CH654005A5 - 3,4-dihydro-8-hydroxyisocoumarines et leurs sels acceptables en pharmacie. - Google Patents

3,4-dihydro-8-hydroxyisocoumarines et leurs sels acceptables en pharmacie. Download PDF

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CH654005A5
CH654005A5 CH5281/80A CH528180A CH654005A5 CH 654005 A5 CH654005 A5 CH 654005A5 CH 5281/80 A CH5281/80 A CH 5281/80A CH 528180 A CH528180 A CH 528180A CH 654005 A5 CH654005 A5 CH 654005A5
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Yukiji Shimojima
Takashi Shirai
Mitsuru Shibukawa
Torao Ishida
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Description

La présente invention concerne de nouveaux 3,4-dihydro-8-hydroxyisocoumarines, ci-après désignées par AI-77-A, -B, -C, -D, -E, -F et -G, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. L'invention concerne également un procédé de production des composés selon l'invention.
Les composés selon l'invention répondent aux formules I et II de la revendication 1.
Des formes spéciales de composés selon l'invention sont définies dans les revendications 2 à 8.
Le procédé de production suivant l'invention est défini dans la revendication 9.
A la suite de recherches de nombreuses cultures de micro-organismes à la recherche de nouveaux agents contre les ulcères, on a trouvé que quand la souche AI-77 (ATCC 31650), nouvellement séparée du sol et identifiée comme appartenant à Bacillus pumilus, était mise en culture aérobie sur un milieu, une substance ayant une forte activité contre les ulcères s'accumulait dans la culture. Par ailleurs, des études approfondies ont révélé que la substance comprenait sept composés, AI-77-A, -B, -C, -D, -E, -F et -G, qui seront décrits ci-après et qui forment la base de la présente invention.
L'invention sera mieux comprise — et d'autres buts, détails et avantages de celle-ci apparaîtront plus clairement — au cours de la description explicative que va suivre faite en référence aux dessins schématiques annexés donnés uniquement à titre d'exemple illustrant plusieurs modes de réalisation de l'invention, et dans lesquels:
les fig. 1 et 2 sont le spectre de résonance magnétique nucléaire 'H et le spectre d'absorption infrarouge, respectivement, du composé AI-77-A;
les fig. 3 et 4 sont le spectre de résonance magnétique nucléaire 'H et le spectre d'absorption infrarouge, respectivement, du composé AI-77-B;
les fig. 5 et 6 sont le spectre de résonance magnétique nucléaire 'H et le spectre d'absorption infrarouge, respectivement, du composé AI-77-C;
les fig. 7 et 8 sont le spectre de résonance magnétique nucléaire 'H et le spectre d'absorption infrarouge, respectivement, du composé AI-77-D;
les fig. 9 et 10 sont le spectre de résonance magnétique nucléaire 1H et le spectre d'absorption infrarouge, respectivement, du composé AI-77-F;
les fig. 11 et 12 sont le spectre de résonance magnétique nucléaire 'H et le spectre d'absorption infrarouge, respectivement, du composé AI-77-G; et la fig. 13 est un spectre d'absorption infrarouge du composé AI-77-E.
Dans les formules I et II, R peut être, par exemple, un alcoyle saturé à chaîne droite de 1 à 17 atomes de carbone comme le méthyle, l'éthyle, le n-propyle, le n-butyle, le n-pentyle, le n-hexyle, le n-heptyle, le n-octyle, le n-undécyle, ou le n-heptadécyle; un groupe aliphatique saturé et ramifié de 3 à 17 atomes de carbone comme l'isopropyle, le 2-méthylpropyle, le 2-méthylbutyle, le 2-pro-pylpentyle, le 4-éthylheptyle. ou le 2,6,10-triméthyltétradécanyle: un alcoyle insaturé de 2 à 17 atomes de carbone comme le vinyle, l'allyl-
1-propényle, le 2-propényle, le 2-butényle, le 1,3-butadiênyle, le 2-pentényle, le 8-heptadécényle, le 2-mêthyIaIlyIe, le 2,6-diméthyl-2,6-heptadiényle, ou le 2-6,9-triméthyl-2,6,9-tridécatriényle; un aromatique de 6 à 10 atomes de carbone comme le phényle, le naphtyle ou 5 l'azulényle; un groupe du type en cage de 7 à 10 atomes de carbone comme le norbornène, le norbornane, le camphre ou l'adamantoyle; un aliphatique monocyclique de 3 à 8 atomes de carbone comme le cyclopropyle, le cyclobutyle, le cyclopentyle, le cyclohexyle, le cyclo-heptyle ou le cyclooctyle; un aromatique-aliphatique de 11 à 15 io atomes de carbone comme le benzyle, le phénétyle, le 2-phénylpro-pyle, le naphtylméthyle, le naphtyléthyle, ou le 2,4-diméthylisopro-pylazulényle; un groupe hétérocyclique de 1 à 9 atomes de carbone comme le furyle, le dihydrofuryle, le tétrahydrofuryle, le pyrannyle, le dihydropyrannyle, le thiényle, le tétrazolyle, le pyrrolyle, le pyrro-15 lidinyle, le quinolyle, l'indolyle, l'indolinyle, le pipéridyle, le mor-pholinyle, le pyridyle, l'oxazolyle, l'oxazolidinyle, le thiazolyle ou le thiazolydinyle, où on préfère des groupes N-hétérocycliques ayant un atome d'azote tertiaire substitué par des atomes de carbone parmi les groupes N-hétérocycliques. Les groupes mentionnés ci-2o dessus peuvent avoir un ou plusieurs substituants. On peut citer, comme substituant, un halogène comme du chlore, du brome ou du fluoré; oxo; un carboxyle; un hydroxyle; un aliphatique à chaîne droite ou ramifiée, saturé ou insaturé de 1 à 5 atomes de carbone comme du méthyle, de l'éthyle, du propyle, du butyle, du pentyle, de 25 l'isopropyle, du 3-méthylbutyle, de l'isobutylène, du propylène ou de l'acétylène; un aromatique de 6 à 10 atomes de carbone comme le phényle, le naphtyle, l'azulényle ou le tropoyle; un aliphatique monocyclique de 3 à 8 atomes de carbone comme le cyclopropyle, le cyclobutyle, le cyclopentyle, le cyclohexyle, le cycloheptyle, ou le cy-30 clooctyle; un aromatique-aliphatique de 7 à 11 atomes de carbone comme le benzyle, le phénétyle, le 2-phénylpropyle, le naphtylméthyle ou le p-(3-mêthyl)-butylphényle; un alcoxyle de 1 à 5 atomes de carbone comme un méthoxy, un éthoxy, un pentoxy, un 3-mé-thylbutoxy ou un 3-méthyl-2-buténoxy; un thioalcoxyle de 1 à 5 35 atomes de carbone comme un méthylthio, un éthylthio, un 3-méthyl-butylthio ou un pentylthio; un carboalcoxyle de 1 à 6 atomes de carbone comme un méthoxycarbonyle, un pentoxycarbonyle ou un isobutoxycarbonyle; un acyloxy de 2 à 6 atomes de carbone comme un acétyloxy, un propionyloxy, un pentanoyloxy, un hexanoyloxy, 40 ou un crotonoyloxy; un acyle de 1 à 5 atomes de carbone comme l'acétyle, le propionyle, l'hexanoyle, ou le 3-méthylbutanoyle; et un groupe hétérocyclique de 1 à 9 atomes de carbone comme le furyle, le dihydrofuryle, le tétrahydrofuryle, le pyrannyle, le dihydropyran- « nyle, le thiényle, le tétrazolyle, le pyrrolyle, le pyrrolidinyle, le quino-45 lyle, l'indolyle, l'indolinyle, un pipéridino, un morpholino, un pyridyle, un oxazolyle, un oxazolydinyle, un thiazolyle ou un thiazolydinyle. Les substituants préférés sur l'alcoyle à chaîne droite peuvent être pris parmi un groupe halogène, oxo, carboxy, alcoxy, thioal-coxy, carboalcoxy, acyloxy, monocyclique aliphatique, aromatique-50 aliphatique, aromatique et hétérocyclique. Les substituants préférés pour l'alcoyle ramifié sont un groupe halogène, alcoxy et thioalcoxy. Les substituants préférés pour l'aromatique sont l'alcoyle, l'alcoxy, le thioalcoxy, l'hydroxy, l'acyloxy et le carboalcoxy, et ces groupes sont également préférés comme substituants pour le groupe aromati-55 que de l'aromatique-aliphatique. Les substituants préférés pour l'ali-phatique monocyclique sont oxo, carboxyle, alcoyle, alcoxyle, carboalcoxyle et acyloxyle. Les substituants préférés pour le groupe hétérocyclique sont alcoyle, alcoxyle, acyle et carboxyle.
Les composés ci-dessus définis peuvent également être utilisés 60 sous forme des sels acceptables en pharmacie, comme les sels de l'acide hydrohalogênique de l'acide phosphorique, de l'acide sulfuri-que, de l'acide oxalique, de l'acide maléique, et des acides sulfoni-ques et organiques comme l'acide dodécylsulfurique.
65 On a trouvé que les nouveaux composés selon l'invention étaient utiles comme agents contre les ulcères, agents anti-inflammatoires, médicaments abaissant le cholestérol, agents antiarythmie, vasodila-tateurs et comme intermédiaires pour ces médicaments.
654 005
4
Les 3,4-dihydro-8-hydroxyisocoumarines typiques peuvent être représentées par les formules qui suivent et peuvent être obtenues comme produits d'un procédé de fermentation:
AI-77-A:
AI-77-B:
AI-77-C:
OH
AI-77-D:
AI-77-F :
AI-77-G:
OH
Les propriétés physico-chimiques des composés AI-77-A à -G sont indiquées aux tableaux qui suivent. Le tableau 1 montre les données de spectre de masse, l'absorption UV, l'absorption IR, le spectre de résonance magnétique nucléaire et autres caractéristiques 5 du chlorhydrate du composé AI-77-A. Ce composé est librement soluble dans l'eau, le méthanol, le diméthylformamide et le dimé-thylsulfoxyde, à peine soluble dans un alcool inférieur de 2 à 3 atomes de carbone et le dioxanne, et sensiblement insoluble dans l'acétate d'êthyle, le chloroforme, l'éther, l'hexane et le benzène. Le qqjj io composé est très labile à la chaleur et aux alcalis.
Tableau 1
30
nhcoch2ch3
45
50
cooh
Comme les composés AI-77-A, -B, -C, -D, -F et -G, le composé AI-77-E est disponible sous la forme d'un produit de fermentation et ses caractéristiques sont comme suit: Rf=0,55 en Chromatographie en couche mince sur du gel de silice (comme D 5714 de Merck & Co., Inc.) en utilisant de l'acétate d'éthyle comme système de développement; absorption UV maximale dans le méthanol=246 nm et 314 nm; caractéristiques d'absorption IR dans des tablettes de KBr= 1755 cm-1, 1645 cm-1 et 1540 cm-1.
D'autres composés des formules I et II peuvent être dérivés des composés AI-77-A à G ci-dessus décrits comme produit semi-synthétique.
AI-77-A - HCl oh o cooh
Masse: masse FD (M+l)+=424 Formule moléculaire C2oH27N307 • HCl
UV
IR
MeOH. Xmax *
246 nm (g=5,77 x 103), 314 nm (£=4,11 x 103)
vmax" cm-1, 1643 cm-1,1540 cm"1 (voir fig. 2)
'H NMR [dans CD3OD (TMS)]: voir fig. 1
KBr
H-
1'
H-
2'
H-
3'
H-
4'
H-
5'
H-
8'
H-
9'
H-
10'
H-
11'
H-
3
H-
4
H-
5
H-
7
H-
6
NH
NH
5 ppm et J (Hz)
0,92 (3H,d), Ji' ou 2*. 3*=6 0,96 (3H, d), J,.our.3-=6,5
1,14-2,0 (3H, m)
4,36 (1H, m)
4,19 (1H, d), J8-.7 =7 4,01 (1H, dd),J,..10.=4 3,70 (1H, m)
2,4-2,9 (2H, m)
4,70 (1H, m)
3,04 (2H, m)
6,77 (1H, d), 6,85 (1H, d), J5.6, J6.7 7,47 (1H, dd)
7,74 d J=8 (dans d6-DMSO) 7,82 d J=9 (dans dö-DMSO)
3C NMR (dans d6-DMSO)
S ppm
21,4
39,0
81,0
140,8
23,3
48,2
108,4
161,0
24,0
49,8
115,4
169,2
29,0
71,2
118,7
177.5
32,1
71,6
136,6
177,7
NMR: Résonnance magnétique nucléaire TMS : Groupe de mesure de transmission DMSO: Dimèthylsulfoxyde
5
654 005
Le tableau 2 montre les données de spectre de masse, l'absorption UV, l'absorption IR, le spectre de résonance magnétique nucléaire et autres caractéristiques du composé AI-77-B. Le composé est librement soluble dans l'eau, le méthanol, le diméthylformamide et le diméthylsulfoxyde, à peine soluble dans d'autres alcools inférieurs, le dioxanne et le tétrahydrofuranne et sensiblement insoluble dans l'acétate d'éthyle, le chloroforme, l'éther, l'hexane et le benzène. Une solution aqueuse du composé est labile aux alcalis où l'hydrolyse de lactone se passe graduellement même à la température ambiante, selon laquelle AI-77-G se forme.
Le tableau 3 montre les données de spectre de masse, l'absorption UV, l'absorption IR, le spectre de résonance magnétique nucléaire et autres caractéristiques du composé AI-77-C. Le composé est librement soluble dans les alcools inférieurs, le diméthylforma-s mide, le diméthylsulfoxyde et le dioxanne, à peine soluble dans le chloroforme et l'acétate d'éthyle et sensiblement insoluble dans l'eau, l'éther, l'hexane et le benzène. Il est également aussi labile aux alcalis que AI-77-B.
10
Tableau 3
Tableau 2
AI-77-B
311-COOH
Masse: forte masse FD (M+1)+ =425,1938 Formule moléculaire C20H28N2O8 MeOH
UV
246 nm (s=6,25 x 103), 314 nm (s =4,45 x 103) Ae 325 = - 0,42, As 306 = 0,67, As 257 = - 3,3 1660 cm-1, 1640 cm"1, 1520 cm""1 (voir fig. 4)
A.max
CD MeOH: Ae 325=-0,42, As 306 = 0,67, As 257=-3,3
IR KBr 1R vmax
*H NMR [dans CD3OD (TMS)]: voir fig. 3
h- r h- 2
h- 3'
h- 4'
h- 5'
h- 8'
h- 9'
h-10'
h-11'
h- 3
h- 4
h h h- 6
?}
-NH-
S ppm et J (Hz)
0,90 (3H, d), 0,95 (3H, d), J, ou3 =6, J,-
1,1-2,0 (3H, m)
4,30(1 H, m)
4,14(1 H, d), J„,,. = 7 3,92 (1H, dd), J,..,„ =4 3,62(1 H, m)
2,55 (2H,m), J„,„ = 16 4,62(1 H, m)
3,0 (2H, m)
6,75 (1H, d), 6,81 (1H, d), J5 J6.7=8 7,42(1 H, dd)
8,07 d J = 8 (dans d6-DMSO)
, = 6,5
3C NMR:
S ppm
dans d6
-DMSO
dans CD3OD
22,6
39,6
82,0
141,7
21,3
40,0
81,8
140,4
24,4
49,7
109,1
161,9
23,0
49,3
108,5
162,3
25,1
51,5
116,3
170,1
25,1
51,5
116,0
170,2
30,1
72,5
119,5
173,8
30,0
71,7
118,8
174,0
34,5
72,5
137,3
175,7
32,4
73,0
136,8
174,0
AI-77-C
6' 7*
•NH-v. c S' « \
/h/=0
NHCOCH,
Formule moléculaire C22H28N208 UV WH; 246 nm, 314 nm
ÏR ^x: 1765 cm"1, 1653 cm"1, 1535 cm"1 (voir fig. 6) *H NMR [dans d6-DMSO (TMS)]: voir fig. 5
5 ppm et J (Hz)
H- 1' 1 H- 2' }
0,82 (3H, d), Jou a-, 3- = 7 0,82 (3H, d), J,.0„,,v ==7
H- 3' I H- 4' r
1,0-1,90 (3H, m)
H- 5'"
4,18 (1H, m)
H- 8'
4,28(lH,d),J8.„=3
H- 9'
4,61 (1H, )
H —10'
4,32(1 H, m)
H-ir 1 H-11"}
2,23 (1H, dd),J„. ,„ =2, J 2,90(1 H, dd), J„~, 10'= 9
H- 3
4,66(1 H, m)
H- 4
2,90 (2H,d),J4.3 = 8
sa
1 1
6,77 (1H, d), J5„„7.6=8 6,81 (1H, d), JSou,.(,=9
H- 6
7,44(1 H, dd)
OH-q.
6,18 d Jg-.oH — 6
NH-C,„. 1 NH —6' J
7,85 dJ = 8 8,36 d J = 7
OH-C8
10,74 s
CH3CONH —
C,„- 1,69 (3H, s) .
Le tableau 4 montre les données de spectre de masse, l'absorption UV, l'absorption IR, le spectre de résonance magnétique nucléaire et autres caractéristiques du composé AI-77-D. Le composé 65 est soluble dans les alcools inférieurs, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le dioxanne, le chloroforme et l'acétate d'éthyle est sensiblement insoluble dans l'eau, l'éther, l'hexane et le benzène. Il est également aussi labile aux alcalis que AI-77-B.
654 005
6
io
15
20
25
30
35
40
45
50
Tableau 4
Tableau 6
AI-77-D
C=0
NHCOCtì^CHj
Formule moléculaire UV fma°xH; 246 nm, 314 nm
IR 1790 cm"1, 1645 cm-1, 1540 cm-1 (voir fig. 8)
1H NMR [dans ds-DMSO (TMS)] : voir fig. 7
8 ppm et J (Hz)
H- 1'
0,82 (3H, d), Jrou2,y=7
H- 2'
0,82 (3H, d), J1ou2-.3-=7
H- 3' 1 H- 4' }
1,0—1,90 (3H, m), (3H, m)
H- 5'
4,18 (1H, m)
H- 8'
4,28 (1H, d), Js-.9=3
H- 9'
4,6 (1H, )
H—10'
4,32(1 H, m)
H-11' j H—11" j
2,23 (1H, dd), J„. I0.=2, J„- lr= 18 2,90 (1H, dd), Jlr I0.=9
H- 3
4,66.(1 H, m)
H- 4
2,90{2H,d), J4.3=8
H- 5 1 H- 7 }
6,77 (1H, d), J5oli7,6=8 6,81(lH,d),J5oa7.6=9
H- 6
7,44(lH,dd)
OH-C8'
6,18 d J8-.oh=6
NH—C10' 1 NH—6' j
7,85 dJ=8 8,36 d J=7
OH-C8
CHjCHiCONH-CHJCH2CONH
10,74 s
1,94 (2H,q), J=8 0,88 (3H, t)
AI-77-F
OH
Masse: forte masse M* 389,1474 Formule moléculaire C2oH23Ni07 MeOH.
UV
243 nm, 312 nm
Xmax
CD dioxanne: Ae327 = — 0,31, Ae303= — 0,47, A£258 = —4,5
MeOH. 1790 cm"1, 1755 cm"', 1670 cm"',
vmax ' 1535 cm"'(voir fig. 10)
H NMR [dans d6-DMSO (TMS)] : voir fig. 9
IR
I- 1' 1 I- 2' j
[- 3' 1 I- 4' }
H- 1'
H
H-H-
H- 5'
H- 8'
H- 9'
H-10'
H-11'
H- 3
H- 4
H-5 | H- 7 }
H- 6
NH
OH-Q. OH-Cs
8 ppm et J (Hz)
0,85 (3H, d), 0,91 (3H, d)
1,11-1,90 (3H, m)
4,18 (1H, m)
4,40 (1H, dd),J8V9.=3,J8,_0H=6
5,35 (1H, dd), J9-10 =2
6,24 (1H, dd), J,o-,n-=6
7,55 (1H, d)
4,68 (1H, dd), J3.4=8
2,97 (2H, d)
6,80 (2H, d), J5 6, J6.7=8
7,50(1 H, dd)
7,78 d JNH.5 = 10,5 6,17 d 10,75 s
13C NMR (dans d6-DMSO):
8 ppm
21,16
48,48
115,56
154,73
23,24
70,81
118,76
161,09
24,02
80,91
121,87
169,10
29,07
84,26
136,67
170,12
38,77
108,43
140,32
173,22
Le tableau 5 montre l'absorption UV et l'absorption IR du composé AI-77-E. Le composé est librement soluble dans l'acétate d'éthyle, le chloroforme, le diméthylformamide et le diméthylsulfoxyde, à peine soluble dans les alcools inférieurs et le dioxanne, et sensiblement insoluble dans l'eau, l'hexane et le benzène.
Le tableau 6 montre le spectre de masse, l'absorption U V, l'absorption IR et la résonance magnétique nucléaire du composé AI-77-F. Le composé est librement soluble dans l'acétate d'éthyle, le chloroforme, le diméthylformamide, et le diméthylsulfoxyde, à peine soluble dans des alcools inférieurs et le dioxanne et sensiblement insoluble dans l'eau, l'hexane et le benzène. Le composé est aussi labile vis-à-vis des alcalis que AI-77-B.
Le tableau 7 montre la formule moléculaire, l'absorption UV, «o l'absorption IR et autres caractéristiques du composé AI-77-G. Le composé est librement soluble dans l'eau et légèrement soluble dans des solvants organiques. Il est relativement stable dans une solution aqueuse.
( Tableau en tête île la colonne suivante)
65
Toutes les valeurs mesurées des tableaux 1 à 7 sont avant correction. Les valeurs de Rf des composés AI-77-A à -G pour Chromatographie en couche mince (TLC) sont indiquées au tableau 8.
Tableau 5
™ Xmax^' 246 «m, 314 nm
TR CHC13. 1790 cm"1, 1765 cm"', 1730 cm"1, 1680 cm" vmax ' 1525 cm"'(voir fig. 13)
7
654 005
Tableau 7
AI-77-G
cooh cooh hh,
Formule moléculaire C20H30N2O9 UV Xmax: 245 nm (sh), 300 nm IR ^x: 1650 cm1, 1583 cm"' (voir fig. 12) 'H NMR: voir fig. 11
Tableau 8
Analyses TLC de AI-77-A, -B, -C, -D, -F, -G et -E
Plaques de développement: plaque de gel de silice (5714 de Merck & Co., Inc.)
Système de développement: 1) éther/acétate d'éthyle=7:3 v/v
2) acétate d'éthyle
3) chloroforme/méthanol = 1:1 v/v
4) n-butanol/acétone/eau=4:5:l v/v
Composé
Système de développement
1
2
3
4
AI-77-A
aucune point de placement
0,11
0,52
-B
aucune point de placement
0,43
0,27
-C
0,09
0,28
0,85
0,94
-D
0,22
0,47
0,85
0,94
-E
0,26
0,55
0,85
0,94
-F
0,48
0,68
0,92
0,96
-G
aucune point de placement
0,35
0,39
(migration du solvant = 1,00)
Un nouveau composé selon l'invention est avantageusement produit en mettant la souche AI-77 ci-dessus mentionnée en culture, mais on peut également l'obtenir en l'isolant de la culture d'autres micro-organismes produisant le composé AI-77 qui appartiennent à Bacillus. On peut reposer sur la connaissance connue de la culture des micro-organismes de Bacillus, pour la culture de la souche AI-77 et autres micro-organismes produisant le composé AI-77 de Bacillus. Plus spécifiquement, ces micro-organismes sont mis en culture aérobie à environ 25 à 40aC sur un milieu contenant une source d'azote, une source de carbone, un sel inorganique, de la vitamine, un aminoacide, une substance en rapport avec l'acide nucléique et toute autre substance nécessaire pour la croissance de tels microorganismes. Une culture à grande échelle est avantageusement accomplie sous agitation avec aération.
Les propriétés mycologiques de la souche AI-77 (Ferm. P
N° 4066, ATCC N° 31650) sont indiquées ci-dessous:
Propriétés mycologiques a) Nature de la croissance sur les divers milieux qui suivent:
1) Bouillon: le milieu devient pratiquement totalement turbide et ne forme pas de pellicule.
2) Culture sur plaque d'agar-agar en bouillon: la colonie est généralement régulière, et quelquefois il se forme une colonie plate et irrégulière. Opaque à translucide. D'abord ivoire puis blanc, enfin de couleur crème. Aucun pigment ne se forme.
3) Milieu d'agar-agar dans bouillon de glucose: le micro-orga-nisme a une meilleure croissance sur ce milieu que sur un milieu d'agar-agar en bouillon. L'aspect de la colonie est le même que sur le milieu d'agar-agar en bouillon.
4) Milieu de gélatine: la gélatine se liquéfie graduellement.
5) Peptone/eau: la croissance de micro-organismes est légèrement inhibée et le milieu devient légèrement turbide.
6) Lait de tournesol: le micro-organisme ne coagule ou ne pep-tonise pas le lait. On n'observe pas de changement du tournesol.
7) Milieu de pomme de terre: le micro-organisme s'étale en une colonie tannée avec des petits plissements.
Les propriétés morphologiques du micro-organisme sur un milieu d'agar-agar en bouillon de glucose sont telles que la cellule soit une tige courte de 0,5 à 0,9 x 0,5 à 2,0 |i de dimension, avec Gram variable et des spores de forme elliptique à cylindrique, généralement placées au centre de la cellule et dont les côtés ne sont pas renflés de façon appréciable vers l'extérieur.
b) Propriétés physiologiques.
1) Conditions optimales de croissance: pH 5 à 8, 27 à 35°C, aérobie.
2) Conditions de croissance: pH 5,0 à 10,0,10 à 55°C.
3) Coloration Gram: variable.
4) Résistance aux acides: aucune.
5) Essai au rouge de méthyle: positif.
6) Réaction de Yoges-Proskauer: positive.
7) Pas d'observation de formation d'indole.
8) Peu d'observation de formation de sulfure d'hydrogène.
9) Pas d'observation de formation d'ammoniac.
10) Pas d'observation de réduction de sel de nitrate.
11) La formation de catalase est active.
12) Liquéfie graduellement la gélatine.
13) N'hydrolyse pas l'amidon.
14) Utilise l'acide citrique.
15) Croît sur un milieu à 7% de NaCl.
16) Ne réduit pas le bleu de méthylène.
17) Utilise très légèrement l'urée.
c) Utilisation des sources de carbone.
Le micro-organisme forme un acide en utilisant le fructose, le saccharose, le glucose et le mannitol. Il utilise légèrement le mannose et le tréhalose pour former un acide. Il n'utilise pas l'arabinose, le xylose, le galactose, le lactose, le maltose, le raffinose, le sorbitol, l'inositol, le glycérol, l'a-méthylglycoside, l'inuline, la dextrine, l'amidon ou la cellulose. Aucune source de carbone ne produit un gaz détectable.
Une comparaison des propriétés ci-dessus décrites avec «Manual of Determinative Bacteriology» de Bergey, 7e et 8e éditions, montre que le micro-organisme décrit présente des propriétés généralement en accord avec celles de Bacillus pumilus malgré quelques différences (par exemple, il ne forme pas d'acide à partir de l'arabinose ou du xylose, ou il ne peptonise ou ne coagule pas le lait). Par conséquent, le micro-organisme a été identifié comme une souche appartenant à Bacillus pumilus, et on l'a appelé Bacillus pumilus AI-77 en l'absence d'une souche connue identique. Le micro-organisme a été déposé à Fermentation Research Institute, Agency of Industriai Science and Technology, Ministry of International Trade and Industry, 1-3, Higashi 1—chôme, Yatabe—machi Tsubuka—gun, Ibaraki—ken
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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8
305—JP, en tant que Ferm P N° 4066, le 20 mai 1977, et a également été déposé à American Type Culture Collection 12301 Parklawn Drive, Rockville, Maryland 20852—US, en tant que ATCC N° 31650, le 16 juin 1980. Toutes les variantes naturelles et artificielles de Bacillus pumilus AI-77 qui ont la capacité de produire des composés AI-77 peuvent être utilisées dans la présente invention.
La production des composés A à G par mise en culture et leur récupération de la culture sont accomplies avec des moyens spécifiques qui seront décrits ci-après. Quand des micro-organismes produisant A à G sont mis en culture aérobie pendant un certain temps sur un milieu liquide contenant des sources nutritives requises par les micro-organismes, les composés A à G s'accumulent dans la culture. Les composés sont récupérés de la culture avec des combinaisons de moyens de purification utilisant les propriétés physico-chimiques des composés. Les sources nutritives utilisées dans la fermentation sont des sources de carbone, des sources d'azote, des sels inorganiques ainsi que des vitamines et des aminoacides (éventuels), et autres éléments nutritifs nécessaires pour la croissance du micro-organisme utilisé. On peut citer, comme exemples de source de carbone, le glucose, le saccharose, le fructose, le mannitol, un acide organique, la mélasse, l'amidon et la glycérine. On peut citer,
comme sources d'azote, la liqueur de trempage de maïs, la farine de soja, des milieux pharmaceutiques, de l'extrait de levure, de l'extrait de viande, des hydrolysats de protéine comme la peptone et l'acide Casamino, des aminoacides et du sel d'ammonium. On peut citer, comme exemples de sels inorganiques, ceux contenant des ions de métaux comme le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium et le fer ainsi que des sels contenant des ions d'ammonium, d'acide phosphorique, d'acide sulfurique, d'acide chlorhydrique, d'acide carboxylique et autres. Le milieu doit également contenir des éléments nutritifs essentiels nécessaires pour la croissance du micro-organisme concerné. Des vitamines, des aminoacides et des éléments en rapport avec l'acide nucléique sont incorporés dans le milieu selon ce qui est requis. Les micro-organismes produisant les composés AI-77-A à -G croissent dans diverses conditions. Par exemple, ils peuvent croître sur une variété de milieux ayant une large gamme de pH initiaux. Cependant, le milieu sur lequel débute une fermentation a un pH de 6 à 8, de préférence de 6 à 7, et le pH du milieu varie généralement sur une gamme étroite tandis que le micro-organisme croit. La culture est accomplie de façon aérobie à 25 et 40° C pendant 12 à 168 h. La période d'incubation est établie de façon appropriée selon le composé qui doit être produit. On verra ci-après la période d'incubation appropriée à un composé spécifié. Le micro-organisme produisant les composés AI-77-A à -G peut être incubé sur de la gélose inclinée dans un ballon sous agitation ou dans un réservoir de fermentation de dimensions moyennes à importantes. La fermentation sous agitation avec aération est préférée pour une production à grande échelle. Pour l'incubation avec agitation avec aération dans des conditionss aérobies, un agent démoussant tel que de la silicone ou un dérivé de polypropylèneglycol peut avantageusement être ajouté au milieu, et cela est efficace pour obtenir une plus grande accumulation des composés AI-77-A à -G. L'accumulation totale des composés A à G peut être surveillée par l'augmentation de l'absorption UV du filtrat de la culture à 314 m(i. La production de chacun des composés AI-77-A à -G peut être surveillée en accomplissant une Chromatographie en couche mince (TLC) ou une Chromatographie liquide à haute pression (HPLC) sur le filtrat ou son extrait organique.
Les composés AI-77-A à -G produits dans des conditions de fermentation aérobie peuvent être sensiblement isolés du bouillon de fermentation en combinant des moyens appropriés comme une résine échangeuse de fer, une résine macroréticulée, un agent de fil-tration sur gel, une Chromatographie ou une extraction à l'adsorbant et au solvant, en utilisant les propriétés physico-chimiques respectives des composés. Le composé A est isolé comme suit: le filtrat de la culture obtenue par une incubation de 12 à 48 h dans des conditions aérobies est adsorbé sur une résine échangeuse de cations acides faibles, comme IRC-50 (type H) produite par Rohm et Haas, êlué
avec un acide dilué et l'éluat est adsorbé sur une résine macroréticulée comme Amberlite X AD-2 ou XAD-4 de Rohm et Haas ou des résines Dia-ion HP de Mitsubishi Chemical Industries Ltd, et élué avec de l'eau ou un solvant organique ou leurs mélanges. Les sol-5 vants organiques appropriés sont ceux ayant une affinité pour l'eau comme des alcools de 1 à 4 atomes de carbone, l'acétone, le dioxanne et le tétrahydrofuranne. Le composé AI-77-A peut être désorbé de la résine macroréticulée avec de l'eau contenant plus de 10% de méthanol. Par conséquent, en concentrant l'éluat sous vide io et en lyophilisant le concentré, le composé A peut être obtenu sous la forme d'une poudre blanche d'un sel de l'acide utilisé pour l'élu-tion de la résine échangeuse d'ions. Une purification répétée avec la résine macroréticulée donne le composé A de plus forte pureté. Les composés AI-77-B à -G sont isolés comme suit: le filtrat de la 15 culture obtenue par une incubation de 24 à 168 h dans des conditions aérobies est absorbé sur une résine macroréticulée et soumis à une élution sous gradient avec un mélange d'eau et de concentrations croissantes d'un solvant organique. La résine macroréticulée et le solvant organique utilisés peuvent être les mêmes que ceux utilisés 20 pour la récupération du composé AI-77-A. Le composé AI-77-G est plus facilement désorbé de la résine macroréticulée, puis vient -B suivi de -C, -D, -E et -F..Par conséquent, les composés respectifs peuvent être isolés et purifiés en choisissant bien la polarité de la résine macroréticulée et du solvant d'élution. Pour être plus spécifi-25 que, le composé AI-77-G est désorbé avec de l'eau contenant 0 à 10% d'un solvant organique; AI-77-B est désorbé avec de l'eau contenant 20 à 40% d'un solvant organique; AI-77-C à F sont séquentiellement élués avec des concentrations supérieures du solvant. Les éluats contenant AI-77-G et -B sont de nouveau chromatographiés 30 pour obtenir séparément les composés respectifs. Une autre méthode efficace pour isoler les composés AI-77-C à -F consiste à d'abord tous les éluer ensemble d'une résine macroréticulée avec au moins 80% d'un solvant organique, à concentrer l'éluat en une poudre qui est alors chromatographiée sur une colonne d'adsorbant comme un 35 gel de silice ou du silicate de magnésium. On peut citer, comme solvants d'élution, l'éther éthylique, l'ester acétate, le chloroforme et des alcools; on les mélange à des proportions appropriées et en augmentant graduellement la polarité du système solvant, on obtient des fractions indépendantes d'élution de AI-77-F, -E, -D et -C. La 40 concentration des fractions respectives donne les composés AI-77-F à -C. On comprendra que ces composés peuvent être isolés séparément par TLC de préparation ou HPLC de préparation en se basant sur la même théorie.
On décrira maintenant des méthodes de synthèse des composés 45 de I autres que les composés AI-77-A, -B, -C, -D, -F et -G. On décrira d'abord les méthodes 1 à 23 pour produire les composés de formule I oû X est O. Les méthodes 1 à 21 produisent des composés de formule Illa où R,, R3 et Rs sont tels que définis ci-dessus.
1) On obtient un composé de formule IIIa-1, où R, et R3 de la formule Illa sont chacun H, et Rs est RCO—, en acylant le 60 composé AI-77-B ci-dessus décrit selon une technique traditionnelle d'acylation. Le produit peut être typiquement identifié en comparant l'absorption UV, l'absorption IR, NMR et les données de spectre de masse de la matière première avec celles du produit. Cette technique d'identification est également employée dans les méthodes ou procé-65 dés de synthèse que l'on décrira ci-après.
Dans une méthode typique d'acylation, on utilise un anhydride d'acide [(RC0)20] ou un chlorure d'acide (RCOC1) ou les deux acides (RCOOH) et un agent de déshydratation-condensation
9
654 005
(comme du dicyclohexylcarbo-imide). Une réaction à 0-25°C en utilisant une à deux fois la quantité molaire d'un agent acylant permet d'introduire un groupe acyle dans R5 avec une forte sélectivité.
2) On obtient un composé de formule IIIa-2, où R] de la formule Illa est H, R3 est RCO — et Rs est RCO —, par réaction à 25-80°C dans de la pyridine, solvant contenant un excès [3 à 20 mol/mol de (IIIa-1)] d'un anhydride d'acide [(RC0)20] en présence d'un acide de Lewis. Si l'on utilise un chlorure d'acide comme agent acylant, la réaction est accomplie à une température comprise entre la température ambiante et 40° C en utilisant I à 5 mol du chlorure/ mol de (IIIa-1) dans de la pyridine comme solvant.
3) On obtient un composé de formule IIIa-3, où Rj, R3 et Rs de la formule Illa sont chacun RCO—, en acylant le composé IIIa-2 sous des conditions plus rigoureuses que dans la méthode 2. Plus particulièrement, on fait réagir le composé IIIa-2 avec une à trente fois sa quantité molaire d'un anhydride d'acide [(RC0)20] ou d'un chlorure d'acide (RCOC1) à 40-100° C dans un système solvant contenant un mélange de pyridine ou d'une amine tertiaire avec un solvant non protonique.
Comme cela est montré dans la description des méthodes 1 à 3, un groupe acyle est introduit dans Rs du composé Illa plus rapidement que dans R3, et il est introduit dans R3 plus rapidement que dans R,, et, dans chaque cas, la sélectivité de l'introduction du groupe acyle est élevée.
4) On produit un composé de formule IIIa-4, où Rl5 R3 et Rs de la formule Illa sont respectivement RCO—, H et RCO—, comme suit: le composé IIIa-1 est dissous dans un solvant inerte, de préférence un mélange d'un solvant polaire non protonique et de pyridine ou d'amine tertiaire; on ajoute, à la solution, 1,5 à 15 mol de carbo-benzoxychlorure et le mélange est chauffé à une température comprise entre la température ambiante et 80° C. En faisant ainsi, un groupe carbobenzoxy est introduit dans le groupe OH alcoolique avec une forte sélectivité. Le produit est alors acylé d'une façon traditionnelle, par exemple on le fait réagir avec un excès (1 à 30 fois en moles) d'un anhydride d'acide [(RC0)20] à 40 à 100°C dans de la pyridine ou une amine tertiaire et un solvant non protonique. Le produit acylé est soumis à une réduction catalytique traditionnelle pour retirer le groupe carbobenzoxy, afin d'obtenir ainsi le composé IIIa-4.
5) On produit comme suit un composé IIIa-5, où R,, R3 et Rs de la formule Illa sont respectivement R' ou — CH2R, H et RCO — : le composé IIIa-1 est dissous dans un solvant inerte qui contient éventuellement une faible quantité d'un alcool et on fait réagir avec un excès d'un composé diazo (R'N2) ou (RCH2N2) pour introduire, avec une forte sélectivité, un groupe R' ou RCH2 dans un groupe OH phénolique en l'absence d'un catalyseur. Des composés diazo applicables sont décrits dans «Organic Functional Group Préparations», édité par Alfred T. Blomquist, Academic Press, New York et Londres, 1968, pp. 383-407. Le composé R'N2 ou RCH2N2 peut également être préparé par une méthode connue.
6) On obtient un composé de formule IIIa-6, où Rj de la formule Illa est R' ou — CH2R, R3 est RCO et Rs est RCO — , en faisant réagir le composé de formule IIIa-2 avec un composé diazo R'N2 de la façon décrite pour la méthode 5 ou en acylant le composé de formule IIIa-5.
7) Un composé de formule Illa-7, où R, de la formule Illa est R' ou —CH2R, R3 est R' ou CH2R, et Rs est RCO — , est synthétisé en introduisant un groupe alcoyle dans le groupe OH alcoolique du composé de formule IIIa-5 par une réaction avec un composé diazo (R'N2 ou RCH2N2) en présence d'un catalyseur (éthérate de fluorure de bore).
Comme cela est montré par la description des méthodes 5 et 7, le composé diazo (R'N2 ou RCH2N2) est utilisé pour introduire un groupe alcoyle dans le groupe OH phénolique du composé de formule IIIa-1 avec une forte sélectivité, et ensuite le composé diazo et le catalyseur (éthérate de fluorure de bore) sont utilisés pour introduire un groupe alcoyle dans le groupe OH alcoolique.
8) Un composé de formule IIIa-8, où R! de la formule Illa est H, R3 est R' ou RCH2 et R5 est RCO—, est synthétisé comme suit: d'abord, on utilise du phényldiazométhane pour introduire un groupe benzyle protecteur dans le groupe OH phénolique du
5 composé de formule IIIa-1 au moyen de la réaction décrite pour la méthode 5, un groupe alcoyle est introduit dans le groupe OH alcoolique au moyen de la réaction décrite pour la méthode 7, et le groupe benzyle est retiré par réduction catalytique traditionnelle.
9) Un composé de formule IIIa-9, où R, de la formule Illa est io RCO—, R3 est R' ou RCH2, et Rs est RCO—, est synthétisé en acylant le groupe OH phénolique du composé de formule IIIa-8 en suivant la réaction décrite pour la méthode 3.
10) Un composé de formule IIIa-10, où Rj, R3 et Rs de la formule Illa sont respectivement H, RCO et H, est synthétisé
15 comme suit: on fait réagir le composé AI-77-B avec 2 ou 3 fois sa quantité molaire de carbobenzoxychlorure en présence d'une amine tertiaire à la température ambiante pour obtenir un composé où Rs est pH—CH2—OOC—. Le composé est soumis à la réaction décrite pour la méthode 2 pour produire un composé où le groupe OH alco-20 oliqueest acylé, R, est H, R3 est RCO— et R5 est ç(—CH2—OOC—, et le composé résultant est soumis à une réduction catalytique.
11) Un composé de formule IIIa-11, où Rj, R3 et R5 de la formule Illa sont respectivement RCO—, RCO— et H, est synthétisé comme suit: l'intermédiaire obtenu par la méthode 10 où R, est
25 H, R3 est RCO— et Rs est Ph—CH2—OOC—, est soumis à l'acyla-tion de Rt de la façon décrite pour la méthode 4, et le produit acylé est soumis à une réduction catalytique.
12) Un composé de formule IIIa-12, où R,, R3 et R5 de la 30 formule IlI-a sont respectivement —COR, H et H est synthétisé
comme suit: selon la première méthode, on fait réagir AI-77-B avec 5 à 30 fois sa quantité molaire de carbobenzoxychlorure à une température entre la température ambiante et 80°C en présence d'une amine tertiaire pour former un composé où R3 et Rs sont chacun — COCH2Ph. Rj du composé est acylé de la façon décrite pour la méthode 4, puis on effectue une réduction catalytique pour obtenir le composé final. Selon la seconde méthode, on fait réagir AI-77-B avec 5 à 30 fois sa quantité molaire de chlorure de trichloroacêtyle à une température entre la température ambiante et 80° C en présence 40 d'une amine tertiaire pour former un composé oùRt, R3 et R5 sont respectivement H, —COCCl3 et — COCCl3. Le R, de ce composé est converti en —COR à la façon décrite pour la méthode 4, puis on hydrolyse avec un alcali dans une gamme contrôlée de pH de 8 à 12 à la température ambiante pendant 2 à 24 h. Alors, le composé est 45 lactonisé dans des conditions décrites pour la méthode 24 (ci-après) et le composé final de formule IIIa-12 est produit en enlevant le solvant par distillation dans des conditions acides.
13) Un composé de formule IIIa-13, où R, de la formule Illa est R' ou RCH2, R3 est H et R5 est H, est produit par la méthode illusso trative suivante: AI-77-B est soumis à la réaction de la méthode 1
pour introduire — C0CC13 en R5, puis est soumis à la réaction de la méthode 5 pour introduire R' en Rj, et le composé résultant est soumis à une hydrolyse alcaline et à une lactonisation constituant le second stade de la seconde méthode 12 ci-dessus.
55 14) Un composé de formule IIIa-14, où R! de la formule Illa est R' ou RCH2, R3 est RCO— et Rs est H, est synthétisé par l'une des deux méthodes qui suivent. Selon la première méthode: AI-77-B est soumis à la réaction de la méthode 1 pour introduire — COCCl3 en Rs, puis est soumis à la réaction de la méthode 2 pour obtenir 60 RCO — en R3, et est soumis à la réaction de la méthode 6 pour introduire R' ou RCH2 en R,. Le composé résultant où Rx est R' ou RCH2, R3 est RCO— et R5 est Cl3CCO—, est soumis à une hydrolyse alcaline et à une lactonisation à la façon décrite par la méthode 13. Selon la seconde méthode, le composé obtenu comme intermé-65 diaire à la méthode 10, où Rj est H, R3 est RCO — et R5 est Ph — CH2 — OOC —, est soumis à la réaction de la méthode 6 pour introduire R' ou RCH2 en R,, et le composé résultant est réduit ca-talytiquement pour produire le composé final.
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10
15) Un composé de formule IIIa-15 où Rj de la formule Illa est R' ou RCH2, R3 est R' ou RCH2, et Rs est H, est produit par la méthode illustrative qui suit: le composé AI-77-B est soumis à la réaction de la méthode 1 pour introduire — COCCl3 en Rs, puis est soumis à la réaction de la méthode 5 pour introduire R' ou RCH2 en Rj, et est finalement soumis à la réaction de la méthode 7 pour introduire R' ou RCH2 en R3. Le composé résultant est hydrolysé avec un alcali dans une gamme contrôlée de pH entre 8 et 12 à la température ambiante pendant 2 à 24 h. Le composé est alors lacto-nisé dans les conditions décrites pour la méthode 24 (ci-après) et, en enlevant le solvant par distillation dans des conditions acides, on produit le composé final de formule Illa-15.
16) Un composé de formule IIIa-16 où R, de la formule Illa est H, R3 est R' ou RCH2 et Rs est H, peut être synthétisé comme suit: selon la première méthode, on fait réagir AI-77-B avec 2 à 3 fois sa quantité molaire de carbobenzoxychlorure à la température ambiante en présence d'une amine tertiaire pour introduire
Ph—CH2—OOC— en Rs, puis on fait réagir avec un excès de phé-nyldiazométhane pour introduire un groupe benzyle en R, et on fait réagir le composé avec un composé diazo (R'N2 ou RCH2N2) en présence d'éthérate de fluorure de bore pour introduire R' ou RCH2 en R3, et le composé est catalytiquement réduit pour éliminer le groupe benzyle et le groupe carbobenzoxyle. Selon la seconde méthode, AI-77-B est soumis à la réaction de la méthode 4 pour trichloroacétyler R, et Rs, et on fait réagir avec un composé diazo (R"N2 ou RCH2N2) en présence d'éthérate de fluorure de bore pour introduire R' ou RCH2 en R3, et le composé résultant est hydrolysé avec un alcali pour obtenir le composé final.
17) Un composé de formule IIIa-17 où R, de la formule Illa est RCO—, R3 est R' ou RCH2, et Rs est H, est synthétisé comme suit: selon la première méthopde, un composé où R, est RCO—, R3 est R' ou RCH2 et R5 est —COCCl3 est synthétisé par la méthode 9, et le composé est hydrolysé avec un alcali et lactonisé comme indiqué dans la description de la méthode 15. Selon la seconde méthode, on fait réagir le composé IIIa-16 avec deux à trois fois sa quantité molaire de carbobenzoxychlorure à la température ambiante en présence d'une amine tertiaire pour introduire un groupe carbobenzoxyle en R5, puis on soumet à la réaction de la méthode 3 pour introduire un groupe acyle en Rj et enfin le composé est réduit catalytiquement pour éliminer le groupe carbobenzoxyle.
18) Un composé de formule IIIa-18, où R,, R3 et R5 de la formule Illa sont respectivement H, H et — CH2R, est synthétisé à partir du composé IIIa-1 de la façon suivante: une solution ou dispersion du composé IIIa-1 dans du dichlorométhane est mélangée à une à deux fois sa quantité molaire d'une solution de tétrafluorobo-rate de triêthyloxonium dans du dichlorométhane, et on laisse le mélange au repos à la température ambiante pendant 1 à 24 h, ensuite de l'iminoéther se forme dans la partie amide de Rs avec une forte sélectivité. Le solvant qui est du dichlorométhane est remplacé par de l'éthanol séché après isolement éventuel du composé résultant. 1 à 3 mol, de préférence 1,5 à 2 mol d'hydrure de bore/sodium par mole du tétrafluoroborate de triêthyloxonium ajouté sont ajoutées sous refroidissement avec de la glace, et le mélange réactionnel est laissé au repos pendant 5 à 30 min, et est traité avec un acide minéral pour le rendre acide. Le produit résultant est un composé de formule IIIa-18. Il est très surprenant que dans la réaction entre le composé IIIa-1 et le tétrafluoroborate de triêthyloxonium, la réaction souhaitée se produise sur le groupe amido de — NHCOR avec une forte sélectivité malgré la présence de deux groupes amido. On a également confirmé que la réaction ne nécessitait pas l'introduction d'un groupe protecteur pour le groupe OH phénolique ou le groupe OH alcoolique.
19) Des composés de formules IIIa-19 à IIIa-26, où Rs de la formule Illa est R—CH2—, peuvent être synthétisés par la réaction de la méthode 18 respectivement à partir des composés IIIa-2 à Illa-9, où R, et R3 sont les mêmes que dans les composés obtenus et Rs est RCO— (voir le tableau 9 ci-dessous).
Tableau 9
Composé
r,
ra rs
IIIa-19
h rco—
r-ch2
5
IIIa-20
rco—
rco—
r-ch2
IIIa-21
rco—
h r-ch2
IIIa-22
r' ou rch2
h r-ch2
10
IIIa-23
r' ou rch2
rco —
r-ch2
IIIa-24
r' ou rch2
r' ou rch2
r-ch2
IIIa-25
h r' ou rch2
r-ch2
IIIa-26
rco—
r' ou rch2
r-ch2
20) Un composé de formule IIIa-27, où Rj, R3 et R5 de la formule Illa sont respectivement H, H et R', est synthétisé comme suit: AI-77-B est dissous dans un solvant polaire non protonique
20 comme du diméthylformamide ou du diméthylacétamide; on ajoute à la solution 2,5 à 30 fois en moles de RW (où W est un halogène, de préférence de l'iode), et le mélange est chauffé à 0-70° C.
21) D'autres composés où R5 de la formule Illa est R peuvent être synthétisés de la façon décrite pour la méthode 20: les composés
25 IIIa-28 à IIIa-35 indiqués au tableau 10 sont synthétisés à partir des composés IIIa-10 à IIIa-17 où R! et R3 sont les mêmes que dans les composés obtenus, et Rs est H.
Tableau 10
30
Composé
ri r3
r5
Matière première
IIIa-28
H
RCO
R'
IIIa-10
IIIa-29
RCO
RCO
R'
IIIa-11
IIIa-30
RCO
H
R'
IIIa-12
IIIa-31
R' ou RCH2
H
R'
IIIa-13
IIIa-32
R' ou RCH2
RCO—
R'
IIIa-14
IIIa-33
R' ou RCH2
R' ou RCH2
R'
IIIa-15
IIIa-34
H
R' ou RCH2
R'
IIIa-16
IIIa-35
RCO —
R' ou RCH2
R'
IIIa-17
45
Exemples de la synthèse des composés de formule IVa (où X de la formule I est O, Z se combine avec Y pour former une liaison pour lier C et C, R! et R3 sont les mêmes que définis ci-dessus):
55
OR,
(IVa)
NH^c il
O
La préparation de AI-77-F (voir méthode 22 ci-dessous) et d'un so composé de formule IV où Rj et R2 sont les mêmes que définis ci-dessus (voir méthode 23 ci-dessous) est décrite ci-après.
22) AI-77-F est facilement obtenu en chauffant un mélange de AI-77-B avec un halogénure d'alcoyle dans un solvant polaire: AI-77-B se dissout ou se met en suspension dans un solvant polaire 65 comme du N,N-diméthylformamide, du N,N-diméthylacétamide, de la N-méthylpyrrolidone, ou de l'hexaméthylphosphorotriamide, et on ajoute en grand excès (c'est-à-dire 10 à 100 fois l'équivalent de AI-77-B) un halogénure d'alcoyle comme de I'iodure de méthyle ou
11
654 005
de l'iodure d'éthyle , et le mélange est chauffe pendant une nuit à une température comprise entre la température ambiante et 70° C. La réaction peut être surveillée par Chromatographie liquide à haute pression ou Chromatographie en couche mince. Après la réaction, le mélange réactionnel est adsorbé sur une résine macroréticulée, totalement lavé, éluè avec un solvant organique hydrophile comme du méthanol ou du tétrahydrofuranne, puis est concentré.
23) Un composé de formule IVa-1, où Rt et R3 de la formule IVa sont respectivement H et RCO—, est synthétisé à partir de AI-77-F en introduisant RCO— en R3 au moyen de la réaction de la méthode 2;
un composé de formule IVa-2, où R! et R3 de la formule IVa sont chacun RCO—, est synthétisé à partir du composé IVa-1 en acylant R, par la réaction de la méthode 3;
un composé de formule IVa-3, où R, et R3 de la formule IVa sont respectivement RCO— et H, est synthétisé à partir de AI-77-F en acylant Ri en suivant la voie de la synthèse décrite pour la méthode 4;
un composé de formule IVa-4, où Rj et R' ou RCH2 et R3 est H,
est synthétisé à partir de AI-77-F en introduisant R' ou RCH2 en Rj en suivant la réaction de la méthode 5;
un composé de formule IVa-5, où Ri est R' ou RCH2 et R3 est RCO — , est synthétisé par réaction du composé IVa-1 avec un composé diazo en suivant le cours de réaction de la méthode 6, afin d'introduire ainsi R' ou RCH2 en Rt;
un composé de formule IVa-6, où R, est R' ou RCH2 et R3 est R' ou RCH2, est synthétisé en soumettant le composé IVa-4 à la réaction de la méthode 7 pour introduire R' ou RCH2 en R3;
un composé de formule IVa-7, où R! est H et R3 est R' ou RCH2, est synthétisé en soumettant AI-77-F à la réaction de la méthode 8 pour introduire R' ou RCH2 en R3 ; et un composé de formule IVa-8, où R! est RCO et R3 est R' ou RCH2 est synthétisé à partir du composé IVa-7 en acylant R! par la réaction de la méthode 3.
24) Comme le montre la formule I, les composés selon l'invention subissent la formation ou l'ouverture d'un noyau lactone entre Tj et R2 ou entre T2 et R4. Un tel changement de l'état du composé peut facilement se produire.
Le même changement peut se produire dans des composés où X est autre que O ainsi que dans des composés où Y se combine avec Z pour former une liaison pour relier C et C. La relation entre les formules Illa, Illb et IIIc sera décrite ci-après. Les trois états de chaque composé sont identifiés comme suit: les composés où T! et R2 (également T2 et R4) de la formule I se combinent pour former une liaison dans un noyau lactone sont identifiés par un chiffre romain (pour indiquer un groupe de composés particuliers), et A, B ou F suivi d'un suffixe a; les composés où Tj et R2 de la formule I se combinent pour former une liaison dans un noyau lactone, et T2 est OH et R4 est H, sont identifiés par la même notation à l'exception que le suffixe est b; et les composés où Tt et T2 de la formule I sont chacun OH, et R2 et R4 sont chacun H, sont identifiés par la même notation à l'exception que le suffixe est c.
Les composés de formule Illb sont préparés en traitant les composés de formule Illa avec un alcali faible pour améliorer leur pH à une valeur comprise entre 7 et 9, puis en neutralisant et en évaporant le solvant jusqu'à siccité.
Les composés de formule IIIc sont obtenus comme suit: un composé de formule Illb ou Illa est agité dans l'eau ou dans une solution alcoolique aqueuse à la température ambiante en utilisant un réactif alcalin courant (comme de la soude) pour contrôler le pH entre 9 et 13; après confirmation de la fin de la réaction par Chromatographie liquide à haute pression ou analyse de spectre IR, le produit est adsorbé sur une résine macroréticulée sous refroidissement, le pH étant contrôlé à 7 avec un acide courant comme de l'acide chlorhydrique, puis on lave totalement avec de l'eau, on élue avec un solvant organique hydrophile comme des alcools de 1 à 4 atomes de carbone ou du tétrahydrofuranne et on concentre. Les composés de formule Illa sont obtenus en dissolvant les composés de formule Illb ou IIIc dans un solvant organique séché comme des alcools ou du tétrahydrofuranne, puis en enlevant le solvant par distillation dans des conditions acides.
40 La production des composés de formule I où X est NR6 est décrite dans les deux paragraphes qui suivent (méthodes 25 et 26).
25) Un composé de formule I, où R1; R3 et R5 sont chacun H et X est NR, peut être synthétisé à partir de AI-77-A en le faisant réagir avec un grand excès (1,5 à 100 fois en moles) d'amine (RNH2) 45 comme suit: si l'amine est liquide, on l'utilise également comme solvant, et si elle est solide, le mélange réactionnel est dissous dans une quantité minimale d'un solvant polaire non protonique; le mélange réactionnel est alors chauffé à 40-100°C (sous vide, si nécessaire) pendant 10 min à 5 h. En faisant ainsi, des composés de 50 formule Vb-1 autres que AI-77-A sont produits.
(Vb-1)
COOH
26) Des composés de formules Va-1 à Va-27 peuvent être synthétisés à partir de AI-77-Ba où X est O ainsi que des formules Illa-10 à IIIa-35 par la réaction suivante: une matière première correspondante est dissoute ou dispersée dans du dichlorométhane; on 65 ajoute, à la solution ou dispersion, 3 à 6 fois en moles de tétrafluoroborate de triêthyloxonium et le mélange est chauffé à la température ambiante pendant 1 à 24 h. Après enlèvement du dichlorométhane par distillation, on fait réagir l'iminoéther résiduel avec 1,5 à
654 005
12
100 fois en moles d'ammoniac ou d'une amine primaire (NH2R) en agitant le mélange à la température ambiante pendant 2 à 5 d en présence d'un solvant à une quantité minimale requise pour dissoudre les aminés et l'iminoéther. Au lieu d'utiliser le solvant, l'amine primaire peut être directement ajoutée au système réactionnel. Par suite, on forme les composés correspondants Va-1 a Va-27. Un solvant préféré est un solvant polaire non protonique, et on peut utiliser des alcools selon le cas.
D'une façon identique, des composés de formules Vb-1 à Vb-27 peuvent être synthétisés à partir de AI-77-B et des composés de formules IIIb-10 à IIIb-35 et des composés de formules Vc-1 à Vc-27 à partir de AI-77-Bc (AI-77-G) et à partir de composés de formules IIIc-10 à IIIc-35. D'une façon identique, des composés de formules VIa-1 à VIa-9 peuvent être synthétisés de AI-77-F et des composés de formules IVa-1 à IVa-8, des composés de VIb-1 à VIb-9 de AI-77-Fb et de composés de formules IVb-1 à IVb-8, et des composés de VIc-1 à VTc-9 de AI-77-Fc et de composés de formules IVc-1 à IVc-8. Ces composés sont indiqués au tableau 11.
(IVa)
25
(IVb)
(IVc)
3 (Va)
OIU ÏÏHRC 55
5 i 5 (Vb)
(Via)
(VIb)
COOH
(Vie)
MRg OH COOH
Tableau 11
Composé
r.
r;
r5
X
Matière première
V- 1
H
H
H
nr6
B
V- 2
H
RCO
H
NRS
IH-10
V- 3
RCO
RCO
H
NR«
III-II
V - 4
RCO
H
H
nr4
111-12
V- 5
R' ou RCH2
H
H
nr6
III-13
V- 6
R' ou RCH,
RCO
H
nr6
111-14
V- 7
R' ou RCH2
R' oïl RCH2
H
nr6
111-15
V- g
H
R' ou RCH,
H
nr4
III-16
V- 9
RCO
R' ou RCH2
H
nr6
III-I7
V-IO
H
H
RCH2
nr6
111-18
V-ll
H
RCO
rch2
NR„
111-19
V -12
RCO
RCO
rch2
nr„
111-20
V -13
RCO
H
rch2
NRfi
III-2I
V -14
R' ou RCH 2
H
rch2
NR6
111-22
V -15
R' ou RCH2
RCO
rch2
nr4
111-23
V -16
R' ou RCH2
R' ou RCH2
rch2
nr6
III-24
V -17
H
R' ou RCH2
rch2
nr„
111-25
V -18
RCO
R' ou RCH2
RCH2
nr6
111-26
V -19
H
H
R'
NR„
111-27
V -20
H
RCO
R'
nr6
111-28
V -21
RCO
RCO
R'
nr6
111-29
V -22
RCO
H
R'
nr6
111-30
V -23
R' ou RCH 2
h
R'
nr6
III-3I
V -24
R' ou RCH2
RCO
R'
nr6
II 1-32
V -25
R' ou RCH2
R' ou RCH2
R'
NR,
111-33
V -26
H
R' ou RCH2
R'
NR„
III-34
V -27
RCO
R' ou RCH2
R'
nr6
111-35
VI- 1
H
h
—
nr6
f
VI- 2
H
RCO
—
nr6
IV- 1
VI- 3
RCO
RCO
—
nr.
IV- 2
VI- 4
RCO
H
—
nr6
IV- 3
VI- 5
R' ou RCH2
h
—
nr6
IV- 4
VI- 6
R' ou RCH,
RCO
—
nr6
IV- 5
VI- 7
R' ou RCH,
R' ou RCH2
—
NRa
IV- 6
VI- 8
h
R' ou RCH2
NR0
IV- 7
VI- 9
RCO
R' ou RCH2
nr6
IV- 8
(Vc) 65 Sur le tableau 11, les chiffres romains III, IV, V et VI sont un symbole général pour les trois états des formules respectives, c'est-à-dire lila, Illb et IIIc; IVa, IVb et IVc; Va, Vb et Vc; et Via, VIb et VIc. Le symbole R6 représente H ou R.
13
654 005
27) Les produits réactionnels obtenus par les méthodes 1 à 26 peuvent être purifiés par les processus suivants: le produit réactionnel liquide final est concentré, dissous dans du méthanol séché ou de l'éthanol séché par où a passé du chlorure d'hydrogène gazeux et la solution est concentrée jusqu'à siccité. En répétant ce processus plusieurs fois, on obtient un composé de lactone de formule Illa, qui est alors absorbé sur une colonne d'une résine macroréticulée, comme Amberlite XAD-2 (dénomination commerciale de Rohm & Haas Co.), et chromatrographié en utilisant un solvant d'élution comprenant de l'eau ou un solvant organique hydrophile qui est de préférence du méthanol, de l'éthanol, du propanol, de l'isopropanol ou du tétrahydrofuranne ou son mélange avec de l'eau.
Les composés synthétisés par les méthodes 25 et 26 et les composés convertis les uns aux autres par la méthode 24 peuvent être purifiés du produit réactionnel liquide en les adsorbant sur une colonne de résine macroréticulée, disons XAD-2, et en accomplissant une chromatrographié en utilisant un solvant d'élution comprenant un alcool de 1 à 4 atomes de carbone ou du tétrahydrofuranne ou un mélange de ce solvant organique avec de l'eau.
La synthèse des composés de formule II est décrite ci-après. La méthode de synthèse d'un composé de formule VII ci-dessous (où Rj, R3, R5 et R7 sont les mêmes que définis ci-dessus) sera d'abord décrite (méthode 28). La méthode de synthèse d'un composé de formule VIII ci-dessous (où R,, R3 et R7 sont les mêmes que définis ci-dessus) sera alors décrite (méthode 29).
or., oh
(VIII)
ou conhry or„
or*
nhrk
,NH
28) On fait réagir un composé de formule Illa avec de l'ammoniac ou une amine primaire séchêe (NH2R3). Pour faire réagir 1,5 à 100 fois en moles d'amine libre ou 2,5 à 100 fois en moles d'un sel
's d'amine, on utilise une amine liquide comme solvant, ou une amine ' liquide ou gazeuse est dissoute dans un solvant non protonique (ou un alcool si le cas le nécessite) qui dissout le composé et l'amine. En chauffant le mélange réactionnel à 0-30° C sous agitation pendant 1 à 72 h, on produit un composé de formule VII où l'amine a réagi 20 avec une lactone à cinq éléments.
29) Un composé de formule VIII est préparé à partir d'un composé de formule IVa dans les mêmes conditions de réaction qu'en 28, en utilisant un solvant polaire non protonique comme du
25 diméthylformamide ou du diméthylsulfoxyde.
Alternativement, un composé de formule VIII peut être synthétisé d'un composé de formule IV ou V en hydrolysant une lactone à (VII) six éléments dans une solution alcaline faible.
oh
CONHRy
30
Les composés produits par les méthodes 28 et 29 ainsi que les matériaux dont ils sont dérivés sont indiqués au tableau 12.
Tableau 12
Composé
Ri
R2
r4
R3
Matière première vir - i
H
H
H
H ou R'
AI-77-Ba
VII - 2
H
RCO
H
Hou R'
IIIa-10
VII - 3
RCO
RCO
H
Hou R'
IIIa-11
VII - 4
RCO
H
H
Hou R'
IIIa-12
VII - 5
R' ou RCH2
H
H
Hou R'
IIIa-13
VII - 6
R' ou RCH2
RCO
H
H ou R'
IIIa-14
VII - 7
R' ou RCH2
R' ou RCH2
H
Hou R'
Illa-15
VII - 8
H
R' ou RCH2
H
Hou R'
IIIa-16
VII - 9
RCO
R' ou RCH2
H
H ou R'
IIIa-17
VII -10
H
H
rch2
H ou R'
IIIa-18
VII-11
H
RCO
rch2
H ou R'
Illa-19
VII -12
RCO
RCO
rch2
Hou R'
IIIa-20
VII -13
RCO
H
rch2
Hou R'
IIIa-21
VII -14
R' ou RCH2
H
rch2
Hou R'
IIIa-22
VII -15
R' ou RCH2
RCO
rch2
Hou R'
IIIa-23
VII -16
R' ou RCH2
R' ou RCH2
rch2
H ou R'
IIIa-24
VII -17
h
R' ou RCH2
rch2
H ou R'
IIIa-25
VII -18
RCO
R' ou RCH2
rch2
H ou R'
IIIa-26
VII -19
H
H
R'
Hou R'
IIIa-27
VII -20
H
RCO
R'
Hou R'
IIIa-28
VII -21
RCO
RCO
R'
Hou R'
IIIa-29
VII -22
RCO
H
R'
H ou R'
IIIa-30
VII -23
R' ou RCH2
H
R'
Hou R'
IIIa-31
VII -24
R' ou RCH2
R CO
R'
Hou R'
IIIa-32
VII -25
R' ou RCH2
R' ou RCH 2
R'
H ou R'
IIIa-33
VII -26
h
R' ou RCH2
R'
Hou R'
IIIa-33
VII -27
RCO
R' ou RCH2
R'
H ou R'
IIIa-34
654 005
14
Composé
ri r2
r4
r3
Matière première
VII -28
H
H
RCO
H ou R'
IIIa-35
VII -29
H
RCO
RCO
HouR'
Illa- 1
VII -30
RCO
RCO
RCO
Hou R'
Illa- 2
VII -31
RCO
H
RCO
HouR'
Illa- 3
VII -32
R' ou RCH2
H
RCO
HouR'
Illa- 4
VII -33
R' ou RCH2
RCO
RCO
HouR'
Illa- 6
VII -34
R' ou RCH2
R' ou RCH2
RCO
HouR'
Illa- 7
VII -35
H
R' ou RCH2
RCO
HouR'
Illa- 8
VII -36
RCO
R' ou RCH2
RCO
Hou R'
Illa- 9
Vili- 1
H
H
—
Hou R'
AI-77-F
Vili- 2
H
RCO
■—
Hou R'
IVa- 1
Vili- 3
RCO
RCO
—
H ou R'
IVa- 2
Vili- 4
RCO
H
—
HouR'
IVa- 3
Vili- 5
R'ouRCH2
H
—
HouR'
IVa- 4
Vili- 6
R' ou RCH2
RCO
—
HouR'
IVa- 5
^ Vili- 7
R' ou RCH2
R'ouRCH2
—
Hou R'
IVa- 6
Vili- 8
H
R' ou RCH2
—
Hou R'
IVa- 7
Vili- 9
RCO
R' ou RCH2
—
HouR'
IVa- 8
Des exemples typiques des composés synthétisés par les méthodes 1 à 29 sont donnés au tableau 13. Comme on l'a mentionné précédemment, ces composés présentent un effet pharmaceutique appréciable. Les tableaux 13, 14 et 15 montrent les effets de ces composés pour inhiber la présence d'ulcères et d'oedèmes. L'activité contre les ulcères et contre les œdèmes des composés a été évaluée par des essais d'efficacité décrits ci-après. Les deux premiers symboles apparaissant dans chacun des noms de composés aux tableaux 13 et 15 représentent les composés synthétisés par les méthodes 1 à 29; par exemple, IIIa-1 d'un composé IIIa-1-1 représente le composé IIIa-1.
Essai 1: essai antiulcère
Des rats mâles de souche Wistar pesant environ 150 g en moyennne ne furent pas alimentés pendant 24 h avant l'essai. Une solution ou suspension à une concentration prédéterminée du composé d'essai dans une solution saline physiologique leur a alors été administrée par voie intrapéritonéale. 1 h après l'administration, chaque rat fut retenu dans une cage en filet et submergé dans un bain d'eau (21° C) de la queue au xiphisternum pendant 6 h. Les animaux d'essai furent alors tués (par dislocation des vertèbres cervicales), l'estomac fut retiré et incisé le long de la grande courbure (curvatura ventricidi major), et la paroi interne de l'estomac fut examinée pathologiquement par observation au microscope. Les rats où l'on n'observa sensiblement pas de présence d'une ulcération furent calibrés à 0, tandis que les autres furent calibrés à 0,5, 1,2 ou 3 selon la gravité du développement de l'ulcère.
Le pourcentage d'inhibition de l'ulcère fut calculé par la formule qui suit:
pourcentage d'inhibition de l'ulcère =
total des calibrages des animaux d'essai
100 — T—Tj Ä 3—p = x 100
total des calibrages des témoins
30 Le tableau 13 montre le pourcentage d'inhibition d'ulcère pour chaque composé administré par voie intrapéritonéale (i.p.) à une dose de 50 mg/kg.
35 Essai 2: essai anti-œdème
On fit jeûner des rats mâles de souche Wistar pesant environ 150 g en moyenne, pendant 1 nuit, avant l'essai. On leur administra alors par voie orale 100 mg/kg du composé d'essai. I h après, la pelote digitale d'une patte arrière de l'animal reçut une injection de 40 1 mg de carroghénine. Le volume de la patte fut mesuré avant l'injection de carroghénine et 3 h après. Le pourcentage d'inhibition d'oedème du composé d'essai a été calculé à partir du rapport de l'augmentation de volume de la patte affectée des animaux d'essai à l'augmentation de volume de la patte affectée des témoins. Les résul-« tats sont indiqués au tableau 15.
Les composés AI-77-A et AI-77-B de formule I ainsi que leurs dérivés sont préférés pour leur forte activité contre les ulcères. Les composés particulièrement préférés sont AI-77-A, Vb-1, Vb-5, Vb-10, Vb-14, Vb-19 et Vb-23, ainsi que AI-77-B, IIIa-13, IIIa-18, 50 IIIa-22, IIIa-27 et IIIa-31, et les composés de formule VII-1, VII-10 et VII-19.
Les composés de formules IIIa-18, IIIa-22 et IIIa-27 présentent un effet particulièrement fort contre les œdèmes.
9s
h h
91-i-eiii
Pï
xo h
h si-i-eiii
95
°D
h h
W
00^(^ho)oh e h 3
fch0 ( h0)3h h
h
£i"l"biii
99
od sdo h
h zi-i-mi
W
od9t(zhd)£hd h
h n-i-biii
99
od°t(zhd)ehd h
h
99
0d9(rhd)%d h
h
6 -i-eiii
99
ods(jhd)chd h
h
8 -i-biii
99
0d^(zh3)chd h
h
L -1-biii
99
od£(zhd)chd h
h
9 -i-siii
99
0d2hdhdz(ehd)
h h
s -l-^iii
99
0dh3z(^hd)
h h
V -i-biii
99
00z(zh0)ehd h
h
£ -i-mi
99
0dzhdchd h
h
Z -i-biii
99
od^hd h
h l -i-biii
•d'i %s[ßm oç
ajMinj ap uopiqiquij) %
s-a
"a asoduioQ
£[ nusjqnx
SOO PS9 si
654005 16
Tableau 13 (suite)
Compose
Ri
R3
R5
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
Illa-1-17
H
H
Cor0
i
0=C-CH3
/V"00
66
IIIa-1-18
H
H
/V
66
Illa-1-19
H
H
CH2CH2CH2CO
66
Illa-1-20
H
H
0-c¥°
66
-
CH
IIIa-1-21
H
H
56
Illa-1-22
H
H
^°^co
66
Illa-1-23
H
H
66
Illa-1-24
H
H
CD-^M:H2CO
66
Illa-1-25
H
H
66
IIIa-1-26
H
H
Il JL
^S^CH CH CH CO 2 2 2
66
17 654 005
Tableau 13 (suite)
Composé
R.
R3
Rs
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
N — H
Illa-1-27
H
H
i11
Nx /\
66
N CO I
1
CH3
co
Illa-1-28
H
H
N-C-CH =y II 3
66
II
0
IIIa-1-29
H
H
ï il co
66
1
CH
3
IIIa-1-30
H
H
CH-0 / r
\ ^CO
YY
56
iL
IIIa-1-31
H
H
BrCH2CH2CH2C0
66
0
IIIa-1-32
H
H
CH3
CH2C-C0
66
Illa-1-33
H
H
[
T
66
^"co
Illa-1-34
H
H
CH3COO-<^~^)-CO
66
Illa-1-35
H
H
HO-(^~^)-CO
66
654 005 18
Tableau 13 (suite)
Composé
R.
R3
Rs
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IIIa-1-36
h h
ch2c00ch2ch3 ch2c0
66
IIIa-1-37
h h
ch_cooh
I 2
ch2co
66
IIIa-1-38
h h
ch3^yco
66
Illa-1-39
h h
ch3
^ chch2ch2-^~^-c0 ch3
56
IIIa-1-40
h h
ch3ofycq
66
IIIa-I-41
h h
gh3
vchch2ch20-^ \Vco
56
Illa-1-42
h h
ch.0
3 \
^;chch2co
<*3
66
IIIa-1-43
h h
ch3cch2)4o
^ chch2c0
ch3
66
Illa-1-44
h h
ch3sch2co
66
IIIa-1-45
h h
ch3(ch2)3ch2sch2c0
66
19 654 005
Tableau 13 (suite)
Composé
Ri
R3
Rs
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
Illa-1-46
h h
ch3s-^~^-co
66
IIIa-1-47
h h
ch3(ch2)3ch2s-^~^)-co
56
IIIa-1-48
h h
ch3coû^
chch2co ch3^
66
Illa-1-49
h h
ch3(ch2)3ch2c00
chch2co
56
Illa-1-50
h h
c^poc-f^co
66
Illa-1-51
h h
ch3(ch2) 3ch200c-fyc0
44
Illa-1-52
h h
ch 5 c-co ch_
J. / V
66
Illa-1-53
h h
chch2ch2-^ \Vchco ch3 ch3
56
IIIa-1-54
h h
ch, h > - <
h co
66
Illa-1-55
h h
™ ch_
3. | 3 ,co
;c=chch9ch„c = c^ / ^-h ch3
66
IIIa-1-56
h h
ch3ch2chch2ch2ch2ch2co ch3
66
654 005 20
Tableau 13 (suite)
Composé
ri r3
r5
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
Illa-1-57
h h
|j—jj— CH=CHCO
56
Illa-1-58
h h
c })^ch2co
N
66
IIIa-1-59
h h
Oco
66
IIIa-1-60
h h
HOOC
ì. ß °°
66
IIIa-1-61
h
. h
COOH ch3 —/ \— co
66
IIIa-1-62
h h
Q-œ
66
Illa-1-63
h h
J y~ch2ch2co
66
Illa-1-64
h h
56
IIIa-1-65
h h
ch3-{3-ch2co
66
IIIa-1-66
h h
CH_ CH. CH
\ i 3 1 3
CHCH2CH2CH2CHCH2CH2CH2CHCH2CH2CH2C0
ca3
66
21 654 005
Tableau 13 (suite)
Composé
Ri
R3
Rs
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IIIa-1-67
h h
ch, choch„c0 | 3 / 2 2
CH. CH.CHC - C | 3/ 2 2 \
ch, ch2chc =c h
3W \
/ \
ch3 h
66
IIIa-1-68
h h
CH3 00c "\ /~c0
66
IIIa-1-69
h h
ch3
^ch-^^V-co ch/
66
IIIa-1-70
h h
ch^ co ch,ch pw 3 3 t=H3
56
IIIa-1-71
h h
66
Illa-1-72
h h
CH3SKCH5
66
IIIa-1-73
h h
ch^o -0_co
66
654005 22
Tableau 13 (suite)
Composé
Ri
R3
Rs
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
Illa-1-74
H
H
ch3coo-(3-co
66
IIIa-1-75
H
H
H - H
Il 11
Nv /
N
J
CH2C0
66
Illa-1-76
H
H
ch3Cch2)^3-co
66
IIIa-1-77
H
H
CH3CH2CH2CH=CH-^~^)-CO
66
Illa-1-78
H
H
H0CH2(CH2)gC0
66
IIIa-1-79
H
H
y^CHzC0
66
IIIa-1-80
H
H
Br(CH3)C=C(CH3)CO
66
Illa-1-81
H
H
(ch3)2c=chco
SCH,
I 3
66
Illa-1-82
h h
i ch,-c-ch9co
31
CH3 OCH-
1 J
66
Illa-1-83
h h
1
ch_-c-ch9co
1
CH3
66
23 654 005
Tableau 13 (suite)
% d'inhibition
Composé
Ri
R3
Rs de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IIIa-2- 1
H
CCl3CO
CC£3C0
44
IIIa-2- 2
H
CH3CO
CH3C0
44
IIIa-2- 3
H
CH3CO
(CH3)2CHCH2CO
44
IIIa-2- 4
H
CH3CO
ch3(ch2)16co HC(CT ) CT
33
IIIa-2- 5
H
CH3CO
11
HC(CH2)?CO
33
IIIa-2- 6
H
CH3CO
Uco
44
IIIa-2- 7
H
CH3CO
CHCHoC0
44
IIIa-2- 8
H
CH3CO
44
IIIa-2- 9
H
CH3CO
ch^
/chch2ch20-<v' y>—co
CH3
33
IIIa-2-10
H
CH3CH2CO
CH3CO
44
IIIa-2-11
H
ch3ch2ch2co
CH3CH2CH2CO
33
IIIa-2-12
H
ch3ch2co
CCi^CO
44
654 005 24
Tableau 13 (suite)
Composé
Ri
R3
Rs
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IIIa-3- 1
CH3CO
CH3CO
ch3c0
33
IIIa-3- 2
(CH3)2CHCO
CH3CH2CO
ch3co
33
IIIa-3- 3
CH3CO
CH3CO
(ch3)2chch2co
33
IIIa-3- 4
CH3CO
CH3CO
ch3(ch2)16co
22
IIIa-3- 5
CH3CO
CH3CO
hc(ch-) ch-
II
hc(ch2)7co
22
IIIa-3- 6
CH3CO
CH3CO
Lo-l co
33
IIIa-3- 7
CH3CO
CH3CO
cho chch-co
/ 2
ch3
33
IIIa-3- 8
CH3CO
CH3CO
ch3hp)-co
33
IIIa-3- 9
CH3CO
CH3CO
ch3
~^"chch2ch2q-^~^)-co ce3
22
IIIa-3-10
ch3co
CCl3CO
ccä3c0
33
654 005 25
Tableau 13 (suite)
Compose
Ri r3
Rs
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IIIa-4-1
CH3CO
H
ch3co
44
IIIa-4-2
ch3co
H
(ch3)2chco
44
IIIa-4-3
ch3co
H
ch3(ch2)l6c0
33
IIIa-4-4
ch3co
H
hc(ch9)7ch3 J '
hccch2)?co
33
IIIa-4-5
ch3co
H
UL
co
33
IIIa-4-6
ch3co
H
ch-0
3 \
chch2c0
ch3 ^
44
IIIa-4-7
CH3CO
H
ch3-fyco
33
IIIa-4-8
ch3co
H
ce3
^chch2ch20-^~~i^)-c0
ch3
33
IIIa-4-9
cc13co
H
ccjj.3c0
33
654 005 26
Tableau 13 (suite)
Compose
Ri
R3
Rs
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IIIa-5- 1
CH3CH2
H
ch3co
44
Illa-5- 2
ch3ch2
H
(ch3)2chch2c0
44
IIIa-5- 3
CH3(CH2)2CH2
H
ch3co
44
IIIa-5- 4
(CH3)2CHCH2
H
(ch3)2chc0
33
IIIa-5- 5
ch3
H
ch3c0
44
IIIa-5- 6
CH3(CH2)sCH2
H
ch3(ch2)16co
33
IIIa-5- 7
ch3
H
cc£3co
44
IIIa-5- 8
HC(CH2)7CH3 HC(CH2)7CH2
H
ch3co
33
IIIa-5- 9
CH3(CH2)10CH2
H
ch3co
33
IIIa-5-10
(CH3)2CHCH2
H
ch3c0
44
IIIa-5-11
CH3(CH2)6CH2
H
ch3co
44
IIIa-5-12
CH3(CH2)i6CH2
H
ch3(ch2)5co
33
IIIa-5-I3
ch3ch2.
H
ccje.3co
33
IIIa-5-14
ch3ch2
H
hc(ch9)7cël }
hc(ch2)7ch2c0
33
IIIa-5-15
ch3ch2
H
û
33
IIIa-5-16
ch3ch2
H
(\co
33
IIIa-5-17
ch3ch2
H
eu
33
27 654 005
Tableau 13 (suite)
Compose
R.
r3
Rs
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IIIa-5-18
ch3ch2
h
Aco
44
IIIa-5-19
ch3ch2
h
^ ych2ch2ch2c0
44
IIIa-5-20
ch3ch2
h
<f>ch2c0
44
IIIa-5-21
ch3ch2
h
^X^H2CO
if T
33
IIIa-5-22
ch3ch2
h
44
IIIa-5-23
ch3ch2
h o
H
O
o
44
IIIa-5-24
ch3ch2
h
1
o.
^0^ch2c0
44
IIIa-5-25
ch3ch2
h
1
i 1
s^co
44
IIIa-5-26
ch3ch2
h
^s'^ch2 ch2 ch2 co
33
Illa-5-27
ch3ch2
h n n
« U V
n co I
44
ch3
Kco •
IIIa-5-28
ch3ch2
h
n-c-ch. \=/ J 3
0
44
654 005 28
Tableau 13 (suite)
% d'inhibition
Composé
Ri
R3
Rs
J 1 il b'Hü 1 "t » • 'l de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IIIa-5-29
ch3ch2
h
Ü i
N CO CH3
33
IIIa-5-30
ch3ch2
h
33
IIIa-5-31
ch3ch2
h
BrCH2CH2CH2C0
0
m
44
IIIa-5-32
ch3ch2
h
CH3CH2C-CO
44
Illa-5-33
ch3ch2
h a
co
44
IIIa-5-34
ch3ch2 •
h
Ogrco
C0CH3
33
IIIa-5-35
ch3ch2
h
CH3COO-^^-CO
44
IIIa-5-36
ch3ch2
h
CH2COOCH2CH3 CH2CO
44
IIIa-5-37
ch3ch2
h
CH3-00
44
IIIa-5-38
ch3ch2
h
CH3
^ CHCH2CH2-^~^-CO
33
IIIa-5-39
ch3ch2
h
CH3O^,O
44
IIIa-5-40
ch3ch2
h ch3x
^chch2ch20-^~^-c0 CH3
33
29 654 005
Tableau 13 (suite)
Compose
R,
r3
Rs
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IIIa-5-41
ch3ch2
h ch 0^
chch co ch3
33
IIIa-5-42
ch3ch2
h ch3cch2>4°\
chch.c0
/ 2
ch3
33
IIIa-5-43
ch3ch2
h ch3sch2c0
44
IIIa-5-44
ch3ch2
h ch3(ch2)3ch2sch2c0
33
IIIa-5-45
ch3ch2
h ch.s^-co
33
IIIa-5-46
ch3ch2
h ch3 (ch2 ) 3ch2s-<^~^)-co ch.coo 3
33
IIIa-5-47
ch3ch2
h chch co ch3^^
33
IIIa-5-48
ch3ch2
h ch3(ch2)3ch2coo
^chch2c0
œ3
33
IIIa-5-49
ch3ch2
h chgooc-^^-co
33
IIIa-5-50
ch3ch2
h ch3 (ch2) 3ch2ooch^r~^>-co
33
IIIa-5-51
ch3ch2
h ch ec-co
44
654 005 30
Tableau 13 (suite)
Composé
Ri
R3
R5
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IIIa-5-52
ch3ch2
h xchch2ch2-^ y-çhco ^ ~ ^3
33
IIIa-5-53
ch3ch2
h
^3 /H c = c co
33
IIIa-5-54
ch3ch2
h ch. ch co
3^ | j /
c=chch,ch?c = c
CH/ H
33
IIIa-5-55
ch3ch2
h ch3ch2chch2ch2ch2ch2c0
ch3
33
IIIa-5-56
ch3ch2
h
1 , ch=chc0
U
44
IIIa-5-57
ch3ch2
h ch2c0
n
33
IIIa-5-58
CH3chz h
ex hoocl ^co
44
IIIa-5-59
ch3ch2
h
X»
44
IIIa-5-60
ch3ch2
h a-
44
IIIa-5-61
ch3ch2
h
^-chgc^co
33
31 654005
Tableau 13 (suite)
Composé
Ri r3
R5
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IIIa-5-62
ch3ch2
H
33
IIIa-5-63
ch3ch2
H
CH^CH^O
33
IIIa-5-64
ch3ch2
H
CH. CH, CH, i J I J ^,CHCH2CH2CH2CHCH2CH2CH2CHCH2CH2CH2CO
^3
33
IIIa-5-65
ch3ch2
H
CH, CH„CH_C0 ,3/22
CH, CH„CH„C=C
1 3/ 2 2 \
CH, CH,CH_C=C
3x / 2 2 nH
C=CX CH^ %H
33
IIIa-5-66
ch3ch2
H
CH3OOC-^ ^-CO
44
IIIa-5-67
ch3ch2
H
CH
^CH-/^~^VcO
CH3
ch3 co
44
IIIa-5-68
ch3ch2
H
CH.CH^^^Y^X
T A /)— cht
CH3
33
IIIa-5-69
ch3ch2
H
fÇy00
33
IIIa-5-70
ch3ch2
h
€h3 chj .
a^°
^co
33
654005 32
Tableau 13 (suite)
Composé
ri r3
rs
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IIIa-5-71
ch3ch2
h ch3°~^
33
IIIa-5-72
ch3ch2
h
N - N
« Il
\ /
N
I
ch2c0
44
IIIa-5-73
ch3ch2
h ch3cch2)4-^^-co
44
Illa-5-74
ch3ch2
h ca3ch2ch2ch=ch-^r^-co
44
IIIa-5-75
ch3ch2
h h0ch2(ch2)gc0
33
IIIa-5-76
ch3ch2
H
yYCH2C0
33
IIIa-5-77
ch3ch2
H
Br(CH3)C=C(CH3^CO
44
IIIa-5-78
ch3ch2
H
(ch3)2c=chco
44
IIIa-5-79
ch3ch2
H
sch_
V 3
ch. - c - ch-co
3 1
ch3
44
IIIa-5-80
ch3ch2
H
och-
1 3
ch- - c - ch-co i
ch3
44
33 654 005
Tableau 13 (suite)
Composé
ri r3
r5
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IIIa-5-81
ch,
h
CH3(CH2)2CO
44
IIIa-5-82
Œ3CH2
h
CH3(CH2)2CO
44
IIIa-5-83
ch3(ch2)2ch2
h
CH3(CH2)2CO
44
IIIa-5-84
(ch3)2chch2ch2
h
CH3(CH2)2CO
33
IIIa-5-85
CH3(CH2)l6CH2
h
CH3(CH2)2CO
33
Illa-5-86
c£ch2ch2
h
CH3(CH2)2CO
44
IIIa-5-87
hc(ch,)7ch„ j 1 j hc(ch2)7ch2
h
CH3(CH2)2CO
33
IIIa-5-88
0
H
CH3(CH2)2CO
33
IIIa-5-89
H
CH3(CH2)2CO
33
IIIa-5-90
&
H
CH3(CH2)2CO
44
IIIa-5-91
0-=»
H
CH3(CH2)2CO
44
IIIa-5-92
H
CH3(CH2)2CO
44
IIIa-5-93
(1 11
H
CH3(CH2)2CO
44
IIIa-5-94
H
CH3(CH2)2CO
44
IIIa-5-95
^0^^ ch2ch2
H
CH3(CH2)2CO
33
654 005 34
Tableau 13 (suite)
Composé
R. '
Rs
Rs
% d'inhibition de l'ulcère
Dfflf/Kgip.
IIIa-5- 96
ch3co/ ^~ch2
H
CH3(CH2)2CO
33
IIIa-5- 97
^ /ch ch„
H
CH3(CH2)2CO
33
IIIa-5- 98
L iL"j
H
CH3(CH2)2CO
33
IIIa-5- 99
BrCH2CH2CH2 0
Ii
H
CH3(CH2)2CO
44
IIIa-5-100
I
ch3ch2c ch2
H
CH3(CH2)2CO
33
IIIa-5-101
ch3-(^r~^)-ch2
H
CH3(CH2)2CO
33
IIIa-5-102
ch3
nschch2ch2-// y-ch2 CH3^ ~~
H
CH3(CH2)2CO
33
IIIa-5-103
CH3of>H2
H
CH3(CH2)2CO
33
ce3
yCHCH2CH20-A^ ACH2
ch3
ch3o
IIIa-5-104
H
CH3(CH2)2CO
33
IIIa-5-105
chch2ch2 ch3-^
H
CH3(CH2)2CO
33
35 654 005
Tableau 13 (suite)
Composé
ri r3
rs
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IIIa-5-106
ch3(ch2)4o chch_ch„ ^ 2 2
ch3
h
CH3(CH2)2CO
33
IIIa-5-107
ch3coo
^chch^
ch3
h
CH3(CH2)2CO
44
IIIa-5-108
ch3(ch2)3ch2c00
chch2ch2
gh3
h
CH3(CH2)2CO
33
IIIa-5-109
ch CH3
3. | ^-ch2 ^c=chch_ch.c = c ch3
h
CH3(CH2)2CO
44
IIIa-5-110
ch3ch2ch(ch2)4ch2
ch3
H
CH3(CH2)2CO
33 ■
IIIa-5-111
jj-jch=chch2
H
CH3(CH2)2CO
33
IIIa-5-112
çy™2
H
CH3(CH2)2CO
33
IIIa-5-113
^-ch2ch2ch2
H
CH3(CH2)2CO
33
IIIa-5-114
CH3<Q>-CH2CH2
H
CH3(CH2)2CO
44
654 005
36
Tableau 13 (suite)
Compose
Ri
R3
Ri
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IIIa-5-115
IIIa-5-116
IIIa-5-117
IIIa-5-118
IIIa-5-119
IIIa-5-120
IIIa-5-121
IIIa-5-122
IIIa-5-123
IIIa-5-124
IIIa-5-125
CH_
ch_
f3
ch„
,ch(ch2)3ch(ch2)3ch(ch2)3ch2
ch3/ch2ch2ch2
ch_ ch_ch_c=c
I "3/ 2 2
\
ch_ ch,ch„c=c 3V / 2 2 \
c=c h
•" \
CH3 H
H
ch-
N
ch_
CH^CH2
CH3(CH2)4-<^-CH2
ch3ch2ch2ch=ch-^ y-ch2
ch_
ch ch.,
ch3ch2
l>
ch2ch2ch2
ch-ch, c ch,
11
0
H
CH3(CH2)2CO
H
CH3(CH2)2CO
H
CH3(CH2)2CO
H
H
H
H
CH3(CH,)2CO
CH3(CH2)2CO
CH3(CH2)2CO
CH3(CH2)2CO
H
H
H
H
CH,COO-
CCl3CO
CCI,CO
ccuco
33
44
33
33
33
33
33
33
33
33
33
37 654 005
Tableau 13 (suite)
Compose
Ri
R3
Rs
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IIIa-6- 1
ch3ch2
cci3co
CC£3C0
33
IIIa-6- 2
ch3
ch ch2
ch/
ch3co
CH3CO
33
IIIa-6- 3
ch3ch2
ch3co
CH3
^CHCH2C0
CH3
33
IIIa-6- 4
ch3ch2
ch3co
CH3(CH2)16C0 HC(CH„),CH_
22
IIIa-6- 5
ch3ch2
ch3co n
HC(CH2)7CO
22
IIIa-6- 6
ch3(CH2)i<sch2
ch3co u co
CH3°
33
IIIa-6- 7
ch3ch2
ch3co
^CHCH2CO
33
IIIa-6- 8
ch3ch2
ch3co ch3"Ohco
22
IIIa-6- 9
ch3ch2
ch3co
CH3
^CHCH2CH20-^~^)-C0
22
IIIa-6-10
ch3ch2co
CH3CO
33
654 005 38
Tableau 13 (suite)
Composé
ri r3
r5
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IIIa-6-11
Ii i
^•o^ch2
ch3ch2ch2co ch3ch2ch2c0
33
IIIa-6-12
ch3
ch3ch2co ch3c0
33
IIIa-6-13
ch3ch2
ch3ch2co cc£3co
33
IIIa-7- 1
ch3ch2
ch3
ch3co
33
IIIa-7- 2
ch3ch2
ch3ch2
ch3c0
33
IIIa-7- 3
ch3ch2
ch3ch2
ch3
^chch„co <*3
33
IIIa-7- 4
ch3(CH2)sch2
ch3ch2
ch3(ch2)16c0
22
IIIa-7- 5
ch3ch2
ch3ch2
hcCch_)tch. If 273
hc(ch2>7ch2
22
IIIa-7- 6
ch3ch2
ch3
Q.
CO
ch3o
22
IIIa-7- 7
ch3ch2
ch3
^chch2co ch3
33
IIIa-7- 8
ch3ch2
ch3ch2ch2ch2
ch3-f>c0
22
IIIa-7- 9
ch3ch2
ch3
ch3
v^chch2ch20^~^)-c0 ch3^
22
39 654 005
Tableau 13 (suite)
Compose
Ri
R3
Rs
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IIIa-7-10
ch3
ch3ch2ch2ch2
ch3ch2ch2co
33
IIIa-7-11
</ ^>-ch2
ch3
ch ch/
ch3ch2ch2co
33
IIIa-7-12
O-™-
ch3
ch ch3
ch3ch2ch2co
33
IIIa-7-13
00" °H2
ch3
ch3ch2ch2co
33
IIIa-7-14
ch3
ch3ch2ch2co
33
IIIa-7-15
ch3(ch2)3ch2cocx
.chch2ch2 /
ch3
ch3
ch3ch2ch2co
33
IIIa-7-16
ch2(ch2)2ch2
ch3
ch3co
33
' IIIa-7-17
ch3ch2
ch3ch2ch2
cci3co
33
IIIa-8- 1
h ch3ch2ch2ch2
ch3co
56
IIIa-8- 2
h ch3ch2ch2ch2
(ch3)2chco
56
IIIa-8- 3
h ch3ch2ch2ch2
ch3(ch2)16co
44
IIIa-8- 4
h ch3ch2ch2ch2
hc(ch2),ch3 hc(ch2)7co
44
IIIa-8- 5
h ch3ch2ch2ch2
ÇX
u co
44
654 005 40
Tableau 13 (suite)
Composé
Ri
R3
R5
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IIIa-8- 6
h ch3ch2ch2ch2
ch 0
"^chch co ch3
56
IIIa-8- 7
h ch3ch2ch2ch2
ce^co
44
IIIa-8- 8
h ch3ch2ch2ch2
ch3
^chch2ch2o-A y-co ch3
44
IIIa-8- 9
h ch3
ch3co
56
IIIa-8-10
h ch3
ccjj.3c0
56
IIIa-9- 1
CH3CO
ch3ch2ch2ch2
ch3co
33
IIIa-9- 2
CH3CO
ch3ch2ch2ch2
(ch3)2chc0
33
IIIa-9- 3
CH3CO
ch3ch2ch2ch2
ch3cch2)i6c0
22
IIIa-9- 4
ch3co ch3ch2ch2ch2
^0 ^-co
22
IIIa-9- 5
ch3(CH2)i6co ch3ch2ch2ch2
ch3c0
33
IIIa-9- 6
ch3(ch2)16co ch3ch2ch2ch2
hc(ch.,)-,ch, II 273
hc(ch2)7co ch30
22
IIIa-9- 7
ch3(CH2)i6co ch3ch2ch2ch2
.chch2c0
ch3
33
IIIa-9- 8
ch3(ch2)16co ch3ch2ch2ch2
22
IIIa-9- 9
(ch3)2chco ch3
ch3c0
33
41 654 005
Tableau 13 (suite)
Composé
R.
r3
r5
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IIIa-10- 1
h ch3co h
66
IIIa-10- 2
h ch3ch2co h
66
IIIa-10- 3
h ch3(ch2)2c0
h
66
IIIa-10- 4
h ch3(ch2)3co h
66
IIIa-10- 5
h ch3(ch2)4co h
66
IIIa-10- 6
h ch3(ch2)5c0
h
66
IIIa-10- 7
h ch3(ch2)6c0
h
66
IIIa-10- 8
h ch3(ch2)10co h
66
IIIa-10- 9
h ch3(ch2)16co h
56
IIIa-10-10
h
(ch3)2chco h
66
lila-10-11
h
(ch3)2chch2co h
66
IIIa-10-12
h hc(ch9)7ch„
s hc(ch2)7co h
56
IIIa-10-13
h cc£.3co h
66
IIIa-10-14
h ca„ ch_ H
3\ 1 3 /
c=chch„ch„c = c
\
ch3 co h
66
IIIa-10-15
h y~ch2ch2c0
h
66
IIIa-10-16
h
h
66
IIIa-10-17
h ch30
chch.co ch3
h
66
654 OOS 42
Tableau 13 (suite)
Compose
Ri
R3
R5
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IIIa-10-18
h ch3 m
/ =c\
h co h
66
IIIa-11- 1
ch3co ch3co h
56
IIIa-11- 2
ch3co
(ch3)2chco h
56
IIIa-11- 3
(ch3)2chc0
(ch3)2chco h
56
IIIa-11- 4
ccsl3 co ccl3co h
56
Illa-11- 5
ch3ch2c0
hc(ch2)7ch3 hc(ch2)7co h
44
IIIa-11- 6
ch3(ch2)2c0
ch3co h •
56
Illa-12- 1
ch3c0
h h
78
Illa-12- 2
(ch3)2chco h
h
78
IIIa-12- 3
ch3(ch2)16co h
h
66
Illa-12- 4
hc(ch,)7ch. s L ' 5
hc(ch2)?co h
h
72
IIIa-12- 5
o o
H
o h
h
78
Illa-12- 6
ch_0
3 \
chch co ch3 ^
h h
78
Illa-12- 7
CH3^>°
h h
78
43 * 654 005
Tableau 13 (suite)
Composé
ri r3
rs
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IIIa-12- 8
CH, . .
^CHCH„CH,0-(/ \)-CO
CH3- 2 2 W"
h h
72
IIIa-12- 9
CCÜ.3C0
h h
66
IIIa-13- 1
CH,
h h
100
IIIa-13- 2
CH3CH2
h h
94
IIIa-13- 3
CH3 (012)2^2
h h
100
IIIa-13- 4
(CH3)2CHCH2CH2
h h
100
IIIa-13- 5
CH3(CH2)16CH2
h h
72
IIIa-13- 6
CZCH2CH2
h h
94
IIIa-13- 7
HC{CH.) CH
ii hc(ch2)7ch2
h
. H
72
IIIa-13- 8
h h
89
IIIa-13- 9
h h
89
IIIa-13-10
ZT
h h
94
IIIa-13-11
h h
78
IIIa-13-12
<^_CH2CH2
h h
89
IIIa-13-13
Ii ji
0 ^ch2
h h
89
654 005 44
Tableau 13 (suite)
Compose rt r3
r 5
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
Illa-13-14
-^CH2
H
H
89
IIIa-13-15
^0^^CH2CH2
H
H
94
IIIa-13-16
CE3CO/ ^)-CH2
H
H
89
IIIa-13-17
ot2
H
H
72
IIIa-13-18
txr
H
H
72
IIIa-13-19
BrCH2CH2CH2
H
H
100
IIIa-13-20
0 Ï
CH3CH2CCH2
H
H
100
IIIa-13-21
H
H
89
Illa-13-22
CH,
/CHCH2CH2-<ri>-CH2
- CH3 ^
H
H
72
Illa-13-23
H
H
72
Illa-13-24
/=\ chch2ch2o/x /w
CH,
H
H
72
Illa-13-25
CH_0 \
CHCH2CH2
CH3^
H
H
89
45 654 005
Tableau 13 (suite)
Composé
R,
Rs
Rs
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
ch3(ch2)4o
IIIa-13-26
h h
89
IIIa-13-27
ch3c00
chch2ch2
ch3
h h
89
Illa-13-28
ch3(ch2)3ch2coo^
^chch2ch2
ch3
h h
72
Illa-13-29
^3. f 3 /h2
, c=chch„ch_c = c / 2 2 \
ch3 h h
h
89
IIIa-13-30
ch3ch2ch(ch2)4ch2 ch3
h h
94
IIIa-13-31
[tjch=chch2
h h
100
Illa-13-32
or^
h h
89
IIIa-13-33
^cH2cH2ch2
h h
100
IIIa-13-34
ch3-^0>-ch2ch2
h h
89
IIIa-13-35
ch_ ch3 ch3 3\ 1 1 ^ ch(ch2)3ch(ch2)3ch(ch2)3ch2
gh3
h h
89
IIIa-13-36
f3/ch2ch2ch2
ch ch ch c=c
1 V z z h ch3x /ch2ch2c=\
ch3 h h
h
94
654 005 46
Tableau 13 (suite)
% d'inhibition
Compose
RI
r3
Rs de l'ulcère
50 mg/kg i.p.
ch
*5- / -V
IIIa-13-37
ch^A-ch h
h
72
ch
3
IIIa-13-38
h h
72
IIIa-13-39
h h
72
IIIa-13-40
ch3ch2ch2ch=ch-^^-ch2
h h
72
ch
3^
IIIa-13-41
ch h
h
100
ch.
3
Tableau 13 (suite)
% d'inhibition
Composé
r!
r3
Rs de l'ulcère
50 mg/kg i.p.
IIIa-14- 1
ch3ch2
ch3co
h
56
IIIa-14- 2
ch3ch2
(ch3)2chco
h
56
IIIa-14- 3
ch3ch2
ch3(ch2)16c0
h
44
hc(ch,)7ch_
IIIa-14- 4
ch3ch2
ii z ó
h
44
hc(ch2)7co
IIIa-14- 5
ch3ch2
LX
h
56
co
ch3°
IIIa-14- 6
ch3ch2
chch co
h
56
ch_
3
IIIa-14- 7
ch3ch2
ch3-fy co
h
44
ch_
IIIa-14- 8
ch3ch2
^chch cH,ofn-co ch3 S=j h
44
IIIa-14- 9
ch3ch2
ch3ch2co
h
56
47
654 005
Tableau 13 (suite)
Compose rj r3
r5
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IIIa-15-1
ch3
ch3ch2ch2ch2
h
56
II la-15-2
ch3(ch2)2ch2
ch3ch2ch2ch2
h
56
IIIa-15-3
ch3(ch2)i7
ch3ch2ch2ch2
h
44
Illa-15-4
hc(ch ) ch-
i hc(ch2)7ch2
ch3ch2ch2ch2
h
44
IIIa-15-5
^0#^ch2
ch3ch2ch2ch2
h
56
IIIa-15-6
ch3°
chch2ch2
ct3
ch3ch2ch2ch2
• h
56
Illa-15-7
0-«2
ch3ch2ch2ch2
h
44
Illa-15-8
ch3ch2
ch3ch2ch2
h
56
654 005 48
Tableau 13' (suite)
Composé
Ri
R3
Rs
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IIIa-16-1
H
ch3
H
72
Illa-16-2
H
CH-
CHCH-—
ch3^ 2
H
66
Illa-16-3
H
CH3(CH2)17-
H
56
IIIa-16-4
H
HC(CH2)7CH-
1!
HC(CH2)?CH2-
H
56
Illa-16-5
H
L 1
^0 ^ CH2-
H
56
Illa-16-6
H
CH 0
CHCH-CH--
/ 22
CH3
H
66
Illa-16-7
H
CH3CH2
H
72
IIIa-17-1
CH3CO
ch3
H
56
IIIa-17-2
CH3(CH2)16CO
CH3
H
44
IIIa-17-3
ch3ch,ch2co
C^CE^
H
56
Illa-17-4
ch3o.
CHCH,CO
en/
CH3CH2
h
56
Illa-17-5
ch3ch2co
CH3
H
44
Illa-17-6
cc13co
CH3CH2
h
56
68
£8
68
£8
p6
£8
p6
p6
p6
001
*6
001
p6
001
001
001
001
■d'i 8>(/Sui os
3i93jnj ap uopi'qiqui.p %
&
h
h
91-81-^111
7
6h0
h
h
£1-81-^111
zh°^0>
h
h m"81-^111
zhd^(2hd)oh e £ r "
ho (hd)oh h
h ei-81-eiii zhoe?do h
h zi-8i"*iii zh39t(zh0)chd h
h il-81-^iii rho°t(^ho)cho h
h
01-81-^111
zhd9(rhd)eho h
h
6 -81"bill zhdç(zho)chd h
h
P*
1
00
1
00
zho*(zhd)ehd h
h l -81-^111
zhd£(zho)chd h
h
9 -8l"*iii zhdzhohor(chd)
h
h s -8i-t5iii zh0h3z(ch0)
h
h p -81-^111
zho3(2ho)chd h
h
£ -81-^ih zhdzhdehd h
4
h z -81-^111
7 £ hd ho h
h i -81-^111
h h
h
0 "81 "bill s-a eil
"a
3S0dlU03
S00 PS9
(ajins) f / nvs/qoj 6P
654005 50
Tableau 13 (suite)
Composé
Rt
R3
Rs
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
f
^Ì1 ITCH2
IIIa-18-17
H
H
XJ !
0=C-CH3
83
IIIa-18-18
H
H
A™*
89
IIIa-18-19
H
H
CH2CH2CH2CH2
94
IIIa-18-20
H
H
<QhCB2CH2
89
CH3
Illa-18-21
H
H
S/
"jpV^H2CH2
83
Illa-18-22
H
H
ioL
CÜ2
89
IIIa-18-23
H
H
^0"^- CÜ2
89
IIIa-18-24
H
H
C
94
IIIa-18-25
H
H
r=^CH2
N-C-CH
\=J J 3
0
89
nia-18-26
H
H
BrCH2CH2CH2CH2
94
Illa-18-27
H
H
0 11
CH CH CCH
94
51 654 005
Tableau 13 (suite)
Composé
ri r3
r5
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
r^Y°
IIIa-18-28
H
H
89
IIIa-18-29
H
H
CH3COO-^~^CH2
94
Illa-18-30
H
H
HO^>H2
89
IIIa-18-31
H
H
CH-COOCH-CH-
j 2. Z j
CH2CH2
100
IIIa-18-32
H
H
89
IIIa-18-33
H
H
CHCH2CH2-^~^-CH2
Œ3
89
IIIa-18-34
H
H
CH3°-(^CH2
89
IIIa-18-35
H
H
CHCH2(^CK^r^>-CH2
Œ3
89
IIIa-18-36
H
H
CH 0
^CHCH2CH2
CH3
94
IIIa-18-37
H
H
CH (cH2)4°x
CHCH„CH„
^ 1 1
ch3
94
IIIa-18-38
H
H
ch3sch2ch2
94
lila-18-39
H
H
CH3(CH2)3CH2SCH2CH2
94
654 005 52
Tableau 13 (suite)
Composé
Ri
R3
Rs
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
Illa-18-40
H
H
ch3s-£3uch2
94
nia-18-41
H
H
CH3 (CH2) 3CH2S-^~^-CH2
89
IIIa-18-42
H
H
CH_COCL
J^cb.CR2C&2
œ3
94
Illa-18-43
H
H
CH_(CH,) CH_COO
J J z ^CHCH2CH2 CH3
94
IIIa-18-44
H
H
CH3OOC-^~~^-CH2
89
IIIa-18-45
H
H
CH3 (CH2) 3CH2OOCH^r~^-CH2
89
nia-18-46
H
H
CH HC - CH2
100
Illa-18-47
H
H
ch3
X~CHCH2CH2-/' y-CHCH2 CH3 CH3
89
Illa-18-48
H
H
^C = c
H CH2
94
Illa-18-49
H
H
™ CH, 3^ j 3 /CH
C=CHCH.CH_C = C
CH3/ 2 2 -H
89
Illa-18-50
H
H
CH3CH2CHCH2CH2CH2CH2CH2 • CH3
94
53 654 005
Tableau 13 (suite)
Compose
Ri
R3
Rs
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
Illa-18-51
h h
89
Illa-18-52
h h
hoch2(ch2)3ch2
94
Illa-18-53
h h
a,
89
Illa-18-54
h h
hooc ,^ch,
U
^cooh
89
IIIa-18-55
h h
ch3"^y-ch2
83
Illa-18-56
h h
Q-Œ2
89
Illa-18-57
h h
y-ch2ch2ch2
94
Illa-18-58
h h
ch2ch2
83
IIIa-18-59
h h
ce3^Qhat2cb2
p p
89
IIIa-18-60
h h
ch(ch2)3ch(ch2)3ch(ch2)3ch2
œ3
ch
89
ch 1 /ch2ch2ch2
f3 /ch2CH2C=<
ch. ch_ch„c = c h 3\ / 2 2 -H
c=c ch3 sh
IIIa-18-61
h h
89
654 005 34
Tableau 13 (suite)
Composé
Rx
Ra
Rs
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IIIa-18-62
h h
ch3ooc-Q-ch2
89
IIIa-18-63
h h
CT
3>fW
ch3
ch3 ch2
83
IIIa-18-64
h h
T T //œ3
ch3
83
IIIa-18-65
h h
89
nia-18-66
h h
ch3coo-^ch2
89
IIIa-18-67
h h
ch3(ch2)4.^ch2
89
ma-18-68
h h
ch3ch2ch2ch=ch-^~~^-ch2
83
IIIa-18-69
h h
Br(CH3)C = C(CH3)CH2
89
Illa-18-70
h h
(ch3)2c = chch2 sch,
1 3
94
Illa-18-71
h h
1
CH, - c - c&,ch,
3 j 2 2 ch3
och_
1
89
IIIa-18-72
h h
1
ch3 - c - ch2ch2 ch3
89
55
654 005
Tableau 13 (suite)
Composé
ri r3
r3
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IIIa-19- 1
h ch3co ch3ch2
66
IIIa-19- 2
h ch3co
4
ch,
^chch2ch2
œ3
66
IIIa-19- 3
h ch3co ch3(ch2)i6ch2
56
IIIa-19- 4
h ch3co hc(ch9),ch,
ii 73
hc(ch2)7ch2
56
IIIa-19- 5
h ch3co
ÇX
ch2
66
IIIa-19- 6
h ch3c0
ch.o
^chch.ch„ / L
ch3
66
IIIa-19- 7
h ch3co
66
IIIa-19- 8
h ch3c0
ch3
^chc^c^o-^ \Vch2
ch3
56
IIIa-19- 9
h ch3ch2co ch3ch2
66
IIIa-19-10
h ch3ch2ch2co ch3ch2ch2ch2
66
654 005 56
Tableau 13 (suite)
Composé
Ri
R3
R5
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IIIa-20- 1
ch3co ch3c0
ch3ch2
56
IIIa-20- 2
(ch3)2chco ch3ch2co ch3ch2
56
IIIa-20- 3
ch3c0
ch3co
(ch3)2chch2ch2
56
IIIa-20- 4
ch3co ch3co
013(^2) 16ch2
44
IIIa-20- 5
ch3c0
ch3co hc(ch,)7ch, fl hc(ch2)7ch2
44
IIIa-20- 6
ch3co ch3co ch 0
44
IIIa-20- 7
ch3co ch3co chch2ch2
CH3
56
IIIa-20- 8
ch3co ch3co
Ca3-^-a2
ch0
j. / \
44
IIIa-20- 9
ch3co ch3co
^chch2ch2o-// y-ch2
ch^
44
IIIa-20-10
ch3co ch3co cc£3ch2
56
57 654 005
Tableau 13 (suite)
Composé
r.
r3
r5
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IIIa-21-1
ch3co h
ch3ch2
78
IIIa-21-2
ch3co h
(ch3)2chch2
72
IIIa-21-3
ch3co h
ch3cch2)16ch2
66
IIIa-21-4
ch3c0
h hc(ch9) ch tt hc(ch2)7ch2
66
IIIa-21-5
ch3co h
0 ch2
72
IIIa-21-6
ch3c0
h ch °
j^.chch2ch2
ch3
78
IIIa-21-7
ch3c0
h ch3^ykch2
66
IIIa-21-8
ch3co h
ch3
^,chch2ch20-^ ych2
ch3
66
IIIa-21-9
ch3ch2co h
ch3CH2
66
654005 58
Tableau 13 (suite)
Composé
ri r3
Rs
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IIIa-22- 1
ch3ch2
h ch3ch2
94
IIIa-22- 2
ch3ch2
h
(ch3)2chch2ch2
94
IIIa-22- 3
ch3(ch2)2ch2
h ch3ch2
94
IIIa-22- 4
(ch3)2chch2
h
(ch3)2chch2
94
IIIa-22- 5
ch3
h ch3ch2
94
IIIa-22- 6
ch3(ch2)3ch2
h ch3(ch2)i6ch2
72
IIIa-22- 7
ch3
h cci3ch2
78
IIIa-22- 8
hc(h2)7ch3 hc(h2)7ch2
h ch3ch2
78
IIIa-22- 9
ch3(CH2)ioch2
h ch3ch2
83
IIIa-22-10
(ch3)2chch2
h ch3ch2
83
IIIa-22-11
ch3(ch2)6ch2
h ch3ch2
83
IIIa-22-12
ch3(ch2)6ch2
h
CH3(ch,)sch,
72
IIIa-22-13
ch3ch2
h cci3ch2
78
IIIa-22-14
ch3ch2
h hc(CH2)vch3 hc(ch2)7ch2
78
IIIa-22-15
ch3ch2
h
^ ^>-ch2
89
59 654 005
Tableau 13 (suite)
Composé
Ri
Ra
Rs
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IIIa-22-16
ch3ch2
h
83
IIIa-22-17
ch3ch2
h
A™2
89
IIIa-22-18
ch3ch2
h
^ y.ch2ch2ch2ch2
94
IIIa-22-19
ch3ch2
h
<QK»2™2
89
IIIa-22-20
ch3ch2
h ch2
/^Vch2®2
89
IIIa-22-21
CHjchj h
Il i
^O^CE2
83
IIIa-22-22
ch3ch2
H
L0-^\ch2
83
IIIa-22-23
ch3ch2
H
^0^ch2ch2
F^2
89
IIIa-22-24
ch3ch2
H
n - c - ch, Irr/ Jl 3 0
89
IIIa-22-25
ch3ch2
H
BrCH2CH2CH2CH2
89
IIIa-22-26
ch3ch2
H
0
II
ch3ch2cch2
94
IIIa-22-27
ch3ch2
H
ce,
83
654 005 60
Tableau 13 (suite)
Compose ri r3
r 5
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
•
^.ch2
IIIa-22-28
ch3ch2
h
n - c - ch-—/ ii 3 0
83
IIIa-22-29
ch3ch2
h
C
içr""~
coch3
83
IIIa-22-30
ch3ch2
h ch3c00-^~^)-ch2
72
IIIa-22-31
ch3ch2
h ho^ch,
78
IIIa-22-32
ch3ch;
h
ch2cooch2ch3 ch2ch2
83
IIIa-22-33
ch3ch2
h ch3-<
ch
Q.ch,
\
78
iria-22-34
ch3ch2
h y
ch3
"chch2ch 2-// \vch2
78
IIIa-22-35
ch3ch2
h ch30-ch
O"*2
/- \
78
IIIa-22-36
ch3ch2
h ch3
chch2ch2o-// y-ch2
78
IIIa-22-37
ch3ch2
h ch3o chch2ch2
ch/
89
61 654005
Tableau 13 (suite)
Composé
ri r3
r5
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IIIa-22-38
ch3ch2
h ch3(cha\
^cacn2cü2
ce3
83
IIIa-22-39
ch3ch2
h ch3sch2ch2
94
IIIa-22-40
ch3ch2
h ch3(ch2)3ch2sch2ch2
•• 94
IIIa-22-41
ch3ch2
h ch3s^)-ch2
78
IIIa-22-42
ch3ch2
h ch3 ( ch2 ) 3ch2 s^ch2
78
IIIa-22-43
ch3ch2
h ch3coo^
/chch2ch2
ch3
83
IIIa-22-44
ch3ch2
h ch_(ch,)_ch,coo^
j z j ^,chch2ch2 ch3
72
IIIa-22-45
ch3ch2
h ch300c-f^ch2
78
IIIa-22-46
ch3ch2
h ch3 (ch2)3ch200c-^~^-ch2
78
IIIa-22-47
ch3ch2
h ch = c - ch2
94
IIIa-22-48
ch3ch2
h ch3
^.ch ch„ ch„ -(/ \\-chch7
ch. 2 1 \=y |
°h3
83
IIIa-22-49
ch3ch2
h ch3\ /h c = c / \ 7 ch_ h 2
89
654 005 62
Tableau 13 (suite)
Compose
Ri r3
Rs
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IIIa-22-50
ch3ch2
h ch, ch, ch. >c = chch„ch c = c
/ z z \
ch3 h
78
IIIa-22-51
ch3ch2
h ch3ch2chch2ch2ch2ch2ch2
ch3
78
IIIa-22-52
ch3ch2
h
, r—ch=chch_
u
83
IIIa-22-53
ch3ch2
h h0ch2(ch2)3ch2
78
IIIa-22-54
ch3ch2
h n
0-^ ch2
hooc
78
IIIa-22-55
ch3ch2 •
h
U c"2
cooh
.—
78
IIIa-22-56
ch3ch2
h
CH3 *"/ y—' CH2
78
IIIa-22-57
ch3ch2
h
O-™2
78
nia-22-58
ch3ch2
h
^>-ch2ch2ch2
89
IIIa-22-59
ch3ch2
h ch2ch2
83
IIIa-22-60
ch3ch2
h ch3-^~^-ch2ch2
83
ma-22-61
ch3ch2
h ch, ch, ch_ i 3 1 3 ch(ch ) chfch ),ch(ch ) ch„ c Z J
83
63 654 005
Tableau 13 (suite)
Composé
r.
r3
r5
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IIIa-22-62
ch3ch2
h ch, ch„ch„ch„ t 3/
ch. ch„chc=c 1 3/ 2 2 nh ch, ch,ch,c=cn
V / h ^c=c ch3 h
83
IIIa-22-63
ch3ch2
h ch3ooc^)- ch2
83
IIIa-22-64
ch3ch2
h c»2
CH3
i 1
78
IIIa-22-65
ch3ch2
h ch.ch^^v^Tv
3 t/ t n— ch_
3
ch3
72
IIIa-22-66
ch3ch2
h
78
IIIa-22-67
ch3ch2
h ch3c0^> ch2
78
IIIa-22-68
ch3ch2
h ch3(ch2)4h^^>-gbz
78
IIIa-22-69
ch3ch2
h ch3ch2ch2ch=ch-(^r~^- ch2
72
IIIa-22-70
ch3ch2
h ch
^CH
ch3 .
83
IIIa-22-71
ch3ch2
h
Br(CH3)C = C(CH3)CH2
89
654 005 64
Tableau 13 (suite)
Composé
Ri
R3
Rs
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IIIa-22-72
ch3ch2
h
(ch3)2c=chch2
och3
94
IIIa-22-73
ch3ch2
h j
ch3-c-ch2ch2 ch3
83
HIa-22-74
ch3
h ch3(ch2)2ch2
100
IIIa-22-75
ch3ch2
h ch3(ch2)2ch2
100
IIIa-22-76
ch3(ch2)2ch2
h ch3(ch2)2ch2
94
IIIa-22-77
(ch3)2chch2ch2
h ch3(ch2)2ch2
94
IIIa-22-78
ch3(ch2)16ch2
h ch3(ch2)2ch2
72
IIIa-22-79
cich2ch2
h ch3(ch2)2ch2
94
IIIa-22-80
hc(ch2)7ch3 II
hc(ch2)7ch2
h ch3(ch2)2ch2
72
IIIa-22-81
£f h
ch3(ch2)2ch2
78
IIIa-22-82
h ch3(ch2)2ch2
72
IIIa-22-83
ZT
h ch3(ch2)2ch2
83
IIIa-22-84
<T~>-ch!
h ch3(ch2)2ch2
83
65 654 005
Tableau 13 (suite)
Composé
Ri
Rs
Rs
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IIIa-22-85
<^>-CH2CH2
H
CH3(CH2)2CH2
89
IIIa-22-86
CH2
H
CH3(CH2)2CH2
83
IIIa-22-87
H
CH3(CH2)2CH2
83
IIIa-22-88
a
CH2CH2
H
CH3(CH2)2CH2
89
IIIa-22-89
CH3COt/ ^~ch2
H
CH3(CH2)2CH2
83
IIIa-22-90
H
CH3(CH2)2CH2
78
IIIa-22-91
j^jj-^CH2CH2
H
CH3(CH2)2CH2
83
IIIa-22-92
BrCH2CH2CH2
H
CH3(CH2)2CHz
94
IIIa-22-93
0
II
ch3ch2cch2
H
CH3(CH2)2CH2
94
IIIa-22-94
CH3-<0>"CH2
CH3. /=x
H
CH3(CH2)2CH2
83
IILa-22-95
/raCH2CH2\>CH2
CH3
H
CH3(CH2)2CH2
78
IIIa-22-96
CH3CH0^CH2
H
CH3(CH2)2CH2
78
654005 66
Tableau 13 (suite)
Composé
Ri
R3
Rs
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IIIa-22- 97
CÎV y=\
ch^
H
CH3(CH2)2CH2
72
IIIa-22- 98
(ho
^CRCR2CU2
cs3
H
CH3(CH2)2CH2
89
IIIa-22- 99
ch3(ch2)40^
^chch2ch2
ch3
H
CH3(CH2)2CH2
83
IIIa-22-100
ch-coo^
^chc h2ch2
^3
H
CH3(CH2)2CH2
89
IIIa-22-101
ch3(ch2)3ch2c00
ychch2ch2
ot3
H
CH3(CH2)2CH2
83
IIIa-22-102
Œ3x ÇH3 /CH2
c=chch_ch.c = c / 2 2 \
ch3 h
IIIa-22-103
ch3ch2ch(ch2)4ch2 ch3
H
CH3(CH2)2CH2
78
IIIa-22-104
. .ch=chch,
H
CH3(CH2)2CH2
89
nia-22-105
Q-ch,
H
CH3(CH2)2CH2
89
IIIa-22-106
j y.ch2ch2ch2
H
CH3(CH2)2CH2
94
654 005
Tableau 13 (suite)
Composé
ri r3
Rs
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IIIa-22-107
CH3-^)-CH2CH2
H
CH3(CH2)2CH2
83
IIIa-22-108
CH^ ÇS
NCH(CH2)3CHCCH2)3CH(CH2)3CH2 CH^
H
CH3(CH2)2CH2
72
IIIa-22-109
CH, CH,CH_CH, \ 3/ 2 2 2
CH, CH,CH„C=C
1 / N
1 ' H CH, CH.CH C=C
V J H
C=C / \
CH3 H
CH,
\ ft—\
H
CH3(CH2)2CH2
72
IIIa-22-110
\H-// y-cH2
CH3
H
CH3(CH2)2CH2
78
IIIa-22-111
cb-
H
CH3(CH2)2CH2
78
IIIa-22-112
ch3(ch2>4-^^ch2
H
CH3(CH2)2CH2
78
IIIa-22-113
CH3CH2 CH2 CH=CH-0>-CH2
H
CH3(CH2)2CH2
78
IIIa-22-114
CH-
N.
CH
y
CH3
H
CH3(CH2)2CH2
94
mm i
Tableau 13 (suite)
Composé
ri r3
rs
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IIIa-23- 1
ch3.
chch2
ch/
ch3co ch3ch2
44
IIIa-23- 2
ch3ch2
ch3co ch3
\:hch2ch2 ch3'
44
IIIa-23- 3
ch3ch2
ch3c0
ch3(ch2)16ch2
44
IIIa-23- 4
ch3ch2
ch3co hc(ch2)7ch3 hc(ch2)7ch2
44
IIIa-23- 5
ch3(ch2)16ch2
ch3co
L„X
ch2
56
ch3o.
\
J)chch2ch2
CH;
IIIa-23- 6
ch3ch2
ch3co
56
IIIa-23- 7
ch3ch2
ch3co cr3^^Rz
56
IIIa-23- 8
ch3ch2
ch3co ch3
^.CHCH2CH2O-^ y-cs2
ch3 \^=/
44
IIIa-23- 9
<0%
ch3ch2co ch3ch2
56
IIIa-23-10
u CE2
ch3ch2ch2co ch3ch2ch2ch2
56
IIIa-23-11
ch3
ch3ch2co ch3ch2
56
69 654 005
Tableau 13 (suite)
Composé
r,
ra r5
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IIIa-24- 1
ch3ch2
ch3
ch3ch2
56
IIIa-24- 2
ch3ch2
ch3
ch3ch2
56
IIIa-24- 3
ch3ch2
ch3ch2
ch3
\:hch2ch2 ch/
56
IIIa-24- 4
ch3(ch2)5ch2
ch3ch2
ch3(ch2)16ch2
44
IIIa-24- 5
ch3ch2
ch3ch2
hc(ch2)7ch3 hc(ch2)7ch2
44
IIIa-24- 6
ch3ch2
ch3
^O^^CH2
56
IIIa-24- 7
ch3ch2
ch3
ch3o
^chch2ch2
ch3
56
IIIa-24- 8
ch3ch2
ch3ch2ch2ch2
ch3-<^ ^>-ch2
56
IIIa-24- 9
ch3ch2
ch3
ch^
chch2ch2o -<^ ^>-ch2
ch3
56
IIIa-24-10
ch3
ch3ch2ch2ch2
ch3ch2ch2ch2
56
IIIa-24-11
^>-ch2
ch3
\:h ch/
ch3ch2ch2ch2
44
IIIa-24-12
< >-CH
ch3
\h ch/
ch3ch2ch2ch2
44
654005 70
Tableau 13 (suite)
Composé
R,
r3
Rs
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
.. - ch,
IIIa-24-13
ch3
ch3ch2ch2ch2
44
IIIa-24-14
^o^-ch 2
ch3
ch3ch2ch2ch2
44
ch2(ch2)3ch2coo.
chch2ch2
ch/
IIIa-24-15
ch3
ch3ch2ch2ch2
44
IIIa-24-16
ch3(ch2)2ch2
ch3
ch3ch2
56
IIIa-25- 1
h ch3(ch2)2ch2
ch3ch2
66.
IIIa-25- 2
h ch3(ch2)2ch2
(ch3)2chch2
66
IIIa-25- 3
h ch3(ch2)2ch2
ch3(CH2)i6ch2
56
IIIa-25- 4
h ch3(ch2)2ch2
hc(ch2)7ch3 hc(ch2)7ch2
56
IIIa-25- 5
h ch3(ch2)2ch2
^0-^>ch2
66
IIIa-25- 6
h ch3(ch2)2ch2
ch3o.
\:hch2ch2
ch3
66
IIIa-25- 7
h ch3(ch2)2ch2
ch3-</ ^>-ch2
66
71 654 005
Tableau 13 (suite)
Composé
Ri
R3
Rs
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IIIa-25- 8
h ch3(ch2)2ch2
ch3.
\:hch2ch2o^ \-ch2
ch3
66
IIIa-25- 9
h ch3
ch3ch2
66
IIIa-25-10
h ch3
cci3ch2
66
IIIa-26- 1
ch3co ch3ch2ch2ch2
ch3ch2
56
IIIa-26- 2
ch3co ch3ch2ch2ch2
(ch3)2chch2
56
IIIa-26- 3
ch3co ch3ch2ch2ch2
ch3(ch2)16ch2
44
IIIa-26- 4
ch3co ch3ch2ch2ch2
56
IIIa-26- 5
ch3(ch2)16co ch3ch2ch2ch2
ch3ch2
56
IIIa-26- 6
ch3(ch2)16co ch3ch2ch2ch2
hc(ch2)7ch3 hc(ch2)7ch2
44
IIIa-26- 7
ch3(CH2)i6co ch3ch2ch2ch2
ch3o.
\;hch2ch2 ch3/
56
IIIa-26- 8
ch3(ch2)16co ch3ch2ch2ch2
ch3-^ ^ch2
44
IIIa-26- 9
(ch3)2chco ch3
ch3ch2
56
654005 72
Tableau 13 (suite)
Compose ri r3
r5
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IIIa-27-1
h h
ch3
100
IIIa-27-2
h h
ch3.
ch en/
94
IIIa-28-1
h ch3co ch3
66
IIIa-28-2
h
(ch3)2chch2co ch3
66
IIIa-28-3
h cc13co ch3
66
IIIa-28-4
h ch3co
(ch3)2ch
56
IIIa-28-5
ch3(ch2)i6co
(ch3)2ch
56
IIIa-29-1
ch3co ch3co ch3
56
IIIa-29-2
ch3co ch3co ch3.
ch cn{
56
IIIa-30-1
ch3co h
ch3
78
IIIa-30-2
(ch3)2chco h
ch3.
ch ch3'
78
IIIa-31-1
ch3
h ch3
94
IIIa-31-2
ch3ch2
h ch3
94
IIIa-31-3
ch3(ch2)16ch2
h ch3
78
IIIa-31-4
(ch3)2chch2ch2
h ch3
89
73 654 005
Tableau 13 (suite)
Composé
Ri
R3
Rs
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IIIa-31- 5
hc(ch2)7ch3 hc(ch2)7ch2
h ch3
78
IIIa-31- 6
ch3
h ch3
ch ch/
78
IIIa-31- 7
ch3ch2
h ch3
ch ch/
83
IIIa-31- 8
ch3(ch2)16ch2
h ch3 ch3
72
IIIa-31- 9
(ch3)2chch2ch2
h ch3
z"
ch/
83
IIIa-31-10
h<j(ch2)7ch3 hc(ch2)7ch2
h ch3
ch
.ch/
72
IIIa-31-11
</ ^>-ch2
h ch3
83
IIIa-31-12
cr^- ch2ch.2
h ch3
89
IIIa-31-13
h ch3
89
IIIa-31-14
ch3
\:h ch3
h ch3
94
654 005 "
Tableau 13 (suite)
Composé
R.
R3
r5
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IIIa-32-1
CH3CH2
ch3co ch3
56
IIIa-32-2
ch3ch2
(ch3)2chco ch3
44
IIIa-32-3
ch3ch2
ch3co ch3
CH
ch/
44
IIIa-33-1
ch3
ch3ch2ch2ch2
ch3
56
IIIa-33-2
ch3
ch3ch2ch2ch2
ch3
CH
ch/
56
IIIa-33-3
CH3(CH2)2CH2
ch3ch2ch2ch2
ch3
56
IIIa-34-1
H
ch3
ch3
66
IIIa-34-2
h
CH3(CH2)17
ch3
CH
ch/
56
IIIa-34-3
H
ch3
ch3
CH
CH3^
66
IIIa-35-1
ch3co ch3
ch3
56
IIIa-35-2
ch3co ch3
ch3
^)CH CH/
44
75 654
Tableau 13 (suite)
Composé
Ri
R3
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IVa-1- 1
H
CH3CO
44
IVa-1- 2
H
CH3CH2CO
44
IVa-1- 3
H
CH3(CH2)2CO
44
IVa-1- 4
H
(CH3)2CHCO
44
IVa-1- 5
H
(CH3)2CHCH2CO
44
IVa-1- 6
H
CH3(CH2)3CO
44
IVa-1- 7
H
CH3(CH2)4CO
44
IVa-1- 8
H
CH3(CH2)sCO
33
IVa-1- 9
H
CH3(CH2)6CO
33
IVa-1-10
H
CH3(CH2)10CO
33
IVa-1-11
H
CH3(CH2)a6CO
33
IVa-1-12
H
CCl3CO
44
IVa-1-13
H
HC(CH2)7CH3 HC(CH2)7CO
33
IVa-1-14
H
^-co
33
IVa-1-15
H
OCÏ0
33
IVa-1-16
H
JÙ
33
IVa-1-17
H
©r
!
0=0-0112
33
654005 76
Tableau 13 (suite)
Compose
Ri
R3
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IVa-1-18
h
■
a~co
33
IVa-1-19
h
^ ^-ch2ch2ch2c0
44
IVa-1-20
h
(^ch.co
44
. Je-3 CH2C0
IVa-1-21
h
XJ
44
IVa-1-22
h
il Jl
^o-^co
33
IVa-1-23
. h
u.„
33
IVa-1-24
h r
1
44
ch2c0
IVa-1-25
h
il iL
^s^co
33
IVa-1-26
h
1 K
s ch2ch2ch2co h - n
33
IVa-1-27
h
il II
"-A
n co 1
CHg co
33
IVa-1-28
h
=/-J-CH3
0
33
77 654
Tableau 13 (suite)
Compose r.
rj!
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IVa-1-29
h
O
o
33
IVa-1-30
h
33
IVa-1-31
h brch2ch2ch2c0
44
IVa-1-32
h
0 11
ch3ch2c-co
33
IVa-1-33
h cc
33
IVa-1-34
h
CH3COO^ycO
33
IVa-1-35
h
HO-^^^-CQ
33
IVa-1-36
h ch-cooch ch0
1 23
ch2c0
44
IVa-1-37
h cil, cooh ch2co
44
IVa-1-38
h ch^co
33
IVa-1-39
h ch3
^chch2ch2-// yco ch3
33
654005 78
Tableau 13 (suite)
Composé
ri r3
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IVa-1-40
h ch^o
33
IVa-1-41
. h ch3
xchchoch,0-(/ \c0
ch/ 2 2 w
33
IVa-1-42
h ch-0
~j^chch2c0
ch3
44
IVa-1-43
h ch3(ch2)4o
^chchjco ch3
44
IVa-I-44
h ch3sch2c0
44
IVa-1-45
h ch3(ch2)3ch2sch2c0
44
IVa-I-46
h ch3s^co
33
IVa-1-47
h ch3 cch2)3ch2s^>co
33
IVa-I-48
h ch coo
/chch_co ch3
44
IVa-1-49
h ch (ch ) ch coo
\chch.CO
ch3
33
IVa-1-50
h ch300c-^~^-c0
33
IVa-1-51
h ch3 (ch2) 3ch200c-^^-c0
33
79 654
Tableau 13 (suite)
Compose r.
r3
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IVa-1-52
H
CH H C - CO CH.
j. r K
44
IVa-1-53
H
CHCH-CH.-// \\-CHCO
< 2 2A^H3
33
IVa-1-54
H
CH. H
3> ■ <
H CO
44
IVa-1-55
H
CH, CH, CO 3\ 1 3 /
/C = CHCH CH_C = C CH3 H
33
IVa-1-56
H
CH3CH2CHCH2CH2CH2CH2CO CH3
33
IVa-1-57
H
, , CH=CHCO
u
44
IVa-1-58
H
44
IVa-1-59
H
Clco
HOOC^ ^CO
33
IVa-1-60
H
U
JC OOH
33
IVa-1-61
H
CH3 -/ V- CO
33
654 005
80
Tableau 13 (suite)
Compose
R»
R3
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IVa-1-62
IVa-1-63
IVa-1-64
IVa-I-65
IVa-1-66
IVa-1-67
IVa-1-68
IVa-1-69
IVa-1-70
IVa-1-71
H
H
H
ch2co
H
ch„c0
H
ch-
CH_
ch_ ch_
,CHCH2CH2CH2CHCH2CH2CH2CHCH2CH2CH2C0
H
CH- CH_CH0CO
i 3 y z z
CH, CH_CH„C = C'
1 J
CH, CH,CH,C = C
K / 2 1 \ /C< H
CE£ XH
H
ch3ooc-( yco
H
ch.
ch.
^CHH^~^)-C0
ch-ich
H
H
txy*
33
44
44
44
33
44
33
33
33
33
81 654 005
Tableau 13 (suite)
Compose
R.
R3
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IVa-1-72
H
JÇ-
xco
33
IVa-1-73
H
ch3o^ co
33
IVa-1-74
H
CH3C00^0 N - N
11 II
33
IVa-1-75
H
Il l1
\ 7
XN
1
CH2CO
33
IVa-1-76
H
CH3CCH2).-f>C0
33
IVa-1-77
H
CH3CH2CH2CH=CH-(^~~^)-CO
33
IVa-1-78
H
H0CH2(CH2)3C0
33
IVa-1-79
H
A CHnCO
A
33
IVa-1-80
H
Br(CH3)C=CCCH3)CO
33
IVa-1-81
H
CCH3)2C=CHC0
SCH 1 j
33
IVa-1-82
H
1
CH- - C - CH0CO 3 , 2
ch3
OCH_
1 j
33
IVa-1-83
H
1
CH - C - CH9C0 ]
CH3
33
IVa-2- 1
CHjCO
CH3CO
33
IVa-2- 2
CH3CH2CO
CH3C0
33
IVa-2- 3
CH3(CH2)I(iCO
f^co
33
IVa-2- 4
CHjCO
CH3CCH2)16CO
33
654 005 82
Tableau 13 (suite)
Compose ri r3
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IVa-3- 1
ch3co
H
44
IVa-3- 2
ch3ch2co
H
44
IVa-3- 3
ch3(ch2)2co h
44
IVa-3- 4
ch3(ch2)3co
H33
IVa-3- 5
ch3(ch2)4c0
h
33
IVa-3- 6
ch3(ch2)sco h
33
IVa-3- 7
CH3(ch2)sco
H
33
IVa-3- 8
CH3(ch2),oco
H
33
IVa-3- 9
ch3(ch2)16co
H
33
IVa-3-I0
(ch3)2chco h
44
IVa-3-11
(CH3)2CHCH2CO •
H
44
IVa-3-12
HC(CH2)7CH3
ii
HC(CH2)7CO
h
33
IVa-3-13
CCl3CO
H
44
IVa-3-14
ch3 çh3 h
\=CHCH2CH2C=c^ CH/ ^CO
H
33
IVa-3-15
j ^>-CH2CH2CO
H
33
IVa-3-16
CH3O-<^ ^.-co
H
33
IVa-3-17
ch3o.
\
^chch2co ch3
h
33
IVa-3-18
ch3 h
/c \
H CO
H
33
83 654005
Tableau 13 (suite)
Composé
Ri
R3
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IVa-4- 1
ch3
h
44
IVa-4- 2
ch3ch2
h
44
IVa-4- 3
ch3(ch2)2ch2
h
44
IVa-4- 4
(ch3)2chch2ch2
h
44
IVa-4- 5
ch3(ch2)16ch2
h
33
IVa-4- 6
cich2ch2
h
44
IVa-4- 7
hc(ch2)7ch3 hc(ch2)7ch2
h
33
IVa-4- 8
Sf h
33
IVa-4- 9
</ y~ch2
h
33
IVa-4-10
A
h
33
IVa-4-11
< >-CH-
h
33
IVa-4-12
/ ^-ch.ch,
h
44
IVa-4-13
^o^c„2
h
33
654 005 84
Tableau 13 (suite)
Compose ri rs
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IVa-4-14
o
]—( o
H
33
IVa-4-15
ch2ch2
H
44
IVa-4-16
H
33
IVa-4-17
00^CH2
H
33
IVa-4-18
[^y^ych2ch2
H
33
IVa-4-19
BrCH2CH2CH2
H
44
IVa-4-20
o
II
ch3ch2cch2
H
44
IVa-4-21
<*3-^1^X2
ch3 /=\
H
33
IVa-4-22
ch
H
33
IVa-4-23
ch3oh^kh2 \ /=r\
H
33
IVa-4-24
^ /CHCH2CH2C>YJ^H2
H
33
85 654
Tableau 13 (suite)
Compose
R,
r3
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IVa-4-25
ch-0
/ 2 2
ch/
h
33
IVa-4-26
ch (ch„),0
^chch ch,
ch3
h
33
IVa-4-27
ch coo
_^chch2ch2
ch3
h
33
IVa-4-28
ch (ch ) ch-coo^
chch ch ch3
h
33
IVa-4-29
ch_ ch. ch_
3\ 1 3 / 2
c=chch ch2c = e ch/ h h
33
IVa-4-30
ch3ch2ch(ch2)4ch2 ch3
h
33
IVa-4-31
|-j |t—ch=chch2
h
33
IVa-4-32
Q"CH2
h
33
IVa-4-33
^-ch2ch2ch2
h
44
IVa-4-34
ch3"<(l^ch2ch2
h
33
IVa-4-35
ch3 ch3 ch3
^ch (ch ) ch (ch„ ) ha (ch ) ch ch/ j j z j z h
33
654005 86
Tableau 13 (suite)
Composé
ri ra
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IVa-4-36
ch. ch-ch-ch-1 3/ 2 2 2
f3/ch2ch2c=\
ch. ch-ch-c=cv
/ h y \
ch3 h
H
33
IVa-4-37
H
33
IVa-4-38
h
H
33
IVa-4-39
ch3(ch2)4-<^^ch2
H
33
IVa-4-40
ch3ch2ch2ch=ch-^^-ch2
H
33
IVa-4-41
^ch ch3
H
44
IVa-5- 1
ch3
CH3CO
33
IVa-5- 2
ch3ch2
CH3CH2CO
33
IVa-5- 3
cci3co
33
IVa-5- 4
hc(ch )7ch «
hc(ch2)7ch2
(CH3)2CHCO
33
IVa-6- 1
ch3
ch3
IVa-6- 2
ch^3ch2
ch3ch2
33
IVa-6- 3
ch3(ch2)2ch2
ch3ch2
33
87 654
Tableau 13 (suite)
Compose r.
r3
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
IVa-6-4
^-ch2
ch3
\:hch2
ch3
33
IVa-6-5
ch3ch2
ch3(ch2)2ch2
33
IVa-7-1
h ch3
44
IVa-7-2
h ch3ch2
44
IVa-7-3
h
(ch3)2chch2ch2
44
IVa-7-4
h hc(ch2)7ch3 hc(ch2)7ch2
33
IVa-7-5
h
< >CH'
33
IVa-7-6
h l-o'l ch2
33
IVa-7-7
h
0
ii ch3ch2cch2
44
IVa-7-8
h
(ch3)2chch2
33
IVa-8-1
ch3co ch3
33
IVa-8-2
ch3ch2co ch3
33
IVa-8-3
ch3co ch3ch2
33
IVa-8-4
cich2co
< >-"•
33
IVa-8-5
ch3co
(ch3)2chch2
33
654 005 88
Tableau 13 (suite)
Compose
Ri
R3
Rs
R6
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
Vb-1- 1
h h
" h ch3
100
Vb-1- 2
h h
h ch3ch2
100
Vb-1- 3
h h
h ch3(ch2)2ch2
100
Vb-1- 4
h h
h
(ch3)2chch2ch2
100
Vb-1- 5
h h
h ch3(ch2)16ch2
78
Vb-1- 6
h h
h cich2ch2
100
Vb-1- 7
h h
h hc(ch2)7ch3
II
hc(ch2)7ch2
89
Vb-1- 8
h h
h
J?
89
Vb-1- 9
h h
h
</ ^)>-ch2
89
Vb-1-10
h h
h
A
89
Vb-1-11
h h
h '
o™-
89
Vb-1-12
h h
h
^ ^-ch2ch2
94
Vb-1-13
h h
h h jl ko^ch2
89
Vb-1-14
h h
h
^0-^ch2
89
Vb-1-15
h h
h
C)^ ch2ch2
94
Vb-1-16
h h
h ch3col/ ^~cH2
r^y<^r'ch2
89
Vb-1-17
h h
h
89
89 654005
Tableau 13 (suite)
Compose
R!
R3
Rs
R«
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
ch2ch2
Vb-1-18
h h
h qcj
89
Vb-1-19
h h
h brch2ch2ch2
100
Vb-1-20
h h
h
0 ii ch3ch2cch2
100
Vb-1-21
h h
h
CH3-^3"CH2
89
Vb-1-22
h h
h
CH3 /=A
^chch2ch2Yx /W ch3 \ /
89
Vb-1-23
h h
h ch3o-^ch2
89
cH3^CHCH2CH2°^j)^H2
Vb-1-24
h h
h
89
Vb-1-25
h h
h ch3on j ^chch2ch2 ch3
100
Vb-1-26
h h
h ch (ch ).0
/chch2ch2
ch3
94
Vb-1-27
h h
h ch eoo
^ichch ch2
ch3
94
Vb-1-28
h h
h ch,(ch„) ch coo j ^.chch ch„ ch
94
654 005
90
Tableau 13 (suite)
Composé
Ri
R3
Rs
R«
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
Vb-1-29
H
H
H
CH3 v f3 /CH2
J>CHCH CH„C = C CH3 VH
89
Vb-1-30
H
H
H
CH3CH2CR(CH2)4CH2 CH3
100
Vb-1-31
H
H
H
...CH=CHCH«
100
Vb-1-32
H
H
H
Q
Ci
J*
89
Vb-1-33
H
H
H
^-CH2CH2CH2
100
Vb-1-34
H
H
H
CH3^^CH2CH2
89
Vb-1-35
H
H
H
CH ^3 *jH3
^CH(CH2) 3CH(CH2) 3CH(CH2) 3CH2
CH3
89
Vb-1-3 6
H
H
H
CH-
CH_ 1 .CHCHCH 1 3/CH2ch2c=c( CH, CH-CH_C=C H
X 2 2 ^
CH3 H
89
Vb-1-37
H
H
H
CH^ /_x
<atÌT2
83
91 654 005
Tableau 13 (suite)
Composé
Ri
R3
Rs r6
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
v
Vb-1-38
h h
h
AV
83
Vb-1-3 9
h h
h
CH3CCH2)4-^^CH2
89
Vb-1-40
h h
h ce3ch2ch2ch=ch-^^-ch2
89
Vb-1-41
h h
h ch ch ch3
89
Vb-1-42
h h
h
83
Vb-1-43
h h
h cR3a2f/,
83
Vb-1-44
h h
h
(/ Vch2ch2
94
Vb-1-45
h h
h
<^n-ch2ch2
94
654 005 92
Tableau 13 (suite)
Composé
ri r3
r5
re
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
Vb-2-1
h ch3ch2co h
h
66
Vb-2-2
h
1 ^>-ch2ch2co h
h
56
Vb-2-3
h ch3. h /<
h nco h
h
66
Vb-3-1
ch3co
(ch3)2chco h
h
56
Vb-3-2
ch3(ch2)co ch3co h
h
56
Vb-4-1
(ch3)2chco h
h h
78
Vb-4-2
ch3(ch2)16co h
h h
56
Vb-4-3
ch3o.
\
chch2c0
ch3
h h
h
66
Vb-5-1
C2hs h
h h
94
Vb-5-2
c2h5
h h
ch3(ch2)2ch2
89
Vb-5-3
c2h5
h h
ch3-<^
83
Vb-6-1
ch3ch2
ch3co h
h
66
Vb-6-2
ch3ch2
(ch3)2chco h
h
66
Vb-6-3
ch3ch2
ch3ch2co h
h
66
93 654 005
Tableau 13 (suite)
Compose
R.
R3
Rs
R6
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
Vb- 7-1
ch3
ch3ch2ch2ch2
h h
72
Vb- 7-2
ch3ch2ch2ch2
ch3ch2ch2ch2
h h
66
Vb- 7-3
</ ^>-ch2
ch3(ch2)2ch2
h h
56
Vb- 8-1
h ch3
h h
78
CN
1
OO ;>
h hc(ch,)7ch3 il '
hc(ch2)7ch2
h h
56
Vb- 8-3
h ch3ch2
h h
78
Vb- 9-1
ch3co ch3
h h
66
Vb- 9-2
ch3ch2ch2co ch3ch2
h h
66
Vb- 9-3
ch3o
\:hch2ch2
ch h
h h
66
Vb-10-1
h h
ch3ch2
h
94
Vb-10-2
h h
ch3(ch2)2ch2
h
100
Vb-10-3
h h
ch3(ch2)2ch2
ch3(ch2)2ch2
89
Vb-11-1
h ch3co ch3ch2
h
78
Vb-11-2
h ch3co ch3
\:hch2ch2 ch/
h
66
654 005 94
Tableau 13 (suite)
Compose ri
R3
r5
r6
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
Vb-11-3
h ch3(ch2)2co ch3(ch2)2ch2
h
72
Vb-12-1
(ch3)2chco ch3ch2co ch3ch2
h
56
Vb-12-2
ch3co ch3co
C&2
h
56
Vb-12-3
chjco ch3co ch3-<^ y>-cn2
h
44
Vb-13-1
ch3co h
. ch3ch2
h
78
Vb-13-2
ch3co h
(ch3)2chch2
h
72
Vb-13-3
ch3ch2co h
ch3ch2
h
78
Vb-14-1
ch3
h ch3ch2
h
89
Vb-14-2
ch3ch2
h
^ch2(ch2)2ch2
h
89
Vb-14-3
ch3ch2
h ch3ch2
ch3-<^
83
Vb-15-1
ch3.
\:hch2
ch3
ch3co ch3ch2
h
56
Vb-15-2
ch3ch2
ch3co ch3
chch2ch2
/
ch/
h
56
Vb-15-3
Il 1
^0-^ch2
ch3ch2ch2co ch3ch2ch2ch2
h
56
95 654 005
Tableau 13 (suite)
Compose ri r3
r5
r6
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
Vb-16-1
ch3ch2
ch3
ch3ch2
h
66
Vb-16-2
ch3
ch3(ch2)2ch2
h
56
Vb-16-3
ch3ch2
ch3
LoX
ch2
h
56
Vb-17-1
h ch3(ch2)2ch2
ch3ch2
h
72
Vb-17-2
h ch3(ch2)2ch2
ch3(ch2)16ch2
h
56
Vb-17-3
h ch3
ch3ch2
h
72
Vb-18-1
ch3co ch3(ch2)2ch2
ch3ch2
h
66
Vb-18-2
ch3(ch2)16co ch3(ch2)2ch2
h
44
Vb-18-3
(ch3)2chco ch3
ch3ch2
h
56
Vb-19-1
h h
ch3
h
100
Vb-19-2
h h
ch3
\:h ch3
h
100
Vb-19-3
h h
ch3
\h ch3
CH--<J
>"
89
Vb-20-1
h ch3co ch3
h
72
Vb-20-2
h
(ch3)2chch2co ch3
h
72
Vb-20-3
h ch3co
CH3v
CH
ch3
h
72
Vb-21-1
chjco ch3co ch3
h
56
Vb-21-2
ch3co ch3c0
ch3
CH
ch3/
h
66
654 005 96
Tableau 13 (suite)
Composé
r.
r3
r 5
r6
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
Vb-22-1
ch3co
H
ch3
h
78
Vb-22-2
(CH3)2CHCO
H
CH3v
CH
ch3
H
66
Vb-23-1
ch3ch2
H
CHj
H
89
Vb-23-2
ch3ch2
H
ch3
CH3(CH2)2CH2
89
Vb-23-3
ch3ch2
H
ch3
ch3-<^
83
Vb-24-1
ch3ch2
ch3co ch3
H
66
Vb-24-2
ch3ch2
(CH3)2CHCO
ch3
H
56
Vb-24-3
ch3ch2
ch3co ch3
CH
ch/
H
66
Vb-25-1
ch3
CH3(CH2)2CH2
ch3
H
66
Vb-25-2
ch3
CH3(CH2)CH2
ch3
CH
ch;
H
66
Vb-25-3
CH3(CH2)2CH2
CH3(CH2)2CH
ch3
H
66
Vb-26-1
H
CHj
CHj
H
78
Vb-26-2
H
CH3(CH2)17
ch3
CH cn//
H
56
Vb-26-3
H
ch3
ch3
CH
Cil/
H
78
Vb-27-1
CH3C0
ch3
ch3
H
66
Vb-27-2
ch3co ch3
ch3
CH
CH3^
H
66
97 654 005
Tableau 13 (suite)
Composé
ri r3
r6
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
VI-1- 1
h h
ch3
56
VI-1- 2
h h
ch3(ch2)2ch2
44
VI-1- 3
h h
ch3(ch2)16ch2
33
VI-1- 4
h h
^>-ch2
44
VI-1- 5
h h
< >-CH'
44
VI-1- 6
h h
U0iU
0 ch2
44
VI-1- 7
h h
ch2ch2
44
VI-1- 8
h h
ch3co^ch2
56
VI-1- 9
h
H
44
VI-1-10
H
H
BrCH2CH2CH2
56
VI-2- 1
H
CH3CO
h
44
VI-2- 2
H
chsc—co
H
56
VI-2- 3
H
Qœ
H
44
VI-3- 1
CH3CO
ch3c0
H
44
VI-3- 2
CH3CH2CO
ch3c0
H
44
VI-3- 3
ch3co ch3c0
BrCH2CH2CH2
44
VI-4- 1
ch3co
H
H
56
VI-4- 2
CH3(CH2)3
H
^ ^>-CH2
44
VI-4- 3
ch3 x.
/c=c\
H CO
H
H
56
654 005 98
Tableau 13 (suite)
Compose
R,
R3
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
VI-5-1
ch3
H
h
56
VI-5-2
/ ^>-ch2ch2
h h
44
VI-5-3
a
0 ch2ch2
h h
44
VI-6-1
ch3
CHjco h
44
VI-6-2
ch3
ch3co ch3
33
VI-6-3
ch3ch2
ch3ch2co h
44
VI-7-1
CHj
CHj h
44
VI-7-2
ch3(ch2)2ch2
ch3ch2
H
44
VI-7-3
^ ^>-CH2
CHj
\hch2
ch3
H
33
VI-8-1
H
CHj
H
56
VI-8-2
H
< >CH-
H
56
VI-8
H
o
II
ch3ch2cch2
H
44
VI-9-1
ch3co
CHj
H
44
VI-9-2
cich2co
< >CH'
h
44
VI-9-3
ch3co
(chj)2CHCH2
h
44
99 654 005
Tableau 13 (suite)
Composé
R.
R3
r5
Rv
% d'inhibition de l'ulcère 25 mg/kg i.p.
VII-1- 1
h h
h h
100
VII-1- 2
h h
h ch3
100
VII-1- 3
h h
h ch3ch2
100
VII-1- 4
h h
h ch3(ch2)2ch2
100
VII-1- 5
h h
h
(ch3)2chch2ch2
100
VII-1- 6
h h
h c^cch^ct^
89
VII-1- 7
h h
h cs.ch2ck3
100
VII-1- 8
h h
h
Il 273 hc(ch2)7ch2
89
VII-1- 9
h h
h
89
VII-1-10
h h
h
94
VII-1-11
h h
h
A
94
VII-1-12
h h
h
O™2
94
VII-1 -13
h h
h
89
VII-1-14
h h
h h il
0 ch2
89
654 005 100
Tableau 13 (suite)
Composé
Ri
R3
Rs
R7
% d'inhibition de l'ulcère 25 mg/kg i.p.
VII-1-15
h h
h
^°"^ch2
89
VII-I-16
h h
h ach2ch2
94
VII-1-17
h h
h ch3 c0.q-ch2
_ ^ ch,
83
VIM-18
h h
h
Jl
CH2CH2
78
VII-1-19
h h
h
°Va
78
VII-I-20
h h
h
\J)~~ œ2
94
VII-1-21
h h
h
0
II
ch3ch2cch2
100
VII-1-22
h h
h ce3-<^^ch2
83
VII-1-23
h h
h
CH3\ /^\
/ chch2ch2A Ach2 ch3 w
83
VII-1-24
h h
h ch3o^^h2
83
VII-1-25
h h
h chch2ch20-(( /y"™!
ch3
83
101 654 005
Tableau 13 (suite)
Composé
R.
R3
Rs
R7
% d'inhibition de l'ulcère. 25 mg/kg i.p.
VII-1-26
h h
h ch 0
chch ch-
ch3
94
VII-1-27
h h
h ch (ch2),0^
chch2ch2
œ3^
89
VII-1-28
h h
h ch-coo
3 \
chch ch-
ch3
94
VII-1-29
h h
h ch3(ch2)3ch2coc>x
^chch2ch2 ch3
94
VII-1-30
h h
h ch ch3
3 | 3 ch
^c=chch ch-c = c/
ch/ h
83
VII-1-31
h h
h ch3ch2ch(ch2)4ch2 ch3
83
VII-1 -32
h h
h i 1— ch=chch„
HoJJ
83
VII-1-33
h h
h
83
VII-1-34
h h
h ych2ch2ch2
83
VII-1-35
h h
h ch3f^ch2ch2
83
VII-1-36
h h
h ch. ch cfi3 1 3 1 3 ^chcch2) 3chcch2) 3ch (ch2) 3ch2
ch3
83
654 005 102
Tableau 13 (suite)
Composé
R!
R.
Rs
R7
% d'inhibition de l'ulcère 25 mg/kg i.p.
^H3 CH,CH,CH, 1/222 ru 1 '
,3 CH0CH0C=C
1 / H
CH3 ŒjŒj«
CH3 H
VII-1-37
H
H
H
94
VI 1-1-38
H
H
H
CH
94
VII-1-39
H
H
H
83
VII-1-40
H
H
H
CK3iCK2)A^Ç^L 2
94
VII-1-41
H
H
H
CH3CH2 Ct^ CH= CH^-CH2 CH3
83
VII-1-42
H
H
H
CE
CT3
94
VII-1-43
H
H
H
CH3HQK
94
VII-1-44
H
H
H
CHjCBjlT^
94
VII-1-45
H
H
H
/ ^
0^ ^-ch2ch2
94
VII-1-46
H
H
H
QM^
94
VII-1-47
H
H
H
<2>
94
103 654005
Tableau 13 (suite)
Composé
ri r3
r5
r7
% d'inhibition de l'ulcère 25 mg/kg i.p.
VII-2-1
h ch3co h
h
78
VII-2-2
h
Q-ch2ch2co h
h
78
VII-2-3
h ch3 b.
c=c
/ \
w nco h
h
78
VII-2-4
h hc(ch2)7ch3 hc(ch2)7co h
h
66
VII-3-1
ch3co
(ch3)2chco h
h
78
VII-3-2
ch3(ch2)2co ch3co h
h
78
VII-4-1
CHjco h
h cft3
83
VII-4-2
(ch3)2chco h
h h
89
VII-4-3
ch3(CH2)i6co h
h h
78
VII-4-4
ch3o.
\
Y:hch2co en/
h h
h
89
VII-5-1
ch3
h h
h
78
VII-5-2
c2hs h
h h
78
VII-5-3
c2h5
h h
ch3(CHz)2ch2
78
VII-5-4
c2h5
h h
ch3-<^ N>-
78
654 005 104
Tableau 13 (suite)
Compose ri
Rs r5
r7
% d'inhibition de l'ulcère 25 mg/kg i.p.
vii-5-5
£r h
h h
78
vii-5-6
o
II
ch3ch2c-ch2
h h
h
83
vii-5-7
1 ^>-ch2ch2ch2
h h
h
78
vii-6-1
ch3ch2
ch3co h
h
66
vii-6-2
ch3ch2
(ch3)2chco h
h
66
vii-6-3
ch3ch2
ch3ch2co h
h
66
vii-7-1
ch3
ch3ch2ch,ch2
h h
89
vii-7-2
ch3ch2ch2ch2
ch3ch2ch2ch2
h h
72
vti-7-3
</ ~^>-ch2
ch3(ch2)2ch2
h h
72
vii-7-4
ch3ch2
ch3ch2ch2
h ch3(ch2)2ch2
66
vii-8-1
h ch3
h h
89
vi 1-8-2
h hc(ch2)1ch3 hc(ch2)7ch2
h h
66
vii-8-3
h ch3ch2
h h
89
105 654 005
Tableau 13 (suite)
Composé
R,
R3
Rs r7
% d'inhibition de l'ulcère 25 mg/kg i.p.
VII- 9-1
ch3ch2co ch3
h ch3ch2
66
VII- 9-2
ch3(ch2)16co ch3
h h
56
VII- 9-3
ch3co ch3
h h
72
VII- 9-4
ch3ch2ch2co ch3ch2
h h
78
VII- 9-5
ch3o chch2ch,
cu/
ch3ch2
h h
78
VII-10-1
h h
ch3ch2ch2
h
94
VII-10-2
h h
. ch3(ch2)3ch2
h
94
VII-10-3
h h
ch3(ch2)ech2
h
94
VII-10-4
h h
ch3(ch2)2ch2
ch3(ch2)2ch2
72
VII-10-5
h h
ch3(ch2),6ch2
h
89
VII-11-1
h ch3co ch3ch2
h
12
VII-11-2
h
CHjco ch3
\hch2c.h2
ch/
h
12
VII-11-3
h ch3(ch2)2co ch3(ch2)2ch2
h
66
VII-11-4
h ch3ch2co ch3ch2
c1ch2ch2
56
654 005 106
Tableau 13 (suite)
Compose
R,
R3
Rs
Rt
% d'inhibition de l'ulcère 25 mg/kg i.p.
VII-I2-1
(ch3)2chc0
ch3ch2co ch3ch2
h
56
VII-12-2
ch3co ch3co
^0^CE2
h
56
VII-12-3
ch3co ch3co ch3 -<^ ^>-ch2
h
56
VII-13-1
ch3co h
ch3ch2
h
83
VII-13-2
ch3co h
(ch3)2chch2
h
83
VII-13-3
ch3ch2co h
ch3ch2
h
83
VII-14-1
ch3(ch2)2ch2
h ch3ch2
ch3
72
VII-14-2
ch3
h ch3ch2
h
83
VII-14-3
ch3ch2
h hc(ch2)7ch3
11
hc(ch2)7ch2
ch3ch2
50
VII-14-4
ch3ch2
h
/ Vch2(ch2)2ch2
h
72
VII-14-5
ch3ch2
h
<0>ch2
h
72
VII-14-6
ch3ch2
h ch3ch2
ch.,-<^
50
VII-14-7
ch3ch2
h
</ ^>- ch2ch2ch2ch2
ch3
56
VII-14-8
ch3ch2
h
^O^CE2
h
72
107 654 005
Tableau 13 (suite)
Compose
R,
R3
Rs r7
% d'inhibition de l'ulcère 25 mg/kg i.p.
VII-15-1
ch3
chch2 ch/
ch3co ch3ch2
h
50
VII-15-2
ch3ch2
ch3co ch3.
\:hch2ch2
ch3
h
50
VII-15-3
fd"1 o ch3ch2ch2co ch3ch2ch2ch2
h
50
VII-15-4
ch3
ch3ch2co ch3ch2
ch3ch2
44
VII-16-1
ch3ch2
ch3
ch3ch2
h
56
VII-16-2
ch3
ch3(ch2)2ch2
h
50
VII-16-3
ch3ch2
ch3
^ o^ch2
h
50
VII-16-4
ch3(ch2)2ch2
ch3
ch3ch2
ch3ch2
44
VII-17-1
h ch3(ch2)2ch2
ch3ch2
h
78
VII-17-2
h ch3(ch2)2ch2
ch3(ch2)16ch2
h
56
VII-17-3
h ch3
ch3ch2
h
89
VII-18-1
ch3co ch3(ch2)2ch2
ch3ch2
h
66
VII-18-2
ch3(ch2)i6c0
ch3(ch2)2ch2
^°-^ch2-
h
44
VII-18-3
(ch3)2chco ch3
ch3ch2
h
56
654 005 108
Tableau 13 (suite)
Composé
ri r3
r s r7
% d'inhibition de l'ulcère 25 mg/kg i.p.
vii-19-1
h h
ch3
h
100
vii-19-2
h h
ch3
ch ch/
h
89
vii-19-3
h h
ch3.
ch ch3
ch3-<^ ^>-
66
vii-20-1
h ch3co ch3
h
89
vii-20-2
h
(ch3)2chch2co ch3
h
66
vii-20-3
h ch3co ch3
ch ch3
h
78
vii-21-1
ch3co ch3co ch3
h
66
vii-21-2
ch3co ch3c0
ch3.
ch ch3
h
66
vii-22-1
ch3co h
ch3
h
78
vii-22-2
(ch3)2chco h
ch3
\:h ch3'
h
66
vii-23-1
ch3ch2
h ch3
h
89
vii-23-2
ch3ch2
h ch3
ch3(ch2),ch2
66
109 654 005
Tableau 13 (suite)
Composé
R.
r3
Rs r,
% d'inhibition de l'ulcère 25 mg/kg i.p.
VII-23-3
ch3ch2
h ch3
CH.-<_>-
66
VII-23-4
$3
h ch3
ch3
66
VII-23-5
ch3
h ch3
h
89
VII-24-1
ch3ch2
ch3co ch3
h
66
VII-24-2
ch3ch2
(ch3)2chco ch3
h
66
VII-24-3
ch3ch2
ch3co ch3
\:H
ch/
h
66
VII-25-1
ch3
ch3(ch2)2ch2
ch3
h
66
VII-25-2
ch3
ch3(ch2)2ch2
ch3.
ch ch/
h
56
VII-25-3
ch3(ch2)2ch2
ch3(ch2)2ch2
ch3
h
56
VII-26-1
h ch3
ch3
h
89
VII-26-2
h ch3(ch2),7
ch3 Ch/
h
56
VII-26-3
h ch3
ch3
ch ch/
h
89
654 005 110
Tableau 13 (suite)
Compose ri r3
r5
r7
% d'inhibition de l'ulcère 25 mg/kg i.p.
VII-27-1
ch3co ch3
ch3
h
66
VII-27-2
ch3co ch3
ch3.
ch ch/
h
66
VII-28-1
h h
ch3co h
78
VII-28-2
h h
(ch3)2chco h
78
VII-28-3
h h
ch3(ch2)6co h
66
VII-28-4
h h
ch3(ch2)1<sco ch3ch2
66
VII-29-1
h ch3ch2co ch3co ch3
66
VII-30-1
(chj^chco ch3ch2co ch3co ch3(CH2)2chz
44
VII-31-1
ch3co h
ch3c0
h
89
VII-32-1
ch3(ch2)2ch2
h ch3c0
ch3ch2
66
VII-33-1
ch3
ch3ch2co ch3c0
h
66
VII-34-1
ch3(ch2)2ch2
ch3
ch3co h
66
VII-35-1
h ch3
ch3co ch3ch2
66
VII-36-1
(ch3)2chco ch3
ch3co h
66
! 11 654 005
Tableau 13 (suite)
Composé
ri r3
r7
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
VIII-1- 1
h h
ch3
56
VIII-1- 2
h h
ch3(ch2)3ch2
56
VIII-1- 3
h h
ch3(CH2)i6ch2
44
VIII-1- 4
h h
44
VIII-1- 5
h h
< >-CH-
44
VIII-1- 6
h h
l i
0
44
VIII-1- 7
h h
^o^^ch2cs2 .
44
VIII-I- 8
h h
ch3co/ )-ch2
56
VIII-1- 9
h h
ch2ch2
33
VIII-1-10
h h
ch3ch2ch2
56
VIII-2- 1
h ch3co h
44
VIII-2- 2
h ch=c-co h
44
VIII-2- 3
h
< >co h
33
VIII-3- 1
ch3co ch3co h
22
VIII-3- 2
ch3ch2co ch3co h
22
VIII-3- 3
ch3co ch3co ch3ch2ch2
17
654 005 112
Tableau 13 (suite)
Composé
ri r3
rT
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
viii-4-1
ch3co h
h
44
viii-4-2
ch3(ch2)3co h
^>-ch2
44
viii-4-3
ch3 h c=c
/ \
h nco h
h
44
viii-5-1
ch3
h h
56
viii-5-2
^ ^>-ch2ch2
h h
33
viii-5-3
a
CH2CH2
h h
44
viii-6-1
ch3
ch3co h
33
viii-6-2
ch3
ch3co ch3
22
viii-6-3
ch3ch2
ch3ch2co h
33
viii-7-1
ch3
ch3
h
33
viii-7-2
ch3(ch2)2ch2
ch3ch2
h
33
viii-7-3
^>-ch2
ch3
\:hch2
ch3
h
22
viii-8-1
h ch3
h
44
viii-8-2
h
OCHi h
33
viii-8-3
h
0
ii ch3ch2cch2
h
33
viii-9-i ch3co ch3
h
33
viii-9-2
cich2co
<Z>-ck-
h
22
viii-9-3
ch3co
(ch3)2chch,
h
22
(Voir tableaux en fin de brevet)
113
654 005
La présente invention sera maintenant décrite plus en détail en se référant aux exemples qui suivent et qui ne doivent en aucun cas en limiter le cadre. Les expressions de pourcentage dans les exemples sont en poids, sauf pour les pourcentages et rapports des systèmes de solvants mélangés qui sont sur une base volumique.
Exemple 1:
Une gélose inclinée courante fut inoculée de Bacillus pumilus AI-77 (ATCCN" 31650) qui fut incubé à 30° C pendant 1 d pour produire une culture de semence. Un ballon à secousses de 500 ml avec épaulements fut chargé de 100 ml d'un milieu nutritif ayant la composition qui suit. La culture de semence fut inoculée sur le milieu et soumise à une culture à secousses réciproques à 30° C pendant 1 d. Le micro-organisme incubé fut utilisé comme culture de semence dans les exemples qui suivent.
Glucose 1,0%
Polypeptone 1,0%
Extrait de viande 0,5%
NaCl 0,5% KF-96 (agent démoussant de
Shinetsu Chemical Industry Co, Ltd.) 0,1 %
Exemple 2:
Production du composé AI-77-A
Un fermentateur de 20 1 contenant 10 1 d'un milieu nutritif ayant la composition qui suit fut inoculé de 500 ml de la semence préparée à l'exemple 1. La fermentation fut entreprise à 30" C pendant 1 d [1 v/v/m (quantité d'écoulement d'air) (1/quantité) de solution de fermentation (1/min), 300 tr/min].
Pharmamedia ' 2,0%
Mélasse 5,0%
MgS04-7H20 0,05%
K2HP04 0,2%
NaCl 0,3%
KF-96 0,1%
Le pH avant stérilisation fut ajusté à 7,0 puis le milieu fut stérilisé à 120"C pendant 20 min.
A la fin de la fermentation, la culture fut centrifugée continuellement et l'on fit passer le filtrat à travers une colonne garnie de 500 ml d'Amberlite IRC-50 (type H). La colonne fut lavée avec 5 1 d'eau, et le composé A1-77-A fut élué avec 10 1 d'acide chlorhydri-que aqueux à 0,05N. On fit passer l'éluat à travers une colonne remplie de 200 ml d'Amberlite XAD-2. La colonne fut lavée avec 21 d'eau, et le composé AI-77-A fut élué avec 41 d'eau contenant 10% de méthanol. L'éluat fut concentré et lyophilisé pour donner 380 mg d'une poudre jaune pâle du composé AI-77-A sous la forme d'un chlorhydrate. La poudre fut dissoute dans 20 ml d'eau et adsorbée sur une colonne garnie de 100 ml de XAD-2. Après lavage de la colonne avec 1 1 d'eau, le composé AI-77-A fut élué avec 2 1 d'eau contenant 10% de méthanol. L'éluat fut concentré et lyophilisé pour donner 285 mg d'une poudre blanche du composé AI-77-A sous la forme d'un chlorhydrate. La poudre avait des propriétés physicochimiques correspondant aux données physico-chimiques du composé AI-77-A décrit ici.
Exemple 3:
Production du composé AI-77-A
Un réservoir de fermentation de 2001 fut chargé de 100 1 d'un milieu ayant la composition qui suit et inoculé de 3 1 de la semence préparée à l'exemple 1. La fermentation fut entreprise à 30°C pendant 20 h (lv/v/m, 300 tr/min).
Farine de soja dégraissée 2,0%
Glucose 2,0%
K2HP04 0,2%
MgS04-7H20 0,05%
NaCl 0,3%
KF-96 0,1%
Le pH avant stérilisation fut ajusté à 7,0, et ensuite le milieu fut stérilisé à 120°C pendant 40 min.
La culture fut filtrée à travers un ultrafiltre à fibres creuses. On fit passer le filtrat résultant à travers une colonne garnie de 9 1 d'Am-5 berlite IRC-50 (type H). La colonne fut lavée avec 45 1 d'eau et le composé AI-77-A fut élué avec 160 1 d'acide chlorhydrique aqueux à 0,05N. On fit passer l'éluat à travers une colonne garnie de 3,51 d'Amberlite XAD-2. La colonne fut lavée avec 18 1 d'eau et le composé AI-77-A fut élué avec 60 1 d'eau contenant 10% de métha-io noi. L'éluat fut concentré à 51 sous vide et on le fit passer à travers de l'Amberlite XAD-2 pour une plus ample purification. L'éluat du composé A fut concentré et lyophilisé pour donner 4,3 g d'une poudre blanche du composé AI-77-A sous forme d'un chlorhydrate. La poudre avait les propriétés physico-chimiques correspondant aux 15 données physico-chimiques pour le composé AI-77-A décrit ici.
Exemple 4:
Production des composés AI-77-B, -C, -D, -E, -F et -G
Un réservoir de fermentation de 200 1 fut chargé de 100 1 d'un 20 milieu ayant la composition qui suit et inoculé de 3 1 de la semence préparée à l'exemple 1. La fermentation fut entreprise à 30' C pendant 4 d (0,5 v/v/m, 300 tr/min).
Farine de soja dégraissée 1 %
Liqueur de trempage de maïs 1 %
Sucrose 2%
K2HP04 0,2%
MgS04 • 7H20 0,05%
NaCl 0,3%
KF-96 0,1%
Après la fermentation, le bouillon fut filtré à travers une cellule d'ultrafiltration à fibres creuses. On fit passer le filtrat résultant à travers une colonne garnie de 5 1 d'Amberlite XAD-2. La colonne fut lavée avec 15 1 d'eau, et le composé AI-77-G fut élué avec 201 3s d'eau. La fraction fut concentrée et séchée pour donner 4,8 g d'une poudre brute du composé AI-77-G (la poudre peut être encore purifiée par la technique décrite à l'exemple 6). La colonne reçut 50 1 d'une solution aqueuse à 10% de méthanol pour retirer la partie non voulue, et le composé AI-77-B fut élué avec 50 1 d'une solution 40 aqueuse à 30% de méthanol. A la concentration de l'éluat sous vide, il en résulta 42 g d'un échantillon brut du composé AI-77-B. L'échantillon fut dissous dans 21 d'eau bouillante et on le laissa refroidir pour donner 23 g d'un cristal blanc d'un sel de tétrahydrate du composé AI-77-B. Le cristal fut séché sur du pentoxyde phospho-4J reux sous vide à 60 'C pendant 6 h. Le cristal séché avait des propriétés physico-chimiques correspondant aux données physicochimiques du composé AI-77-B décrit ici.
Après élution du composé AI-77-B, on fit passer 15 1 d'une solution aqueuse à 80% de méthanol dans la colonne de XAD-2 pour J0 éluer les composés AI-77-C à -F tous ensemble. Lors d'une concentration sous vide, il en résulta 5,6 g d'une poudre contenant les composés AI-77-C à -F. Comme on le décrira à l'exemple 7, les composés AI-77-C à -F dans la poudre peuvent être séparés les uns des autres.
55 Exemple 5:
Production des composés AI-77-B à -F
Un fermentateur de 20 1 fut chargé de 101 d'un milieu identique à celui utilisé à l'exemple 1 et inoculé de 500 ml de la semence prépa-6o rée à l'exemple 1. La fermentation fut entreprise à 30° C pendant 1 d (0,5 v/v/m, 300 tr/min). Un réservoir de fermentation de 200 1 chargé de 125 1 d'un milieu identique à celui utilisé à l'exemple 1 fut inoculé de 7 1 de la culture comme semence. La fermentation fut entreprise à 30°C pendant 18 h (0,5 v/v/m, 300 tr/min). Un réservoir de fermen-65 tation de 5 m3 chargé de 2,5 m3 d'un milieu identique à celui utilisé à l'exemple 3 fut inoculé d'une semence comprenant toute la culture obtenue. La fermentation fut entreprise à 30°C pendant 4 d (0,5 v/v/m, 170 tr/min).
654 005
114
Après la fermentation, le bouillon fut filtré à travers une cellule d'ultrafiltration à fibres creuses. On fait passer le filtrat à travers une première colonne garnie de 1301 de XAD-2. Après lavage de la colonne avec 2,6 m3 d'une solution aqueuse à 10% de méthanol, on fit passer à travers la colonne 2,6 m3 d'une solution aqueuse à 30% de méthanol, pour éluer le composé AI-77-B. On fit passer l'éluat mélangé à une quantité égale d'eau à travers une seconde colonne garnie de 801 de XAD-2 pour adsorber de nouveau le composé AI-77-B sur la colonne. Après lavage de la colonne avec 1,6 m3 d'une solution aqueuse à 20% de méthanol, le composé B fut élué avec 180 1 de méthanol à 100%.
Une concentration de l'éluat dans le méthanol donna 650 g d'un sel de tétrahydrate du composé AI-77-B. Lors d'une Chromatographie liquide à haute pression, l'échantillon se révéla avoir une pureté de 98%. 11 put être encore purifié par recristallisation dans l'eau bouillante.
Après élution du composé AI-77-B avec une solution aqueuse à 30% de méthanol, la première colonne reçut 260 1 d'une solution aqueuse à 80% de méthanol pour donner un éluat contenant les composés AI-77-C à -F. Si nécessaire, les composé AI-77-C à -F peuvent être séparés en soumettant une concentration de l'éluat à la méthode décrite à l'exemple 7.
Exemple 6:
Purification du composé AI-77-G
2 g de la poudre brute du composé AI-77-G préparé à l'exemple 4 furent dissous dans du méthanol, adsorbés en ligne sur 12 plaques de gel de silice de préparation (5717 de Merck & Co., Inc.), et on développa avec un système solvant comprenant des volumes égaux de chloroforme et de méthanol. Les parties adsorbantes ayant une valeur Rf=0,35, déterminées sous une lampe UV, furent grattées des plaques et extraites avec du méthanol. L'extrait fut filtré à travers un filtre Millipore FHLPO 1300 (produit de Millipore Corporation), concentré sous vide et lyophilisé pour donner 418 mg d'une poudre blanche du composé AI-77-G. La poudre avait des propriétés physico-chimiques correspondant aux données physicochimiques du composé AI-77-G décrit ici.
Exemple 7:
Séparation des composés AI-77-C à -F
3 g de la poudre contenant les composés AI-77-C à -F obtenue à l'exemple 4 furent dissous dans le méthanol, adsorbés sur 5 g de gel de silice (silice 60 extra-pure correspondant à un tamis ayant 27-
78 mailles/cm, fabriquée par Merck & Co., Inc.), et le méthanol fut enlevé par distillation. Une suspension de 600 g de gel de silice (le même que celui utilisé ci-dessus) dans l'éther éthylique fut introduite dans une colonne. Le gel de silice sur lequel la poudre contenant du AI-77-C à -F fut adsorbée, fut mis en suspension dans l'éther éthylique pour former une bouillie, qui fut placée au sommet de la colonne. L'élution fut accomplie en faisant passer trois solvants de développement: 1) de l'éther éthylique, 2) un mélange d'éther éthylique et d'acétate d'éthyle (7/3 en volume), et 3) de l'acétate d'éthyle, à travers la colonne, séquentiellement. L'opération d'élution fut entreprise en surveillant les éluats par TLC sur du gel de silice: l'élution avec le solvant 1 fut continuée jusqu'à ce que la substance absorbant les UV se déplaçant jusqu'au bout d'un gel de silice (5714 de Merck & Co.,Inc.) dans une TLC utilisant ce solvant comme système de développement ne soit plus éluée,- l'élution avec le solvant 2 fut continuée jusqu'à ce que la substance absorbant les UV placée à Rf=0,48 (F) dans une TLC utilisant ce solvant comme système de développement ne soit plus éluée; l'élution avec le solvant 3 fut continuée jusqu'à ce que les substances absorbant les UV placées à Rf=0,55 (E), Rf=0,47 (D) et Rf=0,28 (C) dans une TLC utilisant ce solvant comme système de développement ne soient plus éluées. Les fractions éluées des composés respectifs sur TLC furent combinées et concentrées sous vide. Par suite, on obtint 112 mg d'une poudre cristalline de AI-77-E, 36 mg d'une poudre blanche de AI-77-D et
105 mg d'une poudre blanche de AI-77-C. Les composés AI-77-C à -F obtenus avaient des propriétés physico-chimiques correspondant aux données physico-chimiques pour les composés respectifs décrits ici.
Exemple 8:
A une solution de 8,48 g (20 mmol) de AI-77-B totalement séché dans 36 ml de pyridine, on ajouta goutte à goutte à la température ambiante 4,08 g (40 mmol) d'anhydride acétique, puis on agita io pendant 3 h. La réaction fut surveillée par Chromatographie en couches minces (par exemple sur TLC 5714 de Merck & Co., Inc.) en utilisant du chloroforme/méthanol (10/1) comme solvant de développement. Après distillation de la pyridine sous vide, le résidu fut lavé deux fois avec, au total, 100 ml d'eau (50 ml à chaque fois). Le 15 résidu fut dissous dans un système solvant eau/méthanol (50% d'eau et 40% de méthanol) et on fit passer la solution à travers une colonne garnie de 1 1 d'Amberlite XAD-2. La colonne fut lavée avec 5 1 d'eau et éluée avec un système solvant comprenant 85% de méthanol et 15% d'eau. Les fractions d'élution furent combinées, con-20 centrées et séchées pour donner 7,5 g d'un composé. Par les spectres IR, UV, NMR et le spectre de masse FD, le composé fut identifié comme étant le composé final IIIa-1-1. On employa les mêmes moyens d'identification dans les exemples qui suivent.
^ Exemple 9:
A une solution de 30 g (71 mmol) de AI-77-B totalement séché dans 500 ml de pyridine, on ajouta, à la température ambiante, 38,2 g (142 mmol) d'anhydride caprylique. A la suite d'une agitation de 3 h à la température ambiante, la pyridine fut enlevée par distilla-30 tion sous vide. Le produit séché fut dissous dans 400 ml de méthanol et mélangé à du méthanol saturé de HCl pour donner un pH de 1. La solution acide fut concentrée à siccité sous vide. Le concentré fut dissous dans 200 ml de méthanol et mélangé à de la soude aqueuse à IN pour donner un pH de 5. La solution fut laissée au repos 35 pendant une nuit à —20°C, et le précipité résultant fut enlevé par filtration. Le précipité filtré fut mis en suspension dans un système solvant eau/méthanol (50% d'eau et 50% de méthanol), et on fit passer la suspension à travers une colonne garnie de 3 1 d'Amberlite XAD-2. La colonne fut lavée avec 15 1 d'eau, et les fractions obte-40 nues par élution avec un système solvant (85% de méthanol et 15% d'eau) furent combinées, concentrées et séchées pour donner 29,78 g du composé final IIIa-1-9.
Exemple 10:
45 A une solution de 2,1 g (4,95 mmol) de AI-77-B totalement séché dans 25 ml de pyridine, on ajouta, à la température ambiante, 3,3 g (6 mmol) d'anhydride stéarique, et la solution fut agitée à la température ambiante pendant 4 h. Après avoir enlevé la pyridine par distillation sous vide, on ajouta, au résidu, 100 ml d'eau. Le précipité 50 résultant fut enlevé par filtration et totalement séché. Le produit solide fut lavé trois fois avec un total de 450 ml d'hexane (150 ml à chaque fois). Le produit fut dissous dans 150 ml de chloroforme et on ajouta, à la solution, 330 ml d'acide p-toluènesulfonique et l'on agita pendant 2 h. A la solution, on ajouta 100 ml d'eau pour former 55 des couches séparées, et la couche de chloroforme fut séparée de la couche aqueuse et séchée avec du sulfate de sodium. En enlevant le sulfate de sodium par filtration et en concentrant la couche de chloroforme, on obtint 2,29 g du composé final IIIa-1-11.
60 Exemple 11:
A une solution de 8,01 g (18,9 mmol) de AI-77-B totalement séché dans 30 ml de pyridine, on ajouta 5,97 g (37,8 mmol) d'anhydride isobutyrique, à la température ambiante, puis on agita pendant 3 h à la température ambiante. Après avoir enlevé la pyri-65 dine par distillation sous vide, on ajouta 400 ml d'eau. Le précipité résultant fut enlevé par filtration et totalement séché. Le produit séché fut dissous dans 80 ml de tétrahydrofuranne, et on ajouta à la solution, à la température ambiante. 900 mg d'acide p-toluènesulfo-
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nique, et la solution fut agitée pendant l'A h. Le solvant fut enlevé par distillation sous vide, le résidu fut dissous dans 200 ml de chloroforme, et on ajouta 300 ml d'eau à la solution, pour former des couches séparées. La couche dans le chloroforme fut séparée de la couche aqueuse et séchée avec du sulfate de sodium. L'enlèvement du sulfate de sodium par filtration et la concentration de la couche dans le chloroforme donnèrent 8,52 g du composé final Illa-1-4.
Exemple 12:
A une solution de 5 g (11,8 mmol) de AI-77-B totalement séché dans 20 ml de pyridine, on ajouta 2,19 g (12 mmol) de chlorure de trichloroacétyle sous refroidissement avec de la glace, puis on agita pendant 4 h en refroidissant avec de la glace. Après avoir enlevé la pyridine par distillation sous vide, le résidu fut dissous dans 2 ml d'éthanol. Quand la solution fut ajoutée à 100 ml d'eau glacée, il en résulta une poudre. La poudre fut filtrée, lavée deux fois avec un total de 60 ml d'eau (30 ml à chaque fois) et séchée pour donner 4,54 g du composé Illa-1-12.
Exemple 13:
2 mmol du composé IIIa-1-1 synthétisé à l'exemple 8 furent dissoutes dans 4 ml de pyridine, et on ajouta, à la solution, 30 mmol d'anhydride propionique. Après addition de 20 mg de chlorure de zinc, on agita la solution à la température ambiante pendant 2 h. Le mélange réactionnel fut versé dans une grande quantité d'eau glacée, et le précipité résultant fut enlevé par filtration. Le précipité fut lavé deux fois avec un total de 10 ml d'eau (5 ml à chaque fois). Le précipité fut mis en suspension dans un système solvant eau/tétrahydro-furanne (50% d'eau et 50% de tétrahydrofuranne), et on fit passer la suspension à travers une colonne garnie de 100 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage de la colonne avec 500 ml d'eau, la colonne fut lavée en utilisant un système solvant tétrahydrofuranne/eau dans lequel, par lavage séquentiel, la concentration en tétrahydrofuranne fut accrue par incréments de 10%, en partant de 10% de tétrahydrofuranne. Les fractions éluées à une concentration de 70% de tétrahydrofuranne furent combinées et concentrées pour donner 700 mg du produit IIIa-2-10.
Exemple 14:
2 mmol du produit IIIa-1-12 synthétisé à l'exemple 12 furent dissoutes dans 5 ml de pyridine, et on ajouta à la solution 10 mmol de chlorure de trichloroacétyle, puis on agita pendant 1 /% h à la température ambiante. Le mélange réactionnel fut versé dans une grande quantité d'eau glacée, et le précipité résultant fut enlevé par filtration. Le précipité fut lavé deux fois avec un total de 20 ml d'eau (10 ml à chaque fois). Le précipité fut mis en suspension dans un système solvant eau/tétrahydrofuranne (50% d'eau et 50% de tétrahydrofuranne) et on fit passer la suspension à travers une colonne garnie de 100 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage de la colonne avec 500 ml d'eau, les fractions obtenues par élution avec un système solvant de 70% de tétrahydrofuranne et 30% d'eau furent combinées et concentrées pour donner 680 mg du produit IIIa-2-1 de la même façon qu'à l'exemple 13.
Exemple 15:
Le composé IIIa-2-10 (1,5 mmol) synthétisé à l'exemple 13 fut dissous dans 4 ml de pyridine, et après avoir ajouté goutte à goutte 20 mmol d'anhydride isobutyrique, la solution fut agitée à 50° C pendant 4 h. Après distillation de la pyridine sous vide, le résidu fut transféré dans une grande quantité d'eau glacée. Le précipité résultant fut lavé trois fois avec un total de 30 ml d'eau (10 ml à chaque fois). Le résidu fut mis en suspension dans un système solvant eau/ tétrahydrofuranne (40% d'eau et 60% de tétrahydrofuranne), et on fit passer la suspension à travers une colonne garnie de 100 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage de la colonne avec 500 ml d'eau, les fractions obtenues par élution avec un système solvant de 70% de tétrahydrofuranne et de 30% d'eau furent combinées et concentrées pour donner 712 mg du produit IIIa-3-2 de la même façon qu'à
l'exemple 13.
Exemple 16:
5 On a dissous le composé IIIa-2-1 (1,5 mmol) synthétisé à l'exemple 14 dans 4 ml de pyridine et, après avoir ajouté goutte à goutte 20 ml d'anhydride acétique, la solution fut agitée à 50° C pendant 4 h. Après distillation de la pyridine sous vide, le résidu fut transféré dans une grande quantité d'eau glacée. Le précipité résultant fut lavé io trois fois avec un total de 30 ml d'eau (10 ml à chaque fois). Le résidu fut mis en suspension dans un système solvant eau/tétrahydrofuranne (40% d'eau et 60% de tétrahydrofuranne), et on fit passer la suspension à travers une colonne garnie de 100 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage de la colonne avec 500 ml d'eau, les 15 fractions obtenues par élution avec un système solvant de 70% de tétrahydrofuranne et de 30% d'eau furent combinées et concentrées pour donner 670 mg du produit IIIa-3-10 de la même façon qu'à l'exemple 13.
^ Exemple 17:
1 mmol du produit IIIa-3-2 synthétisé à l'exemple 15 fut dissoute dans 10 ml de chlorure de méthylène venant d'être distillé. A la solution, on ajouta 1,5 mmol de fluoroborate de triêthyloxonium sous une atmosphère d'argon, et la solution fut agitée à la température 25 ambiante pendant 4 h. Après distillation du chlorure de méthylène sous vide, on ajouta au résidu 10 ml d'éthanol séché et, en refroidissant avec de la glace, on ajouta 2 mmol de borohydrate de sodium, et au bout d'une agitation de 10 min, le borohydrate de sodium en excès fut décomposé avec de l'éthanol saturé de chlorure d'hydro-30 gène gazeux. Après évaporation à siccité sous vide, le produit solide résultant fut mis en suspension dans un système solvant eau/tétrahydrofuranne (40% d'eau et 60% de tétrahydrofuranne), et on fit passer la suspension à travers une colonne garnie de 70 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en 35 utilisant un système solvant tétrahydrofuranne/eau de la mêmee façon qu'à l'exemple 13. Les fractions éluées avec une concentration de 60% de tétrahydrofuranne furent combinées et concentrées pour donner 150 mg du produit IIIa-20-2.
^ Exemple 18:
Le composé IIIa-2-10 (1,5 mmol) synthétisé à l'exemple 13 fut dissous dans 10 ml de chlorure de méthylène, et après avoir ajouté 15 mmol de diazométhane dans l'éther, la solution fut agitée pendant une nuit à la température ambiante. Le diazométhane en 45 excès fut retiré avec de l'acide acétique et le mélange réactionnel fut évaporé à siccité sous vide. Le résidu fut mis en suspension dans un système solvant eau/tétrahydrofuranne (40% d'eau et 60% de tétrahydrofuranne), et on fit passer la suspension à travers une colonne garnie de 100 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml 50 d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant tétrahydrofuranne/eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions éluées avec une concentration de 60% de tétrahydrofuranne furent combinées et concentrées pour donner 630 mg du produit IIIa-6-12.
5J Exemple 19:
1 mmol du composé IIIa-6-12 synthétisé à l'exemple 18 fut dissoute dans 10 ml de chlorure de méthylène et, après avoir ajouté 1,5 mmol de fluoroborate de triêthyloxonium sous une atmosphère d'argon, la solution fut agitée à la température ambiante pendant 60 4 h. Après enlèvement du chlorure de méthylène par distillation sous vide, on ajouta 10 ml d'éthanol séché et, en refroidissant avec de la glace, on ajouta 2,mmol de borohydrate de sodium; après une agitation de 10 min, le borohydrate de sodium en excès fut décomposé avec de l'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène gazeux. Après éva-65 poration à siccité sous vide, le produit solide résultant fut mis en suspension dans un système solvant eau/tétrahydrofuranne (40% d'eau et 60% de tétrahydrofuranne), et on fit passer la suspension à travers une colonne garnie de 60 ml d'Amberlite XAD-2. Après
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lavage avec 300 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant tétrahydrofuranne/eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions éluées avec une concentration de 60% de tétrahydrofuranne furent combinées et concentrées pour donner 85 mg du produit IIIa-23-11.
Exemple 20:
Le composé IIIa-2-10 (1,5 mmol) synthétisé à l'exemple 13 fut dissous dans 10 ml de chlorure de méthylène venant d'être distillé. A la solution, on ajouta 1,5 mmol de fluoroborate de triêthyloxonium sous une atmosphère d'argon, et la solution fut agitée à la température ambiante pendant 4 h. Après enlèvement du chlorure de méthylène par distillation sous vide, on ajouta, au résidu, 10 ml d'éthanol séché et, en refroidissant avec de la glace, on ajouta 2 mmol de borohydrate de sodium et, au bout d'une agitation de 10 min, le borohydrate de sodium en excès fut décomposé avec de l'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène gazeux. Après évaporation à siccité sous vide, le produit solide résultant fut mis en suspension dans un système solvant eau/tétrahydrofuranne (40% d'eau et 60% de tétrahydrofuranne), et on fit passer la solution à travers une colonne garnie de 70 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant tétrahydrofuranne/ eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions éluées avec une concentration de 50% de tétrahydrofuranne furent combinées et concentrées pour donner 325 mg du produit IIIa-19-9.
Exemple 21:
3 mmol du produit IIIa-1-1 synthétisé à l'exemple 8 furent dissoutes dans 50 ml de méthanol, et, après avoir ajouté 30 mmol de diazobutane dans l'éther à la température ambiante, la solution fut agitée pendant une nuit Le diazobutane en excès fut retiré avec de l'acide acétique, et le mélange réactionnel fut évaporé à siccité sous vide. Le produit séché fut dissous dans 5 ml de méthanol et une touche de la solution fut placée sur 24 plaques de gel de silice (TLC PSC-Fertigplatten Kieselgel 60F-254 de Merck & Co, Inc., Art. 5717,20 cm x 20 cm x 2 mm), et développée avec un système solvant méthanol/chloroforme (10/1). Des portions à Rf=0,52 (absorption UV observée, mais pas de fluorescence observée) furent combinées, dissoutes dans 500 ml de méthanol et agitées pendant 30 min. Après filtration du gel de silice, le méthanol fut concentré pour donner 800 mg du produit IIIa-5-3.
Exemple 22:
5 mmol du produit IIIa-1-12 synthétisé à l'exemple 12 furent dissoutes dans un solvant comprenant 20 ml de méthanol et 80 ml de chloroforme. Après addition de 30 mmol de diazoéthane dans l'éther à la température ambiante, la solution fut agitée pendant 1 h. Après avoir retiré le diazoéthane en excès avec de l'acide acétique, le solvant fut enlevé par distillation sous vide et le résidu fut mis en suspension dans un système solvant eau/méthanol (50% d'eau et 50% de méthanol). On fit passer la suspension dans une colonne garnie de 300 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 11 d'eau, la colonne fut lavée en utilisant un système solvant méthanol/eau où, par des lavages séquentiels, la concentration en méthanol fut accrue par incréments de 10% en commençant à 10% de méthanol. Les fractions éluées avec une concentration de 90% de méthanol furent combinées, concentrées et séchées pour donner 2,72 e du composé IIIa-5-13.
Exemple 23:
1 mmol du composé IIIa-5-3 synthétisé à l'exemple 21 fut dissoute dans 15 ml de chlorure de méthylène et, après addition de 1,2 mmol de diazométhane dans l'éther, on ajouta 0,5 ml d'un éthérate de trifluorure de bore (produit de Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), venant d'être distillé. La solution fut alors agitée pendant une nuit. Après enlèvement du diazométhane en excès avec de l'acide acétique, le mélange réactionnel fut versé dans une grande quantité d'eau glacée, et le précipité résultant fut enlevé par filtration. Le précipité fut lavé deux fois avec un total de 10 ml d'eau (5 ml à chaque fois). Le résidu fut mis en suspension dans un système solvant eau/tétrahydrofuranne (40% d'eau et 60% de tétrahydrofuranne), et on fit passer la suspension à travers une colonne de 70 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant tétrahydrofuranne/ eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions éluées avec une concentration de 65% de tétrahydrofuranne furent combinées et concentrées pour donner 632 mg d'un composé IIIa-7-6.
Exemple 24:
1 mmol du composé IIIa-5-13 synthétisé à l'exemple 22 fut dissoute dans 15 ml de chlorure de méthylène et, après addition de 1,2 mmol de diazopropane dans l'éther, on ajouta à la solution 0,5 ml d'éthérate de trifluorure de bore (produit de Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) venant d'être distillé. La solution fut alors agitée pendant une nuit. Après enlèvement du diazopropane en excès avec de l'acide acétique, le mélange réactionnel fut versé dans une grande quantité d'eau glacée, et le précipité résultant fut enlevé par filtration. Le précipité fut lavé deux fois avec un total de 10 ml d'eau (5 ml à chaque fois). Le résidu fut mis en suspension dans un système solvant eau/tétrahydrofuranne (40% d'eau et 60% de tétrahydrofuranne), et on fit passer la suspension à travers une colonne garnie de 70 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant tétrahydrofuranne/eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions éluées avec une concentration de 65% de tétrahydrofuranne furent combinées et concentrées pour donner 670 mg d'un composé IIIa-7-17.
Exemple 25:
1 mmol du composé IIIa-7-16 synthétisé à l'exemple 23 fut dissoute dans 10 ml de chlorure de méthylène venant d'être distillé et, après addition de 1,5 mmol de fluoroborate de triêthyloxonium sous une atmosphère d'argon, la solution fut agitée à la température ambiante pendant 4 h. Après avoir enlevé le chlorure de méthylène par distillation sous vide, on ajouta 10 ml d'éthanol séché et, en refroidissant avec de la glace, on ajouta 2 mmol de borohydrate de sodium; au bout d'une agitation de 10 min, le borohydrate de sodium en excès fut décomposé par de l'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène gazeux. Après évaporation à siccité sous vide, le produit solide résultant fut mis en suspension dans un système solvant eau/tétrahydrofuranne (40% d'eau et 60% de tétrahydrofuranne), et on fit passer la suspension à travers une colonne garnie de 70 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant tétrahydrofuranne/ eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions éluées avec une concentration de 70% de tétrahydrofuranne furent combinées et concentrées pour donner 230 mg du composé IIIa-24-16.
Exemple 26:
4 mmol du composé IIIa-5-5 synthétisé par la méthode de l'exemple 21 furent dissoutes dans 40 ml de chlorure de méthylène venant d'être distillé. A la solution, on ajouta 6 mmol de fluoroborate de triêthyloxonium sous une atmosphère d'argon, et on agita la solution à la température ambiante pendant 4 h. Après enlèvement du chlorure de méthylène par distillation sous vide, on ajouta au résidu 40 ml d'éthanol séché et, en refroidissant avec de la glace, on ajouta 2 mmol de borohydrate de sodium; au bout d'une agitation de 10 min, le borohydrate de sodium en excès fut décomposé par de l'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène gazeux. Après évaporation à siccité sous vide, le produit solide résultant fut mis en suspension dans un système solvant eau/méthanol (80% d'eau et 20% de tétrahydrofuranne), et on fit passer la suspension à travers une colonne garnie de 200 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 21 d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant méthanol/eau de la même façon qu'à l'exemple 22. Les fractions éluées avec une concen5
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tration de 40% de méthanol furent combinées et concentrées pour donner 500 mg du composé IIIa-22-5.
Exemple 27:
1 mmol du composé IIIa-5-3 synthétisé à l'exemple 21 fut dissoute dans 10 ml de chlorure de méthylène venant d'être distillé. A la solution, on ajouta 1,5 mmol de fluoroborate de triêthyloxonium sous une atmosphère d'argon, et on agita la solution à la température ambiante pendant 4 h. Après enlèvement du chlorure de méthylène par distillation sous vide, on ajouta au résidu 10 ml d'éthanol séché et, en refroidissant avec de la glace, on ajouta 2 mmol de borohydrate de sodium; au bout d'une agitation de 10 min, le borohydrate de sodium en excès fut décomposé par de l'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène gazeux. Après évaporation à siccité sous vide, le produit solide résultant fut mis en suspension dans un système solvant eau/méthanol (80% d'eau et 20% de méthanol), et on fit passer la suspension à travers une colonne garnie de 70 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant méthanol/eau de la même façon qu'à l'exemple 22. Les fractions éluées avec une concentration de 50% de méthanol furent combinées et concentrées pour donner 103 mg du composé IIla-22-3.
Exemple 28:
10 mmol du composé IIIa-1-1 synthétisé à l'exemple 8 furent dissoutes dans 200 ml de méthanol. A la solution, on ajouta 20 mmol de phényldiazomêthane à la température ambiante, et on agita la solution pendant 3 h. Le phényldiazomêthane en excès fut converti en acétate de benzyle avec de l'acide acétique. Le mélange réactionnel fut évaporé à siccité sous vide et le résidu fut lavé avec 20 ml d'éther Le résidu fut totalement séché, et le produit séché fut dissous dans 200 ml de chlorure de méthylène. A la solution, on ajouta d'abord 50 mmol de diazométhane dans l'éther, puis 5 ml d'éthérate de trifluorure de bore (produit de Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), et le mélange fut agité pendant une nuit à la température ambiante. Le diazométhane en excès fut retiré avec de l'acide acétique et le solvant fut retiré sous vide. Le résidu fut placé dans une grande quantité d'eau glacée, et le précipité résultant fut enlevé par filtration. Le précipité fut lavé deux fois avec un total de 100 ml d'eau (50 ml à chaque fois), et le résidu fut totalement séché. Le solide séché fut dissous dans 30 ml de méthanol et, après addition de 500 mg de Pd-C (10%), la solution fut agitée avec de l'hydrogène gazeux à la pression atmosphérique et à la température ambiante. La réaction fut complétée en 20 min, Pd-C fut enlevé par filtration, et le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu fut mis en suspension dans un système solvant eau/méthanol (40% d'eau et 60% de méthanol), et on fit passer la suspension à travers une colonne garnie de 300 ml d'Amberlite XAD-2. La colonne fut éluée en utilisant un système solvant méthanol/eau de la même façon qu'à l'exemple 22. Les fractions éluées avec une concentration de 50% de méthanol furent combinées et concentrées pour donner 820 mg d'un composé IIIa-8-9.
Exemple 29:
1 mmol du composé IIIa-8-9 synthétisé à l'exemple 28 fut dissoute dans 5 ml de pyridine et, après avoir ajouté goutte à goutte 20 mmol d'anhydride isobutyrique, la solution fut agitée à 20°C pendant 4 h. Après enlèvement de la pyridine par distillation sous vide, le résidu fut transféré dans une grande quantité d'eau glacée. Le précipité résultant fut lavé trois fois avec un total de 30 ml d'eau (10 ml à chaque fois), et le résidu fut mis en suspension dans un système solvant eau/tétrahydrofuranne (40% d'eau et 60% de tétrahydrofuranne). On fit passer la suspension à travers une colonne garnie de 100 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant de 70% de tétrahydrofuranne et de 30% d'eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions obtenues furent combinées et concentrées pour donner 420 mg d'un composé IIIa-9-9.
Exemple 30:
Le composé IIIa-9-9 (0,7 mmol) synthétisé à l'exemple 29 fut dissous dans 7 ml de chlorure de méthylène venant d'être distillé. A la solution, on ajouta 1 mmol de fluoroborate de triêthyloxonium sous une atmosphère d'argon, et on agita la solution à la température ambiante pendant 4 h. Après enlèvement du chlorure de méthylène par distillation sous vide, on ajouta au résidu 7 ml d'éthanol séché et, en refroidissant avec de la glace, on ajouta 1,4 mmol de borohydrate de sodium; au bout d'une agitation de 10 min, le borohydrate de sodium en excès fut décomposé par de l'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène gazeux. Après évaporation à siccité sous vide, le produit solide résultant fut mis en suspension dans un système solvant eau/tétrahydrofuranne (40% d'eau et 60% de tétrahydrofuranne), et on fit passer la suspension à travers une colonne garnie de 50 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 400 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant tétrahydrofuranne/ eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions éluées avec une concentration de 60% de tétrahydrofuranne furent combinées et concentrées pour donner 120 mg d'un composé IIIa-26-9.
Exemple 31:
1 mmol du composé IIIa-8-9 synthétisé à l'exemple 28 fut dissoute dans 10 ml de chlorure de méthylène venant d'être distillé. A la solution, on ajouta 1,5 mmol de fluoroborate de triêthyloxonium sous une atmosphère d'argon, et on agita la solution à la température ambiante pendant 4 h. Après enlèvement du chlorure de méthylène par distillation sous vide, on ajouta au résidu 10 ml d'éthanol séché et, en refroidissant avec de la glace, on ajouta 2 mmol de borohydrate de sodium, et au bout d'une agitation de 10 min, le borohydrate de sodium en excès fut décomposé par de l'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène gazeux. Après évaporation à siccité sous vide, le produit solide résultant fut mis en suspension dans un système solvant eau/tétrahydrofuranne (40% d'eau et 60% de tétrahydrofuranne), et on fit passer la solution à travers une colonne garnie de 70 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant tétrahydrofuranne/ eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions éluées avec une concentration de 40% de tétrahydrofuranne furent combinées et concentrées pour donner 180 mg de composé IIIa-25-9.
Exemple 32:
On plaça 10 mmol du composé IIIa-1-1 synthétisé à l'exemple 8 dans 30 ml de pyridine, et on ajouta au mélange 20 mmol de chlorure benzyloxycarbonyie. On agita la solution à la température ambiante pendant 1 Vi h. Le mélange réactionnel fut transféré dans une grande quantité d'eau glacée, et le précipité résultant fut enlevé par filtration. Le précipité fut lavé deux fois avec un total de 100 ml d'eau (50 ml à chaque fois). Il fut alors lavé avec 50 ml d'éther, et totalement séché. Le solide sec fut dissous dans 40 ml de pyridine et, après addition goutte à goutte de 100 mmol d'anhydride propioni-que, on agita la solution à 50 'C pendant 4 h. Après enlèvement de la pyridine par distillation sous vide, le résidu fut placé dans une grande quantité d'eau glacée. Le précipité résultant fut lavé trois fois avec un total de 300 ml d'eau (100 ml à chaque fois) et le résidu fut séché totalement. Le produit sec fut dissous dans 30 ml de méthanol et, après addition de 550 mg de Pd-C (10%), la solution fut agitée avec de l'hydrogène gazeux à la pression atmosphérique et à la température ambiante. La réaction fut complétée en 1 h, Pd-C fut enlevé par filtration et le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu fut mis en suspension dans un système solvant eau/tétrahydrofuranne (40% d'eau et 60% de tétrahydrofuranne), et on fit passer la suspension dans une colonne garnie de 300 ml d'Amberlite XAD-2. La colonne fut éluée en utilisant un système solvant tétrahydrofuranne/eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions éluées avec une concentration de 40% de tétrahydrofuranne furent combinées et concentrées pour donner 2.3 g de composé IIIa-4-1.
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10
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30
35
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Exemple 33:
5 mmol du composé IIIa-1-12 synthétisé à l'exemple 12 furent placées dans 15 ml de pyridine, et on ajouta au mélange 10 mmol de chlorure de benzyloxycarbonyle. On agita la solution à la température ambiante pendant 2 h. Le mélange réactionnel fut transféré dans une grande quantité d'eau glacée, et le précipité résultant fut enlevé par filtration. Le précipité fut lavé deux fois avec un total de 60 ml d'eau (30 ml à chaque fois). Il fut alors lavé avec 30 ml d'éther et totalement séché. Le solide sec fut dissous dans 25 ml de pyridine et, après addition goutte à goutte de 50 mmol de chlorure de trichloroacétyle, on agita la solution à 50° C pendant 4 h. Après avoir enlevé la pyridine par distillation sous vide, le résidu fut placé dans une grande quantité d'eau glacée. Le précipité résultant fut lavé trois fois avec un total de 150 ml d'eau (50 ml à chaque fois) et le résidu fut totalement séché. Le produit sec fut dissous dans 15 ml de méthanol et, après addition de 300 mg de Pd-C (10%), la solution fut agitée avec de l'hydrogène gazeux à la pression atmosphérique et à la température ambiante. La réaction fut complétée en 1 h, Pd-C fut enlevé par filtration, et le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu fut dissous dans 50 ml de chloroforme. A la solution, on ajouta d'abord 20 mmol de diazométhane dans l'éther puis 2 ml d'éthérate de trifluorure de bore (produit de Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), et on agita la solution pendant une nuit à la température ambiante. Le diazométhane en excès fut retiré avec de l'acide acétique et le solvant fut retiré sous vide. Le résidu fut mis en suspension dans un solvant comprenant 10 ml de méthanol et 20 ml d'eau, et on ajouta à la suspension de la soude aqueuse à IN jusqu'à ce que le pH soit de 12. Lors de l'agitation de la suspension à la température ambiante, son pH devint inférieur à 12, on ajouta donc encore le même alcali jusqu'à ce que le pH atteigne 12. Quand le pH ne tomba plus en dessous de 12, on ajouta de l'acide chlorhydrique à IN à la suspension pour ajuster son pH à 7. On fit passer la suspension résultante à travers une colonne garnie de 150 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant méthanol/eau de la même façon qu'à l'exemple 22. Les fractions éluées avec une concentration de 50% de méthanol furent combinées et concentrées. Le concentré fut dissous dans 10 ml de méthanol saturé de chlorure d'hydrogène et on agita la solution pendant 30 min en refroidissant avec de la glace. Le solvant fut enlevé par distillation sous vide et le résidu fut séché totalement pour donner 920 mg de composé IIIa-16-1.
Exemple 34:
1 mmol du composé IIIa-1-1 synthétisé à l'exemple 8 fut dissoute dans 10 ml de chlorure de méthylène venant d'être distillés. A la solution, on ajouta 1,5 mmol de fluoroborate de triêthyloxonium sous une atmosphère d'argon, et on agita la solution à la température ambiante pendant 4 h. Après enlèvement du chlorure de méthylène par distillation sous vide, on ajouta au résidu 10 ml d'éthanol séché et, en refroidissant avec de la glace, on ajouta 2 mmol de borohydrate de sodium; à la suite d'une agitation de 10 min, le borohydrate de sodium en excès fut décomposé avec de l'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène gazeux. Après évaporation à siccité sous vide, le produit solide résultant fut dissous dans un solvant eau/méthanol (1/4), et on fit passer la solution à travers une colonne garnie de 70 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un solvant méthanol/eau (l'eau contenait 10% d'acide chlorhydrique à IN) de la même façon qu'à l'exemple 22. Les fractions éluées avec une concentration de 45% de méthanol furent combinées et concentrées pour donner 220 mg de composé IIIa-18-1.
Exemple 35:
1 mmol du composé IIIa-1-2 synthétisé par la méthode de l'exemple 8 fut dissoute dans 10 ml de chlorure de méthylène venant d'être distillé. A la solution, on ajouta 1,5 mmol de fluoroborate de triêthyloxonium sous une atmosphère d'argon, et on agita la solution à la température ambiante pendant 4 h. Après enlèvement du chlorure de méthylène par distillation sous vide, on ajouta au résidu 10 ml d'éthanol séché et, en refroidissant avec de la glace, on ajouta 2 mmol de borohydrate de sodium; à la suite d'une agitation de 5 10 min, le borohydrate de sodium en excès fut décomposé par de l'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène gazeux. Après évaporation à siccité sous vide, le produit solide résultant fut dissous dans un solvant eau/méthanol (1/4), et on fit passer la solution à travers une colonne garnie de 70 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec io 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant méthanol/eau (l'eau contenait 10% d'acide chlorhydrique à IN) de la même façon qu'à l'exemple 22. Les fractions éluées avec une concentration de 50% de méthanol furent combinées et concentrées pour donner 210 mg de composé IIIa-18-2.
Exemple 36:
1 mmol du composé IIIa-1-6 synthétisé par la méthode de l'exemple 8 fut dissoute dans 10 ml de chlorure de méthyle venant d'être distillé. A la solution, on ajouta 1,5 mmol de fluoroborate de 20 triêthyloxonium sous une atmosphère d'argon, et on agita la solution à la température ambiante pendant 4 h. Après l'enlèvement du chlorure de méthylène par distillation sous vide, on ajouta au résidu 10 ml d'éthanol séché et, en refroidissant avec de la glace, on ajouta 2 mmol de borohydrate de sodium; au bout d'une agitation de 25 10 min, le borohydrate de sodium en excès fut décomposé par de l'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène gazeux. Après évaporation à siccité sous vide, le produit solide résultant fut dissous dans une •solution eau/méthanol (1/4), et on fit passer la solution dans une colonne garnie de 70 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 30 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un solvant méthanol/ eau (l'eau contenant 10% d'acide chlorhydrique à IN) de la même façon qu'à l'exemple 22. Les fractions éluées avec une concentration de 55% de méthanol furent combinées et concentrées pour donner 215 mg du composé IIIa-18-6.
Exemple 37:
1 mmol du composé IIIa-1-9 synthétisé à l'exemple 9 fut dissoute dans 10 ml de chlorure de méthylène venant d'être distillé. A la solution, on ajouta 1,5 mmol de fluoroborate de triêthyloxonium sous 40 une atmosphère d'argon, et on agita la solution à la température ambiante pendant 4 h. Après enlèvement du chlorure de méthylène par distillation sous vide, on ajouta 10 ml d'éthanol séché dans le résidu et, en refroidissant avec de la glace, on ajouta 2 mmol de borohydrate de sodium; au bout d'une agitation de 10 min, le borohy-45 drate de sodium en excès fut décomposé avec de l'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène gazeux. Après évaporation à siccité sous vide, le produit solide résultant fut dissous dans une solution d'eau/mé-thanol (1/4), et on fit passer la solution à travers une colonne garnie de 70 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la so colonne fut éluée en utilisant un système solvant méthanol/eau (l'eau contenant 10% d'acide chlorhydrique à IN) de la même façon qu'à l'exemple 22. Les fractions éluées avec une concentration de 70% de méthanol furent combinées et concentrées pour donner 250 mg de composé Illa-18-9.
55
Exemple 38:
1 mmol du composé IIIa-1-11 synthétisé à l'exemple 10 fut dissoute dans 10 ml de chlorure de méthylène venant d'être distillé. A la solution, on ajouta 1,5 mmol de fluoroborate de triêthyloxonium 60 sous une atmosphère d'argon, et on agita la solution à la température ambiante pendant 4 h. Après distillation du chlorure de méthylène sous vide, on ajouta 10 ml d'éthanol séché au résidu et, en refroidissant avec de la glace, on ajouta 2 mmol de borohydrate de sodium; au bout d'une agitation de 10 min, le borohydrate de 65 sodium en excès fut décomposé avec de l'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène gazeux. Après évaporation à siccité sous vide, le produit solide résultant fut dissous dans une solution eau/méthanol (1/4) et on fit passer la solution dans une colonne garnie de 70 ml
119
654 005
d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant tétrahydrofuranne/eau (l'eau contenant 10% d'acide chlorhydrique à IN) de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions éluées avec une concentration de 50% de tétrahydrofuranne furent combinées et concentrées pour donner 230 mg de composé Illa-18-1L
Exemple 39:
1 mmol du composé IIIa-7-17 synthétisé à l'exemple 24 fut mise en suspension dans un solvant comprenant 2 ml de méthanol et 4 ml d'eau, et on ajouta à la suspension, jusqu'à ce que son pH soit de 12, de la soude aqueuse à IN. Quand la suspension fut agitée à la température ambiante, son pH devint inférieur à 12, on ajouta donc encore le même alcali jusqu'à ce que le pH atteigne 12. Quand le pH ne tomba plus en dessous de 12, on ajouta de l'acide chlorhydrique à IN dans la suspension pour ajuster son pH à 7. On fit passer la suspension résultante dans une colonne garnie de 30 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 100 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant méthanol/eau de la même façon qu'à l'exemple 22. Les fractions éluées avec une concentration de 70% de méthanol furent combinées et concentrées. Le concentré fut dissous dans 2 ml de méthanol saturé de chlorure d'hydrogène et on agita la solution pendant 30 min avec refroidissement avec de la glace. Le solvant fut enlevé par distillation sous vide et le résidu fut séché totalement pour donner 370 mg de composé IIIa-15-8.
Exemple 40:
5 mmol du composé IIIa-5-13 synthétisé à l'exemple 22 furent mises en suspension dans un solvant comprenant 10 ml de méthanol et 20 ml -d'eau, et on ajouta de la soude aqueuse à IN dans la suspension jusqu'à ce que le pH soit de 12. En agitant la suspension à la température ambiante, son pH devint inférieur à 12, on ajouta donc encore le même alcali jusqu'à ce que le pH atteigne 12. Quand le pH ne baissa plus en dessous de 12, on ajouta de l'acide chlorhydrique à IN dans la suspension pour ajuster son pH à 7. On fit passer la suspension résultante dans une colonne garnie de 150 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant méthanol/eau de la même façon qu'à l'exemple 22. Les fractions éluées avec une concentration de 60% du méthanol furent combinées et concentrées. Le concentré fut dissous dans 10 ml de méthanol saturé de chlorure d'hydrogène, et on agita la solution pendant 30 min en refroidissant avec de la glace. Le solvant fut enlevé par distillation sous vide et le résidu fut séché totalement pour donner 1,89 g de composé Illa-13-2.
Exemple 41:
\ mmol du composé IJIa-6-13 synthétisé par la méthode de l'exemple 18 fut soumise à la réaction de détrichloroacétylation décrite à l'exemple 39. Le produit réactionnel fut purifié par la méthode utilisée à l'exemple 39 et les fractions éluées à une concentration de méthanol de 70% furent combinées et concentrées. Le concentré fut dissous dans 2 ml de méthanol saturé de chlorure d'hydrogène et on agita la solution pendant 30 min en refroidissant avec de la glace. Le solvant fut enlevé par distillation et le résidu fut séché totalement pour donner 320 mg de composé Illa-14-9.
Exemple 42:
5 mmol du composé IIIa-1-12 synthétisé à l'exemple 12 furent dissoutes dans 100 ml de méthanol. A la solution, on ajouta 10 mmol de phényldiazomêthane à la température ambiante, et on agita la solution pendant 3 h. Le phényldiazomêthane en excès fut converti en acétate de benzyle avec de l'acide acétique. Le mélange réactionnel fut évaporé à siccité sous vide et le résidu fut lavé avec 15 ml d'éther. Le résidu fut séché totalement, et le produit séché fut dissous dans 100 ml de chlorure de méthylène. A la solution, on ajouta d'abord 25 mmol de diazométhane dans l'éther puis 2,5 mmol d'éthérate de trifluorure de bore (produit de Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), et on agita le mélange pendant une nuit à
la température ambiante. Le diazométhane en excès fut retiré avec de l'acide acétique et le solvant fut retiré sous vide. Le résidu fut placé dans une grande quantité d'eau glacée et le précipité résultant fut enlevé par filtration. Le précipité fut lavé deux fois avec un total 5 de 50 ml d'eau (25 ml à chaque fois) et le résidu fut totalement séché. Le solide séché fut dissous dans 15 ml de méthanol et, après addition de 250 mg de Pd-C (10%), la solution fut agitée avec de l'hydrogène gazeux à la pression atmosphérique et à la température ambiante. La réaction fut complétée en 20 min, Pd-C fut enlevé par filtration et io le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu fut séché totalement et dissous dans 15 ml de pyridine. Après avoir ajouté goutte à goutte 100 mmol d'anhydride propionique, la solution fut agitée à 50°C pendant 4 h. La pyridine fut enlevée par distillation sous vide et le résidu fut placé dans une grande quantité d'eau 15 glacée. Le précipité résultant fut lavé trois fois avec un total de 450 ml d'eau (150 ml à chaque fois). Le précipité fut alors mis en suspension dans un solvant comprenant 10 ml de méthanol et 20 ml d'eau, et on ajouta de la soude aqueuse à IN dans la suspension jusqu'à ce que le pH soit de 12. En agitant la suspension à la tempé-20 rature ambiante, son pH devint inférieur à 12, on ajouta donc encore le même alcali jusqu'à ce que le pH atteigne 12. Quand le pH ne baissa plus en dessous de 12, on ajouta dans la suspension de l'acide chlorhydrique à IN pour ajuster son pH à 7. On fit passer la suspension résultante dans une colonne garnie de 150 ml d'Amber-25 lite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant méthanol/eau de la même façon qu'à l'exemple 22. Les fractions éluées avec une concentration de 70% de méthanol furent combinées et concentrées. Le concentré fut dissous dans 10 ml de méthanol saturé de chlorure d'hydrogène, et on agita 30 la solution pendant 30 min en refroidissant avec de la glace. Le solvant fut enlevé par distillation sous vide et le résidu fut séché totalement pour donner 830 mg de composé IIIa-17-5.
Exemple 43:
35 1 mmol du composé IIIa-2-1 synthétisé à l'exemple 14 fut mise en suspension dans un solvant comprenant 2 ml de méthanol et 4 ml d'eau, et on ajouta de la soude aqueuse à IN dans la suspension jusqu'à ce que son pH soit de 12. En agitant la suspension à la température ambiante, son pH devint inférieur à 12, on ajouta donc 40 encore le même alcali jusqu'à ce que le pH atteigne 12. Quand le pH ne tomba plus en dessous de 12, on ajouta de l'acide chlorhydrique à IN dans la suspension pour ajuster son pH à 7. On fit passer la suspension résultante à travers une colonne garnie de 150 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en 45 utilisant un système solvant méthanol/eau de la même façon qu'à l'exemple 22. Les fractions éluées avec une concentration de 50% de méthanol furent combinées et concentrées. Le concentré fut dissous dans 2 ml de méthanol saturé de chlorure d'hydrogène, et on agita la solution pendant 30 min en refroidissant avec de la glace. Le solvant so fut enlevé par distillation sous vide et le résidu fut séché totalement pour donner 400 mg de composé IIIa-12-I.
Exemple 44:
5 mmol de AI-77-B totalement séché furent dissoutes dans 10 ml 55 de pyridine. A la solution, on ajouta 10 mmol de chlorure de benzy-loxycarbonyie à la température ambiante, et on agita la solution pendant 3 h. Après addition de 20 mmol de chlorure de benzyloxy-carbonyle, on agita la solution à la température ambiante pendant 1 '/2 h. Le mélange réactionnel fut placé dans une grande quantité 60 d'eau glacée, et le précipité résultant fut enlevé par filtration. Le précipité fut lavé deux fois avec un total de 100 ml d'eau (50 ml à chaque fois). II fut alors lavé avec 50 ml d'éther et totalement séché. Le solide sec fut dissous dans 40 ml de pyridine et, après addition de 50 mmol de chlorure de trichloroacétyle, on agita la solution à 50: C 65 pendant 4 h. Après avoir enlevé la pyridine par distillation sous vide, le résidu fut placé dans une grande quantité d'eau glacée. Le précipité résultant fut lavé trois fois avec un total de 150 ml d'eau (50 ml à chaque fois), et le résidu fut totalement séché. Le produit sec fut
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dissous dans 15 ml de méthanol et, après addition de 280 mg de Pd-C (10%), la solution fut agitée avec de l'hydrogène gazeux à la pression atmosphérique et à la température ambiante. La réaction fut complétée en 2 h, Pd-C fut enlevé par filtration et le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu fut mis en suspension dans un solvant eau/tétrahydrofuranne (40% et 60% de tétrahydrofuranne), et on fit passer la suspension dans une colonne garnie de 150 ml d'Amberlite XAD-2. La colonne fut éluée en utilisant un système solvant tétrahydrofuranne/eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions éluées avec une concentration de 30% de tétrahydrofuranne furent combinées et concentrées pour donner 1,02 g de composé IIIa-12-9.
Exemple 45:
5 mmol de AI-77-B totalement séché furent dissoutes dans 10 ml de pyridine. A la solution, on ajouta 10 mmol de chlorure de benzyl-oxycarbonyle à la température ambiante, et on agita la solution pendant 3 h. Après enlèvement de la pyridine par distillation sous vide, le résidu fut lavé deux fois avec un total de 20 ml d'eau (10 ml à chaque fois). Il fut alors lavë avec 30 ml d'éther et totalement séché. Le solide sec fut dissous dans 100 ml de méthanol et, après addition de 10 mmol de phényldiazomêthane à la température ambiante, la solution fut agitée pendant 3 h. Le phényldiazomêthane en excès fut converti en acétate de benzyle avec de l'acide acétique. Le mélange réactionnel fut évaporé à siccité sous vide et le résidu fut lavé avec 10 ml d'éther. Le résidu fut séché totalement et le produit sec fut dissous dans 100 ml de chlorure de méthylène. A la solution, on ajouta d'abord 10 mmol de diazoéthane dans l'éther puis 2,5 ml d'éthérate de trifluorure de bore (produit de Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), et on agita la solution pendant une nuit à la température ambiante. Le diazoéthane en excès fut retiré avec de l'acide acétique et le solvant fut retiré sous vide. Le résidu fut placé dans une grande quantité d'eau glacée et le.précipité résultant fut enlevé par filtration. Le précipité fut lavé deux fois avec un total de 50 ml d'eau (25 ml à chaque fois) et le résidu fut séché totalement. Le produit sec fut dissous dans 15 ml de méthanol et, à la suite de l'addition de 280 mg de Pd-C (10%), la solution fut agitée avec de l'hydrogène gazeux à la pression atmosphérique et à la température ambiante. La réaction fut complétée en 2 h, Pd-C fut retiré et le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu fut mis en suspension dans un système solvant eau/tétrahydrofuranne (40% d'eau et 60% de tétrahydrofuranne), et on fit passer la suspension à travers une colonne garnie de 150 ml d'Amberlite XAD-2. La colonne fut éluée en utilisant un système solvant tétrahydrofuranne/eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions éluées avec une concentration de 30% de tétrahydrofuranne furent combinées et concentrées pour donner 1,21 g de composé IIIa-16-7.
Exemple 46:
1 mmol du composé IIIa-16-7 synthétisé à l'exemple 45 fut placée dans 4 ml de pyridine et, après addition de 2 mmol de chlorure de benzyloxycarbonyle, on agita la solution à la température ambiante pendant 3 h. Après avoir enlevé la pyridine par distillation sous vide, le résidu fut lavé deux fois avec un total de 4 ml d'eau (2 ml à chaque fois). U fut alors lavé avec 6 ml d'éther et séché totalement. Le produit sec fut placé dans 4 ml de pyridine et, après addition de 10 mmol de chlorure de trichloroacétyle, on agita la solution à 50° C pendant 4 h. Après enlèvement de la pyridine par distillation sous vide, le résidu fut placé dans une grande quantité d'eau glacée. Le précipité résultant fut lavé trois fois avec un total de 30 ml d'eau (10 ml à chaque fois) et séché totalement. Le produit sec fut dissous dans 30 ml de méthanol. Après addition de 50 mg de Pd-C (10%), la solution fut agitée avec de l'hydrogène gazeux à la pression atmosphérique et à la température ambiante. La réaction fut complétée en 1 h, Pd-C fut enlevé par filtration et le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu fut mis en suspension dans un système solvant eau/tétrahydrofuranne (40% d'eau et 60% de tétrahydrofuranne), et on fit passer la suspension dans une colonne garnie de
30 ml d'Amberlite XAD-2. La colonne fut éluée en utilisant un système solvant tétrahydrofuranne/eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions éluées avec une concentration de 40% de tétrahydrofuranne furent combinées et concentrées pour donner 5 210 mg de composé IIIa-17-6.
Exemple 47:
1 mmol de AI-77-B totalement séché fut dissoute dans 4 ml de pyridine et, après addition de 2 mmol de chlorure de benzyloxycar-io bonyle, on agita la solution à la température ambiante pendant 3 h. Après enlèvement de la pyridine par distillation sous vide, le résidu fut lavé deux fois avec un total de 4 ml d'eau (2 ml à chaque fois). On le lava avec 6 ml d'éther et on sécha totalement. Le produit sec fut placé dans 4 ml de pyridine, et on ajouta 15 mmol d'anhydride 15 acétique. Après addition de 10 mg de chlorure de zinc, on agita la solution à la température ambiante pendant 2 h. Le mélange réactionnel fut versé dans une grande quantité d'eau glacée et le précipité résultant fut enlevé par filtration. Le précipité fut lavé deux fois avec un total de 4 ml d'eau (2 ml à chaque fois). Le précipité fut dissous 20 dans 3 ml de méthanol et après addition de 50 mg de Pd-C (10%), la solution fut agitée avec de l'hydrogène gazeux à la pression atmosphérique et à la température ambiante. La réaction fut complétée en 1 h, Pd-C fut enlevé par filtration et le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu fut mis en suspension dans un système 25 solvant eau/tétrahydrofuranne (40% d'eau et 60% de tétrahydrofuranne) et on fit passer la suspension à travers une colonne garnie de 30 ml d'Amberlite XAD-2. Cette colonne fut éluée en utilisant un système solvant tétrahydrofuranne/eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions éluées avec une concentration de 30% de tétrahydrofuranne furent combinées et concentrées pour donner 230 mg de composé Illa-10-1.
Exemple 48:
1 mmol de AI-77-B totalement séché fut dissoute dans 4 ml de pyridine, et après addition de 2 mmol de chlorure de benzyloxycarbonyle, on agita la solution à la température ambiante pendant 3 h. Après enlèvement de la pyridine par distillation sous vide, le résidu fut lavé deux fois avec 4 ml d'eau au total (2 ml à chaque fois). On le lava avec 6 ml d'éther et on sécha totalement. Le produit sec fut placé dans 4 ml de pyridine, et on ajouta 15 mmol d'anhydride acétique. Après addition de 10 mg de chlorure de zinc, on agita la solution à la température ambiante pendant 2 h. Le mélange réactionnel fut versé dans une grande quantité d'eau glacée, et le précipité résultant fut enlevé par filtration. Le précipité fut lavé deux fois avec un total de 4 ml d'eau (2 ml à chaque fois) et séché totalement. Le produit sec fut placé dans 4 ml de pyridine et, après addition de 10 mmol d'anhydride butyrique, on agita la solution à 50 C pendant 4 h. Après enlèvement de la pyridine par distillation sous vide, le résidu fut placé dans une grande quantité d'eau glacée. Le précipité résultant fut lavé trois fois avec un total de 30 ml d'eau (10 ml à chaque fois) et séché totalement. Le produit sec fut dissous dans 3 ml de méthanol et, après addition de 50 mg de Pd-C (10%), on agita la solution avec de l'hydrogène gazeux à la pression atmosphérique et à la température ambiante. La réaction fut complétée en 1 h. Pd-C fut enlevé par filtration et le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu fut mis en suspension dans un système solvant eau/tétrahydrofuranne (40% d'eau et 60% de tétrahydrofuranne) et on fit passer la suspension à travers une colonne garnie de 30 ml d'Amberlite XAD-2. La colonne fut éluée en utilisant un système solvant tétrahydrofuranne/eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions éluées avec une concentration de 40% de tétrahydrofuranne furent combinées et concentrées pour donner 270 mg de composé Illa-11-6.
S5 Exemple 49:
1 mmol de AI-77-B totalement séché fut dissoute dans 4 ml de pyridine et, après addition de 2 mmol de chlorure de benzyloxycarbonyle, on agita la solution à la température ambiante pendant 3 h.
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Après enlèvement de la pyridine par distillation sous vide, le résidu fut lavé deux fois avec 4 ml d'eau au total (2 ml à chaque fois). Il fut lavé avec 6 ml d'éther et séché totalement. Le produit sec fut placé dans 4 ml de pyridine et on ajouta 15 mmol d'anhydride acétique. Après addition de 10 mg de chlorure de zinc, on agita la solution à la température ambiante pendant 2 h. Le mélange réactionnel fut versé dans une grande quantité d'eau glacée et le précipité résultant fut enlevé par filtration. On le lava deux fois avec un total de 4 ml d'eau (2 ml à chaque fois), et on le sécha totalement. Le produit sec fut dissous dans un solvant comprenant 4 ml de méthanol et 16 ml de chloroforme. Après addition de 6 mmol de diazoéthane dans l'éther à la température ambiante, on agita la solution pendant 1 h. Le diazoéthane en excès fut retiré avec de l'acide acétique, et le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu fut dissous dans 3 ml de méthanol, et après addition de 50 mg de Pd-C (10%), on agita la solution avec de l'hydrogène gazeux à la pression atmosphérique et à la température ambiante. La réaction fut complétée en 1 h, Pd-C fut retiré par filtration et le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu fut mis en suspension dans un système solvant eau/tétrahydrofuranne (40% d'eau et 60% de tétrahydrofuranne) et on fit passer la suspension dans une colonne garnie de 30 ml d'Amberlite XAD-2. La colonne fut éluée en utilisant un système solvant tétrahydrofuranne/eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions éluées avec une concentration de 50% de tétrahydrofuranne furent combinées et concentrées pour donner 273 mg de composé IIIa-14-1.
Exemple 50:
2 mmol (848 mg) de AI-77-B totalement séché furent placées dans un récipient sous pression en verre de 50 ml, et on ajouta 10 ml de N,N-diméthylformamide pour dissoudre le composé AI-77-B. Après addition de 10 mmol d'iodure de méthyle, le récipient fut fermé et vigoureusement agité pendant 1 h à la température ambiante. On ajouta encore 10 mmol d'iodure de méthyle et une réaction fut accomplie de la même façon. De l'iodure de méthyle fut de nouveau ajouté en une quantité de 10 mmol et, après agitation vigoureuse du récipient pendant 24 h, le solvant (N,N-diméthylforma-mide) et l'iodure de méthyle n'ayant pas réagi furent enlevés par distillation sous vide. Le résidu fut dissous dans 2 ml de méthanol et des touches de la solution furent placées sur 20 plaques de gel de silice (TLC PSC-Fertigplatten Kieselgel 60F-254 de Merck & Co., Inc., Art. 5717, 20 cm x 20 cm x 2 mm), développées avec un système solvant de méthanol et de chloroforme (1/10), les portions ayant une valeur Rf=0,38 (absorption UV observée, rouge pourpre dans une réaction à la Ninhydrine) furent combinées, placées dans 200 ml de méthanol et la solution fut agitée pendant 30 min. Après filtration du gel de silice, le méthanol fut concentré pour donner 72 mg de composé IIIa-27-1.
Exemple 51:
Du AI-77-B totalement séché (1,2 mmol) fut dissous dans 5 ml de N,N-diméthylformamide; après addition de 3 mmol d'iodure d'éthyle, on agita la solution à la température ambiante pendant 2 h. On ajouta 3 mmol d'iodure d'éthyle, quatre fois, à un intervalle de
1 h. Le solvant et l'iodure d'éthyle en excès furent retirés par distillation du mélange réactionnel sous vide. Le résidu fut dissous dans
2 ml de méthanol et des touches de la solution furent placées sur 10 plaques de gel de silice (TLC PSC-Fertigplatten Kieselgel 60F-254 de Merck & Co., Inc., Art. 5717, 20 cm x 20 cm x 2 mm), développées avec un système solvant de méthanol et de chloroforme (1/10), les portions ayant une valeur Rf=0,40 [absorption UV observée, rouge pourpre dans la Ninhydrine (dénomination commerciale)] furent combinées, placées dans 100 ml de méthanol et la solution fut agitée pendant 30 min. Après filtration du gel de silice, le méthanol fut concentré pour donner 70 mg de composé IIIa-18-1.
Exemple 52:
2 mmol (778 mg) de AI-77-F totalement séché furent dissoutes dans 4 ml de pyridine, et on ajouta à la solution 40 mmol d'anhydride acétique. Après addition de 20 mg de chlorure de zinc, on agita la solution à la température ambiante pendant 2 h. Le mélange réactionnel fut versé dans une grande quantité d'eau glacée, et le 5 précipité résultant fut enlevé par filtration. Il fut lavé deux fois avec un total de 10 ml d'eau (5 ml à chaque fois) et séché. Le produit sec fut dissous dans 2 ml de méthanol, et des touches de la solution furent placées sur 15 plaques de gel de silice (TLC PSC-Fertigplatten Kieselgel 60F-254 de Merck & Co., Inc., Art. 5717, 20 cm x 20 cm jo x 2 mm), développées avec un système solvant de chloroforme et de méthanol (30/1), et les portions ayant une valeur Rf=0,70 (absorption UV observée) furent combinées, placées dans 100 ml de méthanol, et la solution fut agitée pendant 20 min. Après filtration du gel de silice, le méthanol fut concentré pour donner 520 mg de composé 15 IVa-1-1.
Exemple 53:
Le composé IVa-l-I2 fut synthétisé en répétant le processus de l'exemple 52 à l'exception que l'anhydride acétique fut remplacé par 20 du chlorure de trichloroacétyle. 2 mmol du composé furent dissoutes dans 4 ml de pyridine et, après addition de 26 mmol d'anhydride acétique, on agita la solution à 50°C pendant 3 h. Après enlèvement de la pyridine par distillation sous vide, le résidu fut transféré dans une grande quantité d'eau glacée. Le précipité résultant fut lavé trois 25 fois avec un total de 30 ml d'eau (10 ml à chaque fois) et séché. Le produit sec fut mis en suspension dans un solvant contenant 4 ml de méthanol et 8 ml d'eau, et on ajouta de la soude aqueuse à IN dans la solution jusqu'à ce que son pH atteigne 12. En agitant la solution à la température ambiante, son pH devint inférieur à 12, on ajouta 30 donc encore le même alcali pour obtenir un pH de 12. Quand le pH ne baissa plus en dessous de 12, on ajouta de l'acide chlorhydrique à IN pour ajuster le pH à 7. On fit alors passer la solution à travers une colonne garnie de 60 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 200 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant té-35 trahydrofuranne/eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions éluées avec une concentration de 50% de tétrahydrofuranne furent combinées et concentrées. Le concentré fut dissous dans 4 ml de méthanol saturé de chlorure d'hydrogène et on agita la solution pendant 30 min en refroidissant avec de la glace. Le solvant fut 40 enlevé par distillation sous vide et le résidu fut séché totalement pour donner 530 mg de composé IVa-3-1.
Exemple 54:
1 mmol de composé IVa-1-1 synthétisé à l'exemple 52 fut dis-45 soute dans 2 ml de pyridine et, après addition de 13 mmol d'anhydride propionique, on agita la solution à 50° C pendant 3 h. Après enlèvement de la pyridine par distillation sous vide, le résidu fut dissous dans 1 ml de méthanol et des touches de la solution furent placées sur 10 plaques de gel de silice (TLC PSC-Fertigplatten Kie-50 selgel 60F-254 de Merck & Co., Inc., Art. 5717,20 cm x 20 cm x 2 mm), développées avec un système solvant de chloroforme et de méthanol (50/1), des portions ayant une valeur Rf=0,60 (absorption UV observée) furent combinées, placées dans 50 ml de méthanol et la solution fut agitée pendant 20 min. Quand le gel de silice fut 55 enlevé par filtration et le méthanol concentré, on obtint 305 g de composé IVa-2-2.
Exemple 55:
1 mmol du composé IVa-1-1 synthétisé à l'exemple 52 fut dis-60 soute dans 5 ml de chloroforme et, après addition de 10 mmol de diazométhane dans l'éther à la température ambiante, on agita la solution pendant une nuit. Le diazométhane en excès fut retiré avec de l'acide acétique et le mélange réactionnel fut évaporé à siccité sous vide. Le produit sec fut dissous dans 20 ml de méthanol et des 65 touches de la solution furent placées sur 10 plaques de gel de silice (TLC PSC-Fertigplatten Kieselgel 60F-254 de Merck & Co., Inc., Art. 5717, 20 cm x 20 cm x 2 mm), développées avec un système solvant de chloroforme et de méthanol (50/1), des portions ayant
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une valeur Rf=60 (absorption UV observée) furent combinées, placées dans 50 ml de méthanol et on agita la solution pendant 20 min. Quand le gel de silice fut enlevé par filtration et le méthanol concentré, on obtint 270 mg du composé IVa-5-1.
Exemple 56:
2 mmol (778 mg) de AI-77-F totalement séché furent dissoutes dans 10 ml de chloroforme et, après addition de 15 mmol de diazoéthane dans l'éther à la température ambiante, on agita la solution pendant 1 h. Le diazoéthane en excès fut retiré avec de l'acide acétique et le mélange réactionnel fut évaporé à siccité sous vide. Le produit sec fut dissous dans 2 ml de méthanol, des touches de la solution furent placées sur 15 plaques de gel de silice (TLC PSC-Fertigplatten Kieselgel 60F-254de Merck & Co., Inc., Art. 5717, 20 cm x 20 cm x 2 mm), développées avec un système solvant de chloroforme et de méthanol (40/1), des portions ayant une valeur Rf=0,70 (absorption UV observée) furent combinées, placées dans 100 ml de méthanol et on agita la solution pendant 20 min. Quand le gel de silice fut enlevé par filtration et le méthanol concentré, on obtint 680 mg de composé IVa-4-2.
Exemple 57:
1 mmol du composé IVa-4-2 synthétisé à l'exemple 56 fut dissoute dans 10 ml de chlorure de méthylène et, à la solution, on ajouta d'abord 5 mmol de diazobutane dans l'éther puis 0,5 mmol d'éthérate de trifluorure de bore (produit de Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), et on agita la solution pendant une nuit à la température ambiante. Le diazobutane en excès fut retiré avec de l'acide acétique, et le mélange réactionnel fut évaporé à siccité sous vide. Le produit sec fut dissous dans 1 ml de méthanol et des touches de la solution furent placées sur 10 plaques de gel de silice (TLC PSC-Fertigplatten Kieselgel 60F-254 de Merck & Co., Inc., Art. 5717,
20 cm x 20 cm x 2 mm), développées avec un système solvant de chloroforme et de méthanol (50:1), des portions ayant une valeur Rf=0,70 (absorption UV observée) furent combinées, placées dans 50 ml de méthanol et la solution fut agitée pendant 20 min. Quand le gel de silice fut enlevé par filtration et le méthanol fut concentré, on obtint 290 mg de composé IVa-6-5.
Exemple 58:
2 mmol de composé IVa-6-4 synthétisé par la méthode de l'exemple 57 furent dissoutes dans 10 ml de méthanol et, après addition de 100 mg de Pd-C (10%), on agita la solution avec de l'hydrogène gazeux à la pression atmosphérique et à la température ambiante. La réaction fut complétée en 20 min, Pd-C fut enlevé par filtration et le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu fut dissous dans 2 ml de méthanol, des touches de la solution furent placées sur 15 plaques de gel de silice (TLC PSC-Fertigplatten Kieselgel 60F-254 de Merck & Co., Inc., Art. 5717, 20 cm x 20 cm x 2 mm), développées avec un système solvant de chloroforme et de méthanol (30/1), des portions ayant une valeur Rf = 0,65 (absorption UV observée) furent combinées, placées dans 100 ml de méthanol, et on agita la solution pendant 20 min. Quand le gel de silice fut enlevé par filtration et le méthanol concentré, il en résulta 520 mg de composé rVa-7-8.
Exemple 59:
1 mmol de composé IVa-7-8 synthétisé à l'exemple 58 fut dissoute dans 4 ml de pyridine et, après addition de 10 mmol d'anhydride acétique, on agita la solution à 50° C pendant 3 h. Après enlèvement de la pyridine par distillation sous vide, le résidu fut dissous dans 2 ml de méthanol, et des touches de la solution furent placées sur 10 plaques de gel de silice (TLC PSC-Fertigplatten Kieselgel 60F-254 de Merck & Co., Inc., Art. 5717, 20 cm x 20 cm x 2 mm), développées avec un système solvant de chloroforme et de méthanol (50/1), les portions ayant une valeur Rf=0,7 (absorption UV observée) furent combinées, placées dans 50 ml de méthanol, et on agita la solution pendant 20 min. Quand le gel de silice fut enlevé par filtration et le méthanol concentré, on obtint 240 mg de composé
IVa-8-5.
Exemple 60:
5 2 mmol du composé IIIa-18-1 synthétisé à l'exemple 34 furent dissoutes dans un solvant comprenant 2 ml de méthanol et 5 ml d'eau, on ajouta de la soude aqueuse à IN jusqu'à ce que le pH de la solution soit de 10, quand la solution fut agitée, son pH devint inférieur à 10, on ajouta donc encore le même alcali pour obtenir un pH io de 10. Quand le pH ne baissa plus en dessous de 10, on ajouta de l'acide chlorhydrique à IN pour ajuster le pH à 7, et la solution résultante fut purifiée sur une colonne d'Amberlite XAD-2. Après lavage total avec de l'eau, la colonne fut éluée avec un solvant de 50% de méthanol et 50% d'eau (ouverture du noyau y-lactone). Les 15 éluats furent concentrés pour donner 820 mg de composé IIIb-18-1. Le concentré fut dissous dans un solvant comprenant 2 ml de méthanol et 5 ml d'eau, et on ajouta de la soude aqueuse à IN jusqu'à ce que le pH atteigne 12. En agitant la solution, son pH devint inférieur à 12, on ajouta donc encore le même alcali pour obtenir un pH 20 de 12. Quand le pH ne tomba plus en dessous de 12, on ajouta de l'acide chlorhydrique à IN pour ajuster le pH à 7, et la solution résultante fut purifiée sur une colonne d'Amberlite XAD-2. Après lavage total avec de l'eau, la colonne fut éluée avec un solvant de 30% de méthanol et 70% d'eau. Les éluats furent concentrés pour 25 donner 810 mg de composé IIIc-18-1. 1 mmol du composé IIIb-18-l fut dissoute dans 5 ml de méthanol et, après addition de 1 ml de méthanol saturé de chlorure d'hydrogène, on agita la solution pendant 1 h sous refroidissement avec de la glace. Quand le solvant fut enlevé par distillation, on obtint 400 mg de composé IIIa-18-1. En soumet-30 tant 1 mmol du composé IIIc-18-1 au même traitement que ci-dessus, on forma 380 mg de composé IIIa-18-I.
Exemple 61:
2 mmol de AI-77-A totalement séché furent placées dans un réci-35 pient sous pression. Après addition de 24 mmol de p-toluidine, le récipient fut fermé et la solution fut agitée pendant 10 min à 100 C. Le mélange réactionnel fut dissous dans 2 ml de méthanol et des touches de la solution furent placées sur 15 plaques de gel de silice (TLC PSC-Fertigplatten Kieselgel 60F-254 de Merck & Co., Inc., 40 Art. 5717, 20 cm x 20 cm x 2 mm), développées avec un système solvant de chloroforme et méthanol (8/1), les portions ayant une valeur Rf=0,20 (absorptioon UV observée) furent combinées, placées dans 100 ml de méthanol et on agita la solution pendant 20 min. Quand le gel de silice fut enlevé par filtration et le méthanol 45 concentré, il en résulta 300 mg de composé IVb-1-42.
Exemple 62:
1 mmol de AI-77-B totalement séché fut mise en suspension dans 10 ml de chlorure de méthylène venant d'être distillé, et on ajouta, à so la suspension, 3 mmol de fluoroborate de triêthyloxonium. Quand la suspension fut agitée pendant 1 h à la température ambiante, elle devint transparente et, après l'avoir agitée pendant 1 nuit, le solvant de chlorure de méthylène fut retiré par distillation sous vide. Le résidu fut dissous dans 10 ml d'éthanol et, en refroidissant avec de la 55 glace, on ajouta 2 ml d'éthanol saturé d'ammoniac. Au bout d'une agitation de 2 h, la température de la solution fut restaurée à la température ambiante à laquelle on continua la réaction pendant 3 d. Le résidu fut dissous dans l'eau et on fit passer la solution à travers une colonne garnie de 500 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 60 100 ml d'eau, la colonne fut éluée avec un système solvant de 10% de méthanol et 90% d'eau. Les fractions actives furent combinées et concentrées pour donner 300 mg de composé AI-77-A.
Exemple 63:
65 1 mmol de composé IIIa-4-1 synthétisé à l'exemple 32 fut dissoute dans 10 ml de chlorure de méthylène venant d'être distillé et, après avoir ajouté 1,5 mmol de fluoroborate de triêthyloxonium sous une atmosphère d'argon, on agita la solution à la température
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ambiante pendant 4 h. Après enlèvement du chlorure de méthylène par distillation sous vide, on ajouta 10 ml d'éthanol séché et, en refroidissant avec de la glace, on ajouta 2 mmol de borohydrate de sodium; au bout d'une agitation de 10 min, le borohydrate de sodium en excès fut décomposé avec de l'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène gazeux. Le mélange réactionnel fut évaporé à siccité, et le produit sec fut mis en suspension dans un système solvant eau/tétrahydrofuranne (40% d'eau et 60% de tétrahydrofuranne), et on fit passer la solution à travers une colonne garnie de 70 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant tétrahydrofuranne/eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions éluées avec une concentration de 60% de tétrahydrofuranne furent combinées et concentrées pour donner 160 mg de composé IIIa-21-9.
Exemple 64:
2 mmol de composé IIIa-10-1 (synthétisé à l'exemple 47) totalement séché furent placées dans un récipient sous pression en verre de 50 ml, et on ajouta 10 ml de N,N-diméthylformamide pour dissoudre le composé. Après addition de 10 mmol d'iodure de méthyle, le récipient fut fermé et vigoureusement agité pendant 1 h à la température ambiante. On ajouta encore 10 mmol d'iodure de méthyle et une réaction fut accomplie de la même façon. On ajouta de nouveau de l'iodure de méthyle en une quantité de 10 mmol et, après agitation vigoureuse du récipient pendant 24 h, le solvant (N,N-diméthyl-formamide) et l'iodure de méthyle n'ayant pas réagi furent enlevés par distillation sous vide. Le résidu fut dissous dans 2 ml de méthanol et des touches de la solution furent placées sur 20 plaques de gel de silice (TLC PSC-Fertigplatten Kieselgel 60F-254 de Merck & Co., Inc., Art. 5717, 20 cm x 20 cm x 2 mm), développées avec un système solvant de méthanol et de chloroforme (1/10), les portions ayant une valeur Rf=0,40 (absorption UV observée, rouge pourpre dans une réaction à la Ninhydrine) furent combinées, placées dans 200 ml de méthanol et la solution fut agitée pendant 30 min. Après filtration du gel de silice et concentration du méthanol, il se forma 80 mg du composé IIIa-28-1.
Exemple 65:
2 mmol du composé IIIa-11-1 synthétisé par la méthode de l'exemple 48 furent placées dans un récipient sous pression en verre de 50 ml, et on ajouta 10 ml de N,N-diméthylformamide pour dissoudre le composé. Après addition de 10 mmol d'iodure de méthyle, le récipient fut fermé et vigoureusement agité pendant 1 h à la température ambiante. On ajouta encore 10 mmol d'iodure de méthyle, et une réaction fut accomplie de la même façon. De l'iodure de méthyle fut de nouveau ajouté en une quantité de 10 mmol et, après agitation vigoureuse du récipient pendant 24 h, le solvant (N,N-diméthylformamide) et l'iodure de méthyle n'ayant pas réagi furent enlevés par distillation sous vide. Le résidu fut dissous dans 2 ml de méthanol et des touches de la solution furent placées sur 20 plaques de gel de silice (TLC PSC-Fertigplatten Kieselgel 60F-254 de Merck & Co., Inc., Art. 5717, 20 cm x 20 cm x 2 mm), développées avec un système solvant de méthanol et de chloroforme (1/20), les portions ayant une valeur Rf=0,50 (absorption UV observée, rouge pourpre dans une réaction à la Ninhydrine) furent combinées,
placées dans 200 ml de méthanol, et la solution fut agitée pendant 30 min. Quand le gel de silice fut enlevé par filtration et le méthanol concentré, il en résulta 92 mg de composé IIIa-29-1.
Exemple 66:
2 mmol du composé IIIa-12-1 synthétisé par la méthode de l'exemple 43 furent placées dans un récipient en verre sous pression de 50 ml, et on ajouta 10 ml de N,N-diméthylformamide pour dissoudre le composé. Après addition de 10 mmol d'iodure de méthyle, le récipient fut fermé et vigoureusement agité pendant 1 h à la température ambiante. On ajouta encore 10 mmol d'iodure de méthyle et une réaction fut accomplie de la même façon. De l'iodure de méthyle fut de nouveau ajouté en une quantité de 10 mmol et. après agitation vigoureuse du récipient pendant 24 h, le solvant (N,N-diméthylformamide) et l'iodure de méthyle n'ayant pas réagi furent enlevés par distillation sous vide. Le résidu fut dissous dans 2 ml de méthanol et des touches de la solution furent placées sur 20 plaques de gel de silice (TLC PSC-Fertigplatten Kieselgel 60F-254 de Merck & Co., Inc., Art. 5717, 20 cm x 20 cm x 2 mm), développées avec un système solvant de méthanol et chloroforme (1/10), les portions ayant une valeur Rf=0,38 (absorption UV observée, rouge pourpre dans une réaction à la Ninhydrine) furent combinées, placées dans 200 ml de méthanol et on agita la solution pendant 30 min. Quand le gel de silice fut enlevé par filtration et le méthanol concentré, on obtint 76 mg de composé IIIa-30-1.
Exemple 67:
2 mmol du composé Illa-13-2 synthétisé à l'exemple 40 furent placées dans un récipient sous pression en verre de 50 ml, et on ajouta 10 ml de N,N-diméthylformamide pour dissoudre le composé. Après addition de 10 mmol d'iodure de méthyle, le récipient fut fermé et vigoureusement agité pendant 1 h à la température ambiante. On ajouta encore 10 mmol d'iodure de méthyle et une réaction fut accomplie de la même façon. De l'iodure de méthyle fut encore ajouté en une quantité de 10 mmol et, après agitation vigoureuse du récipient pendant 24 h, le solvant (N,N-dimêthylforma-mide) et l'iodure n'ayant pas réagi furent enlevés par distillation sous vide. Le résidu fut dissous dans 2 ml de méthanol, et des touches de la solution furent placées sur 20 plaques de gel de silice (TLC PSC-Fertigplatten Kieselgel 60F-254 de Merck & Co., Inc. Art. 5717,20 cm x 20 cm x 2 mm), développées avec un système solvant de méthanol et de chloroforme (1/10), les portions ayant une valeur Rf=0,52 (absorption UV observée et rouge pourpre dans une réaction à la Ninhydrine) furent combinées, placées dans 200 ml de méthanol, et la solution fut agitée pendant 30 min. Quand le gel de silice fut enlevé par filtration et le méthanol concentré, on obtint 80 mg de composé IIIa-31-2.
Exemple 68:
2 mmol du composé IIIa-14-1 synthétisé par la méthode de l'exemple 41 furent placées dans un récipient sous pression en verre de 50 ml, et on ajouta 10 ml de N,N-diméthylformamide pour dissoudre le composé. Après addition de 10 mmol d'iodure de méthyle, le récipient fut fermé et vigoureusement agité pendant 1 h à la température ambiante. On ajouta encore 10 mmol d'iodure de méthyle et une réaction fut accomplie de la même façon. De l'iodure de méthyle fut de nouveau ajouté en une quantité de 10 mmol et, après agitation vigoureuse du récipient pendant 24 h, le solvant (N,N-diméthylformamide) et l'iodure de méthyle n'ayant pas réagi furent enlevés par distillation sous vide. Le résidu fut dissous dans 2 ml de méthanol, des touches de la solution furent placées sur 20 plaques de gel de silice (TLC PSC-Fertigplatten Kieselgel 60F-254 de Merck & Co., Inc., Art 5717, 20 cm x 20 cm x 2 mm), développées avec un système solvant de méthanol et de chloroforme (1/30), des portions ayant une valeur Rf=0,60 (absorption UV observée, rouge pourpre dans la réaction à la Ninhydrine) furent combinées, placées dans 200 ml de méthanol, et on agite la solution pendant 30 min. Quand le gel de silice fut enlevé par filtration et le méthanol concentré, on obtint 98 mg de composé IIIa-32-1.
Exemple 69:
2 mmol de composé IIIa-15-1 synthétisé par la méthode de l'exemple 39 furent placées dans un récipient sous pression en verre de 50 ml, et on ajouta 10 ml de N,N-diméthylformamide pour dissoudre le composé. Après addition de 10 mmol d'iodure de méthyle, le récipient fut fermé et vigoureusement agité pendant 1 h à la température ambiante. On ajouta encore 10 mmol d'iodure de méthyle et une réaction fut accomplie de la même façon. De l'iodure de méthyle fut de nouveau ajouté en une quantité de 10 mmol et, après agitation vigoureuse du récipient pendant 24 h, le solvant (N,N-diméthylformamide) et l'iodure de méthyle n'ayant pas réagi furent
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enlevés par distillation sous vide. Le résidu fut dissous dans 2 ml de méthanol, et des touches de la solution furent placées sur 20 plaques de gel de silice (TLC PSC-Fertigplatten Kieselgel 60F-254 de Merck & Co., Inc., Art. 5717,20 cm x 20 cm x 2 mm), développées avec un système solvant de méthanol et de chloroforme (1/30), les portions ayant une valeur Rf=0,50 (absorption UV observée, rouge pourpre dans une réaction à la Ninhydrine) furent combinées, placées dans 200 ml de méthanol, et la solution fut agitée pendant 30 min. Quand le gel de silice fut enlevé par filtration et le méthanol concentré, il en résulta 95 mg de composé IIIa-33-1.
Exemple 70:
2 mmol de composé IIIa-16-1 synthétisé par la méthode de l'exemple 45 furent placées dans un récipient en verre sous pression de 50 ml, et on ajouta 10 ml de N,N-diméthylformamide pour dissoudre le composé. Après addition de 10 mmol d'iodure de méthyle," le récipient fut fermé-et vigoureusement agité pendant 1 h à la température ambiante. On ajouta encore 10 mmol d'iodure de méthyle et une réaction fut accomplie de la même façon. De l'iodure de méthyle fut de nouveau ajouté en une quantité de 10 mmol et, après agitation vigoureuse du récipient pendant 24 h, le solvant (N,N-diméthylformamide) et l'iodure de méthyle n'ayant pas réagi furent enlevés par distillation sous vide. Le résidu fut dissous dans 2 ml de méthanol et des touches de la solution furent placées sur 20 plaques de gel de silice (TLC PSC-Fertigplatten Kieselgel 60F-254 de Merck & Co., Inc., Art. 5717, 20 cm x 20 cm x 2 mm), développées avec un système solvant de méthanol et de chloroforme (1/10), les portions ayant une valeur Rf=0,40 (absorption UV observée, rouge pourpre dans une réaction à la Ninhydrine) furent combinées, placées dans 200 ml de méthanol, et la solution fut agitée pendant 30 min. Quand le gel de silice fut enlevé par filtration et le méthanol concentré, on obtint 70 mg de composé IIIa-34-1.
Exemple 71:
2 mmol du composé IIIa-17-1 synthétisé par la méthode de l'exemple 42 furent placées dans un récipient sous pression en verre de 50 ml, et on ajouta 10 ml de N,N-diméthylformamide pour dissoudre le composé. Après addition de 10 mmol d'iodure de méthyle, le récipient fut fermé et vigoureusement agité pendant 1 h à la température ambiante. On ajouta encore 10 mmol d'iodure de méthyle, et une réaction fut accomplie de la même façon. De l'iodure de méthyle fut de nouveau ajouté en une quantité de 10 mmol et, après agitation vigoureuse du récipient pendant 24 h, le solvant (N,N-diméthylformamide) et l'iodure de méthyle n'ayant pas réagi furent enlevés par distillation sous vide. Le résidu fut dissous dans 2 ml de méthanol et des touches de la solution furent placées sur 20 plaques de gel de silice (TLC PSC-Fertigplatten Kieselgel 60F-254 de Merck & Co., Inc., Art. 5717, 20 cm x 20 cm x 2 mm), développées avec un système solvant de méthanol et de chloroforme (1/20), les portions ayant une valeur Rf=0,40 (absorption UV observée, rouge pourpre dans une réaction à la Ninhydrine) furent combinées, placées dans 200 ml de méthanol, et la solution fut agitée pendant 30 min. En enlevant le gel de silice par filtration et en concentrant le méthanol, on obtint 90 mg de produit IIIa-35-1.
Exemple 72:
Du AI-77-B totalement séché (4,95 mmol ou 2,1 g) fut dissous dans 25 ml de pyridine et, après addition de 6 mmol d'anhydride oléique à la température ambiante, on agita la solution pendant 4 h à la température ambiante. Après enlèvement de la pyridine par distillation sous vide, on ajouta à la solution 100 ml d'eau. Le précipité résultant fut enlevé par filtration et totalement séché. Le produit sec fut lavé trois fois avec un total de 450 ml d'hexane (150 ml à chaque fois) et totalement séché. Le produit sec fut alors dissous dans 150 ml de chloroforme et, après addition de 330 mg d'acide p-toluè-nesulfonique, on agita la solution pendant 2 h. A la solution, on ajouta 100 ml d'eau pour former des couches. La couche de chloroforme fut séparée et séchée avec du sulfate de sodium. Quand le sulfate de sodium fut enlevé par filtration et la couche de chloro forme concentrée, on obtint 2,10 g du composé IIIa-I-13.
Exemple 73:
5 Du AI-77-B totalement séché (7,1 mmol ou 3 g) fut dissous dans 50 ml de pyridine et, après addition de 14 mmol d'anhydride benzoï-que à la température ambiante, on agita la solution pendant 3 h à la température ambiante. La pyridine fut enlevée par distillation sous vide et le résidu fut totalement séché. Le produit sec fut dissous dans io 40 ml de méthanol et on ajouta du méthanol saturé d'acide chlorhydrique dans la solution pour obtenir un pH de 1. La solution acide fut concentrée à siccité sous vide. Le produit sec fut dissous dans 20 ml de méthanol et on ajouta de la soude aqueuse à 1N dans la solution pour obtenir un pH de 5. La solution fut laissée au repos 15 pendant une nuit à — 20"C et le précipité résultant fut enlevé par filtration. Le précipité fut mis en suspension dans un système solvant eau/méthanol (50% d'eau et 50% de méthanol), et on fit passer la suspension à travers une colonne garnie de 300 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 1,5 1 d'eau, la colonne fut éluée avec un 20 système solvant de 85% de méthanol et 15% d'eau. Les fractions actives furent combinées, concentrées et séchées pour donner 2,51 g du composé IIIa-1-14.
Exemple 74:
25 2 mmol de AI-77-B totalement séché furent mises en suspension dans 10 ml de chloroforme. A la suite de l'addition de 10 mmol d'acide 4-cyclohexylbutyrique et de 8 mmol de dicyclohexylcarbodi-imide, on agita la solution pendant 4 h à la température ambiante. Après enlèvement du solvant par distillation sous vide, le résidu fut 30 dissous dans 2 ml de méthanol et des touches de la solution furent placées sur 20 plaques de gel de silice (TLC PSC-Fertigplatten Kieselgel 60F-254 de Merck & Co., Inc., Art. 5717, 20 cm x 20 cm x 2 mm), développées avec un système solvant de méthanol et de chloroforme (1/10), les portions ayant une valeur Rf=0,65 (absorption 35 UV observée) furent combinées, placées dans 200 ml de méthanol, et on agita la solution pendant 30 min. Quand le gel de silice fut enlevé par filtration et le méthanol concentré, on obtint 730 mg de composé IIIa-1-19.
40 Exemple 75:
2 mmol de AI-77-B totalement séché furent mises en suspension dans 10 ml de chloroforme. A la suite de l'addition de 10 mmol d'acide N-méthyltétrazole carboxylique et de 8 mmol de dicyclo-hexylcarbodiimide, on agita la solution pendant 4 h à la température 45 ambiante. Après enlèvement du solvant par distillation sous vide, le résidu fut dissous dans 2 ml de méthanol et des touches de la solution furent placées sur 20 plaques de gel de silice (TLC PSC-Fertigplatten Kieselgel 60F-254 de Merck & Co., Inc., Art. 5717, 20 cm x 20 cm x 2 mm), développées avec un système solvant de méthanol so et de chloroforme (1/10), les portions ayant une valeur Rf=0,51 (absorption UV observée) furent combinées, placées dans 200 ml de méthanol, et on agita la solution pendant 30 min. Quand le gel de silice fut enlevé par filtration et le méthanol concentré, on obtint 520 mg de composé IIIa-1-27.
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Exemple 76:
Le composé IIIa-22-5 synthétisé à l'exemple 26 fut soumis à l'ouverture du noyau y-lactone par la méthode de l'exemple 60. 1 mmol du composé résultant IIIb-22-5 fut mise en suspension dans 10 ml de 60 chlorure de méthylène qui venait d'être distillé, et on ajouta, à la suspension, 3 mmol de fluoroborate de triêthyloxonium. Lors d'une agitation à la température ambiante pendant 1 h, la suspension devint transparente. A la suite d'une agitation pendant une nuit, le solvant (chlorure de méthylène) fut enlevé par distillation sous vide. 65 Le résidu fut dissous dans 10 ml d'éthanol et, en refroidissant avec de la glace, on ajouta à la solution 2 ml d'éthanol saturé d'ammoniac. Après une agitation de 2 h, la température de la solution fut ramenée à la température ambiante à laquelle on continua la réac-
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tion pendant 3 d. Le résidu fut dissous dans l'eau, on fit passer la solution dans une colonne garnie de 50 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 100 ml d'eau, la colonne fut éluée avec un système solvant de 15% de méthanol et de 85% d'eau. Les fractions actives furent combinées et concentrées pour donner 310 mg de composé Vb-14-1.
Exemple 77:
Le composé IIIa-18-1 synthétisé à l'exemple 34 fut soumit à l'ouverture du noyau y-lactone par la méthode de l'exemple 60. I mmol du composé résultant IIIb-18-1 fut mise en suspension dans 10 ml de chlorure de méthylène venant d'être distillé, et on ajouta à la suspension 3 mmol de fluoroborate de triêthyloxonium. Lors d'une agitation pendant 1 h à la température ambiante, la suspension devint transparente. A la suite d'une agitation pendant une nuit, le solvant (chlorure de méthylène) fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu fut dissous dans 10 ml d'éthanol et, en refroidissant avec de la glace, on ajouta à la solution 2 ml d'éthanol saturé d'ammoniac. Après une agitation de 2 h, la température de la solution fut ramenée à la température ambiante à laquelle on continua la réaction pendant 3 d. Le résidu fut dissous dans l'eau et on fit passer la solution à travers une colonne garnie de 50 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 100 ml d'eau, la colonne fut éluée avec un système solvant de 15% de méthanol et 85% d'eau. Les fractions actives furent combinées et concentrées pour donner 310 mg de composé Vb-10-1.
Exemple 78:
Le composé IIIa-27-1 synthétisé à l'exemple 50 fut soumis à l'ouverture du noyau y-lactone par la méthode de l'exemple 60. 1 mmol du composé résultant IIIb-27-1 fut mise en suspension dans 10 ml de chlorure de méthylène venant d'être distillé, et on ajouta à la suspension 3 mmol de fluoroborate de triêthyloxonium. Lors d'une agitation pendant 1 h à la température ambiante, la suspension devint transparente. A la suite d'une agitation pendant une nuit, le solvant (chlorure de méthylène) fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu fut dissous dans 10 ml d'éthanol et, en refroidissant avec de la glace, on ajouta à la solution 2 ml d'éthanol saturé d'ammoniac. Après une agitation de 2 h, la température de la solution fut ramenée à la température ambiante à laquelle on continua la réaction pendant 3 d. Le résidu fut dissous dans l'eau et on fit passer la solution à travers une colonne garnie de 50 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 100 ml d'eau, la colonne fut éluée avec un système solvant de 10% de méthanol et 90% d'eau. Les fractions actives furent combinées et concentrées pour donner 290 mg de composé Vb-19-1.
Exemple 79:
Le composé Illa-13-2 synthétisé à l'exemple 40 fut soumis à l'ouverture du noyau y-lactone par la méthode de l'exemple 60. 1 mmol du composé résultant IIIb-13-2 fut mise en suspension dans 10 ml de chlorure de méthylène venant d'être distillé, et on ajouta à la suspension 3 mmol de fluoroborate de triêthyloxonium. Lors d'une agitation pendant 1 h à la température ambiante, la suspension devint transparente. A la suite d'une agitation pendant une nuit, le solvant (chlorure de méthylène) fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu fut dissous dans 10 ml d'éthanol et, en refroidissant avec de la glace, on ajouta à la solution 2 ml d'éthanol saturé d'ammoniac. Au bout d'une agitation de 2 h, la température de la solution fut ramenée à la température ambiante à laquelle on continua la réaction pendant 3 d. Le résidu fut dissous dans l'eau et on fit passer la solution à travers une colonne garnie de 50 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 100 ml d'eau, la colonne fut éluée avec un système solvant de 15% de méthanol et 85% d'eau. Les fractions actives furent combinées et concentrées pour donner 290 mg de composé Vb-5-1.
Exemple 80:
Le composé IIIa-31-2 synthétisé à l'exemple 67 fut soumis à l'ouverture du noyau y-lactone par la méthode de l'exemple 60. 1 mmol du composé résultant IIIb-31-2 fut mise en suspension dans 10 ml de chlorure de méthylène venant d'être distillé, et on ajouta à la suspension 3 mmol fluoroborate de triêthyloxonium. Lors d'une agitation pendant 1 h à la température ambiante, la suspension devint transparente. A la suite d'une agitation pendant une nuit, le solvant (chlorure de méthylène) fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu fut dissous dans 10 ml d'éthanol et, en refroidissant avec de la glace, on ajouta à la solution 2 ml d'éthanol saturé d'ammoniac. Après une agitation de 2 h, la température de la solution fut ramenée à la température ambiante à laquelle on continua la réaction pendant 3 d. Le résidu fut dissous dans l'eau et on fit passer la solution à travers une colonne garnie de 50 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 100 ml d'eau, la colonne fut éluée avec un système solvant de 20% de méthanol et 80% d'eau. Les fractions actives furent combinées et concentrées pour donner 310 mg de composé Vb-23-1.
Exemple 81:
2 mmol de AI-77-B totalement séché furent mises en suspension dans 10 ml de chloroforme et, après addition de 10 mmol d'acide cyclohexanone-2-carboxylique et de 8 mmol de dicyclohexylcarbo-diimide, on agita la suspension pendant 4 h à la température ambiante. Après enlèvement du solvant par distillation sous vide, le résidu fut dissous dans 2 ml de méthanol, et des touches de la solution furent placées sur 20 plaques de gel de silice (TLC PSC-Fertigplatten Kieselgel 60F-254 de Merck & Co., Inc., Art. 5717, 20 cm x 20 cm x 2 mm), développées avec un système solvant de méthanol et de chloroforme (1/10), les portions ayant une valeur Rf=0,70 (absorption UV observée) furent combinées, placées dans 200 ml de méthanol, et on agita la solution pendant 30 min. Quand le gel de silice fut enlevé par filtration et le méthanol concentré, il en résulta 510 mg de composé IIIa-1-33.
Exemple 82:
2 mmol de AI-77-B totalement séché furent mises en suspension dans 10 ml de chloroforme et, après addition de 10 mmol d'acide 4-méthylthiobenzoïque et de 8 mmol de dicyclohexylcarbodiimide, on agita la suspension pendant 4 h à la température ambiante. Après enlèvement du solvant par distillation sous vide, le résidu fut dissous dans 2 ml de méthanol et des touches de la solution furent placées sur 20 plaques de gel de silice (TLC PSC-Fertigplatten Kieselgel 60F-254 de Merck & Co., Inc., Art. 5717, 20 cm x 20 cm x 2 mm), développées avec un système solvant de méthanol et chloroforme (1/30), les portions ayant une valeur Rf=0,40 (absorption UV observée) furent combinées puis placées dans 200 ml de méthanol, et on agita la solution pendant 30 min. Le gel de silice fut alors enlevé par filtration et le méthanol fut concentré, et on obtint 700 mg de composé IIIa-1-46.
Exemple 83:
1 mmol du composé IIIa-1-13 synthétisé à l'exemple 72 fut dissoute dans 10 ml de chlorure de méthylène venant d'être distillé. Après addition de 1,5 mmol de fluoroborate de triêthyloxonium sous atmosphère d'argon, on agita la solution pendant 4 h à la température ambiante. Après distillation du chlorure de méthylène sous vide, on ajouta 10 ml de méthanol séché, et 2 mmol de borohydrate de sodium furent ajoutées en refroidissant avec de la glace. Le mélange fut agité pendant 10 min et ensuite le borohydrate de sodium en excès fut décomposé avec de l'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène gazeux. Après avoir évaporé le mélange réactionnel à siccité sous vide, le produit sec fut mis en suspension dans un solvant eau/tétrahydrofuranne (40% d'eau, 60% de tétrahydrofuranne), et on fit passer la suspension dans une colonne garnie de 70 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la
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colonne fut éluée en utilisant un système solvant tétrahydrofuranne/eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions éluées à une concentration de 50% de tétrahydrofuranne furent combinées et concentrées pour donner 210 mg de composé IIIa-18-13.
Exemple 84:
1 mmol du composé IIIa-1-14 synthétisé à l'exemple 73 fut dissoute dans 10 ml de chlorure de méthylène venant d'être distillé. A la solution, on ajouta 1,5 mmol de fluoroborate de triêthyloxonium sous une atmosphère d'argon, et on agita la solution pendant 4 h à la température ambiante. Après enlèvement du chlorure de méthylène par distillation sous vide, on ajouta 10 ml d'éthanol séché et 2 mmol de borohydrate de sodium en refroidissant avec de la glace. A la suite d'une agitation de 10 min, le borohydrate de sodium en excès fut décomposé avec de l'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène gazeux. Après avoir évaporé le mélange réactionnel à siccité sous vide, le produit sec fut mis en suspension dans un solvant eau/ tétrahydrofuranne (40% d'eau et 60% de tétrahydrofuranne), et on fit passer la suspension à travers une colonne garnie de 70 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant tétrahydrofuranne/eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions furent éluées avec une concentration de 43% de tétrahydrofuranne pour obtenir 250 mg de composé IIIa-18-14.
Exemple 85:
1 mmol du composé IIIa-1-19 synthétisé à l'exemple 74 fut dissoute dans 10 ml de chlorure de méthylène venant d'être distillé. A la solution, on ajouta 1,5 mmol de fluoroborate de triêthyloxonium sous une atmosphère d'argon, et on agita la solution pendant 4 h à la température ambiante. Après enlèvement du chlorure de méthylène par distillation sous vide, on ajouta 10 ml d'éthanol sec et 2 mmol de borohydrate de sodium en refroidissant avec de la glace. Au bout d'une agitation de 10 min, le borohydrate de sodium en excès fut décomposé avec de l'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène. Après évaporation du mélange réactionnel à siccité sous vide, le produit sec fut mis en suspension dans un solvant eau/tétrahydrofuranne (40% d'eau et 60% de tétrahydrofuranne), et on fit passer la suspension dans une colonne garnie de 70 ml Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant tétrahydrofuranne/eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions éluées avec une concentration de 60% de tétrahydrofuranne furent combinées et concentrées pour donner 170 mg de composé IIIa-18-19.
Exemple 86:
1 mmol du composé IIIa-1-59 synthétisé par la méthode de l'exemple 74 fut dissoute dans 10 ml de chlorure de méthylène venant d'être distillé. A la solution, on ajouta 1,5 mmol de fluoroborate de triêthyloxonium sous une atmosphère d'argon, et on agita la solution pendant 4 h à la température ambiante. Après avoir enlevé le chlorure de méthylène par distillation sous vide, le résidu fut dissous dans 10 ml d'éthanol séché et, en refroidissant avec de la glace, on ajouta 2 mmol de borohydrate de sodium dans la solution, que l'on agita alors pendant 10 min. Le borohydrate de sodium en excès fut décomposé avec de l'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène gazeux, et le mélange réactionnel fut évaporé à siccité sous vide. Le produit sec fut mis en suspension dans un solvant eau/tétrahydrofuranne (40% d'eau et 60% de tétrahydrofuranne), et on fit passer la suspension dans une colonne garnie de 70 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant tétrahydrofuranne/eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions éluées avec une concentration de 40% de tétrahydrofuranne furent combinées et concentrées pour donner 190 mg de composé IIIa-18-53.
Exemple 87:
1 mmol du composé IIIa-1-16 synthétisé par la méthode de l'exemple 72 fut dissoute dans 10 ml de chlorure de méthylène venant d'être distillé. A la solution, on ajouta 1,5 mmol de fluoroborate de triêthyloxonium sous une atmosphère d'argon, et on agita la solution à la température ambiante pendant 4 h. Après enlèvement 5 du chlorure de méthylène par distillation sous vide, le résidu fut dissous dans 10 ml d'éthanol séché et, en refroidissant avec de la glace, on ajouta 2 mmol de borohydrate de sodium dans la solution, qui fut alors agitée pendant 10 min. Le borohydrate de sodium en excès fut décomposé avec de l'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène io gazeux, et on évapora le mélange réactionnel à siccité sous vide. Le produit sec fut mis en suspension dans un système solvant tétrahydrofuranne/eau (40% d'eau et 60% de tétrahydrofuranne), et on fit passer la suspension à travers une colonne garnie de 70 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en 15 utilisant un système solvant tétrahydrofuranne/eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions éluées avec une concentration de 60% de tétrahydrofuranne furent combinées et concentrées pour donner 210 mg de composé Illa-18-16.
M Exemple 88:
1 mmol du composé IIIa-1-38 synthétisé par la méthode de l'exemple 73 fut dissoute dans 10 ml de chlorure de méthylène venant d'être distillé. A la solution, on ajouta 1,5 mmol de fluoroborate de triêthyloxonium sous une atmosphère d'argon, et on agita la 25 solution pendant 4 h à la température ambiante. Après enlèvement du chlorure de méthylène par distillation sous vide, le résidu fut dissous dans 10 ml d'éthanol séché et, en refroidissant avec de la glace, on ajouta 2 ml de borohydrate de sodium à la solution qui fut alors agitée pendant 10 min. Le borohydrate de sodium en excès fut 3o décomposé avec de l'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène gazeux et le mélange réactionnel fut évaporé à siccité sous vide. Le produit sec fut mis en suspension dans un solvant eau/tétrahydrofuranne (40% d'eau et 60% de tétrahydrofuranne) et on fit passer la solution à travers une colonne garnie de 70 ml d'Amberlite XAD-2. Après 35 lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant tétrahydrofuranne/eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions éluées avec une concentration de 40% de tétrahydrofuranne furent combinées et concentrées pour donner 260 mg de composé IIIa-18-32.
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Exemple 89:
1 mmol du composé IIIa-5-14 synthétisé par la méthode de l'exemple 21 fut dissoute dans 10 ml de chlorure de méthylène venant d'être distillé. A la solution, on ajouta 1,5 mmol de trifluoro-45 borate de triêthyloxonium et on agita la solution pendant 4 h à la température ambiante. Après enlèvement du chlorure de méthylène par distillation sous vide, le résidu fut dissous dans 10 ml d'éthanol séché et, en refroidissant avec de la glace, on ajouta 2 mmol de borohydrate de sodium à la solution qui fut alors agitée pendant 10 min. 50 Le borohydrate de sodium en excès fut décomposé avec de l'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène gazeux, et le mélange réactionnel fut évaporé à siccité sous vide. Le produit sec fut mis en suspension dans un système solvant eau/tétrahydrofuranne (40% d'eau et 60% de tétrahydrofuranne), et on fit passer la suspension à travers une 55 colonne garnie de 70 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant tétrahydrofuranne/eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions éluées avec une concentration de 60% de tétrahydrofuranne furent combinées et concentrées pour donner 220 mg de composé so IIIa-22-14.
Exemple 90:
1 mmol du composé IIIa-5-16 synthétisé par la méthode de l'exemple 21 fut dissoute dans 10 ml de chlorure de méthylène 65 venant d'être distillé. A la solution, on ajouta 1,5 mmol de fluoroborate de triêthyloxonium sous une atmosphère d'argon, et on agita la solution pendant 4 h à la température ambiante. Après enlèvement du chlorure de méthylène par distillation sous vide, le résidu fut
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dissous dans 10 ml d'éthanol séché et, en refroidissant avec de la glace, on ajouta 2 mmol de borohydrate de sodium à la solution qui fut agitée pendant 10 min. Le borohydrate de sodium en excès fut décomposé avec de l'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène gazeux et le mélange réactionnel fut évaporé à siccité sous vide. Le produit 5 sec fut mis en suspension dans un système solvant eau/tétrahydrofuranne (40% d'eau et 60% de tétrahydrofuranne), et on fit passer la suspension dans une colonne garnie de 70 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant tétrahydrofuranne/eau de la même façon qu'à 10
l'exemple 13. Les fractions éluées avec une concentration de 50% de tétrahydrofuranne furent combinées et concentrées pour donner 240 mg de composé IIIa-25-12.
Exemple 91: 15
1 mmol du composé IIIa-5-23 synthétisé par la méthode de l'exemple 21 fut dissoute dans 10 ml de chlorure de méthylène venant d'être distillé. A la solution, on ajouta 1,5 mmol de fluoroborate de triêthyloxonium sous une atmosphère d'argon, et la solution fut agitée à la température ambiante pendant 4 h. Après enlèvement 20 du chlorure de méthylène par distillation sous vide, le résidu fut dissous dans 10 ml d'éthanol séché et, en refroidissant avec de la glace, on ajouta 2 mmol de borohydrate de sodium à la solution qui fut alors agitée pendant 10 min. Le borohydrate de sodium en excès fut décomposé avec de l'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène 25 gazeux, et le mélange réactionnel fut évaporé à siccité sous vide. Le produit sec fut mis en suspension dans un système solvant eau/tétrahydrofuranne (40% d'eau et 60% de tétrahydrofuranne) et on fit passer la suspension dans une colonne garnie de 70 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en uti- 30 lisant un système solvant tétrahydrofuranne/eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions éluées avec une concentration de 50% de tétrahydrofuranne furent combinées et concentrées pour donner 200 mg du composé IIIa-22-22.
35
Exemple 92:
1 mmol du composé IIIa-5-19 synthétisé par la méthode de l'exemple 21 fut dissoute dans 10 ml de chlorure de méthylène venant d'être distillé. A la solution, on ajouta 1,5 mmol de fluoroborate de triêthyloxonium, et on agita la solution pendant 4 h à la tem- 40 pérature ambiante. Après enlèvement du chlorure de méthylène par distillation sous vide, le résidu fut dissous dans 10 ml d'éthanol séché et, en refroidissant avec de la glace, on ajouta 2 mmol de borohydrate de sodium à la solution qui fut alors agitée pendant 10 min. Le borohydrate de sodium en excès fut décomposé avec de l'éthanol 45 saturé de chlorure d'hydrogène gazeux, et le mélange réactionnel fut évaporé à siccité sous vide. Le produit sec fut mis en suspension dans un solvant eau/tétrahydrofuranne (40% d'eau et 60% de tétrahydrofuranne), et on fit passer la solution dans une colonne garnie de 70 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la 50 colonne fut éluée en utilisant un système solvant de tétrahydrofuranne/eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions éluées avec une concentration de 70% de tétrahydrofuranne furent combinées et concentrées pour donner 190 mg du composé IIIa-22-18.
55
Exemple 93 :
1 mmol du composé IIIa-5-123 synthétisé dans l'exemple 22 fut mise en suspension dans un solvant comprenant 2 ml de méthanol et 4 ml d'eau, et on ajouta de la soude aqueuse à IN à la suspension jusqu'à ce que le pH atteigne 12. Quand la suspension fut agitée à la 60 température ambiante, son pH devint inférieur à 12, et on ajouta encore le même alcali pour obtenir un pH de 12. Quand le pH ne tomba plus en dessous de 12, on utilisa de l'acide chlorhydrique à IN pour ajuster le pH de la suspension à 7. On fit passer la suspension ainsi traitée dans une colonne garnie de 30 ml d'Amberlite 65 XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant méthanol/eau de la même façon qu'à l'exemple 22. Les fractions éluées avec une concentration de 80% de méthanol furent combinées et concentrées. Le concentré fut dissous dans 10 ml de méthanol saturé de chlorure d'hydrogène, et la solution fut agitée pendant 30 min en refroidissant avec de la glace. Le solvant fut enlevé par distillation, et le résidu fut totalement séché pour donner 380 mg de composé IIIa-13-8.
Exemple 94:
1 mmol du composé IIIa-5-7 synthétisé par la méthode de l'exemple 22 fut mise en suspension dans un solvant comprenant 2 ml de méthanol et 4 ml d'eau, et de la soude aqueuse à IN fut ajoutée à la suspension jusqu'à ce que le pH atteigne 12. Quand la suspension fut agitée à la température ambiante, son pH devint inférieur à 12, on ajouta donc le même alcali pour obtenir un pH de 12. Quand le pH ne tomba plus en dessous de 12, on utilisa de l'acide chlorhydrique à IN pour ajuster le pH à 7. On fit passer la suspension ainsi traitée dans une colonne garnie de 30 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant méthanol/eau de la même façon qu'à l'exemple 22. Les fractions éluées avec une concentration de 50% de méthanol furent combinées et concentrées. Le concentré fut dissous dans 10 ml de méthanol saturé de chlorure d'hydrogène, on agita la solution pendant 30 min en refroidissant avec de la glace. Le solvant fut enlevé par distillation sous vide, et le résidu fut séché totalement pour donner 350 mg de composé IIIa-13-1.
Exemple 95:
1 mmol du composé IIIa-5-124 synthétisé par la méthode de" l'exemple 22 fut mise en suspension dans un solvant comprenant 2 ml de méthanol et 4 ml d'eau, et on ajouta de la soude aqueuse à IN jusqu'à ce que le pH de la suspension atteigne 12. Quand la suspension fut agitée à la température ambiante, son pH devint infé- , rieur à 12, et on ajouta encore le même alcali pour obtenir un pH de 12. Quand le pH ne tomba plus en dessous de 12, on utilisa de l'acide chlorhydrique à IN pour ajuster le pH à 7. On fit passer la suspension ainsi traitée dans une colonne garnie de 30 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant méthanol/eau de la même façon qu'à l'exemple 22. Les fractions éluées avec une concentration de 50% de méthanol furent combinées et concentrées. Le concentré fut dissous dans 10 ml de méthanol saturé de chlorure d'hydrogène, et on agita la solution pendant 30 min en refroidissant avec de la glace. Le solvant fut enlevé par distillation sous vide, et le résidu fut séché totalement pour donner 300 mg de composé IIIa-13-33.
Exemple 96:
1 mmol de composé IIIa-5-125 synthétisé à l'exemple 22 fut mise en suspension dans un solvant comprenant 2 ml de méthanol et 4 ml d'eau, et on ajouta de la soude aqueuse à IN à la suspension jusqu'à ce que son pH atteigne 12. Quand la suspension fut agitée à la température ambiante, son pH devint inférieur à 12, et on ajouta le même alcali à la suspension pour obtenir un pH de 12. Quand le pH ne tomba plus en dessous de 12, on ajouta de l'acide chlorhydrique à IN pour ajuster le pH à 7. On fit passer la suspension ainsi traitée dans une colonne garnie de 30 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant méthanol/eau de la même façon qu'à l'exemple 22. Les fractions éluées avec une concentration de 60% de méthanol furent combinées et concentrées. Le concentré fut dissous dans 10 ml d'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène et on agita la solution pendant 30 min en refroidissant avec de la glace. Le solvant fut enlevé par distillation sous vide, et le résidu fut séché totalement pour donner 280 mg de composé Illa-13-20.
Exemple 97:
2 mmol du composé IIIa-13-1 synthétisé à l'exemple 94 furent placées dans un récipient sous pression en verre de 50 ml, et on ajouta 10 ml de N,N-diméthylformamide pour dissoudre le composé. Après addition de 10 mmol d'iodure de méthyle, le réci
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pient fut fermé et vigoureusement agité pendant 1 h à la température ambiante. On ajouta encore 10 mmol d'iodure de méthyle et une réaction fut accomplie de la même façon. De l'iodure de méthyle fut de nouveau ajouté en une quantité de 10 mmol et, après agitation vigoureuse du récipient pendant 24 h, le solvant (N,N-diméthylfor-mamide) et l'iodure de méthyle n'ayant pas réagi furent enlevés par distillation sous vide. Le résidu fut dissous dans 2 ml de méthanol et des touches de la solution furent placées sur 20 plaques de gel de silice (TLC PSC-Fertigplatten Kieselgel 60F-254 de Merck & Co., Inc., Art. 5717, 20 cm x 20 cm x 2 mm), développées avec un système solvant de méthanol et chloroforme (1/15), les portions ayant une valeur Rf=0,40 (absorption UV observée, rouge pourpre à une réaction à la Ninhydrine) furent combinées, placées dans 200 ml de méthanol, et la solution fut agitée pendant 30 min. Quand le gel de silice fut enlevé par filtration et le méthanol concentré, il en ■ résulta 70 mg d'un composé IIIa-31-1.
Exemple 98:
On plaça 2 mmol du composé IIIa-13-8 synthétisé à l'exemple 93 dans un récipient sous pression en verre de 50 ml, et on ajouta 10 ml de N,N-diméthylformamide pour dissoudre le composé. Après addition de 10 mmol d'iodure de méthyle, le récipient fut fermé et vigoureusement agité pendant 1 h à la température ambiante. On ajouta encore 10 mmol d'iodure de méthyle, et une réaction fut accomplie de la même façon. De l'iodure de méthyle fut de nouveau ajouté en une quantité de 10 mmol et, après agitation vigoureuse du récipient pendant 24 h, le solvant (N,N-diméthyIformamide) et l'iodure de méthyle n'ayant pas réagi furent enlevés par distillation sous vide. Le résidu fut dissous dans 2 ml de méthanol et des touches de la solution furent placées sur 20 plaques de gel de silice (TLC PSC-Fertigplatten Kieselgel 60F-254 de Merck & Co., Inc., Art. 5717, 20 cm x 20 cm x 2 mm), développées par un système solvant de méthanol et de chloroforme (1/10), les portions ayant une valeur Rf=0,52 (absorption UV observée, rouge pourpre à une réaction à la Ninhydrine) furent combinées, placées dans 200 ml de méthanol, et la solution fut agitée pendant 30 min. Quand le gel de silice fut enlevé par filtration et le méthanol concentré, on obtint 82 mg de composé IIIa-31-13.
Exemple 99:
2 mmol de AI-77-A totalement séché furent placées dans un récipient sous pression et, après addition de 50 mmol d'éthylamine, le récipient fut fermé et le mélange fut agité pendant 10 min à 100" C. Le mélange réactionnel fut dissous dans 2 ml de méthanol, et des touches de la solution furent placées sur 15 plaques de gel de silice (TLC PSC-Fertigplatten Kieselgel 60F-254 de Merck & Co., Inc.. Art. 5717, 20 cm x 20 cm x 2 mm), développées avec un système solvant de chloroforme et de méthanol (7/1), les portions ayant une valeur Rf= 0,15 (absorption UV observée) furent combinées,
placées dans 100 ml de méthanol, et la solution fut agitée pendant 20 min. Quand le gel de silice fut enlevé par filtration et le méthanol concentré, il en résulta 200 mg de composé Vb-1-2.
Exemple 100:
2 mmol de AI-77-A totalement séché furent placées dans un récipient sous pression et, après addition de 40 mmol d'isopropylamine, on ferma le récipient et on agita le mélange pendant 10 min à 100;C. Le mélange réactionnel fut dissous dans 2 ml de méthanol et des touches de la solution furent placées sur 15 plaques de gel de silice (TLC PSC-Fertigplatten Kieselgel 60F-254 de Merck & Co., Inc., Art. 5717, 20 cm x 20 cm x 2 mm), développées avec un système solvant de chloroforme et de méthanol (7/1), les portions ayant une valeur Rf=0,30 (absorption UV observée) furent combinées, placées dans 100 ml de méthanol, et on agita la solution pendant 20 min. Quand le gel de silice fut enlevé par filtration et le méthanol concentré, on obtint 230 mg de composé Vb-1 -41.
Exemple 101:
30 g de AI-77-B furent placés dans un récipient en verre sous pression, et on ajouta 150 ml de diméthylformamide pour dissoudre le composé. Après addition de 300 ml d'iodure de méthyle, on agita la solution pendant une nuit à 50°C. Le diméthylformamide et l'iodure de méthyle en excès furent retirés par distillation sous vide, et le résidu fut dissous dans un solvant comprenant 50 ml de méthanol et 50 ml d'eau. On fit passer la solution à travers une colonne garnie de 21 d'Amberlite XAD-2. Après lavage total avec un solvant comprenant 50% de méthanol et 50% d'eau, la colonne fut éluée avec un solvant comprenant 80% de méthanol et 20% d'eau (contenant 10% d'acide chlorhydrique à IN). Après concentration des éluats, on obtint 20 g de AI-77-F sous la forme d'un précipité cristallin et blanc. Le précipité fut séché par dessiccation en utilisant du pentoxyde de phosphore à 50" C pendant une nuit sous vide. Le solide sec avait les propriétés physico-chimiques correspondant aux données physico-chimiques pour AI-77-F que l'on a décrit ici.
Exemple 102:
10 mmol de AI-77-B totalement séché furent dissoutes dans 100 ml d'un mélange d'acide chlorhydrique à IN et d'éthanol sur un bain de glace. Immédiatement après, le solvant fut retiré sous vide (température du bain 20-30°C), et ensuite on utilisa une pompe à vide pour sécher totalement le résidu. Le résidu sec fut dissous dans 50 ml d'une solution contenant 0,5 mol de bicarbonate de soude, et il fut extrait avec 600 ml d'acétate d'éthyle. Après lavage de la couche dans l'acétate d'éthyle avec du chlorure de sodium aqueux saturé, on ajouta du sulfate de sodium à la couche qui fut laissée au repos pendant une nuit. Quand le sulfate de sodium fut enlevé par filtration et l'acétate d'éthyle enlevé sous vide, on obtint 3,98 g de AI-77-B-y-lactone(IIIa-18-0) (rendement 98%).
Exemple 103:
5 mmol de AI-77-Ba furent dissoutes dans 100 ml de méthanol séché, et on fit barboter jusqu'à 50 mmol de gaz ammoniac séché à travers la solution sur un bain d'eau (10-15 C). On ferma le système réactionnel et on agita pendant 2 h. Le solvant fut retiré sous vide et le résidu fut dissous dans 50 ml de méthanol. On ajouta 5 g de Su-per-Gel dans la solution et, après son agitation, le solvant fut retiré sous vide, puis on sécha le résidu. Le résidu fut subdivisé en particules fines dans un mortier, et les particules furent placées sur une colonne de gel de silice (200 g) remplie de chloroforme. D'abord, on lava la colonne avec 500 ml de chloroforme puis on élua avec 500 ml d'un système solvant de chloroforme et de méthanol (3/1). Les fractions 51 à 150 furent combinées et concentrées à siccité. On ajouta une faible quantité de méthanol dans le résidu et on laissa le mélange au repos jusqu'à ce qu'un précipité blanc se forme. Le précipité fut lavé avec de l'acétate d'éthyle et le solvant fut enlevé par distillation sous vide pour donner 0,51 g du composé final VII-1-1.
Exemple 104:
5 mmol de AI-77-Ba furent dissoutes dans 100 ml de méthanol séché. On fit barboter de l'azote gazeux séché dans 70 ml de mono-méthylamine (solution aqueuse à 40%), et la monométhylamine déplacée fut capturée dans un piège refroidi avec de la neige carbonique. La monométhylamine piégée fut vaporisée sur un bain d'eau (10-20 'C), séchée à travers un tube rempli de soude caustique, et on fit barboter dans la solution précédemment préparée de AI-77-Ba dans le méthanol. La réaction fut accomplie sur un bain d'eau ( 10-15 C) pendant 3 h, et le mélange réactionnel fut évaporé à siccité sous vide. Le résidu fut dissous dans 20 ml de chloroforme et placé sur une colonne de gel de silice (100 g) remplie de chloroforme.
Après lavage avec 500 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 21 d'un système solvant de chloroforme et de méthanol (4/1). Lors de l'évaporation des fractions actives à siccité sous vide, on obtint 1,3 g du composé final VII-1-2.
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Exemple 105:
5 mmol de AI-77-Ba furent dissoutes dans 100 ml de méthanol séché et, après addition de 50 mmol de n-butylamine, on ferma le système réactionnel et on agita pendant 5 h sur un bain d'eau (10-15°C). Après la réaction, le solvant et la n-butylamine en excès furent concentrés à siccité sous vide. Le résidu résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme, et la solution fut placée sur une colonne de gel de silice (100 g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 200 ml de chloroforme, la colonne fut éiuée avec 2,5 I d'un système solvant de chloroforme et de méthanol (7/1). Quand les fractions actives furent concentrées à siccité sous vide, on obtint 1,2 g du composé final VII-1-4.
Exemple 106:
5 mmol de AI-77-Ba furent dissoutes dans 100 ml de méthanol séché et, après addition de 50 mmol d'octadécylamine, on ferma le système réactionnel et on l'agita pendant 20 h à la température ambiante. Après la réaction, le solvant fut retiré sous vide. Le résidu résultant fut dissous dans 50 ml de chloroforme, et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (300 g) remplie de chloroforme. On élua la colonne avec 4 1 d'un système solvant de chloroforme/mé-thanol (50/1). En concentrant les fractions actives à siccité, on obtint 0,45 g du composé final VII-1-6.
Exemple 107:
5 mmol de AI-77-Ba furent dissoutes dans 100 ml de méthanol séché et, après addition de 50 mmol de tétrahydrofurylamine, on ferma le système réactionnel et on l'agita pendant 15 h à la température ambiante. Après enlèvement du solvant sous vide, on utilisa une pompe à vide poussé pour retirer la tétrahydrofurfurylamine. Le résidu résultant fut dissous dans le chloroforme et la solution fut placée sur une colonne de gel de silice (100 g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 200 ml de chloroforme, on élua la colonne avec 2 1 d'un solvant de chloroforme/méthanol (9/1). Lors de la concentration des éluats à siccité, on obtint 0,63 g du composé final VII-1-15.
Exemple 108:
5 mmol de AI-77-Ba furent dissoutes dans 100 ml d'éthanol séché et, après addition de 50 mmol d'oléylamine, on ferma le système réactionnel et on l'agita pendant 20 h à la température ambiante. Après la réaction, le solvant fut retiré sous vide. Le résidu résultant fut dissous dans 50 ml de chloroforme, et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (300 g) remplie de chloroforme. La colonne fut éluée avec 5 1 d'un système solvant de chloroforme/ méthanol (50/1), et les éluats furent concentrés à siccité pour donner 0,38 g du composé final VII-1-8.
Exemple 109:
5 mmol de AI-77-Ba furent dissoutes dans 100 ml de méthanol séché et, après addition de 50 mmol de benzylamine, on ferma le système réactionnel et on l'agita pendant 10 h à la température ambiante. Après la réaction, le solvant fut retiré sous vide et on utilisa une pompe à vide poussé pour retirer la benzylamine. Le résidu résultant fut dissous dans le chloroforme et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (100 g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 200 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 2 1 d'un système solvant de chloroforme/méthanol (15/1). Lors de la concentration des éluats à siccité, on obtint 0,71 g du composé VII-1-10.
Exemple 110:
5 mmol de AI-77-Ba furent dissoutes dans 100 ml de méthanol séché et, après addition de 50 mmol de furylamine, on ferma le système réactionnel et on l'agita pendant 16 h à la température ambiante. Après la réaction, le solvant fut retiré sous vide, et on utilisa une pompe à vide poussé pour retirer la furylamine. Le résidu résultant fut dissous dans le chloroforme et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (100 g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 200 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 21 d'un système solvant de chloroforme/méthanol (12/1), et, lors d'une concentration des éluats à siccité, on obtint 0,55 g du composé VII-1-14.
Exemple 111 :
5 mmol de AI-77-Ba furent dissoutes dans 100 ml de méthanol séché, et après addition de 5 mmol de 2-aminoéthyltétrahydropy-ranne, on ferma le système réactionnel et on l'agita pendant 13 h à la température ambiante. Après la réaction, on retira le solvant sous vide et on utilisa une pompe à vide poussé pour retirer le 2-amino-éthyltétrahydropyranne. Le résidu résultant fut dissous dans le chloroforme, et la solution fut placée sur une colonne de gel de silice (100 g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 200 m! de chloroforme, la colonne fut éluée avec un système solvant comprenant un mélange de chloroforme et de méthanol (9/1). Lors d'une concentration des éluats à siccité, on obtint 0,67 g du composé VII-1-16.
Exemple 112:
5 mmol de AI-77-Ba furent dissoutes dans 100 ml d'éthanol séché et, après addition de 50 mmol de 2-naphtalèneméthylamine, on ferma le système réactionnel et on l'agita pendant 48 h à la température ambiante. Après la réaction, le solvant fut retiré sous vide. Le résidu résultant fut dissous dans 50 ml de chloroforme et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (300 g) remplie de chloroforme. La colonne fut éluée avec 7 1 d'un système solvant comprenant un mélange de chloroforme et de méthanol (60/1). Une concentration des éluats à siccité donna 1,08 g du composé VII-1-18.
Exemple 113:
5 mmol de AI-77-Ba furent dissoutes dans 100 ml de méthanol séché et, après addition de 50 mmol de 3-méthoxybutylamine, on ferma le système réactionnel et on l'agita pendant 12 h à la température ambiante. Après la réaction, le solvant fut retiré sous vide et on utilisa une pompe à vide poussé pour retirer la 3-méthoxybutyl-amine. Le résidu résultant fut dissous dans du chloroforme et la solution fut placée sur une colonne de gel de silice (100 g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 200 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 21 d'un système solvant comprenant un mélange de chloroforme et de méthanol (8/1). Lors d'une concentration des éluats à siccité, on obtint 1,14 g du composé VII-1-26.
Exemple 114:
5 mmol de AI-77-Ba furent dissoutes dans 100 ml de méthanol séché et, après addition de 50 mmol de géranylamine, on ferma le système réactionnel et on l'agita pendant 20 h à la température ambiante. Après la réaction, on retira le solvant sous vide et on utilisa une pompe à vide poussé pour retirer la géranylamine. Le résidu résultant fut dissous dans le chloroforme et la solution fut placée sur une colonne de gel de silice (100 g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 200 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 2 1 d'un système solvant de chloroforme et méthanol (32/1). Lors d'une concentration des éluats à siccité, on obtint 0,58 g du composé VII-1-30.
Exemple 115:
5 mmol de AI-77-Ba furent dissoutes dans 100 ml de méthanol séché et, après addition de 50 mmol de p-toluidine, on ferma le système réactionnel et on l'agita pendant 48 h à la température ambiante. Après la réaction, le solvant fut retiré sous vide. Le résidu sec résultant fut dissous dans 50 ml de chloroforme, et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (300 g) remplie de chloroforme. La colonne fut éluée avec 5 1 d'un système solvant de chloroforme et de méthanol (20/1). Quand les éluats furent concentrés à siccité, on obtint 1,03 g du composé final VII-1-43.
Exemple 116:
5 mmol de AI-77-Ba furent dissoutes dans 100 ml de méthanol séché et, après addition de 50 mmol de N-(2-aminoéthyl)pipéridine,
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on ferma le système réactionnel et on l'agita pendant 15 h à la température ambiante. Après la réaction, on enleva le solvant sous vide, et on utilisa une pompe à vide poussé pour retirer la N-(2-amino-éthyl)pipéridine. Le résidu résultant fut dissous dans le chloroforme, et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (100 g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 200 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 21 d'un système solvant de chloroforme et de méthanol (12/1). Quand les éluats furent concentrés à siccité, on obtint 0,53 g du composé VII-1-46.
Exemple 117:
5 mmol du composé IIIa-10-1 synthétisé à l'exemple 47 furent dissoutes dans 50 ml de diméthylformamide séché, et on fit barboter jusqu'à 6,5 mmol de gaz ammoniac séché dans la solution sur un bain d'eau (10-15° C). On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée pendant 48 h. Immédiatement après la réaction, on retira le solvant sous vide. Le résidu sec résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme, et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (100 g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 21 d'un système solvant de chloroforme et de méthanol (10/1). Quand les éluats furent concentrés à siccité sous vide, on obtint 0,19 g du composé VII-2-1.
Exemple 118:
5 mmol du composé IIIa-11-6 synthétisé à l'exemple 48 furent dissoutes dans 30 ml de diméthylformamide séché, et on fit barboter jusqu'à 7,0 mmol de gaz ammoniac séché dans la solution sur un bain d'eau (10-15° C). On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée pendant une période de 48 h. Immédiatement après la réaction, le solvant fut retiré par distillation sous vide. Le résidu sec résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (100 g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 2 1 d'un système solvant de chloroforme et de méthanol (15/1). En concentrant les éluats à siccité sous vide, on obtint 0,27 g du composé VII-3-2.
Exemple 119:
S mmol du composé Illa-12-1 synthétisé à l'exemple 43 furent dissoutes dans 30 ml de diméthylformamide séché, et on fit barboter jusqu'à 7,0 mmol de gaz ammoniac séché dans la solution sur un bain d'eau (10-15° C). On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée pendant 48 h. Immédiatement après la réaction, le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu sec résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme, et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (100 g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 21 d'un système solvant de chloroforme et de méthanol (10/1). Quand les éluats furent concentrés à siccité sous vide, il se forma 0,26 g du composé VII-4-1.
Exemple 120:
5 mmol du composé IIIa-13-2 obtenu à l'exemple 40 furent dissoutes dans 30 ml de méthanol séché et, après addition de 50 mmol de butylamine, on ferma le système réactionnel et on l'agita pendant 5 h sur un bain d'eau (10-15°C). Après la réaction, le solvant et la butylamine furent retirés sous vide. Le résidu résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (100 g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 150 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 21 d'un système solvant de chloroforme et de méthanol (30/1). En concentrant les éluats à siccité, on obtint 1,41 g du composé VII-5-3.
Exemple 121:
A 5 mmol du composé IIIa-13-2 (chlorhydrate) préparé à l'exemple 40, on ajouta 100 ml d'une solution aqueuse à 0,5M de bicarbonate de soude, et le mélange fut extrait dans 300 ml d'acétate d'éthyle en trois étapes. Après lavage de la couche d'acétate d'éthyle avec du chlorure de sodium aqueux saturé, la couche fut séchée avec du sulfate de sodium. En enlevant le sulfate de sodium par filtration et l'acétate d'éthyle sous vide, il se forma 2,3 g du composé Illa-13-2 (dépourvu d'acide chlorhydrique). Le résidu fut dissous dans 100 ml 5 de méthanol séché et, après addition de 50 mmol de p-toluidine, on ferma le système réactionnel et on l'agita pendant 3 d à la température ambiante. Après la réaction, le solvant fut retiré sous vide, et le résidu fut dissous dans 50 ml de chloroforme et la solution fut placée sur une colonne de gel de silice (400 g) remplie de chloroforme. La io colonne fut éluée avec 51 d'un système solvant de chloroforme et de méthanol (30/1). En concentrant les éluats à siccité sous vide, on obtint 1,4 g du composé VII-5-4.
Exemple 122:
15 5 mmol du composé IIIa-14-9 synthétisé à l'exemple 41 furent dissoutes dans 30 ml de diméthylformamide séché, et on fit barboter jusqu'à 6 mmol de gaz ammoniac séché dans la solution sur un bain d'eau (10-15°C). On ferma le système réactionnel et on effectua la réaction pendant 48 h. Immédiatement après la réaction, le solvant 20 fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu sec résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme, et la solution fut placée sur une colonne de gel de silice (100 g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 2 1 d'un système solvant de chloroforme et méthanol (30/1). En concentrant 2s les éluats à siccité sous vide, on obtint 0,31 g du composé VII-6-3.
Exemple 123:
5 mmol du composé Illa-15-8 préparé à l'exemple 39 furent dissoutes dans 100 ml de méthanol séché et, après addition de 50 mmol 30 de butylamine, on ferma le système réactionnel et on l'agita pendant 5 h sur un bain d'eau (10-16° C). Après la réaction, le solvant et la butylamine furent retirés sous vide. Le résidu résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (100 g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 35 150 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 3 l d'un système solvant de chloroforme et de méthanol (25/1). En concentrant les éluats à siccité, on forma 1,58 g du composé VII-7-4.
Exemple 124:
5 mmol du composé IIIa-16-1 synthétisé à l'exemple 33 furent dissoutes dans 100 ml de méthanol séché, et on fit barboter jusqu'à 30 mmol de gaz ammoniac séché à travers la solution sur un bain d'eau (10-15°C). On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée pendant 2 h. Immédiatement après la réaction, le solvant fut retiré sous vide. Le résidu sec résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme, et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (100 g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 21 d'un système solvant de chloroforme et de méthanol (10/1). En concentrant les éluats à siccité sous vide, on obtint 1,11 g du composé VII-8-1.
Exemple 125:
5 mmol du composé IIIa-18-2 synthétisé à l'exemple 35 furent dissoutes dans 100 ml de méthanol séché, et on fit barboter jusqu'à 50 mmol de gaz ammoniac séché dans la solution sur un bain d'eau (10-15° C). On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée pendant 2 h. Immédiatement après la réaction, le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu sec résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme, et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (100 g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 21 d'un système solvant de chloroforme et de méthanol (15/1). En concentrant les éluats à siccité sous vide, on obtint 1,18 g du composé VII-10-1.
65 Exemple 126:
5 mmol du composé IIIa-18-6 synthétisé à l'exemple 36 furent dissoutes dans 100 ml d'éthanol séché, et on fit barboter jusqu'à 50 mmol de gaz ammoniac séché dans la solution sur un bain d'eau
45
50
55
131
654 005
(10-15°C). On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée pendant 3 h. Immédiatement après la réaction, le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu sec résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (100 g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 3 1 d'un système solvant de chloroforme et de méthanol (20/1). En concentrant les éluats à siccité sous vide, on obtint 1,21 g du composé VII-10-2.
Exemple 127 :
5 mmol du composé IIIa-18-6 préparé à l'exemple 36 furent dissoutes dans 100 ml de méthanol séché et, après addition de 50 mmol de butylamine, on ferma le système réactionnel et on l'agita pendant 3 h sur un bain d'eau (10-16°C). Après la réaction, le solvant et la butylamine furent retirés sous vide. Le résidu résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme, et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (100 g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 150 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 3 1 d'un système solvant de chloroforme et de méthanol (30/1). En concentrant les éluats à siccité, on obtint 1,39 g du composé VII-10-4.
Exemple 128:
5 mmol du composé IIIa-20-2 synthétisé à l'exemple 17 furent dissoutes dans 30 ml de diméthylformamide séché, et on fit barboter jusqu'à 7 mmol de gaz ammoniac séché dans la solution sur un bain d'eau (10-15° C). On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée pendant 48 h. Immédiatement après la réaction, le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu sec résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme, et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (100 g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 3 1 d'un système solvant de chloroforme et de méthanol (30/1). En concentrant les éluats à siccité sous vide, on obtint 0,29 g du composé VII-12-1.
Exemple 129:
5 mmol du composé IIIa-21-9 synthétisé à l'exemple 63 furent dissoutes dans 30 ml de diméthylformamide séché, et on fit barboter jusqu'à 7 mmol de gaz ammoniac séché dans la solution sur un bain d'eau (10-15° C). On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée pendant 48 h. Immédiatement après la réaction, le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu sec résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (100 g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 2 1 d'un système solvant de chloroforme et de méthanol (15/1). Les éluats furent alors concentrés à siccité sous vide, et on obtint 0,18 g du composé VII-13-3.
Exemple 130:
5 mmol du composé IIIa-22-5 synthétisé à l'exemple 26 furent dissoutes dans 100 ml de méthanol séché, et on fit barboter jusqu'à 50 mmol de gaz ammoniac séché dans la solution sur un bain d'eau (10-15° C). On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée pendant 3 h. Immédiatement après la réaction, le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu sec résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (100 g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 2 1 d'un système solvant de chloroforme et de méthanol (15/1). En concentrant les éluats à siccité sous vide, on obtint 1,36 g du composé VII-14-2.
Exemple 131 :
5 mmol du composé IIIa-22-15 synthétisé à l'exemple 90 furent dissoutes dans 100 ml de méthanol séché, et on fit barboter jusqu'à 50 mmol de gaz ammoniac séché dans la solution sur un bain d'eau (10-15e C). On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée pendant 3 h. Immédiatement après la réaction, le solvant fut retiré sous vide. Le résidu sec résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (100 g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 3 1 d'un système solvant de chloro-5 forme et de méthanol (20/1). En concentrant les éluats à siccité sous vide, on obtint 1,38 g du composé final VII-14-5.
Exemple 132:
5 mmol du composé IIIa-23-11 préparé à l'exemple 19 furent dis-10 soutes dans 30 ml de diméthylformamide séché. On fit barboter de l'azote gazeux séché dans 30 ml de monoéthylamine (solution aqueuse à 70%), et la monoéthylamine déplacée fut capturée dans un piège refroidi avec de la neige carbonique. La monoéthylamine piégée fut vaporisée sur un bain d'eau tiède (20-30° C), séchée à 15 travers un tube rempli de soude caustique, et on fit barboter jusqu'à 7 mmol de cette monoéthylamine dans la solution précédemment préparée du composé IIIa-23-11 dans du diméthylformamide. On ferma le système réactionnel et on l'agita pendant 48 h. Après la réaction, le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu 20 résultant fut dissous dans 30 ml de chloroforme et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (100 g) remplie de chloroforme. La colonne fut éluée avec 3 1 d'un système solvant de chloroforme et de méthanol (20/1). En concentrant les éluats à siccité, on obtint 0,35 g du composé VII-15-4.
25
Exemple 133:
5 mmol du composé IIIa-24-16 préparé à l'exemple 25 furent dissoutes dans 100 ml de méthanol séché. On fit barboter de l'azote gazeux séché dans 30 ml de monoéthylamine (solution aqueuse à 70%) et la monoéthylamine déplacée fut capturée dans un piège refroidi à la neige carbonique. La monoéthylamine piégée fut vaporisée sur un bain d'eau tiède (20-30° C), séchée dans un tube rempli de soude caustique, et on fit barboter jusqu'à 50 mmol de cette monoéthylamine dans la solution préparée précédemment du composé IIIa-24-16 dans du méthanol. On ferma le système réactionnel et on l'agita pendant 3 h. Ensuite, le solvant fut retiré sous vide, et le résidu résultant fut dissous dans 30 ml de chloroforme, et la solution fut placée sur une colonne de gel de silice (100 g) remplie de chloroforme. La colonne fut éluée avec 3 1 d'un système solvant de chloroforme et de méthanol (30/1). En concentrant les éluats à siccité, on obtint 1,51 g du composé VII-16-4.
Exemple 134:
45 5 mmol du composé IIIa-25-9 synthétisé à l'exemple 31 furent dissoutes dans 100 ml de méthanol séché, et on fit barboter jusqu'à 50 mmol de gaz ammoniac séché dans la solution sur un bain d'eau (10-20° C). On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée pendant 2 h. Immédiatement après la réaction, le solvant fut 50 enlevé par distillation sous vide. Le résidu sec résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme, et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (100 g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 21 d'un système solvant de chloroforme et de méthanol (15/1). En concentrant les J5 éluats à siccité sous vide, on obtint 1,25 g du composé final VII-17-3.
Exemple 135:
5 mmol du composé IIIa-26-9 synthétisé à l'exemple 30 furent dissoutes dans 30 ml de diméthylformamide séché, et on fit barboter 60 jusqu'à 7 mmol de gaz ammoniac séché dans la solution sur un bain d'eau (10-15° C). On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée pendant.48 h. Immédiatement après la réaction, le solvant fut retiré sous vide. Le résidu sec résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme, et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice 65 (100 g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 3 1 d'un système solvant de chloroforme et de méthanol (20/1). En concentrant les éluats à siccité sous vide, on obtint 0,22 g du composé VII-18-3.
654 005
132
Exemple 136:
5 mmol du composé IIIa-27-1 synthétisé à l'exemple 50 furent dissoutes dans 100 ml de méthanol séché, et on fit barboter jusqu'à 50 mmol de gaz ammoniac séché dans la solutionn sur un bain d'eau (10-15°C). On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée pendant 2 h. Immédiatement après la réaction,"le solvant fut retiré sous vide. Le résidu sec résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (100 g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 21 d'un système solvant de chloroforme et de méthanol (10/1). En concentrant les éluats à siccité sous vide, on obtint 1,57 g du composé VII-19-1.
Exemple 137:
5 mmol du composé IIIa-28-1 synthétisé à l'exemple 64 furent dissoutes dans 30 ml de diméthylformamide séché, et on fit barboter jusqu'à 7 mmol de gaz ammoniac séché dans la solution sur un bain d'eau (10-15°C). On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée pendant 40 h. Immédiatement après la réaction, le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu sec résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme, et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (100 g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 21 d'un système solvant de chloroforme et de méthanol (12/1). En concentrant les éluats à siccité sous vide, on obtint 0,19 g du composé VII-20-1.
Exemple 138:
5 mmol du composé IIIa-29-1 synthétisé à l'exemple 65 furent dissoutes dans 30 ml de diméthylformamide séché, et on fit barboter jusqu'à 7 mmol de gaz ammoniac séché dans la solution sur un bain d'eau (10-15°C). On ferma le système.réactionnel et la réaction fut effectuée pendant 48 h. Immédiatement après la réaction, le solvant fut enlevé par distillation. Le résidu sec résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme, et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (100 g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 3 1 d'un système solvant de chloroforme et de méthanol (15/1). En concentrant l'éluat à siccité sous vide, on obtint 0,23 g du composé VII-21-1.
Exemple 139:
5 mmol du composé IIIa-30-1 synthétisé à l'exemple 66 furent dissoutes dans 30 ml de diméthylformamide séché, et on fit barboter jusqu'à 7 mmoles de gaz ammoniac séché dans la solution sur un bain d'eau (10-15°C). On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée pendant 48 h. Immédiatement après la réaction, le solvant fut retiré sous vide. Le résidu sec résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme, et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (100 g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 21 d'un système solvant de chloroforme et de méthanol (15/1). En concentrant les éluats à siccité sous vide, on obtint 0,18 g du composé VII-22-1.
Exemple 140:
5 mmol du composé IIIa-31-2 préparé à l'exemple 67 furent dissoutes dans 100 ml de méthanol séché et, après addition de 50 mmol de butylamine, on ferma le système réactionnel et on l'agita pendant 3 h sur un bain d'eau (10-15° C). Après la réaction, le solvant et la butylamine furent retirés sous vide. Le résidu résultant fut dissous dans 100 ml de chloroforme, et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (100 g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 150 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 41 d'un système solvant de chloroforme et de méthanol (20/1). En concentrant les éluats à siccité, on obtint 1,48 g du composé VII-23-2.
Exemple 141:
5 mmol du composé IIIa-31-1 synthétisé à l'exemple 97 furent dissoutes dans 100 ml de méthanol séché, et on fit barboter jusqu'à 50 mmol d'ammoniac séché dans la solution sur un bain d'eau (10-15°C). On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée pendant 2 h. Immédiatement après la réaction, le solvant fut retiré s par distillation sous vide. Le résidu sec résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme et la solution fut placée sur une colonne de gel de silice (100 g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 21 d'un système solvant de chloroforme et de méthanol (10/1). En concentrant les éluats à • io siccité sous vide, on obtint 1,29 g du composé VII-23-5.
Exemple 142:
5 mmol du composé IIIa-32-1 synthétisé à l'exemple 68 furent dissoutes dans 30 ml de diméthylformamide séché, et on fit barboter 15 jusqu'à 7 mmol de gaz ammoniac séché dans la solution sur un bain d'eau (10-15°C). On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée pendant 48 h. Immédiatement après la réaction, le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu sec résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme, et on plaça la solution sur une 20 colonne de gel de silice (100 g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 3 1 d'un système solvant de chloroforme et de méthanol (15/1). En concentrant les éluats à siccité sous vide, on obtint 0,30 g du composé VII-24-1.
25
Exemple 143:
5 mmol du composé IIIa-33-1 synthétisé à l'exemple 69 furent dissoutes dans 100 ml de méthanol séché, et on fit barboter jusqu'à 50 mmol de gaz ammoniac séché, dans la solution sur un bain d'eau 30 (10-15° C). On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée pendant 2 h. Immédiatement après la réaction, le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu sec résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme, et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (100 g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 35 3 00 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 3 1 d'un système solvant de chloroforme et de méthanol (20/1). En concentrant les éluats à siccité sous vide, on obtint 1,27 g du composé VII-25-1.
Exemple 144:
40 5 mmol du composé IIIa-34-1 synthétisé à l'exemple 70 furent dissoutes dans 100 ml de méthanol séché, et on fit barboter jusqu'à 50 mmol de gaz ammoniac séché dans la solution sur un bain d'eau (10-15°C). On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée pendant 2 h. Immédiatement après la réaction, le solvant fut 45 enlevé par distillation sous vide. Le résidu sec résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme, et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (100 g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 21 d'un système solvant de chloroforme et de méthanol (9/1). En concentrant les 50 éluats à siccité sous vide, on obtint 1,11 g du composé VII-26-1.
Exemple 145:
5 mmol du composé IIIa-35-1 synthétisé à l'exemple 71 furent dissoutes dans 30 ml de diméthylformamide séché, et on fit barboter 55 jusqu'à 7 mmol de gaz ammoniac séché dans la solution sur un bain d'eau (10-15°C). On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée pendant 48 h. Immédiatement après la réaction, le solvant fut retiré sous vide. Le résidu sec résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme, et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice 60 (100 g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 21 d'un système solvant de chloroforme et de méthanol (15/1). En concentrant les éluats à siccité sous vide, on obtint 0,16 g du composé VII-27-1.
65 Exemple 146:
5 mmol du produit IIIa-1-4 synthétisé à l'exemple 11 furent dissoutes dans 30 ml de diméthylformamide séché, et on fit barboter jusqu'à 7 mmol de gaz ammoniac séché dans la solution sur un bain
133
654 005
d'eau (10-15° C). On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée pendant 48 h. Immédiatement après la réaction, le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu sec résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (100 g) remplie de chloroforme. Après iavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 3 1 d'un système solvant de chloroforme et de méthanol (15/1). En concentrant les éluats à siccité sous vide, on obtint 0,34 g du composé VII-28-2.
Exemple 147:
5 mmol du composé IIIa-1-11 préparé à l'exemple 10 furent dissoutes dans 100 ml d'éthanol séché. On fit barboter de l'azote gazeux séché dans 30 ml de monoéthylamine (solution aqueuse à 70%), et la monoéthylamine déplacée fut capturée dans un piège refroidi à la neige carbonique. La monoéthylamine piégée fut vaporisée sur un bain d'eau tiède (20-30" C), séchée dans un tube rempli de soude caustique, et on fit barboter dans la solution du composé Illa-1-11 dans l'éthanol. On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée sous agitation pendant 3 h. Après la réaction, le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu résultant fut dissous dans 30 ml de chloroforme, et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (100 g) remplie de chloroforme. La colonne fut éluée avec 3 1 d'un système solvant de chloroforme et de méthanol (50/1). En concentrant les éluats à siccité, on obtint 0,9 g du composé VII-28-4.
Exemple 148:
5 mmol du composé IIIa-2-10 préparé à l'exemple 13 furent dissoutes dans 30 ml de diméthylformamide séché. On fit barboter de l'azote gazeux séché dans la monométhylamine (solution aqueuse à 40%), et la monométhylamine déplacée fut capturée dans un piège refroidi à la neige carbonique. La monométhylamine piégée fut vaporisée sur un bain d'eau tiède (20-30° C), séchée dans un tube rempli de soude caustique, et on fit barboter jusqu'à 7 mmol de la monométhylamine séchée dans la solution du composé IIIa-2-10 dans le diméthylformamide. On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée sous agitation pendant 48 h. Après la réaction, le solvant fut retiré sous vide. Le résidu résultant fut dissous dans 30 ml de chloroforme, et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (100 g) remplie de chloroforme. La colonne fut éluée avec 3 I d'un système solvant de chloroforme et de méthanol (20/1). Quand les éluats furent concentrés à siccité, il en résulta 0,35 g du composé VII-29-2.
Exemple 149:
5 mmol du composé IIIa-4-1 synthétisé à l'exemple 32 furent dissoutes dans 30 ml de diméthylformamide séché, et on fit barboter jusqu'à 7 mmol de gaz ammoniac séché dans la solution sur un bain d'eau (10-15'C). On ferma le système réactionnel, et la réaction fut effectuée pendant 48 h. Immédiatement après la réaction, le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu sec résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme, et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (100 g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 3 1 d'un système solvant de chloroforme et de méthanol (15/1). En concentrant les éluats à siccité sous vide, on obtint 0,17 g du composé VII-31-1.
Exemple 150:
5 mmol du composé IIIa-5-3 préparé à l'exemple 21 furent dissoutes dans 100 ml de méthanol séché. On fit barboter de l'azote gazeux sec dans 30 ml de monoéthylamine (solution aqueuse à 70%), et la monoéthylamine déplacée fut capturée dans un piège refroidi à la neige carbonique. La monoéthylamine piégée fut vaporisée sur un bain d'eau tiède (20-30° C), séchée dans un tube rempli de soude caustique, et on fit barboter dans la solution de IIIa-5-3 dans le méthanol. On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée pendant 3 h. Après la réaction, le solvant fut retiré sous vide. Le résidu résultant fut dissous dans 20 ml de chloroforme, et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (100 g) remplie de chloroforme. La colonne fut éluée avec 21 d'un système solvant de 5 chloroforme et de méthanol (8/1). Quand les éluats furent concentrés à siccité, il en résulta 1,1 g du composé VII-32-1.
Exemple 151 :
5 mmol du composé IIIa-6-12 synthétisé à l'exemple 18 furent io dissoutes dans 30 ml de diméthylformamide séché, et on fit barboter jusqu'à 7 mmol de gaz ammoniac séché dans la solution sur un bain d'eau (10-15°C). On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée pendant 48 h. Immédiatement après la réaction, le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu sec résultant fut 15 dissous dans 10 ml de chloroforme, et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (100 g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 3 1 d'un système solvant de chloroforme et de méthanol (20/1). Quand les éluats furent concentrés à siccité sous vide, il en résulta 0,26 g du 20 composé VII-33-1.
Exemple 152:
5 mmol du composé IIIa-7-16 synthétisé à l'exemple 23 furent dissoutes dans 30 ml de diméthylformamide séché, et on fit barboter 25 jusqu'à 7 mmol de gaz ammoniac séché dans la solution sur un bain d'eau (10-15°C). On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée pendant 48 h. Immédiatement après la réaction, le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu sec résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme, et on plaça la solution sur une 30 colonne de gel de silice (100 g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 3 1 d'un système solvant de chloroforme et de méthanol (20/1). En concentrant les éluats à siccité sous vide, on obtint 0,28 g du composé VII-
34-1.
35 Exemple 153:
5 mmol du composé IIIa-8-9 préparé à l'exemple 28 furent dissoutes dans 30 ml de diméthylformamide séché. On fit barboter de l'azote gazeux séché dans 30 ml de monoéthylamine (solution 40 aqueuse à 70%), et la monoéthylamine déplacée fut capturée dans un piège refroidi avec de la neige carbonique. La monoéthylamine piégée fut vaporisée sur un bain d'eau tiède (20-30°C), séchée dans un tube rempli de soude caustique, et on fit barboter jusqu'à 7 mmol de la monoéthylamine séchée dans la solution du composé IIIa-8-9 45 dans le diméthylformamide. On ferma le système réactionnel, et la réaction fut effectuée tout en agitant pendant 48 h. Après la réaction, le solvant fut retiré sous vide. Le résidu résultant fut dissous dans 30 ml de chloroforme, et la solution fut placée sur une colonne de gel de silice (100 g) remplie de chloroforme. La colonne fut éluée 50 avec 3 1 d'un système solvant de chloroforme et de méthanol (15/1). En concentrant les éluats à siccité, on obtint 0,24 g du composé VII-
35-1.
Exemple 154:
55 5 mmol du composé IIla-9-9 synthétisé à l'exemple 29 furent dissoutes dans 30 ml de diméthylformamide séché, et on fit barboter jusqu'à 7 mmol de gaz ammoniac séché dans la solution sur un bain d'eau (10-15 'C). On ferma le système réactionnel, et la réaction fut effectuée pendant 48 h. Immédiatement après la réaction, le solvant 60 fut retiré par distillation sous vide. Le résidu sec résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme, et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (100 g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 31 d'un système solvant chloroforme et de méthanol (20/1). Quand les éluats furent 65 concentrés à siccité sous vide, on obtint 0,33 g du composé VII-36-1.
Exemple 155:
5 mmol de AI-77-F (exemple 7) totalement séché furent dissoutes
654 005
134
dans 100 ml de diméthylformamide séché et, après addition de 7,5 mmol de benzylamine, on ferma le système réactionnel et on agita pendant 3 d à la température ambiante. Après la réaction, le solvant et la benzylamine furent retirés sous vide. Le résidu résultant fut dissous dans 20 ml de chloroforme, et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (100 g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 100 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 2,51 d'un système solvant de chloroforme et de méthanol (7/1). En concentrant les éluats à siccité sous vide, on obtint 0,32 g du composé VII-1-2.
Exemple 156:
5 mmol du composé IIIa-3-2 préparé à l'exemple 15 furent dissoutes dans 30 ml de diméthylformamide séché et, après addition de
7,5 mmol de benzylamine, on ferma le système réactionnel et on agita pendant 2 d sur un bain d'eau (10-16°C). Après la réaction, le solvant et la benzylamine furent retirés sous vide. Le résidu résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme, et on plaça la solution sur j une colonne de gel de silice (100 g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 150 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 21 d'un système solvant de chloroforme et méthanol (30/1). En concentrant les éluats à siccité, on obtint 0,27 g du composé final VII-30-1.
Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes de io réalisation décrits et représentés qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemples. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits, ainsi que leurs combinaisons si celles-ci sont exécutées suivant son esprit et mises en œuvre dans le cadre de la protection comme revendiquée.
Tableau 14
Composé
% d'inhibition de l'ulcère 50 mg/kg i.p.
A
100
B
100
C
66
D
66
E
44
F
44
G
33
Composé
% d'inhibition de l'œdème 100 mg/kg p.o. (au bout de 3 h}
IIIa-18- 1
38
Illa-18- 2
38
IIIa-18- 3
42
IIIa-18- 4
47
IIIa-18- 5
47
IIIa-18- 6
50
IIIa-18- 7
51
IIIa-18- 8
50
Illa-18- 9
43
IIIa-18- 10
43
IIIa-18- 11
35
IIIa-18- 13
35
IIIa-22- 1
37
IIIa-22- 2
35
IIIa-22- 3
38
IIIa-22- 5
37
IIIa-22- 8
31
IIIa-22- 74
45
IIIa-22- 75
48
IIIa-22-114
48
IIIa-27- 1
38
IIIa-27- 2
42
p.o. = per os
Tableau 15
R
13 feuilles dessins

Claims (11)

• 654 005
1. 3,4-dihydro-8-hydroxyisocoumarines ayant pour formule:
(I)
ou:
R,, R2, RS, R4, R6, ti et t2 sont les mêmes que définis à la revendication 1 ;
V est NHRS ou se combine avec Z pour former une liaison pour s lier C et C;
Z est H ou se combine avec V pour former une liaison pour lier CetC;
R8 est H, R' ou — CH2R, R' et R étant les mêmes que définis à la revendication 1;
io et les sels acceptables en pharmacie.
2. Composé selon la revendication 1, de formule (I), caractérisé en ce que X est O, et ses sels acceptables en pharmacie.
2
REVENDICATIONS
3
654 005
3. Composé selon la revendication 1, de formule (I), caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule:
cooh et ses sels acceptables en pharmacie.
4. Composé selon la revendication 1, de formule (I), caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule:
oh 0
(ii) 15
X est NR0 ou O;
Y est NHRS ou se combine avec Z pour former une liaison pour lier C et C;
Z est H ou se combine avec Y pour former une liaison pour lier C et C;
R,, R3 et Rs sont chacun H, R', — CH2R ou —COR;
R<s est H ou R;
R7 est H, R ou CH2R;
R est un groupe hydrocarbure consistant en un groupe aliphati-que à chaîne droite ou ramifiée, saturé ou insaturé de 1 à 17 atomes de carbone, un groupe aromatique de 6 à 10 atomes de carbone, un groupe du type en cage de 7 à 10 atomes de carbone, un groupe ali-phatique monocyclique de 3 à 8 atomes de carbone, un groupe aro-matique-aliphatique de 7 à 15 atomes de carbone, un groupe hétéro-cyclique de 1 à 9 atomes de carbone, Iesdits hydrocarbures pouvant être substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un halogène, un oxo, un carboxyle, un hydroxyle, un groupe aliphatique à chaîne droite ou ramifiée, saturé ou insature de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe aromatique de 6 à 10 atomes de carbone, un groupe aliphatique monocyclique de 3 à 8 atomes de carbone, un groupe aromatique-aliphatique de 7 à 11 atomes de carbone, un al-coxyle de 1 à 5 atomes de carbone, un thioalcoxyle de 1 à 5 atomes de carbone, un carboalcoxyle de 1 à 6 atomes de carbone, un acyle de 1 à 5 atomes de carbone, un acyloxy de 2 à 6 atomes de carbone et un groupe hétérocyclique de 1 à 9 atomes de carbone;
R' est le même que R à l'exclusion des groupes où un carbone insaturé ou un carbone tertiaire est directement lié à O ou N;
R2 est H ou se combine avec T, pour former une liaison pour lier C et O dans un noyau lactone;
Tx est OH ou se combine avec R2 pour former une liaison pour lier C et O dans un noyau lactone;
R4 est H ou se combine avec T2 pour former une liaison pour lier C et O dans un noyau lactone;
T2 est OH ou se combine avec R4 pour former une liaison pour lier C et O dans un noyau lactone;
et leurs sels acceptables en pharmacie.
5. Composé selon la revendication 1, de formule (I), caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule:
oh o y
"O
cooh et ses sels acceptables en pharmacie.
6. Composé selon la revendication 1, de formule (I), caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule:
oh o
V O
45 où R9 est du méthyle ou de I'éthyle,
et ses sels acceptables en pharmacie.
7. Composé selon la revendication 1, de formule (I), caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule:
oh o so X A. _
et ses sels acceptables en pharmacie.
8. Composé selon la revendication 1, de formule (I), caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule:
60 oh cooh oh
NH. ^»OH
65
cooh et ses seis acceptables en pharmacie.
9. Procédé de production d'un composé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'on met en culture un micro-organisme appartenant à la souche Bacillus et on obtient le composé de la culture.
10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'on met en culture une culture de Bacillus pumilus ATCC 31650 et en ce qu'on obtient le composé de la culture.
11. Composé de formule (I) selon la revendication 1, et ses sels acceptables en pharmacie, caractérisé en ce qu'il est obtenu par le procédé < ilon la revendication 9.
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