JPH0415798B2 - - Google Patents
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Description
本発明は、新規な14−デ(ヒドロキシメチル)
−マイカミノシルタイロノライド誘導体およびそ
の製法に関する。さらに詳しくは、本発明は、式 (式中、Rは水素原子または水酸基を示す)で
表される化合物またはその塩である。また。本発
明は、式 (式中、R1は水素原子または−OR2基、R2は
水酸基の保護基、R3おびR4は各々低級アルキル
基を示すか、または一緒にて低級アルキレン基を
示す)で表される化合物を脱ホルミル化し、次い
で水酸基の保護基の脱離化および脱アセタール化
することを特徴とする式〔1〕で表される化合物
またはその製造法の包含される。 上記の塩としては医薬上許容できる塩である。
このような適当な塩としては、塩酸、硫酸、リン
酸などの無機酸との塩、酢酸、プロピオン酸、酒
石酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸などの有機酸との塩が包含
される。その他の非毒性塩も包含される。 上記の新規化合物〔1〕は、グラム陽性菌に対
して既知のタイロシンよりも極めて強い抗菌活性
を有するばかりではなく、その耐性菌やグラム陰
性菌にまで抗菌スペクトルが拡大され、経口用剤
としてのみならず、注射剤としても臨床上優れた
治療効果の期待される抗菌剤として非常に有用で
ある。また、動物用感染治療剤、感染予防あるい
は生育促進のための飼料添加剤としても有用であ
る。 本発明に係る化合物の命名に当たつては、式 で表される化合物、即ちRが水酸基である場合に
は、O−mycaminosyltylonolide〔Tetrahedron
Letters,4737〜4740(1970)〕、Rが水素原子であ
る場合には、4′−デオキシ−O−マイカミノシル
タイロノライド〔J.Antibiotics,34(10),1374〜
1376(1981)〕に基づいて行う。 本発明で使用される出発物質〔5〕は、化合物
〔2〕をその2′位および4′位の水酸基または2′位の
水酸基を適当な保護基で保護し、そのアルデヒド
基をアセタール化により保護した式 (式中、R1、R2、R3およびR4は前記と同じ意
味を有する)で表される化合物の−CH2OHを−
CHOに酸化することにより得られる。 上記方法において、先にそのアルデヒド基をア
セタール化により保護し、次いで、その水酸基を
保護してもよい。 上記の水酸基の保護基としては、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリルなどの低級アルカノイル
基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリク
ロロアセチル、トリフルオロアセチルなどのハロ
ゲン化アセチル基などが挙げられるが、特にアセ
チル基が好ましい。上記アセチル基の導入は、上
記化合物〔2〕に不活性有機溶媒、例えばジクロ
ロメタン、クロロホルム、アセトンなどの有機溶
媒中無水酢酸を反応させることにより行われる。
反応は室温で充分に進行する。反応経過はシリカ
ゲルなどの薄層クロマトグラフイー(TLC)、高
速液体クロマトグラフイー(HPLC)などにより
追跡できるので、前記化合物〔2〕の消失を待つ
て、適宜反応を終了すればよい。反応液から得ら
れた式 (式中、R1およびR2は前記と同じ意味を有す
る)で表される化合物を採取するには、反応液に
水を加え、PH8〜9.5のアルカリ性下、非親水性
有機溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロエタ
ン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸
ブチルなどで抽出することにより行われる。さら
に精製を必要とする場合には、シリカゲル、活性
アルミナ、吸着樹脂などの吸着剤を用いて、適当
な溶媒、例えばベンゼン−アセトン系溶媒、クロ
ロホルム−メタノール系溶媒などで溶出するカラ
ムクロマトグラフイーにより精製することができ
る。上記化合物〔3〕の製造の一例としては、特
開昭57−5000号、特開昭58−140096号公報、特願
昭57−78895号明細書、特願昭57−78897号明細書
などに記載されている。 上記のアセタール化は、化合物〔3〕を公知の
アセタール化法により行われる。例えばトリフル
オロ酢酸、トリクロロ酢酸、p−トルエンスルホ
ン酸などの酸の存在下、メタノール、エタノール
などの低級アルコール、エチレングリコール、プ
ロピレングリコールなどの低級グリコールを反応
させることにより行われる。得られたアセタール
〔4〕を反応液から分離、精製するには、前記の
化合物〔3〕を分離、精製する方法と同様にして
行うことができる。上記アセタール〔4〕の製造
の一例としては、特開昭57−28100号公報、特願
昭57−78897号明細書などに記載されている。 アセタール〔4〕の−CH2OHの−CHOへの酸
化反応は、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン
の如き不活性有機溶媒中(CH3)2SとN−クロロ
スクシンイミドとの反応生成物にアセタール
〔4〕を反応させるか、ヘキサメチルホスホロア
ミドの如き有機溶媒中(CH3)2SOとp−トルエ
ンスルホニルクロライド、p−トルエンスルホン
酸無水物またはメタンスルホン酸無水物との反応
生成物にアセタール〔4〕を反応させ、得られた
スルホキソニウム塩をトリエチルアミン、アンモ
ニアの如き塩基で処理するか、あるいはアセター
ル〔4〕と(CH3)2SOとをトリフルオロ酢酸の
存在下、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド(DCC)を反応させることにより行われる。 得られた出発物質〔5〕を反応液から分離、精
製するには、前記の化合物〔3〕を分離、精製す
る方法と同様にして行うことができる。 出発物質〔5〕の脱ホルミル化は、出発物質
〔5〕を不活性有機溶媒中加熱下トリス(トリフ
エニルホスフイン)ロジウムハライド、例えば
〔(C6H5)3P〕3RhClを反応させることにより行わ
れる。不活性有機溶媒としては、ベンゼン系溶
媒、例えばベンゼンが好ましい。加熱は通常反応
溶媒の還流下で行われる。反応時間はTLC、
HPLCなどにより追跡できるので、出発物質
〔5〕の消失を待つて適宜反応を終了すればよい。
反応液から所望の反応生成物、即ち、式 (式中、R1、R2、R3およびR4は前記と同じ意
味を有する)で表される化合物を分離、精製する
には、前記の化合物〔3〕を分離、精製する方法
と同様にして行うことができる。 次に、化合物〔6〕の水酸基の保護基、特にア
セチル基を脱離化するのであるが、含水していて
もよい低級アルコール中で加熱処理することによ
り行われる。低級アルコールとしては、メタノー
ル、エタノールなどが挙げられるが、特にメタノ
ールが好ましい。上記の反応はTLC、HPLCな
どにより追跡できるので、化合物〔6〕の消失を
待つて適宜反応を終了すればよい。 脱アセタール化は酸性水で加水分解することに
より行われる。この脱アセタール化は前記の水酸
基の保護基の脱離化する工程の前に行つてもよ
い。 反応液から所望の目的物〔1〕を得るには、反
応液をアルカリ水溶液、例えばアンモニア水でPH
9〜10に調節し、非親水性有機溶媒、例えばクロ
ロホルムで抽出し、溶媒を留することにより行わ
れる。さらに精製を必要とする場合には、公知の
マクロライド系抗生物質を分離、精製する手段、
例えばシリカゲル、活性アルミナ、吸着樹脂など
の吸着剤を用いるクロマトグラフイーの手段によ
り行うことができる。 次に、本発明の目的化合物〔1〕の微生物生育
最小阻止濃度(MIC)を測定した結果は、第1
表の通りである。
−マイカミノシルタイロノライド誘導体およびそ
の製法に関する。さらに詳しくは、本発明は、式 (式中、Rは水素原子または水酸基を示す)で
表される化合物またはその塩である。また。本発
明は、式 (式中、R1は水素原子または−OR2基、R2は
水酸基の保護基、R3おびR4は各々低級アルキル
基を示すか、または一緒にて低級アルキレン基を
示す)で表される化合物を脱ホルミル化し、次い
で水酸基の保護基の脱離化および脱アセタール化
することを特徴とする式〔1〕で表される化合物
またはその製造法の包含される。 上記の塩としては医薬上許容できる塩である。
このような適当な塩としては、塩酸、硫酸、リン
酸などの無機酸との塩、酢酸、プロピオン酸、酒
石酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸などの有機酸との塩が包含
される。その他の非毒性塩も包含される。 上記の新規化合物〔1〕は、グラム陽性菌に対
して既知のタイロシンよりも極めて強い抗菌活性
を有するばかりではなく、その耐性菌やグラム陰
性菌にまで抗菌スペクトルが拡大され、経口用剤
としてのみならず、注射剤としても臨床上優れた
治療効果の期待される抗菌剤として非常に有用で
ある。また、動物用感染治療剤、感染予防あるい
は生育促進のための飼料添加剤としても有用であ
る。 本発明に係る化合物の命名に当たつては、式 で表される化合物、即ちRが水酸基である場合に
は、O−mycaminosyltylonolide〔Tetrahedron
Letters,4737〜4740(1970)〕、Rが水素原子であ
る場合には、4′−デオキシ−O−マイカミノシル
タイロノライド〔J.Antibiotics,34(10),1374〜
1376(1981)〕に基づいて行う。 本発明で使用される出発物質〔5〕は、化合物
〔2〕をその2′位および4′位の水酸基または2′位の
水酸基を適当な保護基で保護し、そのアルデヒド
基をアセタール化により保護した式 (式中、R1、R2、R3およびR4は前記と同じ意
味を有する)で表される化合物の−CH2OHを−
CHOに酸化することにより得られる。 上記方法において、先にそのアルデヒド基をア
セタール化により保護し、次いで、その水酸基を
保護してもよい。 上記の水酸基の保護基としては、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリルなどの低級アルカノイル
基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリク
ロロアセチル、トリフルオロアセチルなどのハロ
ゲン化アセチル基などが挙げられるが、特にアセ
チル基が好ましい。上記アセチル基の導入は、上
記化合物〔2〕に不活性有機溶媒、例えばジクロ
ロメタン、クロロホルム、アセトンなどの有機溶
媒中無水酢酸を反応させることにより行われる。
反応は室温で充分に進行する。反応経過はシリカ
ゲルなどの薄層クロマトグラフイー(TLC)、高
速液体クロマトグラフイー(HPLC)などにより
追跡できるので、前記化合物〔2〕の消失を待つ
て、適宜反応を終了すればよい。反応液から得ら
れた式 (式中、R1およびR2は前記と同じ意味を有す
る)で表される化合物を採取するには、反応液に
水を加え、PH8〜9.5のアルカリ性下、非親水性
有機溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロエタ
ン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸
ブチルなどで抽出することにより行われる。さら
に精製を必要とする場合には、シリカゲル、活性
アルミナ、吸着樹脂などの吸着剤を用いて、適当
な溶媒、例えばベンゼン−アセトン系溶媒、クロ
ロホルム−メタノール系溶媒などで溶出するカラ
ムクロマトグラフイーにより精製することができ
る。上記化合物〔3〕の製造の一例としては、特
開昭57−5000号、特開昭58−140096号公報、特願
昭57−78895号明細書、特願昭57−78897号明細書
などに記載されている。 上記のアセタール化は、化合物〔3〕を公知の
アセタール化法により行われる。例えばトリフル
オロ酢酸、トリクロロ酢酸、p−トルエンスルホ
ン酸などの酸の存在下、メタノール、エタノール
などの低級アルコール、エチレングリコール、プ
ロピレングリコールなどの低級グリコールを反応
させることにより行われる。得られたアセタール
〔4〕を反応液から分離、精製するには、前記の
化合物〔3〕を分離、精製する方法と同様にして
行うことができる。上記アセタール〔4〕の製造
の一例としては、特開昭57−28100号公報、特願
昭57−78897号明細書などに記載されている。 アセタール〔4〕の−CH2OHの−CHOへの酸
化反応は、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン
の如き不活性有機溶媒中(CH3)2SとN−クロロ
スクシンイミドとの反応生成物にアセタール
〔4〕を反応させるか、ヘキサメチルホスホロア
ミドの如き有機溶媒中(CH3)2SOとp−トルエ
ンスルホニルクロライド、p−トルエンスルホン
酸無水物またはメタンスルホン酸無水物との反応
生成物にアセタール〔4〕を反応させ、得られた
スルホキソニウム塩をトリエチルアミン、アンモ
ニアの如き塩基で処理するか、あるいはアセター
ル〔4〕と(CH3)2SOとをトリフルオロ酢酸の
存在下、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド(DCC)を反応させることにより行われる。 得られた出発物質〔5〕を反応液から分離、精
製するには、前記の化合物〔3〕を分離、精製す
る方法と同様にして行うことができる。 出発物質〔5〕の脱ホルミル化は、出発物質
〔5〕を不活性有機溶媒中加熱下トリス(トリフ
エニルホスフイン)ロジウムハライド、例えば
〔(C6H5)3P〕3RhClを反応させることにより行わ
れる。不活性有機溶媒としては、ベンゼン系溶
媒、例えばベンゼンが好ましい。加熱は通常反応
溶媒の還流下で行われる。反応時間はTLC、
HPLCなどにより追跡できるので、出発物質
〔5〕の消失を待つて適宜反応を終了すればよい。
反応液から所望の反応生成物、即ち、式 (式中、R1、R2、R3およびR4は前記と同じ意
味を有する)で表される化合物を分離、精製する
には、前記の化合物〔3〕を分離、精製する方法
と同様にして行うことができる。 次に、化合物〔6〕の水酸基の保護基、特にア
セチル基を脱離化するのであるが、含水していて
もよい低級アルコール中で加熱処理することによ
り行われる。低級アルコールとしては、メタノー
ル、エタノールなどが挙げられるが、特にメタノ
ールが好ましい。上記の反応はTLC、HPLCな
どにより追跡できるので、化合物〔6〕の消失を
待つて適宜反応を終了すればよい。 脱アセタール化は酸性水で加水分解することに
より行われる。この脱アセタール化は前記の水酸
基の保護基の脱離化する工程の前に行つてもよ
い。 反応液から所望の目的物〔1〕を得るには、反
応液をアルカリ水溶液、例えばアンモニア水でPH
9〜10に調節し、非親水性有機溶媒、例えばクロ
ロホルムで抽出し、溶媒を留することにより行わ
れる。さらに精製を必要とする場合には、公知の
マクロライド系抗生物質を分離、精製する手段、
例えばシリカゲル、活性アルミナ、吸着樹脂など
の吸着剤を用いるクロマトグラフイーの手段によ
り行うことができる。 次に、本発明の目的化合物〔1〕の微生物生育
最小阻止濃度(MIC)を測定した結果は、第1
表の通りである。
【表】
次に、参考例および実施例を挙げて、本発明の
製造例を具体的に説明する。 尚、参考例および実施例中のRf値は、特記し
ない限り、次の担体および展開溶媒を用いる
TLCにより測定したものである。 担体; メルク社製DC−Fertigplatten kiesel
gel 60F254,Art5715 展開溶媒; a;ベンゼン−アセトン(3:1) b;ベンゼン−アセトン(5:1) c; クロロホルム−メタノール−濃アンモニア
水(100:10:1) 参考例 1 2′,4′−O−アセチル−O−マイカミノシルタ
イロノライド ジメチルアセタール 2′,4′−O−アセチル−O−マイカミノシルタ
イロノライド4.23gをメタノール27mlに溶かし、
これに氷冷下トリフルオロ酢酸3mlを加えた後、
室温で2時間撹拌した。反応液を7%アンモニア
水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。クロロホル
ム層を水洗し、ワツトマン1PS濾紙に通した後、
減圧乾固して泡状固体の2′,4′−ジ−O−アセチ
ル−O−マイカミノシルタイロノライド ジメチ
ルアセタール3.96gを得た。 TLC;Rfa=0.35,Rfb=0.15 実施例 1 2′,4′−O−アセチル−23−デジヒドロ−O−
マイカミノシルタイロノライド ジメチルアセタ
ール 乾燥ジクロロメタン40mlにN−クロロスクシ
ンイミド1.37gを溶かし、これに氷冷下ジメチル
スルフイド1.03mlを手早く加えると白色沈殿が生
じた。この反応混合物を−25℃に冷却下、アルゴ
ンガス気流下2′,4′−O−アセチル−O−マイカ
ミノシルタイロノライド ジメチルアセタール
5.0gの乾燥ジクロロメタン(10ml)溶液を10分
間で加え、湿気を断つて−25℃で2時間撹拌し
た。この反応液にトリエチルアミン0.24mlを含む
ジクロロメタン溶液2mlを加え、5分間撹拌し
た。得られた反応液を室温に戻し、水50mlを加
えた後、分液した。ジクロロメタン層をワツトマ
ン1PS濾紙に通した後、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲル(メルク社製、Art7734)100gのカラ
ムにチヤージし、ベンゼン−アセトン(12:1)
で溶出するカラムクロマトグラフイーを行つた。
Rfa=0.53付近のフラクシヨンを集め、減圧濃縮
して標題の化合物を得た。収量2.6g。 PMR(CDCl3,100MHz,TMS)δppm;1.86
(s,3H,12−CH3)、2.06(s,6H,OCOCH3
×2)、2.35(s,6H,−N(CH3)2)、3.22(s,
3H,OCH3)、3.29(s,3H,OCH3)、4.39(d,
1H,H−1′)、4.50(d.d,1H,H−20)、4.77(t,
1H,H−4′)、4.91(d.d,1H,H−2′)、5.25(d.t
,
1H,H−15)、5.82(d.1H,H−13)、6.37(d,
1H,H−10)、7.29(d,1H,H−11)、9.69(d,
1H,CHO,J=2.7) Mass(CI,イソブタン);726(MH+非常に小さ
い)、694(MH+−32)、676、664、662(694−32)、
258、216、156、129 実施例 2 14−デ(ヒドロキシメチル)−O−マイカミノ
シルタイロノライド 2′,4′−O−アセチル−23−デジヒドロ−O−
マイカミノシルタイロノライド ジメチルアセタ
ール320mgを乾燥ベンゼン7.5mlに溶かし、これ
に400mgの〔(C6H5)3P〕3RhClを加え、80℃で1
時間加熱還流した。ベンゼン−アセトン(3:
1)で展開するシリカゲルTLCで出発物質の消
失を確認し、反応液を減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲル(メルク社製、Art9385)10gのカラムに
チヤージし、ベンゼン−アセトン(20:1〜15:
1)で溶出するカラムクロマトグラフイーを行つ
た。ベンゼン−アセトン(18:1)で溶出される
フラクシヨンを集め、減圧濃縮した。残渣にメタ
ノール5mlを加え、16時間加熱還流した。反応液
を減圧濃縮し、残渣をベンゼン10mlに溶かした
後、0.2N塩酸25mlで2回抽出した。水層をヘキ
サンで洗浄した後、室温で1時間撹拌し、脱アセ
タール化を行つた。反応液を希アンモニア水でPH
9とし、クロロホルム25mlで2回抽出した。ク
ロロホルム層をワツトマン1PS濾紙に通した後、
減圧濃縮した。残渣をシリカゲル(メルク社製、
Art9385)5gのカラムにチヤージし、クロロホ
ルム−メタノール(30:1)で溶出するカラムク
ロマトグラフイーで精製して目的物90mgを得た。 PMR(CDCl3,100MHz,TMS) δppm;1.79(s,3H)、2.50(s,6H)、4.25(d,
1H,H−1′)、5.08(m,1H,H−15)、5.91(d.d,
1H,H−13,J=5.7および10Hz)、6.23(d,
1H,H−10)、7.33(d,1H,H−11)、9.70(d,
1H,CHO) Mass(CI,イソブタン);568(MH+)、174、
132 参考例 2 2′−O−アセチル−4′−デオキシ−O−マイカ
ミノシルタイロノライド 4′−デオキシ−O−マイカミノシルタイロノラ
イド3.35gをジクロロメタン20mlに溶解し、これ
に氷冷下無水酢酸1.36ml(2.5倍モル)を加え、室
温で2.5時間撹拌した。反応液を希アンモニア水
に注ぎ、水層のPHが8〜9であることをチエツク
して抽出した。クロロホルム層を水洗し、ワツト
マン1PS濾紙に通した後、減圧濃縮して2′−O−
アセチル−4′−デオキシ−O−マイカミノシルタ
イロノライドを得た。収量3.56g(収率99.1%)。 TLC;Rfc=0.35 PMR(CDCl3,100MHz,TMS) δppm;1.82(s,3H,12−CH3)、2.08(s,3H,
OCOCH3)、2.25(s,6H,−N(CH3)2)、3.74
(d,2H,H−23)、4.24(d,1H,H−1′)、
4.75(d.d,1H,H−2′)、4.96(d.t,1H,H−
15)、5.88(d,1H,H−13)6.32(d,1H,H−
10)、7.34(d,1H,H−11)、9.69(d,1H,
CHO) Mass(CI,イソブタン);624(MH+)、606、
582、218、200 参考例 3 2′−O−アセチル−4′−デオキシ−O−マイカ
ミノシルタイロノライド ジメチルアセタール 2′−O−アセチル−4′−デオキシ−O−マイカ
ミノシルタイロノライド5gをメタノール100ml
に溶解し、これにトリフルオロ酢酸2.5mlを加え、
室温で4.5時間撹拌した。シリカゲルTLCにより
出発物質のスポツトが消失し、新たにRfc=0.43
に出現することにより反応の収量を確認した。反
応液を希アンモニア水250mlに注ぎ、クロロホル
ム250mlで2回抽出した。クロロホルム層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧乾固して泡状の
2′−O−アセチル−4′−デオキシ−O−マイカミ
ノシルタイロノライド ジメチルアセタールを得
た。収量4.7g。 実施例 3 14−デ(ヒドロキシメチル)−4′−デオキシ−
O−マイカミノシルタイロノライド 乾燥ジクロロメタン18mlにN−クロロスクシ
ンイミド600mgを溶かし、これに氷冷下ジメチル
スルフイド0.816mlを加えた後、−25℃に冷却下、
アルゴンガス気流下2′−O−アセチル−4′−デオ
キシ−O−マイカミノシルタイロノライド ジメ
チルアセタール1.0gの乾燥ジクロロメタン
(4ml)溶液を滴加し、湿気を断つて−25℃で2
時間撹拌した。この反応液にトリエチルアミン
0.865mlを加え、5分間撹拌した。得られた反応
液を室温に戻し、水洗した後、分液した。ジクロ
ロメタン層をワツトマン1PS濾紙に通した後、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲル(メルク社製、
Art7734)20gのカラムにチヤージし、ベンゼン
−アセトン(3:1)で溶出するカラムクロマト
グラフイーを行つた。Rfa=0.2付近のフラクシヨ
ンを集め、減圧濃縮して2′−O−アセチル−23−
デジヒドロ−4′−デオキシ−O−マイカミノシル
タイロノライド ジメチルアセタール163mgを得
た。このものを直ちに乾燥ベンゼン4mlに溶か
し、これに220mgの〔(C6H5)3P〕3RhClを加え、
80℃で1時間加熱還流した後、反応液を減圧濃縮
した。残渣をシリカゲル(メルク社製、
Art9385)5gのカラムにチヤージし、ベンゼン
−アセトン(4:1)で溶出されるフラクシヨン
を集めて減圧濃縮した。残渣にメタノール5mlを
加え、55℃で16時間加熱した。反応液を減圧乾固
し、残渣にアセトニトリル−水−トリフルオロ酢
酸(3:2:0.1V/V)5.1mlを加え、室温で2
時間撹拌して脱アセタール化した。反応液を氷水
にあけ、希アンモニア水でPH9とし、クロロホル
ム20mlで2回抽出した。クロロホルム層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣
をシリカゲル(メルク社製、Art9385)4gのカ
ラムにチヤージし、クロロホルム−メタノール
(30:1)で溶出するカラムクロマトグラフイー
により精製して目的物38mgを得た。 PMR(CDCl3,100MHz,TMS) δppm;1.78(s,3H)、2.27(s,6H)、4.20(d,
1H,H−1′)、5.07(m,1H,H−15)、5.92(d.d,
1H,H−13)、6.30(d.1H,H−10)、7.34(d,
1H,H−11)、9.72(s,1H,CHO) Mass(CI,イソブタン);552(MH+)、158、
116。
製造例を具体的に説明する。 尚、参考例および実施例中のRf値は、特記し
ない限り、次の担体および展開溶媒を用いる
TLCにより測定したものである。 担体; メルク社製DC−Fertigplatten kiesel
gel 60F254,Art5715 展開溶媒; a;ベンゼン−アセトン(3:1) b;ベンゼン−アセトン(5:1) c; クロロホルム−メタノール−濃アンモニア
水(100:10:1) 参考例 1 2′,4′−O−アセチル−O−マイカミノシルタ
イロノライド ジメチルアセタール 2′,4′−O−アセチル−O−マイカミノシルタ
イロノライド4.23gをメタノール27mlに溶かし、
これに氷冷下トリフルオロ酢酸3mlを加えた後、
室温で2時間撹拌した。反応液を7%アンモニア
水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。クロロホル
ム層を水洗し、ワツトマン1PS濾紙に通した後、
減圧乾固して泡状固体の2′,4′−ジ−O−アセチ
ル−O−マイカミノシルタイロノライド ジメチ
ルアセタール3.96gを得た。 TLC;Rfa=0.35,Rfb=0.15 実施例 1 2′,4′−O−アセチル−23−デジヒドロ−O−
マイカミノシルタイロノライド ジメチルアセタ
ール 乾燥ジクロロメタン40mlにN−クロロスクシ
ンイミド1.37gを溶かし、これに氷冷下ジメチル
スルフイド1.03mlを手早く加えると白色沈殿が生
じた。この反応混合物を−25℃に冷却下、アルゴ
ンガス気流下2′,4′−O−アセチル−O−マイカ
ミノシルタイロノライド ジメチルアセタール
5.0gの乾燥ジクロロメタン(10ml)溶液を10分
間で加え、湿気を断つて−25℃で2時間撹拌し
た。この反応液にトリエチルアミン0.24mlを含む
ジクロロメタン溶液2mlを加え、5分間撹拌し
た。得られた反応液を室温に戻し、水50mlを加
えた後、分液した。ジクロロメタン層をワツトマ
ン1PS濾紙に通した後、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲル(メルク社製、Art7734)100gのカラ
ムにチヤージし、ベンゼン−アセトン(12:1)
で溶出するカラムクロマトグラフイーを行つた。
Rfa=0.53付近のフラクシヨンを集め、減圧濃縮
して標題の化合物を得た。収量2.6g。 PMR(CDCl3,100MHz,TMS)δppm;1.86
(s,3H,12−CH3)、2.06(s,6H,OCOCH3
×2)、2.35(s,6H,−N(CH3)2)、3.22(s,
3H,OCH3)、3.29(s,3H,OCH3)、4.39(d,
1H,H−1′)、4.50(d.d,1H,H−20)、4.77(t,
1H,H−4′)、4.91(d.d,1H,H−2′)、5.25(d.t
,
1H,H−15)、5.82(d.1H,H−13)、6.37(d,
1H,H−10)、7.29(d,1H,H−11)、9.69(d,
1H,CHO,J=2.7) Mass(CI,イソブタン);726(MH+非常に小さ
い)、694(MH+−32)、676、664、662(694−32)、
258、216、156、129 実施例 2 14−デ(ヒドロキシメチル)−O−マイカミノ
シルタイロノライド 2′,4′−O−アセチル−23−デジヒドロ−O−
マイカミノシルタイロノライド ジメチルアセタ
ール320mgを乾燥ベンゼン7.5mlに溶かし、これ
に400mgの〔(C6H5)3P〕3RhClを加え、80℃で1
時間加熱還流した。ベンゼン−アセトン(3:
1)で展開するシリカゲルTLCで出発物質の消
失を確認し、反応液を減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲル(メルク社製、Art9385)10gのカラムに
チヤージし、ベンゼン−アセトン(20:1〜15:
1)で溶出するカラムクロマトグラフイーを行つ
た。ベンゼン−アセトン(18:1)で溶出される
フラクシヨンを集め、減圧濃縮した。残渣にメタ
ノール5mlを加え、16時間加熱還流した。反応液
を減圧濃縮し、残渣をベンゼン10mlに溶かした
後、0.2N塩酸25mlで2回抽出した。水層をヘキ
サンで洗浄した後、室温で1時間撹拌し、脱アセ
タール化を行つた。反応液を希アンモニア水でPH
9とし、クロロホルム25mlで2回抽出した。ク
ロロホルム層をワツトマン1PS濾紙に通した後、
減圧濃縮した。残渣をシリカゲル(メルク社製、
Art9385)5gのカラムにチヤージし、クロロホ
ルム−メタノール(30:1)で溶出するカラムク
ロマトグラフイーで精製して目的物90mgを得た。 PMR(CDCl3,100MHz,TMS) δppm;1.79(s,3H)、2.50(s,6H)、4.25(d,
1H,H−1′)、5.08(m,1H,H−15)、5.91(d.d,
1H,H−13,J=5.7および10Hz)、6.23(d,
1H,H−10)、7.33(d,1H,H−11)、9.70(d,
1H,CHO) Mass(CI,イソブタン);568(MH+)、174、
132 参考例 2 2′−O−アセチル−4′−デオキシ−O−マイカ
ミノシルタイロノライド 4′−デオキシ−O−マイカミノシルタイロノラ
イド3.35gをジクロロメタン20mlに溶解し、これ
に氷冷下無水酢酸1.36ml(2.5倍モル)を加え、室
温で2.5時間撹拌した。反応液を希アンモニア水
に注ぎ、水層のPHが8〜9であることをチエツク
して抽出した。クロロホルム層を水洗し、ワツト
マン1PS濾紙に通した後、減圧濃縮して2′−O−
アセチル−4′−デオキシ−O−マイカミノシルタ
イロノライドを得た。収量3.56g(収率99.1%)。 TLC;Rfc=0.35 PMR(CDCl3,100MHz,TMS) δppm;1.82(s,3H,12−CH3)、2.08(s,3H,
OCOCH3)、2.25(s,6H,−N(CH3)2)、3.74
(d,2H,H−23)、4.24(d,1H,H−1′)、
4.75(d.d,1H,H−2′)、4.96(d.t,1H,H−
15)、5.88(d,1H,H−13)6.32(d,1H,H−
10)、7.34(d,1H,H−11)、9.69(d,1H,
CHO) Mass(CI,イソブタン);624(MH+)、606、
582、218、200 参考例 3 2′−O−アセチル−4′−デオキシ−O−マイカ
ミノシルタイロノライド ジメチルアセタール 2′−O−アセチル−4′−デオキシ−O−マイカ
ミノシルタイロノライド5gをメタノール100ml
に溶解し、これにトリフルオロ酢酸2.5mlを加え、
室温で4.5時間撹拌した。シリカゲルTLCにより
出発物質のスポツトが消失し、新たにRfc=0.43
に出現することにより反応の収量を確認した。反
応液を希アンモニア水250mlに注ぎ、クロロホル
ム250mlで2回抽出した。クロロホルム層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧乾固して泡状の
2′−O−アセチル−4′−デオキシ−O−マイカミ
ノシルタイロノライド ジメチルアセタールを得
た。収量4.7g。 実施例 3 14−デ(ヒドロキシメチル)−4′−デオキシ−
O−マイカミノシルタイロノライド 乾燥ジクロロメタン18mlにN−クロロスクシ
ンイミド600mgを溶かし、これに氷冷下ジメチル
スルフイド0.816mlを加えた後、−25℃に冷却下、
アルゴンガス気流下2′−O−アセチル−4′−デオ
キシ−O−マイカミノシルタイロノライド ジメ
チルアセタール1.0gの乾燥ジクロロメタン
(4ml)溶液を滴加し、湿気を断つて−25℃で2
時間撹拌した。この反応液にトリエチルアミン
0.865mlを加え、5分間撹拌した。得られた反応
液を室温に戻し、水洗した後、分液した。ジクロ
ロメタン層をワツトマン1PS濾紙に通した後、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲル(メルク社製、
Art7734)20gのカラムにチヤージし、ベンゼン
−アセトン(3:1)で溶出するカラムクロマト
グラフイーを行つた。Rfa=0.2付近のフラクシヨ
ンを集め、減圧濃縮して2′−O−アセチル−23−
デジヒドロ−4′−デオキシ−O−マイカミノシル
タイロノライド ジメチルアセタール163mgを得
た。このものを直ちに乾燥ベンゼン4mlに溶か
し、これに220mgの〔(C6H5)3P〕3RhClを加え、
80℃で1時間加熱還流した後、反応液を減圧濃縮
した。残渣をシリカゲル(メルク社製、
Art9385)5gのカラムにチヤージし、ベンゼン
−アセトン(4:1)で溶出されるフラクシヨン
を集めて減圧濃縮した。残渣にメタノール5mlを
加え、55℃で16時間加熱した。反応液を減圧乾固
し、残渣にアセトニトリル−水−トリフルオロ酢
酸(3:2:0.1V/V)5.1mlを加え、室温で2
時間撹拌して脱アセタール化した。反応液を氷水
にあけ、希アンモニア水でPH9とし、クロロホル
ム20mlで2回抽出した。クロロホルム層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣
をシリカゲル(メルク社製、Art9385)4gのカ
ラムにチヤージし、クロロホルム−メタノール
(30:1)で溶出するカラムクロマトグラフイー
により精製して目的物38mgを得た。 PMR(CDCl3,100MHz,TMS) δppm;1.78(s,3H)、2.27(s,6H)、4.20(d,
1H,H−1′)、5.07(m,1H,H−15)、5.92(d.d,
1H,H−13)、6.30(d.1H,H−10)、7.34(d,
1H,H−11)、9.72(s,1H,CHO) Mass(CI,イソブタン);552(MH+)、158、
116。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式 (式中、Rは水素原子または水酸基を示す)で
表される化合物またはその塩。 2 式 (式中、R1は水素原子または−OR2基、R2は
水酸基の保護基、R3およびR4は各々低級アルキ
ル基を示すか、または一緒にて低級アルキレン基
を示す)で表される化合物を脱ホルミル化し、次
いで水酸基の保護基の脱離化および脱アセタール
化することを特徴とする式 (式中、Rは水素原子または水酸基を示す)で
表される化合物またはその塩の製造法。 3 水酸基の保護基が低級アルカノイル基または
ハロゲン化アセチル基である特許請求の範囲第2
項記載の製造法。 4 低級アルカノイル基がアセチル基である特許
請求の範囲第3項記載の製造法。 5 脱ホルキル化を不活性有機溶媒中トリス(ト
リフエニルホスフイン)ロジウムハライドで処理
して行う特許請求の範囲第2項記載の製造法。 6 水酸基の保護基の脱離化を含水していてもよ
い低級アルコール中で加熱処理して行う特許請求
の範囲第2項記載の製造法。 7 脱アセタール化を酸性水で加水分解すること
により行う特許請求の範囲第2項記載の製造法。
Priority Applications (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58224488A JPS60120894A (ja) | 1983-11-30 | 1983-11-30 | 14−デ(ヒドロキシメチル)−マイカミノシルタイロノライド誘導体およびその製法 |
CH5706/84A CH661513A5 (de) | 1983-11-30 | 1984-11-29 | 14-de-(hydroxymethyl)-mycaminosyltylonolid-verbindungen. |
DE19843444006 DE3444006A1 (de) | 1983-11-30 | 1984-11-29 | 14-de(hydroxymethyl)-mycaminosyltylonolid-derivate |
CA000468895A CA1238044A (en) | 1983-11-30 | 1984-11-29 | 14-de (hydroxymethyl)-mycaminosyltylonolide |
US06/676,858 US4579940A (en) | 1983-11-30 | 1984-11-30 | 14-de(hydroxymethyl)-mycaminosyltylonolide derivatives |
GB08430357A GB2151614B (en) | 1983-11-30 | 1984-11-30 | 14-de (hydroxymethyl)-mycaminosyltylonolide derivatives |
FR8418307A FR2555587B1 (fr) | 1983-11-30 | 1984-11-30 | Derives de 14-des(hydroxymethyl)-mycaminosyltylonolide |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58224488A JPS60120894A (ja) | 1983-11-30 | 1983-11-30 | 14−デ(ヒドロキシメチル)−マイカミノシルタイロノライド誘導体およびその製法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS60120894A JPS60120894A (ja) | 1985-06-28 |
JPH0415798B2 true JPH0415798B2 (ja) | 1992-03-19 |
Family
ID=16814577
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58224488A Granted JPS60120894A (ja) | 1983-11-30 | 1983-11-30 | 14−デ(ヒドロキシメチル)−マイカミノシルタイロノライド誘導体およびその製法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS60120894A (ja) |
-
1983
- 1983-11-30 JP JP58224488A patent/JPS60120894A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS60120894A (ja) | 1985-06-28 |
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