte mit einem Lösungsmittelsystem aus
Methanol und Chloroform (1 : 10), vereinigte die Anteile, die einen
Rf-Wert von 0,40 aufwiesen (man beobachtete eine UV-Absorption
und ein Purpurrot in der Ninhydrinreaktion), gab sie in 200 ml
Methanol und rührte die Lösung 30 min lang. Nach dem Abfiltrieren
des Kieselgels und dem Einengen der methanolischen Lösung bildeten
sich 80 mg der Verbindung IIIa-28-1.
2 mMol der Verbindung IIIa-11-1, die man analog der Methode von Beispiel 48 hergestellt hatte, gab man in einen
50-ml-Druckbehälter aus Glas, gab 10 ml N,N-Dimethylformamid zu
und löste die Verbindung. Nach Zugabe von 10 mMol Methyliodid
schloß man den Behälter und schüttelte ihn heftig 1 h lang bei Raumtemperatur.
Man gab weitere 10 mMol Methyliodid zu und führte die Reaktion
auf gleiche Weise durch. Methyliodid gab man erneut in einer
Menge von 10 mMol zu, schüttelte heftig den Behälter 24 h lang und
destillierte danach das Lösungsmittel, N,N-Dimethylformamid, und
nicht umgesetztes Methyliodid im Vakuum ab. Den Rückstand löste man
in 2 ml Methanol, setzte Flecken der Lösung auf 20 Kieselgelplatten
(TLCPSC-Fertigplatten Kieselgel für Dünnschichtchromatographie
20 cm × 20 cm × 2 mm),
entwickelte mit einem Lösungsmittelsystem aus Methanol und Chloroform
(1 : 20), vereinigte die Anteile, die einen Rf-Wert von 0,50
aufwiesen (man beobachtete eine UV-Absorption und ein Purpurrot in
der Ninhydrinreaktion), gab sie in 200 ml Methanol und rührte die
Lösung 30 min lang. Als man das Kieselgel abfiltriert hatte und die
methanolische Lösung eingeengt hatte, erhielt man 92 mg der Verbindung
IIIa-29-1.
2 mMol der Verbindung IIIa-12-1 von Beispiel 43 gab man in einen
50-ml-Druckbehälter aus Glas, gab 10 ml N,N-Dimethylformamid zu
und löste die Verbindung. Nach Zugabe von 10 mMol Methyliodid
schloß man den Behälter und schüttelte ihn heftig 1 h lang bei
Raumtemperatur. Weitere 10 mMol Methyliodid gab man zu und führte
die Reaktion auf gleiche Weise durch. Methyliodid gab man erneut
in einer Menge von 10 mMol zu, schüttelte den Behälter heftig 24 h
lang und destillierte danach das Lösungsmittel, N,N-Dimethylformamid,
und nicht umgesetztes Methyliodid im Vakuum ab. Den Rückstand löste
man in 2 ml Methanol, setzte Flecken der Lösung auf 20 Kieselgelplatten
(TLCPSC-Fertigplatten Kieselgel für Dünnschichtchromatographie
20 cm × 20 cm × 2 mm),
entwickelte mit einem Lösungsmittelsystem aus Methanol und
Chloroform (1 : 10), vereinigte die Anteile, die einen Rf-Wert von
0,38 aufwiesen (man beobachtete eine UV-Absorption und ein Purpurrot
bei der Ninhydrinreaktion), gab sie in 200 ml Methanol und rührte
die Lösung 30 min lang. Als man das Kieselgel abfiltriert hatte
und die methanolische Lösung eingeengt hatte, erhielt man 76 mg
der Verbindung IIIa-30-1.
2 mMol Verbindung IIIa-13-2 von Beispiel 40 gab man in einen
50-ml-Druckbehälter aus Glas, gab 10 ml N,N-Dimethylformamid zu und
löste die Verbindung. Nach Zugabe von 10 mMol Methyliodid schloß man
den Behälter und schüttelte ihn heftig 1 h lang bei Raumtemperatur.
Weitere 10 mMol Methyliodid gab man zu und führte die Reaktion auf
gleiche Weise durch. Methyliodid gab man erneut in einer Menge von
10 mMol zu, schüttelte heftig den Behälter 24 h lang und destillierte
danach das Lösungsmittel, N,N-Dimethylformamid, und nicht umgesetztes
Methyliodid im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 2 ml
Methanol, setzte Flecken der Lösung auf 20 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten
Kieselgel für Dünnschichtchromatographie
20 cm × 20 cm × 2 mm), entwickelte
mit einem Lösungsmittelsystem von Methanol und Chloroform (1 : 10),
vereinigte die Anteile, die einen Rf-Wert von 0,52 aufwiesen (man
beobachtete eine UV-Absorption und ein Purpurrot in der Ninhydrinreaktion),
gab sie in 200 ml Methanol und rührte die Lösung 30 min
lang. Als man das Kieselgel abfiltriert hatte und die methanolische
Lösung eingeengt hatte, erhielt man 85 mg der Verbindung IIIa-31-2.
2 mMol der Verbindung IIIa-14-1, die man analog der Methode von Beispiel 41 hergestellt hatte, gab man in einen
50-ml-Druckbehälter aus Glas und gab 10 ml N,N-Dimethylformamid zu
und löste die Verbindung. Nach Zugabe von 10 mMol Methyliodid schloß
man den Behälter und schüttelte ihn heftig 1 h lang bei Raumtemperatur.
Weitere 10 mMol Methyliodid gab man zu und führte die Reaktion auf
gleiche Weise durch. Man gab Methyliodid erneut in einer Menge von
10 mMol zu, schüttelte den Behälter heftig 24 h lang und destillierte
danach das Lösungsmittel, N,N-Dimethylformamid, und nicht umgesetztes
Methyliodid im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 2 ml
Methanol, gab Flecken der Lösung auf 20 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten
Kieselgel für Dünnschichtchromatographie
20 cm × 20 cm × 2 mm), entwickelte
mit einem Lösungsmittelsystem aus Methanol und Chloroform (1 : 10),
vereinigte die Anteile, die einen Rf-Wert von 0,60 aufwiesen (man
beobachtete eine UV-Absorption und ein Purpurrot in der Ninhydrinreaktion),
gab sie in 200 ml Methanol und rührte die Lösung 30 min
lang. Als man das Kieselgel abfiltriert hatte und die methanolische
Lösung eingeengt hatte, erhielt man 98 mg der Verbindung IIIa-32-1.
2 mMol Verbindung IIIa-10-1, die man analog der Methode von Beispiel
39 hergestellt hatte, gab man in einen 50-ml-Druckbehälter aus
Glas, gab 10 ml N,N-Dimethylformamid zu und löste die Verbindung.
Nach Zugabe von 10 mMol Methyliodid schloß man den Behälter und
schüttelte heftig 1 h lang bei Raumtemperatur. Weitere 10 mMol
Methyliodid gab man zu und führte die Reaktion auf gleiche Weise
durch. Methyliodid gab man erneut in einer Menge von 10 mMol zu,
schüttelte heftig den Behälter 24 h lang und destillierte danach das
Lösungsmittel, N,N-Dimethylformamid, und nicht umgesetztes Methyliodid
im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 2 ml Methanol, setzte
Flecken der Lösung auf 20 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten
Kieselgel für Dünnschichtchromatographie
20 cm × 20 cm × 2 mm), entwickelte mit einem
Lösungsmittelsystem aus Methanol und Chloroform (1 : 30), vereinigte
die Anteile, die einen Rf-Wert von 0,40 aufwiesen (man beobachtete
ein UV-Absorption und ein Purpurrot in der Ninhydrinreaktion), gab
sie in 200 ml Methanol und rührte die Lösung 30 min lang. Als man das
Kieselgel abfiltriert hatte und die methanolische Lösung eingeengt
hatte, erhielt man 95 mg der Verbindung IIIa-33-1.
2 mMol der Verbindung IIIa-16-1, die man analog der Methode von Beispiel
45 hergestellt hatte, gab man in einen 50-ml-Druckbehälter aus
Glas, gab 10 ml N,N-Dimethylformamid zu und löste die Verbindung.
Nach Zugabe von 10 mMol Methyliodid schloß man den Behälter und
schüttelte ihn heftig 1 h lang bei Raumtemperatur. Weitere 10 mMol
Methyliodid gab man zu und führte die Reaktion auf gleiche Weise
durch. Methyliodid gab man erneut in einer Menge von 10 mMol zu,
schüttelte heftig den Behälter 24 h lang und destillierte danach das
Lösungsmittel, N,N-Dimethylformamid, und nicht umgesetztes Methyliodid
im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 2 ml Methanol, setzte
Flecken der Lösung auf 20 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten
Kieselgel für Dünnschichtchromatographie
20 cm × 20 cm × 2 mm), entwickelte mit einem
Lösungsmittelsystem aus Methanol und Chloroform (1 : 10), vereinigte
die Anteile, die einen Rf-Wert von 0,40 aufwiesen (man beobachtete
eine UV-Absorption und ein Purpurrot in der Ninhydrinreaktion),
gab sie in 200 ml Methanol und rührte die Lösung 30 min lang. Als
man das Kieselgel abfiltriert hatte und die methanolische Lösung
eingeengt hatte, erhielt man 70 mg der Verbindung IIIa-34-1.
2 mMol der Verbindung IIIa-17-1, die man analog der Methode von Herstellungsbeispiel 12
hergestellt hatte, gab man in einen 50-ml-Druckbehälter aus
Glas, gab 10 ml N,N-Dimethylformamid zu und löste die Verbindung.
Nach Zugabe von 10 mMol Methyliodid schloß man den Behälter und
schüttelte heftig 1 h lang bei Raumtemperatur. Man gab weitere
10 mMol Methyliodid zu und führte die Reaktion auf gleiche Weise
durch. Methyliodid gab man erneut in einer Menge von 10 mMol zu,
schüttelte heftig den Behälter 24 h lang und destillierte danach
das Lösungsmittel, N,N-Dimethylformamid, und nicht umgesetztes
Methyliodid im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 2 ml Methanol,
setzte Flecken der Lösung auf 20 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten
Kieselgel für Dünnschichtchromatographie
20 cm × 20 cm × 2 mm), entwickelte
mit einem Lösungsmittelsystem aus Methanol und Chloroform (1 : 20),
vereinigte die Anteile, die einen Rf-Wert von 0,40 aufwiesen (man
beobachtete eine UV-Absorption und ein Purpurrot in der Ninhydrinreaktion),
gab sie in 200 ml Methanol und rührte die Lösung 30 min
lang. Durch Abfiltrieren des Kieselgels und dem Einengen der methanolischen
Lösung erhielt man 90 mg der Verbindung IIIa-35-1.
Beispiel 72: nicht besetzt.
Sorgfältig getrocknete Verbindung AI-77-B (4,95 mMol bzw. 2,1 g)
löste man in 25 ml Pyridin, gab 6 mMol Oleinsäureanhydrid bei
Raumtemperatur zu und rührte danach die Lösung 4 h lang bei Raumtemperatur.
Nach Abdestillieren des Pyridins im Vakuum gab man 100 ml
Wasser zu der Lösung. Den erhaltenen Niederschlag filtrierte man
ab und trocknete sorgfältig. Das trockene Produkt wusch man dreimal
mit einer Gesamtmenge von 450 ml Hexan (je 150 ml) und trocknete
sorgfältig. Das trockene Produkt löste man danach in 150 ml Chloroform,
gab 330 mg p-Toluolsulfonsäure zu und rührte die Lösung 2 h
lang. Zu der Lösung gab man 100 ml Wasser und bildete Schichten.
Die Chloroformschicht trennte man ab und trocknete sie mit Natriumsulfat.
Als man das Natriumsulfat abfiltriert hatte und die Chloroformschicht
eingeengt hatte, erhielt man 2,10 g des Zwischenproduktes
IIIa-1-13.
Sorgfältig getrocknete Verbindung AI-77-B (7,15 mMol bzw. 3 g) löste
man in 50 ml Pyridin, gab 14 mMol Benzoesäureanhydrid bei Raumtemperatur
zu und rührte danach die Lösung 3 h lang bei Raumtemperatur.
Das Pyridin destillierte man im Vakuum ab und trocknete den Rückstand
sorgfältig. Das trockene Produkt löste man in 40 ml Methanol,
gab Methanol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt war, zu der Lösung zu und
erzielte einen pH-Wert von 1. Die saure Lösung engte man zur Trockene
im Vakuum ein. Das trockene Produkt löste man in 20 ml Methanol,
gab 1 n wäßriges Natriumhydroxid zu der Lösung zu und erhielt einen
pH-Wert von 5. Die Lösung ließ man über Nacht bei -20°C stehen und
filtrierte den erhaltenen Niederschlag ab. Den Niederschlag suspendierte
man in einem Wasser/Methanol-Lösungsmittelsystem (50% Wasser
und 50% Methanol) und führte die Suspension durch eine Säule, die
man mit 300 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte.
Nach dem Waschen mit 1,5 l Wasser eluierte man die Säule mit einem
Lösungsmittelsystem aus 85% Methanol und 15% Wasser. Die aktiven
Fraktionen vereinigte man, engte ein, trocknete und erhielt 2,51 g
der Verbindung IIIa-1-14.
2 mMol der sorgfältig getrockneten Verbindung AI-77-B suspendierte
man in 10 ml Chloroform. Nach der Zugabe von 10 mMol 4-Cyclohexylbuttersäure
und 8 mMol Dicyclohexylcarbodiimid rührte man die Lösung
4 h lang bei Raumtemperatur. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels
im Vakuum löst man den Rückstand in 2 ml Methanol, setzte
Flecken der Lösung auf 20 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten
Kieselgel für Dünnschichtchromatographie
20 cm × 20 cm × 2 mm), entwickelte mit einem
Lösungsmittelsystem aus Methanol und Chloroform (1 : 10), vereinigte
die Anteile, die einen Rf-Wert von 0,65 aufwiesen (man beobachtete
eine UV-Absorption), gab sie in 200 ml Methanol und rührte die Lösung
30 min lang. Als man das Kieselgel abfiltriert hatte und die
methanolische Lösung eingeengt hatte, erhielt man 730 mg der Verbindung
IIIa-1-19.
2 mMol der sorgfältig getrockneten Verbindung AI-77-B suspendierte
man in 10 ml Chloroform. Nach der Zugabe von 10 mMol N-Methyltetrazolcarbonsäure
und 8 mMol Dicyclohexylcarbodiimid rührte man die
Lösung 4 h lang bei Raumtemperatur. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels
im Vakuum löste man den Rückstand in 2 ml Methanol, setzte
Flecken der Lösung auf 20 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten
Kieselgel für Dünnschichtchromatographie
20 cm × 20 cm × 2 mm), entwickelte mit einem
Lösungsmittelsystem aus Methanol und Chloroform (1 : 10), vereinigte
die Anteile, die einen Rf-Wert von 0,51 aufwiesen (man beobachtete
eine UV-Absorption), gab sie in 200 ml Methanol und rührte die Lösung
30 min lang. Als man das Kieselgel abfiltriert hatte und die
methanolische Lösung eingeengt hatte, erhielt man 730 mg der Verbindung
IIIa-1-27.
Die Verbindung IIIa-22-5 von Beispiel 26 unterwarf man der Öffnung
des gamma-Lactonringes mit der Methode von Beispiel 60. 1 mMol der
erhaltenen Verbindung IIIb-22-5 suspendierte man in 10 ml Methylenchlorid,
das man frisch destilliert hatte, und gab 3 mMol Triäthyloxoniumfluorborat
zu der Suspension. Nach Rühren 1 h lang bei Raumtemperatur
wurde die Suspension durchscheinend. Nachdem man über
Nacht gerührt hatte, destillierte man das Lösungsmittel, Methylenchlorid,
im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 10 ml Äthanol und
gab unter Eiskühlung 2 ml Äthanol, das mit Ammoniak gesättigt war,
zu der Lösung zu. Nach zweistündigem Rühren kehrte die Temperatur
der Lösung auf Raumtemperatur zurück, bei welcher man die Reaktion
3d fortsetzte. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels löste man den Rückstand in Wasser und führte die
Lösung durch eine Säule, die man mit 50 ml makroretikularem Harz
Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 100 ml Wasser
eluierte man die Säule mit einem Lösungsmittelsystem aus 15%
Methanol und 85% Wasser. Die aktiven Fraktionen vereinigte man,
engte ein und erhielt 310 mg der Verbindung Vb-14-1.
Die Verbindung IIIa-18-1 von Beispiel 34 unterwarf man der Öffnung
des gamma-Lactonringes mit der Methode von Beispiel 60. 1 mMol der
erhaltenen Verbindung IIIb-18-1 suspendierte man in 10 ml Methylenchlorid,
das man frisch destilliert hatte, und gab 3 mMol Triäthyloxoniumfluorborat
zu der Suspension zu. Nach einstündigem Rühren bei
Raumtemperatur wurde die Suspension durchscheinend. Nachdem man
über Nacht gerührt hatte, destillierte man das Lösungsmittel,
Methylenchlorid, im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 10 ml
Äthanol und gab unter Eiskühlung 2 ml Äthanol, das mit Ammoniak gesättigt
war, zu der Lösung zu. Nach zweistündigem Rühren brachte
man die Temperatur der Lösung auf Raumtemperatur zurück, bei der
man die Reaktion 3d lang fortsetzte. Den Rückstand löste man in
Wasser und führte die Lösung durch eine Säule, die man mit 50 ml
makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen
mit 100 ml Wasser eluierte man die Säule mit einem Lösungsmittelsystem
aus 15% Methanol und 85% Wasser. Die aktiven Fraktionen
vereinigte man, engte ein und erhielt 310 mg der Verbindung
Vb-10-1.
Die Verbindung IIIa-27-1 von Beispiel 50 unterwarf man der Öffnung
des gamma-Lactonringes mit der Methode von Beispiel 60. 1 mMol der
Verbindung IIIb-27-1 suspendierte man in 10 ml Methylenchlorid, das
man frisch destilliert hatte, und gab 3 mMol Triäthyloxoniumfluorborat
zu der Suspension. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur
wurde die Suspension durchscheinend. Nachdem man über Nacht gerührt
hatte, destillierte man das Lösungsmittel, Methylenchlorid, im
Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 10 ml Äthanol und gab unter
Eiskühlung 2 ml Äthanol, das mit Ammoniak gesättigt war, zu der
Lösung zu. Nach zweistündigem Rühren ging die Temperatur der Lösung
auf Raumtemperatur zurück, bei der man die Reaktion 3d fortsetzte.
Den Rückstand löste man in Wasser und führte die Lösung durch eine
Säule, die man mit 50 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt
hatte. Nach dem Waschen mit 100 ml Wasser eluierte man die
Säule mit einem Lösungsmittelsystem aus 10% Methanol und 85% Wasser.
Die aktiven Fraktionen vereinigte man, engte ein und erhielt
290 mg der Verbindung Vb-19-1.
Die Verbindung IIIa-13-2 von Beispiel 40 unterwarf man der Öffnung
des gamma-Lactonringes mit der Methode von Beispiel 60. 1 mMol der
erhaltenen Verbindung IIIb-13-2 suspendierte man in 10 ml Methylenchlorid,
das man frisch destilliert hatte, und gab 3 mMol Triäthyloxoniumfluorborat
zu der Suspension. Nach einstündigem Rühren
bei Raumtemperatur wurde die Suspension durchscheinend. Nachdem man
über Nacht gerührt hatte, destillierte man das Lösungsmittel,
Methylenchlorid, im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 10 ml
Äthanol und gab unter Eiskühlung 2 ml Äthanol, das mit Ammoniak gesättigt
war, zu der Lösung zu. Nach zweistündigem Rühren kehrte die
Temperatur der Lösung auf Raumtemperatur zurück, bei der man die
Reaktion 3d fortsetzte. Den Rückstand löste man in Wasser und
und führte die Lösung durch eine Säule, die man mit 50 ml makroretikularem
Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 100 ml
Wasser eluierte man die Säule mit einem Lösungsmittelsystem aus 15%
Methanol und 85% Wasser. Die aktiven Fraktionen vereinigte man,
engte ein und erhielt 310 mg der Verbindung Vb-5-1.
Die Verbindung IIIa-31-2 von Beispiel 67 unterwarf man der Öffnung
des gamma-Lactonringes mit der Methode von Beispiel 60. 1 mMol der
erhaltenen Verbindung IIIb-31-2 suspendierte man in 10 ml Methylenchlorid,
das man frisch destilliert hatte, und gab 3 mMol Triäthyloxoniumfluorborat
zu der Suspension zu. Nach einstündigem Rühren
bei Raumtemperatur wurde die Suspension durchscheinend. Nachdem man
über Nacht gerührt hatte, destillierte man das Lösungsmittel,
Methylenchlorid, im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 10 ml
Äthanol und gab unter Eiskühlung 2 ml Äthanol, das man mit Ammoniak
gesättigt hatte, zu der Lösung zu. Nach zweistündigem Rühren kehrte
die Temperatur der Lösung auf Raumtemperatur zurück, bei der man
die Reaktion 3d fortsetzte. Den Rückstand löste man in Wasser und
führte die Lösung durch eine Säule, die man mit 50 ml makroretikularem
Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 100 ml
Wasser eluierte man die Säule mit einem Lösungsmittelsystem aus
15% Methanol und 80% Wasser. Die aktiven Fraktionen vereinigte man,
engte ein und erhielt 310 mg der Verbindung Vb-23-1.
2 mMol der sorgfältig getrockneten Verbindung AI-77-B suspendierte
man in 10 ml Chloroform, gab 10 mMol Cyclohexanon-2-carbonsäure und
8 mMol Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührte danach die Suspension
4 h lang bei Raumtemperatur. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels
im Vakuum löst man den Rückstand in 2 ml Methanol, setzte Flecken
der Lösung auf 20 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten Kieselgel
für Dünnschichtchromatographie
20 cm × 20 cm × 2 mm), entwickelte mit einem Lösungsmittelsystem
aus Methanol und Chloroform (1 : 10), vereinigte die Anteile,
die einen Rf-Wert von 0,70 aufwiesen (man beobachtete eine UV-Absorption),
gab sie in 200 ml Methanol und rührte die Lösung 30 min
lang. Als man das Kieselgel abfiltriert hatte und die methanolische
Lösung eingeengt hatte, erhielt man 730 mg der Verbindung IIIa-1-33.
2 mMol der sorgfältig getrockneten Verbindung AI-77-B suspendierte man
in 10 ml Chloroform, gab 10 mMol 4-Methylthiobenzoesäure und 8 mMol
Dicyclohexylcarbodimiid zu und rührte danach die Suspension 4 h
lang bei Raumtemperatur. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels
im Vakuum löste man den Rückstand in 2 ml Methanol, setzte Flecken
der Lösung auf 20 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten Kieselgel
für Dünnschichtchromatographie
20 cm × 20 cm × 2 mm), entwickelte mit einem Lösungsmittelsystem
aus Methanol und Chloroform (1 : 30), vereinigte die
Anteile, die einen Rf-Wert von 0,40 aufwiesen (man beobachtete
eine UV-Absorption), gab sie in 200 ml Methanol und rührte die Lösung
30 min lang. Danach filtrierte man das Kieselgel ab, engte
die methanolische Lösung ein und erhielt 700 mg der Verbindung
IIIa-1-46.
1 mMol des Zwischenproduktes IIIa-1-13 von Herstellungsbeispiel 13 löste man in 10 ml
Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte. Nachdem man 1,5 mMol
Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre zugegeben
hatte, rührte man die Lösung 4 h lang bei Raumtemperatur. Nach
Abdestillieren des
Methylenchlorids im Vakuum gab man 10 ml getrocknetes Äthanol zu
und gab 2 mMol Natriumborhydrid unter Eiskühlung zu. Die Mischung
rührte man 10 min lang und zersetzte danach den Überschuß an Natriumborhydrid
mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt
war. Nachdem man die Reaktionsmischung zur Trockene im Vakuum eingedampft
hatte, suspendierte man das trockene Produkt in einem
Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittel (40% Wasser, 60% Tetrahydrofuran)
und führte die Suspension durch eine Säule, die man mit 70 ml
makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem
Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung
eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise
wie in Herstellungsbeispiel 2. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration
von 50% Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein
und erhielt 210 mg der Verbindung IIIa-18-13.
1 mMol der Verbindung IIIa-1-14 von Beispiel 73 löste man in 10 ml
Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung
gab man 1,5 mMol Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre
und rührte die Lösung 4 h lang bei Raumtemperatur. Nach Abdestillieren
des Methylenchlorids im Vakuum gab man 10 ml getrocknetes
Äthanol zu und gab 2 mMol Natriumborhydrid unter Eiskühlung zu.
Nach 10 min Rühren zersetzte man den Überschuß an Natriumborhydrid
mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war. Nachdem
man die Reaktionsmischung zur Trockene im Vakuum eingedampft hatte,
suspendierte man das trockene Produkt in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittel
(40% Wasser, 60% Tetrahydrofuran)
und führte die Suspension durch eine Säule, die man mit 70 ml
makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem
Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung
eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise
wie in Herstellungsbeispiel 2. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration
von 40% Tetrahydrofuran eluiert hatte, sammelte man, engte ein
und erhielt daraus 250 mg der Verbindung IIIa-18-14.
1 mMol der Verbindung IIIa-1-19 von Beispiel 74 löste man in 10 ml
Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung
gab man 1,5 mMol Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre
und rührte die Lösung 4 h lang bei Raumtemperatur. Nach Abdestillieren
des Methylenchlorids im Vakuum gab man 10 ml getrocknetes
Äthanol zu und gab 2 mMol Natriumborhydrid
unter Eiskühlung zu. Nach 10 min Rühren zersetzte man den Überschuß
an Natriumborhydrid mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoff
gesättigt war. Nach dem Eindampfen der Reaktionsmischung zur Trockene
im Vakuum suspendierte man das trockene Produkt in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittel
(40% Wasser und 60% Tetrahydrofuran)
und führte die Suspension durch eine Säule, die man mit 70 ml
makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem
Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung
eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise
wie in Herstellungsbeispiel 2. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration
von 60% Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man,
engte eine und erhielt 170 mg der Verbindung IIIa-18-19.
1 mMol der Verbindung IIIa-1-59, die man analog der Methode von Beispiel
74 hergestellt hatte, löste man in 10 ml Methylenchlorid,
das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung gab man 1,5 mMol
Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre zu und rührte
die Lösung 4 h lang bei Raumtemperatur. Nach Abdestillieren des
Methylenchlorids im Vakuum löste man den Rückstand in 10 ml getrocknetem
Äthanol und gab unter Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid
zu der Lösung zu, die man danach 10 min lang rührte. Den
Überschuß an Natriumborhydrid zersetzte man mit Äthanol, das mit
Chlorwasserstoffgas gesättigt war und dampfte die Reaktionsmischung
zur Trockene im Vakuum ein. Das trockene Produkt suspendierte
man in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittel (40% Wasser
und 60% Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine
Säule, die mit 70 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt
war. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die
Säule unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems
auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2. Die Fraktionen, die
man bei einer Konzentration von 40% Tetrahydrofuran eluiert hatte,
sammelte man, engte ein und erhielt 190 mg der Verbindung
IIIa-18-53.
1 mMol der Verbindung IIIa-1-16, die man analog der Methode von Herstellungsbeispiel
13 hergestellt hatte, löste man in 10 ml Methylenchlorid,
das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung gab man 1,5 mMol
Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre und rührte
die Lösung bei Raumtemperatur 4 h lang. Nach Abdestillieren des
Methylenchlorids im Vakuum löste man den Rückstand in 10 ml getrocknetem
Äthanol und gab unter Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid
zu der Lösung zu, die man danach 10 min lang rührte. Den
Überschuß an Natriumborhydrid zersetzte man mit Äthanol, das mit
Chlorwasserstoffgas gesättigt war, und dampfte die Reaktionsmischung
zur Trockene im Vakuum ein. Das trockene Produkt suspendierte
man in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem
(40% Wasser und 60% Tetrahydrofuran) und führte die Suspension
durch eine Säule, die man mit 70 ml makroretikularem Harz Amberlite®
XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser
eluierte man die Säule unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems
auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2.
Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 60% Tetrahydrofuran
eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt
210 mg der Verbindung IIIa-18-16.
1 mMol der Verbindung IIIa-1-38, die man analog der Methode von Beispiel
73 hergestellt hatte, löste man in 10 ml Methylenchlorid,
das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung gab man 1,5 mMol
Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre und rührte die
Lösung 4 h lang bei Raumtemperatur. Nach Abdestillieren des Methylenchlorids
im Vakuum löste man den Rückstand in 10 ml getrocknetes
Äthanol und gab unter Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid zur
Lösung, die man danach 10 min lang rührte. Den Überschuß an
Natriumborhydrid zersetzte man mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas
gesättigt war, und dampfte die Reaktionsmischung zur
Trockene im Vakuum ein. Das trockene Produkt suspendierte man in
einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittel (40% Wasser und 60%
Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die
man mit 70 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte.
Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter
Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf
gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2. Die Fraktionen, die man bei
einer Konzentration von 40% Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte
man, engte ein und erhielt 260 mg der Verbindung IIIa-18-32.
1 mMol des Zwischenproduktes IIIa-5-14, das man analog der Methode von Herstellungsbeispiel
6 hergestellt hatte, löste man in 10 ml Methylenchlorid,
das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung gab man 1,5 mMol
Triäthyloxoniumfluorborat und rührte die Lösung 4 h lang bei
Raumtemperatur. Nach Abdestillieren des Methylenchlorids im Vakuum
löste man den Rückstand in 10 ml getrocknetem Äthanol und gab unter
Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid zu der Lösung zu, die man danach
10 min lang rührte. Den Überschuß an Natriumborhydrid zersetzte
man mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war,
und man dampfte die Reaktionsmischung zur Trockene im Vakuum ein.
Das trockene Produkt suspendierte man in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem
(40% Wasser und 60% Tetrahydrofuran)
und führte die Suspension durch eine Säule, die man mit 70 ml
makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem
Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung
eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise
wie in Herstellungsbeispiel 2. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration
von 60% Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man,
engte ein und erhielt daraus 220 mg der Verbindung IIIa-22-14.
1 mMol des Zwischenproduktes IIIa-5-16, das man analog der Methode von Herstellungsbeispiel
6 hergestellt hatte, löste man in 10 ml Methylenchlorid,
das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung gab man 1,5 mMol
Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre und rührte die
Lösung 4 h lang bei Raumtemperatur. Nach Abdestillieren des Methylenchlorids
im Vakuum löste man den Rückstand in 10 ml getrocknetem
Äthanol und gab unter Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid zu der
Lösung zu, die man 10 min rührte. Den Überschuß an Natriumborhydrid
zersetzte man mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt
war, und dampfte die Reaktionsmischung zur Trockene im
Vakuum ein. Das trockene Produkt suspendierte man in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem
(40% Wasser und 60% Tetrahydrofuran)
und führte die Suspension durch eine Säule, die man
mit 70 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach
dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung
eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf
gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2. Die Fraktionen, die man bei
einer Konzentration von 50% Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte
man, engte ein und erhielt 240 mg der Verbindung IIIa-22-15.
1 mMol des Zwischenproduktes IIIa-5-23, das man analog der Methode von Herstellungsspiel
6 hergestellt hatte, löste man in 10 ml Methylenchlorid,
das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung gab man 1,5 mMol
Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre und rührte
die Lösung bei Raumtemperatur 4 h lang. Nach Abdestillieren des
Methylenchlorids im Vakuum löste man den Rückstand in 10 ml getrocknetem
Äthanol und gab unter Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid
zu der Lösung, die man danach 10 min lang rührte. Den
Überschuß an Natriumborhydrid zersetzte man mit Äthanol, das mit
Chlorwasserstoffgas gesättigt war, und man dampfte die Reaktionsmischung
zur Trockene im Vakuum ein. Das trockene Produkt suspendierte
man in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem
(40% Wasser und 60% Tetrahydrofuran) und führte die Suspension
durch eine Säule, die man mit 70 ml makroretikularem Harz Amberlite®
XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte
man die Säule unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems
auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2. Die
Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 50% Tetrahydrofuran
eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 200 mg
der Verbindung IIIa-22-22.
1 mMol des Zwischenproduktes IIIa-5-19, die man analog der Methode von
Herstellungsbeispiel 6 hergestellt hatte, löste man in 10 ml Methylenchlorid,
das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung gab man 1,5 mMol
Triäthyloxoniumfluorborat und rührte die Lösung 4 h lang bei Raumtemperatur.
Nach Abdestillieren des Methylenchlorids im Vakuum
löste man den Rückstand in 10 ml getrocknetem Äthanol und gab
unter Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid zu der Lösung, die man
danach 10 min lang rührte. Den Überschuß an Natriumborhydrid zersetzte
man mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war,
und dampfte die Reaktionsmischung zur Trockene im Vakuum ein. Das
trockene Produkt suspendierte man in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittel
(40% Wasser und 60% Tetrahydrofuran) und führte
die Suspension durch eine Säule, die man mit 70 ml makroretikularem
Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml
Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems
auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2.
Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 70%
Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt
190 mg der Verbindung IIIa-22-18.
1 mMol des Zwischenproduktes IIIa-5-123, das man analog der Methode von
Herstellungsbeispiel 7 hergestellt hatte, suspendierte man in einem
Lösungsmittel, das 2 ml Methanol und
4 ml Wasser enthielt, und gab 1 n wäßriges Natriumhydroxid zu
der Suspension zu, bis man einen pH-Wert von 12 erreichte. Als man
die Suspension bei Raumtemperatur rührte, wurde ihr pH-Wert niedriger
als 12, so daß man das gleiche Alkali weiter zugab und
einen pH-Wert von 12 erreichte. Als der pH-Wert nicht mehr unter
12 absank, gab man 1 n Salzsäure zu und stellte den
pH-Wert der Suspension auf 7 ein. Die so behandelte Suspension
führte man durch eine Säule, die man 30 ml makroretikularem Harz
Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser
eluierte man die Säule unter Verwendung eines Methanol/Wasser-Lösungsmittelsystems
auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 7. Die
Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 80% Methanol
eluiert hatte, vereinigte man und engte ein. Das Konzentrat löste
man in 10 ml Methanol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt war,
und rührte die Lösung 30 min lang unter Eiskühlung. Das Lösungsmittel
destillierte man ab, trocknete sorgfältig den Rückstand
und erhielt 380 mg der Verbindung IIIa-13-8.
1 mMol des Zwischenproduktes IIIa-5-7, das man analog der Methode von Herstellungsbeispiel
7 hergestellt hatte, suspendierte man in einem Lösungsmittel,
das 2 ml Methanol und 4 ml Wasser enthielt, und gab 1 n
wäßriges Natriumhydroxid zu der Suspension, bis man einen pH-Wert
von 12 erreichte. Als man die Suspension bei Raumtemperatur
rührte, wurde ihr pH-Wert geringer als 12, so daß man das gleiche
Alkali weiter zugab, um einen pH-Wert von 12 zu erzielen. Als der
pH-Wert nicht mehr unter 12 absank, verwendete man 1 n
Salzsäure, um den pH-Wert auf 7 einzustellen. Die so behandelte
Suspension führte man durch eine Säule, die man mit 30 ml makroretikularem
Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen
mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines
Methanol/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel
7. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 50%
Methanol eluiert hatte, vereinigte man und engte ein. Das Konzentrat
löste man in 10 ml Methanol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt
war und rührte die Lösung 30 min lang unter Eiskühlung.
Das Lösungsmittel destillierte man im Vakuum ab und trocknete den
Rückstand sorgfältig und erhielt 350 mg der Verbindung IIIa-13-1.
1 mMol des Zwischenproduktes IIIa-5-124, das man analog der Methode
von Herstellungsbeispiel 7 hergestellt hatte, suspendierte man in
einem Lösungsmittel, das 2 ml Methanol und 4 ml Wasser
enthielt, und gab 1 n wäßriges Natriumhydroxid zu, bis
man einen pH-Wert der Suspension von 12 erreichte. Als
man die Suspension bei Raumtemperatur rührte, wurde der
pH-Wert niedriger als 12, so daß man das gleiche Alkali
weiter zugab, um einen pH-Wert von 12 zu erhalten. Als
der pH-Wert nicht mehr unter 12 absank, gab man 1 n Salzsäure
zu, um den pH-Wert auf 7 einzustellen. Die so behandelte
Suspension führte man durch eine Säule, die man mit
30 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte.
Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule
unter Verwendung eines Methanol/Wasser-Lösungsmittelsystems
auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 7. Die Fraktionen,
die man bei einer Konzentration von 60% Methanol eluiert
hatte, vereinigte man und engte ein. Das Konzentrat löste
man in 10 ml Methanol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt
war und rührte die Lösung 30 min lang unter Eiskühlung.
Das Lösungsmittel destillierte man im Vakuum ab und
trocknete den Rückstand sorgfältig und erhielt 350 mg der
Verbindung IIIa-13-33.
1 mMol des Zwischenproduktes IIIa-5-125, das man analog der Methode
von Herstellungsbeispiel 7 hergestellt hatte, suspendierte man in
einem Lösungsmittel, das 2 ml Methanol und 4 ml Wasser
enthielt, und gab 1 n wäßriges Natriumhydroxid zu der
Lösung, bis ihr pH-Wert 12 erreichte. Als man die Suspension
bei Raumtemperatur rührte, wurde der pH-Wert geringer
als 12, so daß man das gleiche Alkali zu der Suspension
zugab, um einen pH-Wert von 12 zu erhalten. Als der pH-Wert
nicht mehr unter 12 absank, gab man 1 n Salzsäure zu,
um den pH-Wert auf 7 einzustellen. Die so erhaltene Suspension
führte man durch eine Säule, die mit 30 ml makroretikularem
Harz Amberlite® XAD-2 gepackt war. Nach dem Waschen
mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung
eines Methanol/Wasser-Lösungsmittelsystems auf
gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 7. Die Fraktionen, die man
bei einer Konzentration von 60% Methanol eluiert hatte,
vereinigte man und engte ein. Das Konzentrat löste man in
10 ml Methanol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt war,
und rührte die Lösung 30 min lang unter Eiskühlung. Das
Lösungsmittel destillierte man im Vakuum ab, trocknete
den Rückstand sorgfältig und erhielt 280 mg der Verbindung
IIIa-13-20.
2 mMol der Verbindung IIIa-13-1 von Beispiel 94 gab man
in einen 50-ml-Druckbehälter aus Glas und gab 10 ml N,N-Dimethylformamid
zu und löste die Verbindung. Nach Zugabe
von 10 mMol Methyliodid schloß man den Behälter und schüttelte
heftig 1 h lang bei Raumtemperatur. Weitere 10 mMol
Methyliodid gab man zu und führte die Reaktion auf gleiche
Weise durch. Methyliodid gab man erneut in einer Menge von
10 mMol zu, schüttelte heftig den Behälter 24 h lang und
destillierte danach das Lösungsmittel, N,N-Dimethylformamid,
und nicht umgesetztes Methyliodid im Vakuum ab. Den
Rückstand löste man in 2 ml Methanol, setzte Flecken der
Lösung auf 20 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten Kieselgel
für Dünnschichtchromatographie
20 cm × 20 cm × 2 mm), entwickelte
mit einem Lösungsmittelsystem aus Methanol und Chloroform
(1 : 15), vereinigte die Anteile, die einen Rf-Wert von
0,40 aufwiesen (man beobachtete eine UV-Absorption und
ein Purpurrot bei der Ninhydrinreaktion), gab sie in 200 ml
Methanol und rührte die Lösung 30 min lang. Als man das
Kieselgel abfiltriert hatte und die methanolische Lösung
eingeengt hatte, erhielt man 70 mg der Verbindung IIIa-31-1.
2 mMol der Verbindung IIIa-13-8 von Beispiel 93 gab man
in einen 50-ml-Druckbehälter aus Glas und gab 10 ml N,N-Dimethylformamid
zu und löste die Verbindung. Nach Zugabe
von 10 mMol Methyliodid schloß man den Behälter und schüttelte
heftig 1 h lang bei Raumtemperatur. Weitere 10 mMol
Methyliodid gab man zu und führte die Reaktion auf gleiche
Weise durch. Methyliodid gab man erneut in einer Menge von
10 mMol zu, schüttelte heftig den Behälter 24 h lang und destillierte
danach das Lösungsmittel, N,N-Dimethylformamid,
und nicht umgesetztes Methyliodid im Vakuum ab. Den Rückstand
löste man in 2 ml Methanol, setzte Flecken der Lösung
auf 20 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten Kieselgel
für Dünnschichtchromatographie
20 cm × 20 cm × 2 mm), entwickelte
mit einem Lösungsmittelsystem aus Methanol und Chloroform
(1 : 10), vereinigte die Anteile, die einen Rf-Wert von
0,52 aufwiesen (man beobachtete eine UV-Absorption und
ein Purpurrot bei der Ninhydrinreaktion, gab sie in 200 ml
Methanol) und rührte die Lösung 30 min lang. Als man das
Kieselgel abfiltriert hatte und die methanolische Lösung
eingeengt hatte, erhielt man 82 mg der Verbindung IIIa-31-13.
2 mMol der sorgfältig getrockneten Verbindung AI-77-A gab
man in einen Druckbehälter, gab 50 mMol Äthylamin zu,
schloß danach den Behälter und rührte die Mischung 10 min
lang bei 100°C. Die Reaktionsmischung löste man in 2 ml
Methanol, setzte Flecken der Lösung auf 15 Kieselgelplatten
(TLCPSC-Fertigplatten Kieselgel für Dünnschichtchromatographie
20 cm × 20 cm × 2 mm), entwickelte mit einem Lösungsmittelsystem
aus Chloroform und Methanol (7 : 1), vereinigte die
Anteile, die einen Rf-Wert von 0,15 aufwiesen (man beobachtete
eine UV-Absorption), gab sie in 100 ml Methanol
und rührte die Lösung 20 min lang. Als man das Kieselgel
abfiltriert hatte und die methanolische Lösung eingeengt
hatte, erhielt man 200 mg der Verbindung Vb-1-2.
2 mMol sorgfältig getrockneter Verbindung AI-77-A gab man
in einen Druckbehälter, gab 40 mMol Isopropylamin zu,
schloß danach den Behälter und rührte die Mischung 10 min
lang bei 100°C. Die Reaktionsmischung löste man in 2 ml
Methanol, setzte Flecken der Lösung auf 15 Kieselgelplatten
(TLCPSC-Fertigplatten Kieselgel für Dünnschichtchromatographie
20 cm × 20 cm × 2 mm),
entwickelte mit einem Lösungsmittelsystem
aus Chloroform und Methanol (7 : 1), vereinigte die Anteile,
die einen Rf-Wert von 0,30 aufwiesen (man beobachtete eine
UV-Absorption), gab sie in 100 ml Methanol und rührte die
Lösung 20 min lang. Als man das Kieselgel abfiltriert hatte
und die methanolische Lösung eingeengt hatte, erhielt man
230 mg der Verbindung Vb-1-41.
Beispiel 101: nicht besetzt.
Beispiel 102: nicht besetzt.
10 mMol der sorgfältig getrockneten Verbindung AI-77-B
löste man in 100 ml einer Mischung von 1 n Salzsäure und
Äthanol auf einem Eisbad. Unmittelbar danach entfernte
man das Lösungsmittel im Vakuum (Badtemperatur: 20 bis
30°C) und verwendete danach eine Vakuumpumpe, um den
Rückstand sorgfältig zu trocknen. Den trockenen Rückstand
löste man in 50 ml einer Lösung, die 0,5 mMol Natriumbicarbonat
enthielt und extrahierte sie mit 600 ml Ätyhlacetat.
Nach dem Waschen der Äthylacetatschicht mit gesättigtem
wäßrigem Natriumchlorid gab man Natriumsulfat
zu der Schicht und ließ sie über Nacht stehen. Als man das
Natriumsulfat abfiltriert hatte und das Äthylacetat im
Vakuum entfernt hatte, erhielt man 3,98 g des gamma-Lactons
der Verbindung AI-77-B (Zwischenprodukt AI-77-Ba) (Ausbeute 98%).
5 mMol des Zwischenproduktes AI-77-Ba löste man in 100 ml trockenem
Methanol und ließ bis zu 50 mMol getrocknetes Ammoniakgas
durch die Lösung auf einem Wasserbad (10 bis 15°C)
durchperlen. Das Reaktionssystem verschloß man und rührte
2 h lang. Das Lösungsmittel entfernte man im Vakuum und
löste den Rückstand in 50 ml Methanol. 5 g Filtrierhilfsmittel
gab man zu der Lösung, rührte sie,
entfernte danach das Lösungsmittel im Vakuum und trocknete
danach den Rückstand. Den Rückstand zerteilte man in
feine Teilchen in einem Mörser und gab die Teilchen oben
in eine Kieselgelsäule (200 g), die mit Chloroform gefüllt
war. Zuerst wusch man die Säule mit 500 ml Chloroform
und eluierte sie danach mit 500 ml eines Lösungsmittelsystems
aus Chloroform und Methanol (3 : 1). Die Fraktionen
51 bis 150 vereinigte man und engte sie zur Trockne ein.
Eine geringe Menge Methanol gab man zu dem Rückstand und
ließ die Mischung stehen, bis sich ein weißer Niederschlag
bildete. Den Niederschlag wusch man mit Äthylacetat, destillierte
das Lösungsmittel im Vakuum ab und erhielt 0,51 g
des Endproduktes VII-1-1.
5 mMol des Zwischenproduktes AI-77-Ba löste man in 100 ml trockenem
Methanol. Getrocknetes Stickstoffgas ließ man durch
70 ml Monomethylamin (40%ige wäßrige Lösung) durchperlen
und fing das mitgerissene Monomethylamin in einer Falle,
die man mit Trockeneis kühlte. Das in der Falle gesammelte
Monomethylamin verdampfte man auf einem Wasserbad (10 bis
20°C), trocknete es durch ein Rohr, das mit kaustischer
Soda gefüllt war und ließ es durch die vorher hergestellte
Lösung der Verbindung AI-77-Ba in Methanol durchperlen. Die
Reaktion führte man einem Wasserbad (10 bis 15°C) 3 h
lang durch und dampfte die Reaktionsmischung zur Trockene
im Vakuum ein. Den Rückstand löste man in 20 ml Chloroform
und gab ihn oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit
Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 500 ml Chloroform
eluierte man die Säule mit 2 l eines Lösungsmittelsystems
aus Chloroform und Methanol (4 : 1). Nach dem Eindampfen
der aktiven Fraktionen zur Trockene im Vakuum erhielt
man 1,3 g des Endproduktes VII-1-2.
5 mMol des Zwischenproduktes AI-77-Ba löste man in 100 ml trockenem
Methanol, gab 50 mMol n-Butylamin zu, verschloß danach
das Reaktionssystem und rührte 5 h lang auf einem Wasserbad
(10 bis 15°C). Nach der Reaktion dampfte man das
Lösungsmittel und den Überschuß an n-Butylamin ab und engte
zur Trockene im Vakuum ein. Den erhaltenen Niederschlag
löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in
eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war.
Nach dem Waschen mit 200 ml Chloroform eluierte man die
Säule mit 2,5 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform
und Methanol (7 : 1). Als man die aktiven Fraktionen zur
Trockene im Vakuum einengte, erhielt man 1,2 g des Endproduktes
VII-1-4.
5 mMol des Zwischenproduktes AI-77-Ba löste man in 100 ml getrocknetem
Methanol, gab 50 mMol Octadecylamin zu, verschloß danach
das Reaktionssystem und rührte 20 h lang bei Raumtemperatur.
Nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel
im Vakuum. Den erhaltenen Rückstand löste man in 50 ml
Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule
(300 g), die mit Chloroform gefüllt war. Die Säule eluierte
man mit 4 l eines Chloroform/Methanol-Lösungsmittelsystems
(50 : 1). Durch Einengen der aktiven Fraktionen zur Trockene
erhielt man 0,45 g des Endproduktes VII-1-6.
5 mMol des Zwischenproduktes AI-77-Ba löste man in 100 ml getrocknetem
Methanol, gab 50 mMol Tetrahydrofurfurylamin zu, verschloß
danach das Reaktionssystem und rührte 15 h lang bei
Raumtemperatur. Nachdem man das Lösungsmittel im Vakuum
entfernt hatte, verwendete man eine Hochvakuumpumpe, um das
Tetrahydrofurfurylamin zu entfernen. Den erhaltenen Rückstand
löste man in Chloroform und gab die Lösung oben in eine
Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war.
Nach dem Waschen mit 200 ml Chloroform eluierte man die
Säule mit 2 l eines Chloroform/Methanol-Lösungsmittels
(9 : 1). Nach dem Einengen der Eluate zur Trockene erhielt
man 0,65 g des Endproduktes VII-1-15.
5 mMol des Zwischenproduktes AI-77-Ba löste man in 100 ml getrocknetem
Äthanol, gab 50 mMol Oleylamin zu, verschloß danach
das Reaktionssystem und rührte 20 h lang bei Raumtemperatur.
Nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel im Vakuum.
Den erhaltenen Niederschlag löste man in 50 ml Chloroform und
gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (300 g), die
mit Chloroform gefüllt war. Die Säule eluierte man mit 5 l
eines Chloroform/Methanol-Lösungsmittelsystems (50 : 1),
engte die Eluate zur Trockene ein und erhielt 0,38 g des
Endproduktes VII-1-8.
5 mMol des Zwischenproduktes AI-77-Ba löste man in 100 ml getrocknetem
Methanol, gab 50 mMol n-Benzylamin zu, verschloß danach
das Reaktionssystem und rührte 10 h lang bei Raumtemperatur.
Nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel im Vakuum
und verwendete eine Hochvakuumpumpe, um das Benzylamin zu
entfernen. Den erhaltenen Rückstand löste man in Chloroform
und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die
mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 200 ml
Chloroform eluierte man die Säule mit 2 l eines Chloroform/Methanol-Lösungsmittelsystems
(15 : 1). Nach dem Einengen der
Eluate zur Trockene erhielt man 0,71 g der Verbindung
VII-1-10.
5 mMol des Zwischenproduktes AI-77-Ba löste man in 100 ml getrocknetem
Methanol, gab 50 mMol Furylamin zu, verschloß danach
das Reaktionssystem und rührte 16 h lang bei Raumtemperatur.
Nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel im Vakuum
und verwendete eine Hochvakuumpumpe, um das Furylamin zu
entfernen. Den erhaltenen Rückstand löste man in Chloroform
und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die
mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 200 ml
Chloroform eluierte man die Säule mit 2 l eines Chloroform/Methanol-Lösungsmittelsystems
(12 : 1), und nach dem Einengen
der Eluate zur Trockene erhielt man 0,55 g der Verbindung
VII-1-14.
5 mMol des Zwischenproduktes AI-77-Ba löste man in 100 ml getrocknetem
Methanol, gab 50 mMol 2-Aminoäthyltetrahydropyran zu,
verschloß danach das Reaktionssystem und rührte 13 h lang
bei Raumtemperatur. Nach der Reaktion entfernte man das
Lösungsmittel im Vakuum und verwendete eine Hochvakuumpumpe,
um das 2-Aminoäthylhydropyran zu entfernen. Den erhaltenen
Rückstand löste man in Chloroform und gab die Lösung
oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt
war. Nach dem Waschen mit 200 ml Chloroform eluierte
man die Säule mit einem Lösungsmittelsystem, das eine Mischung
von Chloroform und Methanol enthielt (9 : 1). Nach
dem Einengen der Eluate zur Trockene erhielt man 0,67 g
der Verbindung VII-1-16.
5 mMol des Zwischenproduktes AI-77-Ba löste man in 100 ml getrocknetem
Methanol, gab 50 mMol 2-Naphthalinmethylamin zu,
verschloß danach das Reaktionssystem und rührte 48 h lang
bei Raumtemperatur. Nach der Reaktion entfernte man das
Lösungsmittel im Vakuum. Den erhaltenen Rückstand löste
man in 50 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine
Kieselgelsäule (300 g), die mit Chloroform gefüllt war.
Die Säule eluierte man mit 7 l eines Lösungsmittelsystems,
das eine Mischung von Chloroform und Methanol enthielt
(60: 1). Durch Einengen der Eluate zur Trockene erhielt
man 1,08 g der Verbindung VII-1-18.
5 mMol des Zwischenproduktes AI-77-Ba löste man in 100 ml getrocknetem
Methanol, gab 50 mMol 3-Methoxybutylamin zu, verschloß
danach das Reaktionssystem und rührte 12 h lang bei
Raumtemperatur. Nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel
im Vakuum und verwendete eine Hochvakuumpumpe,
um das 3-Methoxybutylamin zu entfernen. Den erhaltenen
Rückstand löste man in Chloroform und gab die Lösung oben
in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt
war. Nach dem Waschen mit 200 ml Chloroform eluierte man
die Säule mit 2 l eines Lösungsmittelsystems, das eine
Mischung von Chloroform und Methanol enthielt (8 : 1). Nach
dem Einengen der Eluate zur Trockene erhielt man 1,14 g
der Verbindung VII-1-26.
5 mMol des Zwischenproduktes AI-77-Ba löste man in 100 ml getrocknetem
Methanol, gab 50 mMol Geranylamin zu, verschloß danach
das Reaktionssystem und rührte 20 h lang bei Raumtemperatur.
Nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel
im Vakuum und verwendete eine Hochvakuumpumpe, um das
Geranylamin zu entfernen. Den erhaltenen Rückstand löste
man in Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule
(100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem
Waschen mit 200 ml Chloroform eluierte man die Säule mit
2 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol
(30 : 1). Nach dem Einengen der Eluate zur Trockene
erhielt man 0,58 g der Verbindung VII-1-30.
5 mMol des Zwischenproduktes AI-77-Ba löste man in 100 ml getrocknetem
Methanol, gab 50 mMol p-Toluidin zu, verschloß danach
das Reaktionssystem und rührte 48 h lang bei Raumtemperatur.
Nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel
im Vakuum. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste
man in Chloroform und gab die Lösung oben in eine
Kieselgelsäule (300 g), die mit Chloroform gefüllt war.
Die Säule eluierte man mit 5 l eines Lösungsmittelsystems
aus Chloroform und Methanol (20 : 1). Als man die Eluate
zur Trockene eingeengt hatte, erhielt man 1,03 g des Endproduktes
VII-1-43.
5 mMol des Zwischenproduktes AI-77-Ba löste man in 100 ml getrocknetem
Methanol, gab 50 mMol N-(2-Aminoäthyl)-piperidin zu,
verschloß danach das Reaktionssystem und rührte 15 h lang
bei Raumtemperatur. Nach der Reaktion entfernte man das
Lösungsmittel im Vakuum und verwendete eine Hochvakuumpumpe,
um das N-(2-Aminoäthyl)-piperidin zu entfernen. Den
erhaltenen Rückstand löste man in Chloroform und gab die
Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform
gefüllt war. Nach dem Waschen mit 200 ml Chloroform
eluierte man die Säule mit 2 l eines Lösungsmittelsystems
aus Chloroform und Methanol (12 : 1). Als man die Eluate
zur Trockene eingeengt hatte, erhielt man 0,53 g der Verbindung
VII-1-46.
5 mMol der Verbindung IIIa-10-1 von Beispiel 47 löste man
in 50 ml getrocknetem Dimethylformamid und ließ bis zu
6,5 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf
einem Wasserbad (10 bis 15°C) durchperlen. Das Reaktionssystem
verschloß man und führte die Reaktion für einen
Zeitraum von 48 h durch. Unmittelbar nach der Reaktion
entfernte man das Lösungsmittel im Vakuum. Den erhaltenen
trockenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab
die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit
Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform
eluierte man die Säule mit 2 l eines Lösungsmittelsystems
aus Chloroform und Methanol (10 : 1). Als man die
Eluate zur Trockene im Vakuum eingeengt hatte, erhielt
man 0,19 g der Verbindung VII-2-1.
5 mMol der Verbindung IIIa-11-6 von Beispiel 48 löste man
in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid und ließ bis zu
7,0 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf
einem Wasserbad (10 bis 15°C) durchperlen. Das Reaktionssystem
verschloß man und führte die Reaktion 48 h lang
durch. Unmittelbar nach der Reaktion destillierte man das
Lösungsmittel im Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand
löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung
oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform
gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte
man die Säule mit 2 l eines Lösungsmittelsystems
aus Chloroform und Methanol (15 : 1). Durch Einengen der
Eluate zur Trockene im Vakuum erhielt man 0,27 g der Verbindung
VII-3-2.
5 mMol der Verbindung IIIa-12-1 von Beispiel 43 löste man
in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid und ließ bis zu
7,0 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf
einem Wasserbad (10 bis 15°C) durchperlen. Das Reaktionssystem
verschloß man und führte die Reaktion 48 h
lang durch. Unmittelbar nach der Reaktion destillierte man
das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen
Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung
oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform
gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte
man die Säule mit 2 l eines Lösungsmittelsystems
aus Chloroform und Methanol (10 : 1). Als man die Eluate
zur Trockene im Vakuum eingeengt hatte, erhielt man 0,26 g
der Verbindung VII-4-1.
5 mMol der Verbindung IIIa-13-2 von Beispiel 40 löste man
in 30 ml getrocknetem Methanol, gab 50 mMol Butylamin zu,
verschloß das Reaktionssystem und rührte 5 h lang auf
einem Wasserbad (10 bis 15°C). Nach der Reaktion entfernte
man das Lösungsmittel und das Butylamin im Vakuum. Den erhaltenen
Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab
die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit
Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 150 ml Chloroform
eluierte man die Säule mit 2 l eines Lösungsmittelsystems
aus Chloroform und Methanol (30 : 1). Durch Einengen
der Eluate zur Trockene erhielt man 1,41 g der Verbindung
VII-5-3.
Zu 5 mMol der Verbindung IIIa-13-2 (Hydrochlorid) aus Beispiel
40 gab man 100 ml 0,5 m wäßriges Natriumbicarbonat
(0,5 Mol/l) und extrahierte die Mischung mit 300 ml
Äthylacetat in drei Stufen. Nach dem Waschen der Äthylacetatschicht
mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid trocknete
man die Schicht mit Natriumsulfat. Durch Abfiltrieren
des Natriumsulfats und Entfernen des Äthylacetats im
Vakuum erhielt man 2,3 g der Verbindung IIIa-13-2 (frei
von Salzsäure). Den Rückstand löste man in 100 ml getrocknetem
Methanol, gab 50 mMol p-Toluidin zu, verschloß danach
das Reaktionssystem und rührte 3 d lang bei Raumtemperatur.
Nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel
im Vakuum, löste den Rückstand in 50 ml Chloroform und gab
die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (400 g), die mit
Chloroform gefüllt war. Die Säule eluierte man mit 5 l
eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol
(30 : 1). Durch Einengen der Eluate zur Trockene im Vakuum
erhielt man 1,4 g der Verbindung VII-5-4.
5 mMol der Verbindung IIIa-14-9 von Beispiel 41 löste man
in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid und ließ bis zu 6
mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem
Wasserbad (10 bis 15°C) durchperlen. Das Reaktionssystem
verschloß man und führte die Reaktion 48 h lang durch.
Unmittelbar nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel
im Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand
löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in
eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt
war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man
die Säule mit 2 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform
und Methanol (30 : 1). Durch Einengen der Eluate zur Trockene
im Vakuum erhielt man 0,31 g der Verbindung VII-6-3.
5 mMol der Verbindung IIIa-15-8 von Beispiel 39 löste man
in 100 ml getrocknetem Methanol, gab 5 mMol Butylamin zu,
verschloß danach das Reaktionssystem und rührte 5 h lang
auf einem Wasserbad (10 bis 16°C). Nach der Reaktion
entfernte man das Lösungsmittel und das Butylamin im
Vakuum. Den erhaltenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform
und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g),
die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 150 ml
Chloroform eluierte man die Säule mit 3 l eines Lösungsmittelsystems
aus Chloroform und Methanol (25 : 1). Durch
Einengen der Eluate zur Trockene erhielt man 1,58 g der
Verbindung VII-7-4.
5 mMol der Verbindung IIIa-16-1 von Beispiel 33 löste man
in 100 ml getrocknetem Methanol und ließ bis zu 30 mMol
getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad
(10 bis 15°C) durchperlen. Das Reaktionssystem
verschloß man und führte die Reaktion 2 h lang durch.
Unmittelbar nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel
im Vakuum. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste
man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine
Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war.
Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die
Säule mit 2 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform
und Methanol (10 : 1). Durch Einengen der Eluate zur Trockene
im Vakuum erhielt man 1,11 g der Verbindung VII-8-1.
5 mMol der Verbindung IIIa-18-2 von Beispiel 35 löste man
in 100 ml trockenem Methanol und ließ bis zu 50 mMol getrocknetes
Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad
(10 bis 15°C) durchperlen. Das Reaktionssystem verschloß
man und führte die Reaktion 2 h lang durch. Unmittelbar
nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel
im Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste
man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine
Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war.
Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die
Säule mit 2 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform
und Methanol (15 : 1). Durch Einengen der Eluate zur Trockene
im Vakuum erhielt man 1,18 g der Verbindung VII-10-1.
5 mMol der Verbindung IIIa-18-6 von Beispiel 36 löste man
in 100 ml getrocknetem Äthanol und ließ bis zu 50 mMol getrocknetes
Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad
(10 bis 15°C) durchperlen. Das Reaktionssystem verschloß
man und führte die Reaktion 3 h lang durch. Unmittelbar
nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel
im Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste
man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine
Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war.
Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die
Säule mit 3 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform
und Methanol (20 : 1). Durch Einengen der Eluate zur Trockene
im Vakuum erhielt man 1,21 g der Verbindung VII-10-2.
5 mMol der Verbindung IIIa-18-6 von Beispiel 36 löste man
in 100 ml getrocknetem Methanol, gab 50 mMol Butylamin zu,
verschloß danach das Reaktionssystem und rührte 3 h lang
auf einem Wasserbad (10 bis 16°C). Nach der Reaktion entfernte
man das Lösungsmittel und das Butylamin im Vakuum.
Den erhaltenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und
gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die
mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 150 ml
Chloroform eluierte man die Säule mit 3 l eines Lösungsmittelsystems
aus Chloroform und Methanol (30 : 1). Durch
Einengen der Eluate zur Trockene erhielt man 1,39 g der
Verbindung VII-10-4.
5 mMol der Verbindung IIIa-20-2 von Beispiel 17 löste man
in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid und ließ bis zu
7 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem
Wasserbad (10 bis 15°C) durchperlen. Das Reaktionssystem
verschloß man und führte die Reaktion 48 h lang durch. Unmittelbar
nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel
im Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand
löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in
eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt
war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man
die Säule mit 3 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform
und Methanol (30 : 1). Durch Einengen der Eluate zur Trockene
im Vakuum erhielt man 0,29 g der Verbindung VII-12-1.
5 mMol der Verbindung IIIa-21-9 von Beispiel 63 löste man
in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid und ließ bis zu
7 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf
einem Wasserbad (10 bis 15°C) durchperlen. Das Reaktionssystem
verschloß man und führte die Reaktion 48 h lang
durch. Unmittelbar nach der Reaktion destillierte man das
Lösungsmittel im Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand
löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung
oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform
gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte
man die Säule mit 2 l eines Lösungsmittelsystems
aus Chloroform und Methanol (15 : 1). Danach engte man die
Eluate zur Trockene im Vakuum ein und erhielt 0,18 g der
Verbindung VII-13-3.
5 mMol der Verbindung IIIa-22-5 von Beispiel 26 löste man
in 100 ml getrocknetem Methanol und ließ bis zu 50 mMol
getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad
(10 bis 15°C) durchperlen. Das Reaktionssystem
verschloß man und führte die Reaktion 3 h lang durch. Unmittelbar
nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel
im Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand
löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in
eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt
war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man
die Säule mit 2 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform
und Methanol (15 : 1). Durch Einengen der Eluate zur
Trockene im Vakuum erhielt man 1,36 g der Verbindung
VII-14-2.
5 mMol der Verbindung IIIa-22-15 von Beispiel 90 löste man
in 100 ml getrocknetem Methanol und ließ bis zu 50 mMol
getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad
(10 bis 15°C) durchperlen. Das Reaktionssystem
verschloß man und führte die Reaktion 3 h lang durch. Unmittelbar
nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel
im Vakuum. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste
man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine
Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war.
Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die
Säule mit 3 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform
und Methanol (20 : 1). Durch Einengen der Eluate zur Trockene
im Vakuum erhielt man 1,38 g des Endproduktes VII-14-5.
5 mMol der Verbindung IIIa-23-11 von Beispiel 19 löste man
in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid. Getrocknetes
Stickstoffgas ließ man durch 30 ml Monoäthylamin (70%ige
wäßrige Lösung) durchperlen und fing das mitgerissene
Monoäthylamin in einer Falle, die mit Trockeneis gekühlt
war. Das in der Falle gesammelte Monoäthylamin verdampfte
man auf einem lauwarmen Wasserbad (20 bis 30°C), trocknete
es durch ein Rohr, das mit kaustischer Soda gefüllt war
und ließ bis zu 7 mMol derartiges Monoäthylamin durch die
vorher eingestellte Lösung der Verbindung IIIa-23-11 in
Dimethylformamid durchperlen. Das Reaktionssystem verschloß
man und rührte 48 h lang. Nach der Reaktion destillierte
man das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den erhaltenen Rückstand
löste man in 30 ml Chloroform und gab die Lösung
oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform
gefüllt war. Die Säule eluierte man mit 3 l eines Lösungsmittelsystems
aus Chloroform und Methanol (20 : 1). Durch
Einengen der Eluate zur Trockene erhielt man 0,35 g der
Verbindung VII-15-4.
5 mMol der Verbindung IIIa-24-16 von Beispiel 25 löste man
in 100 ml getrocknetem Methanol. Getrocknetes Stickstoffgas
ließ man durch 30 ml Monoäthylamin (70%ige wäßrige
Lösung) durchperlen und fing das mitgerissene Monoäthylamin
in einer Falle, die mit Trockeneis gekühlt wurde. Das
in der Falle gesammelte Monoäthylamin verdampfte man auf
einem lauwarmen Wasserbad (20 bis 30°C), trocknete es durch
ein Rohr, das mit kaustischer Soda gefüllt war, und ließ
bis zu 50 mMol derartiges Monoäthylamin durch die vorhin
hergestellte Lösung der Verbindung IIIa-24-16 in Methanol
durchperlen. Man verschloß das Reaktionssystem und rührte
3 h lang. Danach entfernte man das Lösungsmittel im Vakuum,
löste den erhaltenen Rückstand in 30 ml Chloroform und
gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die
mit Chloroform gefüllt war. Die Säule eluierte man mit
3 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol
(30 : 1). Durch Einengen der Eluate zur Trockene erhielt man
1,51 g der Verbindung VII-16-4.
5 mMol der Verbindung IIIa-25-9 von Beispiel 31 löste man
in 100 ml getrocknetem Methanol und ließ bis zu 50 mMol
getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad
(10 bis 20°C) durchperlen. Man verschloß das Reaktionssystem
und führte die Reaktion 2 h lang durch. Unmittelbar
nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel im
Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man
in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule
(100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem
Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit
2 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol
(15 : 1). Durch Einengen der Eluate zur Trockene im Vakuum
erhielt man 1,25 g des Endproduktes VII-17-3.
5 mMol der Verbindung IIIa-26-9 von Beispiel 30 löste man
in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid und ließ bis zu
7 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf
einem Wasserbad durchperlen (10 bis 15°C). Man verschloß
das Reaktionssystem und führte die Reaktion 48 h lang
durch. Unmittelbar nach der Reaktion entfernte man das
Lösungsmittel im Vakuum. Den erhaltenen trockenen Rückstand
löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung
oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform
gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte
man die Säule mit 3 l eines Lösungsmittelsystems
aus Chloroform und Methanol (20 : 1). Durch Einengen der
Eluate zur Trockene im Vakuum erhielt man 0,22 g der
Verbindung VII-18-3.
5 mMol der Verbindung IIIa-27-1 von Beispiel 50 löste man
in 100 ml getrocknetem Methanol und ließ bis 50 mMol
getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad
(10 bis 15°C) durchperlen. Man verschloß das Reaktionssystem
und führte die Reaktion 2 h lang durch. Unmittelbar
nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel im Vakuum.
Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man in 10 ml
Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule
(100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen
mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 2 l
eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol
(10 : 1). Durch Einengen der Eluate zur Trockene im Vakuum
erhielt man 1,57 g der Verbindung VII-19-1.
5 mMol der Verbindung IIIa-28-1 von Beispiel 64 löste man
in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid und ließ bis zu 7 mMol
getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad
(10 bis 15°C) durchperlen. Man verschloß das Reaktionssystem
und führte die Reaktion 40 h lang durch. Unmittelbar
nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel im
Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man in
10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule
(100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen
mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 2 l
eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol
(12 : 1). Durch Einengen der Eluate zur Trockene im Vakuum
erhielt man 0,19 g der Verbindung VII-20-1.
5 mMol der Verbindung IIIa-29-1 von Beispiel 65 löste man
in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid und ließ bis zu
7 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem
Wasserbad (10 bis 15°C) durchperlen. Man verschloß das
Reaktionssystem und führte die Reaktion 48 h lang durch.
Unmittelbar nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel
ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man
in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule
(100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem
Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit
3 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol
(15 : 1). Durch Einengen der Eluate zur Trockene im Vakuum
erhielt man 0,23 g der Verbindung VII-21-1.
5 mMol der Verbindung IIIa-30-1 von Beispiel 66 löste man
in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid und ließ bis zu
7 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem
Wasserbad (10 bis 15°C) durchperlen. Man verschloß das
Reaktionssystem und führte die Reaktion 48 h lang durch.
Unmittelbar nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel
im Vakuum. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man
in 10 ml Chloroform und gab die Lösung in eine Kieselgelsäule
(100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem
Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit
2 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol
(15 : 1). Durch Einengen der Eluate zur Trockene im Vakuum
erhielt man 0,18 g der Verbindung VII-22-1.
5 mMol der Verbindung IIIa-31-2 von Beispiel 67 löste man
in 100 ml getrocknetem Methanol, gab 50 mMol Butylamin zu,
verschloß danach das Reaktionssystem und rührte 3 h lang
auf einem Wasserbad (10 bis 15°C). Nach der Reaktion
entfernte man das Lösungsmittel und das Butylamin im
Vakuum. Den erhaltenen Rückstand löste man in 100 ml Chloroform
und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g),
die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 150 ml
Chloroform eluierte man die Säule mit 4 l eines Lösungsmittelsystems
aus Chloroform und Methanol (20 : 1). Durch
Einengen der Eluate zur Trockene erhielt man 1,48 g der
Verbindung VII-23-2.
5 mMol der Verbindung IIIa-31-1 von Beispiel 97 löste man
in 100 ml getrocknetem Methanol und ließ bis zu 50 mMol
getrocknetes Ammoniak durch die Lösung auf einem Wasserbad
(10 bis 15°C) durchperlen. Man verschloß das Reaktionssystem
und führte die Reaktion 2 h lang durch. Unmittelbar
nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel im
Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man
in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule
(100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach
dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule
mit 2 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol
(10 : 1). Durch Einengen der Eluate zur Trockene im
Vakuum erhielt man 1,29 g der Verbindung VII-23-5.
5 mMol der Verbindung IIIa-32-1 von Beispiel 68 löste man
in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid und ließ bis zu
7 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf
einem Wasserbad (10 bis 15°C) durchperlen. Man verschloß
das Reaktionssystem und führte die Reaktion 48 h lang
durch. Unmittelbar nach der Reaktion destillierte man das
Lösungsmittel im Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen
Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung
oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform
gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte
man die Säule mit 3 l eines Lösungsmittelsystems aus
Chloroform und Methanol (15 : 1). Durch Einengen der Eluate
zur Trockene im Vakuum erhielt man 0,30 g der Verbindung
VII-24-1.
5 mMol der Verbindung IIIa-33-1 von Beispiel 69 löste man
in 100 ml getrocknetem Methanol und ließ bis zu 50 mMol
getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad
(10 bis 15°C) durchperlen. Man verschloß das Reaktionssystem
und führte die Reaktion 2 h lang durch. Unmittelbar
nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel im
Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man
in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule
(100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem
Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit
3 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol
(20 : 1). Durch Einengen der Eluate zur Trockene im Vakuum
erhielt man 1,27 g der Verbindung VII-25-1.
5 mMol der Verbindung IIIa-34-1 von Beispiel 70 löste man
in 100 ml getrocknetem Methanol und ließ bis zu 50 mMol
getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad
(10 bis 15°C) durchperlen. Man verschloß das Reaktionssystem
und führte die Reaktion 2 h lang durch. Unmittelbar
nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel im
Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Niederschlag löste
man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine
Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war.
Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die
Säule mit 2 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform
und Methanol (9 : 1). Durch Einengen der Eluate zur Trockene
im Vakuum erhielt man 1,11 g der Verbindung VII-26-1.
5 mMol der Verbindung IIIa-35-1 von Beispiel 71 löste man
in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid und ließ zu
7 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem
Wasserbad (10 bis 15°C) durchperlen. Man verschloß das
Reaktionssystem und führte die Reaktion 48 h lang durch.
Unmittelbar nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel
im Vakuum. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste
man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine
Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war.
Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die
Säule mit 2 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform
und Methanol (15 : 1). Durch Einengen der Eluate zur Trockene
im Vakuum erhielt man 0,16 g der Verbindung VII-27-1.
5 mMol der Verbindung IIIa-1-4 von Beispiel 11 löste man
in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid und ließ bis zu
7 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf
einem Wasserbad (10 bis 15°C) durchperlen. Man verschloß
das Reaktionssystem und führte die Reaktion 48 h lang
durch. Unmittelbar nach der Reaktion destillierte man das
Lösungsmittel im Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand
löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung
oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform
gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte
man die Säule mit 3 l eines Lösungsmittelsystems aus
Chloroform und Methanol (15 : 1). Durch Einengen der Eluate
zur Trockene im Vakuum erhielt man 0,34 g der Verbindung
VII-28-2.
5 mMol des Zwischenproduktes IIIa-1-11 von Herstellungsbeispiel 1 löste man
in 100 ml getrocknetem Äthanol. Getrocknetes Stickstoffgas
ließ man in 30 ml Monoäthylen (70%ige wäßrige
Lösung) einperlen und fing das mitgerissene Monoäthylamin
in einer Falle, die mit Trockeneis gekühlt war. Das in der
Falle gesammelte Monoäthylamin verdampfte man auf einem
lauwarmen Wasserbad (20 bis 30°C), trocknete es durch ein
Rohr, das mit kaustischer Soda gefüllt war, und ließ es in
die Lösung des Zwischenproduktes IIIa-1-11 in Äthanol einperlen.
Man verschloß das Reaktionssystem und führte die Reaktion
unter Rühren 3 h lang durch. Nach der Reaktion destillierte
man das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den erhaltenen Rückstand
löste man in 30 ml Chloroform und gab die Lösung oben in
eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war.
Die Säule eluierte man mit 3 l eines Lösungsmittelsystems
aus Chloroform und Methanol (50 : 1). Durch Einengen der
Eluate zur Trockene erhielt man 0,9 g der Verbindung
VII-28-4.
5 mMol des Zwischenproduktes IIIa-2-10 von Herstellungsbeispiel 2 löste man
in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid. Getrocknetes Wasserstoffgas
ließ man in Monomethylamin (40%ige wäßrige
Lösung) einperlen und fing das mitgerissene Monomethylamin
in einer Falle, die mit Trockeneis gefüllt war. Das in der
Falle gesammelte Monomethylamin verdampfte man auf einem
lauwarmen Wasserbad (20 bis 30°C), trocknete es durch ein
Rohr, das mit kaustischer Soda gefüllt war, und ließ bis
zu 7 mMol des getrockneten Monomethylamins in die Lösung
des Zwischenproduktes IIIa-2-10 in Dimethylformamid einperlen. Das
Reaktionssystem verschloß man und führte die Reaktion unter
Rühren 48 h lang durch. Nach der Reaktion entfernte man
das Lösungsmittel im Vakuum. Den erhaltenen Rückstand
löste man in 30 ml Chloroform und gab die Lösung oben in
eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt
war. Die Säule eluierte man mit 3 l eines Lösungsmittelsystems
aus Chloroform und Methanol (20 : 1). Als man die
Eluate zur Trockene eingeengt hatte, erhielt man 0,35 g
der Verbindung VII-29-1.
5 mMol des Zwischenproduktes IIIa-4-1 von Herstellungsbeispiel 11 löste man
in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid und ließ bis zu
7 mMol getrocknetes Ammoniakgas in die Lösung auf einem
Wasserbad (10 bis 15°C) einperlen. Man verschloß das Reaktionssystem
und führte die Reaktion 48 h lang durch. Unmittelbar
nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel
im Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand
löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in
eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt
war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man
die Säule mit 3 l eines Lösung 05644 00070 552 001000280000000200012000285910553300040 0002003026214 00004 05525smittelsystems aus Chloroform
und Methanol (15 : 1). Durch Einengen der Eluate zur
Trockene im Vakuum erhielt man 0,17 g der Verbindung
VII-31-1.
5 mMol des Zwischenproduktes IIIa-5-3 von Herstellungsbeispiel 6 löste man
in 100 ml getrocknetem Methanol. Getrocknetes Stickstoffgas
ließ man in 30 ml Monoäthylamin (70%ige wäßrige
Lösung) einperlen und fing das mitgerissene Monoäthylamin
in einer Falle, die mit Trockeneis gekühlt war. Das in der
Falle gesammelte Monoäthylamin verdampfte man auf einem
lauwarmen Wasserbad (20 bis 30°C), trocknete durch ein
Rohr, das mit kaustischer Soda gefüllt war, und ließ es in
die Lösung des Zwischenproduktes IIIa-5-3 in Methanol einperlen.
Das Reaktionssystem verschloß man und führte die Reaktion
3 h lang durch. Nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel
im Vakuum. Den erhaltenen Rückstand löste man
in 20 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule
(100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Die Säule
eluierte man mit 2 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform
und Methanol (8 : 1). Als man die Eluate zur Trockene
eingedampft hatte, erhielt man 1,1 g der Verbindung
VII-32-1.
5 mMol des Zwischenproduktes IIIa-6-12 von Herstellungsbeispiel 5 löste man
in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid und ließ bis zu
7 mMol getrocknetes Ammoniakgas in die Lösung auf einem
Wasserbad (10 bis 15°C) einperlen. Das Reaktionssystem
verschloß man und führte die Reaktion 48 h lang durch.
Unmittelbar nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel
im Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand
löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in
eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt
war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man
die Säule mit 3 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform
und Methanol (20 : 1). Als man die Eluate zur Trockene
im Vakuum eingedampft hatte, erhielt man 0,26 g der Verbindung
VII-33-1.
5 mMol des Zwischenproduktes IIIa-7-16 von Herstellungsbeispiel 8 löste man
in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid und ließ bis zu
7 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf
einem Wasserbad (10 bis 15°C) durchperlen. Man verschloß
das Reaktionssystem und führte die Reaktion 48 h lang
durch. Unmittelbar nach der Reaktion destillierte man das
Lösungsmittel im Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand
löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben
in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt
war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man
die Säule mit 3 l eines Lösungsmittelsystems aus
Chloroform und Methanol (20 : 1). Durch Einengen der Eluate
zur Trockene im Vakuum erhielt man 0,28 g der Verbindung
VII-34-1.
5 mMol der Verbindung IIIa-8-9 von Beispiel 28 löste man
in 30 ml trockenem Dimethylformamid. Getrocknetes Stickstoffgas
ließ man in 30 ml Monoäthylamin (70%ige wäßrige
Lösung) einperlen und fing das mitgerissene Monoäthylamin
in einer Falle, die man mit Trockeneis kühlte.
Das in der Falle gefangene Monoäthylamin verdampfte man
auf einem lauwarmen Wasserbad (20 bis 30°C), trocknete es
durch ein Rohr, das mit kaustischer Soda gefüllt war, und
ließ bis zu 7 mMol des getrockneten Monoäthylamins durch
die Lösung der Verbindung IIIa-8-9 in Dimethylformamid
durchperlen. Das Reaktionssystem verschloß man und führte
die Reaktion unter Rühren 48 h lang durch. Nach der Reaktion
entfernte man das Lösungsmittel im Vakuum. Den erhaltenen
Rückstand löste man in 30 ml Chloroform und gab die
Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform
gefüllt war. Die Säule eluierte man mit 3 l eines
Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (15 : 1).
Durch Einengen der Eluate zur Trockene erhielt man 0,24 g
der Verbindung VII-35-1.
5 mMol des Zwischenproduktes IIIa-9-9 von Herstellungsbeispiel 10 löste man
in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid und ließ bis zu
7 mMol getrocknetes Ammoniakgas in die Lösung auf einem
Wasserbad (10 bis 15°C) einperlen. Man verschloß das Reaktionssystem
und führte die Reaktion 48 h lang durch. Unmittelbar
nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel
im Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste
man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine
Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach
dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule
mit 3 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und
Methanol (20 : 1). Als man die Eluate zur Trockene im Vakuum
eingeengt hatte, erhielt man 0,33 g der Verbindung
VII-36-1.
Beispiel 155: nicht besetzt.
5 mMol des Zwischenproduktes IIIa-3-2 von Herstellungsbeispiel 4 löste man
in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid, gab 7,5 mMol n-Butylamin
zu, verschloß danach das Reaktionssystem und
rührte 2 d lang auf einem Wasserbad (10 bis 16°C). Nach
der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel und das n-Butylamin
im Vakuum. Den erhaltenen Rückstand löste man
in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule
(100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach
dem Waschen mit 150 ml Chloroform eluierte man die Säule
mit 2 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und
Methanol (30 : 1). Durch Einengen der Eluate zur Trockene
erhielt man 0,27 g des Endproduktes VII-30-1.
Claims (6)
1. 3,4-Dihydro-8-hydroxyisocumarine der allgemeinen
Formel IIIa:
worin(a-1)
R₁ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₅ ein Rest -R′, -CH₂R oder -COR ist, worin
R′ ein Methyl- oder Isopropylrest ist, und
R ein gesättigter geradkettiger aliphatischer C₁- bis C₇-Rest, ein n-Undecyl-, Isopropyl-, 2-Methylpropyl-, Trichlormethyl-, Phenyl-, 1-Adamantyl-, 3-(N-Acetyl)-indolyl-, Cyclopropyl-, 3-Cyclohexylpropyl-, Benzyl-, 2-(1-Methyl)-naphthylmethyl-, 2-Furyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Tetrahydropyranylmethyl-, 2-(N-Acetyl)-pyrrolyl-, 3-Brompropyl-, Propionyl-, 2-Oxocyclohexyl-, p-Acetoxyphenyl-, p-Hydroxyphenyl, 2-Äthoxycarbonyläthyl-, p-Tolyl-, p-(3-Methylbutyl)-phenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-(3-Methylbutoxy)-phenyl-, 2-Methoxypropyl-, 2-Pentoxypropyl-, Methylthiomethyl-, n-Pentylthiomethyl-, p-Methylthiophenyl-, p-(n-Pentylthio)-phenyl-, 2-Acetoxypropyl-, 2-Hexanoyloxypropyl-, p-Methoxycarbonylphenyl-, Äthinyl-, 1-[p-(3-Methylbutyl)-phenyl]-äthyl-, 1-Propenyl-, 2,6-Dimethyl-1,5-heptadienyl-, 5-Methylheptyl-, 2-(3-Furyl)- vinyl-, 2-Dihydropyranyl-, 3-(4-Carboxy)-furyl-, 2-Carboxy- 4-methylcyclohexyl-, Cyclooctyl-, 2-Cyclopentyläthyl-, 2- Naphthylmethyl-, p-Methylbenzyl-, 4,8,12-Trimethyltridecyl-, 4,8,12-Trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl-, 4-Methoxycarbonyl- cyclohexyl-, p-Isopropylphenyl-, 2,4-Dimethyl-7-isopropylazulenyl-, 4-Methoxycyclohexyl-, 4-Acetoxycyclohexyl-, p-(n-Pentyl)-phenyl-, p-(1-Pentenyl)-phenyl-, 2-Brom-1-methyl-1-propenyl-, 2-Methyl-1-propenyl-, 2-Methylthio-2-methylpropyl- oder 2-Methyl-2-methoxypropylrest ist, oder(a-2)
R₁ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₅ ein -CH₂R-Rest ist, worin
R ein n-Heptadecyl-, 8-Heptadecenyl-, 2-Naphthyl-, p-(n-Pentoxycarbonyl)-phenyl- oder 4-Hydroxybutylrest ist, oder(a-3)
R₁ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₅ ein -COR-Rest ist, worin
R ein 2-Thienyl-, 3-(2-Thienyl)-propyl-, 5-(1-Methyl)-tetrazolyl-, 2-(N-Methyl)-pyrrolyl-, 3-(6-Methoxy)-chinolyl-, 2-Carboxyäthyl-, 3-Pyridylmethyl-, Norbornen-, Kampfer-, 1-Tetrazolylmethyl-, 9-Hydroxynonyl oder Cyclopropylmethylrest ist, oder(b-1)
R₁ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₃ ein -COR-Rest ist, worin
R ein gesättigter geradkettiger aliphatischer C₁- bis C₇-Rest, ein n-Undecyl-, n-Heptadecyl-, Isopropyl-, 2-Methylpropyl-, 8-Heptadecenyl-, Trichlormethyl-, 2,6-Dimethyl-1,5-heptadienyl-, 2-Cyclopentyläthyl-, p-Methoxyphenyl-, 2-Methoxypropyl- oder 1-Propenylrest ist, oder(b-2)
R₁ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₃ ein Methylrest oder ein -CH₂R-Rest ist, worin
R ein Isopropyl-, n-Heptadecyl-, 8-Heptadecenyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Methoxypropyl- oder Methylrest ist, oder(c-1)
R₃ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₁ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Methyl-, Isopropyl-, n-Heptadecyl-, 8-Heptadecenyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Methoxypropyl-, p-Tolyl-, p-(3-Methylbutoxy)-phenyl- oder Trichlormethylrest ist, oder(c-2)
R₃ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₁ ein Rest R′ oder -CH₂R ist, worin
R′ ein Methyl-, 2-Adamantyl-, Cyclopropyl-, Propionylmethyl-, 2,7,7-Trimethylbicyclo-[2.2.1]-heptyl- oder Isopropylrest ist, und
R ein Methyl-, n-Propyl-, 2-Methylpropyl-, n-Heptadecyl-, Chlormethyl-, 8-Heptadecenyl-, Phenyl-, Cyclohexyl-, Benzyl-, 2-Furyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Tetrahydropyranylmethyl-, 4-(N-Acetyl)-piperidyl-, 2-Naphthyl-, 2-Naphthylmethyl-, 2-Bromäthyl-, p-Tolyl-, p-(3-Methylbutyl)-phenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-(3-Methylbutoxy)-phenyl-, 2-Methoxypropyl-, 2-Pentoxypropyl-, 2-Acetoxypropyl-, 2-Hexanoyloxypropyl-, 2,6-Dimethyl-1,5-heptadienyl-, 5-Methylheptyl-, 2-(3-Furyl)-vinyl-, Cyclooctyl-, 2-Cyclopentyläthyl-, p-Methylbenzyl-, 4,8,12- Trimethyltridecyl-, 4,8,12-Trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl-, p-Isopropylphenyl-, p-(n-Pentyl)-phenyl- oder p-(1-Pentenyl)- phenylrest ist; oder(d-1)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₅ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Methyl-, Isopropyl-, oder 2-Methoxypropylrest ist, oder(d-2)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Methyl- oder Trichlormethylrest ist, oder(d-3)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Acetylrest ist und
R₅ ein -CH₂R-Rest ist, worin
R ein Methyl-, 2-Methylpropyl-, n-Heptadecyl-, 8-Heptadecenyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Methoxypropyl-, p-Tolyl- oder p-(3-Methylbutoxy)-phenylrest ist, oder(d-4)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein Äthylrest ist und
R₃ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Äthylrest ist, oder(d-5)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein n-Butylrest ist und
R₃ ein -COR-Rest ist, worin
R ein n-Propylrest ist, oder(d-6)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₅ ein -CH₂-Rest ist, worin
R ein Methyl-, Isopropyl-, n-Heptadecyl-, 8-Heptadecenyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Methoxypropyl-, p-Tolyl- oder p-(3- Methylbutoxy)-phenylrest ist, oder(d-7)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein Äthyl- oder 2,2,2-Trichloräthylrest ist, oder(d-8)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein Methylrest ist und
R₃ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Methyl-, 2-Methylpropyl-, oder Trichlormethylrest ist, oder(d-9)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein Isopropylrest ist und
R₃ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Methyl- oder n-Heptadecylrest ist, oder(d-10)
R₁ ein Wasserstoffatom ist und
R₃ und R₅ jeweils ein Methylrest sind, oder(d-11)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein Isopropylrest ist und
R₃ ein n-Octadecyl- oder Methylrest ist; oder(e-1)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Acetylrest ist und
R₅ ein -CH₂R-Rest ist, worin
R ein Methyl-, Isopropyl-, n-Heptadecyl-, 8-Heptadecenyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Methoxypropyl-, p-Tolyl- oder p-(3- Methylbutoxy)-phenylrest ist, oder(e-2)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Propionylrest ist und
R₅ ein Äthylrest ist, oder(e-3)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Methylrest ist und
R₅ ein Äthyl-, 2,2,2-Trichloräthyl- oder n-Butylrest ist; oder(e-4)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist und
R₅ ein Propionylmethyl-, Äthinylmethyl-, 2-Butenyl-, Isopropyl-, 3-Brom-2-methyl-2-butenyl-, 3-Methyl-2-butenyl- oder -CH₂R-Rest ist, worin
R ein Methyl-, 2-Methylpropyl-, Trichlormethyl-, 8-Heptadecenyl-, Phenyl-, 2-Naphthyl-, Cyclopropyl-, 3-Cyclohexylpropyl-, Benzyl-, 1-Methyl-2-naphthylmethyl-, 2-Furyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Tetrahydropyranylmethyl-, 2-(N-Acetyl)-pyrrolyl-, 3-Brompropyl-, 2-Oxocyclohexyl-, 3-(N-Acetyl)-indolyl-, p- Acetoxyphenyl-, p-Hydroxyphenyl-, 2-Äthoxycarbonyläthyl-, p-Tolyl-, p-(3-Methylbutyl)-phenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-(3- Methylbutoxy)-phenyl-, 2-Methoxypropyl-, 2-(n-Pentoxy)-propyl-, Methylthiomethyl-, n-Pentylthiomethyl-, p-Thiomethylphenyl-, p-(n-Pentylthio)-phenyl-, 2-Acetoxypropyl-, 2-Hexanoyloxypropyl-, p-Methoxycarbonylphenyl-, p-(n-Pentoxycarbonyl)-phenyl)-, 1-[p-(3-Methylbutyl)-phenyl]-äthyl-, 2,6- Dimethyl-1,5-heptadienyl-, 5-Methylheptyl-, 2-(3-Furyl)- vinyl-, 4-Hydroxybutyl-, 2-Dihydropyranyl-, 3-(4-Carboxyl)- furyl-, 2-Carboxyl-4-methylcyclohexyl-, Cyclooctyl-, 2-Cyclopentyläthyl-, 2-Naphthylmethyl-, p-Methylbenzyl-, 4,8,12-Trimethyltridecyl-, 4,8,12-Trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl-, 4-Methoxycarbonylcyclohexyl-, p-Isopropylphenyl-, 2,4-Dimethyl-7-isopropylazulenyl-, 4-Methoxycyclohexyl-, 4-Acetoxycyclohexyl-, p-(n-Pentyl)-phenyl-, p-(1-Pentenyl)-phenyl-, 2-Methyl-2-methoxypropyl- oder n-Propylrest ist, oder(e-5)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein Äthylrest ist und
R₁ ein -CH₂R-Rest ist, worin
R ein n-Propyl, 8-Heptadecenyl-, Undecyl-, Isopropyl- oder n-Heptylrest ist; oder(e-6)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein n-Butylrest ist und
R₁ ein 2-Adamantyl-, Cyclopropyl-, Propionylmethyl-, 2,7,7- Trimethylbicyclo-[2.2.1]-heptyl-, Isopropyl- oder -CH₂R- Rest ist, worin
R ein n-Propyl-, 2-Methylpropyl-, n-Heptadecyl-, Chlormethyl-, 8-Heptadecenyl-, Phenyl-, Cyclohexyl-, Benzyl-, 2- Furyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Tetrahydropyranylmethyl-, 4- (N-Acetyl)-piperidyl-, 2-Naphthyl-, 2-Naphthylmethyl-, 2-Bromäthyl-, p-Tolyl-, p-(3-Methylbutyl)-phenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-(3-Methylbutoxy)-phenyl-, 2-Methoxypropyl-, 2-Pentoxypropyl-, 2-Acetoxypropyl-, 2-Hexanoyloxypropyl-, 2,6-Dimethyl-1,5-heptadienyl-, 5-Methylheptyl-, 2-(3-Furyl)-vinyl-, Cyclooctyl-, 2-Cyclopentyläthyl-, p-Methylbenzyl-, 4,8,12-Trimethyltridecyl-, 4,8,12-Trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl-, p-Isopropylphenyl-, p-(n-Pentyl)-phenyl- oder p-(1-Pentenyl)-phenylrest ist; oder(e-7)
R₃ ein Wasserstoffatom ist und
R₁ und R₅ jeweils ein 2-Methylpropylrest sind; oder(e-8)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Octylrest ist und
R₅ ein Heptylrest ist, oder(e-9)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein n-Pentylrest ist und
R₅ ein -CH₂R-Rest ist, worin
R ein n-Heptadecylrest ist, oder(e-10)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Acetylrest ist und
R₅ ein Methylrest ist, oder(e-11)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein -COR-Rest ist und
R₅ und R jeweils ein Isopropylrest sind, oder(e-12)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein Methylrest ist und
R₁ ein Methyl-, 2-Adamantyl-, Isopropyl- oder -CH₂R-Rest ist, worin
R ein Methyl-, n-Heptadecyl-, 2-Methylpropyl-, 8-Heptadecenyl-, Phenyl- oder 2-Tetrahydropyranylmethylrest ist, oder(e-13)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein Isopropylrest ist und
R₁ ein Methyl- oder -CH₂R-Rest ist, worin
R ein Methyl-, n-Heptadecyl-, 2-Methylpropyl- oder 8-Heptadecenylrest ist, oder(f-1)
R₅ ein Wasserstoffatom ist und
R₁ und R₃ jeweils der gleiche -COR-Rest sind, worin
R ein Methyl-, Isopropyl- oder Trichlormethylrest ist, oder(f-2)
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Acetylrest ist und
R₃ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Isopropylrest ist, oder(f-3)
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Acetylrest ist und
R₁ ein -COR-Rest ist, worin
R ein n-Propylrest ist, oder(f-4)
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist und
R₃ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Methyl-, Isopropyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Methoxypropyl- oder Äthylrest ist, oder(f-5)
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₁ ein Methyl-, n-Butyl-, 2-Tetrahydrofurylmethyl- oder 3-Methoxybutylrest ist, oder(f-6)
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist und
R₅ ein n-Propylrest ist, oder(f-7)
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Acetylrest ist und
R₃ ein Methylrest ist, oder(f-8)
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Äthylrest ist und
R₁ ein -COR-Rest ist, worin
R ein n-Propyl-, 2-Methoxypropyl- oder Trichlormethylrest ist, oder(g-1)
R₁ und R₃ jeweils ein Acetylrest sind und
R₅ ein Äthyl-, 3-Methylbutyl-, 3-Methoxybutyl- oder 2,2,2- Trichloräthylrest ist, oder(g-2)
R₅ ein Äthylrest ist,
R₃ ein Propionylrest ist und
R₁ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Isopropylrest ist, oder(h-1)
R₃ ein Acetylrest ist,
R₁ ein Äthylrest ist und
R₅ ein 3-Methoxybutyl- oder p-Methylbenzylrest ist, oder(h-2)
R₃ ein Acetylrest ist,
R₅ ein 2-Tetrahydrofurylmethylrest ist und
R₁ ein -CH₂R-Rest ist, worin
R ein n-Heptadecylrest ist, oder(h-3)
R₃ ein -COR-Rest ist,
R₅ und R jeweils ein Äthylrest sind und
R₁ ein Cyclohexylmethyl- oder Methylrest ist, oder(h-4)
R₁ ein 2-Furylmethylrest ist,
R₃ ein Butyrylrest ist und
R₅ ein n-Butylrest ist, oder(i-1)
R₁ und R₃ jeweils ein Äthylrest sind und
R₅ ein Äthyl- oder 3-Methylbutylrest ist, oder(i-2)
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein Äthyl-, 2-Tetrahydrofurylmethyl-, 3-Methoxybutyl- oder p-(3-Methylbutoxy)-benzylrest ist, oder(i-3)
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₅ ein p-Methylbenzylrest ist, oder(i-4)
R₁ ein Methylrest ist und
R₃ und R₅ jeweils ein n-Butylrest sind, oder(i-5)
R₁ ein n-Butylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein Äthylrest ist, oder(j-1)
R₃ ein n-Butylrest ist,
R₁ ein Acetylrest ist und
R₅ ein Äthyl-, 2-Methylpropyl- oder 2-Tetrahydrofurylmethylrest ist, oder(j-2)
R₃ ein n-Butylrest ist,
R₁ ein -COR-Rest ist, worin
R ein n-Heptadecylrest ist, und
R₅ ein Äthyl- oder 3-Methoxybutylrest ist, oder(j-3)
R₃ ein Methylrest ist,
R₅ ein Äthylrest ist und
R₁ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Isopropylrest ist, oder(k)
R₁ und R₃ jeweils ein Acetylrest sind und
R₅ ein Methyl- oder Isopropylrest ist, oder(l)
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein Acetylrest ist und
R₅ ein Methylrest ist, oder(m-1)
R₃ ein n-Butylrest ist,
R₁ ein Methylrest ist und
R₅ ein Methyl- oder Isopropylrest ist, oder(m-2)
R₁ und R₃ jeweils ein n-Butylrest sind und
R₅ ein Methylrest ist, oder(n)
R₁ ein Acetylrest ist und
R₃ und R₅ jeweils ein Methylrest sind;und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
R₁ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₅ ein Rest -R′, -CH₂R oder -COR ist, worin
R′ ein Methyl- oder Isopropylrest ist, und
R ein gesättigter geradkettiger aliphatischer C₁- bis C₇-Rest, ein n-Undecyl-, Isopropyl-, 2-Methylpropyl-, Trichlormethyl-, Phenyl-, 1-Adamantyl-, 3-(N-Acetyl)-indolyl-, Cyclopropyl-, 3-Cyclohexylpropyl-, Benzyl-, 2-(1-Methyl)-naphthylmethyl-, 2-Furyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Tetrahydropyranylmethyl-, 2-(N-Acetyl)-pyrrolyl-, 3-Brompropyl-, Propionyl-, 2-Oxocyclohexyl-, p-Acetoxyphenyl-, p-Hydroxyphenyl, 2-Äthoxycarbonyläthyl-, p-Tolyl-, p-(3-Methylbutyl)-phenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-(3-Methylbutoxy)-phenyl-, 2-Methoxypropyl-, 2-Pentoxypropyl-, Methylthiomethyl-, n-Pentylthiomethyl-, p-Methylthiophenyl-, p-(n-Pentylthio)-phenyl-, 2-Acetoxypropyl-, 2-Hexanoyloxypropyl-, p-Methoxycarbonylphenyl-, Äthinyl-, 1-[p-(3-Methylbutyl)-phenyl]-äthyl-, 1-Propenyl-, 2,6-Dimethyl-1,5-heptadienyl-, 5-Methylheptyl-, 2-(3-Furyl)- vinyl-, 2-Dihydropyranyl-, 3-(4-Carboxy)-furyl-, 2-Carboxy- 4-methylcyclohexyl-, Cyclooctyl-, 2-Cyclopentyläthyl-, 2- Naphthylmethyl-, p-Methylbenzyl-, 4,8,12-Trimethyltridecyl-, 4,8,12-Trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl-, 4-Methoxycarbonyl- cyclohexyl-, p-Isopropylphenyl-, 2,4-Dimethyl-7-isopropylazulenyl-, 4-Methoxycyclohexyl-, 4-Acetoxycyclohexyl-, p-(n-Pentyl)-phenyl-, p-(1-Pentenyl)-phenyl-, 2-Brom-1-methyl-1-propenyl-, 2-Methyl-1-propenyl-, 2-Methylthio-2-methylpropyl- oder 2-Methyl-2-methoxypropylrest ist, oder(a-2)
R₁ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₅ ein -CH₂R-Rest ist, worin
R ein n-Heptadecyl-, 8-Heptadecenyl-, 2-Naphthyl-, p-(n-Pentoxycarbonyl)-phenyl- oder 4-Hydroxybutylrest ist, oder(a-3)
R₁ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₅ ein -COR-Rest ist, worin
R ein 2-Thienyl-, 3-(2-Thienyl)-propyl-, 5-(1-Methyl)-tetrazolyl-, 2-(N-Methyl)-pyrrolyl-, 3-(6-Methoxy)-chinolyl-, 2-Carboxyäthyl-, 3-Pyridylmethyl-, Norbornen-, Kampfer-, 1-Tetrazolylmethyl-, 9-Hydroxynonyl oder Cyclopropylmethylrest ist, oder(b-1)
R₁ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₃ ein -COR-Rest ist, worin
R ein gesättigter geradkettiger aliphatischer C₁- bis C₇-Rest, ein n-Undecyl-, n-Heptadecyl-, Isopropyl-, 2-Methylpropyl-, 8-Heptadecenyl-, Trichlormethyl-, 2,6-Dimethyl-1,5-heptadienyl-, 2-Cyclopentyläthyl-, p-Methoxyphenyl-, 2-Methoxypropyl- oder 1-Propenylrest ist, oder(b-2)
R₁ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₃ ein Methylrest oder ein -CH₂R-Rest ist, worin
R ein Isopropyl-, n-Heptadecyl-, 8-Heptadecenyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Methoxypropyl- oder Methylrest ist, oder(c-1)
R₃ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₁ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Methyl-, Isopropyl-, n-Heptadecyl-, 8-Heptadecenyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Methoxypropyl-, p-Tolyl-, p-(3-Methylbutoxy)-phenyl- oder Trichlormethylrest ist, oder(c-2)
R₃ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₁ ein Rest R′ oder -CH₂R ist, worin
R′ ein Methyl-, 2-Adamantyl-, Cyclopropyl-, Propionylmethyl-, 2,7,7-Trimethylbicyclo-[2.2.1]-heptyl- oder Isopropylrest ist, und
R ein Methyl-, n-Propyl-, 2-Methylpropyl-, n-Heptadecyl-, Chlormethyl-, 8-Heptadecenyl-, Phenyl-, Cyclohexyl-, Benzyl-, 2-Furyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Tetrahydropyranylmethyl-, 4-(N-Acetyl)-piperidyl-, 2-Naphthyl-, 2-Naphthylmethyl-, 2-Bromäthyl-, p-Tolyl-, p-(3-Methylbutyl)-phenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-(3-Methylbutoxy)-phenyl-, 2-Methoxypropyl-, 2-Pentoxypropyl-, 2-Acetoxypropyl-, 2-Hexanoyloxypropyl-, 2,6-Dimethyl-1,5-heptadienyl-, 5-Methylheptyl-, 2-(3-Furyl)-vinyl-, Cyclooctyl-, 2-Cyclopentyläthyl-, p-Methylbenzyl-, 4,8,12- Trimethyltridecyl-, 4,8,12-Trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl-, p-Isopropylphenyl-, p-(n-Pentyl)-phenyl- oder p-(1-Pentenyl)- phenylrest ist; oder(d-1)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₅ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Methyl-, Isopropyl-, oder 2-Methoxypropylrest ist, oder(d-2)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Methyl- oder Trichlormethylrest ist, oder(d-3)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Acetylrest ist und
R₅ ein -CH₂R-Rest ist, worin
R ein Methyl-, 2-Methylpropyl-, n-Heptadecyl-, 8-Heptadecenyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Methoxypropyl-, p-Tolyl- oder p-(3-Methylbutoxy)-phenylrest ist, oder(d-4)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein Äthylrest ist und
R₃ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Äthylrest ist, oder(d-5)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein n-Butylrest ist und
R₃ ein -COR-Rest ist, worin
R ein n-Propylrest ist, oder(d-6)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₅ ein -CH₂-Rest ist, worin
R ein Methyl-, Isopropyl-, n-Heptadecyl-, 8-Heptadecenyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Methoxypropyl-, p-Tolyl- oder p-(3- Methylbutoxy)-phenylrest ist, oder(d-7)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein Äthyl- oder 2,2,2-Trichloräthylrest ist, oder(d-8)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein Methylrest ist und
R₃ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Methyl-, 2-Methylpropyl-, oder Trichlormethylrest ist, oder(d-9)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein Isopropylrest ist und
R₃ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Methyl- oder n-Heptadecylrest ist, oder(d-10)
R₁ ein Wasserstoffatom ist und
R₃ und R₅ jeweils ein Methylrest sind, oder(d-11)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein Isopropylrest ist und
R₃ ein n-Octadecyl- oder Methylrest ist; oder(e-1)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Acetylrest ist und
R₅ ein -CH₂R-Rest ist, worin
R ein Methyl-, Isopropyl-, n-Heptadecyl-, 8-Heptadecenyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Methoxypropyl-, p-Tolyl- oder p-(3- Methylbutoxy)-phenylrest ist, oder(e-2)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Propionylrest ist und
R₅ ein Äthylrest ist, oder(e-3)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Methylrest ist und
R₅ ein Äthyl-, 2,2,2-Trichloräthyl- oder n-Butylrest ist; oder(e-4)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist und
R₅ ein Propionylmethyl-, Äthinylmethyl-, 2-Butenyl-, Isopropyl-, 3-Brom-2-methyl-2-butenyl-, 3-Methyl-2-butenyl- oder -CH₂R-Rest ist, worin
R ein Methyl-, 2-Methylpropyl-, Trichlormethyl-, 8-Heptadecenyl-, Phenyl-, 2-Naphthyl-, Cyclopropyl-, 3-Cyclohexylpropyl-, Benzyl-, 1-Methyl-2-naphthylmethyl-, 2-Furyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Tetrahydropyranylmethyl-, 2-(N-Acetyl)-pyrrolyl-, 3-Brompropyl-, 2-Oxocyclohexyl-, 3-(N-Acetyl)-indolyl-, p- Acetoxyphenyl-, p-Hydroxyphenyl-, 2-Äthoxycarbonyläthyl-, p-Tolyl-, p-(3-Methylbutyl)-phenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-(3- Methylbutoxy)-phenyl-, 2-Methoxypropyl-, 2-(n-Pentoxy)-propyl-, Methylthiomethyl-, n-Pentylthiomethyl-, p-Thiomethylphenyl-, p-(n-Pentylthio)-phenyl-, 2-Acetoxypropyl-, 2-Hexanoyloxypropyl-, p-Methoxycarbonylphenyl-, p-(n-Pentoxycarbonyl)-phenyl)-, 1-[p-(3-Methylbutyl)-phenyl]-äthyl-, 2,6- Dimethyl-1,5-heptadienyl-, 5-Methylheptyl-, 2-(3-Furyl)- vinyl-, 4-Hydroxybutyl-, 2-Dihydropyranyl-, 3-(4-Carboxyl)- furyl-, 2-Carboxyl-4-methylcyclohexyl-, Cyclooctyl-, 2-Cyclopentyläthyl-, 2-Naphthylmethyl-, p-Methylbenzyl-, 4,8,12-Trimethyltridecyl-, 4,8,12-Trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl-, 4-Methoxycarbonylcyclohexyl-, p-Isopropylphenyl-, 2,4-Dimethyl-7-isopropylazulenyl-, 4-Methoxycyclohexyl-, 4-Acetoxycyclohexyl-, p-(n-Pentyl)-phenyl-, p-(1-Pentenyl)-phenyl-, 2-Methyl-2-methoxypropyl- oder n-Propylrest ist, oder(e-5)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein Äthylrest ist und
R₁ ein -CH₂R-Rest ist, worin
R ein n-Propyl, 8-Heptadecenyl-, Undecyl-, Isopropyl- oder n-Heptylrest ist; oder(e-6)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein n-Butylrest ist und
R₁ ein 2-Adamantyl-, Cyclopropyl-, Propionylmethyl-, 2,7,7- Trimethylbicyclo-[2.2.1]-heptyl-, Isopropyl- oder -CH₂R- Rest ist, worin
R ein n-Propyl-, 2-Methylpropyl-, n-Heptadecyl-, Chlormethyl-, 8-Heptadecenyl-, Phenyl-, Cyclohexyl-, Benzyl-, 2- Furyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Tetrahydropyranylmethyl-, 4- (N-Acetyl)-piperidyl-, 2-Naphthyl-, 2-Naphthylmethyl-, 2-Bromäthyl-, p-Tolyl-, p-(3-Methylbutyl)-phenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-(3-Methylbutoxy)-phenyl-, 2-Methoxypropyl-, 2-Pentoxypropyl-, 2-Acetoxypropyl-, 2-Hexanoyloxypropyl-, 2,6-Dimethyl-1,5-heptadienyl-, 5-Methylheptyl-, 2-(3-Furyl)-vinyl-, Cyclooctyl-, 2-Cyclopentyläthyl-, p-Methylbenzyl-, 4,8,12-Trimethyltridecyl-, 4,8,12-Trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl-, p-Isopropylphenyl-, p-(n-Pentyl)-phenyl- oder p-(1-Pentenyl)-phenylrest ist; oder(e-7)
R₃ ein Wasserstoffatom ist und
R₁ und R₅ jeweils ein 2-Methylpropylrest sind; oder(e-8)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Octylrest ist und
R₅ ein Heptylrest ist, oder(e-9)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein n-Pentylrest ist und
R₅ ein -CH₂R-Rest ist, worin
R ein n-Heptadecylrest ist, oder(e-10)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Acetylrest ist und
R₅ ein Methylrest ist, oder(e-11)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein -COR-Rest ist und
R₅ und R jeweils ein Isopropylrest sind, oder(e-12)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein Methylrest ist und
R₁ ein Methyl-, 2-Adamantyl-, Isopropyl- oder -CH₂R-Rest ist, worin
R ein Methyl-, n-Heptadecyl-, 2-Methylpropyl-, 8-Heptadecenyl-, Phenyl- oder 2-Tetrahydropyranylmethylrest ist, oder(e-13)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein Isopropylrest ist und
R₁ ein Methyl- oder -CH₂R-Rest ist, worin
R ein Methyl-, n-Heptadecyl-, 2-Methylpropyl- oder 8-Heptadecenylrest ist, oder(f-1)
R₅ ein Wasserstoffatom ist und
R₁ und R₃ jeweils der gleiche -COR-Rest sind, worin
R ein Methyl-, Isopropyl- oder Trichlormethylrest ist, oder(f-2)
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Acetylrest ist und
R₃ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Isopropylrest ist, oder(f-3)
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Acetylrest ist und
R₁ ein -COR-Rest ist, worin
R ein n-Propylrest ist, oder(f-4)
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist und
R₃ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Methyl-, Isopropyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Methoxypropyl- oder Äthylrest ist, oder(f-5)
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₁ ein Methyl-, n-Butyl-, 2-Tetrahydrofurylmethyl- oder 3-Methoxybutylrest ist, oder(f-6)
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist und
R₅ ein n-Propylrest ist, oder(f-7)
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Acetylrest ist und
R₃ ein Methylrest ist, oder(f-8)
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Äthylrest ist und
R₁ ein -COR-Rest ist, worin
R ein n-Propyl-, 2-Methoxypropyl- oder Trichlormethylrest ist, oder(g-1)
R₁ und R₃ jeweils ein Acetylrest sind und
R₅ ein Äthyl-, 3-Methylbutyl-, 3-Methoxybutyl- oder 2,2,2- Trichloräthylrest ist, oder(g-2)
R₅ ein Äthylrest ist,
R₃ ein Propionylrest ist und
R₁ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Isopropylrest ist, oder(h-1)
R₃ ein Acetylrest ist,
R₁ ein Äthylrest ist und
R₅ ein 3-Methoxybutyl- oder p-Methylbenzylrest ist, oder(h-2)
R₃ ein Acetylrest ist,
R₅ ein 2-Tetrahydrofurylmethylrest ist und
R₁ ein -CH₂R-Rest ist, worin
R ein n-Heptadecylrest ist, oder(h-3)
R₃ ein -COR-Rest ist,
R₅ und R jeweils ein Äthylrest sind und
R₁ ein Cyclohexylmethyl- oder Methylrest ist, oder(h-4)
R₁ ein 2-Furylmethylrest ist,
R₃ ein Butyrylrest ist und
R₅ ein n-Butylrest ist, oder(i-1)
R₁ und R₃ jeweils ein Äthylrest sind und
R₅ ein Äthyl- oder 3-Methylbutylrest ist, oder(i-2)
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein Äthyl-, 2-Tetrahydrofurylmethyl-, 3-Methoxybutyl- oder p-(3-Methylbutoxy)-benzylrest ist, oder(i-3)
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₅ ein p-Methylbenzylrest ist, oder(i-4)
R₁ ein Methylrest ist und
R₃ und R₅ jeweils ein n-Butylrest sind, oder(i-5)
R₁ ein n-Butylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein Äthylrest ist, oder(j-1)
R₃ ein n-Butylrest ist,
R₁ ein Acetylrest ist und
R₅ ein Äthyl-, 2-Methylpropyl- oder 2-Tetrahydrofurylmethylrest ist, oder(j-2)
R₃ ein n-Butylrest ist,
R₁ ein -COR-Rest ist, worin
R ein n-Heptadecylrest ist, und
R₅ ein Äthyl- oder 3-Methoxybutylrest ist, oder(j-3)
R₃ ein Methylrest ist,
R₅ ein Äthylrest ist und
R₁ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Isopropylrest ist, oder(k)
R₁ und R₃ jeweils ein Acetylrest sind und
R₅ ein Methyl- oder Isopropylrest ist, oder(l)
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein Acetylrest ist und
R₅ ein Methylrest ist, oder(m-1)
R₃ ein n-Butylrest ist,
R₁ ein Methylrest ist und
R₅ ein Methyl- oder Isopropylrest ist, oder(m-2)
R₁ und R₃ jeweils ein n-Butylrest sind und
R₅ ein Methylrest ist, oder(n)
R₁ ein Acetylrest ist und
R₃ und R₅ jeweils ein Methylrest sind;und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
2. 3,4-Dihydro-8-hydroxyisocumarin der
Formel:
AI-77-A:
und seine pharmazeutisch verträglichen Salze.
3. 3,4-Dihydro-8-hydroxyisocumarin der
Formel:
AI-77-B:
und seine pharmazeutisch verträglichen Salze.
4. 3,4-Dihydro-8-hydroxyisocumarine der allgemeinen
Formel Vb:
worin(a)
R₁, R₃ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₆ ein Methyl-, Äthyl-, n-Butyl-, 3-Methylbutyl-, n-Octadecyl-, 2-Chloräthyl, 9-Octadecenyl, 2-Adamantyl-, Benzyl-, Cyclopropyl-, Cyclohexylmethyl-, 2-Phenyläthyl-, 2-Furylmethyl-, 2-Tetrahydrofurylmethyl-, 2-(2-Tetrahydropyranyl)-äthyl-, 4-(N-Acetyl)-piperidylmethyl-, 2-Naphthylmethyl-, 2-(2-Naphthyl)-äthyl-, 3-Brompropyl-, Propionylmethyl-, p-Methylbenzyl-, p-(3-Methylbutyl)-benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-(3-Methylbutoxy)- benzyl-, 3-Methoxybutyl-, 3-Pentoxybutyl-, 3-Acetyloxybutyl-, 3-Hexanoyloxybutyl-, 3,7-Dimethyl-2,6-octadienyl-, 6-Methyloctyl-, 3-(3-Furyl)-2-propenyl-, Cyclooctylmethyl-, 3-Cyclopentylpropyl-, 2-(p-Tolyl)-äthyl-, 5,9,13-Trimethyltetradecyl-, 5,9,13-Trimethyl-4,8,12-tetradecatrienyl-, p-Isopropylbenzyl-, 2,7,7-Trimethylbicyclo-[2.2.1]-heptyl-, p-(n- Pentyl)-benzyl-, p-(1-Pentenyl)-benzyl-, Isopropyl-, p-Tolyl, 3-(N-Äthyl)-piperidyl-, 2-(4-Morpholin)-äthyl- oder 2-(1-Piperidyl)-äthylrest ist; oder(b)
R₁, R₅ und R₆ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₃ ein -COR-Rest ist, worin
R ein 1-Propenylrest ist, oder(c)
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₆ ein Wasserstoffatom, ein Butyl- oder p-Tolylrest ist; oder(d)
R₁ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom sind und(d-1)
R₅ ein Äthyl- oder Butylrest ist und
R₆ ein Wasserstoffatom ist; oder(d-2)
R₅ und R₆ jeweils ein n-Butylrest sind; oder(e)
R₁ und R₃ jeweils ein Acetylrest sind,
R₆ ein Wasserstoffatom ist und
R₅ ein Tetrahydrofurylmethylrest ist, oder(f-1)
R₁ ein Methylrest ist,
R₃ und R₆ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₅ ein Äthylrest ist; oder(f-2)
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ und R₆ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₅ ein 4-Cyclohexylbutylrest ist; oder(f-3)
R₁ und R₅ jeweils ein Äthylrest sind,
R₃ ein Wasserstoffatom ist und
R₆ ein p-Tolylrest ist; oder(g)
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist,
R₅ ein Tetrahydrofurylmethylrest ist und
R₆ ein Wasserstoffatom ist; oder(h)
R₁ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom sind und(h-1)
R₅ ein Methyl- oder Isopropylrest ist und
R₆ ein Wasserstoffatom ist; oder(h-2)
R₅ ein Isopropylrest ist und
R₆ ein p-Tolylrest ist; oder(i)
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein Methylrest ist und
R₆ ein Wasserstoffatom, ein Butyl- oder ein p-Tolylrest ist;und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
R₁, R₃ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₆ ein Methyl-, Äthyl-, n-Butyl-, 3-Methylbutyl-, n-Octadecyl-, 2-Chloräthyl, 9-Octadecenyl, 2-Adamantyl-, Benzyl-, Cyclopropyl-, Cyclohexylmethyl-, 2-Phenyläthyl-, 2-Furylmethyl-, 2-Tetrahydrofurylmethyl-, 2-(2-Tetrahydropyranyl)-äthyl-, 4-(N-Acetyl)-piperidylmethyl-, 2-Naphthylmethyl-, 2-(2-Naphthyl)-äthyl-, 3-Brompropyl-, Propionylmethyl-, p-Methylbenzyl-, p-(3-Methylbutyl)-benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-(3-Methylbutoxy)- benzyl-, 3-Methoxybutyl-, 3-Pentoxybutyl-, 3-Acetyloxybutyl-, 3-Hexanoyloxybutyl-, 3,7-Dimethyl-2,6-octadienyl-, 6-Methyloctyl-, 3-(3-Furyl)-2-propenyl-, Cyclooctylmethyl-, 3-Cyclopentylpropyl-, 2-(p-Tolyl)-äthyl-, 5,9,13-Trimethyltetradecyl-, 5,9,13-Trimethyl-4,8,12-tetradecatrienyl-, p-Isopropylbenzyl-, 2,7,7-Trimethylbicyclo-[2.2.1]-heptyl-, p-(n- Pentyl)-benzyl-, p-(1-Pentenyl)-benzyl-, Isopropyl-, p-Tolyl, 3-(N-Äthyl)-piperidyl-, 2-(4-Morpholin)-äthyl- oder 2-(1-Piperidyl)-äthylrest ist; oder(b)
R₁, R₅ und R₆ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₃ ein -COR-Rest ist, worin
R ein 1-Propenylrest ist, oder(c)
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₆ ein Wasserstoffatom, ein Butyl- oder p-Tolylrest ist; oder(d)
R₁ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom sind und(d-1)
R₅ ein Äthyl- oder Butylrest ist und
R₆ ein Wasserstoffatom ist; oder(d-2)
R₅ und R₆ jeweils ein n-Butylrest sind; oder(e)
R₁ und R₃ jeweils ein Acetylrest sind,
R₆ ein Wasserstoffatom ist und
R₅ ein Tetrahydrofurylmethylrest ist, oder(f-1)
R₁ ein Methylrest ist,
R₃ und R₆ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₅ ein Äthylrest ist; oder(f-2)
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ und R₆ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₅ ein 4-Cyclohexylbutylrest ist; oder(f-3)
R₁ und R₅ jeweils ein Äthylrest sind,
R₃ ein Wasserstoffatom ist und
R₆ ein p-Tolylrest ist; oder(g)
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist,
R₅ ein Tetrahydrofurylmethylrest ist und
R₆ ein Wasserstoffatom ist; oder(h)
R₁ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom sind und(h-1)
R₅ ein Methyl- oder Isopropylrest ist und
R₆ ein Wasserstoffatom ist; oder(h-2)
R₅ ein Isopropylrest ist und
R₆ ein p-Tolylrest ist; oder(i)
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein Methylrest ist und
R₆ ein Wasserstoffatom, ein Butyl- oder ein p-Tolylrest ist;und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
5. 3,4-Dihydro-8-hydroxyisocumarine der allgemeinen
Formel VII:
worin(a)
R₁, R₃ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und
R₇ ein Wasserstoffatom, ein Methyl-, 2-Adamantyl-, Cyclopropyl-, Propionylmethyl-, 2,7,7-Trimethylbicyclo-[2.2.1]-heptyl-, Isopropyl-, p-Tolyl-, 3-(N-Äthyl)-piperidyl-, Phenyl- oder -CH₂R-Rest ist, worin
R ein Methyl-, n-Propyl-, 2-Methylpropyl-, n-Heptadecyl-, Chlormethyl-, 8-Heptadecenyl-, Phenyl-, Cyclohexyl-, Benzyl-, 2-Furyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Tetrahydropyranylmethyl-, 4-(N-Acetyl)-piperidyl-, 2-Naphthyl-, 2-Naphthylmethyl-, 3-Chlorphenyl-, p-Tolyl-, p-(3-Methylbutyl)-phenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-(3-Methylbutoxy)-phenyl-, 2-Methoxypropyl-, 2-(n-Pentoxy)-propyl-, 2-Acetoxypropyl-, 2-Hexanoyloxypropyl-, 2,6-Dimethyl-1,5-heptadienyl-, 5-Methylheptyl-, 2-(3-Furyl)- vinyl, Cyclooctyl-, 2-Cyclopentyläthyl-, p-Methylbenzyl-, 4,8,12-Trimethyltridecyl-, 4,8,12-Trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl-, p-Isopropylphenyl-, p-(n-Pentyl)-phenyl-, p-(1- Pentenyl)-phenyl-, 4-Morpholinmethyl- oder 1-Piperidylmethylrest ist; oder(b-1)
R₁, R₃ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₅ ein Rest -R′ oder -CH₂R ist, worin
R′ ein Methyl- oder Isopropylrest ist und
R ein Äthyl-, n-Butyl, n-Heptyl- oder n-Heptadecylrest ist; oder(b-2)
R₁, R₃ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₅ ein Rest -COR ist, worin
R ein Methyl-, Isopropyl- oder n-Heptylrest ist; oder(b-3)
R₁ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₅ und R₇ jeweils ein n-Butylrest sind; oder(b-4)
R₁ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₅ ein Isopropylrest ist und
R₇ ein p-Tolylrest ist; oder(b-5)
R₁ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₅ ein Rest -COR ist, worin
R ein n-Heptadecylrest ist und
R₇ ein Äthylrest ist; oder(c-1)
R₁, R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₃ ein Rest -R′ oder -CH₂R ist, worin
R′ ein Methylrest ist und
R ein Methyl- oder 8-Heptadecenylrest ist; oder(c-2)
R₁, R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₃ ein Rest -COR ist, worin
R ein Methyl-, 2-Cyclopentyläthyl-, 1-Propenyl- oder 8-Heptadecenylrest ist; oder(d-1)
R₃, R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₁ ein Rest -COR ist, worin
R ein Isopropyl-, n-Heptadecyl- oder 2-Methoxypropylrest ist; oder(d-2)
R₃, R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₁ ein Methyl-, Äthyl-, 2-Adamantyl-, Propionylmethyl- oder 3-Cyclopentylpropylrest ist; oder(d-3)
R₃ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Rest -COR ist und
R und R₇ jeweils ein Methylrest sind;(d-4)
R₃ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Äthylrest ist und
R₇ ein n-Butyl- oder p-Tolylrest ist; oder(e-1)
R₁ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₃ ein Acetylrest ist und
R₅ ein Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder 3-Methylbutylrest ist; oder(e-2)
R₁ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₃ ein Rest -COR und R₅ ein Rest -CH₂R ist, worin
R ein n-Propylrest ist: oder(e-3)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Propionylrest ist,
R₅ ein Äthylrest ist und R₇ ein 2-Chloräthylrest ist; oder(e-4)
R₁ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind.
R₃ ein Rest -COR ist, worin
R ein 2-Methylpropylrest ist und
R₅ ein Methylrest ist; oder(e-5)
R₁ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein Methyl-, Äthyl- oder Isopropylrest ist; oder(e-6)
R₁ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₅ ein Äthyl- oder n-Octadecyläthylrest ist; oder(e-7)
R₁ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₃ ein n-Octadecylrest ist und
R₅ ein Isopropylrest ist; oder(e-8)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Propionylrest ist,
R₅ ein Acetylrest ist und
R₇ ein Methylrest ist; oder(e-9)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Methylrest ist,
R₅ ein Acetylrest ist und
R₇ ein Äthylrest ist; oder(f-1)
R₃ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Acetylrest ist und
R₅ ein Methyl-, Äthyl-, 2-Methylpropyl- oder Acetylrest ist,oder(f-2)
R₃ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Propionylrest ist und
R₅ ein Äthylrest ist; oder(f-3)
R₃ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Rest -COR ist und
R und R₅ jeweils ein Isopropylrest sind; oder(f-4)
R₃ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Äthylrest ist und
R₅ ein Methyl-, 4-Cyclohexyl-n-butyl-, Benzyl- oder 2-Tetrahydrofurylmethylrest ist; oder(f-5)
R₃ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Methylrest ist und
R₅ ein Methyl- oder Äthylrest ist; oder(f-6)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein n-Butylrest ist,
R₅ ein Äthylrest ist und
R₇ ein Methylrest ist; oder(f-7)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ und R₇ jeweils ein Äthylrest sind und
R₅ ein Rest -CH₂R ist, worin
R ein 8-Heptadecenylrest ist; oder(f-8)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ und R₅ jeweils ein Äthylrest sind und
R₇ ein p-Tolylrest ist; oder(f-9)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist,
R₅ ein 4-Cyclohexyl-n-butylrest ist und
R₇ ein Methylrest ist; oder(f-10)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist,
R₅ ein Methylrest ist und
R₇ ein n-Butyl- oder p-Tolylrest ist; oder(f-11)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein 2-Adamantylrest ist und
R₅ und R₇ jeweils ein Methylrest sind; oder(f-12)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein n-Butylrest ist,
R₅ ein Acetylrest ist und
R₇ ein Äthylrest ist; oder(g-1)
R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Acetylrest ist und
R₃ ein Rest -COR ist, worin
R ein Isopropylrest ist; oder(g-2)
R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Butyrylrest ist und
R₃ ein Acetylrest ist; oder(g-3)
R₅ und R₇ jeweils ein Wassstoffatom sind,
R₁ Äthylrest ist und
R₃ ein Rest -COR ist, worin
R ein Methyl-, Äthyl- oder Isopropylrest ist; oder(g-4)
R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₁ ein Methyl-, n-Butyl- oder Benzylrest ist; oder(g-5)
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein n-Propylrest ist und
R₇ ein n-Butylrest ist; oder(g-6)
R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₃ ein Methylrest ist und
R₁ ein Rest -COR ist, worin
R ein Methyl- oder n-Heptadecylrest ist; oder(g-7)
R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₃ ein Äthylrest ist und
R₁ ein Butyryl- oder 3-Methoxybutylrest ist; oder(g-8)
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Propionylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₇ ein Äthylrest ist; oder(h-1)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ und R₃ jeweils ein Acetylrest sind und
R₅ ein Methyl- oder Isopropylrest oder ein Rest -CH₂R ist, worin
R ein 2-Tetrahydrofuryl- oder p-Tolylrest ist; oder(h-2)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Rest -COR ist, worin R ein Isopropylrest ist,
R₃ ein Propionylrest ist und
R₅ ein Äthylrest ist; oder(h-3)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein 2-Methylpropylrest ist,
R₃ ein Acetylrest ist und
R₅ ein Äthylrest ist; oder(h-4)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein Acetylrest ist und
R₅ ein 3-Methylbutyl-, Methyl- oder Isopropylrest ist; oder(h-5)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein Rest -COR ist, worin R ein Isopropylrest ist und
R₅ ein Methylrest ist; oder(h-6)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein 2-Furylmethylrest ist,
R₃ ein Butyrylrest ist und
R₅ ein n-Butylrest ist; oder(h-7)
R₁ ein Methylrest ist,
R₃ ein Propionylrest ist und
R₅ und R₇ jeweils ein Äthylrest sind; oder(h-8)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein Äthyl- oder 2-Tetrahydrofurylmethylrest ist; oder(h-9)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein 2-Naphthylmethylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein n-Butylrest ist; oder(h-10)
R₁ ein n-Butylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ und R₇ jeweils ein Äthylrest sind; oder(h-11)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Acetylrest ist,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₅ ein Äthylrest ist; oder(h-12)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Rest -COR ist, worin
R ein n-Heptadecylrest ist,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₅ ein 2-Tetrahydrofurylmethylrest ist; oder(h-13)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Rest -COR ist, worin
R ein Isopropylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein Äthylrest ist; oder(h-14)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Methylrest ist,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₅ ein Methyl- oder Isopropylrest ist; oder(h-15)
R₇ ein Wasserstoff ist,
R₁ und R₃ jeweils ein n-Butylrest sind und
R₅ ein Methylrest ist; oder(h-16)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Acetylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein Methyl-oder Isopropylrest ist; oder(h-17)
R₁ ein Rest -COR ist, worin
R ein Isopropylrest ist,
R₃ ein Propionylrest ist,
R₅ ein Acetylrest ist und
R₇ ein n-Butylrest ist; oder(h-18)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Methylrest ist,
R₃ ein Propionylrest ist und
R₅ ein Acetylrest ist; oder(h-19)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Methylrest ist,
R₅ ein Acetylrest ist und
R₁ ein n-Butylrest oder ein Rest -COR ist, worin
R ein Isopropylrest ist;und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
R₁, R₃ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und
R₇ ein Wasserstoffatom, ein Methyl-, 2-Adamantyl-, Cyclopropyl-, Propionylmethyl-, 2,7,7-Trimethylbicyclo-[2.2.1]-heptyl-, Isopropyl-, p-Tolyl-, 3-(N-Äthyl)-piperidyl-, Phenyl- oder -CH₂R-Rest ist, worin
R ein Methyl-, n-Propyl-, 2-Methylpropyl-, n-Heptadecyl-, Chlormethyl-, 8-Heptadecenyl-, Phenyl-, Cyclohexyl-, Benzyl-, 2-Furyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Tetrahydropyranylmethyl-, 4-(N-Acetyl)-piperidyl-, 2-Naphthyl-, 2-Naphthylmethyl-, 3-Chlorphenyl-, p-Tolyl-, p-(3-Methylbutyl)-phenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-(3-Methylbutoxy)-phenyl-, 2-Methoxypropyl-, 2-(n-Pentoxy)-propyl-, 2-Acetoxypropyl-, 2-Hexanoyloxypropyl-, 2,6-Dimethyl-1,5-heptadienyl-, 5-Methylheptyl-, 2-(3-Furyl)- vinyl, Cyclooctyl-, 2-Cyclopentyläthyl-, p-Methylbenzyl-, 4,8,12-Trimethyltridecyl-, 4,8,12-Trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl-, p-Isopropylphenyl-, p-(n-Pentyl)-phenyl-, p-(1- Pentenyl)-phenyl-, 4-Morpholinmethyl- oder 1-Piperidylmethylrest ist; oder(b-1)
R₁, R₃ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₅ ein Rest -R′ oder -CH₂R ist, worin
R′ ein Methyl- oder Isopropylrest ist und
R ein Äthyl-, n-Butyl, n-Heptyl- oder n-Heptadecylrest ist; oder(b-2)
R₁, R₃ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₅ ein Rest -COR ist, worin
R ein Methyl-, Isopropyl- oder n-Heptylrest ist; oder(b-3)
R₁ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₅ und R₇ jeweils ein n-Butylrest sind; oder(b-4)
R₁ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₅ ein Isopropylrest ist und
R₇ ein p-Tolylrest ist; oder(b-5)
R₁ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₅ ein Rest -COR ist, worin
R ein n-Heptadecylrest ist und
R₇ ein Äthylrest ist; oder(c-1)
R₁, R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₃ ein Rest -R′ oder -CH₂R ist, worin
R′ ein Methylrest ist und
R ein Methyl- oder 8-Heptadecenylrest ist; oder(c-2)
R₁, R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₃ ein Rest -COR ist, worin
R ein Methyl-, 2-Cyclopentyläthyl-, 1-Propenyl- oder 8-Heptadecenylrest ist; oder(d-1)
R₃, R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₁ ein Rest -COR ist, worin
R ein Isopropyl-, n-Heptadecyl- oder 2-Methoxypropylrest ist; oder(d-2)
R₃, R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₁ ein Methyl-, Äthyl-, 2-Adamantyl-, Propionylmethyl- oder 3-Cyclopentylpropylrest ist; oder(d-3)
R₃ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Rest -COR ist und
R und R₇ jeweils ein Methylrest sind;(d-4)
R₃ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Äthylrest ist und
R₇ ein n-Butyl- oder p-Tolylrest ist; oder(e-1)
R₁ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₃ ein Acetylrest ist und
R₅ ein Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder 3-Methylbutylrest ist; oder(e-2)
R₁ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₃ ein Rest -COR und R₅ ein Rest -CH₂R ist, worin
R ein n-Propylrest ist: oder(e-3)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Propionylrest ist,
R₅ ein Äthylrest ist und R₇ ein 2-Chloräthylrest ist; oder(e-4)
R₁ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind.
R₃ ein Rest -COR ist, worin
R ein 2-Methylpropylrest ist und
R₅ ein Methylrest ist; oder(e-5)
R₁ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein Methyl-, Äthyl- oder Isopropylrest ist; oder(e-6)
R₁ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₅ ein Äthyl- oder n-Octadecyläthylrest ist; oder(e-7)
R₁ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₃ ein n-Octadecylrest ist und
R₅ ein Isopropylrest ist; oder(e-8)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Propionylrest ist,
R₅ ein Acetylrest ist und
R₇ ein Methylrest ist; oder(e-9)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Methylrest ist,
R₅ ein Acetylrest ist und
R₇ ein Äthylrest ist; oder(f-1)
R₃ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Acetylrest ist und
R₅ ein Methyl-, Äthyl-, 2-Methylpropyl- oder Acetylrest ist,oder(f-2)
R₃ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Propionylrest ist und
R₅ ein Äthylrest ist; oder(f-3)
R₃ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Rest -COR ist und
R und R₅ jeweils ein Isopropylrest sind; oder(f-4)
R₃ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Äthylrest ist und
R₅ ein Methyl-, 4-Cyclohexyl-n-butyl-, Benzyl- oder 2-Tetrahydrofurylmethylrest ist; oder(f-5)
R₃ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Methylrest ist und
R₅ ein Methyl- oder Äthylrest ist; oder(f-6)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein n-Butylrest ist,
R₅ ein Äthylrest ist und
R₇ ein Methylrest ist; oder(f-7)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ und R₇ jeweils ein Äthylrest sind und
R₅ ein Rest -CH₂R ist, worin
R ein 8-Heptadecenylrest ist; oder(f-8)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ und R₅ jeweils ein Äthylrest sind und
R₇ ein p-Tolylrest ist; oder(f-9)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist,
R₅ ein 4-Cyclohexyl-n-butylrest ist und
R₇ ein Methylrest ist; oder(f-10)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist,
R₅ ein Methylrest ist und
R₇ ein n-Butyl- oder p-Tolylrest ist; oder(f-11)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein 2-Adamantylrest ist und
R₅ und R₇ jeweils ein Methylrest sind; oder(f-12)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein n-Butylrest ist,
R₅ ein Acetylrest ist und
R₇ ein Äthylrest ist; oder(g-1)
R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Acetylrest ist und
R₃ ein Rest -COR ist, worin
R ein Isopropylrest ist; oder(g-2)
R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Butyrylrest ist und
R₃ ein Acetylrest ist; oder(g-3)
R₅ und R₇ jeweils ein Wassstoffatom sind,
R₁ Äthylrest ist und
R₃ ein Rest -COR ist, worin
R ein Methyl-, Äthyl- oder Isopropylrest ist; oder(g-4)
R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₁ ein Methyl-, n-Butyl- oder Benzylrest ist; oder(g-5)
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein n-Propylrest ist und
R₇ ein n-Butylrest ist; oder(g-6)
R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₃ ein Methylrest ist und
R₁ ein Rest -COR ist, worin
R ein Methyl- oder n-Heptadecylrest ist; oder(g-7)
R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₃ ein Äthylrest ist und
R₁ ein Butyryl- oder 3-Methoxybutylrest ist; oder(g-8)
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Propionylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₇ ein Äthylrest ist; oder(h-1)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ und R₃ jeweils ein Acetylrest sind und
R₅ ein Methyl- oder Isopropylrest oder ein Rest -CH₂R ist, worin
R ein 2-Tetrahydrofuryl- oder p-Tolylrest ist; oder(h-2)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Rest -COR ist, worin R ein Isopropylrest ist,
R₃ ein Propionylrest ist und
R₅ ein Äthylrest ist; oder(h-3)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein 2-Methylpropylrest ist,
R₃ ein Acetylrest ist und
R₅ ein Äthylrest ist; oder(h-4)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein Acetylrest ist und
R₅ ein 3-Methylbutyl-, Methyl- oder Isopropylrest ist; oder(h-5)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein Rest -COR ist, worin R ein Isopropylrest ist und
R₅ ein Methylrest ist; oder(h-6)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein 2-Furylmethylrest ist,
R₃ ein Butyrylrest ist und
R₅ ein n-Butylrest ist; oder(h-7)
R₁ ein Methylrest ist,
R₃ ein Propionylrest ist und
R₅ und R₇ jeweils ein Äthylrest sind; oder(h-8)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein Äthyl- oder 2-Tetrahydrofurylmethylrest ist; oder(h-9)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein 2-Naphthylmethylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein n-Butylrest ist; oder(h-10)
R₁ ein n-Butylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ und R₇ jeweils ein Äthylrest sind; oder(h-11)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Acetylrest ist,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₅ ein Äthylrest ist; oder(h-12)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Rest -COR ist, worin
R ein n-Heptadecylrest ist,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₅ ein 2-Tetrahydrofurylmethylrest ist; oder(h-13)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Rest -COR ist, worin
R ein Isopropylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein Äthylrest ist; oder(h-14)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Methylrest ist,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₅ ein Methyl- oder Isopropylrest ist; oder(h-15)
R₇ ein Wasserstoff ist,
R₁ und R₃ jeweils ein n-Butylrest sind und
R₅ ein Methylrest ist; oder(h-16)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Acetylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein Methyl-oder Isopropylrest ist; oder(h-17)
R₁ ein Rest -COR ist, worin
R ein Isopropylrest ist,
R₃ ein Propionylrest ist,
R₅ ein Acetylrest ist und
R₇ ein n-Butylrest ist; oder(h-18)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Methylrest ist,
R₃ ein Propionylrest ist und
R₅ ein Acetylrest ist; oder(h-19)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Methylrest ist,
R₅ ein Acetylrest ist und
R₁ ein n-Butylrest oder ein Rest -COR ist, worin
R ein Isopropylrest ist;und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
6. Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-8-hydroxyiso
cumarinen der Formeln AI-77-A, -B, -C und
-D:
AI-77-A:
AI-77-B:
AI-77-C:
AI-77-D:
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Kultur von Bacillus
pumilus AI-77 (FERM-P Nr. 4066 und ATCC Nr. 31 650) aerob
bei 25 bis 40°C für einen Zeitraum von 12 bis 168 h auf
einem Medium kultiviert, das eine Kohlenstoffquelle, eine Stickstoffquelle,
ein anorganisches Salz und andere Nährstoffgrundbestandteile
enthält, die für das Wachstum des Mikroorganismus
nötig sind, die Fermentation bei einem pH-Wert von 6 bis
8 einleitet und die 3,4-Dihydro-8-hydroxyisocumarine aus
der Kultur gewinnt.
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