JPH0136835B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規な19−デホルミル−23−デマイ
シノシル−23−Ｏ−フエニルアルキル−デスマイ
コシン誘導体およびその製法に関する。さらに詳
しくは、本発明は、式 （式中、Ｒはフエニル基、Ａは分鎖を有していて
もよいアルキレン基を示す）で表わされる化合物
またはその塩である。また、本発明は、式 （式中、R₁は水酸基の保護基を示す）で表わさ
れる化合物の塩基の存在下、式 Ｒ−Ａ−Ｘ 〔４〕 （式中、Ｘはハロゲン原子、ＲおよびＡは前記と
同じ基を意味する）で表わされるアルキル化剤で
23−Ｏ−アルキル化し、次いで2′位および4′位の
水酸基の保護基を脱離することを特徴とする化合
物〔１〕またはその塩の製造法である。 上記の塩としては医薬上許容できる塩である。
このような適当な塩としては、塩酸、硫酸、リン
酸などの無機酸との塩、酢酸、プロピオン酸、酒
石酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸などの有機酸との塩が包含
される。その他の非毒性塩も包含される。 上記の新規化合物〔１〕は、グラム陽性菌およ
びグラム陰性菌に対し強い抗菌力を示し、特にグ
ラム陽性菌に対してはジヨサマイシン、タイロシ
ンよりも遥かに強い抗菌活性を示し、生体内でも
安定であるので、臨床上優れた感染治療効果の期
待される抗菌剤である。また、動物用感染治療
剤、感染予防あるいは生育促進のための飼料添加
剤としても有用である。 本発明で使用される化合物〔３〕は、19−デホ
ルミル−23−デマイシノシルデスマイコシン、即
ち式 で表わされる化合物の2′位および4′位の水酸基を
適当な保護基で保護したものである。 上記の出発物質〔５〕は23−デマイシノシルデ
スマイコシン〔Tetrahedron Letters、4737
（1970）〕を不活性有機溶媒中加熱下
〔（C₆H₅）₃P〕₃RhClで脱ホルミル化することによ
り得られる（特開昭56−55399号）。 上記の適当な保護基としては、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリルなどの低級アルカノイル基、
クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロ
アセチル、トリフルオロアセチルなどのハロゲン
化アセチル基などが挙げられるが、特にアセチル
基が好ましい。 上記化合物〔５〕の2′位および4′位の水酸基の
アセチル基による保護は、化合物〔５〕に不活性
有機溶媒中無水酢酸を反応させることにより行わ
れる。不活性有機溶媒としては、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、ジクロロエタン、アセトンな
どが好ましい。反応は室温で充分に進行する。反
応経過はシリカゲルなどの薄層クロマトグラフイ
ー（TLC）、高速液体クロマトグラフイー
（HPLC）などにより追跡できるので、前記化合
物〔５〕の消失を待つて、適宜反応を終了すれば
よい。反応液から反応生成物〔３〕を採取するに
は、反応液に水を加え、PH８〜9.5のアルカリ性
下非親水性有機溶媒、例えばクロロホルム、ジク
ロロメタン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチ
ル、酢酸ブチルなどで抽出することにより行われ
る。さらに精製を必要とする場合には、シリカゲ
ル、活性アルミナ、吸着樹脂などの吸着剤を用い
て適当な溶媒、例えばベンゼン−アセトン系溶
媒、クロロホルム−メタノール系溶媒などで溶出
するカラムクロマトグラフイーにより分離精製す
ることができる。 化合物〔３〕の23−Ｏ−アルキル化は、化合物
〔３〕に塩基の存在下アルキル化剤〔４〕を反応
させることにより行われる。 上記アルキル化剤は、前記式〔４〕で表わさ
れ、このＲはフエニル基である。Ａは分鎖を有し
ていてもよい低級アルキレン基であつて、この低
級アルキレン基は炭素数１〜４個のアルキレン基
であつて、例えばメチレン、エチレン、α−メチ
ルメチレン、プロピレン、α−エチルメチレン、
α−メチルエチレン、ブチレン、α−エチルエチ
レン、α，α−ジメチルメチレン、α−メチル−
α−エチルメチレン、ブチレンなどが挙げられ
る。ハライドとしては通常ブロマイド、クロライ
ドが好適である。 塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機
塩基、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピ
リジンなどの有機塩基が挙げられる。 23−Ｏ−アルキル化は通常均一系溶媒または二
相系溶媒中で行われる。均一系溶媒としては非極
性溶媒、例えばベンゼン、トルエン、ジクロロメ
タン、クロロホルム、ジクロロエタンなどが挙げ
られ、二相系溶媒としてはベンゼン、トルエンな
どのベンゼン系溶媒と水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムなどのアルカリ水溶液などの組合せが挙
げられる。上記の反応は、均一系溶媒中における
場合は、通常加熱下で行われ、二相系溶媒中にお
ける場合は、通常室温でも充分に進行する。この
場合、相間移動触媒、例えばテトラブチルアンモ
ニウムハライドなどの存在下で行うと、反応が促
進される。上記のＯ−アルキル化はTLC、
HPLCなどにより追跡できるので、化合物〔３〕
の消失を待つて適宜反応を終了すればよい。 このようにして得られた式 （式中、Ｒ、R₁およびＡは前記と同じ基を意味
する）で表わされる化合物を反応液から採取する
には、反応液に水を加え、PH８〜9.5のアルカリ
性下、非親水性有機溶媒、例えばクロロホルム、
ジクロロメタン、ジクロロエタン、メチルイソブ
チルケトン、酢酸エチル、酢酸ブチルなどで抽出
することにより行われる。さらに精製を必要とす
る場合には、シリカゲル、活性アルミナ、吸着樹
脂などの吸着剤を用いて適当な溶媒例えばベンゼ
ン−アセトン系溶媒、クロロホルム−メタノール
系溶媒などで溶出するカラムクロマトグラフイー
により精製することができる。 次に反応生成物〔２〕の2′位の水酸基または
2′位および4′位の水酸基の保護基、特にアセチル
基を脱離化するのであるが、この脱離化は含水し
ていてもよい低級アルコール中で加熱処理するこ
とにより行われる。低級アルコールとしてはメタ
ノール、エタノールなどが挙げられるが、特にメ
タノールが好ましい。上記の脱離化反応はTLC、
HPLCなどにより追跡できるので、反応生成物
〔２〕の消失を待つて適宜反応を終了すればよい。 このようにして得られた目的化合物〔１〕を反
応液から採取するには、低級アルコールを留去
し、PH８〜9.5のアルカリ性下非親水性有機溶媒、
例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロ
エタン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、
酢酸ブチルなどで抽出することにより行われる。
さらに精製を必要とする場合にはシリカゲル、活
性アルミナ、吸着樹脂などの吸着剤を用いるクロ
マトグラフイーの手段を用いることにより精製す
ることができる。 次に、本発明の目的化合物〔１〕の微生物生育
最少阻止濃度（MIC）を測定した結果は、次表
の通りである。

【表】 次に、参考例および実施例を挙げて本発明の製
造例を具体的に説明する。 尚、参考例および実施例中のRf値は、特記し
ない限り次の担体および展開溶媒を用いるTLC
により測定したものである。 担体；メルク社製DC−Fertigplatten Kiesel gel
60F₂₅₄ Art 5715 展開溶媒； ａ；クロロホルム−メタノール（20：１） ｂ；クロロホルム−メタノール−アンモニア水
（150：10：１） 参考例 １ 2′，4′−ジ−Ｏ−アセチル−19−デホルミル−
23−デマイシノシルデスマイコシン 19−デホルミル−23−デマイシノシルデスマイ
コシン1.11ｇ（1.95ｍモル）をジクロロメタン5.5
mlに溶かし、これに無水酢酸0.92ml（9.7ｍモル）
を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を氷水
にあけ、７％アンモニア水でPH９に調節した後、
クロロホルム20mlで３回抽出した。クロロホルム
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し
て粗製の2′，4′−ジ−Ｏ−アセチル−19−デホル
ミル−23−デマイシノシルデスマコイシンの粉末
を得た。収量1.16ｇ（収率91％）。これをできる
だけ少量のクロロホルムに溶かし、これをシリカ
ゲル40ｇのカラムにチヤージし、溶出溶媒クロロ
ホルム−メタノール（150：１）を用いるクロマ
トグラフイーにより精製して精製品475mgを得た。 TLC；Rf_a＝0.39 実施例 １ 19−デホルミル−23−デマイシノシル−23−Ｏ
−ベンジルデスマイコシン 2′，4′−ジ−Ｏ−アセチル−19−デホルミル−
23−デマイシノシルデスマイコシン176.1mg
（0.27ｍモル）、ベンジルブロマイド0.32ml（2.7ｍ
モル）、ポリエチレングリコール40.5mg、および
50％水酸化カリウム水溶液0.176mlをベンゼン8.8
mlに加え、室温で10時間撹拌した。反応液を氷水
にあけ、1N塩酸で弱酸性にした後、直ちに７％
アンモニア水で再びPH９に調節した。これをベン
ゼンで抽出し、ベンゼン層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧濃縮した。残渣を展開溶媒ベンゼ
ン−アセトン（５：１）を用いる分取シリカゲル
（メルク社製Art5717、20×20cm、２枚）薄層ク
ロマトグラフイーにより精製した。Rf＝約0.5付
近のスポツトをかき取り、クロロホルム−メタノ
ール（１：１）で溶出した後、溶出液を減圧乾固
して2′，4′−ジ−Ｏ−アセチル−19−デホルミル
−23−デマイシノシル−23−Ｏ−ベンジルデスマ
イコシンの粉末54.0mg（収率27％）を得た。 上記2′，4′−ジ−Ｏ−アセチル体をメタノール
５mlに溶かし、55℃で１夜撹拌した。反応液を減
圧濃縮し、残渣をクロロホルムに溶かし、水を加
えた後、７％アンモニア水でPH９に調節、洗浄し
た。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧乾固して19−デホルミル−23−デマイ
シノシル−23−Ｏ−ベンジルデスマイコシン43.8
mgを得た。 TLC；f_b＝0.60 NMR（CDCl₃）δ^TMS _ppn；1.80（s.、3H、CH₃−12）、
2.50（s.、6H、

【式】）、3.51（d.、2H、 CH₂−23）、4.29（d.、1H、Ｈ−1′）、4.50（s.、
2H、−CH₂ −C₆H₅）、5.00（d.t.、1H、Ｈ−
15）、5.82（d.、1H、Ｈ−13）、6.26（d.、1H、Ｈ
−10）、7.23（d.、1H、Ｈ−11）、7.32（s.、5H、
−C₆H₅） MS（CI）；660（MH⁺）、174。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、Ｒはフエニル基、Ａは分鎖を有していて
   もよい低級アルキレン基を示す）で表わされる化
   合物またはその塩。 ２ 19−デホルミル−23−デマイシノシル−23−
   Ｏ−ベンジルデスマイコシンである特許請求の範
   囲第１項記載の化合物またはその塩。 ３ 式 （式中、R₁は水酸基の保護基を示す）で表わさ
   れる化合物を塩基の存在下、式 Ｒ−Ａ−Ｘ （式中、Ｒはフエニル基、Ａは分鎖を有していて
   もよい低級アルキレン基、Ｘはハロゲン原子を示
   す）で表わされるアルキル化剤で23−Ｏ−アルキ
   ル化し、次いで2′位および4′位の水酸基の保護基
   を脱離することを特徴とする式 （式中、ＲおよびＡは前記と同じ基を意味する）
   で表わされる化合物またはその塩の製造法。 ４ 水酸基の保護基が低級アルカノイル基である
   特許請求の範囲第３項記載の製造法。 ５ 低級アルカノイル基がアセチル基である特許
   請求の範囲第４項記載の製造法。