JPH0121157B2

JPH0121157B2 -

Info

Publication number: JPH0121157B2
Application number: JP56211648A
Authority: JP
Inventors: Tatsuro Fujiwara; Takao Hirano; Hideo Sakakibara
Original assignee: Toyo Jozo KK
Current assignee: Toyo Jozo KK
Priority date: 1981-12-28
Filing date: 1981-12-28
Publication date: 1989-04-19
Also published as: JPS58121299A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、抗生物質タイロシン（Tylosin）の
新規誘導体に関する。さらに詳しくは、本発明は
式で表わされる4′，4″−ジデオキシ−19−デホルミ
ルデスマイコシンまたはその塩である。

上記の塩としては、医薬上許容できる塩であ
る。このような適当な塩としては、塩酸、硫酸、
リン酸などの無機酸との塩、酢酸、プロピオン
酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、ア
スパラギン酸、グルタミン酸などの有機酸との塩
が包含される。その他の非毒性塩も包含される。

現在、臨床で使用されているマクロライド系抗
生物質は、例えばエリスロマイシンのように酸性
条件下で不活性な構造に変化を受けたり、ロイコ
マイシンやジヨサマイシンのように生体内で容易
に代謝を受けて不活性な構造にと変化を受ける。
従つて、抗菌活性が高く、しかも生体内で安定な
誘導体の開発が要求される。

本発明の新規化合物〔１〕は、上記の課題を満
足させるべき作用を示し、グラム陽性菌に対しエ
リスロマイシンと同程度の活性を示し、生体内で
安定な物質であつて、臨床上優れた感染治療効果
の期待される物質である。また人体用のみならず
動物用治療剤、飼料に添加して動物の生長促進剤
としても有用である。

本明細書においては、目的化合物〔１〕および
その製造中間体は式〔１〕の位置番号の付与に基
いて命名する。

本発明の目的化合物〔１〕は、式で表わされる4′，4″−デオキシ−デスマイコシン
を不活性有機溶媒中加熱下〔（C₆H₅）₃P〕₃RhClで
脱ホルミル化することにより得られる。

上記の出発物質〔２〕は、2′−Ｏ−アセチルタ
イロシンを希酸で脱−マイカロシル化し、得られ
た2′−Ｏ−アセチル−デスマイコシンの4″位の水
酸基をアセチル化し、得られた2′，4″−ジ−Ｏ−
アセチル−デスマイコシンの4′位の水酸基をトリ
フルオロメタンスルホニル化し、得られた2′，
4″−ジ−Ｏ−アセチル−4′−Ｏ−トリフルオロメ
タンスルホニル−デスマイコシンを4′−ヨード化
し、得られた2′，4″−ジ−Ｏ−アセチル−4′−デ
オキシ−4′−ヨード−デスマイコシンを脱4″−ア
セチル化し、得られた2′−Ｏ−アセチル−4′−デ
オキシ−4′−ヨード−デスマイコシンの4″位の水
酸基をトリフルオロメタンスルホニル化し、得ら
れた2′−Ｏ−アセチル−4′−デオキシ−4′−ヨー
ド−4″−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−デ
スマイコシンを4″−ヨード化し、得られた2′−Ｏ
−アセチル4′，4″−ジ−デオキシ−4′，4″−ジヨ
ード−デスマイコシンを脱ヨード化および脱2′−
アセチル化することにより得られる。

上記の脱4′−マイカロシル化は、希酸、例えば
0.3〜0.5N程度の塩酸で加水分解により行われる。
反応は通常室温で充分に進行し、反応経過はシリ
カゲルなどのTLCで追跡できるので、2′−Ｏ−ア
セチルタイロシンの消失を待つて適宜反応を終了
すればよい。

上記の4″位の水酸基のアセチル化は不活性有機
溶媒中第３級有機アミンの存在下アセチルハライ
ドを作用させることにより行われる。第３級有機
アミンとしてはピリジン、ピコリン、コリジン、
Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、
ジメチルアニリンなどが挙げられるが、ピリジン
は溶媒として兼用できるので有利である。アセチ
ルハライドとしては、通常アセチルクロライドが
使用される。反応は室温で充分に進行し、反応経
過はシリカゲルなどのTLCにより追跡できるの
で、2′−Ｏ−アセチル−デスマイコシンの消失を
待つて適宜反応を終了すればよい。2′−Ｏ−アセ
チルデスマイコシンには３，4′，4″位の３つの水
酸基が残存するが、上記アセチル化条件によれば
選択的に4″位の水酸基のみにアセチル基が導入さ
れ得る。

上記の4′−トリフルオロメタンスルホニル化
は、2′，4″−ジ−Ｏ−アセチル−デスマイコシン
に不活性有機溶媒中第３級有機アミンの存在下ト
リフルオロメタンスルホニルハライドを作用させ
ることにより行われる。不活性有機溶媒としては
ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン
などが挙げられる。第３級有機アミンとしてはピ
リジン、ピコリン、コリジン、Ｎ−メチルモルホ
リン、Ｎ−メチルピペリジン、ジメチルアニリ
ン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン
などが挙げられるが、ピリジンは反応溶媒として
兼用できる。トリフルオロメタンスルホニルハラ
イドとしては、通常トリフルオロメタンスルホニ
ルクロライド（CF₃SO₂Cl）が使用される。反応
は室温より低い温度でも充分に進行し、反応経過
はシリカゲルなどのTLCにより追跡できるので、
2′，4″−ジ−Ｏ−アセチル−デスマイコシンの消
失を待つて適宜反応を終了すればよい。

上記の4′−ヨード化は、2′，4″−ジ−Ｏ−アセ
チル−4′−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−
デスマイコシンに不活性有機溶媒中沃化アルカリ
を作用させることにより行われる。不活性有機溶
媒としてはヘキサメチルホスホロアミド
（HMPA）、ジメチルホルムアミド（DMF）など
が好ましい。沃化アルカリとしては、NaI、KI、
LiIなどが挙げられる。反応は通常加熱下で行わ
れ、50−100℃程度で行うのが望ましい。反応経
過はシリカゲルなどのTLCにより追跡できるの
で、2′，4″−ジ−Ｏ−アセチル−4′−Ｏ−トリフ
ルオロメタンスルホニル−デスマイコシンの消失
を待つて適宜反応を終了すればよい。

上記の脱4″−アセチル化は、2′，4″−ジ−Ｏ−
アセチル−4′−デオキシ−4′−ヨード−デスマイ
コシンを希薄なNaOCH₃メタノール溶液を作用
させることにより行われる。NaOCH₃メタノー
ル溶液の濃度としては0.05〜0.3％程度で充分で
ある。反応は通常室温で進行し、反応経過はシリ
カゲルなどのTLCにより追跡できるので、2′，
4″−ジ−Ｏ−アセチル−4′−デオキシ−4′−ヨー
ド−デスマイコシンの消失を待つて適宜終了すれ
ばよい。反応の停止は反応液に水を加えることに
より容易に行える。

上記の4″−トリフルオロメタンスルホニル化は
2′−Ｏ−アセチル−4′−デオキシ−4′−ヨード−
デスマイコシンに不活性有機溶媒中第３級有機ア
ミンの存在下、トリフルオロメタンスルホニルハ
ライド又は無水トリフルオロメタンスルホン酸
〔（F₃CSO₂）₂O〕を作用させることにより行われ
る。不活性有機溶媒としてはジクロロメタン、ク
ロロホルム、ジクロロエタン、アセトンなどが好
ましい。第３級有機アミンとしては、ピリジン、
ピコリン、コリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ
−メチルピペリジン、ジメチルアニリンなどが挙
げられるが、ピリジンは好ましい一例である。反
応は室温より低い温度でも充分に進行する。反応
経過はシリカゲルなどのTLCにより追跡できる
ので、2′−Ｏ−アセチル−4′−デオキシ−4′−ヨ
ード−デスマイコシンの消失を待つて適宜反応を
終了すればよい。

上記の4″−ヨード化は、2′−Ｏ−アセチル−
4′−デオキシ−4′−ヨード−4″−Ｏ−トリフルオ
ロメタンスルホニル−デスマイコシンを不活性有
機溶媒中沃化アルカリを作用させることにより行
われる。不活性有機溶媒としては、ジメトキシエ
タン、アセトンなどが好ましい。沃化アルカリと
しては、NaI、KI、LiIなどが挙げられる。反応
は通常有機溶媒の沸点以下の加熱下で行われる。
反応経過はシリカゲルなどのTLCにより追跡で
きるので、上記化合物の消失を待つて適宜反応を
終了すればよい。

次に、得られた2′−Ｏ−アセチル−4′，4″−ジ
−デオキシ−4′，4″−ジヨード−デスマイコシン
の2′−アセチル基および4′，4″−ジヨード基を脱
離するのであるが、脱ヨード化を先に行う方が望
ましい。

上記の脱4′，4″−ジヨード化は、2′−Ｏ−アセ
チル−4′，4″−ジデオキシ−4′，4″−ジヨード−
デスマイコシンに不活性有機溶媒中トリブチルチ
ンハイドライドおよび触媒量のアゾビス（イソブ
チロニトリル）を作用させることにより行われ
る。不活性有機溶媒としてはベンゼン、トルエン
などが好ましい。反応は通常不活性ガス、例えば
アルゴンの気流中有機溶媒の沸点以下の加熱下で
行われる。反応経過はシリカゲルなどのTLCに
より追加できるので、2′−Ｏ−アセチル−4′，
4″−ジデオキシ−4′，4″−ジヨード−デスマイコ
シンの消失を待つて適宜反応を終了すればよい。

上記の脱2′−アセチル化は、メタノール中で加
熱処理することにより行われる。反応経過はシリ
カゲルなどのTLCにより追跡できるので、2′−Ｏ
−アセチル−4′，4″−デオキシ−デスマイコシン
の消失を待つて適宜反応を終了すればよい。

上記の脱ホルミル化は、通常不活性有機溶媒の
加熱還流下で行われる。不活性有機溶媒としては
ベンゼン系溶媒、例えばベンゼンが好ましい。反
応時間はシリカゲルなどのTLCにより追跡でき
るので、4′，4″−ジデオキシ−デスマイコシン
〔２〕の消失を待つて適宜反応を終了すればよい。

前述において、目的化合物〔１〕の製造におけ
る中間体を反応液から採取する場合には、反応液
を水中にあけ、アンモニア水などのアルカリでPH
９程度に調節した後、非親水性有機溶媒、例えば
クロロホルムなどで抽出、洗浄、濃縮することに
より得られる。さらに精製を必要とする場合に
は、シリカゲル、活性アルミナ、吸着樹脂などの
吸着剤を用いるカラムクロマトグラフイーにより
精製することができる。

このようにして得られた目的化合物〔１〕は、
さらに分離、精製の必要がある場合には、前記と
同様にカラムクロマトグラフイーにより行うこと
ができる。

次に、実施例を挙げて本発明の製造例を具体的
に説明する。尚、実施例中のRf値は、特記しな
い限り次の担体および展開溶媒を用いる薄層クロ
マトグラフイー（TLC）により測定したもので
ある。

担体；メルク社製DC−Fertigplatten Kiesel
gel60F₂₅₄、Art5715 展開溶媒；ａ；クロロホルム−メタノール−アンモニア水
（150：10：１）ｂ；クロロホルム−メタノール−酢酸−水（80：
７：７：１）ｃ；ベンゼン−アセトン（４：１）ｄ；ベンゼン−アセトン（８：１）ｅ；ヘキサン−ベンゼン−アセトン−酢酸エチル
−メタノール（90：80：25：60：30）実施例１ 4′，4″−ジ−デオキシ−19−デホルミルデスマ
イコシン (1) 2′，4″−ジ−Ｏ−アセチル−デスマイコシン
タイロシン96ｇをアセトン450mlに溶かし、こ
れに無水酢酸40mlを加え、室温で1.5時間撹拌
する。反応液を氷水4.5に注ぎ、アンモニア
水でPH９に調節し、析出した2′−Ｏ−アセチル
−タイロシンを取する。これを0.4N塩酸750
mlに溶かし、室温で１時間撹拌する。反応液を
希アンモニア水でPH９に調節し、クロロホルム
750mlで抽出する。クロロホルム層を水洗し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧乾固して
2′−Ｏ−アセチル−デスマイコシンの粗粉末85
ｇを得る。これを乾燥ジクロロエタン370mlに
溶かし、ピリジン21ml、アセチルクロライド
14.9mlを加え室温で１時間撹拌する。反応液を
氷水４に注ぎ、アンモニア水でPH９に調節
し、クロロホルム400mlで抽出する。クロロホ
ルム層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮して、残渣をベンゼン−アセトン
（５：１）を用いるシリカゲル2.4Kgのカラムク
ロマトグラフイーにより精製する。Rfe＝0.42
付近のフラクシヨンを集め、減圧乾固して2′，
4″−ジ−Ｏ−アセチルデスマイコシンの白色粉
末24.4ｇを得る。

TLC；Rfc＝0.07、Rfd＝0.01、Rfe＝0.42 Mass（CI）；856（MH⁺）、838、622、390、235、
218、217 NMR（100MHz、CDCl₃）δppm；1.79（s.、
3H）、2.07（s.、3H）、2.11（s.、3H）、2.40
（s.、6H）、3.48（s.、3H）、3.52（s.、3H）、
4.32（d.、1H）、4.45（d.d.、1H）、4.63（d.、
1H）、4.8〜5.2（2H）、5.90（d.、1H）、6.29
（d.、1H）、7.32（d.、1H）、9.68（s.、1H） (2) 2′，4″−ジ−Ｏ−アセチル−4′−Ｏ−トリフ
ルオロメタンスルホニル−デスマイコシン 2′，4″−ジ−Ｏ−アセチル−デスマイコシン
23.2ｇ（27.1ｍＭ）を乾燥ピリジン90mlに溶か
し、これにトリエチルアミン10ml、ジメチルア
ミノピリジン830mgおよびCF₃SO₂Cl7.2mlを加
え、０℃で２時間撹拌する。反応液を氷水３
に注ぎ、アンモニア水でPH９とし、生じた沈澱
物を取する。これをクロロホルム１に溶か
し、0.1N塩酸、水、希アンモニア水の順で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧乾
固して2′，4″−ジ−Ｏ−アセチル−4′−Ｏ−ト
リフルオロメタンスルホニル−デスマイコシン
の粗粉末26ｇを得る。

TLC；Rfc＝0.53、Rfd＝0.17、Rfe＝0.78 元素分析〔C₄₄H₆₈O₁₈NSF₃として〕Ｃ％Ｈ％Ｎ％Ｓ％Ｆ％計算値 53.49 6.94 1.42 5.77 3.24 測定値 53.77 7.15 1.16 5.26 3.13 NMR（100MHz、CDCl₃）δppm；1.80（s.、
3H）、2.10（s.、3H）、2.11（s.、3H）、2.43
（s.、6H）、3.48（s.、3H）、3.51（s.、3H）、
4.36（d.、1H）、4.45（d.d.、1H）、4.63（d.、
1H）、4.8〜5.2（3H）、5.50（d.、1H）、6.29
（d.、1H）、7.32（d.、1H）、9.67（s.、1H） (3) 2′，4″−ジ−Ｏ−アセチル−4′−デオキシ−
4′−ヨード−デスマイコシン 2′，4″−ジ−Ｏ−アセチル−4′−Ｏ−トリフ
ルオロメタンスルホニル−デスマイコシン26ｇ
をヘキサメチルホスホロトリアミド100mlに溶
かし、これにNaI19.8ｇを加え、70℃で40時間
反応させる。反応液を水2.5に注ぎ、希アン
モニア水でPH９とし、生じた沈澱物を取す
る。これをクロロホルム600mlに溶かし、水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
する。残渣をベンゼン−アセトン（９：１）を
用いるシリカゲル900ｇのカラムクロマトグラ
フイーにより精製する。Rfc＝0.59付近のフラ
クシヨンを集め減圧濃縮して2′，4″−ジ−Ｏ−
アセチル−4′−ヨード−デスマイコシン3.38ｇ
を得る。

TLC；Rfc＝0.59、Rfd＝0.22、Rfe＝0.80 バイルシユタイン；陽性 Mass（CI）；966（MH⁺）、948、650、623、605、
407、389、371、344、326、217、198 (4) 2′−Ｏ−アセチル−4′−デオキシ−4′−ヨー
ド−デスマイコシン 2′，4″−ジ−Ｏ−アセチル−4′−デオキシ−
4′−ヨード−デスマイコシン3.38ｇを0.14％
NaOCH₃メタノール溶液39mlに加え、室温で
１時間撹拌する。反応液に水500mlを加えて反
応を停止し、クロロホルム500mlで抽出する。
クロロホルム層を水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧乾固して2′−Ｏ−アセチ
ル−4′−デオキシ−4′−ヨード−デスマイコシ
ン2.86ｇを得る。

TLC；Rfc＝0.27、Rfd＝0.07、Rfe＝0.61 (5) 2′−Ｏ−アセチル−4′，4″−デオキシ−4′，
4″−ジヨード−デスマイコシン 2′−Ｏ−アセチル−4′−デオキシ−4′−ヨー
ド−デスマイコシン2.72ｇを乾燥ジクロロエタ
ン14mlに溶かし、これに０℃に冷却下ピリジン
0.59ml、CF₃SO₂Cl0.99mlを加え、０℃で１時
間撹拌する。反応液を氷水60mlに注ぎ、クロロ
ホルムで抽出する。クロロホルム層を水、希ア
ンモニア水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧乾固して2′−Ｏ−アセチル−
4′−デオキシ−4′−ヨード−4″−ｏ−トリフル
オロメタンスルホニル−デスマイコシンを得
る。これを乾燥ジメトキシエタン10mlに溶か
し、NaI2.2ｇを加えて60℃で４時間反応させ
る。反応液を水100mlに注ぎ、希アンモニア水
でPH９に調節してクロロホルム抽出し、クロロ
ホルム層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後減圧濃縮しベンゼン−アセトン（20：１）を
用いるシリカゲル150ｇのカラムクロマトグラ
フイーにより精製する。Rfc＝0.80付近のフラ
クシヨンを集めて減圧乾固して2′−Ｏ−アセチ
ル−4′，4″−ジ−デオキシ−4′，4″−ジヨード
−デスマイコシン439mgを得る。

TLC；Rfc＝0.80、Rfd＝0.50、Rfe＝0.88 (6) 4′，4″−ジ−デオキシ−デスマイコシン上記で得た2′−Ｏ−アセチル−4′，4″−ジ−
デオキシ−4′，4″−ジヨード−デスマイコシン
を乾燥ベンゼン10mlに溶かし、触媒量のアゾビ
ス（イソブチロニトリル）およびトリブチルチ
ンハイドライド0.32mlを加え、アルゴン気流中
60℃で３時間反応させる。反応液に水100mlを
加え、クロロホルム100mlで抽出する。クロロ
ホルム層を無水マグネシウムで乾燥した後、減
圧濃縮する。残渣をベンゼン−アセトン（３：
１）を用いるシリカゲル20ｇのカラムクロマト
グラフイーにより精製する。Rfe＝0.24付近の
フラクシヨンを集めて減圧乾固して2′−Ｏ−ア
セチル−4′，4″−ジ−デオキシ−デスマイコシ
ンを得る。これにメタノール40mlを加えて16時
間加熱還流する。反応液を減圧乾固して4′，
4″−ジ−デオキシ−デスマイコシン198mgを得
る。

TLC；Rfa＝0.49、Rfb＝0.19 Mass（CI）；740（MH⁺）、722、608、606、582、
565、407、391、373、175、174、159、158、
127 NMR（100MHz、CDCl₃）；δppm；1.78（s.、
3H）、2.26（s.、6H）、3.40（s.、3H）、3.48
（s.、3H）、4.20（d.、1H）、4.64（d.、1H）、
5.00（1H）、5.95（d.、1H）、6.28（d.、1H）、
7.33（d.、1H）、9.70（s.、1H） (7) 4′，4″−ジ−デオキシ−19−デホルミルデス
マイコシン 4′，4″−ジ−デオキシ−デスマイコシン100
mgを乾燥ベンゼン2.5mlに溶かし、これに
〔（C₆H₅）₃P〕₃RhCl136mgを加え、80℃で５時間
撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣ををシル
カゲルプレート（メルク社製、Art5717）で
TLCを行い、クロロホルム−メタノール−濃
アンモニア水（150：10：１）でRf＝0.60付近
のバンドをかき取つた。これをクロロホルム−
メタノール（１：１）で溶出し、溶出液を減圧
乾固して4′，4″−ジ−デオキシ−19−デホルミ
ルデスマイコシン78mgを得た。

TLC；Rfa＝0.60 NMR（100MHz、CDCl₃）δppm；1.78（s.、
3H）、2.27（s.、6H）、3.40（s.、3H）、3.48
（s.、3H）、4.24（d.、1H、7.3Hz）、4.64（d.、
1H、7.9Hz）、4.98（m.、1H）、5.89（d.、1H、
10.3Hz）、6.29（d.、1H、15.7Hz）、7.29（d.、
1H、15.7Hz） Mass（CI、イソブタン）；712（MH⁺）、694、
363、159、158、127

Claims

【特許請求の範囲】１式で表わされる化合物またはその塩。