DE3026214C2 - - Google Patents

Info

Publication number
DE3026214C2
DE3026214C2 DE3026214A DE3026214A DE3026214C2 DE 3026214 C2 DE3026214 C2 DE 3026214C2 DE 3026214 A DE3026214 A DE 3026214A DE 3026214 A DE3026214 A DE 3026214A DE 3026214 C2 DE3026214 C2 DE 3026214C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
radical
hydrogen atom
methyl
ethyl
isopropyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE3026214A
Other languages
English (en)
Other versions
DE3026214A1 (de
Inventor
Hiroshi Hayashi
Yukiji Shimojima
Takashi Fuji Shizuoka Jp Shirai
Mitsuru Yokohama Kanagawa Jp Shibukawa
Torao Fuji Shizuoka Jp Ishida
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Asahi Kasei Corp
Original Assignee
Asahi Kasei Kogyo KK
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP8689279A external-priority patent/JPS5612352A/ja
Priority claimed from JP6168580A external-priority patent/JPH0246585B2/ja
Application filed by Asahi Kasei Kogyo KK filed Critical Asahi Kasei Kogyo KK
Publication of DE3026214A1 publication Critical patent/DE3026214A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3026214C2 publication Critical patent/DE3026214C2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/76—Benzo[c]pyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • C12N1/205—Bacterial isolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
    • C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/16—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing two or more hetero rings
    • C12P17/162—Heterorings having oxygen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. Lasalocid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
    • C12R2001/07—Bacillus

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft 3,4-Dihydro-8-hydroxyisocumarine und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, wobei die Verbindungen und ihre Salze als Mittel gegen Magengeschwüre, entzündungshemmende Mittel, cholesterinabsenkende Mittel, Mittel gegen Arrhythmie und Mittel zur Blutgefäßerweiterung verwendbar sind.
Die Erfindung betrifft also 3,4-Dihydro-8-hydroxyisocumarine der allgemeinen Formel IIIa:
worin
(a-1)
R₁ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₅ ein Rest -R′, -CH₂R oder -COR ist, worin
R′ ein Methyl- oder Isopropylrest ist, und
R ein gesättigter geradkettiger aliphatischer C₁- bis C₇-Rest, ein n-Undecyl-, Isopropyl-, 2-Methylpropyl-, Trichlormethyl-, Phenyl-, 1-Adamantyl-, 3-(N-Acetyl)-indolyl-, Cyclopropyl-, 3-Cyclohexylpropyl-, Benzyl-, 2-(1-Methyl)-naphthylmethyl-, 2-Furyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Tetrahydropyranylmethyl-, 2-(N-Acetyl)-pyrrolyl-, 3-Brompropyl-, Propionyl-, 2-Oxocyclohexyl-, p-Acetoxyphenyl-, p-Hydroxyphenyl, 2-Äthoxycarbonyläthyl-, p-Tolyl-, p-(3-Methylbutyl)-phenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-(3-Methylbutoxy)-phenyl-, 2-Methoxypropyl-, 2-Pentoxypropyl-, Methylthiomethyl-, n-Pentylthiomethyl-, p-Methylthiophenyl-, p-(n-Pentylthio)-phenyl-, 2-Acetoxypropyl-, 2-Hexanoyloxypropyl-, p-Methoxycarbonylphenyl-, Äthinyl-, 1-[p-(3-Methylbutyl)-phenyl]-äthyl-, 1-Propenyl-, 2,6-Dimethyl-1,5-heptadienyl-, 5-Methylheptyl-, 2-(3-Furyl)- vinyl-, 2-Dihydropyranyl-, 3-(4-Carboxy)-furyl-, 2-Carboxy- 4-methylcyclohexyl-, Cyclooctyl-, 2-Cyclopentyläthyl-, 2- Naphthylmethyl-, p-Methylbenzyl-, 4,8,12-Trimethyltridecyl-, 4,8,12-Trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl-, 4-Methoxycarbonyl- cyclohexyl-, p-Isopropylphenyl-, 2,4-Dimethyl-7-isopropylazulenyl-, 4-Methoxycyclohexyl-, 4-Acetoxycyclohexyl-, p-(n-Pentyl)- phenyl-, p-(1-Pentenyl)-phenyl-, 2-Brom-1-methyl-1-propenyl-, 2-Methyl-1-propenyl-, 2-Methylthio-2-methylpropyl- oder 2-Methyl-2-methoxypropylrest ist, oder
(a-2)
R₁ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₅ ein -CH₂R-Rest ist, worin
R ein n-Heptadecyl-, 8-Heptadecenyl-, 2-Naphthyl-, p-(n-Pentoxycarbonyl)- phenyl- oder 4-Hydroxybutylrest ist, oder
(a-3)
R₁ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₅ ein -COR-Rest ist, worin
R ein 2-Thienyl-, 3-(2-Thienyl)-propyl-, 5-(1-Methyl)-tetrazolyl-, 2-(N-Methyl)-pyrrolyl-, 3-(6-Methoxy)-chinolyl-, 2-Carboxyäthyl-, 3-Pyridylmethyl-, Norbornen-, Kampfer-, 1-Tetrazolylmethyl-, 9-Hydroxynonyl oder Cyclopropylmethylrest ist, oder
(b-1)
R₁ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₃ ein -COR-Rest ist, worin
R ein gesättigter geradkettiger aliphatischer C₁- bis C₇-Rest, ein n-Undecyl-, n-Heptadecyl-, Isopropyl-, 2-Methylpropyl-, 8-Heptadecenyl-, Trichlormethyl-, 2,6-Dimethyl-1,5-heptadienyl-, 2-Cyclopentyläthyl-, p-Methoxyphenyl-, 2-Methoxypropyl- oder 1-Propenylrest ist, oder
(b-2)
R₁ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₃ ein Methylrest oder ein -CH₂R-Rest ist, worin
R ein Isopropyl-, n-Heptadecyl-, 8-Heptadecenyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Methoxypropyl- oder Methylrest ist, oder
(c-1)
R₃ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₁ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Methyl-, Isopropyl-, n-Heptadecyl-, 8-Heptadecenyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Methoxypropyl-, p-Tolyl-, p-(3-Methylbutoxy)- phenyl- oder Trichlormethylrest ist, oder
(c-2)
R₃ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₁ ein Rest R′ oder -CH₂R ist, worin
R′ ein Methyl-, 2-Adamantyl-, Cyclopropyl-, Propionylmethyl-, 2,7,7-Trimethylbicyclo-[2.2.1]-heptyl- oder Isopropylrest ist, und
R ein Methyl-, n-Propyl-, 2-Methylpropyl-, n-Heptadecyl-, Chlormethyl-, 8-Heptadecenyl-, Phenyl-, Cyclohexyl-, Benzyl-, 2-Furyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Tetrahydropyranylmethyl-, 4-(N-Acetyl)-piperidyl-, 2-Naphthyl-, 2-Naphthylmethyl-, 2-Bromäthyl-, p-Tolyl-, p-(3-Methylbutyl)-phenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-(3-Methylbutoxy)-phenyl-, 2-Methoxypropyl-, 2-Pentoxypropyl-, 2-Acetoxypropyl-, 2-Hexanoyloxypropyl-, 2,6-Dimethyl- 1,5-heptadienyl-, 5-Methylheptyl-, 2-(3-Furyl)-vinyl-, Cyclooctyl-, 2-Cyclopentyläthyl-, p-Methylbenzyl-, 4,8,12- Trimethyltridecyl-, 4,8,12-Trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl-, p-Isopropylphenyl-, p-(n-Pentyl)-phenyl- oder p-(1-Pentenyl)- phenylrest ist; oder
(d-1)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₅ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Methyl-, Isopropyl-, oder 2-Methoxypropylrest ist, oder
(d-2)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Methyl- oder Trichlormethylrest ist, oder
(d-3)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Acetylrest ist und
R₅ ein -CH₂R-Rest ist, worin
R ein Methyl-, 2-Methylpropyl-, n-Heptadecyl-, 8-Heptadecenyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Methoxypropyl-, p-Tolyl- oder p-(3-Methylbutoxy)-phenylrest ist, oder
(d-4)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein Äthylrest ist und
R₃ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Äthylrest ist, oder
(d-5)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein n-Butylrest ist und
R₃ ein -COR-Rest ist, worin
R ein n-Propylrest ist, oder
(d-6)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₅ ein -CH₂-Rest ist, worin
R ein Methyl-, Isopropyl-, n-Heptadecyl-, 8-Heptadecenyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Methoxypropyl-, p-Tolyl- oder p-(3- Methylbutoxy)-phenylrest ist, oder
(d-7)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein Äthyl- oder 2,2,2-Trichloräthylrest ist, oder
(d-8)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein Methylrest ist und
R₃ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Methyl-, 2-Methylpropyl-, oder Trichlormethylrest ist, oder
(d-9)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein Isopropylrest ist und
R₃ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Methyl- oder n-Heptadecylrest ist, oder
(d-10)
R₁ ein Wasserstoffatom ist und
R₃ und R₅ jeweils ein Methylrest sind, oder
(d-11)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein Isopropylrest ist und
R₃ ein n-Octadecyl- oder Methylrest ist; oder
(e-1)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Acetylrest ist und
R₅ ein -CH₂R-Rest ist, worin
R ein Methyl-, Isopropyl-, n-Heptadecyl-, 8-Heptadecenyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Methoxypropyl-, p-Tolyl- oder p-(3- Methylbutoxy)-phenylrest ist, oder
(e-2)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Propionylrest ist und
R₅ ein Äthylrest ist, oder
(e-3)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Methylrest ist und
R₅ ein Äthyl-, 2,2,2-Trichloräthyl- oder n-Butylrest ist; oder
(e-4)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist und
R₅ ein Propionylmethyl-, Äthinylmethyl-, 2-Butenyl-, Isopropyl-, 3-Brom-2-methyl-2-butenyl-, 3-Methyl-2-butenyl- oder -CH₂R-Rest ist, worin
R ein Methyl-, 2-Methylpropyl-, Trichlormethyl-, 8-Heptadecenyl-, Phenyl-, 2-Naphthyl-, Cyclopropyl-, 3-Cyclohexylpropyl-, Benzyl-, 1-Methyl-2-naphthylmethyl-, 2-Furyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Tetrahydropyranylmethyl-, 2-(N-Acetyl)-pyrrolyl-, 3-Brompropyl-, 2-Oxocyclohexyl-, 3-(N-Acetyl)-indolyl-, p- Acetoxyphenyl-, p-Hydroxyphenyl-, 2-Äthoxycarbonyläthyl-, p-Tolyl-, p-(3-Methylbutyl)-phenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-(3- Methylbutoxy)-phenyl-, 2-Methoxypropyl-, 2-(n-Pentoxy)-propyl-, Methylthiomethyl-, n-Pentylthiomethyl-, p-Thiomethylphenyl-, p-(n-Pentylthio)-phenyl-, 2-Acetoxypropyl-, 2-Hexanoyloxypropyl-, p-Methoxycarbonylphenyl-, p-(n-Pentoxycarbonyl)- phenyl)-, 1-[p-(3-Methylbutyl)-phenyl]-äthyl-, 2,6- Dimethyl-1,5-heptadienyl-, 5-Methylheptyl-, 2-(3-Furyl)- vinyl-, 4-Hydroxybutyl-, 2-Dihydropyranyl-, 3-(4-Carboxyl)- furyl-, 2-Carboxyl-4-methylcyclohexyl-, Cyclooctyl-, 2-Cyclopentyläthyl-, 2-Naphthylmethyl-, p-Methylbenzyl-, 4,8,12-Trimethyltridecyl-, 4,8,12-Trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl-, 4-Methoxycarbonylcyclohexyl-, p-Isopropylphenyl-, 2,4-Dimethyl- 7-isopropylazulenyl-, 4-Methoxycyclohexyl-, 4-Acetoxycyclohexyl-, p-(n-Pentyl)-phenyl-, p-(1-Pentenyl)-phenyl-, 2-Methyl-2-methoxypropyl- oder n-Propylrest ist, oder
(e-5)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein Äthylrest ist und
R₁ ein -CH₂R-Rest ist, worin
R ein n-Propyl, 8-Heptadecenyl-, Undecyl-, Isopropyl- oder n-Heptylrest ist; oder
(e-6)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein n-Butylrest ist und
R₁ ein 2-Adamantyl-, Cyclopropyl-, Propionylmethyl-, 2,7,7- Trimethylbicyclo-[2.2.1]-heptyl-, Isopropyl- oder -CH₂R- Rest ist, worin
R ein n-Propyl-, 2-Methylpropyl-, n-Heptadecyl-, Chlormethyl-, 8-Heptadecenyl-, Phenyl-, Cyclohexyl-, Benzyl-, 2- Furyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Tetrahydropropyranylmethyl-, 4- (N-Acetyl)-piperidyl-, 2-Naphthyl-, 2-Naphthylmethyl-, 2-Bromäthyl-, p-Tolyl-, p-(3-Methylbutyl)-phenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-(3-Methylbutoxy)-phenyl-, 2-Methoxypropyl-, 2-Pentoxypropyl-, 2-Acetoxypropyl-, 2-Hexanoyloxypropyl-, 2,6-Dimethyl- 1,5-heptadienyl-, 5-Methylheptyl-, 2-(3-Furyl)-vinyl-, Cyclooctyl-, 2-Cyclopentyläthyl-, p-Methylbenzyl-, 4,8,12-Trimethyltridecyl-, 4,8,12-Trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl-, p-Isopropylphenyl-, p-(n-Pentyl)-phenyl- oder p-(1-Pentenyl)-phenylrest ist; oder
(e-7)
R₃ ein Wasserstoffatom ist und
R₁ und R₅ jeweils ein 2-Methylpropylrest sind; oder
(e-8)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Octylrest ist und
R₅ ein Heptylrest ist, oder
(e-9)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein n-Pentylrest ist und
R₅ ein -CH₂R-Rest ist, worin
R ein n-Heptadecylrest ist, oder
(e-10)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Acetylrest ist und
R₅ ein Methylrest ist, oder
(e-11)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein -COR-Rest ist und
R₅ und R jeweils ein Isopropylrest sind, oder
(e-12)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein Methylrest ist und
R₁ ein Methyl-, 2-Adamantyl-, Isopropyl- oder -CH₂R-Rest ist, worin
R ein Methyl-, n-Heptadecyl-, 2-Methylpropyl-, 8-Heptadecenyl-, Phenyl- oder 2-Tetrahydropyranylmethylrest ist, oder
(e-13)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein Isopropylrest ist und
R₁ ein Methyl- oder -CH₂R-Rest ist, worin
R ein Methyl-, n-Heptadecyl-, 2-Methylpropyl- oder 8-Heptadecenylrest ist, oder
(f-1)
R₅ ein Wasserstoffatom ist und
R₁ und R₃ jeweils der gleiche -COR-Rest sind, worin
R ein Methyl-, Isopropyl- oder Trichlormethylrest ist, oder
(f-2)
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Acetylrest ist und
R₃ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Isopropylrest ist, oder
(f-3)
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Acetylrest ist und
R₁ ein -COR-Rest ist, worin
R ein n-Propylrest ist, oder
(f-4)
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist und
R₃ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Methyl-, Isopropyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Methoxypropyl- oder Äthylrest ist, oder
(f-5)
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₁ ein Methyl-, n-Butyl-, 2-Tetrahydrofurylmethyl- oder 3-Methoxybutylrest ist, oder
(f-6)
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist und
R₅ ein n-Propylrest ist, oder
(f-7)
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Acetylrest ist und
R₃ ein Methylrest ist, oder
(f-8)
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Äthylrest ist und
R₁ ein -COR-Rest ist, worin
R ein n-Propyl-, 2-Methoxypropyl- oder Trichlormethylrest ist, oder
(g-1)
R₁ und R₃ jeweils ein Acetylrest sind und
R₅ ein Äthyl-, 3-Methylbutyl-, 3-Methoxybutyl- oder 2,2,2- Trichloräthylrest ist, oder
(g-2)
R₅ ein Äthylrest ist,
R₃ ein Propionylrest ist und
R₁ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Isopropylrest ist, oder
(h-1)
R₃ ein Acetylrest ist,
R₁ ein Äthylrest ist und
R₅ ein 3-Methoxybutyl- oder p-Methylbenzylrest ist, oder
(h-2)
R₃ ein Acetylrest ist,
R₅ ein 2-Tetrahydrofurylmethylrest ist und
R₁ ein -CH₂R-Rest ist, worin
R ein n-Heptadecylrest ist, oder
(h-3)
R₃ ein -COR-Rest ist,
R₅ und R jeweils ein Äthylrest sind und
R₁ ein Cyclohexylmethyl- oder Methylrest ist, oder
(h-4)
R₁ ein 2-Furylmethylrest ist,
R₃ ein Butyrylrest ist und
R₅ ein n-Butylrest ist, oder
(i-1)
R₁ und R₃ jeweils ein Äthylrest sind und
R₅ ein Äthyl- oder 3-Methylbutylrest ist, oder
(i-2)
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein Äthyl-, 2-Tetrahydrofurylmethyl-, 3-Methoxybutyl- oder p-(3-Methylbutoxy)-benzylrest ist, oder
(i-3)
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₅ ein p-Methylbenzylrest ist, oder
(i-4)
R₁ ein Methylrest ist und
R₃ und R₅ jeweils ein n-Butylrest sind, oder
(i-5)
R₁ ein n-Butylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein Äthylrest ist, oder
(j-1)
R₃ ein n-Butylrest ist,
R₁ ein Acetylrest ist und
R₅ ein Äthyl-, 2-Methylpropyl- oder 2-Tetrahydrofurylmethylrest ist, oder
(j-2)
R₃ ein n-Butylrest ist,
R₁ ein -COR-Rest ist, worin
R ein n-Heptadecylrest ist, und
R₅ ein Äthyl- oder 3-Methoxybutylrest ist, oder
(j-3)
R₃ ein Methylrest ist,
R₅ ein Äthylrest ist und
R₁ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Isopropylrest ist, oder
(k)
R₁ und R₃ jeweils ein Acetylrest sind und
R₅ ein Methyl- oder Isopropylrest ist, oder
(l)
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein Acetylrest ist und
R₅ ein Methylrest ist, oder
(m-1)
R₃ ein n-Butylrest ist,
R₁ ein Methylrest ist und
R₅ ein Methyl- oder Isopropylrest ist, oder
(m-2)
R₁ und R₃ jeweils ein n-Butylrest sind und
R₅ ein Methylrest ist, oder
(n)
R₁ ein Acetylrest ist und
R₃ und R₅ jeweils ein Methylrest sind;
und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
Die Erfindung betrifft ferner das 3,4-Dihydro-8-hydroxyisocumarin der Formel:
AI-77-A:
und seine pharmazeutisch verträglichen Salze.
Die Erfindung betrifft ferner das 3,4-Dihydro-8-hydroxyisocumarin der Formel:
AI-77-B:
und seine pharmazeutisch verträglichen Salze.
Die Erfindung betrifft ferner 3,4-Dihydro-8-hydroxyisocumarine der allgemeinen Formel Vb:
(das sind 3,4-Dihydro-8-hydroxyisocumarine der allgemeinen Formel I:
worin
X ein NR₆-Rest ist,
Y ein NHR₅-Rest ist,
Z H ist,
R₂ zusammen mit T₁ eine Bindung zwischen C und O in einem Lactonring ergibt,
T₂ ein OH-Rest ist,
R₄ ein Wasserstoffatom ist, und worin
(a)
R₁, R₃ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₆ ein Methyl-, Äthyl-, n-Butyl-, 3-Methylbutyl-, n-Octadecyl-, 2-Chloräthyl, 9-Octadecenyl, 2-Adamantyl-, Benzyl-, Cyclopropyl-, Cyclohexylmethyl-, 2-Phenyläthyl-, 2-Furylmethyl-, 2-Tetrahydrofurylmethyl-, 2-(2-Tetrahydropyranyl)-äthyl-, 4-(N-Acetyl)-piperidylmethyl-, 2-Naphthylmethyl-, 2-(2-Naphthyl)- äthyl-, 3-Brompropyl-, Propionylmethyl-, p-Methylbenzyl-, p-(3-Methylbutyl)-benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-(3-Methylbutoxy)- benzyl-, 3-Methoxybutyl-, 3-Pentoxybutyl-, 3-Acetyloxybutyl-, 3-Hexanoyloxybutyl-, 3,7-Dimethyl-2,6-octadienyl-, 6-Methyloctyl-, 3-(3-Furyl)-2-propenyl-, Cyclooctylmethyl-, 3-Cyclopentylpropyl-, 2-(p-Tolyl)-äthyl-, 5,9,13-Trimethyltetradecyl-, 5,9,13-Trimethyl-4,8,12-tetradecatrienyl-, p-Isopropylbenzyl-, 2,7,7-Trimethylbicyclo-[2.2.1]-heptyl-, p-(n- Pentyl)-benzyl-, p-(1-Pentenyl)-benzyl-, Isopropyl-, p-Tolyl, 3-(N-Äthyl)-piperidyl-, 2-(4-Morpholin)-äthyl- oder 2-(1-Piperidyl)- äthylrest ist; oder
(b)
R₁, R₅ und R₆ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₃ ein -COR-Rest ist, worin
R ein 1-Propenylrest ist, oder
(c)
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₆ ein Wasserstoffatom, ein Butyl- oder p-Tolylrest ist; oder
(d)
R₁ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
(d-1)
R₅ ein Äthyl- oder Butylrest ist und
R₆ ein Wasserstoffatom ist; oder
(d-2)
R₅ und R₆ jeweils ein n-Butylrest sind; oder
(e)
R₁ und R₃ jeweils ein Acetylrest sind,
R₆ ein Wasserstoffatom ist und
R₅ ein Tetrahydrofurylrest ist, oder
(f-1)
R₁ ein Methylrest ist,
R₃ und R₆ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₅ ein Äthylrest ist; oder
(f-2)
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ und R₆ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₅ ein 4-Cyclohexylbutylrest ist; oder
(f-3)
R₁ und R₅ jeweils ein Äthylrest sind,
R₃ ein Wasserstoffatom ist und
R₆ ein p-Tolylrest ist; oder
(g)
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist,
R₅ ein Tetrahydrofurylmethylrest ist und
R₆ ein Wasserstoffatom ist; oder
(h)
R₁ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
(h-1)
R₅ ein Methyl- oder Isopropylrest ist und
R₆ ein Wasserstoffatom ist; oder
(h-2)
R₅ ein Isopropylrest ist und
R₆ ein p-Tolylrest ist; oder
(i)
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein Methylrest ist und
R₆ ein Wasserstoffatom, ein Butyl- oder ein p-Tolylrest ist;
und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
Die Erfindung betrifft ferner 3,4-Dihydro-8-hydroxyisocumarine der allgemeinen Formel VII:
worin
(a)
R₁, R₃ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und
R₇ ein Wasserstoffatom, ein Methyl-, 2-Adamantyl-, Cyclopropyl-, Propionylmethyl-, 2,7,7-Trimethylbicyclo-[2.2.1]-heptyl-, Isopropyl-, p-Tolyl-, 3-(N-Äthyl)-piperidyl-, Phenyl- oder -CH₂R-Rest ist, worin
R ein Methyl-, n-Propyl-, 2-Methylpropyl-, n-Heptadecyl-, Chlormethyl-, 8-Heptadecenyl-, Phenyl-, Cyclohexyl-, Benzyl-, 2-Furyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Tetrahydropyranylmethyl-, 4-(N-Acetyl)-piperidyl-, 2-Naphthyl-, 2-Naphthylmethyl-, 3-Chlorphenyl-, p-Tolyl-, p-(3-Methylbutyl)-phenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-(3-Methylbutoxy)-phenyl-, 2-Methoxypropyl-, 2-(n-Pentoxy)-propyl-, 2-Acetoxypropyl-, 2-Hexanoyloxypropyl-, 2,6-Dimethyl-1,5-heptadienyl-, 5-Methylheptyl-, 2-(3-Furyl)- vinyl, Cyclooctyl-, 2-Cyclopentyläthyl-, p-Methylbenzyl-, 4,8,12-Trimethyltridecyl-, 4,8,12-Trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl-, p-Isopropylphenyl-, p-(n-Pentyl)-phenyl-, p-(1- Pentenyl)-phenyl-, 4-Morpholinmethyl- oder 1-Piperidylmethylrest ist; oder
(b-1)
R₁, R₃ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₅ ein Rest -R′ oder -CH₂R ist, worin
R′ ein Methyl- oder Isopropylrest ist und
R ein Äthyl-, n-Butyl, n-Heptyl- oder n-Heptadecylrest ist; oder
(b-2)
R₁, R₃ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₅ ein Rest -COR ist, worin
R ein Methyl-, Isopropyl- oder n-Heptylrest ist; oder
(b-3)
R₁ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₅ und R₇ jeweils ein n-Butylrest sind; oder
(b-4)
R₁ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₅ ein Isopropylrest ist und
R₇ ein p-Tolylrest ist; oder
(b-5)
R₁ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₅ ein Rest -COR ist, worin R ein n-Heptadecylrest ist und
R₇ ein Äthylrest ist; oder
(c-1)
R₁, R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₃ ein Rest -R′ oder -CH₂R ist, worin
R′ ein Methylrest ist und
R ein Methyl- oder 8-Heptadecenylrest ist; oder
(c-2)
R₁, R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₃ ein Rest -COR ist, worin
R ein Methyl-, 2-Cyclopentyläthyl-, 1-Propenyl- oder 8-Heptadecenylrest ist; oder
(d-1)
R₃, R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₁ ein Rest -COR ist, worin
R ein Isopropyl-, n-Heptadecyl- oder 2-Methoxypropylrest ist; oder
(d-2)
R₃, R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₁ ein Methyl-, Äthyl-, 2-Adamantyl-, Propionylmethyl- oder 3-Cyclopentylpropylrest ist; oder
(d-3)
R₃ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Rest -COR ist und
R und R₇ jeweils ein Methylrest sind;
(d-4)
R₃ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Äthylrest ist und
R₇ ein n-Butyl- oder p-Tolylrest ist; oder
(e-1)
R₁ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₃ ein Acetylrest ist und
R₅ ein Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder 3-Methylbutylrest ist; oder
(e-2)
R₁ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₃ ein Rest -COR und R₅ ein Rest -CH₂R ist, worin
R ein n-Propylrest ist: oder
(e-3)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Propionylrest ist,
R₅ ein Äthylrest ist und R₇ ein 2-Chloräthylrest ist; oder
(e-4)
R₁ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₃ ein Rest -COR ist, worin
R ein 2-Methylpropylrest ist und
R₅ ein Methylrest ist; oder
(e-5)
R₁ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein Methyl-, Äthyl- oder Isopropylrest ist; oder
(e-6)
R₁ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₅ ein Äthyl- oder n-Octadecyläthylrest ist; oder
(e-7)
R₁ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₃ ein n-Octadecylrest ist und
R₅ ein Isopropylrest ist; oder
(e-8)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Propionylrest ist,
R₅ ein Acetylrest ist und
R₇ ein Methylrest ist; oder
(e-9)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Methylrest ist,
R₅ ein Acetylrest ist und
R₇ ein Äthylrest ist; oder
(f-1)
R₃ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Acetylrest ist und
R₅ ein Methyl-, Äthyl-, 2-Methylpropyl- oder Acetylrest ist, oder
(f-2)
R₃ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Propionylrest ist und
R₅ ein Äthylrest ist; oder
(f-3)
R₃ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Rest -COR ist und
R und R₅ jeweils ein Isopropylrest sind; oder
(f-4)
R₃ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Äthylrest ist und
R₅ ein Methyl-, 4-Cyclohexyl-n-butyl-, Benzyl- oder 2-Tetrahydrofurylmethylrest ist; oder
(f-5)
R₃ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Methylrest ist und
R₅ ein Methyl- oder Äthylrest ist; oder
(f-6)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein n-Butylrest ist,
R₅ ein Äthylrest ist und
R₇ ein Methylrest ist; oder
(f-7)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ und R₇ jeweils ein Äthylrest sind und
R₅ ein Rest -CH₂R ist, worin
R ein 8-Heptadecenylrest ist; oder
(f-8)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ und R₅ jeweils ein Äthylrest sind und
R₇ ein p-Tolylrest ist; oder
(f-9)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist,
R₅ ein 4-Cyclohexyl-n-butylrest ist und
R₇ ein Methylrest ist; oder
(f-10)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist,
R₅ ein Methylrest ist und
R₇ ein n-Butyl- oder p-Tolylrest ist; oder
(f-11)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein 2-Adamantylrest ist und
R₅ und R₇ jeweils ein Methylrest sind; oder
(f-12)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein n-Butylrest ist,
R₅ ein Acetylrest ist und
R₇ ein Äthylrest ist; oder
(g-1)
R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Acetylrest ist und
R₃ ein Rest -COR ist, worin
R ein Isopropylrest ist; oder
(g-2)
R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Butyrylrest ist und
R₃ ein Acetylrest ist; oder
(g-3)
R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ Äthylrest ist und
R₃ ein Rest -COR ist, worin
R ein Methyl-, Äthyl- oder Isopropylrest ist; oder
(g-4)
R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₁ ein Methyl-, n-Butyl- oder Benzylrest ist; oder
(g-5)
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein n-Propylrest ist und
R₇ ein n-Butylrest ist; oder
(g-6)
R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₃ ein Methylrest ist und
R₁ ein Rest -COR ist, worin
R ein Methyl- oder n-Heptadecylrest ist; oder
(g-7)
R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₃ ein Äthylrest ist und
R₁ ein Butyryl- oder 3-Methoxybutylrest ist; oder
(g-8)
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Propionylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₇ ein Äthylrest ist; oder
(h-1)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ und R₃ jeweils ein Acetylrest sind und
R₅ ein Methyl- oder Isopropylrest oder ein Rest -CH₂R ist, worin
R ein 2-Tetrahydrofuryl- oder p-Tolylrest ist; oder
(h-2)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Rest -COR ist, worin R ein Isopropylrest ist,
R₃ ein Propionylrest ist und
R₅ ein Äthylrest ist; oder
(h-3)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein 2-Methylpropylrest ist,
R₃ ein Acetylrest ist und
R₅ ein Äthylrest ist; oder
(h-4)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein Acetylrest ist und
R₅ ein 3-Methylbutyl-, Methyl- oder Isopropylrest ist; oder
(h-5)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein Rest -COR ist, worin R ein Isopropylrest ist und
R₅ ein Methylrest ist; oder
(h-6)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein 2-Furylmethylrest ist,
R₃ ein Butyrylrest ist und
R₅ ein n-Butylrest ist; oder
(h-7)
R₁ ein Methylrest ist,
R₃ ein Propionylrest ist und
R₅ und R₇ jeweils ein Äthylrest sind; oder
(h-8)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein Äthyl- oder 2-Tetrahydrofurylmethylrest ist; oder
(h-9)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein 2-Naphthylmethylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein n-Butylrest ist; oder
(h-10)
R₁ ein n-Butylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ und R₇ jeweils ein Äthylrest sind; oder
(h-11)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Acetylrest ist,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₅ ein Äthylrest ist; oder
(h-12)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Rest -COR ist, worin R ein n-Heptadecylrest ist,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₅ ein 2-Tetrahydrofurylmethylrest ist; oder
(h-13)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Rest -COR ist, worin R ein Isopropylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein Äthylrest ist; oder
(h-14)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Methylrest ist,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₅ ein Methyl- oder Isopropylrest ist; oder
(h-15)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ und R₃ jeweils ein n-Butylrest sind und
R₅ ein Methylrest ist; oder
(h-16)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Acetylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein Methyl- oder Isopropylrest ist; oder
(h-17)
R₁ ein Rest -COR ist, worin
R ein Isopropylrest ist,
R₃ ein Propionylrest ist,
R₅ ein Acetylrest ist und
R₇ ein n-Butylrest ist; oder
(h-18)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Methylrest ist,
R₃ ein Propionylrest ist und
R₅ ein Acetylrest ist; oder
(h-19)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Methylrest ist,
R₅ ein Acetylrest ist und
R₁ ein n-Butylrest oder ein Rest -COR ist, worin
R ein Isopropylrest ist;
und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
Als pharmazeutisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen 3,4-Dihydro-8-hydroxyisocumarine kann man z. B. Salze von Halogenwasserstoffsäuren, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, oder organischen Sulfonsäuren, wie z. B. Dodecylschwefelsäure bzw. Laurylschwefelsäure, verwenden.
Bei der Untersuchung vieler Kulturen von Mikroorganismen auf der Suche nach neuen Mitteln gegen Magengeschwüre wurde folgendes festgestellt: Wenn man den Stamm AI-77, den man neuerdings aus Erde abgetrennt bzw. gewonnen hat und als ein Bacillus pumilus identifiziert hat, aerob auf einem Medium kultiviert, sammelt sich eine Substanz mit starker Aktivität gegen Magengeschwüre in der Kultur an. Es zeigte sich, daß die Substanz sieben Verbindungen A, B, C, D, E und F, d. h. die erfindungsgemäßen Verbindungen A (= AI-77-A), B (AI-77-B), C (AI-77-C) und D (AI-77-D), die nachstehend beschrieben sind, und die Nebenprodukte E (= AI-77-E), F (AI-77-F) und G (AI-77-G) umfaßt.
Andere erfindungsgemäße 3,4-Dihydro-8-hydroxyisocumarine kann man aus den genannten Verbindungen A bis D als halbsynthetisches Produkt ableiten und gewinnen.
Nachstehend wird die Erfindung durch Figuren näher erläutert. Es zeigen
Fig. 1 und 2 das ¹H-NMR-Spektrum bzw. das IR-Absorptionsspektrum von Verbindung A.
Fig. 3 und 4 das ¹H-NMR-Spektrum bzw. das IR-Absorptionsspektrum von Verbindung B.
Fig. 5 und 6 das ¹H-NMR-Spektrum bzw. das IR-Absorptionsspektrum von Verbindung C.
Fig. 7 und 8 das ¹H-NMR-Spektrum bzw. das IR-Absorptionsspektrum von Verbindung D.
AI-77-C und AI-77-D sind identisch mit den erfindungsgemäßen Verbindungen IIIa-1-1 bzw. IIa-1-2, die in Formel IIIa als Reste R₁ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom und als Rest R₅ einen Acetyl- bzw. Propionylrest aufweisen.
Die physikalisch-chemischen Eigenschaften der Verbindungen A bis D sind in den nachstehenden Tabellen gezeigt. Tabelle I zeigt die Daten des Massenspektrums, der UV- Absorption, der IR-Absorption, der kernmagnetischen Resonanz (NMR) und andere charakteristische Eigenschaften des Hydrochlorides von Verbindung A. Die Verbindung ist in Wasser, Methanol, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid leicht löslich, in einem niederen C2-3-Alkohol und Dioxan wenig löslich, und in Äthylacetat, Chloroform, Äther, Hexan und Benzol praktisch unlöslich. Die Verbindung ist gegenüber Wärme und Alkali sehr instabil.
Tabelle 1
Tabelle 2 zeigt die Daten des Massenspektrums, der UV- Absorption, der IR-Absorption, des NMR-Spektrums und andere charakteristische Eigenschaften der Verbindung B. Die Verbindung ist in Wasser, Methanol, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid leicht löslich, in anderen niederen Alkoholen, Dioxan und Tetrahydrofuran wenig löslich und in Äthylacetat, Chloroform, Äther, Hexan und Benzol praktisch unlöslich. Eine wäßrige Lösung der Verbindung ist gegen Alkali instabil, worin die Hydrolyse des Lactons sogar bei Raumtemperatur langsam fortschreitet.
Tabelle 2
Tabelle 3 zeigt die Daten des Massenspektrums, der UV- Absorption, der IR-Absorption, des NMR-Spektrums und andere charakteristische Eigenschaften der Verbindung C. Die Verbindung ist in niederen Alkoholen, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Dioxan leicht löslich, in Chloroform und Äthylacetat wenig löslich und in Wasser, Äther, Hexan und Benzol praktisch unlöslich. Sie ist ferner gegen Alkali ebenso instabil wie AI-77-B.
Tabelle 3
Tabelle 4 zeigt die Daten des Massenspektrums, der UV- Absorption, der IR-Absorption, des NMR-Spektrums und andere charakteristische Eigenschaften der Verbindung D. Die Verbindung ist in niederen Alkoholen, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dioxan, Chloroform und Äthylacetat löslich und in Wasser, Äther, Hexan und Benzol praktisch unlöslich. Sie ist ferner gegen Alkali ebenso instabil wie AI-77-B.
Tabelle 4
Alle gemessenen Werte in den Tabellen 1 bis 4 sind die vor der Korrektur erhaltenen Werte. Die Rf-Werte der Verbindungen A bis D bei der Dünnschichtchromatographie (DC) sind in der nachstehenden Tabelle 8 gezeigt.
Die Tabellen 5 bis 7 sind nicht besetzt.
Tabelle 8
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-8-hydroxyisocumarinen der nachstehenden Formeln AI-77-A, -B, -C und -D:
AI-77-A:
AI-77-B:
AI-77-C:
AI-77-D:
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Kultur von Bacillus pumilus AI-77 (FERM-P Nr. 4066 und ATCC Nr. 31650) aerob bei 25 bis 40°C für einen Zeitraum von 12 bis 168 h auf einem Medium kultiviert, das eine Kohlenstoffquelle, eine Stickstoffquelle, ein anorganisches Salz und andere Nährstoffgrundbestandteile enthält, die für das Wachstum des Mikroorganismus nötig sind, die Fermentation bei einem pH-Wert von 6 bis 8 einleitet und die 3,4-Dihydro-8-hydroxyisocumarine aus der Kultur gewinnt.
Die erfindungsgemäßen 3,4-Dihydro-8-hydroxyisocumarine AI-77-A bis -D kann man aber auch als Isolierungsprodukt aus der Kultur eines anderen Mikroorganismus erhalten, der A-77- Verbindungen erzeugt und zu Bacillus gehört. Man kann sich auf die üblichen Kenntnisse der Kultivierung von Bacillus- Mikroorganismen bei der Kultivierung des Stammes AI-77 und anderer Bacillus-Mikroorganismen verlassen, die A-77- Verbindungen erzeugen.
Die mykologischen Eigenschaften von Stamm AI-77 (FERM.P Nr. 4066, ATCC Nr. 31650) sind nachstehend angegeben:
Mykologische Eigenschaften (a) Wachstumsart auf den nachstehenden verschiedenen Medien
  • (1) Bouillon: Das Medium wird praktisch durchgehend trüb und bildet keinen Film.
  • (2) Bouillon/Agar-Plattenkultur: Die Kolonie ist im allgemeinen glatt und manchmal bildet sich eine rauhe flache Kolonie. Opak oder durchscheinend. Zuerst elfenbeinfarbig, danach weiß, schließlich cremefarben. Es bildet sich kein Pigment.
  • (3) Glucose/Bouillon/Agar-Medium: Der Mikroorganismus wächst auf diesem Medium besser als auf Bouillon/Agar-Medium. Das Aussehen der Kolonie ist das gleiche wie auf dem Bouillon/ Agar-Medium.
  • (4) Gelatinemedium: Die Gelatine wird langsam flüssig.
  • (5) Pepton/Wasser: Das Wachstum des Mikroorganismus ist leicht gehemmt, und das Medium wird leicht trüb.
  • (6) Lackmus/Milch: Der Mikroorganismus koaguliert oder peptonisiert Milch nicht. Man beobachtet keine Veränderung des Lackmus.
  • (7) Kartoffelmedium: Der Mikroorganismus breitet sich in einer gelbbraunen Kolonie mit kleinen Runzeln aus.
Die morphologischen Eigenschaften des Mikroorganismus auf einem Glucose/Bouillon/Agar-Medium sind derart, daß die Zelle ein kurzes Stäbchen von 0,5 bis 0,9 × 0,5 bis 2,0 µm Größe ist, Gram-variabel ist und elliptisch bis zylinderförmig geformte Sporen bildet, die im allgemeinen im Zentrum der Zelle angeordnet sind, und deren Seiten nicht merklich auswärts ausgebuchtet sind.
(b) Physiologische Eigenschaften
  •  (1) Optimale Wachstumsbedingungen: pH-Wert von 5 bis 8, 27 bis 35°C, aerob.
  •  (2) Wachstumsbedingungen: pH-Wert 5,0 bis 10,0, 10 bis 55°C.
  •  (3) Gram-Färbung: variabel.
  •  (4) Säurebeständigkeit: keine.
  •  (5) Methylrottest: positiv.
  •  (6) Voges-Proskauer-Reaktion: positiv.
  •  (7) Keine Bildung von Indol beobachtet.
  •  (8) Geringe Bildung von Hydrogensulfid beobachtet.
  •  (9) Keine Bildung von Ammoniak beobachtet.
  • (10) Keine Reduktion von Nitratsalz beobachtet.
  • (11) Aktive Bildung von Catalase.
  • (12) Verflüssigt nach und nach Gelatine.
  • (13) Hydrolysiert nicht Stärke.
  • (14) Verwendet Zitronensäure.
  • (15) Wächst auf NaCl-Medium (7%).
  • (16) Reduziert nicht Methylenblau.
  • (17) Verwendet sehr wenig Harnstoff.
(c) Verwendung von Kohlenstoffquellen
Der Mikroorganismus bildet eine Säure unter Verwendung von Fructose, Saccharose, Glucose und Mannit. Er verwendet etwas Mannose und Trehalose und bildet eine Säure. Er verwendet nicht Arabinose, Xylose, Galactose, Lactose, Maltose, Raffinose, Sorbit, Inosit, Glyzerin, alpha-Methylglycosit, Inulin, Dextrin, Stärke oder Cellulose. Keine der Kohlenstoffquellen erzeugt ein feststellbares Gas.
Die Überprüfung der genannten Eigenschaften anhand von Bergey's Manual of Determinative Bacteriology, 7. und 8. Ausgabe, zeigt, daß der untersuchte Mikroorganismus Eigenschaften aufweist, die allgemein mit jenen von Bacillus pumilus trotz geringer Unterschiede übereinstimmen (beispielsweise bildet er keine Säure aus Arabinose oder Xylose und peptonisiert oder koaguliert Milch nicht). Daher identifizierte man den Mikroorganismus als einen Stamm, der zu Bacillus pumilus gehört und nannte ihn Bacillus pumilus AI-77, da es keinen bekannten Stamm gibt, der mit ihm identisch ist. Der Mikroorganismus wurde beim Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, Japan, unter FERM P Nr. 4066 am 20. Mai 1977 hinterlegt und wurde ferner bei der American Type Culture Collection, USA, als ATCC Nr 31650 am 16. Juni 1980 hinterlegt. Alle natürlichen und künstlichen Varianten von Bacillus pumilus AI-77, die erfindungsgemäße 3,4-Dihydro-8-hydroxyisocumarine herstellen können, kann man erfindungsgemäß verwenden.
Die Herstellung der Verbindungen A bis D durch Kultivierung und ihre Gewinnung aus der Kultur führt man mit den speziellen Maßnahmen durch, die nachstehend beschrieben sind. Wenn man Mikroorganismen, die die Verbindungen A bis D erzeugen, aerob eine Zeit lang auf einem flüssigen Medium kultiviert, das Nährstoffquellen enthält, die die Mikroorganismen brauchen, sammeln sich die Verbindungen A bis D in der Kultur an. Die Verbindungen gewinnt man aus der Kultur durch Kombination von Reinigungsmaßnahmen, die die physikalisch-chemischen Eigenschaften der Verbindungen ausnützen. Nährstoffquellen, die man bei der Fermentation verwendet, sind sowohl Kohlenstoffquellen, Stickstoffquellen und anorganische Salze, als auch Vitamine und Aminosäuren (gegebenenfalls) und andere Nährstoffgrundbestandteile, die für das Wachstum des verwendeten Mikroorganismus nötig sind. Beispiele für die Kohlenstoffquelle sind Glucose, Saccharose, Fructose, Mannit, organische Säure, Melasse, Stärke und Glycerin. Beispiele für die Stickstoffquelle sind Maiswasser, Sojabohnenmehl, Pharmamedium, Hefeextrakt, Fleischextrakt, Proteinhydrolysate, wie z. B. Pepton und Caseinhydrolysat, Aminosäure und Ammoniumsalz. Beispiele für das anorganische Salz sind sowohl jene Salze, die Metallionen, wie z. B. Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Eisenionen enthalten, als auch ionenhaltige Salze, von beispielsweise Ammoniak, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salzsäure oder Carbonsäuren. Das Medium muß ferner esentielle Nährstoffgrundbestandteile enthalten, die für das Wachstum des betreffenden Mikroorganismus nötig sind. Vitamine, Aminosäuren und mit Nucleinsäure verwandte Grundbestandteile arbeitet man in das Medium im benötigten Maß ein. Mikroorganismen, die erfindungsgemäße 3,4-Dihydro-8-hydroxyisocumarine erzeugen, wachsen unter verschiedenen Bedingungen. Beispielsweise können sie auf einer Vielzahl von Medien wachsen, die einen weiten Bereich von Anfangs- pH-Werten aufweisen. Das Medium des Fermentationsbeginns weist jedoch einen pH-Wert von 6 bis 8, vorzugsweise 6 bis 7 auf, und der pH-Wert des Mediums variiert im allgemeinen in einem engen Bereich, wenn der Mikroorganismus wächst. Die Kultivierung führt man aerob bei 25 bis 40°C für einen Zeitraum von 12 bis 168 h durch. Die Inkubationsperiode wählt man geeignet aus, je nachdem, welche Verbindung man herstellen will. Welche Inkubationsperiode für welche spezielle Verbindung geeignet ist, ist nachstehend gezeigt. Den Mikroorganismus, der erfindungsgemäße 3,4-Dihydro-8-hydroxyisocumarine erzeugt, kann man auf einem Schrägagar, in einem Schüttelkolben oder in einem mittelgroßen oder großen Fermentationsbehälter inkubieren. Die Fermentation unter Belüftung und Rühren bevorzugt man für eine Herstellung im großen Maßstab. Für die Inkubation unter Belüftung und Rühren unter aeroben Bedingungen kann man ein Antischaummittel, wie z. B. Silikon oder ein Silikonderivat oder Polypropylenglycolderivat vorteilhaft zum Medium zugeben, und das bewirkt, daß man eine größere Konzentration der Verbindungen A bis D erzielt. Die Gesamtkonzentration der Verbindungen A bis D kann man durch den Anstieg der UV-Absorption im Filtrat der Kultur bei 314 nm verfolgen bzw. kontrollieren. Die Produktion jeder der Verbindungen A bis D kann man verfolgen bzw. kontrollieren, indem man Dünnschichtchromatographie (DC) oder Hochdruck- Flüssigkeitschromatographie (HPLC) am Filtrat der Kultur oder ihrem organischen Extrakt durchführt.
Die Verbindungen A bis D, die man unter aeroben, Fermentationsbedingungen hergestellt hat, kann man aus der Fermentationsbrühe durch Kombination geeigneter Maßnahmen im wesentlichen isolieren, wie z. B. mit einem Ionenaustauscherharz, einem makroretikularen Harz, einem Gelfiltrationsmittel, durch Chromatographie an einem Adsorptionsmittel oder Lösungsmittelextraktion, wobei man die jeweiligen physikalisch-chemischen Eigenschaften der Verbindungen ausnützt. Die Verbindung A isoliert man folgendermaßen: Das Filtrat der Kultur, die man durch eine Inkubation von 12 bis 48 h unter aeroben Bedingungen gewonnen hat, adsorbiert man an einem schwach-sauren Kationenaustauscherharz, eluiert mit einer verdünnten Säure, adsorbiert das Eluat an einem makroretikularen Harz, z. B. Amberlite® XAD-2 oder XAD-4 oder HP-Harzen und eluiert mit Wasser oder einem organischen Lösungsmittel oder einer Mischung davon. Geeignete organische Lösungsmittel sind jene mit einer Affinität für Wasser, wie z. B. C1-4-Alkohole, Aceton, Dioxan und Tetrahydrofuran. Die Verbindung A kann man von dem makroretikularen Harz mit Wasser desorbieren, das mehr als 10% Methanol enthält. Danach kann man durch Einengen des Eluates im Vakuum und Gefriertrocknen des Konzentrates die Verbindung A als weißes Pulver in Form des Salzes der Säure erhalten, die man bei der Eluierung des Ionenaustauscherharzes verwendet hat. Wiederholte Reinigung mit dem makroretikularen Harz ergibt die Verbindung A in höherer Reinheit. Die Verbindungen B bis D werden folgendermaßen isoliert: Das Filtrat der Kultur, die man durch eine Inkubation vn 24 bis 168 h unter aeroben Bedingungen erhalten hat, adsorbiert man an einem makroretikularen Harz und unterwirft es einer Gradient-Eluierung mit einer Mischung von Wasser und steigenden Konzentrationen eines organischen Lösungsmittels. Das makroretikulare Harz und das organische Lösungsmittel, die man verwendet, können die gleichen sein, wie man bei der Gewinnung der Verbindungen A verwendet. Das Nebenprodukt G wird am leichtesten vom makroretikularen Harz desorbiert, danach kommt die Verbindung B, und danach folgen die Verbindungen C und D, und die Nebenprodukte E und F in dieser Reihenfolge. Daher kann man die jeweiligen Verbindungen durch geeignete Auswahl der Polarität des makroretikularen Harzes und des eluierenden Lösungsmittels isolieren und reinigen. Insbesondere desorbiert man das Nebenprodukt G mit Wasser, das 0 bis 10% eines organischen Lösungsmittels enthält: B desorbiert man mit Wasser, das 20 bis 40% eines organischen Lösungsmittels enthält; und die Verbindungen C und D und die Nebenprodukte E und F eluiert man nacheinander mit höheren Konzentrationen des Lösungsmittels. Die Eluate, die das Nebenprodukt G und die Verbindung B enthalten, chromatographiert man erneut und erhält die Verbindung B getrennt. Eine andere wirksame Methode zur Isolierung der Verbindungen C und D besteht darin, daß man zuerst sie mit den Nebenprodukten E und F von einem makroretikularen Harz mit mindestens 80% eines organischen Lösungsmittels eluiert, das Eluat zu einem Pulver einengt, das man danach mit einer Säule eines Adsorptionsmittels chromatographiert, wie z. B. Kieselgel oder Magnesiumsilikat. Beispiele für die eluierenden Lösungsmittel sind Äthyläther, Acetatester, Chloroform und Alkohole; man mischt sie in geeigneten Anteilen, und durch allmähliche Steigerung der Polarität des Lösungsmittelsystems erzielt man einzelne bzw. ungemischte Elutionsfraktionen der Nebenprodukte F und E und der Verbindungen D und C. Das Einengen der jeweiligen Fraktionen ergibt die Verbindungen D und C. Es sei darauf hingewiesen, daß man diese Verbindungen getrennt voneinander durch präparative Dünnschichtchromatographie (DC) oder präparative Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) aufgrund des gleichen Arbeitskonzeptes isolieren kann.
Nachstehend werden Methoden der Synthese von weiteren erfindungsgemäßen Verbindungen, die nicht die Verbindungen A, B, C und D sind, und von Zwischenprodukten ihrer Synthese beschrieben. Zuerst werden die Methoden (1) bis (21) zur Herstellung von Verbindungen und Zwischenprodukten der allgemeinen Formel IIIa beschrieben, worin R₁, R₃ und R₅ die gleichen Bedeutungen wie vorstehend haben.
(1) Eine Verbindung bzw. ein Zwischenprodukt der Formel IIIa-1, worin R₁ und R₃ in der Formel IIIa jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und R⁵ einen RCO-Rest bedeutet, erhält man, indem man die genannte Verbindung AI-77-B gemäß einer üblichen Acylierungsmethode acyliert. Das Produkt kann man typischerweise identifizieren, indem man die Daten der UV-Absorption, IR-Absorption, des NMR-Spektrums und des Massenspektrums des Ausgangsstoffes mit dem des Produktes vergleicht. Diese Identifizierungsmethode wendet man ferner bei den Synthesemethoden an, die nachstehend beschrieben sind. Bei einer typischen Methode der Acylierung verwendet man ein Säureanhydrid, (RCO)₂O, oder ein Säurechlorid, RCOCl, oder sowohl eine Säure, RCOOH, als auch ein wasserentziehendes Kondensationsmittel, z. B. Dicyclohexylcarboimid. Die Reaktion bei 0 bis 25°C unter Verwendung der ein- bis zweifachen molaren Menge eines Acylierungsmittels erlaubt die Einführung eines Acylrestes in Stellung R₅ mit hoher Selektivität.
(2) Ein Zwischenprodukt der Formel IIIa-2, worin R₁ in der Formel IIIa ein Wasserstoffatom bedeutet, R₃ einen RCO-Rest bedeutet und R₅ einen RCO-Rest bedeutet, erhält man durch Reaktion bei 25 bis 80°C in einem Pyridin-Lösungsmittel, das einen Überschuß (3 bis 20 Mol/Mol der Verbindung bzw. des Zwischenproduktes IIIa-1) eines Säureanhydrids, (RCO)₂O, enthält, in Gegenwart einer Lewis-Säure. Wenn man ein Säurechlorid als Acylierungsmittel verwendet, führt man die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 40°C unter Verwendung von 1 bis 5 Mol des Chlorides (bezogen auf 1 Mol der Verbindung bzw. des Zwischenproduktes IIIa-1) in einem Pyridin-Lösungsmittel durch.
(3) Ein Zwischenprodukt der Formel IIIa-3, worin R₁, R₃ und R₅ in der Formel IIIa jeweils einen RCO-Rest bedeuten, erhält man durch Acylierung der Verbindung IIIa-2 unter energischeren Bedingungen als bei der Methode (2). Man setzt also das Zwischenprodukt IIIa-2 mit der 1- bis 30fachen molaren Menge eines Säureanhydrids, (RCO)₂O, oder eines Säurechlorides, RCOCl, bei 40 bis 100°C in einem Lösungsmittelsystem um, das eine Mischung von Pyridin oder einem tertiärem Amin mit einem protonenfreien Lösungsmittel enthält.
Wie in der Beschreibung der Methoden (1) bis (3) gezeigt wurde, führt man einen Acylrest in Stellung R₅ der Verbindung bzw. des Zwischenproduktes IIIa schneller ein als in Stellung R₃, und führt ihn in Stellung R₃ schneller ein als in Stellung R₁, und in jedem Fall ist die Selektivität der Einführung des Acylrestes hoch.
(4) Ein Zwischenprodukt der Formel IIIa-4, worin R₁, R₃ und R₅ in der Formel IIIa einen RCO-Rest, ein Wasserstoffatom bzw. einen RCO-Rest bedeuten, stellt man folgendermaßen her: Die Verbindung bzw. das Zwischenprodukt IIIa-1 löst man in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einer Mischung aus einem protonenfreien polaren Lösungsmittels und Pyridin oder einem tertiären Amin, gibt 1,5 bis 15 Mol Carbobenzoxychlorid zu der Lösung zu und erwärmt die Mischung bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 80°C. Dadurch führt man einen Carbobenzoxyrest in den alkoholischen OH-Rest mit hoher Selektivität ein. Das Produkt acyliert man danach auf übliche Weise; beispielsweise setzt man es mit einem Überschuß (der 1- bis 30fachen molaren Menge) eines Säureanhydrids, (RCO)₂O, bei 40 bis 100°C in Pyridin oder einem tertiären Amin und einem protonenfreien Lösungsmittel um. Das acylierte Produkt unterwirft man einer üblichen katalytischen Reduktion und entfernt den Carbobenzoxyrest, wodurch man das Zwischenprodukt IIIa-4 erhält.
(5) Ein Zwischenprodukt der Formel IIIa-5, worin R₁, R₃ und R₅ in der Formel IIIa einen R′- oder -CH₂R-Rest, ein Wasserstoffatom bzw. einen RCO-Rest bedeuten, stellt man folgenderweise her: Die Verbindung bzw. das Zwischenprodukt IIIa-1 löst man in einem inerten Lösungsmittel, das gegebenenfalls eine geringe Menge Alkohol enthält, setzt sie bzw. es mit einem Überschuß einer Diazoverbindung, R′N₂ oder RCHN₂, um und führt mit hoher Selektivität einen Rest R′ bzw. RCH₂ in einen phenolischen OH-Rest in Abwesenheit eines Katalysators ein. Verwendbare Diazoverbindungen sind in Organic Functional Group Preparations, 1968, S. 383 bis 407 (Alfred T. Blomquist, Academic Press, New York and London) beschrieben. Die Verbindung R′N₂ bzw. RCH₂N₂ kann man auch auf bekannte Weise herstellen.
(6) Ein Zwischenprodukt der Formel IIIa-6, worin R₁ in der Formel IIIa einen R′- oder -CH₂R-Rest bedeutet, R₃ einen RCO-Rest bedeutet und R₅ einen RCO-Rest bedeutet, erhält man durch Umsetzung des Zwischenproduktes IIIa-2 mit einer Diazoverbindung, R′N₂, auf gleiche Weise wie bei Methode (5) oder durch Acylierung des Zwischenproduktes IIIa-5.
(7) Ein Zwischenprodukt der Formel IIIa-7, worin R₁ der Formel IIIa einen R′- oder -CH₂R-Rest bedeutet, R₃ einen R′- oder -CH₂R-Rest bedeutet und R₅ einen RCO-Rest bedeutet, synthetisiert man durch Einführung eines Alkylrestes in den alkoholischen OH-Rest des Zwischenproduktes IIIa-5 durch Reaktion mit einer Diazoverbindung, R′N₂ oder RCH₂N₂, in Gegenwart eines Katalysators (Borfluoridätherat).
Wie bei der Beschreibung der Methoden (5) und (7) gezeigt wurde, verwendet man die Diazoverbindung, R′N₂ bzw. RCH₂N₂, um einen Alkylrest in den phenolischen OH-Rest der Verbindung bzw. des Zwischenproduktes IIIa-1 mit hoher Selektivität einzuführen, und danach verwendet man sowohl die Diazoverbindung als auch den Katalysator (Borfluoridätherat), um einen Alkylrest in den alkoholischen OH-Rest einzuführen.
(8) Eine Verbindung bzw. ein Zwischenprodukt der Formel IIIa-8, worin R₁ in der Formel IIIa ein Wasserstoffatom bedeutet, R₃ einen R′- oder RCH₂-Rest bedeutet und R₅ einen RCO-Rest bedeutet, synthetisiert man folgenderweise: Zuerst verwendet man Phenyldiazomethan zur Einführung eines schützenden Benzylrestes in den phenolischen OH-Rest der Verbindung bzw. des Zwischenproduktes IIIa-1 durch die Reaktion, die bei Methode (5) beschrieben wurde, führt einen Alkylrest in den alkoholischen OH-Rest durch die Reaktion von Methode (7) ein und entfernt den Benzylrest durch übliche katalytische Reduktion.
(9) Ein Zwischenprodukt der Formel IIIa-9, worin R₁ in der Formel IIIa einen RCO-Rest bedeutet, R₃ einen R′- oder RCH₂-Rest bedeutet und R₅ einen RCO-Rest bedeutet, synthetisiert man durch Acylierung des phenolischen OH-Restes der Verbindung bzw. des Zwischenproduktes IIIa-8 gemäß der Reaktion von Methode (3).
(10) Eine Verbindung der Formel IIIa-10, worin R₁, R₃ und R₅ in der Formel IIIa ein Wasserstoffatom, einen RCO-Rest bzw. ein Wasserstoffatom bedeuten, synthetisiert man folgendermaßen: Die Verbindung AI-77-B setzt man mit der 2- bis 3fachen molaren Menge Carbobenzoxychlorid in Gegenwart eines tertiären Amins bei Raumtemperatur um und erzielt eine Verbindung, worin R₅ einen Ph-CH₂-OOC-Rest bedeutet. Die Verbindung unterwirft man der Reaktion, die bei Methode (2) beschrieben wurde und stellt eine Verbindung her, worin der alkoholische OH-Rest acyliert ist, R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, R₃ einen RCO-Rest bedeutet und R₅ einen Ph-CH₂-OOC-Rest bedeutet; die erhaltene Verbindung unterwirft man einer katalytischen Reduktion.
(11) Eine Verbindung bzw. ein Zwischenprodukt der Formel IIIa-11, worin R₁, R₃ und R₅ in der Formel IIIa einen RCO-Rest, einen RCO-Rest bzw. ein Wasserstoffatom bedeuten, synthetisiert man folgendermaßen: Das Zwischenprodukt, das man durch Methode (10) erhalten hat, und worin R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, R₃ einen RCO-Rest bedeutet und R₅ einen Ph-CH₂-OOC-Rest bedeutet, unterwirft man der Acylierung des Restes R₁ auf gleiche Weise wie bei Methode (4) und unterwirft das acylierte Produkt der katalytischen Reduktion.
(12) Eine Verbindung der Formel IIIa-12, worin R₁, R₃ und R₅ in der Formel IIIa einen -COR-Rest, ein Wasserstoffatom bzw. ein Wasserstoffatom bedeuten, synthetisiert man folgendermaßen: Gemäß einer ersten Methode setzt man die Verbindung AI-77-B mit der 5- bis 30fachen molaren Menge Carbobenzoxychlorid bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 80°C in Gegenwart eines tertiären Amins um und bildet eine Verbindung, worin R₃ und R₅ jeweils einen -COCH₂Ph-Rest bedeuten. Den Rest R₁ der Verbindung acyliert man auf gleiche Weise wie bei Methode (4), führt danach die katalytische Reduktion durch und erzielt das Endprodukt. Gemäß einer zweiten Methode setzt man die Verbindung AI-77-B mit der 5- bis 30fachen molaren Menge Trichloracetylchlorid bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 80°C in Gegenwart eines tertiären Amins um und bildet eine Verbindung, worin R₁, R₃ und R₅ ein Wasserstoffatom, einen -COCCl₃- bzw. einen COCCl₃-Rest bedeuten. Den Rest R₁ der Verbindung wandelt man in einen -COR-Rest auf gleiche Weise wie bei Methode (4) um und hydrolysiert danach mit Alkali in einem kontrollierten pH-Bereich von 8 bis 12 bei Raumtemperatur 2 bis 24 h lang. Danach lactonisiert man die Verbindung unter den Bedingungen von Methode (24) (nachstehend beschrieben) und erhält durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter sauren Bedingungen das Endprodukt IIIa-12.
(13) Eine Verbindung der Formel IIIa-13, worin R₁ in der Formel IIIa einen R′- oder RCH₂-Rest bedeutet, R₃ ein Wasserstoffatom bedeutet und R₅ ein Wasserstoffatom bedeutet, stellt man beispielsweise auf folgende Weise her: Die Verbindung AI-77-B unterwirft man der Reaktion gemäß Methode (1), führt einen -COCCl₃-Rest in Stellung R₅ ein, unterwirft danach das erhaltene Produkt der Reaktion gemäß Methode (5) und führt einen R′-Rest in Stellung R₁ ein und unterwirft die erhaltene Verbindung der alkalischen Hydrolyse und Lactonisierung, die die zweite Stufe der genannten zweiten Methode (12) darstellt.
(14) Eine Verbindung bzw. ein Zwischenprodukt der Formel IIIa-14, worin R₁ in der Formel IIIa einen R′- oder RCH₂-Rest bedeutet, R₃ einen RCO-Rest bedeutet und R₅ ein Wasserstoffatom bedeutet, synthetisiert man durch eine der nachstehenden zwei Methoden: 1. Methode: Die Verbindung AI-77-B unterwirft man der Reaktion von Methode (1) und führt einen -COCCl₃-Rest in Stellung R₅ ein, unterwirft danach die erhaltene Verbindung der Reaktion gemäß Methode (2) und führt einen RCO-Rest in Stellung R₃ ein und unterwirft die erhaltene Verbindung der Reaktion von Methode (6) und führt einen R′- oder RCH₂-Rest in Stellung R₁ ein. Die erhaltene Verbindung, worin R₁ einen R′₁- oder RCH₂-Rest bedeutet, R₃ einen RCO-Rest bedeutet und R₅ einen Cl₃CCO-Rest bedeutet, unterwirft man einer alkalischen Hydrolyse und Lactonisierung auf gleiche Weise wie bei Methode (13). 2. Methode: Die Verbindung, die man als Zwischenstufe bei Methode (10) erhalten hatte, und worin R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, R₃ einen RCO-Rest bedeutet und R₅ einen Ph-CH₂-OOC-Rest bedeutet, unterwirft man der Reaktion gemäß Methode (6) und führt einen R′- oder RCH₂-Rest in Stellung R₁ ein; die erhaltene Verbindung reduziert man katalytisch und erhält das Endprodukt.
(15) Eine Verbindung bzw. ein Zwischenprodukt der Formel IIIa-15, worin R₁ in der Formel IIIa einen R′- oder RCH₂-Rest bedeutet, R₃ einen R′- oder RCH₂-Rest bedeutet und R₅ ein Wasserstoffatom bedeutet, stellt man beispielsweise mit der nachstehenden Methode her: Die Verbindung AI-77-B unterwirft man der Reaktion von Methode (1) und führt einen -COCCl₃-Rest in Stellung R₅ ein, unterwirft die erhaltene Verbindung danach der Reaktion von Methode (5) und führt einen R′- oder RCH₂-Rest in Stellung R₁ ein und unterwirft das erhaltene Produkt schließlich der Reaktion von Methode (7) und führt einen R′- oder RCH₂-Rest in Stellung R₃ ein. Die erhaltene Verbindung hydrolysiert man mit Alkali in einem kontrollierten pH-Bereich von 8 bis 12 bei Raumtemperatur 2 bis 24 h lang. Danach lactonisiert man die Verbindung unter den Bedingungen von Methode (22) (nachstehend beschrieben), und man erhält durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter sauren Bedingungen das Endprodukt der Formel IIIa-15.
(16) Eine Verbindung der Formel IIIa-16, worin R₁ der Formel IIIa ein Wasserstoffatom bedeutet, R₃ einen R′- oder RCH₂-Rest bedeutet und R₅ ein Wasserstoffatom bedeutet, kann man folgenderweise synthetisieren: Gemäß einer ersten Methode setzt man die Verbindung AI-77-B mit der 2- bis 3fachen Methode molaren Menge Carbobenzoxychlorid bei Raumtemperatur in Gegenwart eines tertiären Amins um und führt einen Ph-CH₂-OOC-Rest in Stellung R₅ ein, setzt danach mit einem Überschuß an Phenyldiazomethan um und führt einen Benzylrest in Stellung R₁ ein, setzt die Verbindung mit einer Diazoverbindung, R′N₂ oder RCH₂N₂, in Gegenwart von Borfluoridätherat um und führt einen R′- oder RCH₂-Rest in Stellung R₃ ein, reduziert die Verbindung katalytisch und entfernt den Benzylrest und den Carbobenzoxyrest. Gemäß einer zweiten Methode unterwirft man die Verbindung AI-77-B der Reaktion von Methode (4) und führt sowohl in Stellung R₁ als auch in Stellung R₅ einen Trichloracetyl- bzw. Trichloracetylatrest ein, setzt mit einer Diazoverbindung, R′N₂ oder RCH₂N₂, in Gegenwart von Borfluoridätherat um und führt einen R′- oder RCH₂-Rest in Stellung R₃ ein, hydrolysiert die erhaltene Verbindung mit Alkali und erhält das Endprodukt.
(17) Eine Verbindung bzw. ein Zwischenprodukt der Formel IIIa-17, worin R₁ in der Formel IIIa einen RCO-Rest bedeutet, R₃ einen R′- oder RCH₂-Rest bedeutet und R₅ ein Wasserstoffatom bedeutet, synthetisiert man folgendermaßen: Gemäß einer ersten Methode synthetisiert man eine Verbindung, worin R₁ einen RCO-Rest bedeutet, R₃ einen R′- oder RCH₂-Rest bedeutet und R₅ einen -COCCl₃-Rest bedeutet, durch Methode (9), hydrolysiert die Verbindung mit Alkali und lactonisiert sie wie bei Methode (15) beschrieben wurde. Gemäß einer zweiten Methode setzt man die Verbindung IIIa-16 mit der 2- bis 3fachen molaren Menge Carbobenzoxychlorid bei Raumtemperatur in Gegenwart eines tertiären Amins um, führt einen Carbobenzoxyrest in Stellung R₅ ein, unterwirft danach die erhaltene Verbindung der Reaktion von Methode (3) und führt einen Acylrest in Stellung R₁ ein, reduziert schließlich die Verbindung katalytisch und entfernt den Carbobenzoxyrest.
(18) Eine Verbindung der Formel IIIa-18, worin R₁, R₃ und R₅ in der Formel IIIa ein Wasserstoffatom, ein Wasserstoffatom bzw. einen -CH₂R-Rest bedeuten, synthetisiert man aus der Verbindung bzw. dem Zwischenprodukt IIIa-1 auf folgende Weise: Eine Lösung oder Dispersion der Verbindung bzw. des Zwischenproduktes IIIa-1 in Dichlormethan mischt man mit der 1- bis 2fachen molaren Menge einer Lösung von Triäthyloxoniumtetrafluorborat in Dichlormethan und läßt die Mischung bei Raumtemperatur 1 bis 24 h lang stehen, worauf sich der Iminoäther im Amidteil des Restes R₅ mit hoher Selektivität bildet. Das Lösungsmittel Dichlormethan ersetzt man durch trockenes Äthanol, nachdem man gegebenenfalls die erhaltene Verbindung isoliert hat. 1 bis 3 Mol, vorzugsweise 1,5 bis 2 Mol Natriumborhydrid pro 1 Mol des zugegebenen Triäthyloxoniumtetrafluorborates gibt man unter Kühlen mit Eis zu, läßt die Reaktionsmischung 5 bis 30 min lang stehen und behandelt mit einer Mineralsäure, um anzusäuern.
Das erhaltene Produkt ist eine Verbindung der Formel IIIa-18. Es ist höchst erstaunlich, daß bei der Reaktion zwischen der Verbindung bzw. dem Zwischenprodukt IIIa-1 und Triäthyloxoniumtetrafluorborat die gewünschte Reaktion im Amidteil des -NHCOR-Restes mit hoher Selektivität trotz der Anwesenheit zweier Amidreste eintritt. Ferner wurde bestätigt, daß die Reaktion keine Einführung einer Schutzgruppe für den phenolischen OH-Rest oder den alkoholischen OH-Rest benötigt.
(19) Verbindungen und Zwischenprodukte der Formeln IIIa-19 bis IIIa-26, worin R₅ in der Formel IIIa einen R-CH₂-Rest bedeutet, kann man durch die Reaktion der Methode (18) aus den jeweiligen Verbindungen bzw. Zwischenprodukten IIIa-2 bis IIIa-9 synthetisieren, worin R₁ und R₃ die gleichen Bedeutungen wie in den Endprodukten haben und R₅ einen RCO-Rest bedeutet.
Tabelle 9
(20) Eine Verbindung der Formel IIIa-27, worin R₁, R₃ und R₅ in der Formel IIIa ein Wasserstoffatom, ein Wasserstoffatom bzw. einen R′-Rest bedeuten, synthetisiert man folgendermaßen: Die Verbindung AI-77-B löst man in einem protonenfreien polaren Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, gibt die 2,5- bis 30fache molare Menge von R′W (worin W ein Halogenatom, vorzugsweise ein Iodatom bedeutet) zu der Lösung zu und erwärmt die Mischung bei 0 bis 70°C.
(21) Andere Verbindungen, worin R₅ in der Formel IIIa einen R′-Rest bedeutet, kann man auf gleiche Weise wie bei Methode (20) synthetisieren: Die Verbindungen (und ein Zwischenprodukt), IIIa-28 bis IIIa-35 der nachs 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002003026214 00004 99880tehenden Tabelle 10 synthetisiert man aus den jeweiligen Verbindungen bzw. Zwischenprodukten IIIa-10 bis IIIa-17, worin R₁ und R₃ die gleichen Bedeutungen wie in den Endprodukten haben und R₅ ein Wasserstoffatom bedeutet.
Tabelle 10
(22) Die Verbindungen gemäß der Erfindung und die Zwischenprodukte mit den entsprechenden allgemeinen Formeln sind der Öffnung des delta- Lactonringes (und seiner Rückbildung) sowie der Bildung bzw. Öffnung des gamma-Lactonringes unterworfen. Derartige Reaktionen der Verbindungen bzw. Zwischenprodukte kann man leicht durchführen.
Die gleichen Reaktionen kann man auch bei den erfindungsgemäßen Verbindungen AI-77-A und der Reihe Vb durchführen. Das Verhältnis zwischen den Formeln IIIa, IIIb und IIIc ist nachstehend beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Zwischenprodukte der entsprechenden allgemeinen Formeln werden je nach Zustand der Lactonringe folgendermaßen bezeichnet: Die Verbindungen und Zwischenprodukte, worin sowohl der delta-Lactonring als auch der gamma-Lactonring geschlossen sind, werden hier mit einer römischen Ziffer (die eine Gruppe spezieller Verbindungen und Zwischenprodukte anzeigt, welche in einem Patentanspruch zusammengefaßt ist) bzw. mit einem Buchstaben C oder D bezeichnet, auf die das Suffix (a) folgt; die Verbindungen und Zwischenprodukte, worin der delta-Lactonring geschlossen und der gamma-Lactonring offen ist, werden mit der gleichen Schreibweise mit der Ausnahme bezeichnet, daß das Suffix (b) ist; die Verbindungen, worin beide Lactonringe offen sind, werden mit der gleichen Schreibweise mit der Ausnahme bezeichnet, daß das Suffix (c) ist.
Die Zwischenprodukte der Formel IIIb stellt man her, indem man die Verbindungen bzw. Zwischenprodukte der Formel IIIa mit einem schwach alkalischen Reagenz behandelt, ihren pH-Wert auf einen Bereich von 7 bis 9 bringt, danach neutralisiert und das Lösungsmittel bis zur Trockene abdampft.
Die Zwischenprodukte der Formel IIIc erhält man folgendermaßen: Eine Verbindung bzw. ein Zwischenprodukt der Formel IIIb oder IIIa rührt man in Wasser oder in wäßriger alkoholischer Lösung bei Raumtemperatur unter Verwendung eines üblichen alkalischen Reagenzes (z. B. Natriumhydroxid) und regelt den pH-Wert so, daß er im Bereich von 9 bis 13 liegt; nachdem man die Beendigung der Reaktion durch die Hochdruckflüssigkeitschromatographie oder die IR-Spektralanalyse bestätigt hat, adsorbiert man das Produkt an einem makroretikularen Harz unter Kühlen, wobei man den pH-Wert bei 7 mit der üblichen Säure, wie z. B. Salzsäure, hält, danach wäscht man sorgfältig mit Wasser, eluiert mit einem hydrophilen organischen Lösungsmittel, wie z. B. C1-4-Alkoholen oder Tetrahydrofuran, und engt ein. Die Verbindungen und Zwischenprodukte der Formel IIIa erhält man, indem man die Zwischenprodukte der Formel IIIb oder IIIc in einem trockenen organischen Lösungsmittel löst, wie z. B. in Alkoholen oder Tetrahydrofuran, und danach das Lösungsmittel unter sauren Bedingungen abdestilliert.
Dier Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Vb und von Zwischenprodukten der allgemeinen Formeln Va und Vc (worin X in Formel I einen NR₆-Rest bedeutet), ist nachstehend beschrieben (Methoden (23) und (24)).
(23) Eine Verbindung der Formel Vb, worin R₁, R₃ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten (und gemäß Formel Vb das X in Formel I einen NR₆-Rest bedeutet), kann man aus der Verbindung AI-77-A durch Umsetzung mit einem großen Überschuß (der 1,5- bis 100fachen molaren Menge) eines Amins, R₆NH₂, folgendermaßen synthetisieren: Wenn das Amin eine Flüssigkeit ist, verwendet man es auch als Lösungmittel, und wenn es fest ist, löst man die Reaktionsmischung in einer möglichst kleinen Menge eines protonenfreien polaren Lösungsmittels; die Reaktionsmischung erwärmt man danach auf 40 bis 100°C (im Vakuum, wenn nötig) 10 min bis 5 h lang. Dadurch stellt man Verbindungen der Formel Vb-1 her, die nicht die Verbindung AI-77-A sind.
(24) Zwischenprodukte der Formeln Va-1 bis Va-23 kann man aus der Verbindung AI-77-Ba, wie auch aus den Verbindungen IIIa-10 bis IIIa-31 mit der nachstehenden Reaktion synthetisieren: Einen entsprechenden Ausgangsstoff löst man oder dispergiert man in Dichlormethan, gibt die 3- bis 6fache molare Menge Triäthyloxoniumtetrafluorat in Dichlormethan zu der Lösung oder Dispersion zu und erwärmt die Mischung bei Raumtemperatur 1 bis 24 h lang. Nach Abdestillieren des Dichlormethans setzt man den zurückgebliebenen Iminoäther mit der 1,5- bis 100fachen molaren Menge Ammoniak oder eines primären Amins, NH₂R₆ um, indem man die Mischung bei Raumtemperatur 2 bis 5 d lang in Gegenwart eines Lösungsmittels in der benötigten Minimalmenge rührt und sowohl die Amine als auch die Iminoäther löst. Anstelle das Lösungsmittel zu verwenden, kann man das primäre Amin direkt zu dem Reaktionssystem zugeben. Als Ergebnis bilden sich die entsprechenden Zwischenprodukte Va-1 bis Va-23. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist ein protonfreies polares Lösungsmittel, und man kann Alkohole je nach dem vorliegenden Fall verwenden.
Auf ähnliche Weise kann man die Verbindungen Vb-1 bis Vb-23 aus der Verbindung AI-77-B und den Zwischenprodukten mit den Formeln IIIb-10 bis IIIb-31 synthetisieren, und man kann die Zwischenprodukte Vc-1 bis Vc-23 aus dem Zwischenprodukt AI-77-Bc und aus den Zwischenprodukten der Formeln IIIc-10 bis IIIc-31 synthetisieren. Diese Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle 11 gezeigt.
Tabelle 12
In Tabelle 11 sind die römischen Ziffern III und V jeweils ein allgemeines Symbol für die drei Klassen der Verbindungen bzw. Zwischenprodukte mit den jeweiligen Formeln, d. h. IIIa, IIIb und IIIc; und Va, Vb und Vc. Das Symbol R bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen R-Rest.
(25) Die Reaktionsendprodukte der Methoden (1) bis (24) kann man mit den folgenden Arbeitsgängen reinigen: das flüssige Reaktionsendprodukt engt man ein, löst in getrocknetem Methanol oder getrocknetem Äthanol, durch welches man Chlorwasserstoffgas durchgeleitet hat, und man engt die Lösung zur Trockene ein. Die mehrfache Wiederholung dieser Arbeitsweise ergibt eine Lactonverbindung der Formel IIIa, die man danach an einer Säule eines makroretikularen Harzes adsorbiert, wie z. B. Amberlite® XAD-2, und unter Verwendung eines eluierenden Lösungsmittels chromatographiert, das Wasser oder ein hydrophiles organisches Lösungsmittel, das vorzugsweise Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder Tetrahydrofuran ist, oder eine Mischung davon mit Wasser erfaßt.
Die Verbindungen und Zwischenprodukte, die man mit den Methoden (23) und (24) synthetisiert hat, und die Verbindungen bzw. Zwischenprodukte, die man mit der Methode (22) ineinander umgewandelt hat, kann man aus dem flüssigen Reaktionsprodukt rein gewinnen, indem man sie an einer Säule eines makroretikularen Harzes adsorbiert, z. B. XAD-2, und eine Chromatographie durchführt, wobei man ein eluierendes Lösungsmittel verwendet, das einen C1-4-Alkohol oder Tetrahydrofuran oder eine Mischung eines derartigen organischen Lösungsmittels mit Wasser erfaßt.
Die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel VII (worin R₁, R₃, R₅ und R₇ die gleichen Bedeutungen wie vorstehend haben) wird nachstehend beschrieben: Methode (26)
(26) Eine Verbindung bzw. ein Zwischenprodukt der Formel IIIa setzt man mit Ammoniak oder einem getrockneten primären Amin, NH₂R₇, um. Zur Umsetzung der 1,5- bis 100fachen molaren Menge an freiem Amin oder der 2,5- bis 100fachen molaren Menge eines Aminsalzes verwendet man ein flüssiges Amin als Lösungsmittel oder löst ein gasförmiges oder festes Amin in einem protonenfreien Lösungsmittel (oder einem Alkohol, falls es nötig ist), das sowohl die Verbindung als auch das Amin löst. Durch Erwärmen der Reaktionsmischung bei 0 bis 30°C unter Rühren 1 bis 72 h gewinnt man eine Verbindung der Formel VII, worin das Amin mit einem 5gliedrigen Lacton reagiert hat.
Die Verbindungen, die man mit Methode (26) hergestellt hat, wie auch die Ausgangsstoffe, aus denen man sie hergestellt hat, sind in der nachstehenden Tabelle 12 gezeigt.
Tabelle 12
Typische Beispiele für die Verbindungen und Zwischenprodukte, die man mit den Methoden (1) bis (26) synthetisiert hat, sind in Tabelle 13 gezeigt. Wie bereits erwähnt wurde, zeigen diese erfindungsgemäßen Verbindungen eine wahrnehmbare pharmazeutische Wirkung. Die Tabellen 13, 14 und 15 zeigen die Wirkung dieser Verbindungen, das Auftreten von Magengeschwür und Ödem zu hemmen. Die magengeschwürhemmende und ödemhemmende Aktivität der Verbindungen bewertete man in den nachstehenden Wirksamkeitstests. Die ersten beiden Symbole, die in jeder der Verbindungsbezeichnungen in den Tabelle 13 und 15 auftauchen, stellen die Verbindungen und Zwischenprodukte dar, die man gemäß den Methoden (1) bis (26) synthetisiert hat; beispielsweise bedeutet der Bezeichnungsteil IIIa-1 in der Verbindungsbezeichung IIIa-1-1 die Verbindung bzw. das Zwischenprodukt IIIa-1.
Test 1 Test der Magengeschwürhemmung
Männliche Wistar-Ratten mit einem Durchschnittsgewicht von etwa 150 g fütterte man 24 h lang vor dem Test nicht. Danach wurde eine Lösung oder Suspension einer vorbestimmten Konzentration der Testverbindung in physiologischer Kochsalzlösung ihnen intraperitonal verabreicht. 1 h nach der Verabreichung schloß man jede Ratte in einen Netzkäfig ein und tauchte sie in einem Wasserbad (21°C) vom Schwanz bis zum Xiphisternum bzw. Xiphistrenun 6 h lang unter. Die Testtiere tötete man danach (durch Dislokation der Halswirbel), entfernte den Magen, schnitt ihn entlang der Curvatura Ventriculi Major auf und untersuchte die Innenwand des Magens pathologisch unter mikroskopischer Beobachtung. Ratten, bei denen man ein Auftreten einer Magengeschwürsbildung praktisch nicht beobachtete, bewertete man mit 0, während man andere mit 0,5, 1, 2 oder 3 bewertete, je nach der Schwere der Magenge­ schwürsentwicklung. Die prozentuale Hemmung des Magengeschwürs berechnete man mit der nachstehenden Formel:
Tabelle 13 zeigt die prozentuale Magengeschwürshemmung für jede Verbindung, wenn man sie intraperitonal in einer Dosis von 50 mg/kg verabreichte.
Test 2 Test der Ödemhemmung
Männliche Wistar-Ratten mit einem Durchschnittsgewicht von etwa 150 g ließ man über Nacht vor dem Test hungern. Man verabreichte ihnen danach oral 100 mg/kg der Testverbindung. 1 h später injizierte man in den Ballen eines Hinterfußes des Tieres 1 mg Carrageenan. Das Volumen der Pfote maß man sowohl vor der Injektion von Carrageenan als auch 3 h nach der Injektion. Die prozentuale Ödemhemmung der Testverbindung berechnete man aus dem Verhältnis des Volumenanstieges der angegriffenen Pfote der Testtiere zum Volumenanstieg der angegriffenen Pfote der Vergleichstiere. Die Ergebnisse sind in Tabelle 15 gezeigt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen AI-77-A und AI-77-B wie auch ihre Derivate bevorzugt man hinsichtlich ihrer hohen Aktivität gegen Magengeschwüre. Besonders bevorzugte Verbindungen sind AI-77-A, Vb-1, Vb-5, Vb-10, Vb-14, Vb-19 und Vb-23, wie auch AI-77-B, IIIa-13, IIIa-18, IIIa-22, IIIa-27 und IIIa-31 und die Verbindungen der Formeln VII-1, VII-10 und VII-19.
Die Verbindungen der Formeln IIIa-18, IIIa-22 und IIIa-27 zeigen eine besonders starke ödemhemmende Wirkung.
Tabelle 13
Tabelle 13a
Die in Tabelle 13 angeführten Verbindungen wurden unter Verwendung der Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC) unter Verwendung der nachstehend in Tabelle 13b angegebenen Lösungsmittel untersucht, und man erhielt die in Tabelle 13a angegebenen Werte der Retentionszeit (R.T.). Ferner wurden die in Tabelle 13 angeführten Verbindungen mit Hilfe der Massenspektrometrie untersucht, und man erhielt die in Tabelle 13a angegebenen Werte der FD-Masse.
Bei der Hochleistungs-Flüssigchromatographie maß man die Retentionszeit jeder Verbindung unter Verwendung eines Hochleistungs-Flüssigchromatographen. Die Detektion führte man unter Verwendung eines Adsorptionsdetektors für sichtbares Licht bei 254 nm durch. Die Säule war eine Säule mit Umkehrphase (3,9 mm Innendurchmesser × 30 cm). Die verwendeten Lösungsmittelsysteme sind in der nachstehenden Tabelle 13b angegeben, worin auch die in Tabelle 13a angegebenen Symbole für die Lösungsmittelsysteme erläutert sind. Die Geschwindigkeit und die Papiergeschwindigkeit betrugen 1 ml/min (bei 0,7 bis 1,4 × 10³ Pa = 70 bis 141 kg/cm²) bzw. 10 mm/min.
Tabelle 13b
Lösungsmittelsysteme
Verbindung Nr.
% Magengeschwürshemmung 50 mg/kg i.p.
A
100
B 100
C 66
D 66
Verbindung Nr.
% Ödemhemmung 100 mg/kg p.o. (nach 3 h)
IIIa-18-1
38
IIIa-18-2 38
IIIa-18-3 42
IIIa-18-4 47
IIIa-18-5 47
IIIa-18-6 50
IIIa-18-7 51
IIIa-18-8 50
IIIa-18-9 43
IIIa-18-10 43
IIIa-18-11 35
IIIa-18-13 35
IIIa-22-1 37
IIIa-22-2 35
IIIa-22-3 38
IIIa-22-5 37
IIIa-22-8 31
IIIa-22-74 45
IIIa-22-75 48
IIIa-22-114 48
IIIa-27-1 38
IIIa-27-2 42
Nachstehend wird die Erfindung durch Beispiele näher erläutert, wobei alle Prozentangaben auf Gewichtsbasis bezogen sind, mit Ausnahme der Prozentangaben und Verhältnisse bei gemischten Lösungsmittelsystemen, die auf Volumenbasis bezogen sind.
Beispiel 1
Einen üblichen Schrägagar impfte man mit Bacillus pumilus AI-77 (ATCC Nr. 31 650), den man bei 30°C 1 d lang inkubierte, um eine Keimkultur bzw. Impfkultur zu erzielen. In einen 500-ml-Schüttelkolben mit Ansätzen bzw. Absätzen setzte man 100 ml eines Nährmediums der nachstehenden Zusammensetzung ein. Die Impfkultur impfte man in das Medium und unterwarf sie einer Kultivierung unter hin- und hergehender Schüttelbewegung bei 30°C 1 d lang. Den inkubierten Mikroorganismus verwendete man als Impfkultur in den nachstehenden Beispielen.
Glucose|1,0 (%)
Polypepton 1,0
Fleischextrakt 0,5
NaCl 0,5
Antischaummittel 0,1
Beispiel 2 Herstellung der Verbindung A
In einen 20-l-Rührfermenter, der 10 l eines Nährmediums der nachstehenden Zusammensetzung enthielt, impfte man 500 ml der Impfkultur von Beispiel 1 ein. Die Fermentation führte man bei 30°C 1 d lang durch (1 v/v/m (Volumen der durchfließenden Luft (l)/Volumen der Fermentationslösung (l)/min bei 300 Umdrehungen/min).
Pharmamedium|2,0 (%)
Melasse 5,0
MgSO₄ · 7 H₂O 0,05
K₂HPO₄ 0,2
NaCl 0,3
Antischaummittel von Beispiel 1 0,1
Den pH-Wert vor der Sterilisation stellte man auf 7,0 ein und sterilisierte danach das Medium bei 120°C 20 min lang.
Nach Beendigung der Fermentation zentrifugierte man kontinuierlich die Kultur, führte das Filtrat durch eine Säule, die mit 500 ml schwachsaurem Kationenaustauscherharz Amberlite® IRC-50 (H-Typ) gepackt war. Die Säule wusch man mit 5 l Wasser und eluierte die Verbindung A mit 10 l 0,05 n wäßriger Salzsäure. Das Eluat führte man durch eine Säule, die mit 200 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gefüllt war. Die Säule wusch man mit 2 l Wasser und eluierte die Verbindung A mit 4 l Wasser, das 10% Methanol enthielt. Das Eluat engte man ein, unterwarf es der Gefriertrocknung und erhielt 380 mg eines blaßgelben Pulvers der Verbindung A als Hydrochlorid.
Das Pulver löste man in 20 ml Wasser und adsorbierte es an einer Säule, die mit 100 ml makroretikularem Harz XAD-2 gepackt war. Nachdem man die Säule mit 1 l Wasser gewaschen hatte, eluierte man die Verbindung A mit 2 l Wasser, das 10% Methanol enthielt. Das Eluat engte man ein und unterwarf es der Gefriertrocknung und erhielt 285 mg eines weißen Pulvers von Verbindung A als Hydrochlorid. Das Pulver wies physikalisch-chemische Eigenschaften auf, die den physikalisch-chemischen Daten der erfindungsgemäßen Verbindung A entsprachen.
Beispiel 3 Herstellung der Verbindung A
In einen 200-l-Fermentationsbehälter setzte man 100 l eines Mediums der nachstehenden Zusammensetzung ein und impfte 3 l der Impfkultur von Beispiel 1 ein. Die Fermentation führte man bei 30°C 20 h lang durch (1v/v/m, 300 Umdrehungen/min).
Entfettetes Sojabohnenmehl|2,0 (%)
Glucose 2,0
K₂HOP₄ 0,2
MgSO₄ · 7 H₂O 0,05
NaCl 0,3
Antischaummittel von Beispiel 1 0,1
Den pH-Wert vor der Sterilisation stellte man auf 7,0 ein und sterilisierte danach das Medium bei 120°C 40 min lang.
Die Kultur filtrierte man durch ein Hohlfaser-Ultrafilter. Das erhaltene Filtrat führte man durch eine Säule, die mit 9 l eines schwachsauren Kationenaustauscherharzes Amberlite IRC-50 (H-Typ) gepackt war. Die Säule wusch man mit 45 l Wasser und eluierte die Verbindung A mit 160 l 0,05 n wäßriger Salzsäure. Das Eluat führte man durch eine Säule, die mit 3,5 l eines makroretikularen Harzes Amberlite® XAD-2 gepackt war. Die Säule wusch man mit 18 l Wasser und eluierte die Verbindung A mit 60 l Wasser, das 10% Methanol enthielt. Das Eluat engte man auf 5 l im Vakuum ein und führte es durch ein makroretikulares Harz Amberlite® XAD-2 zur weiteren Reinigung. Das Eluat der Verbindung A engte man ein und unterwarf es der Gefriertrocknung und erhielt 4,3 g eines weißen Pulvers von Verbindung A als Hydrochlorid. Das Pulver wies physikalisch-chemische Eigenschaften auf, die den physikalisch-chemischen Daten der erfindungsgemäßen Verbindung A entsprachen.
Beispiel 4 Herstellung der Verbindungen B, C und D
In einen 200-l-Fermentationsbehälter setzte man 100 l eines Mediums der nachstehenden Zusammensetzung ein und impfte es mit 3 l der Impfkultur von Beispiel 1. Die Fermentation führte man bei 30°C 4 d lang durch (0,5v/v/m, 300 Umdrehungen/min).
Entfettetes Sojabohnenmehl|1 (%)
Maiswasser 1
Saccharose 2
K₂HPO₄ 0,2
MgSO₄ · 7 H₂O 0,05
NaCl 0,3
Antischaummittel von Beispiel 1 0,1
Nach der Fermentation filtrierte man die Brühe durch eine Hohlfaser- Ultrafilterzelle. Das erhaltene Filtrat führte man durch eine Säule, die mit 5 l makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt war. Die Säule wusch man mit 15 l Wasser und eluierte das Nebenprodukt G mit 20 l Wasser. Der Säule führte man 50 l wäßrige Methanollösung (10%) zu, entfernte den unerwünschten Anteil und eluierte die Verbindung B mit 150 l einer wäßrigen Methanollösung (30%). Nach Einengen des Eluates im Vakuum erhielt man 42 g einer rohen Probe von Verbindung B. Die Probe löste man in 2 l kochendem Wasser, ließ abkühlen und erhielt 23 g eines weißen Kristalls eines Tetrahydratsalzes von Verbindung B. Den Kristall trocknete man über Phosphorpentoxid im Vakuum bei 60°C 6 h lang. Der getrocknete Kristall wies physikalisch- chemische Eigenschaften auf, die den physikalisch-chemischen Daten der erfindungsgemäßen Verbindung B entsprachen. Nach dem Eluieren der Verbindung B führte man 15 l wäßriges Methanol (80%) durch die Säule des makroretikularen Harzes XAD-2 und eluierte gemeinsam die Verbindungen C und D und die Nebenprodukte E und F. Nach dem Einengen im Vakuum erhielt man 5,6 g eines Pulvers, das die Verbindungen C und D und die Nebenprodukte E und F enthielt. Wie in Beispiel 7 beschrieben ist, konnte man die Verbindungen C und D im Pulver von den Nebenprodukten und voneinander trennen.
Beispiel 5 Herstellung der Verbindungen B, C und D
In einen 20-l-Rührfermenter setzte man 10 l eines Mediums ein, das mit jenem von Beispiel 1 identisch war und impfte 500 ml der Impfkultur von Beispiel 1 ein. Die Fermentation führte man bei 30°C 1 d lang durch (0,5v/v/m, 300 Umdrehungen/min). In einen 200-l- Fermentationsbehälter, in den man 125 l eines Mediums eingesetzt hatte, das mit jenem von Beispiel 1 identisch war, impfte man 7 l der Kultur als Impfkultur ein. Die Fermentation führte man bei 30°C 18 h lang durch (0,5v/v/m, 300 Umdrehungen/min). In einen 5-m³- Fermentationsbehälter, inden man 2,5 m³ eines Mediums eingesetzt hatte, das mit jenem von Beispiel 3 identisch war, impfte man eine Impfkultur ein, die die gesamte erhaltene Kultur enthielt. Die Fermentation führte man bei 30°C 4 d lang durch (0,5v/v/m, 170 Umdrehungen/min).
Nach der Fermentation filtrierte man die Brühe durch eine Hohlfaser- Ultrafilterzelle. Das Filtrat führte man durch eine erste Säule, die mit 130 l makroretikularem Harz XAD-2 gepackt war. Nach dem Waschen der Säule mit 2,6 m³ wäßrigem Methanol (10%) führte man 2,6 m³ wäßriges Methanol (30%) durch die Säule und eluierte die Verbindung B. Das Eluat mischte man mit einer gleichen Menge Wasser und führte es kontinuierlich durch eine zweite Säule, die mit 80 l makroretikularem Harz XAD-2 gepackt war und adsorbierte die Verbindung B wieder an der Säule. Nach dem Waschen der Säule mit 1,6 m³ wäßrigem Methanol (20%) eluierte man die Verbindung B mit 180 l 100%igem Methanol.
Das Einengen des Methanol-Eluates ergab 650 g eines Tetrahydratsalzes der Verbindung B. Durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie zeigte sich, daß die Probe eine Reinheit von 98% aufwies. Man konnte sie weiter durch Umkristallisieren aus kochendem Wasser reinigen.
Nach dem Eluieren der Verbindung B mit wäßrigem Methanol (30%) führte man der ersten Säule 260 l wäßriges Methanol (80%) zu und erhielt ein Eluat, das die Verbindungen C und D und die Nebenprodukte E und F enthielt. Gegebenenfalls konnte man die Verbindungen C und D gewinnen, indem man ein eingeengtes Eluat der Methode von Beispiel 7 unterwarf.
Beispiel 6: nicht besetzt.
Beispiel 7 Abtrennung und Trennung der Verbindungen C und D
3 g des Pulvers, das die Verbindungen C und D und die Nebenprodukte E und F enthielt, und das man in Beispiel 4 erhalten hatte, löste man in Methanol, adsorbierte es an 5 g Kieselgel (extra reines Kieselgel einer Korngröße von 0,074 bis 0,21 mm) und destillierte das Methanol ab. Eine Suspension von 600 g Kieselgel (das gleiche wie oben verwendet wurde) in Äthyläther füllte man in eine Säule. Das Kieselgel, auf dem das Pulver mit einem Gehalt an den Verbindungen C und D und den Nebenprodukten E und F adsorbiert war, suspendierte man in Äthyläther und bildete einen Brei, den man oben in die Säule gab. Die Eluierung führte man durch, indem man drei entwickelnde Lösungsmittel, (1) Äthyläther, (2) eine Mischung von Äthyläther und Äthylacetat (7 : 3 auf Volumenbasis) und (3) Äthylacetat, nacheinander durch die Säule leitete. Den Arbeitsgang der Eluierung regelte man, indem man die Eluate mit Dünnschichtchromatographie an Kieselgel verfolgte: die Eluierung mit dem Lösungsmittel (1) setzte man fort, bis die UV-absorbierende Substanz, die sich zur Spitze eines Kieselgels bei der Dünnschichtchromatographie bewegte, bei der man jenes Lösungsmittel als entwickelndes Lösungsmittel verwendete, nicht weiter eluiert wurde; die Eluierung mit dem Lösungsmittel (2) setzte man fort, bis die UV-absorbierende Substanz, die bei einem Rf-Wert von 0,48 (Nebenprodukt F) bei der Dünnschichtchromatographie lokalisiert war, bei der man jenes Lösungsmittel als Entwicklungssystem verwendete, nicht länger eluiert wurde; die Eluierung mit dem Lösungsmittel (3) setzte man fort, bis die UV-absorbierenden Substanzen, die bei den Rf-Werten von 0,55 (Nebenprodukt E), 0,47 (D) und 0,28 (C) bei der Dünnschichtchromatographie lokalisiert waren, bei der man jenes Lösungsmittel als Entwicklungssystem verwendete, nicht länger eluiert wurden. Die eluierten Fraktionen der jeweiligen Verbindungen nach der Dünnschichtchromatographie bzw. auf Kieselgel für Dünnschichtchromatographie TLC vereinigte man und engte sie im Vakuum ein. Als Ergebnis erhielt man 36 mg eines weißen Pulvers der Verbindung D und 105 mg eines weißen Pulvers der Verbindung C. Die erhaltenen Verbindungen C und D wiesen physikalisch- chemische Eigenschaften auf, die den physikalisch-chemischen Daten der jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindungen entsprachen.
Beispiel 8
Zu einer Lösung von 8,48 g (20 mMol) der sorgfältig getrockneten Verbindung AI-77-B in 36 ml Pyridin gab man tropfenweise 4,08 g (40 mMol) Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur und rührte danach 3 h lang. Die Reaktion verfolgte man durch Dünnschichtchromatographie (z. B. auf Kieselgel für Dünnschichtchromatographie TLC unter Verwendung einer Chloroform/Methanol- Mischung (10 : 1) als entwickelndes Lösungsmittel). Nach Abdestillieren des Pyridins im Vakuum wusch man den Rückstand zweimal mit einer Gesamtmenge von 100 ml Wasser (je 50 ml). Den Rückstand löste man in einem Wasser/Methanol-Lösungsmittelsystem (50% Wasser und 50% Methanol) und führte die Lösung durch eine Säule, die mit 1 l makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt war. Die Säule wusch man mit 5 l Wasser und eluierte mit einem Lösungsmittelsystem, das 85% Methanol und 15% Wasser umfaßte. Die Eluierungsfraktionen vereinigte man, engte sie ein, trocknete sie und erhielt 7,5 g einer Verbindung. Mit der IR- und UV-Analyse, NMR-Spektralanalyse und der Analyse des FD-Massenspektrums identifizierte man die Verbindung als das Endprodukt IIIa-1-1. Die gleichen Identifizierungsmaßnahmen wandte man bei den nachstehenden Beispielen an.
Beispiel 9
Zu einer Lösung von 30 g (71 mMol) der sorgfältig getrockneten Verbindung AI-77-B in 500 ml Pyridin gab man 38,2 g (142 mMol) Caprylsäureanhydrid bei Raumtemperatur. Danach rührte man 3 h lang bei Raumtemperatur und destillierte danach das Pyridin im Vakuum ab. Das getrocknete Produkt löste man in 400 ml Methanol und mischte mit Methanol, das mit HCl gesättigt war, bis man einen pH-Wert von 1 erhielt. Die saure Lösung engte man im Vakuum zur Trockene ein. Das Konzentrat löste man in 200 ml Methanol, mischte es mit 1 n wäßrigem Natriumhydroxid und erhielt einen pH-Wert von 5. Die Lösung ließ man über Nacht bei -20°C stehen und filtrierte den erhaltenen Niederschlag ab. Den abfiltrierten Niederschlag suspendierte man in einem Wasser/Methanol-Lösungsmittelsystem (50% Wasser und 50% Methanol) und führte die Suspension durch eine Säule, die mit 3 l makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt war. Die Säule wusch man mit 15 l Wasser, vereinigte die Fraktionen, die man durch Eluieren mit einem Lösungsmittelsystem erhalten hatte (85% Methanol und 15% Wasser), engte ein, trocknete und erzielte 29,78 g des Endproduktes IIIa-1-9.
Beispiel 10: nicht besetzt.
Herstellungsbeispiel 1
Zu einer Lösung von 2,1 g (4,95 mMol) der sorgfältig getrockneten Verbindung AI-77-B in 25 ml Pyridin gab man 3,3 g (6 mMol) Stearinsäureanhydrid bei Raumtemperatur und rührte die Lösung bei Raumtemperatur 4 h lang. Nach Abdestillieren des Pyridins im Vakuum gab man 100 ml Wasser zu dem Rückstand. Den erhaltenen Niederschlag filtrierte man ab und trocknete ihn sorgfältig. Das feste Produkt wusch man dreimal mit einer Gesamtmenge von 450 ml Hexan (je 150 ml). Das Produkt löste man in 150 ml Chloroform, gab 330 ml p-Toluolsulfonsäure zu der Lösung zu und rührte 2 h lang. Zu der Lösung gab man 100 ml Wasser, bildete getrennte Schichten, trennte die Chloroformschicht von der wäßrigen Schicht und trocknete mit Natriumsulfat. Nach dem Abfiltrieren des Natriumsulfates und Einengen der Chloroformschicht erhielt man 2,29 g des Zwischenproduktes IIIa-1-11.
Beispiel 11
Zu einer Lösung von 8,01 g (18,9 mMol) der sorgfältig getrockneten Verbindung AI-77-B in 30 ml Pyridin gab man 5,97 g (37,8 mMol) Isobuttersäureanhydrid bei Raumtemperatur und rührte danach 3 h lang bei Raumtemperatur. Nach Abdestillieren des Pyridins im Vakuum gab man 400 ml Wasser zu. Den erhaltenen Niederschlag filtrierte man ab und trocknete ihn sorgfältig. Das trockene Produkt löste man in 80 ml Tetrahydrofuran, gab 900 mg p-Toluolsulfonsäure zu der Lösung bei Raumtemperatur zu und rührte die Lösung 1,5 h lang. Das Lösungsmittel destillierte man im Vakuum ab, löste den Rückstand in 200 ml Chloroform, gab 300 ml Wasser zu der Lösung zu und bildete getrennte Schichten. Die Chloroformschicht trennte man von der wäßrigen Schicht ab und trocknete sie mit Natriumsulfat. Nach dem Abfiltrieren des Natriumsulfats engte man die Chloroformschicht ein und erhielt 8,52 g des Endproduktes IIIa-1-4.
Beispiel 12
Zu einer Lösung von 5 g (11,8 mMol) der sorgfältig getrockneten Verbindung AI-77-B in 20 ml Pyridin gab man 2,19 g (12 mMol) Trichloracetylchlorid unter Eiskühlung, rührte danach 4 h lang unter Eiskühlung. Nach dem Abdestillieren des Pyridins im Vakuum löste man den Rückstand in 2 ml Äthanol. Als man die Lösung zu 100 ml Eiswasser zugab, erhielt man ein Pulver. Das Pulver filtrierte man ab, wusch zweimal mit einer Gesamtmenge von 60 ml Wasser (je 30 ml), trocknete und erhielt 4,54 g der Verbindung IIIa-1-12.
Herstellungsbeispiel 2
2 mMol der Verbindung IIIa-1-1 von Beispiel 8 löste man in 4 ml Pyridin und gab 30 mMol Propionsäureanhydrid zu der Lösung. Nach Zugabe von 20 mg Zinkchlorid rührte man die Lösung bei Raumtemperatur 2 h lang. Die Reaktionsmischung schüttete man in eine große Menge Eiswasser und filtrierte den erhaltenen Niederschlag ab. Den Niederschlag wusch man zweimal mit einer Gesamtmenge von 10 ml Wasser (je 5 ml). Den Niederschlag suspendierte man in einem Wasser/ Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem (50% Wasser und 50% Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die man mit 100 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nachdem man die Säule mit 500 ml Wasser gewaschen hatte, erhielt man Fraktionen durch Eluieren unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser- Lösungsmittelsystems, wobei man bei aufeinanderfolgenden Waschungen die Konzentration an Tetrahydrofuran durch eine jeweilige Zunahme von 10% gesteigert hatte, beginnend mit 10% Tetrahydrofuran. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 70% Tetrahydrofuran eluierte hatte, vereinigte man, engte sie ein und erhielt 700 mg des Zwischenproduktes IIIa-2-10.
Herstellungsbeispiel 3
2 mMol der Verbindung IIIa-1-12 von Beispiel 12 löste man in 5 ml Pyridin, gab 10 mMol Trichloracetylchlorid zu der Lösung zu und rührte danach 1,5 h lang bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung schüttete man in eine große Menge Eiswasser und filtrierte den erhaltenen Niederschlag ab. Den Niederschlag wusch man zweimal mit einer Gesamtmenge von 20 ml Wasser (je 10 ml). Den Niederschlag suspendierte man in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem (50% Wasser und 50% Tetrahydrofuran) und leitete die Suspension durch eine Säule, die man 100 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen der Säule mit 500 ml Wasser vereinigte man die Fraktionen, die man durch Eluieren mit einem Lösungsmittelsystem von 70% Tetrahydrofuran, und 30% Wasser erhalten hatte, engte ein und erhielt 680 mg des Zwischenproduktes IIIa-2-1 auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2.
Herstellungsbeispiel 4
Das Zwischenprodukt IIIa-2-10 (1,5 mMol) vom Herstellungsbeispiel 2 löste man in 4 ml Pyridin, und nachdem man 20 mMol Isobuttersäureanhydrid tropfenweise zugegeben hatte, rührte man die Lösung bei 50°C 4 h lang. Nach Abdestillieren des Pyridins im Vakuum überführte man den Rückstand in eine große Menge Eiswasser. Den erhaltenen Niederschlag wusch man dreimal mit einer Gesamtmenge von 30 ml Wasser (je 10 ml). Den Rückstand suspendierte man in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem (40% Wasser und 60% Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die man mit 100 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen der Säule mit 500 ml Wasser vereinigte man die Fraktionen, die man durch Eluieren mit einem Lösungsmittelsystem von 70% Tetrahydrofuran und 30% Wasser erhalten hatte, engte ein und erhielt 712 mg des Zwischenproduktes IIIa-3-2 auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2.
Die Beispiele 13 bis 16 sind nicht besetzt.
Beispiel 17
1 mMol des Zwischenproduktes IIIa-3-2 von Herstellungsbeispiel 4 löste man in 10 ml Methylenchlorid, das frisch destilliert war. Zu der Lösung gab man 1,5 mMol Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre und rührte die Lösung bei Raumtemperatur 4 h lang. Nach Abdestillieren des Methylenchlorides im Vakuum gab man 10 ml getrocknetes Äthanol zu dem Rückstand unter Eiskühlung. 2 mMol Natriumborhydrid gab man zu und nach 10 min Rühren zersetzte man den Überschuß an Natriumborhydrid mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war. Nach Abdampfen zur Trockene im Vakuum suspendierte man das erhaltene feste Produkt in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem (40% Wasser und 60% Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die man in 70 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 60% Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 150 mg der Verbindung IIIa-20-2.
Beispiel 18: nicht besetzt.
Herstellungsbeispiel 5
Das Zwischenprodukt IIIa-2-10 (1,5 mMol) von Herstellungsbeispiel 2 löste man in 10 ml Methylenchlorid, gab 15 mMol Diazomethan in Äther zu und rührte danach die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur. Den Überschuß an Diazomethan entfernte man mit Essigsäure und dampfte die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockene ein. Den Rückstand suspendierte man in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem (40% Wasser und 60% Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die man mit 100 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser- Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 60% Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 630 mg des Zwischenproduktes IIIa-6-12.
Beispiel 19
1 mMol des Zwischenproduktes IIIa-6-12 von Herstellungsbeispiel 5 löste man in 10 ml Methylenchlorid, gab 1,5 mMol Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre zu und rührte danach die Lösung bei Raumtemperatur 4 h lang. Nach Abdestillieren des Methylenchlorids im Vakuum gab man 10 ml getrocknetes Äthanol zu, gab unter Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid zu, rührte 10 min lang und zersetzte danach den Überschuß an Natriumborhydrid mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war. Nach dem Abdampfen zur Trockene im Vakuum suspendierte man das erhaltene feste Produkt in einem Wasser/Tetrahydrofuran- Lösungsmittelsystem (40% Wasser und 60% Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die man mit 60 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 300 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 60% Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 85 mg der Verbindung IIIa-23-11.
Beispiel 20
Das Zwischenprodukt IIIa-2-10 (1,5 mMol) von Herstellungsbeispiel 2 löste man in 10 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung gab man 1,5 mMol Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre und rührte die Lösung bei Raumtemperatur 4 h lang. Nach dem Abdestillieren des Methylenchlorids im Vakuum gab man 10 ml getrocknetes Äthanol zu dem Rückstand, gab unter Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid zu, rührte 10 min lang und zersetzte danach den Überschuß an Natriumborhydrid mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war. Nach dem Abdampfen zur Trockene in Vakuum suspendierte man das feste Produkt in einem Wasser/Tetrahydrofuran- Lösungsmittelsystem (40% Wasser und 60% Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die man mit 70 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 50% Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 325 mg der Verbindung IIIa-19-9.
Die Beispiele 21 bis 24 sind nicht besetzt.
Herstellungsbeispiel 6
3 mMol der Verbindung IIIa-1-1 von Beispiel 8 löste man in 50 ml Methanol, gab 30 mMol Diazobutan in Äther bei Raumtemperatur zu und rührte die Lösung über Nacht. Den Überschuß an Diazobutan entfernte man mit Essigsäure und dampfte die Reaktionsmischung zur Trockene im Vakuum ein. Das getrocknete Produkt löste man in 5 ml Methanol und setzte je einen Flecken der Lösung auf 24 Kieselgelplatten (PSC-Fertigplatten für Dünnschichtchromatographie Kieselgel 20 cm × 20 cm × 2 mm) und entwickelte mit einem Methanol/Chloroform-Lösungsmittelsystem (10 : 1). Die Anteile mit einem Rf-Wert von 0,52 (wobei man UV- Absorption beobachtete, jedoch keine Fluoreszenz beobachtete) vereinigte man, löste sie in 500 ml Methanol und rührte 30 min lang. Nach Abfiltrieren des Kieselgels engte man die methanolische Lösung ein und erhielt 800 mg der Verbindung IIIa-5-3.
Herstellungsbeispiel 7
5 mMol der Verbindung IIIa-1-12 von Beispiel 12 löste man in einem Lösungsmittel, das 20 ml Methanol und 80 ml Chloroform enthielt. Nach Zugabe von 30 mMol Diazoäthan in Äther bei Raumtemperatur rührte man die Lösung 1 h lang. Nachdem man den Überschuß an Diazoäthan mit Essigsäure entfernt hatte, destillierte man das Lösungsmittel im Vakuum ab und suspendierte den Rückstand in einem Wasser/Methanol-Lösungsmittelsystem (50% Wasser und 50% Methanol). Die Suspension führte man durch eine Säule, die man mit 300 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 1 l Wasser wusch man die Säule unter Verwendung eines Methanol/ Wasser-Lösungsmittelsystems, wobei man bei aufeinanderfolgenden Waschungen die Konzentration an Methanol jeweils um eine Zunahme von 10% erhöht hatte, beginnend mit 10% Methanol. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 90% Methanol eluiert hatte, vereinigte man, engte ein, trocknete und erhielt 2,72 g des Zwischenproduktes IIIa-5-13.
Herstellungsbeispiel 8
1 mMol des Zwischenproduktes IIIa-5-3 von Herstellungsbeispiel 6 löste man in 15 ml Methylenchlorid, gab 1,2 mMol Diazomethan in Äther zu, gab danach 0,5 ml eines Bortrifluoridätherates, das man frisch destilliert hatte, zu der Lösung zu. Die Lösung rührte man danach über Nacht. Nach dem Entfernen des Überschusses von Diazomethan mit Essigsäure schüttete man die Reaktionsmischung in eine große Menge Eiswasser und filtrierte den erhaltenen Niederschlag ab. Den Niederschlag wusch man zweimal mit einer Gesamtmenge von 10 ml Wasser (je 5 ml). Den Rückstand suspendierte man in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem (40% Wasser und 60% Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule von 70 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/ Wasser-Lösungsmittelsystems wie in Herstellungsbeispiel 2. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 65% Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 632 mg des Zwischenproduktes IIIa-7-16.
Herstellungsbeispiel 9
1 mMol des Zwischenproduktes IIIa-5-13 von Herstellungsbeispiel 7 löste man in 15 ml Methylenchlorid, gab 1,2 mMol Diazopropan in Äther zu und gab danach 0,5 ml Bortrifluoridätherat, das man frisch destilliert hatte, zu der Lösung zu. Die Lösung rührte man danach über Nacht. Nach dem Entfernen des Überschusses von Diazopropan mit Essigsäure schüttete man die Reaktionsmischung in eine große Menge Eiswasser und filtrierte den erhaltenen Niederschlag ab. Den Niederschlag wusch man zweimal mit einer Gesamtmenge von 10 ml Wasser (je 5 ml). Den Rückstand suspendierte man in einem Wasser/ Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem (40% Wasser und 60% Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die mit 70 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt war. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/ Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 65% Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 670 mg des Zwischenproduktes IIIa-7-17.
Beispiel 25
1 mMol des Zwischenproduktes IIIa-7-16 von Herstellungsbeispiel 8 löste man in 10 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte, gab 1,5 mMol Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre zu, und rührte danach die Lösung bei Raumtemperatur 4 h lang. Nachdem man das Methylenchlorid im Vakuum abdestilliert hatte, gab man 10 ml trockenes Äthanol zu, gab unter Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid zu, rührte 10 min lang und zersetzte danach den Überschuß an Natriumborhydrid mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war. Nach dem Abdampfen zur Trockene im Vakuum suspendierte man das erhaltene feste Produkt in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem (40% Wasser und 60% Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die man mit 70 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 70% Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 230 mg der Verbindung IIIa-24-16.
Beispiel 26
4 mMol des Zwischenproduktes IIIa-5-5, die man analog der Methode von Herstellungsbeispiel 6 hergestellt hatte, löste man in 40 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung gab man 6 mMol Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre zu und rührte die Lösung bei Raumtemperatur 4 h lang. Nach dem Abdestillieren des Methylenchlorids im Vakuum gab man 40 ml getrocknetes Äthanol zu dem Rückstand, gab unter Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid zu, rührte 10 min lang und zersetzte danach den Überschuß an Natriumborhydrid mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war. Nach dem Eindampfen zur Trockene im Vakuum suspendierte man das erhaltene feste Produkt in einem Wasser/Methanol-Lösungsmittelsystem (80% Wasser und 20% Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die man mit 200 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 2 l Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Methanol/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 7. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 40% Methanol eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 500 mg IIIa-22-5.
Beispiel 27
1 mMol des Zwischenproduktes IIIa-5-3 von Herstellungsbeispiel 6 löste man in 10 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung gab man 1,5 mMol Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre und rührte die Lösung bei Raumtemperatur 4 h lang. Nach dem Abdestillieren des Methylenchlorids im Vakuum gab man 10 ml getrocknetes Äthanol zu dem Rückstand, gab unter Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid zu, rührte 10 min lang und zersetzte danach den Überschuß an Natriumborhydrid mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war. Nach dem Eindampfen zur Trockene in Vakuum suspendierte man das erhaltene feste Produkt in einem Wasser/Methanol-Lösungsmittelsystem (80% Wasser und 20% Methanol) und führte die Suspension durch eine Säule, die mit 70 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt war. Nach dem Waschen mit 500 l Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Methanol/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 7. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 50% Methanol eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 103 mg der Verbindung IIIa-22-3.
Beispiel 28
10 mMol der Verbindung IIIa-1-1 von Beispiel 8 löste man in 200 ml Methanol. Zu der Lösung gab man 20 mMol Phenyldiazomethan bei Raumtemperatur und rührte die Lösung 3 h lang. Den Überschuß an Phenyldiazomethan wandelte man zu Benzylacetat mit Essigsäure um. Die Reaktionsmischung dampfte man zur Trockene im Vakuum ein und wusch den Rückstand mit 20 ml Äther. Den Rückstand trocknete man sorgfältig und löste das getrocknete Produkt in 200 ml Methylenchlorid. Zu der Lösung gab man zuerst 50 mMol Diazomethan in Äther und danach 5 ml Bortrifluoridätherat und rührte die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Den Überschuß an Diazomethan entfernte man mit Essigsäure und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Den Rückstand gab man in eine große Menge Eiswasser und filtrierte den erhaltenen Niederschlag ab. Den Niederschlag wusch man zweimal mit einer Gesamtmenge von 100 ml Wasser (je 50 ml) und trocknete sorgfältig den Rückstand. Den getrockneten Feststoff löste man in 30 ml Methanol, gab 500 mg Pd-C (10%) zu, schüttelte danach die Lösung mit Wasserstoffgas bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur. Die Reaktion war in 20 min beendet, man filtrierte das Pd-C ab und destillierte das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den Rückstand suspendierte man in einem Wasser/Methanol-Lösungsmittelsystem (40% Wasser und 60% Methanol) und führte die Suspension durch eine Säule, die mit 300 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt war. Die Säule eluierte man unter Verwendung eines Methanol/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 7. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 50% Methanol eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 820 mg IIIa-8-9.
Beispiel 29: nicht besetzt.
Herstellungsbeispiel 10
1 mMol der Verbindung IIIa-8-9 von Beispiel 28 löste man in 5 ml Pyridin, gab 20 mMol Isobuttersäureanhydrid tropfenweise zu und rührte danach die Lösung bei 50°C 4 h lang. Nach dem Abdestillieren des Pyridins im Vakuum überführte man den Rückstand in eine große Menge Eiswasser. Den erhaltenen Niederschlag wusch man dreimal mit einer Gesamtmenge von 30 ml Wasser (je 10 ml) und suspendierte den Rückstand in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem (40% Wasser und 60% Tetrahydrofuran). Die Suspension führte man durch eine Säule, die man mit 100 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems von 70% Tetrahydrofuran und 30% Wasser auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2. Die erhaltenen Fraktionen vereinigte man, engte ein und erhielt 420 mg IIIa-9-9 (Zwischenprodukt).
Beispiel 30
Das Zwischenprodukt IIIa-9-9 (0,7 mMol) von Herstellungsbeispiel 10 löste man in 7 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung gab man 1 mMol Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre und rührte die Lösung bei Raumtemperatur 4 h lang. Nach Abdestillieren des Methylenchlorids im Vakuum gab man 7 ml getrocknetes Äthanol zum Rückstand, gab unter Eiskühlung 1,4 mMol Natriumborhydrid zu, rührte 10 min lang und zersetzte danach den Überschuß an Natriumborhydrid mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war. Nach Eindampfen zur Trockene im Vakuum suspendierte man das erhaltene Festprodukt in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem (40% Wasser und 60% Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die man mit 50 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 2 l Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 60% Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 120 mg IIIa-26-9.
Beispiel 31
1 mMol der Verbindung IIIa-8-9 von Beispiel 28 löste man in 10 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung gab man 1,5 mMol Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre und rührte die Lösung bei Raumtemperatur 4 h lang. Nach dem Abdestillieren des Methylenchlorids im Vakuum gab man 10 ml getrocknetes Äthanol zu dem Rückstand, gab unter Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid zu, rührte 10 min lang und zersetzte danach den Überschuß an Natriumborhydrid mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war. Nach dem Eindampfen zur Trockene im Vakuum suspendierte man das feste Produkt in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem (40% Wasser und 60% Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die mit 70 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt war. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 40% Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 180 mg IIIa-25-9.
Beispiel 32: nicht besetzt.
Herstellungsbeispiel 11
10 mMol der Verbindung IIIa-1-1 von Beispiel 8 gab man in 30 ml Pyridin und gab 20 mMol Benzyloxycarbonylchlorid zu der Mischung. Die Lösung rührte man bei Raumtemperatur 1,5 h lang. Die Reaktionsmischung überführte man in eine große Menge Eiswasser und filtrierte den erhaltenen Niederschlag ab. Den Niederschlag wusch man zweimal mit einer Gesamtmenge von 100 ml Wasser (je 50 ml). Danach wusch man mit 50 ml Äther und trocknete sorgfältig. Den trockenen Feststoff löste man in 40 ml Pyridin, gab tropfenweise 100 mMol Essigsäureanhydrid zu und rührte danach die Lösung bei 50°C 4 h lang. Nachdem man das Pyridin im Vakuum abdestilliert hatte, gab man den Rückstand in eine große Menge Eiswasser. Den erhaltenen Rückstand wusch man dreimal mit einer Gesamtmenge von 300 ml Wasser (je 100 ml) und trocknete den Rückstand sorgfältig. Das trockene Produkt löste man in 30 ml Methanol, gab 550 mg Pd-C (10%) zu und schüttelte danach die Lösung mit Wasserstoffgas bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur.
Die Reaktion war in 1 h beendet, man filtrierte das Pd-C ab und destillierte das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den Rückstand suspendierte man in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem (40% Wasser und 60% Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die man mit 300 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Die Säule eluierte man unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 40% Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 2,3 g IIIa-4-1 (Zwischenprodukt).
Beispiel 33
5 mMol der Verbindung IIIa-1-12 von Beispiel 12 gab man in 15 ml Pyridin und gab 10 mMol Benzyloxycarbonylchlorid zu der Mischung. Die Lösung rührte man bei Raumtemperatur 2 h lang. Die Reaktionsmischung überführte man in eine große Menge Eiswasser und filtrierte den erhaltenen Niederschlag ab. Den Niederschlag wusch man zweimal mit einer Gesamtmenge von 60 ml Wasser (je 30 ml). Danach wusch man ihn mit 30 ml Äther und trocknete ihn sorgfältig. Den trockenen Feststoff löste man in 25 ml Pyridin, gab 50 mMol Trichloracetylchlorid tropfenweise zu und rührte danach die Lösung bei 50°C 4 h lang. Nachdem man das Pyridin im Vakuum abdestilliert hatte, gab man den Rückstand in eine große Menge Eiswasser. Den erhaltenen Niederschlag wusch man dreimal mit einer Gesamtmenge von 150 ml Wasser (je 50 ml) und trocknete den Rückstand sorgfältig. Das trockene Produkt löste man in 15 ml Methanol, gab 300 mg Pd-C (10%) zu und schüttelte danach die Lösung mit Wasserstoffgas bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur. Die Reaktion war in 1 h beendet, man filtrierte das Pd-C ab und destillierte das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 50 ml Chloroform. Zu der Lösung gab man zuerst 20 mMol Diazomethan in Äther, danach 2 ml Bortrifluoridätherat und rührte die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur. Den Überschuß an Diazomethan entfernte man mit Essigsäure und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Den Rückstand suspendierte man in einem Lösungsmittel, das 10 ml Methanol und 20 ml Wasser enthielt und gab 1 n wäßriges Natriumhydroxid zu der Lösung, bis der pH-Wert 12 betrug. Als man die Suspension bei Raumtemperatur rührte, wurde ihr pH-Wert niedriger als 12, so daß man das gleiche Alkali weiter zugab, bis man einen pH-Wert von 12 erreichte. Als der pH-Wert nicht mehr unter 12 fiel, gab man 1 n Salzsäure zu der Suspension zu und stellte ihren pH-Wert auf 7 ein. Die erhaltene Suspension führte man durch eine Säule, die mit 150 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt war. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Methanol/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 7. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 50% Methanol eluiert hatte, vereinigte man und engte ein. Das Konzentrat löste man in 10 ml Methanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war und rührte die Lösung 30 min lang unter Eiskühlung. Das Lösungsmittel destillierte man im Vakuum ab und trocknete den Rückstand sorgfältig und erhielt 920 mg der Verbindung IIIa-16-1.
Beispiel 34
1 mMol der Verbindung IIIa-1-1 von Beispiel 8 löste man in 10 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung gab man 1,5 mMol Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre und rührte die Lösung bei Raumtemperatur 4 h lang. Nach dem Abdestillieren des Methylenchlorids im Vakuum gab man 10 ml getrocknetes Äthanol zu dem Rückstand, gab unter Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid zu, rührte 10 min lang und zersetzte danach den Überschuß an Natriumborhydrid mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war. Nach dem Eindampfen zur Trockene im Vakuum löste man das erhaltene feste Produkt in einem Wasser/Methanol-Lösungsmittel (1 : 4) und führte die Lösung durch eine Säule, die man mit 70 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Methanol/ Wasser-Lösungsmittels (Wasser mit einem Gehalt an 10% 1 n Salzsäure) auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 7. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 45% Methanol eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 220 mg der Verbindung IIIa-18-1.
Beispiel 35
1 mMol der Verbindung IIIa-1-2, die man analog der Methode von Beispiel 8 hergestellt hatte, löste man in 10 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung gab man 1,5 mMol Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre und rührte die Lösung bei Raumtemperatur 4 h lang. Nach Abdestillieren des Methylenchlorides im Vakuum gab man 10 ml getrocknetes Äthanol zu dem Rückstand, gab unter Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid zu, rührte 10 min lang und zersetzte danach den Überschuß an Natriumborhydrid mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war. Nach dem Eindampfen zur Trockene im Vakuum löste man das erhaltene Festprodukt in einem Wasser/Methanol-Lösungsmittel (1 : 4) und führte danach die Lösung durch eine Säule, die man mit 70 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Methanol/Wasser-Lösungsmittelsystems (Wasser mit einem Gehalt an 10% 1 n Salzsäure) auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 7. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 50% Methanol eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 210 mg der Verbindung IIIa-18-2.
Beispiel 36
1 mMol der Verbindung IIIa-1-6, die man analog der Methode von Beispiel 8 hergestellt hatte, löste man in 10 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung gab man 1,5 mMol Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre und rührte die Lösung bei Raumtemperatur 4 h lang. Nach Abdestillieren des Methylenchlorides im Vakuum gab man 10 ml getrocknetes Äthanol zu dem Rückstand, gab unter Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid zu, rührte 10 min lang und zersetzte danach den Überschuß an Natriumborhydrid mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war. Nach dem Eindampfen zur Trockene im Vakuum löste man das erhaltene Festprodukt in einer Wasser/Methanol-Lösung (1 : 4) und führte die Lösung durch eine Säule, die man mit 70 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt war. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Methanol/Wasser-Lösungsmittels (Wasser mit einem Gehalt an 10% 1 n Salzsäure) auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 7. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 55% Methanol eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 215 mg der Verbindung IIIa-18-6.
Beispiel 37
1 mMol der Verbindung IIIa-1-9 von Beispiel 9 löste man in 10 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung gab man 1,5 mMol Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre und rührte die Lösung bei Raumtemperatur 4 h lang. Nach Abdestillieren des Methylenchlorids im Vakuum gab man 10 ml getrocknetes Äthanol zu dem Rückstand, gab unter Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid zu, rührte 10 min lang und zersetzte danach den Überschuß an Natriumborhydrid mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war. Nach dem Eindampfen zur Trockene im Vakuum löste man das erhaltene Festprodukt in einer Wasser/Methanol-Lösung (1 : 4) und führte die Lösung durch eine Säule, die mit 70 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt war. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Methanol/Wasser-Lösungsmittelsystems (Wasser mit einem Gehalt an 10% 1 n Salzsäure) auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 7. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 70% Methanol eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 250 mg der Verbindung IIIa-18-9.
Beispiel 38
1 mMol des Zwischenproduktes IIIa-1-11 von Herstellungsbeispiel 1 löste man in 10 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung gab man 1,5 mMol Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre und rührte die Lösung bei Raumtemperatur 4 h lang. Nach dem Abdestillieren des Methylenchlorids im Vakuum gab man 10 ml getrocknetes Äthanol zu dem Rückstand, gab unter Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid zu, rührte 10 min lang und zersetzte danach den Überschuß an Natriumborhydrid mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war. Nach dem Eindampfen zur Trockene im Vakuum löste man das erhaltene Festprodukt in einer Wasser/Methanol-Lösung (1 : 4) und führte die Lösung durch eine Säule, die man mit 70 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems (Wasser mit einem Gehalt an 10% 1 n Salzsäure) auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 50% Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 230 mg der Verbindung IIIa-18-11.
Beispiel 39
1 mMol des Zwischenproduktes IIIa-7-17 von Herstellungsbeispiel 9 suspendierte man in einem Lösungsmittel, das 2 ml Methanol und 4 ml Wasser enthielt, und gab 1 n wäßriges Natriumhydroxid zu der Suspension, bis der pH-Wert 12 betrug. Als man die Suspension bei Raumtemperatur rührte, wurde ihr pH-Wert niedriger als 12, so daß man das gleiche Alkali weiter zugab, bis der pH-Wert 12 erreichte. Als der pH-Wert nicht mehr unter 12 fiel, gab man 1 n Salzsäure zu der Suspension zu und stellte ihren pH-Wert auf 7 ein. Die erhaltene Suspension führte man durch eine Säule, die man mit 30 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 100 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Methanol/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 7. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 70% Methanol eluiert hatte, vereinigte man und engte ein. Das Konzentrat löste man in 2 ml Methanol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt war, und rührte die Lösung 30 min lang unter Eiskühlung. Das Lösungsmittel destillierte man im Vakuum ab, trocknete den Rückstand sorgfältig und erhielt 370 mg der Verbindung IIIa-15-8.
Beispiel 40
5 mMol des Zwischenproduktes IIIa-5-13 von Herstellungsbeispiel 7 suspendierte man in einem Lösungsmittel, das 10 ml Methanol und 20 ml Wasser enthielt, und gab 1 n wäßriges Natriumhydroxid zu der Suspension, bis man einen pH-Wert von 12 erreichte. Als man die Suspension bei Raumtemperatur rührte, wurde ihr pH-Wert niedriger als 12, so daß man das gleiche Alkali weiter zugab, bis man einen pH-Wert von 12 erreichte.
Als der pH-Wert nicht mehr unter 12 fiel, gab man 1 n Salzsäure zu der Suspension zu und stellte ihren pH-Wert auf 7 ein. Die erhaltene Suspension führte man durch eine Säule, die man mit 150 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Methanol/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 7. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 60% Methanol eluiert hatte, vereinigte man und engte ein. Das Konzentrat löste man in 10 ml Methanol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt war und rührte die Lösung 30 min lang unter Eiskühlung. Das Lösungsmittel destillierte man im Vakuum ab und trocknete den Rückstand sorgfältig und erhielt 1,89 g der Verbindung IIIa-13-2.
Beispiel 41
1 mMol des Zwischenproduktes IIIa-6-13, das man analog der Methode von Herstellungsbeispiel 5 hergestellt hatte, unterwarf man der Reaktion der Abspaltung des Trichloracetylrestes gemäß Beispiel 39. Das Reaktionsprodukt reinigte man mit der Methode von Beispiel 39, vereinigte die Fraktionen, die man bei einer Methanolkonzentration von 70% eluiert hatte und engte ein. Das Konzentrat löste man in 2 ml Methanol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt war und rührte die Lösung 30 min lang unter Eiskühlung. Das Lösungsmittel destillierte man ab und trocknete den Rückstand sorgfältig und erhielt 320 mg der Verbindung IIIa-14-9.
Beispiel 42: nicht besetzt.
Herstellungsbeispiel 12
5 mMol der Verbindung IIIa-1-12 von Beispiel 12 löste man in 100 ml Methanol. Zu der Lösung gab man 10 mMol Phenyldiazomethan bei Raumtemperatur und rührte die Lösung 3 h lang. Den Überschuß an Phenyldiazomethan wandelte man zu Benzylacetat mit Essigsäure um. Die Reaktionsmischung dampfte man zur Trockene im Vakuum ein und wusch den Rückstand mit 15 ml Äther. Den Rückstand trocknete man sorgfältig und löste das getrocknete Produkt in 100 ml Methylenchlorid. Zu der Lösung gab man zuerst 25 mMol Diazomethan in Äther, danach 2,5 ml Bortrifluoridätherat und rührte die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Den Überschuß an Diazomethan entfernte man mit Essigsäure und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Den Rückstand gab man in eine große Menge Eiswasser und filtrierte den erhaltenen Niederschlag ab. Den Niederschlag wusch man zweimal mit einer Gesamtmenge an 50 ml Wasser (je 25 ml) und trocknete den Rückstand sorgfältig. Den getrockneten Feststoff löste man in 15 ml Methanol, und nach Zugabe von 250 mg Pd-C (10%) schüttelte man die Lösung mit Wasserstoffgas bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur. Die Reaktion war in 20 min beendet, man filtrierte das Pd-C ab und destillierte das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den Rückstand trocknete man sorgfältig und löste ihn in 15 ml Pyridin. Nachdem man 100 mMol Propionsäureanhydrid tropfenweise zugegeben hatte, rührte man die Lösung bei 50°C 4 h lang. Das Pyridin destillierte man im Vakuum ab und gab den Rückstand in eine große Menge Eiswasser. Den erhaltenen Niederschlag wusch man dreimal mit einer Gesamtmenge von 450 ml Wasser (je 150 ml). Den Niederschlag suspendierte man danach in einem Lösungsmittel, das 10 ml Methanol und 20 ml Wasser enthielt, und gab 1 n wäßriges Natriumhydroxid zu der Suspension, bis man einen pH-Wert von 12 erreichte. Als man die Suspension bei Raumtemperatur rührte, wurde ihr pH-Wert niedriger als 12, so daß man das gleiche Alkali weiter zugab, bis man einen pH-Wert von 12 erreichte. Als der pH-Wert nicht mehr unter 12 fiel, gab man 1 n Salzsäure zu der Suspension zu und stellte ihren pH-Wert auf 7 ein. Die erhaltene Suspension führte man durch eine Säule, die man mit 150 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Methanol/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 7. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 70% Methanol eluiert hatte, vereinigte man und engte ein. Das Konzentrat löste man in 10 ml Methanol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt war, und rührte die Lösung 30 min lang unter Eiskühlung. Das Lösungsmittel destillierte man im Vakuum ab und trocknete den Rückstand sorgfältig und erhielt 830 mg des Zwischenproduktes IIIa-17-5.
Beispiel 43
1 mMol des Zwischenproduktes IIIa-2-1 von Herstellungsbeispiel 3 suspendierte man in einem Lösungsmittel, das 2 ml Methanol und 4 ml Wasser enthielt, und gab 1 n wäßriges Natriumhydroxid zu der Suspension zu, bis man einen pH-Wert von 12 erreichte. Als man die Suspension bei Raumtemperatur rührte, wurde ihr pH-Wert geringer als 12, so daß man das gleiche Alkali weiter zugab, bis man einen pH-Wert von 12 erreichte. Als der pH-Wert nicht mehr unter 12 fiel, gab man 1 n Salzsäure zu der Suspension zu und stellte ihren pH-Wert auf 7 ein. Die erhaltene Suspension führte man durch eine Säule, die man mit 150 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Methanol/ Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 7. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 50% Methanol eluiert hatte, vereinigte man und engte ein. Das Konzentrat löste man in 2 ml Methanol, das man mit Chlorwasserstoff gesättigt hatte, und rührte die Lösung 30 min lang unter Eiskühlung. Das Lösungsmittel destillierte man im Vakuum ab, trocknete den Rückstand sorgfältig und erhielt 400 mg der Verbindung IIIa-12-1.
Beispiel 44
5 mMol der sorgfältig getrockneten Verbindung AI-77-B löste man in 10 ml Pyridin. Zu der Lösung gab man 10 mMol Benzyloxycarbonylchlorid bei Raumtemperatur und rührte die Lösung 3 h lang. Nach Zugabe von 20 mMol Benzyloxycarbonylchlorid rührte man die Lösung bei Raumtemperatur 1,5 h lang. Die Reaktionsmischung gab man in eine große Menge Eiswasser und filtrierte den erhaltenen Niederschlag ab. Den Niederschl 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002003026214 00004 99880ag wusch man zweimal mit einer Gesamtmenge von 100 ml Wasser (je 50 ml). Man wusch ihn danach mit 50 ml Äther und trocknete ihn sorgfältig. Den trockenen Feststoff löste man in 40 ml Pyridin und rührte nach Zugabe von 50 mMol Trichloracetylchlorid die Lösung bei 50°C 4 h lang. Nachdem man das Pyridin im Vakuum abdestilliert hatte, gab man den Rückstand in eine große Menge Eiswasser. Den erhaltenen Niederschlag wusch man dreimal mit einer Gesamtmenge von 150 ml Wasser (je 50 ml) und trocknete den Rückstand sorgfältig. Das trockene Produkt löste man in 15 ml Methanol, gab 280 mg Pd-C (10%) zu und schüttelte danach die Lösung mit Wasserstoffgas bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur. Die Reaktion war in 2 h beendet, man filtrierte das Pd-C ab und destillierte das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den Rückstand suspendierte man in einem Wasser/Tetrahydrofuran- Lösungsmittel (40% Wasser und 60% Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die man mit 150 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Die Säule eluierte man unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 30% Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 1,02 g der Verbindung IIIa-12-9.
Beispiel 45
5 mMol der sorgfältig getrockneten Verbindung AI-77-B löste man in 10 ml Pyridin. Zu der Lösung gab man 10 mMol Benzyloxycarbonylchlorid bei Raumtemperatur und rührte die Lösung 3 h lang. Nachdem man das Pyridin im Vakuum abdestilliert hatte, wusch man den Rückstand zweimal mit einer Gesamtmenge von 20 ml Wasser (je 10 ml). Man wusch ihn danach mit 30 ml Äther und trocknete ihn sorgfältig. Den trockenen Feststoff löste man in 100 ml Methanol und rührte nach Zugabe von 10 mMol Phenyldiazomethan bei Raumtemperatur die Lösung 3 h lang. Den Überschuß an Phenyldiazomethan wandelte man zu Benzylacetat mit Essigsäure um. Die Reaktionsmischung dampfte man zur Trockene im Vakuum ein und wusch den Rückstand mit 10 ml Äther. Den Rückstand trocknete man sorgfältig und löste das trockene Produkt in 100 ml Methylenchlorid. Zu der Lösung gab man zuerst 10 mMol Diazoäthan in Äther, danach 2,5 ml Bortrifluoridätherat und rührte die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur. Den Überschuß an Diazoäthan entfernte man mit Essigsäure und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Den Rückstand gab man in eine große Menge Eiswasser und filtrierte den erhaltenen Niederschlag ab. Den Niederschlag wusch man zweimal mit einer Gesamtmenge von 50 ml Wasser (je 25 ml) und trocknete den Rückstand sorgfältig. Das trockene Produkt löste man in 15 ml Methanol und gab danach 280 mg Pd-C (10%) zu und schüttelte die Lösung mit Wasserstoffgas bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur. Die Reaktion war in 2 h vollständig, man entfernte das Pd-C und destillierte das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den Rückstand suspendierte man in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem (40% Wasser und 60% Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die man mit 150 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Die Säule eluierte man unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 30% Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 1,21 g der Verbindung IIIa-16-7.
Beispiel 46
1 mMol der Verbindung IIIa-16-7 von Beispiel 45 gab man in 4 ml Pyridin, gab 2 mMol Benzyloxycarbonylchlorid zu und rührte danach die Lösung bei Raumtemperatur 3 h lang. Nach Abdestillieren des Pyridins im Vakuum wusch man den Rückstand zweimal mit einer Gesamtmenge von 4 ml Wasser (je 2 ml). Man wusch ihn danach mit 6 ml Äther und trocknete sorgfältig. Das trockene Produkt gab an in 4 ml Pyridin, gab 10 mMol Trichloracetylchlorid zu und rührte danach die Lösung bei 50°C 4 h lang. Nachdem man das Pyridin im Vakuum abdestilliert hatte, gab man den Rückstand in eine große Menge Eiswasser. Den erhaltenen Niederschlag wusch man dreimal mit einer Gesamtmenge von 30 ml Wasser (je 10 ml) und trocknete sorgfältig. Das trockene Produkt löste man in 3 ml Methanol. Nach Zugabe von 50 mg Pd-C (10%) schüttelte man die Lösung mit Wasserstoffgas bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur. Die Reaktion war in 1 h vollständig, man filtrierte das Pd-C ab und destillierte das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den Rückstand suspendierte man in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem (40% Wasser und 60% Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die man mit 30 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Die Säule eluierte man unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser- Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 40% Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 210 mg der Verbindung IIIa-17-6.
Beispiel 47
1 mMol der sorgfältig getrockneten Verbindung AI-77-B löste man in 4 ml Pyridin, gab 2 mMol Benzyloxycarbonylchlorid zu und rührte danach die Lösung bei Raumtemperatur 3 h lang. Nach Abdestillieren des Pyridins im Vakuum wusch man den Rückstand zweimal mit einer Gesamtmenge von 4 ml Wasser (je 2 ml). Man wusch ihn mit 6 ml Äther und trocknete sorgfältig. Das trockene Produkt gab man in 4 ml Pyridin und gab 15 mMol Essigsäureanhydrid zu. Nach Zugabe von 10 mg Zinkchlorid rührte man die Lösung bei Raumtemperatur 2 h lang. Die Reaktionsmischung schüttete man in eine große Menge Eiswasser und filtrierte den erhaltenen Niederschlag ab. Den Niederschlag wusch man zweimal mit einer Gesamtmenge von 4 ml Wasser (je 2 ml). Den Niederschlag löste man in 3 ml Methanol, gab 50 mg Pd-C (10%) zu und schüttelte danach die Lösung mit Wasserstoffgas bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur. Die Reaktion war in 1 h vollständig, man filtrierte das Pd-C ab und destillierte das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den Rückstand suspendierte man in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittel (40% Wasser und 60% Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die man mit 30 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Die Säule eluierte man unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 30% Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 230 mg der Verbindung IIIa-10-1.
Beispiel  48
1 mMol der sorgfältig getrockneten Verbindung AI-77-B löste man in 4 ml Pyridin, gab 2 mMol Benzyloxycarbonylchlorid zu und rührte danach die Lösung bei Raumtemperatur 3 h lang. Nach Abdestillieren des Pyridins im Vakuum wusch man den Rückstand zweimal mit einer Gesamtmenge von 4 ml Wasser (je 2 ml). Man wusch ihn mit 6 ml Äther und trocknete sorgfältig. Das trockene Produkt gab man in 4 ml Pyridin und gab 15 mMol Essigsäureanhydrid zu. Nach Zugabe von 10 mg Zinkchlorid rührte man die Lösung bei Raumtemperatur 2 h lang. Die Reaktionsmischung schüttete man in eine große Menge Eiswasser und filtrierte den erhaltenen Niederschlag ab. Den Niederschlag wusch man zweimal mit einer Gesamtmenge von 4 ml Wasser (je 2 ml) und trocknete sorgfältig. Das trockene Produkt gab man in 4 ml Pyridin, gab 10 mMol Buttersäureanhydrid zu und rührte die Lösung bei 50°C 4 h lang. Nach Abdestillieren des Pyridins im Vakuum gab man den Rückstand in eine große Menge Eiswasser. Den erhaltenen Niederschlag wusch man dreimal mit einer Gesamtmenge von 30 ml Wasser (je 10 ml) und trocknete sorgfältig. Das trockene Produkt löste man in 3 ml Methanol, gab 50 mg Pd-C (10%) zu und schüttelte danach die Lösung mit Wasserstoffgas bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur. Die Reaktion war in 1 h vollständig, man filtrierte das Pd-C ab und destillierte das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den Rückstand suspendierte man in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem (40% Wasser und 60% Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die man mit 30 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Die Säule eluierte man unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 40% Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 270 mg der Verbindung IIIa-11-6.
Beispiel 49
1 mMol der sorgfältig getrockneten Verbindung AI-77-B löste man in 4 ml Pyridin, gab 2 mMol Benzyloxycarbonylchlorid zu und rührte die Lösung bei Raumtemperatur 3 h lang. Nach Abdestillieren des Pyridins im Vakuum wusch man den Rückstand zweimal mit einer Gesamtmenge von 4 ml Wasser (je 2 ml). Man wusch ihn mit 6 ml Äther und trocknete sorgfältig. Das trockene Produkt gab man in 4 ml Pyridin und gab 15 mMol Essigsäureanhydrid zu. Nach Zugabe von 10 mg Zinkchlorid rührte man die Lösung bei Raumtemperatur 2 h lang. Die Reaktionsmischung schüttete man in eine große Menge Eiswasser und filtrierte den erhaltenen Niederschlag ab. Man wusch ihn zweimal mit einer Gesamtmenge von 4 ml Wasser (je 2 ml) und trocknete sorgfältig. Das trockene Produkt löste man in einem Lösungsmittel, das 4 ml Methanol und 16 ml Chloroform enthielt. Nach Zugabe von 6 mMol Diazoäthan in Äther bei Raumtemperatur rührte man die Lösung 1 h lang. Den Überschuß an Diazoäthan entfernte man mit Essigsäure und destillierte das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 3 ml Methanol, gab 50 mg Pd-C (10%) zu und schüttelte danach die Lösung mit Wasserstoffgas bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur. Die Reaktion war in 1 h vollständig, man filtrierte das Pd-C ab und destillierte das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den Rückstand suspendierte man in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem (40% Wasser und 60% Tetrahydrofuran) und führte die Lösung durch eine Säule, die man mit 30 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Die Säule eluierte man unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 50% Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 273 mg der Verbindung IIIa-14-1.
Beispiel 50
2 mMol (848 mg) der sorgfältig getrockneten Verbindung AI-77-B gab man in einen 50-ml-Druckbehälter aus Glas, gab 10 ml N,N-Dimethylformamid zu und löste die Verbindung AI-77-B. Nach Zugabe von 10 mMol Methyliodid schloß man den Behälter und schüttelte heftig 1 h lang bei Raumtemperatur. Weitere 10 mMol Methyliodid gab man zu und führte die Reaktion auf gleiche Weise durch. Methyljodid gab man wieder in einer Menge von 10 mMol zu; nach heftigem Schütteln des Behälters 24 h lang destillierte man das Lösungsmittel, N,N-Dimethylformamid und nicht umgesetztes Methyliodid im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 2 ml Methanol, setzte Flecken der Lösung auf 20 Kieselgelplatten (PSC Fertigplatten Kieselgel für Dünnschichtchromatographie 20 cm × 20 cm × 2 mm), entwickelte mit einem Lösungsmittelsystem aus Methanol und Chloroform (1 : 10), vereinigte die Anteile, die einen Rf-Wert von 0,38 aufwiesen (man beobachtete UV-Absorption und ein Purpurrot bei der Ninhydrinreaktion), gab sie in 200 ml Methanol und rührte die Lösung 30 min lang. Nach Abfiltrieren des Kieselgels engte man die methanolische Lösung ein und erhielt 72 mg der Verbindung IIIa-27-1.
Beispiel 51
Sorgfältig getrocknete Verbindung AI-77-B (1,2 mMol) löste man in 5 ml N,N-Dimethylformamid, gab 3 mMol Äthyliodid zu und rührte danach die Lösung bei Raumtemperatur 2 h lang. 3 mMol Äthyliodid gab man viermal im Abstand von je 1 h zu. Das Lösungsmittel und den Überschuß an Äthyliodid destillierte man aus der Reaktionsmischung im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 2 ml Methanol, gab Flecken der Lösung auf 10 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten Kieselgel für die Dünnschichtchromatographie (20 cm × 20 cm × 2 mm), entwickelte mit einem Lösungsmittelsystem aus Methanol und Chloroform (1 : 10), vereinigte die Anteile, die ein Rf-Wert von 0,40 aufwiesen (man beobachtete eine UV-Absorption und ein Purpurrot bei der Ninhydrinreaktion), gab sie in 100 ml Methanol und rührte die Lösung 30 min lang. Nach Abfiltrieren des Kieselgels engte man die methanolische Lösung ein und erhielt 70 mg der Verbindung IIIa-18-1.
Die Beispiele 51 bis 59 sind nicht besetzt.
Beispiel 60
2 mMol der Verbindung IIIa-18-1 von Beispiel 34 löste man in einem Lösungsmittel, das 2 ml Methanol und 5 ml Wasser enthielt, und gab 1 n wäßriges Natriumhydroxid zu, bis der pH-Wert der Lösung 10 betrug. Als man die Lösung rührte, wurde der pH-Wert niedriger als 10, so daß man das gleiche Alkali weiter zugab, um einen pH-Wert von 10 zu erhalten. Als der pH-Wert nicht mehr unter 10 absank, gab man 1 n Salzsäure zu und stellte den pH-Wert auf 7 ein, und reinigte die erhalten Lösung an einer Säule von makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2. Nach sorgfältigem Waschen mit Wasser eluierte man die Säule mit einem Lösungsmittel aus 50% Methanol und 50% Wasser (Öffnung des gamma-Lactonringes). Die Eluate engte man ein und erhielt 820 mg der Verbindung IIIb-18-1. Das Konzentrat löste man in einem Lösungsmittel, das 2 ml Methanol und 5 ml Wasser enthielt, und gab 1 n wäßriges Natriumhydroxid zu, bis man einen pH-Wert von 12 erreichte. Als man die Lösung rührte, sank der pH-Wert unter 12 ab, so daß man das gleiche Alkali weiter zugab und einen pH-Wert von 12 erreichte. Als der pH-Wert nicht mehr unter 12 absank, gab man 1 n Salzsäure zu und stellte den pH-Wert auf 7 ein und reinigte die erhaltene Lösung an einer Säule von makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2. Nach sorgfältigem Waschen mit Wasser eluierte man die Säule mit einem Lösungsmittel aus 30% Methanol und 70% Wasser. Die Eluate engte man ein und erhielt 810 mg der Verbindung IIIc-18-1. 1 mMol der Verbindung IIIb-18-1 löste man in 5 ml Methanol, gab 1 ml Methanol zu, das mit Wasserstoff gesättigt war, und rührte die Lösung 1 h lang unter Eiskühlung. Als man das Lösungsmittel abdestilliert hatte, erhielt man 400 mg der Verbindung IIIa-18-1. Indem man 1 mMol der Verbindung IIIc-18-1 der gleichen Behandlung unterwarf, bildete man 380 mg der Verbindung IIIa-18-1.
Beispiel 61
2 mMol sorgfältig getrocknete Verbindung AI-77-A gab man in einen Druckbehälter. Nachdem man 24 mMol p-Toluidin zugegeben hatte, schloß man den Behälter und rührte die Lösung 10 min lang bei 100°C. Die Reaktionsmischung löste man in 2 ml Methanol, setzte Flecken der Lösung auf 15 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten Kieselgel für Dünnschichtchromatographie 20 cm × 20 cm × 2 mm), entwickelte mit einen Lösungsmittelsystem aus Chloroform und Methanol (8 : 1), vereinigte die Anteile, die einen Rf-Wert von 0,20 aufwiesen (man beobachtete eine UV-Absorption), gab sie in 100 ml Methanol und rührte die Lösung 20 min lang. Als man das Kieselgel abfiltriert hatte und die methanolische Lösung eingeengt hatte, erhielt man 300 mg der Verbindung Vb-1-42.
Beispiel 62
1 mMol der sorgfältig getrockneten Verbindung AI-77-B suspendierte man in 10 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte, und gab 3 mMol Triäthyloxoniumfluorborat zu der Suspension zu. Als man die Lösung 1 h bei Raumtemperatur rührte, wurde sie durchscheinend, und nachdem man über Nacht gerührt hatte, destillierte man das Lösungsmittel Methylenchlorid im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 10 ml Äthanol und gab unter Eiskühlung 2 ml Äthanol zu, das mit Ammoniak gesättigt war. Nach dreistündigem Rühren brachte man die Temperatur der Lösung zurück auf Raumtemperatur, bei der man die Reaktion 3d fortsetzte. Den Rückstand löste man in Wasser und führte die Lösung durch eine Säule, die man mit 50 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 100 ml Wasser eluierte man die Säule mit einem Lösungsmittelsystem von 10% Methanol und 90% Wasser. Die aktiven Fraktionen vereinigte man und engte sie ein und erhielt 300 mg der Verbindung AI-77-A.
Beispiel 63
1 mMol des Zwischenproduktes IIIa-4-1 von Herstellungsbeispiel 11 löste man in 10 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte, gab 1,5 mMol Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre zu und rührte danach die Lösung bei Raumtemperatur 4 h lang. Nach Abdestillieren des Methylenchlorids im Vakuum gab man 10 ml getrocknetes Äthanol zu, gab unter Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid zu, rührte 10 min lang und zersetzte danach den Überschuß an Natriumborhydrid mit Äthanol, das man mit Chlorwasserstoffgas gesättigt hatte. Die Reaktionsmischung dampfte man zur Trockene ein, suspendierte das trockene Produkt in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem (40% Wasser und 60% Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die man mit 70 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 60% Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 160 mg der Verbindung IIIa-21-1.
Beispiel 64
2 mMol der sorgfältig getrockneten Verbindung IIIa-10-1 von Beispiel 47 gab man in einen 50-ml-Druckbehälter aus Glas und gab 10 ml N,N-Dimethylformamid zu und löste die Verbindung. Nach Zugabe von 10 mMol Methyliodid schloß man den Behälter und schüttelte ihn heftig 1 h lang bei Raumtemperatur. Weitere 10 mMol Methyliodid gab man zu und führte die Reaktion auf gleiche Weise durch. Methyliodid gab man erneut in einer Menge von 10 mMol zu, schüttelte den Behälter heftig 24 h lang und destillierte danach das Lösungsmittel, N,N-Dimethylformamid, und nicht umgesetztes Methyliodid im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 2 ml Methanol, setzte Flecken der Lösung auf 20 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten Kieselgel für Dünnschichtchromatographie 20 cm × 20 cm × 2 mm), entwickelte mit einem Lösungsmittelsystem aus Methanol und Chloroform (1 : 10), vereinigte die Anteile, die einen Rf-Wert von 0,40 aufwiesen (man beobachtete eine UV-Absorption und ein Purpurrot in der Ninhydrinreaktion), gab sie in 200 ml Methanol und rührte die Lösung 30 min lang. Nach dem Abfiltrieren des Kieselgels und dem Einengen der methanolischen Lösung bildeten sich 80 mg der Verbindung IIIa-28-1.
Beispiel 65
2 mMol der Verbindung IIIa-11-1, die man analog der Methode von Beispiel 48 hergestellt hatte, gab man in einen 50-ml-Druckbehälter aus Glas, gab 10 ml N,N-Dimethylformamid zu und löste die Verbindung. Nach Zugabe von 10 mMol Methyliodid schloß man den Behälter und schüttelte ihn heftig 1 h lang bei Raumtemperatur. Man gab weitere 10 mMol Methyliodid zu und führte die Reaktion auf gleiche Weise durch. Methyliodid gab man erneut in einer Menge von 10 mMol zu, schüttelte heftig den Behälter 24 h lang und destillierte danach das Lösungsmittel, N,N-Dimethylformamid, und nicht umgesetztes Methyliodid im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 2 ml Methanol, setzte Flecken der Lösung auf 20 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten Kieselgel für Dünnschichtchromatographie 20 cm × 20 cm × 2 mm), entwickelte mit einem Lösungsmittelsystem aus Methanol und Chloroform (1 : 20), vereinigte die Anteile, die einen Rf-Wert von 0,50 aufwiesen (man beobachtete eine UV-Absorption und ein Purpurrot in der Ninhydrinreaktion), gab sie in 200 ml Methanol und rührte die Lösung 30 min lang. Als man das Kieselgel abfiltriert hatte und die methanolische Lösung eingeengt hatte, erhielt man 92 mg der Verbindung IIIa-29-1.
Beispiel 66
2 mMol der Verbindung IIIa-12-1 von Beispiel 43 gab man in einen 50-ml-Druckbehälter aus Glas, gab 10 ml N,N-Dimethylformamid zu und löste die Verbindung. Nach Zugabe von 10 mMol Methyliodid schloß man den Behälter und schüttelte ihn heftig 1 h lang bei Raumtemperatur. Weitere 10 mMol Methyliodid gab man zu und führte die Reaktion auf gleiche Weise durch. Methyliodid gab man erneut in einer Menge von 10 mMol zu, schüttelte den Behälter heftig 24 h lang und destillierte danach das Lösungsmittel, N,N-Dimethylformamid, und nicht umgesetztes Methyliodid im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 2 ml Methanol, setzte Flecken der Lösung auf 20 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten Kieselgel für Dünnschichtchromatographie 20 cm × 20 cm × 2 mm), entwickelte mit einem Lösungsmittelsystem aus Methanol und Chloroform (1 : 10), vereinigte die Anteile, die einen Rf-Wert von 0,38 aufwiesen (man beobachtete eine UV-Absorption und ein Purpurrot bei der Ninhydrinreaktion), gab sie in 200 ml Methanol und rührte die Lösung 30 min lang. Als man das Kieselgel abfiltriert hatte und die methanolische Lösung eingeengt hatte, erhielt man 76 mg der Verbindung IIIa-30-1.
Beispiel 67
2 mMol Verbindung IIIa-13-2 von Beispiel 40 gab man in einen 50-ml-Druckbehälter aus Glas, gab 10 ml N,N-Dimethylformamid zu und löste die Verbindung. Nach Zugabe von 10 mMol Methyliodid schloß man den Behälter und schüttelte ihn heftig 1 h lang bei Raumtemperatur. Weitere 10 mMol Methyliodid gab man zu und führte die Reaktion auf gleiche Weise durch. Methyliodid gab man erneut in einer Menge von 10 mMol zu, schüttelte heftig den Behälter 24 h lang und destillierte danach das Lösungsmittel, N,N-Dimethylformamid, und nicht umgesetztes Methyliodid im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 2 ml Methanol, setzte Flecken der Lösung auf 20 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten Kieselgel für Dünnschichtchromatographie 20 cm × 20 cm × 2 mm), entwickelte mit einem Lösungsmittelsystem von Methanol und Chloroform (1 : 10), vereinigte die Anteile, die einen Rf-Wert von 0,52 aufwiesen (man beobachtete eine UV-Absorption und ein Purpurrot in der Ninhydrinreaktion), gab sie in 200 ml Methanol und rührte die Lösung 30 min lang. Als man das Kieselgel abfiltriert hatte und die methanolische Lösung eingeengt hatte, erhielt man 85 mg der Verbindung IIIa-31-2.
Beispiel 68
2 mMol der Verbindung IIIa-14-1, die man analog der Methode von Beispiel 41 hergestellt hatte, gab man in einen 50-ml-Druckbehälter aus Glas und gab 10 ml N,N-Dimethylformamid zu und löste die Verbindung. Nach Zugabe von 10 mMol Methyliodid schloß man den Behälter und schüttelte ihn heftig 1 h lang bei Raumtemperatur. Weitere 10 mMol Methyliodid gab man zu und führte die Reaktion auf gleiche Weise durch. Man gab Methyliodid erneut in einer Menge von 10 mMol zu, schüttelte den Behälter heftig 24 h lang und destillierte danach das Lösungsmittel, N,N-Dimethylformamid, und nicht umgesetztes Methyliodid im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 2 ml Methanol, gab Flecken der Lösung auf 20 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten Kieselgel für Dünnschichtchromatographie 20 cm × 20 cm × 2 mm), entwickelte mit einem Lösungsmittelsystem aus Methanol und Chloroform (1 : 10), vereinigte die Anteile, die einen Rf-Wert von 0,60 aufwiesen (man beobachtete eine UV-Absorption und ein Purpurrot in der Ninhydrinreaktion), gab sie in 200 ml Methanol und rührte die Lösung 30 min lang. Als man das Kieselgel abfiltriert hatte und die methanolische Lösung eingeengt hatte, erhielt man 98 mg der Verbindung IIIa-32-1.
Beispiel 69
2 mMol Verbindung IIIa-10-1, die man analog der Methode von Beispiel 39 hergestellt hatte, gab man in einen 50-ml-Druckbehälter aus Glas, gab 10 ml N,N-Dimethylformamid zu und löste die Verbindung. Nach Zugabe von 10 mMol Methyliodid schloß man den Behälter und schüttelte heftig 1 h lang bei Raumtemperatur. Weitere 10 mMol Methyliodid gab man zu und führte die Reaktion auf gleiche Weise durch. Methyliodid gab man erneut in einer Menge von 10 mMol zu, schüttelte heftig den Behälter 24 h lang und destillierte danach das Lösungsmittel, N,N-Dimethylformamid, und nicht umgesetztes Methyliodid im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 2 ml Methanol, setzte Flecken der Lösung auf 20 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten Kieselgel für Dünnschichtchromatographie 20 cm × 20 cm × 2 mm), entwickelte mit einem Lösungsmittelsystem aus Methanol und Chloroform (1 : 30), vereinigte die Anteile, die einen Rf-Wert von 0,40 aufwiesen (man beobachtete ein UV-Absorption und ein Purpurrot in der Ninhydrinreaktion), gab sie in 200 ml Methanol und rührte die Lösung 30 min lang. Als man das Kieselgel abfiltriert hatte und die methanolische Lösung eingeengt hatte, erhielt man 95 mg der Verbindung IIIa-33-1.
Beispiel 70
2 mMol der Verbindung IIIa-16-1, die man analog der Methode von Beispiel 45 hergestellt hatte, gab man in einen 50-ml-Druckbehälter aus Glas, gab 10 ml N,N-Dimethylformamid zu und löste die Verbindung. Nach Zugabe von 10 mMol Methyliodid schloß man den Behälter und schüttelte ihn heftig 1 h lang bei Raumtemperatur. Weitere 10 mMol Methyliodid gab man zu und führte die Reaktion auf gleiche Weise durch. Methyliodid gab man erneut in einer Menge von 10 mMol zu, schüttelte heftig den Behälter 24 h lang und destillierte danach das Lösungsmittel, N,N-Dimethylformamid, und nicht umgesetztes Methyliodid im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 2 ml Methanol, setzte Flecken der Lösung auf 20 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten Kieselgel für Dünnschichtchromatographie 20 cm × 20 cm × 2 mm), entwickelte mit einem Lösungsmittelsystem aus Methanol und Chloroform (1 : 10), vereinigte die Anteile, die einen Rf-Wert von 0,40 aufwiesen (man beobachtete eine UV-Absorption und ein Purpurrot in der Ninhydrinreaktion), gab sie in 200 ml Methanol und rührte die Lösung 30 min lang. Als man das Kieselgel abfiltriert hatte und die methanolische Lösung eingeengt hatte, erhielt man 70 mg der Verbindung IIIa-34-1.
Beispiel 71
2 mMol der Verbindung IIIa-17-1, die man analog der Methode von Herstellungsbeispiel 12 hergestellt hatte, gab man in einen 50-ml-Druckbehälter aus Glas, gab 10 ml N,N-Dimethylformamid zu und löste die Verbindung. Nach Zugabe von 10 mMol Methyliodid schloß man den Behälter und schüttelte heftig 1 h lang bei Raumtemperatur. Man gab weitere 10 mMol Methyliodid zu und führte die Reaktion auf gleiche Weise durch. Methyliodid gab man erneut in einer Menge von 10 mMol zu, schüttelte heftig den Behälter 24 h lang und destillierte danach das Lösungsmittel, N,N-Dimethylformamid, und nicht umgesetztes Methyliodid im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 2 ml Methanol, setzte Flecken der Lösung auf 20 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten Kieselgel für Dünnschichtchromatographie 20 cm × 20 cm × 2 mm), entwickelte mit einem Lösungsmittelsystem aus Methanol und Chloroform (1 : 20), vereinigte die Anteile, die einen Rf-Wert von 0,40 aufwiesen (man beobachtete eine UV-Absorption und ein Purpurrot in der Ninhydrinreaktion), gab sie in 200 ml Methanol und rührte die Lösung 30 min lang. Durch Abfiltrieren des Kieselgels und dem Einengen der methanolischen Lösung erhielt man 90 mg der Verbindung IIIa-35-1.
Beispiel 72: nicht besetzt.
Herstellungsbeispiel 13
Sorgfältig getrocknete Verbindung AI-77-B (4,95 mMol bzw. 2,1 g) löste man in 25 ml Pyridin, gab 6 mMol Oleinsäureanhydrid bei Raumtemperatur zu und rührte danach die Lösung 4 h lang bei Raumtemperatur. Nach Abdestillieren des Pyridins im Vakuum gab man 100 ml Wasser zu der Lösung. Den erhaltenen Niederschlag filtrierte man ab und trocknete sorgfältig. Das trockene Produkt wusch man dreimal mit einer Gesamtmenge von 450 ml Hexan (je 150 ml) und trocknete sorgfältig. Das trockene Produkt löste man danach in 150 ml Chloroform, gab 330 mg p-Toluolsulfonsäure zu und rührte die Lösung 2 h lang. Zu der Lösung gab man 100 ml Wasser und bildete Schichten. Die Chloroformschicht trennte man ab und trocknete sie mit Natriumsulfat. Als man das Natriumsulfat abfiltriert hatte und die Chloroformschicht eingeengt hatte, erhielt man 2,10 g des Zwischenproduktes IIIa-1-13.
Beispiel 73
Sorgfältig getrocknete Verbindung AI-77-B (7,15 mMol bzw. 3 g) löste man in 50 ml Pyridin, gab 14 mMol Benzoesäureanhydrid bei Raumtemperatur zu und rührte danach die Lösung 3 h lang bei Raumtemperatur. Das Pyridin destillierte man im Vakuum ab und trocknete den Rückstand sorgfältig. Das trockene Produkt löste man in 40 ml Methanol, gab Methanol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt war, zu der Lösung zu und erzielte einen pH-Wert von 1. Die saure Lösung engte man zur Trockene im Vakuum ein. Das trockene Produkt löste man in 20 ml Methanol, gab 1 n wäßriges Natriumhydroxid zu der Lösung zu und erhielt einen pH-Wert von 5. Die Lösung ließ man über Nacht bei -20°C stehen und filtrierte den erhaltenen Niederschlag ab. Den Niederschlag suspendierte man in einem Wasser/Methanol-Lösungsmittelsystem (50% Wasser und 50% Methanol) und führte die Suspension durch eine Säule, die man mit 300 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 1,5 l Wasser eluierte man die Säule mit einem Lösungsmittelsystem aus 85% Methanol und 15% Wasser. Die aktiven Fraktionen vereinigte man, engte ein, trocknete und erhielt 2,51 g der Verbindung IIIa-1-14.
Beispiel 74
2 mMol der sorgfältig getrockneten Verbindung AI-77-B suspendierte man in 10 ml Chloroform. Nach der Zugabe von 10 mMol 4-Cyclohexylbuttersäure und 8 mMol Dicyclohexylcarbodiimid rührte man die Lösung 4 h lang bei Raumtemperatur. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum löst man den Rückstand in 2 ml Methanol, setzte Flecken der Lösung auf 20 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten Kieselgel für Dünnschichtchromatographie 20 cm × 20 cm × 2 mm), entwickelte mit einem Lösungsmittelsystem aus Methanol und Chloroform (1 : 10), vereinigte die Anteile, die einen Rf-Wert von 0,65 aufwiesen (man beobachtete eine UV-Absorption), gab sie in 200 ml Methanol und rührte die Lösung 30 min lang. Als man das Kieselgel abfiltriert hatte und die methanolische Lösung eingeengt hatte, erhielt man 730 mg der Verbindung IIIa-1-19.
Beispiel 75
2 mMol der sorgfältig getrockneten Verbindung AI-77-B suspendierte man in 10 ml Chloroform. Nach der Zugabe von 10 mMol N-Methyltetrazolcarbonsäure und 8 mMol Dicyclohexylcarbodiimid rührte man die Lösung 4 h lang bei Raumtemperatur. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum löste man den Rückstand in 2 ml Methanol, setzte Flecken der Lösung auf 20 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten Kieselgel für Dünnschichtchromatographie 20 cm × 20 cm × 2 mm), entwickelte mit einem Lösungsmittelsystem aus Methanol und Chloroform (1 : 10), vereinigte die Anteile, die einen Rf-Wert von 0,51 aufwiesen (man beobachtete eine UV-Absorption), gab sie in 200 ml Methanol und rührte die Lösung 30 min lang. Als man das Kieselgel abfiltriert hatte und die methanolische Lösung eingeengt hatte, erhielt man 730 mg der Verbindung IIIa-1-27.
Beispiel 76
Die Verbindung IIIa-22-5 von Beispiel 26 unterwarf man der Öffnung des gamma-Lactonringes mit der Methode von Beispiel 60. 1 mMol der erhaltenen Verbindung IIIb-22-5 suspendierte man in 10 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte, und gab 3 mMol Triäthyloxoniumfluorborat zu der Suspension. Nach Rühren 1 h lang bei Raumtemperatur wurde die Suspension durchscheinend. Nachdem man über Nacht gerührt hatte, destillierte man das Lösungsmittel, Methylenchlorid, im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 10 ml Äthanol und gab unter Eiskühlung 2 ml Äthanol, das mit Ammoniak gesättigt war, zu der Lösung zu. Nach zweistündigem Rühren kehrte die Temperatur der Lösung auf Raumtemperatur zurück, bei welcher man die Reaktion 3d fortsetzte. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels löste man den Rückstand in Wasser und führte die Lösung durch eine Säule, die man mit 50 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 100 ml Wasser eluierte man die Säule mit einem Lösungsmittelsystem aus 15% Methanol und 85% Wasser. Die aktiven Fraktionen vereinigte man, engte ein und erhielt 310 mg der Verbindung Vb-14-1.
Beispiel 77
Die Verbindung IIIa-18-1 von Beispiel 34 unterwarf man der Öffnung des gamma-Lactonringes mit der Methode von Beispiel 60. 1 mMol der erhaltenen Verbindung IIIb-18-1 suspendierte man in 10 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte, und gab 3 mMol Triäthyloxoniumfluorborat zu der Suspension zu. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Suspension durchscheinend. Nachdem man über Nacht gerührt hatte, destillierte man das Lösungsmittel, Methylenchlorid, im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 10 ml Äthanol und gab unter Eiskühlung 2 ml Äthanol, das mit Ammoniak gesättigt war, zu der Lösung zu. Nach zweistündigem Rühren brachte man die Temperatur der Lösung auf Raumtemperatur zurück, bei der man die Reaktion 3d lang fortsetzte. Den Rückstand löste man in Wasser und führte die Lösung durch eine Säule, die man mit 50 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 100 ml Wasser eluierte man die Säule mit einem Lösungsmittelsystem aus 15% Methanol und 85% Wasser. Die aktiven Fraktionen vereinigte man, engte ein und erhielt 310 mg der Verbindung Vb-10-1.
Beispiel 78
Die Verbindung IIIa-27-1 von Beispiel 50 unterwarf man der Öffnung des gamma-Lactonringes mit der Methode von Beispiel 60. 1 mMol der Verbindung IIIb-27-1 suspendierte man in 10 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte, und gab 3 mMol Triäthyloxoniumfluorborat zu der Suspension. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Suspension durchscheinend. Nachdem man über Nacht gerührt hatte, destillierte man das Lösungsmittel, Methylenchlorid, im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 10 ml Äthanol und gab unter Eiskühlung 2 ml Äthanol, das mit Ammoniak gesättigt war, zu der Lösung zu. Nach zweistündigem Rühren ging die Temperatur der Lösung auf Raumtemperatur zurück, bei der man die Reaktion 3d fortsetzte. Den Rückstand löste man in Wasser und führte die Lösung durch eine Säule, die man mit 50 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 100 ml Wasser eluierte man die Säule mit einem Lösungsmittelsystem aus 10% Methanol und 85% Wasser. Die aktiven Fraktionen vereinigte man, engte ein und erhielt 290 mg der Verbindung Vb-19-1.
Beispiel 79
Die Verbindung IIIa-13-2 von Beispiel 40 unterwarf man der Öffnung des gamma-Lactonringes mit der Methode von Beispiel 60. 1 mMol der erhaltenen Verbindung IIIb-13-2 suspendierte man in 10 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte, und gab 3 mMol Triäthyloxoniumfluorborat zu der Suspension. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Suspension durchscheinend. Nachdem man über Nacht gerührt hatte, destillierte man das Lösungsmittel, Methylenchlorid, im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 10 ml Äthanol und gab unter Eiskühlung 2 ml Äthanol, das mit Ammoniak gesättigt war, zu der Lösung zu. Nach zweistündigem Rühren kehrte die Temperatur der Lösung auf Raumtemperatur zurück, bei der man die Reaktion 3d fortsetzte. Den Rückstand löste man in Wasser und und führte die Lösung durch eine Säule, die man mit 50 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 100 ml Wasser eluierte man die Säule mit einem Lösungsmittelsystem aus 15% Methanol und 85% Wasser. Die aktiven Fraktionen vereinigte man, engte ein und erhielt 310 mg der Verbindung Vb-5-1.
Beispiel 80
Die Verbindung IIIa-31-2 von Beispiel 67 unterwarf man der Öffnung des gamma-Lactonringes mit der Methode von Beispiel 60. 1 mMol der erhaltenen Verbindung IIIb-31-2 suspendierte man in 10 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte, und gab 3 mMol Triäthyloxoniumfluorborat zu der Suspension zu. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Suspension durchscheinend. Nachdem man über Nacht gerührt hatte, destillierte man das Lösungsmittel, Methylenchlorid, im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 10 ml Äthanol und gab unter Eiskühlung 2 ml Äthanol, das man mit Ammoniak gesättigt hatte, zu der Lösung zu. Nach zweistündigem Rühren kehrte die Temperatur der Lösung auf Raumtemperatur zurück, bei der man die Reaktion 3d fortsetzte. Den Rückstand löste man in Wasser und führte die Lösung durch eine Säule, die man mit 50 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 100 ml Wasser eluierte man die Säule mit einem Lösungsmittelsystem aus 15% Methanol und 80% Wasser. Die aktiven Fraktionen vereinigte man, engte ein und erhielt 310 mg der Verbindung Vb-23-1.
Beispiel 81
2 mMol der sorgfältig getrockneten Verbindung AI-77-B suspendierte man in 10 ml Chloroform, gab 10 mMol Cyclohexanon-2-carbonsäure und 8 mMol Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührte danach die Suspension 4 h lang bei Raumtemperatur. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum löst man den Rückstand in 2 ml Methanol, setzte Flecken der Lösung auf 20 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten Kieselgel für Dünnschichtchromatographie 20 cm × 20 cm × 2 mm), entwickelte mit einem Lösungsmittelsystem aus Methanol und Chloroform (1 : 10), vereinigte die Anteile, die einen Rf-Wert von 0,70 aufwiesen (man beobachtete eine UV-Absorption), gab sie in 200 ml Methanol und rührte die Lösung 30 min lang. Als man das Kieselgel abfiltriert hatte und die methanolische Lösung eingeengt hatte, erhielt man 730 mg der Verbindung IIIa-1-33.
Beispiel 82
2 mMol der sorgfältig getrockneten Verbindung AI-77-B suspendierte man in 10 ml Chloroform, gab 10 mMol 4-Methylthiobenzoesäure und 8 mMol Dicyclohexylcarbodimiid zu und rührte danach die Suspension 4 h lang bei Raumtemperatur. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum löste man den Rückstand in 2 ml Methanol, setzte Flecken der Lösung auf 20 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten Kieselgel für Dünnschichtchromatographie 20 cm × 20 cm × 2 mm), entwickelte mit einem Lösungsmittelsystem aus Methanol und Chloroform (1 : 30), vereinigte die Anteile, die einen Rf-Wert von 0,40 aufwiesen (man beobachtete eine UV-Absorption), gab sie in 200 ml Methanol und rührte die Lösung 30 min lang. Danach filtrierte man das Kieselgel ab, engte die methanolische Lösung ein und erhielt 700 mg der Verbindung IIIa-1-46.
Beispiel 83
1 mMol des Zwischenproduktes IIIa-1-13 von Herstellungsbeispiel 13 löste man in 10 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte. Nachdem man 1,5 mMol Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre zugegeben hatte, rührte man die Lösung 4 h lang bei Raumtemperatur. Nach Abdestillieren des Methylenchlorids im Vakuum gab man 10 ml getrocknetes Äthanol zu und gab 2 mMol Natriumborhydrid unter Eiskühlung zu. Die Mischung rührte man 10 min lang und zersetzte danach den Überschuß an Natriumborhydrid mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war. Nachdem man die Reaktionsmischung zur Trockene im Vakuum eingedampft hatte, suspendierte man das trockene Produkt in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittel (40% Wasser, 60% Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die man mit 70 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 50% Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 210 mg der Verbindung IIIa-18-13.
Beispiel 84
1 mMol der Verbindung IIIa-1-14 von Beispiel 73 löste man in 10 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung gab man 1,5 mMol Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre und rührte die Lösung 4 h lang bei Raumtemperatur. Nach Abdestillieren des Methylenchlorids im Vakuum gab man 10 ml getrocknetes Äthanol zu und gab 2 mMol Natriumborhydrid unter Eiskühlung zu. Nach 10 min Rühren zersetzte man den Überschuß an Natriumborhydrid mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war. Nachdem man die Reaktionsmischung zur Trockene im Vakuum eingedampft hatte, suspendierte man das trockene Produkt in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittel (40% Wasser, 60% Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die man mit 70 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 40% Tetrahydrofuran eluiert hatte, sammelte man, engte ein und erhielt daraus 250 mg der Verbindung IIIa-18-14.
Beispiel 85
1 mMol der Verbindung IIIa-1-19 von Beispiel 74 löste man in 10 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung gab man 1,5 mMol Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre und rührte die Lösung 4 h lang bei Raumtemperatur. Nach Abdestillieren des Methylenchlorids im Vakuum gab man 10 ml getrocknetes Äthanol zu und gab 2 mMol Natriumborhydrid unter Eiskühlung zu. Nach 10 min Rühren zersetzte man den Überschuß an Natriumborhydrid mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt war. Nach dem Eindampfen der Reaktionsmischung zur Trockene im Vakuum suspendierte man das trockene Produkt in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittel (40% Wasser und 60% Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die man mit 70 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 60% Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte eine und erhielt 170 mg der Verbindung IIIa-18-19.
Beispiel 86
1 mMol der Verbindung IIIa-1-59, die man analog der Methode von Beispiel 74 hergestellt hatte, löste man in 10 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung gab man 1,5 mMol Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre zu und rührte die Lösung 4 h lang bei Raumtemperatur. Nach Abdestillieren des Methylenchlorids im Vakuum löste man den Rückstand in 10 ml getrocknetem Äthanol und gab unter Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid zu der Lösung zu, die man danach 10 min lang rührte. Den Überschuß an Natriumborhydrid zersetzte man mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war und dampfte die Reaktionsmischung zur Trockene im Vakuum ein. Das trockene Produkt suspendierte man in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittel (40% Wasser und 60% Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die mit 70 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt war. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 40% Tetrahydrofuran eluiert hatte, sammelte man, engte ein und erhielt 190 mg der Verbindung IIIa-18-53.
Beispiel 87
1 mMol der Verbindung IIIa-1-16, die man analog der Methode von Herstellungsbeispiel 13 hergestellt hatte, löste man in 10 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung gab man 1,5 mMol Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre und rührte die Lösung bei Raumtemperatur 4 h lang. Nach Abdestillieren des Methylenchlorids im Vakuum löste man den Rückstand in 10 ml getrocknetem Äthanol und gab unter Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid zu der Lösung zu, die man danach 10 min lang rührte. Den Überschuß an Natriumborhydrid zersetzte man mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war, und dampfte die Reaktionsmischung zur Trockene im Vakuum ein. Das trockene Produkt suspendierte man in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem (40% Wasser und 60% Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die man mit 70 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 60% Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 210 mg der Verbindung IIIa-18-16.
Beispiel 88
1 mMol der Verbindung IIIa-1-38, die man analog der Methode von Beispiel 73 hergestellt hatte, löste man in 10 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung gab man 1,5 mMol Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre und rührte die Lösung 4 h lang bei Raumtemperatur. Nach Abdestillieren des Methylenchlorids im Vakuum löste man den Rückstand in 10 ml getrocknetes Äthanol und gab unter Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid zur Lösung, die man danach 10 min lang rührte. Den Überschuß an Natriumborhydrid zersetzte man mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war, und dampfte die Reaktionsmischung zur Trockene im Vakuum ein. Das trockene Produkt suspendierte man in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittel (40% Wasser und 60% Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die man mit 70 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 40% Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 260 mg der Verbindung IIIa-18-32.
Beispiel 89
1 mMol des Zwischenproduktes IIIa-5-14, das man analog der Methode von Herstellungsbeispiel 6 hergestellt hatte, löste man in 10 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung gab man 1,5 mMol Triäthyloxoniumfluorborat und rührte die Lösung 4 h lang bei Raumtemperatur. Nach Abdestillieren des Methylenchlorids im Vakuum löste man den Rückstand in 10 ml getrocknetem Äthanol und gab unter Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid zu der Lösung zu, die man danach 10 min lang rührte. Den Überschuß an Natriumborhydrid zersetzte man mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war, und man dampfte die Reaktionsmischung zur Trockene im Vakuum ein. Das trockene Produkt suspendierte man in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem (40% Wasser und 60% Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die man mit 70 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 60% Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt daraus 220 mg der Verbindung IIIa-22-14.
Beispiel 90
1 mMol des Zwischenproduktes IIIa-5-16, das man analog der Methode von Herstellungsbeispiel 6 hergestellt hatte, löste man in 10 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung gab man 1,5 mMol Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre und rührte die Lösung 4 h lang bei Raumtemperatur. Nach Abdestillieren des Methylenchlorids im Vakuum löste man den Rückstand in 10 ml getrocknetem Äthanol und gab unter Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid zu der Lösung zu, die man 10 min rührte. Den Überschuß an Natriumborhydrid zersetzte man mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war, und dampfte die Reaktionsmischung zur Trockene im Vakuum ein. Das trockene Produkt suspendierte man in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem (40% Wasser und 60% Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die man mit 70 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 50% Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 240 mg der Verbindung IIIa-22-15.
Beispiel 91
1 mMol des Zwischenproduktes IIIa-5-23, das man analog der Methode von Herstellungsspiel 6 hergestellt hatte, löste man in 10 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung gab man 1,5 mMol Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre und rührte die Lösung bei Raumtemperatur 4 h lang. Nach Abdestillieren des Methylenchlorids im Vakuum löste man den Rückstand in 10 ml getrocknetem Äthanol und gab unter Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid zu der Lösung, die man danach 10 min lang rührte. Den Überschuß an Natriumborhydrid zersetzte man mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war, und man dampfte die Reaktionsmischung zur Trockene im Vakuum ein. Das trockene Produkt suspendierte man in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem (40% Wasser und 60% Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die man mit 70 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 50% Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 200 mg der Verbindung IIIa-22-22.
Beispiel 92
1 mMol des Zwischenproduktes IIIa-5-19, die man analog der Methode von Herstellungsbeispiel 6 hergestellt hatte, löste man in 10 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung gab man 1,5 mMol Triäthyloxoniumfluorborat und rührte die Lösung 4 h lang bei Raumtemperatur. Nach Abdestillieren des Methylenchlorids im Vakuum löste man den Rückstand in 10 ml getrocknetem Äthanol und gab unter Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid zu der Lösung, die man danach 10 min lang rührte. Den Überschuß an Natriumborhydrid zersetzte man mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war, und dampfte die Reaktionsmischung zur Trockene im Vakuum ein. Das trockene Produkt suspendierte man in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittel (40% Wasser und 60% Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die man mit 70 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 70% Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 190 mg der Verbindung IIIa-22-18.
Beispiel 93
1 mMol des Zwischenproduktes IIIa-5-123, das man analog der Methode von Herstellungsbeispiel 7 hergestellt hatte, suspendierte man in einem Lösungsmittel, das 2 ml Methanol und 4 ml Wasser enthielt, und gab 1 n wäßriges Natriumhydroxid zu der Suspension zu, bis man einen pH-Wert von 12 erreichte. Als man die Suspension bei Raumtemperatur rührte, wurde ihr pH-Wert niedriger als 12, so daß man das gleiche Alkali weiter zugab und einen pH-Wert von 12 erreichte. Als der pH-Wert nicht mehr unter 12 absank, gab man 1 n Salzsäure zu und stellte den pH-Wert der Suspension auf 7 ein. Die so behandelte Suspension führte man durch eine Säule, die man 30 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Methanol/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 7. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 80% Methanol eluiert hatte, vereinigte man und engte ein. Das Konzentrat löste man in 10 ml Methanol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt war, und rührte die Lösung 30 min lang unter Eiskühlung. Das Lösungsmittel destillierte man ab, trocknete sorgfältig den Rückstand und erhielt 380 mg der Verbindung IIIa-13-8.
Beispiel 94
1 mMol des Zwischenproduktes IIIa-5-7, das man analog der Methode von Herstellungsbeispiel 7 hergestellt hatte, suspendierte man in einem Lösungsmittel, das 2 ml Methanol und 4 ml Wasser enthielt, und gab 1 n wäßriges Natriumhydroxid zu der Suspension, bis man einen pH-Wert von 12 erreichte. Als man die Suspension bei Raumtemperatur rührte, wurde ihr pH-Wert geringer als 12, so daß man das gleiche Alkali weiter zugab, um einen pH-Wert von 12 zu erzielen. Als der pH-Wert nicht mehr unter 12 absank, verwendete man 1 n Salzsäure, um den pH-Wert auf 7 einzustellen. Die so behandelte Suspension führte man durch eine Säule, die man mit 30 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Methanol/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 7. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 50% Methanol eluiert hatte, vereinigte man und engte ein. Das Konzentrat löste man in 10 ml Methanol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt war und rührte die Lösung 30 min lang unter Eiskühlung. Das Lösungsmittel destillierte man im Vakuum ab und trocknete den Rückstand sorgfältig und erhielt 350 mg der Verbindung IIIa-13-1.
Beispiel 95
1 mMol des Zwischenproduktes IIIa-5-124, das man analog der Methode von Herstellungsbeispiel 7 hergestellt hatte, suspendierte man in einem Lösungsmittel, das 2 ml Methanol und 4 ml Wasser enthielt, und gab 1 n wäßriges Natriumhydroxid zu, bis man einen pH-Wert der Suspension von 12 erreichte. Als man die Suspension bei Raumtemperatur rührte, wurde der pH-Wert niedriger als 12, so daß man das gleiche Alkali weiter zugab, um einen pH-Wert von 12 zu erhalten. Als der pH-Wert nicht mehr unter 12 absank, gab man 1 n Salzsäure zu, um den pH-Wert auf 7 einzustellen. Die so behandelte Suspension führte man durch eine Säule, die man mit 30 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Methanol/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 7. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 60% Methanol eluiert hatte, vereinigte man und engte ein. Das Konzentrat löste man in 10 ml Methanol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt war und rührte die Lösung 30 min lang unter Eiskühlung. Das Lösungsmittel destillierte man im Vakuum ab und trocknete den Rückstand sorgfältig und erhielt 350 mg der Verbindung IIIa-13-33.
Beispiel 96
1 mMol des Zwischenproduktes IIIa-5-125, das man analog der Methode von Herstellungsbeispiel 7 hergestellt hatte, suspendierte man in einem Lösungsmittel, das 2 ml Methanol und 4 ml Wasser enthielt, und gab 1 n wäßriges Natriumhydroxid zu der Lösung, bis ihr pH-Wert 12 erreichte. Als man die Suspension bei Raumtemperatur rührte, wurde der pH-Wert geringer als 12, so daß man das gleiche Alkali zu der Suspension zugab, um einen pH-Wert von 12 zu erhalten. Als der pH-Wert nicht mehr unter 12 absank, gab man 1 n Salzsäure zu, um den pH-Wert auf 7 einzustellen. Die so erhaltene Suspension führte man durch eine Säule, die mit 30 ml makroretikularem Harz Amberlite® XAD-2 gepackt war. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Methanol/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 7. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 60% Methanol eluiert hatte, vereinigte man und engte ein. Das Konzentrat löste man in 10 ml Methanol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt war, und rührte die Lösung 30 min lang unter Eiskühlung. Das Lösungsmittel destillierte man im Vakuum ab, trocknete den Rückstand sorgfältig und erhielt 280 mg der Verbindung IIIa-13-20.
Beispiel 97
2 mMol der Verbindung IIIa-13-1 von Beispiel 94 gab man in einen 50-ml-Druckbehälter aus Glas und gab 10 ml N,N-Dimethylformamid zu und löste die Verbindung. Nach Zugabe von 10 mMol Methyliodid schloß man den Behälter und schüttelte heftig 1 h lang bei Raumtemperatur. Weitere 10 mMol Methyliodid gab man zu und führte die Reaktion auf gleiche Weise durch. Methyliodid gab man erneut in einer Menge von 10 mMol zu, schüttelte heftig den Behälter 24 h lang und destillierte danach das Lösungsmittel, N,N-Dimethylformamid, und nicht umgesetztes Methyliodid im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 2 ml Methanol, setzte Flecken der Lösung auf 20 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten Kieselgel für Dünnschichtchromatographie 20 cm × 20 cm × 2 mm), entwickelte mit einem Lösungsmittelsystem aus Methanol und Chloroform (1 : 15), vereinigte die Anteile, die einen Rf-Wert von 0,40 aufwiesen (man beobachtete eine UV-Absorption und ein Purpurrot bei der Ninhydrinreaktion), gab sie in 200 ml Methanol und rührte die Lösung 30 min lang. Als man das Kieselgel abfiltriert hatte und die methanolische Lösung eingeengt hatte, erhielt man 70 mg der Verbindung IIIa-31-1.
Beispiel 98
2 mMol der Verbindung IIIa-13-8 von Beispiel 93 gab man in einen 50-ml-Druckbehälter aus Glas und gab 10 ml N,N-Dimethylformamid zu und löste die Verbindung. Nach Zugabe von 10 mMol Methyliodid schloß man den Behälter und schüttelte heftig 1 h lang bei Raumtemperatur. Weitere 10 mMol Methyliodid gab man zu und führte die Reaktion auf gleiche Weise durch. Methyliodid gab man erneut in einer Menge von 10 mMol zu, schüttelte heftig den Behälter 24 h lang und destillierte danach das Lösungsmittel, N,N-Dimethylformamid, und nicht umgesetztes Methyliodid im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 2 ml Methanol, setzte Flecken der Lösung auf 20 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten Kieselgel für Dünnschichtchromatographie 20 cm × 20 cm × 2 mm), entwickelte mit einem Lösungsmittelsystem aus Methanol und Chloroform (1 : 10), vereinigte die Anteile, die einen Rf-Wert von 0,52 aufwiesen (man beobachtete eine UV-Absorption und ein Purpurrot bei der Ninhydrinreaktion, gab sie in 200 ml Methanol) und rührte die Lösung 30 min lang. Als man das Kieselgel abfiltriert hatte und die methanolische Lösung eingeengt hatte, erhielt man 82 mg der Verbindung IIIa-31-13.
Beispiel 99
2 mMol der sorgfältig getrockneten Verbindung AI-77-A gab man in einen Druckbehälter, gab 50 mMol Äthylamin zu, schloß danach den Behälter und rührte die Mischung 10 min lang bei 100°C. Die Reaktionsmischung löste man in 2 ml Methanol, setzte Flecken der Lösung auf 15 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten Kieselgel für Dünnschichtchromatographie 20 cm × 20 cm × 2 mm), entwickelte mit einem Lösungsmittelsystem aus Chloroform und Methanol (7 : 1), vereinigte die Anteile, die einen Rf-Wert von 0,15 aufwiesen (man beobachtete eine UV-Absorption), gab sie in 100 ml Methanol und rührte die Lösung 20 min lang. Als man das Kieselgel abfiltriert hatte und die methanolische Lösung eingeengt hatte, erhielt man 200 mg der Verbindung Vb-1-2.
Beispiel 100
2 mMol sorgfältig getrockneter Verbindung AI-77-A gab man in einen Druckbehälter, gab 40 mMol Isopropylamin zu, schloß danach den Behälter und rührte die Mischung 10 min lang bei 100°C. Die Reaktionsmischung löste man in 2 ml Methanol, setzte Flecken der Lösung auf 15 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten Kieselgel für Dünnschichtchromatographie 20 cm × 20 cm × 2 mm), entwickelte mit einem Lösungsmittelsystem aus Chloroform und Methanol (7 : 1), vereinigte die Anteile, die einen Rf-Wert von 0,30 aufwiesen (man beobachtete eine UV-Absorption), gab sie in 100 ml Methanol und rührte die Lösung 20 min lang. Als man das Kieselgel abfiltriert hatte und die methanolische Lösung eingeengt hatte, erhielt man 230 mg der Verbindung Vb-1-41.
Beispiel 101: nicht besetzt.
Beispiel 102: nicht besetzt.
Herstellungsbeispiel 14
10 mMol der sorgfältig getrockneten Verbindung AI-77-B löste man in 100 ml einer Mischung von 1 n Salzsäure und Äthanol auf einem Eisbad. Unmittelbar danach entfernte man das Lösungsmittel im Vakuum (Badtemperatur: 20 bis 30°C) und verwendete danach eine Vakuumpumpe, um den Rückstand sorgfältig zu trocknen. Den trockenen Rückstand löste man in 50 ml einer Lösung, die 0,5 mMol Natriumbicarbonat enthielt und extrahierte sie mit 600 ml Ätyhlacetat. Nach dem Waschen der Äthylacetatschicht mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gab man Natriumsulfat zu der Schicht und ließ sie über Nacht stehen. Als man das Natriumsulfat abfiltriert hatte und das Äthylacetat im Vakuum entfernt hatte, erhielt man 3,98 g des gamma-Lactons der Verbindung AI-77-B (Zwischenprodukt AI-77-Ba) (Ausbeute 98%).
Beispiel 103
5 mMol des Zwischenproduktes AI-77-Ba löste man in 100 ml trockenem Methanol und ließ bis zu 50 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad (10 bis 15°C) durchperlen. Das Reaktionssystem verschloß man und rührte 2 h lang. Das Lösungsmittel entfernte man im Vakuum und löste den Rückstand in 50 ml Methanol. 5 g Filtrierhilfsmittel gab man zu der Lösung, rührte sie, entfernte danach das Lösungsmittel im Vakuum und trocknete danach den Rückstand. Den Rückstand zerteilte man in feine Teilchen in einem Mörser und gab die Teilchen oben in eine Kieselgelsäule (200 g), die mit Chloroform gefüllt war. Zuerst wusch man die Säule mit 500 ml Chloroform und eluierte sie danach mit 500 ml eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (3 : 1). Die Fraktionen 51 bis 150 vereinigte man und engte sie zur Trockne ein. Eine geringe Menge Methanol gab man zu dem Rückstand und ließ die Mischung stehen, bis sich ein weißer Niederschlag bildete. Den Niederschlag wusch man mit Äthylacetat, destillierte das Lösungsmittel im Vakuum ab und erhielt 0,51 g des Endproduktes VII-1-1.
Beispiel 104
5 mMol des Zwischenproduktes AI-77-Ba löste man in 100 ml trockenem Methanol. Getrocknetes Stickstoffgas ließ man durch 70 ml Monomethylamin (40%ige wäßrige Lösung) durchperlen und fing das mitgerissene Monomethylamin in einer Falle, die man mit Trockeneis kühlte. Das in der Falle gesammelte Monomethylamin verdampfte man auf einem Wasserbad (10 bis 20°C), trocknete es durch ein Rohr, das mit kaustischer Soda gefüllt war und ließ es durch die vorher hergestellte Lösung der Verbindung AI-77-Ba in Methanol durchperlen. Die Reaktion führte man einem Wasserbad (10 bis 15°C) 3 h lang durch und dampfte die Reaktionsmischung zur Trockene im Vakuum ein. Den Rückstand löste man in 20 ml Chloroform und gab ihn oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 500 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 2 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (4 : 1). Nach dem Eindampfen der aktiven Fraktionen zur Trockene im Vakuum erhielt man 1,3 g des Endproduktes VII-1-2.
Beispiel 105
5 mMol des Zwischenproduktes AI-77-Ba löste man in 100 ml trockenem Methanol, gab 50 mMol n-Butylamin zu, verschloß danach das Reaktionssystem und rührte 5 h lang auf einem Wasserbad (10 bis 15°C). Nach der Reaktion dampfte man das Lösungsmittel und den Überschuß an n-Butylamin ab und engte zur Trockene im Vakuum ein. Den erhaltenen Niederschlag löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 200 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 2,5 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (7 : 1). Als man die aktiven Fraktionen zur Trockene im Vakuum einengte, erhielt man 1,2 g des Endproduktes VII-1-4.
Beispiel 106
5 mMol des Zwischenproduktes AI-77-Ba löste man in 100 ml getrocknetem Methanol, gab 50 mMol Octadecylamin zu, verschloß danach das Reaktionssystem und rührte 20 h lang bei Raumtemperatur. Nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel im Vakuum. Den erhaltenen Rückstand löste man in 50 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (300 g), die mit Chloroform gefüllt war. Die Säule eluierte man mit 4 l eines Chloroform/Methanol-Lösungsmittelsystems (50 : 1). Durch Einengen der aktiven Fraktionen zur Trockene erhielt man 0,45 g des Endproduktes VII-1-6.
Beispiel 107
5 mMol des Zwischenproduktes AI-77-Ba löste man in 100 ml getrocknetem Methanol, gab 50 mMol Tetrahydrofurfurylamin zu, verschloß danach das Reaktionssystem und rührte 15 h lang bei Raumtemperatur. Nachdem man das Lösungsmittel im Vakuum entfernt hatte, verwendete man eine Hochvakuumpumpe, um das Tetrahydrofurfurylamin zu entfernen. Den erhaltenen Rückstand löste man in Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 200 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 2 l eines Chloroform/Methanol-Lösungsmittels (9 : 1). Nach dem Einengen der Eluate zur Trockene erhielt man 0,65 g des Endproduktes VII-1-15.
Beispiel 108
5 mMol des Zwischenproduktes AI-77-Ba löste man in 100 ml getrocknetem Äthanol, gab 50 mMol Oleylamin zu, verschloß danach das Reaktionssystem und rührte 20 h lang bei Raumtemperatur. Nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel im Vakuum. Den erhaltenen Niederschlag löste man in 50 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (300 g), die mit Chloroform gefüllt war. Die Säule eluierte man mit 5 l eines Chloroform/Methanol-Lösungsmittelsystems (50 : 1), engte die Eluate zur Trockene ein und erhielt 0,38 g des Endproduktes VII-1-8.
Beispiel 109
5 mMol des Zwischenproduktes AI-77-Ba löste man in 100 ml getrocknetem Methanol, gab 50 mMol n-Benzylamin zu, verschloß danach das Reaktionssystem und rührte 10 h lang bei Raumtemperatur. Nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel im Vakuum und verwendete eine Hochvakuumpumpe, um das Benzylamin zu entfernen. Den erhaltenen Rückstand löste man in Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 200 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 2 l eines Chloroform/Methanol-Lösungsmittelsystems (15 : 1). Nach dem Einengen der Eluate zur Trockene erhielt man 0,71 g der Verbindung VII-1-10.
Beispiel 110
5 mMol des Zwischenproduktes AI-77-Ba löste man in 100 ml getrocknetem Methanol, gab 50 mMol Furylamin zu, verschloß danach das Reaktionssystem und rührte 16 h lang bei Raumtemperatur. Nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel im Vakuum und verwendete eine Hochvakuumpumpe, um das Furylamin zu entfernen. Den erhaltenen Rückstand löste man in Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 200 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 2 l eines Chloroform/Methanol-Lösungsmittelsystems (12 : 1), und nach dem Einengen der Eluate zur Trockene erhielt man 0,55 g der Verbindung VII-1-14.
Beispiel 111
5 mMol des Zwischenproduktes AI-77-Ba löste man in 100 ml getrocknetem Methanol, gab 50 mMol 2-Aminoäthyltetrahydropyran zu, verschloß danach das Reaktionssystem und rührte 13 h lang bei Raumtemperatur. Nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel im Vakuum und verwendete eine Hochvakuumpumpe, um das 2-Aminoäthylhydropyran zu entfernen. Den erhaltenen Rückstand löste man in Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 200 ml Chloroform eluierte man die Säule mit einem Lösungsmittelsystem, das eine Mischung von Chloroform und Methanol enthielt (9 : 1). Nach dem Einengen der Eluate zur Trockene erhielt man 0,67 g der Verbindung VII-1-16.
Beispiel 112
5 mMol des Zwischenproduktes AI-77-Ba löste man in 100 ml getrocknetem Methanol, gab 50 mMol 2-Naphthalinmethylamin zu, verschloß danach das Reaktionssystem und rührte 48 h lang bei Raumtemperatur. Nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel im Vakuum. Den erhaltenen Rückstand löste man in 50 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (300 g), die mit Chloroform gefüllt war. Die Säule eluierte man mit 7 l eines Lösungsmittelsystems, das eine Mischung von Chloroform und Methanol enthielt (60: 1). Durch Einengen der Eluate zur Trockene erhielt man 1,08 g der Verbindung VII-1-18.
Beispiel 113
5 mMol des Zwischenproduktes AI-77-Ba löste man in 100 ml getrocknetem Methanol, gab 50 mMol 3-Methoxybutylamin zu, verschloß danach das Reaktionssystem und rührte 12 h lang bei Raumtemperatur. Nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel im Vakuum und verwendete eine Hochvakuumpumpe, um das 3-Methoxybutylamin zu entfernen. Den erhaltenen Rückstand löste man in Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 200 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 2 l eines Lösungsmittelsystems, das eine Mischung von Chloroform und Methanol enthielt (8 : 1). Nach dem Einengen der Eluate zur Trockene erhielt man 1,14 g der Verbindung VII-1-26.
Beispiel 114
5 mMol des Zwischenproduktes AI-77-Ba löste man in 100 ml getrocknetem Methanol, gab 50 mMol Geranylamin zu, verschloß danach das Reaktionssystem und rührte 20 h lang bei Raumtemperatur. Nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel im Vakuum und verwendete eine Hochvakuumpumpe, um das Geranylamin zu entfernen. Den erhaltenen Rückstand löste man in Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 200 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 2 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (30 : 1). Nach dem Einengen der Eluate zur Trockene erhielt man 0,58 g der Verbindung VII-1-30.
Beispiel 115
5 mMol des Zwischenproduktes AI-77-Ba löste man in 100 ml getrocknetem Methanol, gab 50 mMol p-Toluidin zu, verschloß danach das Reaktionssystem und rührte 48 h lang bei Raumtemperatur. Nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel im Vakuum. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man in Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (300 g), die mit Chloroform gefüllt war. Die Säule eluierte man mit 5 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (20 : 1). Als man die Eluate zur Trockene eingeengt hatte, erhielt man 1,03 g des Endproduktes VII-1-43.
Beispiel 116
5 mMol des Zwischenproduktes AI-77-Ba löste man in 100 ml getrocknetem Methanol, gab 50 mMol N-(2-Aminoäthyl)-piperidin zu, verschloß danach das Reaktionssystem und rührte 15 h lang bei Raumtemperatur. Nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel im Vakuum und verwendete eine Hochvakuumpumpe, um das N-(2-Aminoäthyl)-piperidin zu entfernen. Den erhaltenen Rückstand löste man in Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 200 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 2 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (12 : 1). Als man die Eluate zur Trockene eingeengt hatte, erhielt man 0,53 g der Verbindung VII-1-46.
Beispiel 117
5 mMol der Verbindung IIIa-10-1 von Beispiel 47 löste man in 50 ml getrocknetem Dimethylformamid und ließ bis zu 6,5 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad (10 bis 15°C) durchperlen. Das Reaktionssystem verschloß man und führte die Reaktion für einen Zeitraum von 48 h durch. Unmittelbar nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel im Vakuum. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 2 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (10 : 1). Als man die Eluate zur Trockene im Vakuum eingeengt hatte, erhielt man 0,19 g der Verbindung VII-2-1.
Beispiel 118
5 mMol der Verbindung IIIa-11-6 von Beispiel 48 löste man in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid und ließ bis zu 7,0 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad (10 bis 15°C) durchperlen. Das Reaktionssystem verschloß man und führte die Reaktion 48 h lang durch. Unmittelbar nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 2 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (15 : 1). Durch Einengen der Eluate zur Trockene im Vakuum erhielt man 0,27 g der Verbindung VII-3-2.
Beispiel 119
5 mMol der Verbindung IIIa-12-1 von Beispiel 43 löste man in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid und ließ bis zu 7,0 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad (10 bis 15°C) durchperlen. Das Reaktionssystem verschloß man und führte die Reaktion 48 h lang durch. Unmittelbar nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 2 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (10 : 1). Als man die Eluate zur Trockene im Vakuum eingeengt hatte, erhielt man 0,26 g der Verbindung VII-4-1.
Beispiel 120
5 mMol der Verbindung IIIa-13-2 von Beispiel 40 löste man in 30 ml getrocknetem Methanol, gab 50 mMol Butylamin zu, verschloß das Reaktionssystem und rührte 5 h lang auf einem Wasserbad (10 bis 15°C). Nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel und das Butylamin im Vakuum. Den erhaltenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 150 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 2 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (30 : 1). Durch Einengen der Eluate zur Trockene erhielt man 1,41 g der Verbindung VII-5-3.
Beispiel 121
Zu 5 mMol der Verbindung IIIa-13-2 (Hydrochlorid) aus Beispiel 40 gab man 100 ml 0,5 m wäßriges Natriumbicarbonat (0,5 Mol/l) und extrahierte die Mischung mit 300 ml Äthylacetat in drei Stufen. Nach dem Waschen der Äthylacetatschicht mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid trocknete man die Schicht mit Natriumsulfat. Durch Abfiltrieren des Natriumsulfats und Entfernen des Äthylacetats im Vakuum erhielt man 2,3 g der Verbindung IIIa-13-2 (frei von Salzsäure). Den Rückstand löste man in 100 ml getrocknetem Methanol, gab 50 mMol p-Toluidin zu, verschloß danach das Reaktionssystem und rührte 3 d lang bei Raumtemperatur. Nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel im Vakuum, löste den Rückstand in 50 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (400 g), die mit Chloroform gefüllt war. Die Säule eluierte man mit 5 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (30 : 1). Durch Einengen der Eluate zur Trockene im Vakuum erhielt man 1,4 g der Verbindung VII-5-4.
Beispiel 122
5 mMol der Verbindung IIIa-14-9 von Beispiel 41 löste man in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid und ließ bis zu 6 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad (10 bis 15°C) durchperlen. Das Reaktionssystem verschloß man und führte die Reaktion 48 h lang durch. Unmittelbar nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 2 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (30 : 1). Durch Einengen der Eluate zur Trockene im Vakuum erhielt man 0,31 g der Verbindung VII-6-3.
Beispiel 123
5 mMol der Verbindung IIIa-15-8 von Beispiel 39 löste man in 100 ml getrocknetem Methanol, gab 5 mMol Butylamin zu, verschloß danach das Reaktionssystem und rührte 5 h lang auf einem Wasserbad (10 bis 16°C). Nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel und das Butylamin im Vakuum. Den erhaltenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 150 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 3 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (25 : 1). Durch Einengen der Eluate zur Trockene erhielt man 1,58 g der Verbindung VII-7-4.
Beispiel 124
5 mMol der Verbindung IIIa-16-1 von Beispiel 33 löste man in 100 ml getrocknetem Methanol und ließ bis zu 30 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad (10 bis 15°C) durchperlen. Das Reaktionssystem verschloß man und führte die Reaktion 2 h lang durch. Unmittelbar nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel im Vakuum. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 2 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (10 : 1). Durch Einengen der Eluate zur Trockene im Vakuum erhielt man 1,11 g der Verbindung VII-8-1.
Beispiel 125
5 mMol der Verbindung IIIa-18-2 von Beispiel 35 löste man in 100 ml trockenem Methanol und ließ bis zu 50 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad (10 bis 15°C) durchperlen. Das Reaktionssystem verschloß man und führte die Reaktion 2 h lang durch. Unmittelbar nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 2 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (15 : 1). Durch Einengen der Eluate zur Trockene im Vakuum erhielt man 1,18 g der Verbindung VII-10-1.
Beispiel 126
5 mMol der Verbindung IIIa-18-6 von Beispiel 36 löste man in 100 ml getrocknetem Äthanol und ließ bis zu 50 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad (10 bis 15°C) durchperlen. Das Reaktionssystem verschloß man und führte die Reaktion 3 h lang durch. Unmittelbar nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 3 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (20 : 1). Durch Einengen der Eluate zur Trockene im Vakuum erhielt man 1,21 g der Verbindung VII-10-2.
Beispiel 127
5 mMol der Verbindung IIIa-18-6 von Beispiel 36 löste man in 100 ml getrocknetem Methanol, gab 50 mMol Butylamin zu, verschloß danach das Reaktionssystem und rührte 3 h lang auf einem Wasserbad (10 bis 16°C). Nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel und das Butylamin im Vakuum. Den erhaltenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 150 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 3 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (30 : 1). Durch Einengen der Eluate zur Trockene erhielt man 1,39 g der Verbindung VII-10-4.
Beispiel 128
5 mMol der Verbindung IIIa-20-2 von Beispiel 17 löste man in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid und ließ bis zu 7 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad (10 bis 15°C) durchperlen. Das Reaktionssystem verschloß man und führte die Reaktion 48 h lang durch. Unmittelbar nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 3 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (30 : 1). Durch Einengen der Eluate zur Trockene im Vakuum erhielt man 0,29 g der Verbindung VII-12-1.
Beispiel 129
5 mMol der Verbindung IIIa-21-9 von Beispiel 63 löste man in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid und ließ bis zu 7 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad (10 bis 15°C) durchperlen. Das Reaktionssystem verschloß man und führte die Reaktion 48 h lang durch. Unmittelbar nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 2 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (15 : 1). Danach engte man die Eluate zur Trockene im Vakuum ein und erhielt 0,18 g der Verbindung VII-13-3.
Beispiel 130
5 mMol der Verbindung IIIa-22-5 von Beispiel 26 löste man in 100 ml getrocknetem Methanol und ließ bis zu 50 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad (10 bis 15°C) durchperlen. Das Reaktionssystem verschloß man und führte die Reaktion 3 h lang durch. Unmittelbar nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 2 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (15 : 1). Durch Einengen der Eluate zur Trockene im Vakuum erhielt man 1,36 g der Verbindung VII-14-2.
Beispiel 131
5 mMol der Verbindung IIIa-22-15 von Beispiel 90 löste man in 100 ml getrocknetem Methanol und ließ bis zu 50 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad (10 bis 15°C) durchperlen. Das Reaktionssystem verschloß man und führte die Reaktion 3 h lang durch. Unmittelbar nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel im Vakuum. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war.
Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 3 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (20 : 1). Durch Einengen der Eluate zur Trockene im Vakuum erhielt man 1,38 g des Endproduktes VII-14-5.
Beispiel 132
5 mMol der Verbindung IIIa-23-11 von Beispiel 19 löste man in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid. Getrocknetes Stickstoffgas ließ man durch 30 ml Monoäthylamin (70%ige wäßrige Lösung) durchperlen und fing das mitgerissene Monoäthylamin in einer Falle, die mit Trockeneis gekühlt war. Das in der Falle gesammelte Monoäthylamin verdampfte man auf einem lauwarmen Wasserbad (20 bis 30°C), trocknete es durch ein Rohr, das mit kaustischer Soda gefüllt war und ließ bis zu 7 mMol derartiges Monoäthylamin durch die vorher eingestellte Lösung der Verbindung IIIa-23-11 in Dimethylformamid durchperlen. Das Reaktionssystem verschloß man und rührte 48 h lang. Nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den erhaltenen Rückstand löste man in 30 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Die Säule eluierte man mit 3 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (20 : 1). Durch Einengen der Eluate zur Trockene erhielt man 0,35 g der Verbindung VII-15-4.
Beispiel 133
5 mMol der Verbindung IIIa-24-16 von Beispiel 25 löste man in 100 ml getrocknetem Methanol. Getrocknetes Stickstoffgas ließ man durch 30 ml Monoäthylamin (70%ige wäßrige Lösung) durchperlen und fing das mitgerissene Monoäthylamin in einer Falle, die mit Trockeneis gekühlt wurde. Das in der Falle gesammelte Monoäthylamin verdampfte man auf einem lauwarmen Wasserbad (20 bis 30°C), trocknete es durch ein Rohr, das mit kaustischer Soda gefüllt war, und ließ bis zu 50 mMol derartiges Monoäthylamin durch die vorhin hergestellte Lösung der Verbindung IIIa-24-16 in Methanol durchperlen. Man verschloß das Reaktionssystem und rührte 3 h lang. Danach entfernte man das Lösungsmittel im Vakuum, löste den erhaltenen Rückstand in 30 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Die Säule eluierte man mit 3 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (30 : 1). Durch Einengen der Eluate zur Trockene erhielt man 1,51 g der Verbindung VII-16-4.
Beispiel 134
5 mMol der Verbindung IIIa-25-9 von Beispiel 31 löste man in 100 ml getrocknetem Methanol und ließ bis zu 50 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad (10 bis 20°C) durchperlen. Man verschloß das Reaktionssystem und führte die Reaktion 2 h lang durch. Unmittelbar nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 2 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (15 : 1). Durch Einengen der Eluate zur Trockene im Vakuum erhielt man 1,25 g des Endproduktes VII-17-3.
Beispiel 135
5 mMol der Verbindung IIIa-26-9 von Beispiel 30 löste man in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid und ließ bis zu 7 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad durchperlen (10 bis 15°C). Man verschloß das Reaktionssystem und führte die Reaktion 48 h lang durch. Unmittelbar nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel im Vakuum. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 3 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (20 : 1). Durch Einengen der Eluate zur Trockene im Vakuum erhielt man 0,22 g der Verbindung VII-18-3.
Beispiel 136
5 mMol der Verbindung IIIa-27-1 von Beispiel 50 löste man in 100 ml getrocknetem Methanol und ließ bis 50 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad (10 bis 15°C) durchperlen. Man verschloß das Reaktionssystem und führte die Reaktion 2 h lang durch. Unmittelbar nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel im Vakuum. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 2 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (10 : 1). Durch Einengen der Eluate zur Trockene im Vakuum erhielt man 1,57 g der Verbindung VII-19-1.
Beispiel 137
5 mMol der Verbindung IIIa-28-1 von Beispiel 64 löste man in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid und ließ bis zu 7 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad (10 bis 15°C) durchperlen. Man verschloß das Reaktionssystem und führte die Reaktion 40 h lang durch. Unmittelbar nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 2 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (12 : 1). Durch Einengen der Eluate zur Trockene im Vakuum erhielt man 0,19 g der Verbindung VII-20-1.
Beispiel 138
5 mMol der Verbindung IIIa-29-1 von Beispiel 65 löste man in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid und ließ bis zu 7 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad (10 bis 15°C) durchperlen. Man verschloß das Reaktionssystem und führte die Reaktion 48 h lang durch. Unmittelbar nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 3 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (15 : 1). Durch Einengen der Eluate zur Trockene im Vakuum erhielt man 0,23 g der Verbindung VII-21-1.
Beispiel 139
5 mMol der Verbindung IIIa-30-1 von Beispiel 66 löste man in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid und ließ bis zu 7 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad (10 bis 15°C) durchperlen. Man verschloß das Reaktionssystem und führte die Reaktion 48 h lang durch. Unmittelbar nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel im Vakuum. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 2 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (15 : 1). Durch Einengen der Eluate zur Trockene im Vakuum erhielt man 0,18 g der Verbindung VII-22-1.
Beispiel 140
5 mMol der Verbindung IIIa-31-2 von Beispiel 67 löste man in 100 ml getrocknetem Methanol, gab 50 mMol Butylamin zu, verschloß danach das Reaktionssystem und rührte 3 h lang auf einem Wasserbad (10 bis 15°C). Nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel und das Butylamin im Vakuum. Den erhaltenen Rückstand löste man in 100 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 150 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 4 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (20 : 1). Durch Einengen der Eluate zur Trockene erhielt man 1,48 g der Verbindung VII-23-2.
Beispiel 141
5 mMol der Verbindung IIIa-31-1 von Beispiel 97 löste man in 100 ml getrocknetem Methanol und ließ bis zu 50 mMol getrocknetes Ammoniak durch die Lösung auf einem Wasserbad (10 bis 15°C) durchperlen. Man verschloß das Reaktionssystem und führte die Reaktion 2 h lang durch. Unmittelbar nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 2 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (10 : 1). Durch Einengen der Eluate zur Trockene im Vakuum erhielt man 1,29 g der Verbindung VII-23-5.
Beispiel 142
5 mMol der Verbindung IIIa-32-1 von Beispiel 68 löste man in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid und ließ bis zu 7 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad (10 bis 15°C) durchperlen. Man verschloß das Reaktionssystem und führte die Reaktion 48 h lang durch. Unmittelbar nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 3 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (15 : 1). Durch Einengen der Eluate zur Trockene im Vakuum erhielt man 0,30 g der Verbindung VII-24-1.
Beispiel 143
5 mMol der Verbindung IIIa-33-1 von Beispiel 69 löste man in 100 ml getrocknetem Methanol und ließ bis zu 50 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad (10 bis 15°C) durchperlen. Man verschloß das Reaktionssystem und führte die Reaktion 2 h lang durch. Unmittelbar nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 3 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (20 : 1). Durch Einengen der Eluate zur Trockene im Vakuum erhielt man 1,27 g der Verbindung VII-25-1.
Beispiel 144
5 mMol der Verbindung IIIa-34-1 von Beispiel 70 löste man in 100 ml getrocknetem Methanol und ließ bis zu 50 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad (10 bis 15°C) durchperlen. Man verschloß das Reaktionssystem und führte die Reaktion 2 h lang durch. Unmittelbar nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Niederschlag löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 2 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (9 : 1). Durch Einengen der Eluate zur Trockene im Vakuum erhielt man 1,11 g der Verbindung VII-26-1.
Beispiel 145
5 mMol der Verbindung IIIa-35-1 von Beispiel 71 löste man in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid und ließ zu 7 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad (10 bis 15°C) durchperlen. Man verschloß das Reaktionssystem und führte die Reaktion 48 h lang durch. Unmittelbar nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel im Vakuum. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 2 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (15 : 1). Durch Einengen der Eluate zur Trockene im Vakuum erhielt man 0,16 g der Verbindung VII-27-1.
Beispiel 146
5 mMol der Verbindung IIIa-1-4 von Beispiel 11 löste man in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid und ließ bis zu 7 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad (10 bis 15°C) durchperlen. Man verschloß das Reaktionssystem und führte die Reaktion 48 h lang durch. Unmittelbar nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 3 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (15 : 1). Durch Einengen der Eluate zur Trockene im Vakuum erhielt man 0,34 g der Verbindung VII-28-2.
Beispiel 147
5 mMol des Zwischenproduktes IIIa-1-11 von Herstellungsbeispiel 1 löste man in 100 ml getrocknetem Äthanol. Getrocknetes Stickstoffgas ließ man in 30 ml Monoäthylen (70%ige wäßrige Lösung) einperlen und fing das mitgerissene Monoäthylamin in einer Falle, die mit Trockeneis gekühlt war. Das in der Falle gesammelte Monoäthylamin verdampfte man auf einem lauwarmen Wasserbad (20 bis 30°C), trocknete es durch ein Rohr, das mit kaustischer Soda gefüllt war, und ließ es in die Lösung des Zwischenproduktes IIIa-1-11 in Äthanol einperlen. Man verschloß das Reaktionssystem und führte die Reaktion unter Rühren 3 h lang durch. Nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den erhaltenen Rückstand löste man in 30 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Die Säule eluierte man mit 3 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (50 : 1). Durch Einengen der Eluate zur Trockene erhielt man 0,9 g der Verbindung VII-28-4.
Beispiel 148
5 mMol des Zwischenproduktes IIIa-2-10 von Herstellungsbeispiel 2 löste man in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid. Getrocknetes Wasserstoffgas ließ man in Monomethylamin (40%ige wäßrige Lösung) einperlen und fing das mitgerissene Monomethylamin in einer Falle, die mit Trockeneis gefüllt war. Das in der Falle gesammelte Monomethylamin verdampfte man auf einem lauwarmen Wasserbad (20 bis 30°C), trocknete es durch ein Rohr, das mit kaustischer Soda gefüllt war, und ließ bis zu 7 mMol des getrockneten Monomethylamins in die Lösung des Zwischenproduktes IIIa-2-10 in Dimethylformamid einperlen. Das Reaktionssystem verschloß man und führte die Reaktion unter Rühren 48 h lang durch. Nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel im Vakuum. Den erhaltenen Rückstand löste man in 30 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Die Säule eluierte man mit 3 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (20 : 1). Als man die Eluate zur Trockene eingeengt hatte, erhielt man 0,35 g der Verbindung VII-29-1.
Beispiel 149
5 mMol des Zwischenproduktes IIIa-4-1 von Herstellungsbeispiel 11 löste man in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid und ließ bis zu 7 mMol getrocknetes Ammoniakgas in die Lösung auf einem Wasserbad (10 bis 15°C) einperlen. Man verschloß das Reaktionssystem und führte die Reaktion 48 h lang durch. Unmittelbar nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 3 l eines Lösung 05644 00070 552 001000280000000200012000285910553300040 0002003026214 00004 05525smittelsystems aus Chloroform und Methanol (15 : 1). Durch Einengen der Eluate zur Trockene im Vakuum erhielt man 0,17 g der Verbindung VII-31-1.
Beispiel 150
5 mMol des Zwischenproduktes IIIa-5-3 von Herstellungsbeispiel 6 löste man in 100 ml getrocknetem Methanol. Getrocknetes Stickstoffgas ließ man in 30 ml Monoäthylamin (70%ige wäßrige Lösung) einperlen und fing das mitgerissene Monoäthylamin in einer Falle, die mit Trockeneis gekühlt war. Das in der Falle gesammelte Monoäthylamin verdampfte man auf einem lauwarmen Wasserbad (20 bis 30°C), trocknete durch ein Rohr, das mit kaustischer Soda gefüllt war, und ließ es in die Lösung des Zwischenproduktes IIIa-5-3 in Methanol einperlen.
Das Reaktionssystem verschloß man und führte die Reaktion 3 h lang durch. Nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel im Vakuum. Den erhaltenen Rückstand löste man in 20 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Die Säule eluierte man mit 2 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (8 : 1). Als man die Eluate zur Trockene eingedampft hatte, erhielt man 1,1 g der Verbindung VII-32-1.
Beispiel 151
5 mMol des Zwischenproduktes IIIa-6-12 von Herstellungsbeispiel 5 löste man in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid und ließ bis zu 7 mMol getrocknetes Ammoniakgas in die Lösung auf einem Wasserbad (10 bis 15°C) einperlen. Das Reaktionssystem verschloß man und führte die Reaktion 48 h lang durch. Unmittelbar nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 3 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (20 : 1). Als man die Eluate zur Trockene im Vakuum eingedampft hatte, erhielt man 0,26 g der Verbindung VII-33-1.
Beispiel 152
5 mMol des Zwischenproduktes IIIa-7-16 von Herstellungsbeispiel 8 löste man in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid und ließ bis zu 7 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad (10 bis 15°C) durchperlen. Man verschloß das Reaktionssystem und führte die Reaktion 48 h lang durch. Unmittelbar nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 3 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (20 : 1). Durch Einengen der Eluate zur Trockene im Vakuum erhielt man 0,28 g der Verbindung VII-34-1.
Beispiel 153
5 mMol der Verbindung IIIa-8-9 von Beispiel 28 löste man in 30 ml trockenem Dimethylformamid. Getrocknetes Stickstoffgas ließ man in 30 ml Monoäthylamin (70%ige wäßrige Lösung) einperlen und fing das mitgerissene Monoäthylamin in einer Falle, die man mit Trockeneis kühlte. Das in der Falle gefangene Monoäthylamin verdampfte man auf einem lauwarmen Wasserbad (20 bis 30°C), trocknete es durch ein Rohr, das mit kaustischer Soda gefüllt war, und ließ bis zu 7 mMol des getrockneten Monoäthylamins durch die Lösung der Verbindung IIIa-8-9 in Dimethylformamid durchperlen. Das Reaktionssystem verschloß man und führte die Reaktion unter Rühren 48 h lang durch. Nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel im Vakuum. Den erhaltenen Rückstand löste man in 30 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Die Säule eluierte man mit 3 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (15 : 1). Durch Einengen der Eluate zur Trockene erhielt man 0,24 g der Verbindung VII-35-1.
Beispiel 154
5 mMol des Zwischenproduktes IIIa-9-9 von Herstellungsbeispiel 10 löste man in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid und ließ bis zu 7 mMol getrocknetes Ammoniakgas in die Lösung auf einem Wasserbad (10 bis 15°C) einperlen. Man verschloß das Reaktionssystem und führte die Reaktion 48 h lang durch. Unmittelbar nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 3 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (20 : 1). Als man die Eluate zur Trockene im Vakuum eingeengt hatte, erhielt man 0,33 g der Verbindung VII-36-1.
Beispiel 155: nicht besetzt.
Beispiel 156
5 mMol des Zwischenproduktes IIIa-3-2 von Herstellungsbeispiel 4 löste man in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid, gab 7,5 mMol n-Butylamin zu, verschloß danach das Reaktionssystem und rührte 2 d lang auf einem Wasserbad (10 bis 16°C). Nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel und das n-Butylamin im Vakuum. Den erhaltenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 150 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 2 l eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (30 : 1). Durch Einengen der Eluate zur Trockene erhielt man 0,27 g des Endproduktes VII-30-1.

Claims (6)

1. 3,4-Dihydro-8-hydroxyisocumarine der allgemeinen Formel IIIa: worin(a-1)
R₁ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₅ ein Rest -R′, -CH₂R oder -COR ist, worin
R′ ein Methyl- oder Isopropylrest ist, und
R ein gesättigter geradkettiger aliphatischer C₁- bis C₇-Rest, ein n-Undecyl-, Isopropyl-, 2-Methylpropyl-, Trichlormethyl-, Phenyl-, 1-Adamantyl-, 3-(N-Acetyl)-indolyl-, Cyclopropyl-, 3-Cyclohexylpropyl-, Benzyl-, 2-(1-Methyl)-naphthylmethyl-, 2-Furyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Tetrahydropyranylmethyl-, 2-(N-Acetyl)-pyrrolyl-, 3-Brompropyl-, Propionyl-, 2-Oxocyclohexyl-, p-Acetoxyphenyl-, p-Hydroxyphenyl, 2-Äthoxycarbonyläthyl-, p-Tolyl-, p-(3-Methylbutyl)-phenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-(3-Methylbutoxy)-phenyl-, 2-Methoxypropyl-, 2-Pentoxypropyl-, Methylthiomethyl-, n-Pentylthiomethyl-, p-Methylthiophenyl-, p-(n-Pentylthio)-phenyl-, 2-Acetoxypropyl-, 2-Hexanoyloxypropyl-, p-Methoxycarbonylphenyl-, Äthinyl-, 1-[p-(3-Methylbutyl)-phenyl]-äthyl-, 1-Propenyl-, 2,6-Dimethyl-1,5-heptadienyl-, 5-Methylheptyl-, 2-(3-Furyl)- vinyl-, 2-Dihydropyranyl-, 3-(4-Carboxy)-furyl-, 2-Carboxy- 4-methylcyclohexyl-, Cyclooctyl-, 2-Cyclopentyläthyl-, 2- Naphthylmethyl-, p-Methylbenzyl-, 4,8,12-Trimethyltridecyl-, 4,8,12-Trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl-, 4-Methoxycarbonyl- cyclohexyl-, p-Isopropylphenyl-, 2,4-Dimethyl-7-isopropylazulenyl-, 4-Methoxycyclohexyl-, 4-Acetoxycyclohexyl-, p-(n-Pentyl)-phenyl-, p-(1-Pentenyl)-phenyl-, 2-Brom-1-methyl-1-propenyl-, 2-Methyl-1-propenyl-, 2-Methylthio-2-methylpropyl- oder 2-Methyl-2-methoxypropylrest ist, oder(a-2)
R₁ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₅ ein -CH₂R-Rest ist, worin
R ein n-Heptadecyl-, 8-Heptadecenyl-, 2-Naphthyl-, p-(n-Pentoxycarbonyl)-phenyl- oder 4-Hydroxybutylrest ist, oder(a-3)
R₁ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₅ ein -COR-Rest ist, worin
R ein 2-Thienyl-, 3-(2-Thienyl)-propyl-, 5-(1-Methyl)-tetrazolyl-, 2-(N-Methyl)-pyrrolyl-, 3-(6-Methoxy)-chinolyl-, 2-Carboxyäthyl-, 3-Pyridylmethyl-, Norbornen-, Kampfer-, 1-Tetrazolylmethyl-, 9-Hydroxynonyl oder Cyclopropylmethylrest ist, oder(b-1)
R₁ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₃ ein -COR-Rest ist, worin
R ein gesättigter geradkettiger aliphatischer C₁- bis C₇-Rest, ein n-Undecyl-, n-Heptadecyl-, Isopropyl-, 2-Methylpropyl-, 8-Heptadecenyl-, Trichlormethyl-, 2,6-Dimethyl-1,5-heptadienyl-, 2-Cyclopentyläthyl-, p-Methoxyphenyl-, 2-Methoxypropyl- oder 1-Propenylrest ist, oder(b-2)
R₁ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₃ ein Methylrest oder ein -CH₂R-Rest ist, worin
R ein Isopropyl-, n-Heptadecyl-, 8-Heptadecenyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Methoxypropyl- oder Methylrest ist, oder(c-1)
R₃ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₁ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Methyl-, Isopropyl-, n-Heptadecyl-, 8-Heptadecenyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Methoxypropyl-, p-Tolyl-, p-(3-Methylbutoxy)-phenyl- oder Trichlormethylrest ist, oder(c-2)
R₃ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₁ ein Rest R′ oder -CH₂R ist, worin
R′ ein Methyl-, 2-Adamantyl-, Cyclopropyl-, Propionylmethyl-, 2,7,7-Trimethylbicyclo-[2.2.1]-heptyl- oder Isopropylrest ist, und
R ein Methyl-, n-Propyl-, 2-Methylpropyl-, n-Heptadecyl-, Chlormethyl-, 8-Heptadecenyl-, Phenyl-, Cyclohexyl-, Benzyl-, 2-Furyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Tetrahydropyranylmethyl-, 4-(N-Acetyl)-piperidyl-, 2-Naphthyl-, 2-Naphthylmethyl-, 2-Bromäthyl-, p-Tolyl-, p-(3-Methylbutyl)-phenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-(3-Methylbutoxy)-phenyl-, 2-Methoxypropyl-, 2-Pentoxypropyl-, 2-Acetoxypropyl-, 2-Hexanoyloxypropyl-, 2,6-Dimethyl-1,5-heptadienyl-, 5-Methylheptyl-, 2-(3-Furyl)-vinyl-, Cyclooctyl-, 2-Cyclopentyläthyl-, p-Methylbenzyl-, 4,8,12- Trimethyltridecyl-, 4,8,12-Trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl-, p-Isopropylphenyl-, p-(n-Pentyl)-phenyl- oder p-(1-Pentenyl)- phenylrest ist; oder(d-1)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₅ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Methyl-, Isopropyl-, oder 2-Methoxypropylrest ist, oder(d-2)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Methyl- oder Trichlormethylrest ist, oder(d-3)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Acetylrest ist und
R₅ ein -CH₂R-Rest ist, worin
R ein Methyl-, 2-Methylpropyl-, n-Heptadecyl-, 8-Heptadecenyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Methoxypropyl-, p-Tolyl- oder p-(3-Methylbutoxy)-phenylrest ist, oder(d-4)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein Äthylrest ist und
R₃ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Äthylrest ist, oder(d-5)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein n-Butylrest ist und
R₃ ein -COR-Rest ist, worin
R ein n-Propylrest ist, oder(d-6)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₅ ein -CH₂-Rest ist, worin
R ein Methyl-, Isopropyl-, n-Heptadecyl-, 8-Heptadecenyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Methoxypropyl-, p-Tolyl- oder p-(3- Methylbutoxy)-phenylrest ist, oder(d-7)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein Äthyl- oder 2,2,2-Trichloräthylrest ist, oder(d-8)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein Methylrest ist und
R₃ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Methyl-, 2-Methylpropyl-, oder Trichlormethylrest ist, oder(d-9)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein Isopropylrest ist und
R₃ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Methyl- oder n-Heptadecylrest ist, oder(d-10)
R₁ ein Wasserstoffatom ist und
R₃ und R₅ jeweils ein Methylrest sind, oder(d-11)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein Isopropylrest ist und
R₃ ein n-Octadecyl- oder Methylrest ist; oder(e-1)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Acetylrest ist und
R₅ ein -CH₂R-Rest ist, worin
R ein Methyl-, Isopropyl-, n-Heptadecyl-, 8-Heptadecenyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Methoxypropyl-, p-Tolyl- oder p-(3- Methylbutoxy)-phenylrest ist, oder(e-2)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Propionylrest ist und
R₅ ein Äthylrest ist, oder(e-3)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Methylrest ist und
R₅ ein Äthyl-, 2,2,2-Trichloräthyl- oder n-Butylrest ist; oder(e-4)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist und
R₅ ein Propionylmethyl-, Äthinylmethyl-, 2-Butenyl-, Isopropyl-, 3-Brom-2-methyl-2-butenyl-, 3-Methyl-2-butenyl- oder -CH₂R-Rest ist, worin
R ein Methyl-, 2-Methylpropyl-, Trichlormethyl-, 8-Heptadecenyl-, Phenyl-, 2-Naphthyl-, Cyclopropyl-, 3-Cyclohexylpropyl-, Benzyl-, 1-Methyl-2-naphthylmethyl-, 2-Furyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Tetrahydropyranylmethyl-, 2-(N-Acetyl)-pyrrolyl-, 3-Brompropyl-, 2-Oxocyclohexyl-, 3-(N-Acetyl)-indolyl-, p- Acetoxyphenyl-, p-Hydroxyphenyl-, 2-Äthoxycarbonyläthyl-, p-Tolyl-, p-(3-Methylbutyl)-phenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-(3- Methylbutoxy)-phenyl-, 2-Methoxypropyl-, 2-(n-Pentoxy)-propyl-, Methylthiomethyl-, n-Pentylthiomethyl-, p-Thiomethylphenyl-, p-(n-Pentylthio)-phenyl-, 2-Acetoxypropyl-, 2-Hexanoyloxypropyl-, p-Methoxycarbonylphenyl-, p-(n-Pentoxycarbonyl)-phenyl)-, 1-[p-(3-Methylbutyl)-phenyl]-äthyl-, 2,6- Dimethyl-1,5-heptadienyl-, 5-Methylheptyl-, 2-(3-Furyl)- vinyl-, 4-Hydroxybutyl-, 2-Dihydropyranyl-, 3-(4-Carboxyl)- furyl-, 2-Carboxyl-4-methylcyclohexyl-, Cyclooctyl-, 2-Cyclopentyläthyl-, 2-Naphthylmethyl-, p-Methylbenzyl-, 4,8,12-Trimethyltridecyl-, 4,8,12-Trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl-, 4-Methoxycarbonylcyclohexyl-, p-Isopropylphenyl-, 2,4-Dimethyl-7-isopropylazulenyl-, 4-Methoxycyclohexyl-, 4-Acetoxycyclohexyl-, p-(n-Pentyl)-phenyl-, p-(1-Pentenyl)-phenyl-, 2-Methyl-2-methoxypropyl- oder n-Propylrest ist, oder(e-5)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein Äthylrest ist und
R₁ ein -CH₂R-Rest ist, worin
R ein n-Propyl, 8-Heptadecenyl-, Undecyl-, Isopropyl- oder n-Heptylrest ist; oder(e-6)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein n-Butylrest ist und
R₁ ein 2-Adamantyl-, Cyclopropyl-, Propionylmethyl-, 2,7,7- Trimethylbicyclo-[2.2.1]-heptyl-, Isopropyl- oder -CH₂R- Rest ist, worin
R ein n-Propyl-, 2-Methylpropyl-, n-Heptadecyl-, Chlormethyl-, 8-Heptadecenyl-, Phenyl-, Cyclohexyl-, Benzyl-, 2- Furyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Tetrahydropyranylmethyl-, 4- (N-Acetyl)-piperidyl-, 2-Naphthyl-, 2-Naphthylmethyl-, 2-Bromäthyl-, p-Tolyl-, p-(3-Methylbutyl)-phenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-(3-Methylbutoxy)-phenyl-, 2-Methoxypropyl-, 2-Pentoxypropyl-, 2-Acetoxypropyl-, 2-Hexanoyloxypropyl-, 2,6-Dimethyl-1,5-heptadienyl-, 5-Methylheptyl-, 2-(3-Furyl)-vinyl-, Cyclooctyl-, 2-Cyclopentyläthyl-, p-Methylbenzyl-, 4,8,12-Trimethyltridecyl-, 4,8,12-Trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl-, p-Isopropylphenyl-, p-(n-Pentyl)-phenyl- oder p-(1-Pentenyl)-phenylrest ist; oder(e-7)
R₃ ein Wasserstoffatom ist und
R₁ und R₅ jeweils ein 2-Methylpropylrest sind; oder(e-8)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Octylrest ist und
R₅ ein Heptylrest ist, oder(e-9)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein n-Pentylrest ist und
R₅ ein -CH₂R-Rest ist, worin
R ein n-Heptadecylrest ist, oder(e-10)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Acetylrest ist und
R₅ ein Methylrest ist, oder(e-11)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein -COR-Rest ist und
R₅ und R jeweils ein Isopropylrest sind, oder(e-12)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein Methylrest ist und
R₁ ein Methyl-, 2-Adamantyl-, Isopropyl- oder -CH₂R-Rest ist, worin
R ein Methyl-, n-Heptadecyl-, 2-Methylpropyl-, 8-Heptadecenyl-, Phenyl- oder 2-Tetrahydropyranylmethylrest ist, oder(e-13)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein Isopropylrest ist und
R₁ ein Methyl- oder -CH₂R-Rest ist, worin
R ein Methyl-, n-Heptadecyl-, 2-Methylpropyl- oder 8-Heptadecenylrest ist, oder(f-1)
R₅ ein Wasserstoffatom ist und
R₁ und R₃ jeweils der gleiche -COR-Rest sind, worin
R ein Methyl-, Isopropyl- oder Trichlormethylrest ist, oder(f-2)
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Acetylrest ist und
R₃ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Isopropylrest ist, oder(f-3)
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Acetylrest ist und
R₁ ein -COR-Rest ist, worin
R ein n-Propylrest ist, oder(f-4)
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist und
R₃ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Methyl-, Isopropyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Methoxypropyl- oder Äthylrest ist, oder(f-5)
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₁ ein Methyl-, n-Butyl-, 2-Tetrahydrofurylmethyl- oder 3-Methoxybutylrest ist, oder(f-6)
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist und
R₅ ein n-Propylrest ist, oder(f-7)
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Acetylrest ist und
R₃ ein Methylrest ist, oder(f-8)
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Äthylrest ist und
R₁ ein -COR-Rest ist, worin
R ein n-Propyl-, 2-Methoxypropyl- oder Trichlormethylrest ist, oder(g-1)
R₁ und R₃ jeweils ein Acetylrest sind und
R₅ ein Äthyl-, 3-Methylbutyl-, 3-Methoxybutyl- oder 2,2,2- Trichloräthylrest ist, oder(g-2)
R₅ ein Äthylrest ist,
R₃ ein Propionylrest ist und
R₁ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Isopropylrest ist, oder(h-1)
R₃ ein Acetylrest ist,
R₁ ein Äthylrest ist und
R₅ ein 3-Methoxybutyl- oder p-Methylbenzylrest ist, oder(h-2)
R₃ ein Acetylrest ist,
R₅ ein 2-Tetrahydrofurylmethylrest ist und
R₁ ein -CH₂R-Rest ist, worin
R ein n-Heptadecylrest ist, oder(h-3)
R₃ ein -COR-Rest ist,
R₅ und R jeweils ein Äthylrest sind und
R₁ ein Cyclohexylmethyl- oder Methylrest ist, oder(h-4)
R₁ ein 2-Furylmethylrest ist,
R₃ ein Butyrylrest ist und
R₅ ein n-Butylrest ist, oder(i-1)
R₁ und R₃ jeweils ein Äthylrest sind und
R₅ ein Äthyl- oder 3-Methylbutylrest ist, oder(i-2)
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein Äthyl-, 2-Tetrahydrofurylmethyl-, 3-Methoxybutyl- oder p-(3-Methylbutoxy)-benzylrest ist, oder(i-3)
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₅ ein p-Methylbenzylrest ist, oder(i-4)
R₁ ein Methylrest ist und
R₃ und R₅ jeweils ein n-Butylrest sind, oder(i-5)
R₁ ein n-Butylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein Äthylrest ist, oder(j-1)
R₃ ein n-Butylrest ist,
R₁ ein Acetylrest ist und
R₅ ein Äthyl-, 2-Methylpropyl- oder 2-Tetrahydrofurylmethylrest ist, oder(j-2)
R₃ ein n-Butylrest ist,
R₁ ein -COR-Rest ist, worin
R ein n-Heptadecylrest ist, und
R₅ ein Äthyl- oder 3-Methoxybutylrest ist, oder(j-3)
R₃ ein Methylrest ist,
R₅ ein Äthylrest ist und
R₁ ein -COR-Rest ist, worin
R ein Isopropylrest ist, oder(k)
R₁ und R₃ jeweils ein Acetylrest sind und
R₅ ein Methyl- oder Isopropylrest ist, oder(l)
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein Acetylrest ist und
R₅ ein Methylrest ist, oder(m-1)
R₃ ein n-Butylrest ist,
R₁ ein Methylrest ist und
R₅ ein Methyl- oder Isopropylrest ist, oder(m-2)
R₁ und R₃ jeweils ein n-Butylrest sind und
R₅ ein Methylrest ist, oder(n)
R₁ ein Acetylrest ist und
R₃ und R₅ jeweils ein Methylrest sind;und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
2. 3,4-Dihydro-8-hydroxyisocumarin der Formel: AI-77-A: und seine pharmazeutisch verträglichen Salze.
3. 3,4-Dihydro-8-hydroxyisocumarin der Formel: AI-77-B: und seine pharmazeutisch verträglichen Salze.
4. 3,4-Dihydro-8-hydroxyisocumarine der allgemeinen Formel Vb: worin(a)
R₁, R₃ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₆ ein Methyl-, Äthyl-, n-Butyl-, 3-Methylbutyl-, n-Octadecyl-, 2-Chloräthyl, 9-Octadecenyl, 2-Adamantyl-, Benzyl-, Cyclopropyl-, Cyclohexylmethyl-, 2-Phenyläthyl-, 2-Furylmethyl-, 2-Tetrahydrofurylmethyl-, 2-(2-Tetrahydropyranyl)-äthyl-, 4-(N-Acetyl)-piperidylmethyl-, 2-Naphthylmethyl-, 2-(2-Naphthyl)-äthyl-, 3-Brompropyl-, Propionylmethyl-, p-Methylbenzyl-, p-(3-Methylbutyl)-benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-(3-Methylbutoxy)- benzyl-, 3-Methoxybutyl-, 3-Pentoxybutyl-, 3-Acetyloxybutyl-, 3-Hexanoyloxybutyl-, 3,7-Dimethyl-2,6-octadienyl-, 6-Methyloctyl-, 3-(3-Furyl)-2-propenyl-, Cyclooctylmethyl-, 3-Cyclopentylpropyl-, 2-(p-Tolyl)-äthyl-, 5,9,13-Trimethyltetradecyl-, 5,9,13-Trimethyl-4,8,12-tetradecatrienyl-, p-Isopropylbenzyl-, 2,7,7-Trimethylbicyclo-[2.2.1]-heptyl-, p-(n- Pentyl)-benzyl-, p-(1-Pentenyl)-benzyl-, Isopropyl-, p-Tolyl, 3-(N-Äthyl)-piperidyl-, 2-(4-Morpholin)-äthyl- oder 2-(1-Piperidyl)-äthylrest ist; oder(b)
R₁, R₅ und R₆ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₃ ein -COR-Rest ist, worin
R ein 1-Propenylrest ist, oder(c)
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₆ ein Wasserstoffatom, ein Butyl- oder p-Tolylrest ist; oder(d)
R₁ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom sind und(d-1)
R₅ ein Äthyl- oder Butylrest ist und
R₆ ein Wasserstoffatom ist; oder(d-2)
R₅ und R₆ jeweils ein n-Butylrest sind; oder(e)
R₁ und R₃ jeweils ein Acetylrest sind,
R₆ ein Wasserstoffatom ist und
R₅ ein Tetrahydrofurylmethylrest ist, oder(f-1)
R₁ ein Methylrest ist,
R₃ und R₆ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₅ ein Äthylrest ist; oder(f-2)
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ und R₆ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₅ ein 4-Cyclohexylbutylrest ist; oder(f-3)
R₁ und R₅ jeweils ein Äthylrest sind,
R₃ ein Wasserstoffatom ist und
R₆ ein p-Tolylrest ist; oder(g)
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist,
R₅ ein Tetrahydrofurylmethylrest ist und
R₆ ein Wasserstoffatom ist; oder(h)
R₁ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom sind und(h-1)
R₅ ein Methyl- oder Isopropylrest ist und
R₆ ein Wasserstoffatom ist; oder(h-2)
R₅ ein Isopropylrest ist und
R₆ ein p-Tolylrest ist; oder(i)
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₅ ein Methylrest ist und
R₆ ein Wasserstoffatom, ein Butyl- oder ein p-Tolylrest ist;und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
5. 3,4-Dihydro-8-hydroxyisocumarine der allgemeinen Formel VII: worin(a)
R₁, R₃ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und
R₇ ein Wasserstoffatom, ein Methyl-, 2-Adamantyl-, Cyclopropyl-, Propionylmethyl-, 2,7,7-Trimethylbicyclo-[2.2.1]-heptyl-, Isopropyl-, p-Tolyl-, 3-(N-Äthyl)-piperidyl-, Phenyl- oder -CH₂R-Rest ist, worin
R ein Methyl-, n-Propyl-, 2-Methylpropyl-, n-Heptadecyl-, Chlormethyl-, 8-Heptadecenyl-, Phenyl-, Cyclohexyl-, Benzyl-, 2-Furyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Tetrahydropyranylmethyl-, 4-(N-Acetyl)-piperidyl-, 2-Naphthyl-, 2-Naphthylmethyl-, 3-Chlorphenyl-, p-Tolyl-, p-(3-Methylbutyl)-phenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-(3-Methylbutoxy)-phenyl-, 2-Methoxypropyl-, 2-(n-Pentoxy)-propyl-, 2-Acetoxypropyl-, 2-Hexanoyloxypropyl-, 2,6-Dimethyl-1,5-heptadienyl-, 5-Methylheptyl-, 2-(3-Furyl)- vinyl, Cyclooctyl-, 2-Cyclopentyläthyl-, p-Methylbenzyl-, 4,8,12-Trimethyltridecyl-, 4,8,12-Trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl-, p-Isopropylphenyl-, p-(n-Pentyl)-phenyl-, p-(1- Pentenyl)-phenyl-, 4-Morpholinmethyl- oder 1-Piperidylmethylrest ist; oder(b-1)
R₁, R₃ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₅ ein Rest -R′ oder -CH₂R ist, worin
R′ ein Methyl- oder Isopropylrest ist und
R ein Äthyl-, n-Butyl, n-Heptyl- oder n-Heptadecylrest ist; oder(b-2)
R₁, R₃ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₅ ein Rest -COR ist, worin
R ein Methyl-, Isopropyl- oder n-Heptylrest ist; oder(b-3)
R₁ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₅ und R₇ jeweils ein n-Butylrest sind; oder(b-4)
R₁ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₅ ein Isopropylrest ist und
R₇ ein p-Tolylrest ist; oder(b-5)
R₁ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₅ ein Rest -COR ist, worin
R ein n-Heptadecylrest ist und
R₇ ein Äthylrest ist; oder(c-1)
R₁, R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₃ ein Rest -R′ oder -CH₂R ist, worin
R′ ein Methylrest ist und
R ein Methyl- oder 8-Heptadecenylrest ist; oder(c-2)
R₁, R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₃ ein Rest -COR ist, worin
R ein Methyl-, 2-Cyclopentyläthyl-, 1-Propenyl- oder 8-Heptadecenylrest ist; oder(d-1)
R₃, R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₁ ein Rest -COR ist, worin
R ein Isopropyl-, n-Heptadecyl- oder 2-Methoxypropylrest ist; oder(d-2)
R₃, R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind und
R₁ ein Methyl-, Äthyl-, 2-Adamantyl-, Propionylmethyl- oder 3-Cyclopentylpropylrest ist; oder(d-3)
R₃ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Rest -COR ist und
R und R₇ jeweils ein Methylrest sind;(d-4)
R₃ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Äthylrest ist und
R₇ ein n-Butyl- oder p-Tolylrest ist; oder(e-1)
R₁ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₃ ein Acetylrest ist und
R₅ ein Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder 3-Methylbutylrest ist; oder(e-2)
R₁ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₃ ein Rest -COR und R₅ ein Rest -CH₂R ist, worin
R ein n-Propylrest ist: oder(e-3)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Propionylrest ist,
R₅ ein Äthylrest ist und R₇ ein 2-Chloräthylrest ist; oder(e-4)
R₁ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind.
R₃ ein Rest -COR ist, worin
R ein 2-Methylpropylrest ist und
R₅ ein Methylrest ist; oder(e-5)
R₁ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein Methyl-, Äthyl- oder Isopropylrest ist; oder(e-6)
R₁ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₅ ein Äthyl- oder n-Octadecyläthylrest ist; oder(e-7)
R₁ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₃ ein n-Octadecylrest ist und
R₅ ein Isopropylrest ist; oder(e-8)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Propionylrest ist,
R₅ ein Acetylrest ist und
R₇ ein Methylrest ist; oder(e-9)
R₁ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Methylrest ist,
R₅ ein Acetylrest ist und
R₇ ein Äthylrest ist; oder(f-1)
R₃ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Acetylrest ist und
R₅ ein Methyl-, Äthyl-, 2-Methylpropyl- oder Acetylrest ist,oder(f-2)
R₃ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Propionylrest ist und
R₅ ein Äthylrest ist; oder(f-3)
R₃ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Rest -COR ist und
R und R₅ jeweils ein Isopropylrest sind; oder(f-4)
R₃ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Äthylrest ist und
R₅ ein Methyl-, 4-Cyclohexyl-n-butyl-, Benzyl- oder 2-Tetrahydrofurylmethylrest ist; oder(f-5)
R₃ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Methylrest ist und
R₅ ein Methyl- oder Äthylrest ist; oder(f-6)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein n-Butylrest ist,
R₅ ein Äthylrest ist und
R₇ ein Methylrest ist; oder(f-7)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ und R₇ jeweils ein Äthylrest sind und
R₅ ein Rest -CH₂R ist, worin
R ein 8-Heptadecenylrest ist; oder(f-8)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ und R₅ jeweils ein Äthylrest sind und
R₇ ein p-Tolylrest ist; oder(f-9)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist,
R₅ ein 4-Cyclohexyl-n-butylrest ist und
R₇ ein Methylrest ist; oder(f-10)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist,
R₅ ein Methylrest ist und
R₇ ein n-Butyl- oder p-Tolylrest ist; oder(f-11)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein 2-Adamantylrest ist und
R₅ und R₇ jeweils ein Methylrest sind; oder(f-12)
R₃ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein n-Butylrest ist,
R₅ ein Acetylrest ist und
R₇ ein Äthylrest ist; oder(g-1)
R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Acetylrest ist und
R₃ ein Rest -COR ist, worin
R ein Isopropylrest ist; oder(g-2)
R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₁ ein Butyrylrest ist und
R₃ ein Acetylrest ist; oder(g-3)
R₅ und R₇ jeweils ein Wassstoffatom sind,
R₁ Äthylrest ist und
R₃ ein Rest -COR ist, worin
R ein Methyl-, Äthyl- oder Isopropylrest ist; oder(g-4)
R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₁ ein Methyl-, n-Butyl- oder Benzylrest ist; oder(g-5)
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein n-Propylrest ist und
R₇ ein n-Butylrest ist; oder(g-6)
R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₃ ein Methylrest ist und
R₁ ein Rest -COR ist, worin
R ein Methyl- oder n-Heptadecylrest ist; oder(g-7)
R₅ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind,
R₃ ein Äthylrest ist und
R₁ ein Butyryl- oder 3-Methoxybutylrest ist; oder(g-8)
R₅ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Propionylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₇ ein Äthylrest ist; oder(h-1)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ und R₃ jeweils ein Acetylrest sind und
R₅ ein Methyl- oder Isopropylrest oder ein Rest -CH₂R ist, worin
R ein 2-Tetrahydrofuryl- oder p-Tolylrest ist; oder(h-2)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Rest -COR ist, worin R ein Isopropylrest ist,
R₃ ein Propionylrest ist und
R₅ ein Äthylrest ist; oder(h-3)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein 2-Methylpropylrest ist,
R₃ ein Acetylrest ist und
R₅ ein Äthylrest ist; oder(h-4)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein Acetylrest ist und
R₅ ein 3-Methylbutyl-, Methyl- oder Isopropylrest ist; oder(h-5)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein Rest -COR ist, worin R ein Isopropylrest ist und
R₅ ein Methylrest ist; oder(h-6)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein 2-Furylmethylrest ist,
R₃ ein Butyrylrest ist und
R₅ ein n-Butylrest ist; oder(h-7)
R₁ ein Methylrest ist,
R₃ ein Propionylrest ist und
R₅ und R₇ jeweils ein Äthylrest sind; oder(h-8)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Äthylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein Äthyl- oder 2-Tetrahydrofurylmethylrest ist; oder(h-9)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein 2-Naphthylmethylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein n-Butylrest ist; oder(h-10)
R₁ ein n-Butylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ und R₇ jeweils ein Äthylrest sind; oder(h-11)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Acetylrest ist,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₅ ein Äthylrest ist; oder(h-12)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Rest -COR ist, worin
R ein n-Heptadecylrest ist,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₅ ein 2-Tetrahydrofurylmethylrest ist; oder(h-13)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Rest -COR ist, worin
R ein Isopropylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein Äthylrest ist; oder(h-14)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Methylrest ist,
R₃ ein n-Butylrest ist und
R₅ ein Methyl- oder Isopropylrest ist; oder(h-15)
R₇ ein Wasserstoff ist,
R₁ und R₃ jeweils ein n-Butylrest sind und
R₅ ein Methylrest ist; oder(h-16)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Acetylrest ist,
R₃ ein Methylrest ist und
R₅ ein Methyl-oder Isopropylrest ist; oder(h-17)
R₁ ein Rest -COR ist, worin
R ein Isopropylrest ist,
R₃ ein Propionylrest ist,
R₅ ein Acetylrest ist und
R₇ ein n-Butylrest ist; oder(h-18)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₁ ein Methylrest ist,
R₃ ein Propionylrest ist und
R₅ ein Acetylrest ist; oder(h-19)
R₇ ein Wasserstoffatom ist,
R₃ ein Methylrest ist,
R₅ ein Acetylrest ist und
R₁ ein n-Butylrest oder ein Rest -COR ist, worin
R ein Isopropylrest ist;und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
6. Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-8-hydroxyiso­ cumarinen der Formeln AI-77-A, -B, -C und -D: AI-77-A: AI-77-B: AI-77-C: AI-77-D: dadurch gekennzeichnet, daß man eine Kultur von Bacillus pumilus AI-77 (FERM-P Nr. 4066 und ATCC Nr. 31 650) aerob bei 25 bis 40°C für einen Zeitraum von 12 bis 168 h auf einem Medium kultiviert, das eine Kohlenstoffquelle, eine Stickstoffquelle, ein anorganisches Salz und andere Nährstoffgrundbestandteile enthält, die für das Wachstum des Mikroorganismus nötig sind, die Fermentation bei einem pH-Wert von 6 bis 8 einleitet und die 3,4-Dihydro-8-hydroxyisocumarine aus der Kultur gewinnt.
DE19803026214 1979-07-11 1980-07-10 Salicylsaeure-derivate, ihre pharmazeutisch vertraeglichen salze und verfahren zu ihrer herstellung Granted DE3026214A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8689279A JPS5612352A (en) 1979-07-11 1979-07-11 Ai-77, medically permissible salt thereof and their preparation
JP6168580A JPH0246585B2 (ja) 1980-05-12 1980-05-12 Aii77ruinoamidojudotaitosonoiyakutekinikyoyosareruen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3026214A1 DE3026214A1 (de) 1981-04-09
DE3026214C2 true DE3026214C2 (de) 1989-08-03

Family

ID=26402747

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19803026214 Granted DE3026214A1 (de) 1979-07-11 1980-07-10 Salicylsaeure-derivate, ihre pharmazeutisch vertraeglichen salze und verfahren zu ihrer herstellung

Country Status (7)

Country Link
US (1) US4393225A (de)
CH (1) CH654005A5 (de)
DE (1) DE3026214A1 (de)
FR (1) FR2476085B1 (de)
GB (1) GB2058047B (de)
IT (1) IT1195309B (de)
NL (1) NL187069C (de)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ213377A (en) * 1984-09-05 1989-02-24 Biotech Australia Pty Ltd Xenocoumacin derivatives; preparation by cultivation of xenorhabdus species and pharmaceutical compositions
CA1280414C (en) * 1985-03-15 1991-02-19 Saichi Matsumoto Isoprenoidamine derivatives and antiulcer agents
GB9504662D0 (en) * 1995-03-08 1995-04-26 Pharma Mar Sa Antitumour isocoumarins
JP4667384B2 (ja) 2003-10-07 2011-04-13 レノビス， インコーポレイテッド イオンチャネルリガンドとしてのアミド誘導体および薬学的組成物、ならびにこれらを使用する方法
BRPI0606365A2 (pt) * 2005-02-28 2017-06-27 Renovis Inc composto ou um sal, solvato ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo e estereoisômeros e tautômeros do mesmo, composição farmacêutica, métodos para prevenir, tratar, melhorar ou controlar uma doença ou condição e para preparar um composto, uso de um composto ou um sal, solvato ou composição farmaceuticamente aceitável do mesmo, método de tratamento de um mamífero, e, combinação
US7576099B2 (en) 2005-02-28 2009-08-18 Renovis, Inc. Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
WO2009022399A1 (ja) * 2007-08-10 2009-02-19 Yoshichika Kameyama 胃液促進作用を有する新規微生物及びその分泌組成物
JOP20190254A1 (ar) 2017-04-27 2019-10-27 Pharma Mar Sa مركبات مضادة للأورام
CN113321640B (zh) * 2017-06-22 2023-06-09 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种吲哚类化合物及其应用
KR102102680B1 (ko) * 2018-10-10 2020-04-22 경북대학교 산학협력단 바실러스 아밀로리퀘파시엔스 rwl-1 균주 배양액에서 분리된 화합물을 유효성분으로 포함하는 위장질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR102085900B1 (ko) * 2018-10-10 2020-03-06 경북대학교 산학협력단 바실러스 아밀로리퀘파시엔스 rwl-1 균주 배양액에서 분리된 화합물을 유효성분으로 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2021252640A1 (en) * 2020-06-09 2021-12-16 Senda Biosciences, Inc. Asparagine derivatives and methods of using same

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2388789A1 (fr) * 1977-04-27 1978-11-24 Seuref Ag Derives d'acide benzoique, leur procede de preparation et leur application therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
CH654005A5 (fr) 1986-01-31
FR2476085B1 (fr) 1985-09-20
NL187069B (nl) 1990-12-17
NL8003985A (nl) 1981-01-13
US4393225A (en) 1983-07-12
DE3026214A1 (de) 1981-04-09
NL187069C (nl) 1991-05-16
GB2058047B (en) 1983-09-21
IT1195309B (it) 1988-10-12
IT8049209A1 (it) 1982-01-10
FR2476085A1 (fr) 1981-08-21
IT8049209A0 (it) 1980-07-10
GB2058047A (en) 1981-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0012278B1 (de) Herstellung von N-substituierten Derivaten des 1-Desoxy-nojirimycins
DE3051175C2 (de)
DE3026214C2 (de)
DE2849696A1 (de) Verfahren zur herstellung des antibiotikums c-15003 p-3
EP0333024B1 (de) Neue 10-Ring-Lactone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE68903907T2 (de) Cyclisches peptid, seine herstellung und seine verwendung zur behandlung von cardiovasculaeren stoerungen.
DE69908569T2 (de) Verfahren zur herstellung von fexofenadin
DE3851615T2 (de) Hydroxamsäure-Derivate.
DE3247175A1 (de) Dihydro- und tetrahydromonacolin l, ihre metallsalze und alkylester sowie verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
JP2833181B2 (ja) Ｆｒ９０１３７５物質およびその製造法
CH641804A5 (de) Antibiotische neplanocine.
DE2621690A1 (de) Neues antibiotikum und verfahren zu seiner herstellung
DE2445581A1 (de) Verfahren zur herstellung von d-gluconsaeure-delta-lactam
EP0660825B1 (de) Entzündungshemmende makrolactame (cyclamenol)
DD159645A5 (de) Verfahren zur herstellung von makroliden
EP0272668B1 (de) Amycin und dessen Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE2849666A1 (de) Verfahren zur herstellung des antibiotikums c-15003 p 4
EP0469480A2 (de) Verfahren zur stereoselektiven Herstellung von 5-substituierten delta-Lactonen und deren Verwendung
DE3425357A1 (de) 1-hydroxy-cytorhodine, ein mikrobiologisches verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als cytostatika
DE3041130A1 (de) Antibiotisch wirksames macrolid
EP0339442A2 (de) Neue Angucyclinone aus Streptomyceten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Vewendung
CH642975A5 (de) 4''-deoxy-4''-glyoxamido- und -carbonylthioformamidoderivate von oleandomycin und dessen estern, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel.
DE2524574C3 (de) 5-(p-Hydroxybenzyl)-picolinsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und Isolierung sowie ihre Verwendung
DE2455432A1 (de) Substituierte alpha-aminooxyhydroxamsaeurederivate sowie ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben
EP0497299A1 (de) Decarestrictine und verwandte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee