JPH039919B2 - - Google Patents
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-
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Description
本発明は新規な16員環マクロライド系化合物に
関し、さらに詳しくは、本発明者らが先に開発し
たＮ−１物質又はその類縁の抗生物質YO−9010
の新規で且つ抗菌活性に優れた誘導体に関する。 16員環マクロライド系抗生物質としてはタイロ
シン、カルボマイシン、ロイコマイシン、ロザミ
シン等多くのものが知られているが、中でもタイ
ロシンは16員環マクロライド系抗生物質として最
も古い部類に属するものである。タイロシンそれ
自体は試験管内で高い抗菌力を示すが、生体内で
の吸収排泄能が小さいため、化学的又は生物学的
変換法によつて吸収排泄能の優れたタイロシンの
誘導体をつくるための研究が盛んに行なわれてい
る。 本発明者らもまたタイロシンの新規類縁化合物
を検索することも目的として、従来の研究とは異
なる観点に立ち、マイカミノシルタイロノライド
を基質として含む栄養培地中で、そのマイカミノ
ースの4′位の水酸基にマイカロースを結合し、且
つ、そのタイロノライドの３位の水酸基をアセチ
ル化し、さらにマイカロースの4″位の水酸基をイ
ソバレリル化する能力を有するストレプトミセス
属に属する放線菌を培養して、 下記式 式中、R1-1は水素原子又はアセチル基を表わ
し、R3-1は水素原子又はイソバレリル基を表わ
す、 で示される化合物の中、R1-1がアセチル基を表
わし、且つ、R3-1がイソバレリル基で示される
化合物が得られ、本発明者らはこれを“Ｎ−１物
質”と命名し、先に提案した（特開昭55−43013
号公報参照）。 また、タイロシンの生産菌であるストレプトミ
セス・フラデイエ（Streptomyces fradiae）
NRRL Ｂ−2702株を種々の条件下に変異させる
ことに着目し、種々検討を重ねた結果、Ｎ−メチ
ル−N′−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジンを変
異誘起剤として用いて上記ストレプトミセス・フ
ラデイエNRRL Ｂ−2702株を変異せしめ、得ら
れる新規な変異菌株であるストレプトミセス・フ
ラデイエYO−9010株を栄養培地中で培養したと
ころ、その培養物からタイロシンの23−位の炭素
原子に結合しているマイシノース残基が脱離し、
上記式（−ａ）のR1-1が水素原子で示され、
且つ、R3-1が水素原子で示される化合物が得ら
れ、本発明者らはこれを“抗生物質YO−9010”
と命名し、先に提案した（特願昭56−44127号明
細書参照）。なお、該化合物及びその低級アルキ
ルエステル誘導体は本発明者らとは独立に開発さ
れ、最近開示された（特開昭57−31699号公報参
照）。 上記式（−ａ）で示されるＮ−１物質及び抗
生物質YO−9010並びに該低級アルキルエステル
誘導体は各種のグラム陽性細菌、グラム陰性細
菌、マイコプラズマ等の病原微生物に対してかな
り強力な抗菌力を示すが、抗菌力や血中濃度等に
おいて充分に満足しうるものではなく、さらに強
力で且つ生体利用効率の高い誘導体の開発を目的
としてさらに研究を続けた。その結果、下記一般
式 式中、R1及びR2は、水素原子又は低級アルカ
ノイル基を表わし；R3は、水素原子又は基−
COCH2R5を表わし、ここでR5は、低級アルキル
基又はイオウ原子を介して結合するアリール基若
しくはピリジニル基を表わし；R4は、アリール
基、ピリジニル基、ピリジニルチオ基、ヒドロキ
シル基若しくはアリールチオアミノ基で置換され
てもよいメチル基、アリール基、ニトリル基、窒
素原子及びイオウ原子から選ばれる異種原子を１
〜４個含有する５〜６員の一価の複素環式基又は
メトキシ基で置換されてもよいテトラヒドロピラ
ニル基を表わし；且つ、Ａは基−OCO−，−
OSO2−，−Ｏ−又は−Ｓ−を表わすか；或いは、
ＡとR4は一緒になつてハロゲン原子、ニトリル
基又は式
関し、さらに詳しくは、本発明者らが先に開発し
たＮ−１物質又はその類縁の抗生物質YO−9010
の新規で且つ抗菌活性に優れた誘導体に関する。 16員環マクロライド系抗生物質としてはタイロ
シン、カルボマイシン、ロイコマイシン、ロザミ
シン等多くのものが知られているが、中でもタイ
ロシンは16員環マクロライド系抗生物質として最
も古い部類に属するものである。タイロシンそれ
自体は試験管内で高い抗菌力を示すが、生体内で
の吸収排泄能が小さいため、化学的又は生物学的
変換法によつて吸収排泄能の優れたタイロシンの
誘導体をつくるための研究が盛んに行なわれてい
る。 本発明者らもまたタイロシンの新規類縁化合物
を検索することも目的として、従来の研究とは異
なる観点に立ち、マイカミノシルタイロノライド
を基質として含む栄養培地中で、そのマイカミノ
ースの4′位の水酸基にマイカロースを結合し、且
つ、そのタイロノライドの３位の水酸基をアセチ
ル化し、さらにマイカロースの4″位の水酸基をイ
ソバレリル化する能力を有するストレプトミセス
属に属する放線菌を培養して、 下記式 式中、R1-1は水素原子又はアセチル基を表わ
し、R3-1は水素原子又はイソバレリル基を表わ
す、 で示される化合物の中、R1-1がアセチル基を表
わし、且つ、R3-1がイソバレリル基で示される
化合物が得られ、本発明者らはこれを“Ｎ−１物
質”と命名し、先に提案した（特開昭55−43013
号公報参照）。 また、タイロシンの生産菌であるストレプトミ
セス・フラデイエ（Streptomyces fradiae）
NRRL Ｂ−2702株を種々の条件下に変異させる
ことに着目し、種々検討を重ねた結果、Ｎ−メチ
ル−N′−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジンを変
異誘起剤として用いて上記ストレプトミセス・フ
ラデイエNRRL Ｂ−2702株を変異せしめ、得ら
れる新規な変異菌株であるストレプトミセス・フ
ラデイエYO−9010株を栄養培地中で培養したと
ころ、その培養物からタイロシンの23−位の炭素
原子に結合しているマイシノース残基が脱離し、
上記式（−ａ）のR1-1が水素原子で示され、
且つ、R3-1が水素原子で示される化合物が得ら
れ、本発明者らはこれを“抗生物質YO−9010”
と命名し、先に提案した（特願昭56−44127号明
細書参照）。なお、該化合物及びその低級アルキ
ルエステル誘導体は本発明者らとは独立に開発さ
れ、最近開示された（特開昭57−31699号公報参
照）。 上記式（−ａ）で示されるＮ−１物質及び抗
生物質YO−9010並びに該低級アルキルエステル
誘導体は各種のグラム陽性細菌、グラム陰性細
菌、マイコプラズマ等の病原微生物に対してかな
り強力な抗菌力を示すが、抗菌力や血中濃度等に
おいて充分に満足しうるものではなく、さらに強
力で且つ生体利用効率の高い誘導体の開発を目的
としてさらに研究を続けた。その結果、下記一般
式 式中、R1及びR2は、水素原子又は低級アルカ
ノイル基を表わし；R3は、水素原子又は基−
COCH2R5を表わし、ここでR5は、低級アルキル
基又はイオウ原子を介して結合するアリール基若
しくはピリジニル基を表わし；R4は、アリール
基、ピリジニル基、ピリジニルチオ基、ヒドロキ
シル基若しくはアリールチオアミノ基で置換され
てもよいメチル基、アリール基、ニトリル基、窒
素原子及びイオウ原子から選ばれる異種原子を１
〜４個含有する５〜６員の一価の複素環式基又は
メトキシ基で置換されてもよいテトラヒドロピラ
ニル基を表わし；且つ、Ａは基−OCO−，−
OSO2−，−Ｏ−又は−Ｓ−を表わすか；或いは、
ＡとR4は一緒になつてハロゲン原子、ニトリル
基又は式
【式】を表わし、ここでR6は２個
の低級アルキル基、基
【式】又は鎖中に
酸素原子若しくは二価の低級アルキル基置換アミ
ノ基を有してもよい炭素数４〜６個のアルキレン
基を表わし；上記アリール基及び複素環式基は適
宜メチル基、メトキシ基若しくはニトロ基で置換
されていてもよいが、R1が低級アルキル基を表
わすときはR3は低級アルキル基を表わさない、 で示される化合物又はその塩を見い出し、本発明
を完成した。 以下、本発明により提供される上記式（）の
化合物又はその塩、それらの製造方法並びにそれ
らの医学的用途に関しさらに詳細に説明する。 本明細書において「低級」なる語は、この語が
付された基又は化合物の炭素原子数が６個以下、
好ましくは４個以下であることを意味する。 本明細書において用いる「低級アルカノイル
基」なる語は低級アルキル部分が直鎖状又は分岐
鎖状の低級アルキルカルボニル基を意味し、例え
ば、アセチル，プロピオニル，ｎ−ブチリル，イ
ソブチリル，ｎ−バレリル，イソバレリル，ｎ−
カブロイル等が包含される。しかして、前記式
（）におけるR1及び／又はR2としては殊に水素
原子又はアセチル基が好適である。 他方、R3の定義中、基−COCH2R5のR5におい
て使用されている「低級アルキル基」も上記に準
じた意味を表わし、イオウ原子を介して結合する
アリール基若しくはピリジニル基の「アリール
基」は単核又は多核のいずれのタイプのものであ
つてもよく、また、芳香核上にメチル基、メトキ
シ基及びニトロ基から選ばれる少なくとも１個、
好ましくは唯１個の置換基を有することができ
る。かかる置換又は未置換のアリール基の例とし
ては、フエニル，ｐ−トルイル，ｏ−トルイル，
ｍ−トルイル，ｐ−メトキシフエニル，ｍ−メト
キシフエニル，ｏ−メトキシフエニル，３，４，
５−トリメトキシフエニル，ｐ−ニトロフエニ
ル，ｍ−ニトロフエニル，α−ナフチル，β−ナ
フチル等が包含され、中でも、フエニル，トルイ
ル，ニトロフエニルが適している。 また、「ピリジニル基」は、４−ピリジニル及
び２−ピリジニル基が包含される。 しかして、前記式（）におけるR3としては、
殊に、水素原子，イソバレリル基，フエニルチオ
アセチル基、４−ピリジルチオアセチル基が好適
である。 さらに、R4の定義中、アリール基，ピリジニ
ル基，ピリジニルチオ基，ヒドロキシル基若しく
はアリールチオアミノ基で置換されてもよいメチ
ル基，アリール基，ニトリル基，窒素原子及びイ
オウ原子から選ばれる異種原子を１〜４個含有す
る５〜６員の一価の複素環式基又はメトキシ基で
置換されてもよいテトラヒドロピラニル基に於い
て用いられる「アリール」基は、R3の定義の説
明に準じた意味を表わし、「窒素及びイオウ原子
から選ばれる異種原子を１〜４個含有する４〜６
員の一価の複素環式基」は脂環式及び芳香環式の
いずれのタイプのものであつてもよく、異種原子
としては１種のみ又は２種含有するものが包含さ
れる。また、該複素環式基は核上にメチル基，メ
トキシ基及びニトロ基から選ばれる少なくとも１
個、好ましくは唯１個のメチル基を置換基として
有することができる。また、これらの基はＡで示
される基として定義する−OCO−，−OSO2−，−
Ｏ−及び−Ｓ−のいずれとも結合し得るが、好ま
しくは基−OCO−とアリール基，ピリジニル基，
ピリジニルチオ基及びアリールチオアミノ基より
選ばれる基１個により置換されるか、又は同時に
ヒドロキシル基１個を置換基として有してもよい
メチル基又はアリール基との組合わせ；基−
OSO2−とアリール基の組合わせ；基−Ｏ−とメ
チル基又はメトキシ基で置換されてもよいテトラ
ヒドロピラニル基；基−Ｓ−とメチル基，アリー
ル基又は核上にメチル基，メトキシ基及びニトロ
基から選ばれる少なくとも１個の置換基を有する
窒素及びイオウ原子から選ばれる異種原子を１〜
４個含有する５〜６員の一価の複素環式基の組合
わせを挙げることができる。かかる複素環式基の
具体例には下記のものを挙げることができる：
ノ基を有してもよい炭素数４〜６個のアルキレン
基を表わし；上記アリール基及び複素環式基は適
宜メチル基、メトキシ基若しくはニトロ基で置換
されていてもよいが、R1が低級アルキル基を表
わすときはR3は低級アルキル基を表わさない、 で示される化合物又はその塩を見い出し、本発明
を完成した。 以下、本発明により提供される上記式（）の
化合物又はその塩、それらの製造方法並びにそれ
らの医学的用途に関しさらに詳細に説明する。 本明細書において「低級」なる語は、この語が
付された基又は化合物の炭素原子数が６個以下、
好ましくは４個以下であることを意味する。 本明細書において用いる「低級アルカノイル
基」なる語は低級アルキル部分が直鎖状又は分岐
鎖状の低級アルキルカルボニル基を意味し、例え
ば、アセチル，プロピオニル，ｎ−ブチリル，イ
ソブチリル，ｎ−バレリル，イソバレリル，ｎ−
カブロイル等が包含される。しかして、前記式
（）におけるR1及び／又はR2としては殊に水素
原子又はアセチル基が好適である。 他方、R3の定義中、基−COCH2R5のR5におい
て使用されている「低級アルキル基」も上記に準
じた意味を表わし、イオウ原子を介して結合する
アリール基若しくはピリジニル基の「アリール
基」は単核又は多核のいずれのタイプのものであ
つてもよく、また、芳香核上にメチル基、メトキ
シ基及びニトロ基から選ばれる少なくとも１個、
好ましくは唯１個の置換基を有することができ
る。かかる置換又は未置換のアリール基の例とし
ては、フエニル，ｐ−トルイル，ｏ−トルイル，
ｍ−トルイル，ｐ−メトキシフエニル，ｍ−メト
キシフエニル，ｏ−メトキシフエニル，３，４，
５−トリメトキシフエニル，ｐ−ニトロフエニ
ル，ｍ−ニトロフエニル，α−ナフチル，β−ナ
フチル等が包含され、中でも、フエニル，トルイ
ル，ニトロフエニルが適している。 また、「ピリジニル基」は、４−ピリジニル及
び２−ピリジニル基が包含される。 しかして、前記式（）におけるR3としては、
殊に、水素原子，イソバレリル基，フエニルチオ
アセチル基、４−ピリジルチオアセチル基が好適
である。 さらに、R4の定義中、アリール基，ピリジニ
ル基，ピリジニルチオ基，ヒドロキシル基若しく
はアリールチオアミノ基で置換されてもよいメチ
ル基，アリール基，ニトリル基，窒素原子及びイ
オウ原子から選ばれる異種原子を１〜４個含有す
る５〜６員の一価の複素環式基又はメトキシ基で
置換されてもよいテトラヒドロピラニル基に於い
て用いられる「アリール」基は、R3の定義の説
明に準じた意味を表わし、「窒素及びイオウ原子
から選ばれる異種原子を１〜４個含有する４〜６
員の一価の複素環式基」は脂環式及び芳香環式の
いずれのタイプのものであつてもよく、異種原子
としては１種のみ又は２種含有するものが包含さ
れる。また、該複素環式基は核上にメチル基，メ
トキシ基及びニトロ基から選ばれる少なくとも１
個、好ましくは唯１個のメチル基を置換基として
有することができる。また、これらの基はＡで示
される基として定義する−OCO−，−OSO2−，−
Ｏ−及び−Ｓ−のいずれとも結合し得るが、好ま
しくは基−OCO−とアリール基，ピリジニル基，
ピリジニルチオ基及びアリールチオアミノ基より
選ばれる基１個により置換されるか、又は同時に
ヒドロキシル基１個を置換基として有してもよい
メチル基又はアリール基との組合わせ；基−
OSO2−とアリール基の組合わせ；基−Ｏ−とメ
チル基又はメトキシ基で置換されてもよいテトラ
ヒドロピラニル基；基−Ｓ−とメチル基，アリー
ル基又は核上にメチル基，メトキシ基及びニトロ
基から選ばれる少なくとも１個の置換基を有する
窒素及びイオウ原子から選ばれる異種原子を１〜
４個含有する５〜６員の一価の複素環式基の組合
わせを挙げることができる。かかる複素環式基の
具体例には下記のものを挙げることができる：
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】など。これら複素環式基の中
で好適なものには、
【式】
【式】
等が含まれる。
他方、式（）の上記定義に含まれないもの
で、ＡとR4が一緒になつて示される基の中で、
ハロゲン原子又はニトリル基は、ヨウ素原子、臭
素原子又はニトリル基を好適なものとして、又、
式
で、ＡとR4が一緒になつて示される基の中で、
ハロゲン原子又はニトリル基は、ヨウ素原子、臭
素原子又はニトリル基を好適なものとして、又、
式
【式】を表わし、ここでR6は２個の低級
アルキル基又は鎖中に酸素原子若しくは二価の低
級アルキル基置換アミノ基を有してもよい炭素数
４〜６個のアルキレン基は、式
級アルキル基置換アミノ基を有してもよい炭素数
４〜６個のアルキレン基は、式
【式】の具
体例として下記のものを挙げることができる：
【式】
【式】
【式】
これらの基の中で殊に好適なものには、
【式】
【式】
等が含まれる。
しかし、本発明により提供される前記式（）
の化合物のうち、最も好適な群の化合物として
は、R1及びR2が水素原子を表わし、R3が水素原
子又はイソバレリル基を表わし、且つ、基R4−
Ａ−がヨウ素又は臭素を表わす化合物が原料化合
物に比し、特にグラム陰性細菌に属する病原微生
物に対する抗菌力が増大すること、及び本発明で
提供するその他の前記式（）の化合物の合成中
間体ともなり得る点で特筆できる。 本発明により提供される前記式（）の化合物
の代表例（ただし、本発明の化合物でないものは
参考例として）を下記一覧表に示す。
の化合物のうち、最も好適な群の化合物として
は、R1及びR2が水素原子を表わし、R3が水素原
子又はイソバレリル基を表わし、且つ、基R4−
Ａ−がヨウ素又は臭素を表わす化合物が原料化合
物に比し、特にグラム陰性細菌に属する病原微生
物に対する抗菌力が増大すること、及び本発明で
提供するその他の前記式（）の化合物の合成中
間体ともなり得る点で特筆できる。 本発明により提供される前記式（）の化合物
の代表例（ただし、本発明の化合物でないものは
参考例として）を下記一覧表に示す。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
前記式(1)の化合物は分子中に塩基性のアミノ基
を有しているので、酸付加塩の形で存在しうる。
かかる酸付加塩を形成するのに用いうる酸として
は、例えば、塩酸、硫酸酸、リン酸等の無機酸、
或いは酢酸、酒石酸、プロピオン酸、クエン酸、
コハク酸等の有機酸が包含される。 該式（）の化合物は置換基の種類に応じて以
下に述べる種々の方法で製造することができる。
例えば、ＡとR4が一緒になつてハロゲン原子を
表わす場合の式（）の化合物は、上記式（−
ａ）で示される化合物３−位及び／又は2′−位水
酸基を保護した後それ自体公知のハロゲン化法に
よつて23−位炭素原子をハロゲン化せしめ、しか
る後、３−位及び2′−位の保護基を脱離するか、
或いは、一級水酸基のみをハロゲン化し得る方法
により23−位炭素原子をハロゲン化することによ
り製造することができる。より具体的には、該反
応は溶媒の不在下に又は適当な不活性溶媒、例え
ば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、
四塩化エタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン（以下「THL」という）、ジメチルホルム
アミド（以下「DMF」という）、アセトニトリ
ル、ジメチルスルホキシド（以下「DMSO」と
いう）アセトン等を用い、一般に約−30℃乃至反
応混合物の還流温度、好ましくは約０℃乃至60℃
間の温度においてハロゲン化剤を反応させること
により実施できる。該ハロゲン化剤としては、例
えば、塩化チオニル、臭化チオニル、三臭化リ
ン、五臭化リン、臭素、ヨウ化メチル、臭化ニト
リル、Ｎ−ブロモサクシンイミド（以下「NBS」
という）、四塩化炭素、四臭化炭素等を挙げるこ
とができる。さらに該反応は必要により、ピリジ
ン、トリフエニルホスフイン、トリフエノキシホ
スフイン、トリジメチルアミノホフイン等の反応
促進剤を単独に又は混合して用いることができ
る。 これらのうち、本発明においては溶媒として、
ピリジン、DMF、アセトニトリル等を必要によ
り用い、ハロゲン化剤として四塩化炭素、臭素、
NBS、四臭化炭素、塩化チオニル、トリフエニ
ルホスフイン・ヨウ素、ヨウ化メチル等から選ば
れる一又は二以上の試薬用い、且つ、反応促進剤
としてピリジンに溶解したトリフエニルホスフイ
ン又はトリフエノキシホスフインを共存させて用
いるのが望ましい。 上記反応において、ハロゲン化剤として使用さ
れる上記に例示した四臭化炭素等の使用量は厳密
には制限されるものではないが、一般には式（
−ａ）または、その３−位及び／又は2′−位水酸
基の保護された化合物１モル当り１〜５倍モル、
好ましくは１〜３モルの範囲内で使用することが
でき、また、その際に反応促進剤としてトリフエ
ニルホスフインを用いる場合には、上記原料マク
ロライド系抗生物質１モル当り１〜10モル、好ま
しくは１〜５モルを0.1M〜5Mのピリジン溶液と
して加えて使用するのが好都合である。 また、R4がアリール基、ピリジニル基、ピリ
ジニルチオ基、ヒドロキシル基若しくはアリール
チオアミノ基で置換されてもよいメチル基、アリ
ール基、ニトリル基、窒素原子及びイオウ原子か
ら選ばれる異種原子を１〜４個含有する５〜６員
の一価の複素環式基又はメトキシ基で置換されて
もよいテトラヒドロピラニル基を表わし、且つ、
Ａが基−OCO−又は−Ｓ−で示される前記式
（）の化合物は、前述の方法によつて得られた
下記式 式中、R1及びR3-1は前記の意味を有し、Ｘは
ハロゲン原子を表わす、 で示される化合物又はその塩を、下記式 R4−A′−Ｙ （） 式中、R4は前記の意味を有し；A′は基−OCO
−又は−Ｓ−を表わし；R4とA′が一緒になつて
ニトリル、又は式−Ｍ〓R6を表わし、ここでR6
は前記の意味を有し；Ｙは水素原子、ナトリウム
原子、又はカリウム原子を表わす、 で示される反応性誘導体と反応させて、該式（
−ｂ）の23−位炭素原子に結合したハロゲン原子
と基R4−A′とを置換せしめ、必要により4″−位
水酸基をアシル化することにより製造することが
できる。 この基R4−A′とハロゲン原子との置換反応は、
それ自体公知の脱ハロゲン化水素反応又は脱塩反
応に従つて行うことができる。該反応は不活性溶
媒、例えば、DMF、THF、アセトニトリル、ア
セトン、DMSO等の中で、一般に約−30℃乃至
60℃好ましくは−10℃乃至60℃の温度範囲におい
て、必要により反応促進剤として、ヨウ化ナトリ
ウムあるいはピリジン、トリエチルアミン等のア
ミンを共存せしめて実施することができる。 また、基R4−ＡのR4がメトキシ基で置換され
てもよいテトラヒドロピラニル基で示される前記
式（）の化合物は、前述のＮ−１物質又は抗生
物質YO−9010を不活性溶媒、例えば、塩化メチ
レン、THF、特に溶解し、水酸基をテトラヒド
ロピラン−２−イル化し得るいわゆるピラニル化
剤、例えば、２，３−ジヒドロ−4H−ピラン、
２−ハロ−テトラヒドロピラン、２−アシルオキ
シ−テトラヒドロピラン等をトリフルオロ酢酸、
ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸を反応促進剤
として共存させるそれ自体公知の水酸基のテトラ
ヒドロピラニル化反応に供し、さらに必要によ
り、３−位及び／又は4″−位水酸基をアシル化す
ることによつて製造することができる。該反応は
好ましくは、不活性溶媒として、塩化メチレン、
テトラヒドロピラニル化剤として、２，３−ジヒ
ドロ−4H−ピラン、且つ、反応促進剤とトリフ
ルオロ酢酸等の有機酸を使用する系で、反応温度
−20℃乃至30℃好ましくは、−10℃乃至室温の範
囲内で、24〜48時間反応させ、その際、テトラヒ
ドロピラニル化剤の使用量は特に制限されるもの
ではないが、出発原料であるＮ−１物質及び抗生
物質YO−9010 １モル当り１〜５モル、好まし
くは１〜３モルが、23−位の炭素原子上の水酸基
を選択的にテトラヒドロピラニル化する上で望ま
しい。また、該反応に際して使用される反応促進
剤は、その種類によつて好適な量が異なるが、ト
リフルオロ酢酸を用いる場合には、原料抗生物質
１モル当り１〜３モル用いるのがよい。 さらに、基R4−ＡのＡが基−OSO2−で示され
る化合物又は−OCO−で示される化合物の前述
したもの以外の製造法並びに、必要に応じて実施
せしめる３−位及び／又は4″−位水酸基のアシル
化方法は、マクロライド系抗生物質の誘導体合成
の技術分野において常用されるそれ自体公知の方
法準じて行うことができる（例えば、特開昭54−
66692号、同54−70291号又は同55−40612号公報
等参照）。 以上に述べた如くして製造される式（）の化
合物は、それ自体公知の方法により、例えば塩
酸、リン酸、硫酸、酒石酸、コハク酸、プロピオ
ン酸、クエン酸等と共に処理することにより酸付
加塩に変えることができる。 本発明により提供される前記式（）の化合物
及びその塩は、各種のグラム陽性細菌、グラム陰
性細菌、マイコプラズマ等の病原微生物に対して
強い抗菌力と優れた生体利用効率を示す物質であ
り、その高い活性は以下の試験により立証され
る。 (1) 抗菌活性 ブレイン・ハート・インフユージヨン・ブロス
（PH7.5）を培地としたチユーブ・ダイリユーシヨ
ン法によつて測定した結果を下記の表に示す。 ただし、本発明の化合物でないものは参考例と
して示す。
を有しているので、酸付加塩の形で存在しうる。
かかる酸付加塩を形成するのに用いうる酸として
は、例えば、塩酸、硫酸酸、リン酸等の無機酸、
或いは酢酸、酒石酸、プロピオン酸、クエン酸、
コハク酸等の有機酸が包含される。 該式（）の化合物は置換基の種類に応じて以
下に述べる種々の方法で製造することができる。
例えば、ＡとR4が一緒になつてハロゲン原子を
表わす場合の式（）の化合物は、上記式（−
ａ）で示される化合物３−位及び／又は2′−位水
酸基を保護した後それ自体公知のハロゲン化法に
よつて23−位炭素原子をハロゲン化せしめ、しか
る後、３−位及び2′−位の保護基を脱離するか、
或いは、一級水酸基のみをハロゲン化し得る方法
により23−位炭素原子をハロゲン化することによ
り製造することができる。より具体的には、該反
応は溶媒の不在下に又は適当な不活性溶媒、例え
ば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、
四塩化エタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン（以下「THL」という）、ジメチルホルム
アミド（以下「DMF」という）、アセトニトリ
ル、ジメチルスルホキシド（以下「DMSO」と
いう）アセトン等を用い、一般に約−30℃乃至反
応混合物の還流温度、好ましくは約０℃乃至60℃
間の温度においてハロゲン化剤を反応させること
により実施できる。該ハロゲン化剤としては、例
えば、塩化チオニル、臭化チオニル、三臭化リ
ン、五臭化リン、臭素、ヨウ化メチル、臭化ニト
リル、Ｎ−ブロモサクシンイミド（以下「NBS」
という）、四塩化炭素、四臭化炭素等を挙げるこ
とができる。さらに該反応は必要により、ピリジ
ン、トリフエニルホスフイン、トリフエノキシホ
スフイン、トリジメチルアミノホフイン等の反応
促進剤を単独に又は混合して用いることができ
る。 これらのうち、本発明においては溶媒として、
ピリジン、DMF、アセトニトリル等を必要によ
り用い、ハロゲン化剤として四塩化炭素、臭素、
NBS、四臭化炭素、塩化チオニル、トリフエニ
ルホスフイン・ヨウ素、ヨウ化メチル等から選ば
れる一又は二以上の試薬用い、且つ、反応促進剤
としてピリジンに溶解したトリフエニルホスフイ
ン又はトリフエノキシホスフインを共存させて用
いるのが望ましい。 上記反応において、ハロゲン化剤として使用さ
れる上記に例示した四臭化炭素等の使用量は厳密
には制限されるものではないが、一般には式（
−ａ）または、その３−位及び／又は2′−位水酸
基の保護された化合物１モル当り１〜５倍モル、
好ましくは１〜３モルの範囲内で使用することが
でき、また、その際に反応促進剤としてトリフエ
ニルホスフインを用いる場合には、上記原料マク
ロライド系抗生物質１モル当り１〜10モル、好ま
しくは１〜５モルを0.1M〜5Mのピリジン溶液と
して加えて使用するのが好都合である。 また、R4がアリール基、ピリジニル基、ピリ
ジニルチオ基、ヒドロキシル基若しくはアリール
チオアミノ基で置換されてもよいメチル基、アリ
ール基、ニトリル基、窒素原子及びイオウ原子か
ら選ばれる異種原子を１〜４個含有する５〜６員
の一価の複素環式基又はメトキシ基で置換されて
もよいテトラヒドロピラニル基を表わし、且つ、
Ａが基−OCO−又は−Ｓ−で示される前記式
（）の化合物は、前述の方法によつて得られた
下記式 式中、R1及びR3-1は前記の意味を有し、Ｘは
ハロゲン原子を表わす、 で示される化合物又はその塩を、下記式 R4−A′−Ｙ （） 式中、R4は前記の意味を有し；A′は基−OCO
−又は−Ｓ−を表わし；R4とA′が一緒になつて
ニトリル、又は式−Ｍ〓R6を表わし、ここでR6
は前記の意味を有し；Ｙは水素原子、ナトリウム
原子、又はカリウム原子を表わす、 で示される反応性誘導体と反応させて、該式（
−ｂ）の23−位炭素原子に結合したハロゲン原子
と基R4−A′とを置換せしめ、必要により4″−位
水酸基をアシル化することにより製造することが
できる。 この基R4−A′とハロゲン原子との置換反応は、
それ自体公知の脱ハロゲン化水素反応又は脱塩反
応に従つて行うことができる。該反応は不活性溶
媒、例えば、DMF、THF、アセトニトリル、ア
セトン、DMSO等の中で、一般に約−30℃乃至
60℃好ましくは−10℃乃至60℃の温度範囲におい
て、必要により反応促進剤として、ヨウ化ナトリ
ウムあるいはピリジン、トリエチルアミン等のア
ミンを共存せしめて実施することができる。 また、基R4−ＡのR4がメトキシ基で置換され
てもよいテトラヒドロピラニル基で示される前記
式（）の化合物は、前述のＮ−１物質又は抗生
物質YO−9010を不活性溶媒、例えば、塩化メチ
レン、THF、特に溶解し、水酸基をテトラヒド
ロピラン−２−イル化し得るいわゆるピラニル化
剤、例えば、２，３−ジヒドロ−4H−ピラン、
２−ハロ−テトラヒドロピラン、２−アシルオキ
シ−テトラヒドロピラン等をトリフルオロ酢酸、
ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸を反応促進剤
として共存させるそれ自体公知の水酸基のテトラ
ヒドロピラニル化反応に供し、さらに必要によ
り、３−位及び／又は4″−位水酸基をアシル化す
ることによつて製造することができる。該反応は
好ましくは、不活性溶媒として、塩化メチレン、
テトラヒドロピラニル化剤として、２，３−ジヒ
ドロ−4H−ピラン、且つ、反応促進剤とトリフ
ルオロ酢酸等の有機酸を使用する系で、反応温度
−20℃乃至30℃好ましくは、−10℃乃至室温の範
囲内で、24〜48時間反応させ、その際、テトラヒ
ドロピラニル化剤の使用量は特に制限されるもの
ではないが、出発原料であるＮ−１物質及び抗生
物質YO−9010 １モル当り１〜５モル、好まし
くは１〜３モルが、23−位の炭素原子上の水酸基
を選択的にテトラヒドロピラニル化する上で望ま
しい。また、該反応に際して使用される反応促進
剤は、その種類によつて好適な量が異なるが、ト
リフルオロ酢酸を用いる場合には、原料抗生物質
１モル当り１〜３モル用いるのがよい。 さらに、基R4−ＡのＡが基−OSO2−で示され
る化合物又は−OCO−で示される化合物の前述
したもの以外の製造法並びに、必要に応じて実施
せしめる３−位及び／又は4″−位水酸基のアシル
化方法は、マクロライド系抗生物質の誘導体合成
の技術分野において常用されるそれ自体公知の方
法準じて行うことができる（例えば、特開昭54−
66692号、同54−70291号又は同55−40612号公報
等参照）。 以上に述べた如くして製造される式（）の化
合物は、それ自体公知の方法により、例えば塩
酸、リン酸、硫酸、酒石酸、コハク酸、プロピオ
ン酸、クエン酸等と共に処理することにより酸付
加塩に変えることができる。 本発明により提供される前記式（）の化合物
及びその塩は、各種のグラム陽性細菌、グラム陰
性細菌、マイコプラズマ等の病原微生物に対して
強い抗菌力と優れた生体利用効率を示す物質であ
り、その高い活性は以下の試験により立証され
る。 (1) 抗菌活性 ブレイン・ハート・インフユージヨン・ブロス
（PH7.5）を培地としたチユーブ・ダイリユーシヨ
ン法によつて測定した結果を下記の表に示す。 ただし、本発明の化合物でないものは参考例と
して示す。
【表】
【表】
【表】
次に本発明の誘導体の原料である抗生物質YO
−9010の製造例を参考例とし、さらに実施例によ
つて本発明を説明する（なお、他の原料であるＮ
−１物質の製造法は、特開昭55−43013号明細書
の実施例を参照されたい）。 参考例 １ 抗生物質YO−9010の製造 〔以下、特殊な場合を除き、大環状ラクトン部
を
−9010の製造例を参考例とし、さらに実施例によ
つて本発明を説明する（なお、他の原料であるＮ
−１物質の製造法は、特開昭55−43013号明細書
の実施例を参照されたい）。 参考例 １ 抗生物質YO−9010の製造 〔以下、特殊な場合を除き、大環状ラクトン部
を
【式】と略記し、抗生物質YO−9010
を単に「YO−9010」という。〕
(1) ストレプトミセス・フラデイエYO−9010株
の培養 ストレプトミセス・フラデイエYO−9010株
（ATCC31846）の生育せるスラント培養より一
白金耳を50mlのグリセリン1.5％、ホリペプト
ン１％、肉エキス、リン酸２カリウム0.1％及
び硫酸マグネシウム0.1％から成る種培地を含
む500ml三角フラスコに接種し、30℃、２日間
回転振盪培養機上で培養した。この種培養液
を、10の可溶性殿粉６％、乾燥酵母２％、酵
母エキス0.1％、リン酸２カリウム0.1％、硫酸
マグネシウム0.1％、食塩0.5％及び炭酸カルシ
ウム0.4％から成る生産培地を含む20容ジヤ
ーフアーメンターに接種し、通気量10／分、
回転数350回／分30℃の条件で５日間培養を行
つた。 (2) 抗生物質YO−9010の回収 前(1)項で得られた培養液を集め、PHを苛性ソ
ーダで8.5に調整した後１のトルエンを加え
撹拌抽出後、遠心分離によりトルエン層を回収
した。得られたトルエン層を５℃に冷却し、PH
3.5のＭ／５酢酸ソーダ−HCl緩衝液200mlを加
え撹拌し、遠心分離により、緩衝液層を分離し
た。この緩衝液のPHを苛性ソーダにより8.5と
し、100mlの酢酸エチルを加え撹拌抽出後分離
せる酢酸エチル層を減圧下に濃縮乾固し、この
乾固物を少量のエーテルで洗滌後、乾燥したと
ころ淡黄白色の粉末650mgを得た。この粉末を
シリカゲルの薄層クロマトグラフイーにより抗
生物質YO−9010の純度を検定した所、91％で
あつた。 実施例 １ 23−デオキシ−23−ブロモYO−9010 5.0ｇのYO−9010及5.31ｇのトリフエニルホス
フインを50mlのピリジン中に溶解し氷冷した。こ
れに4.48ｇの四臭化炭素を加え０℃下に10分間、
更に室温下で１時間撹拌した。MeOH4mlを加え
て反応を停止し、ピリジンを濃縮乾固後シリカゲ
ルクロマトグラフイー（CHCl3及びCHCl3／
MeOH＝30／１）に付し精製すると1.94ｇの目的
物を得た。 Rf 0.64（CHCl3／MeOH＝５／１） Mass 803（M+） 〔α〕22 D −35.7°（c0.987，MeOH） UV λMeOH nax 281nm，Ｅ１％ １cm＝269 分子式 C38H62NO12Br 1H−NMR δ1.82（3H，ｓ，12−CH3），2.47
（6H，ｓ，Ｎ（CH3）2），5.79（1H，ｄ，Ｈ−
13），6.26（1H，ｄ，Ｈ−10），7.30（1H，ｄ，
Ｈ−11），9.65（1H，ｓ，CHO） 実施例 ２ 23−デオキシ−23−ヨウドYO−9010 210mgの23−デオキシ−ブロモ−YO−9010を
３mlのアセトンに溶解した。この溶液に15％NaI
アセトン溶液を８ml加え室温下３時間撹拌した。
反応混合物を50mlのクロロホルム中にあけ、重曹
水及び食塩水で洗浄後ボウ硝上乾燥した。このも
のをシリカゲルカラムクロマトグラフイー（ベン
ゼン／アセトン＝３／１）に付し精製すると202
mgの目的物を得た。 Rf 0.47（クロロホルム／メタノール＝６／１） Mass 851（M+） 〔α〕23 D −13.1゜（c0.337，MeOH） UV λMeOH nax282nm，Ｅ１％ １cm＝252 分子式 C38H62NO12I 1H−NMR（CDCl3） δ1.81（3H，ｓ，12−
CH3），2.47（6H，ｓ，Ｎ（CH3）2），5.66（1H，
ｄ，Ｈ−13），6.27（1H，ｄ，Ｈ−10），7.27
（1H，ｄ，Ｈ−11），9.64（1H，ｓ，CHO） 実施例 ３ ３−Ｏ−アセチル−23−デオキシ−23−ブロ
モ−4″−Ｏ−イソバレリルYO−9010（23−デオ
キシ−23−ブロモ−Ｎ−１） 700mgのＮ−１物質、635mgのトリフエニルホス
フイン、535mgの四臭化炭素を35mlのピリジン中
に溶解し、室温下30分間撹拌した。反応混合物を
100mlのトルエンにあけ、炭酸水素ナトリウム水
溶液及び食塩水で洗浄後、ボウ硝上乾燥した。
過後トルエンを減圧留去し、さらにセフアデツク
ス LH−20カラムクロマトグラフイー
（MeOH）に付し精製し616mgの目的物を得た。 Rf 0.60（ベンゼン／アセトン＝２／１） Mass 929（M+） 〔α〕23 D −17.3゜（c0.237，MeOH） UV λMeOH nax 282nm，Ｅ１％ １cm＝215 NMR（CDCl3） δ0.98（6H，ｄ，CH（CH3）2），
1.83（3H，ｓ，12−CH3），2.10（3H，ｓ，３−
OCOCH3），2.54（6H，ｓ，Ｎ（CH3）2），5.83
（1H，ｄ，Ｈ−13），6.26（1H，ｄ，Ｈ−10），
7.36（1H，ｄ，Ｈ−11），9.59（1H，ｓ，CHO） 実施例 ４ 23−デオキシ−23−ブロモ−2′−Ｏ−アセチル
YO−9010 2.74ｇの2′−Ｏ−アセチルYO−9010（特開昭57
−31699号公報の実施例８に準拠して調製した。）、
2.75ｇのトリフエニルホスフイン及び2.32ｇの四
臭化炭素を25mlのピリジンに溶解し０℃下で40分
間、次で室温下20分間撹拌した。反応混合物に５
mlのメタノールを加え更に室温下30分間撹拌し
た。溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルクロマ
トグラフイーに付し（クロロホルム／メタノール
＝80／１）精製すると778mgの目的物を得た。 Rf 0.58（クロロホルム／メタノール＝20／１） Mass 845（M+） 〔α〕23 D −47.3゜（c0.987，MeOH） UV λMeOH nax 281nm，Ｅ１％ １cm＝248 分子式 C40H64NO13Br 1H−NMR（CDCl3） δ1.80（3H，ｓ，12−
CH3），2.04（3H，ｓ，2′−OCOCH3），2.37
（6H，ｓ，Ｎ（CH3）2），，5.78（1H，ｄ，Ｈ−
13），6.29（1H，ｄ，Ｈ−10），7.29（1H，ｄ，
Ｈ−11），9.65（1H，ｓ，CHO） 参考例 ２ 20，23，2′，4″−テトラ−Ｏ−アセチル−３，
20−Ｏ−シクロYO−9010 ５ｇのYO−9010を15mlの無水酢酸に溶解し、
これに５ｇの炭酸カリウムを加えて60℃下で撹拌
した。17時間後更に５mlの無水酢酸を加えて60℃
下に撹拌をつづけた。1.5時間後冷却し、反応混
合物を200mlの水中にあけPH９とした。これを100
mlのクロロホルムにて３回抽出し、クロロホルム
層を水洗した後MgSO4上乾燥した。クロロホル
ムを濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（ベンゼン／アセトン＝６／１）に付し精製す
ると1.53ｇの目的物を得た。 Rf 0.35（ベンゼン／アセトン＝３／１） Mass 909（M+） 〔α〕22 D −98.6゜（c1，MeOH） UV λMeOH nax 278nm，Ｅ１％ １cm＝221 分子式 C46H71NO17 参考例 ３ 20，23，2′，3″−テトラ−Ｏ−アセチル−4″−
Ｏ−イソバレリル−３，20−Ｏ−シクロYO−
9010 500mgの20，23，2′，4″−テトラ−Ｏ−アセチ
ル−３，20−Ｏ−シクロ−YO−9010を10mlのド
ライベンゼンに溶解した。これに4.4mlの無水イ
ソ吉草酸、3.04mlのトリエチルアミン、67.1mgの
４−ジメチルアミノピリジンを加え、12.5時間加
熱還流した。冷却後反応混合物を150mlのトルエ
ンにあけ、50mlの飽和炭酸水素ナトリウム水にて
２回、50mlの飽和食塩水にて１回洗浄し、ボウ硝
にて乾燥した。ボウ硝を別し、トルエンを濃縮
したものをシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（ベンゼン／アセトン＝12／１及び11／１）に付
し精製すると227mgの目的物を得た。 Rf 0.67（ベンゼン／アセトン＝４／１） Mass 993（M+） 〔α〕23 D −107.7゜（c0.204，MeOH） UV λMeOH nax 277nm，Ｅ１％ １cm＝236 分子式 C51H79NO18 参考例 ４ 3″−Ｏ−アセチル−4″−Ｏ−イソバレリル
YO−9010 200mgの20，23，2′，3″−テトラ−Ｏ−アセチ
ル−4″−Ｏ−イソバレリル−３，20−Ｏ−シクロ
−YO−9010を20mlのMeOHに溶解し、６時間加
熱還流した。冷却後MeOHを濃縮乾固した残渣
を、40％アンモニア飽和MeOHに再溶解し、室
温下４時間撹拌した。反応混合物を50mlのクロロ
ホルムにあけ、20mlの水及び20mlの食塩水洗浄
し、ボウ硝にて乾燥した。過後クロロホルムを
濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
付し精製すると（ベンゼン／アセトン＝４／１）、
72mgの目的物を得た。 Rf 0.38（ベンゼン／アセトン＝２／１） Mass 867（M+） 〔α〕23 D −58.4゜（c0.197，MeOH） UV λMeOH nax 283nm，Ｅ１％ １cm＝235 分子式 C45H73NO15 実施例 ５ 23−デオキシ−23−ブロモ−2′−Ｏ−アセチル
−4″−Ｏ−イソバレリルYO−9010 200mgの23−デオキシ−23−ブロモ−2′−Ｏ−
アセチルYO−9010を２mlのピリジンに溶解し、
これに２mlの無水イソ吉草酸を加え８℃下２日間
撹拌した。反応混合物を氷水50mlにあけ、過剰の
無水イソ吉草酸を分解した後、100mlのトルエン
にて抽出した。トルエン層を50mlのNaHCO3水
にて２回、食塩水にて１回洗浄後、ボウ硝上乾燥
した。溶媒を減圧下留去し、シリカゲルクロマト
グラフイー（ベンゼン／アセトン＝８／１）にて
精製すると80mgの目的物を得た。 Rf 0.44（ベンゼン／アセトン＝４／１） Mass 929（M+） 〔α〕23 D −47.5゜（c0.44，MeOH） UV λMeOH nax 281nm，Ｅ１％ １cm＝205 分子式 C45H72NO14Br 実施例 ６ 23−デオキシ−23−ブロモ−4″−Ｏ−イソバレ
リルYO−9010 72.7mgの23−ブロモ−2′−Ｏ−アセチル−4″−
Ｏ−イソバレリルYO−9010を５mlのメタノール
中に溶解し、５時間加熱還流した。メタノールを
減圧下留去した残渣をシリカゲルクロマトグラフ
イーに付し（クロロホルム／メタノール＝100／
１）精製すると51.2mgの目的物を得た。 Rf 0.42（ベンゼン／アセトン＝２／１） Mass 887（M+） 〔α〕23 D −32.3゜（c0.347，MeOH） UV λMeOH nax 281nm，Ｅ１％ １cm＝227 1H−NMR（CDCl3） δ0.97（6H，ｄ，CH
（CH3）2），1.81（3H，ｓ，12−CH3），2.49
（6H，ｓ，Ｎ（CH3）2），5.78（1H，ｄ，Ｈ−
13），6.27（1H，ｄ，−10），7.29（1H，ｄ，Ｈ−
11），9.67（1H，ｓ，CHO） 参考例 ５ 23，2′−ジ−Ｏ−アセチル−4″−Ｏ−イソバレ
リルYO−9010 0.9ｇの23，2′−ジ−Ｏ−アセチルYO−9010
（特開昭57−31699号公報の実施例10に準拠して調
製した。）を３mlのピリジンに溶解し、これに無
水イソ吉草酸３mlを加えて８℃下48時間撹拌し
た。反応混合物を氷水50mlにあけ、過剰の無水イ
ソ吉草酸を分解した後、100mlのトルエンにて抽
出した。トルエン層を50mlの飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液にて２回、食塩水にて１回洗浄後、ボ
ウ硝上乾燥した。デカンテーシヨンによりボウ硝
を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付し精製すると（ベンゼン／アセトン＝８／１
及び７／１）212.3mgの目的物を得た。 Rf 0.44（ベンゼン／アセトン＝４／１） Mass 909（M+） 〔α〕23 D −52.7゜（c0.16，MeOH） UV λMeOH nax 281nm，Ｅ１％ １cm＝223 分子式 C47H75NO16 参考例 ６ 4″−Ｏ−イソバレリルYO−9010及び23−Ｏ−
アセチル−4″−Ｏ−イソバレリルYO−9010 190mgの23，2′−Ｏ−アセチル−4″−Ｏ−イソ
バレリルYO−9010を15mlのメタノールに溶解
し、６時間加熱還流した。冷却後溶媒を留去した
残渣を40％−アンモニア飽和メタノール中にて室
温下２時間処理し、反応混合物を水20mlにあけ、
50mlのクロロホルムにて抽出した。クロロホルム
層を食塩水洗浄後、ボウ硝上乾燥した。溶媒を減
圧下留去しシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付し（ベンゼン／アセトン＝５／１及び４／
１）精製すると、15.6mgの23−Ｏ−アセチル−
4″−Ｏ−イソバレリルYO−9010及び64.4mgの
4″−Ｏ−イソバレリルYO−9010を得た。 23−Ｏ−アセチル−4″−Ｏ−イソバレリルYO
−9010 4″−Ｏ−イソバレリルYO−9010 Rf 0.53（ベンゼン／アセトン＝２／１）0.33 Mass 867（M+） 825（M+） 〔α〕23 D −36.7゜（c0.193，MeOH）
−45.4゜（c0.348，MeOH） UV λMeOH nax282nm，Ｅ１％ １cm＝226
λMeOH nax282nm，Ｅ１％ １cm＝236 分子式 C45H73NO15 C43H71NO14 参考例 ７ 23−Ｏ−トシルYO−9010 300mgのYO−9010を塩化メチレン５mlに溶解
し、386mgのトシルクロライド及びピリジン0.262
mlを加えて室温下３時間撹拌した。反応混合物を
NaHCO3水50mlにあけ、50mlのクロロホルムに
て抽出後、食塩水50mlにて２回洗浄後、ボウ硝上
乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付し精製すると（ベンゼン／アセトン＝３／
１）93mgの目的物を得た。 Rf 0.56（クロロホルム／メタノール＝７／１） Mass 895（M+） 〔α〕22 D −27.1゜（c0.923，MeOH） UV λMeOH nax 280nm，Ｅ１％ １cm＝231 λMeOH nax 226nm，Ｅ１％ １cm＝158 分子式 C45H69NO15S 参考例 ８ 23−Ｏ−テトラヒドロピラニル−YO−9010 200mgのYO−9010を５mlの塩化メチレンに溶
解し、０℃に冷却した。これに0.0725mlの２，３
−ジヒドロ−4H−ピラン及び0.06mlのトリフル
オロ酢酸を加え８℃下24時間、更に室温下６時間
撹拌した。反応混合物を50mlの氷水中にあけ、50
ml、10mlのクロロホルムにて抽出した。クロロホ
ルム層を50mlの食塩水洗浄後ボウ硝乾燥した。
過後クロロホルムを濃縮し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（クロロホルム／メタノール＝
50／１〜＝45／１）に付し精製すると64.7mgの目
的物を得た。 Rf 0.65（CHCl3／MeOH＝７／１） Mass 825（M+） 〔α〕22 D −41.2゜（c0.885，MeOH） UV λMeOH nax 283nm，Ｅ１％ １cm＝250 分子式 C43H71NO14 実施例 ７ 23−デオキシ−23−ブロモYO−9010−ジメチ
ルアセタール 200mgの23−デオキシ−23−ブロモYO−9010
を0.25％HCl−MeOH9.17mlに溶解し、室温下１
時間撹拌した。反応混合物を50mlのクロロホルム
にあけ、炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄後、
ボウ硝乾燥した。過後濃縮乾燥すると、208mg
の目的物を得た。このものは、これ以上精製する
ことなく次の反応に使用することができる。 Rf 0.54（CHCl3／MeOH＝６／１） Mass 849（M+） 分子式 C40H68NO13Br 1H−NMR（CDCl3） δ1.80（3H，ｓ，12−
CH3），2.47（6H，ｓ，Ｎ（CH3）2），3.21（3H，
ｓ，OCH3），3.26（3H，ｓ，OCH3），5.74
（1H，ｄ，Ｈ−13），6.23（1H，ｄ，Ｈ−10），
7.22（1H，ｄ，Ｈ−11） 実施例 ８ 23−デオキシ−23−メチルチオYO−9010ジメ
チルアセタール 23−ブロモ−YO−9010ジメチルアセタール
150mg及びNaSMe水溶液（20〜25％）0.1mlをア
セトン３mlに溶解し、室温下３時間撹拌した。反
応混合物をクロロホルム50mlにあけ飽和
NaHCO3水、食塩水のそれぞれ50mlづつで洗浄
し、ボウ硝上乾燥した。デカンテーシヨン後濃縮
乾固したものをシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付し精製すると、104.7mgの目的物を得た。 Rf 0.42（クロロホルム／メタノール／濃アン
モニア水＝15／１／0.1） Mass 817（M+） 〔α〕23 D ＋7.95゜（c1.28，MeOH） UV λMeOH nax 285nm，Ｅ１％ １cm＝246 分子式 C41H71NO13S 実施例 ９ 23−デオキシ−23−メチルチオYO−9010 90mgの23−メチルチオYO−9010ジメチルアセ
タールを１mlのアセトニトリルに溶解し、これに
10mlの0.05NHClを加え13℃下４時間静置した。
PHを９に調整した後、30mlのクロロホルムにて抽
出し、クロロホルム層を食塩水洗浄、ボウ硝上乾
燥した。デカンテーシヨンによりボウ硝除去後、
減圧下濃縮したものをシリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付し精製すると（クロロホルム／メ
タノール＝35／１及び15／１）20.9mgの23−デオ
キシ−23−メチルチオ−YO−9010及び18.4mgの
23−デオキシ−23−メチルチオデマイカロシル
YO−9010を得た。 23−デオキシ−23−メチルチオ−YO−9010 Rf 0.36 Mass 771（M+） 〔α〕23 D ＋3.46゜（c1.04，MeOH） UV λMeOH nax 285nm，Ｅ１％ １cm＝218 分子式 C39H65NO12S 実施例 10 23−デオキシ−23−フタルイミドYO−9010 500mgの23−デオキシ−23−ブロモYO−9010
を２mlのDMFに溶解し、これに550mgのフタルイ
ミドカリウムを加え、室温下20時間撹拌した。反
応混合物を20mlの水中にあけ、30mlのクロロホル
ムにて３回抽出した後、ボウ硝上乾燥した。過
後、クロロホルムを濃縮し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（CHCl3／MeOH＝15／１）
及びセフアデツクスLH−20（MeOH）カラムク
ロマトグラフイーに付し精製すると70.5mgの目的
物を得た。 Rf 0.72（CHCl3／MeOH＝７／１） Mass 870（M+） 〔α〕22 D ＋35.7゜（c0.959，MeOH） UV λMeOH nax 282nm，Ｅ１％ １cm＝243 〃241nm， 〃＝133 〃220nm， 〃＝471 分子式 C46H66N2O14 実施例 11 23−デオキシ−23−フエニルチオ−YO−9010 200mgの23−デオキシ−23−ブロモYO−9010
及び66mgのナトリウムチオフエノラートを10mlの
アセトニトリルと５mlの水の混合溶媒中の溶解
し、室温下１時間撹拌した。反応混合物を20mlの
水中にあけ、20mlのベンゼンにて抽出した。ベン
ゼン層を20mlの食塩水洗浄後、ボウ硝乾燥した。
ベンゼンを濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（ベンゼン／アセトン＝４／１）にて精
製すると15mgの目的物を得た。 Rf 0.74（CHCl3／MeOH＝７／１） Mass 833（M+） 〔α〕23 D ＋63.6゜（c0.896，MeOH） UV λMeOH nax 284nm，Ｅ１％ １cm＝254 分子式 C44H67NO12S 実施例 12 23−デオキシ−23−モルホリノYO−9010 100mgの23−デオキシ−23−ブロモYO−9010
及び93mgのNaIを２mlのDMFに溶解した。これ
に0.136mlのモルホリンを加え、室温下22.5時間
撹拌した。反応混合物を50mlの氷水中にあけ、50
mlのクロロホルムにて抽出した。クロロホルム層
を30mlの炭酸水素ナトリウム溶液及び30mlの食塩
水にて２回洗浄後、ボウ硝上乾燥した。クロロホ
ルム溶液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付し精製（CHCl3／MeOH＝40／１）
すると、28mgの目的物を得た。 Rf 0.70（CHCl3／MeOH＝７／１） Mass 810（M+） 〔α〕23 D −8.0゜（c0.980，MeOH） UV λMeOH nax 285nm，Ｅ１％ １cm＝229 分子式 C42H70N2O13 実施例 13 23−Ｏ−マンデリルYO−9010 150mgの23−デオキシ−23−ブロモYO−9010
と223mgのNaIを４mlのDMSOに溶解し、370mgの
マンデル酸ナトリウム塩を加え室温下２日間撹拌
した。反応混合物を水50mlにあけ、50mlのクロロ
ホルムにて２回抽出し、食塩水洗浄後、ボウ硝乾
燥した。過後、溶媒を減圧下留去し、シリカゲ
ルクロマトグラフイーに精製すると（CHCl3／
MeOH＝40／１及び35／１）29mgの目的物を得
た。 Rf 0.33（クロロホルム／メタノール＝10／１） Mass 875（M+） 〔α〕22 D −33.5゜（c0.511，MeOH） UV λMeOH nax 282nm，Ｅ１％ １cm＝223 分子式 C46H69NO15 実施例 14 23−デオキシ−23−チオシアナートYO−9010 100mgの23−デオキシ−23−ブロモYO−9010
を５mlのアセトニトリルに溶解し、これに80mgの
ナトリウムチオシアナートを加え60℃下１時間撹
拌した。反応混合物を30mlのクロロホルム中にあ
け、30mlの食塩水にて２回洗浄後、ボウ硝上乾燥
した。過後シリカゲルクロマトグラフイー（ベ
ンゼン／アセトン＝３／１）に付し精製すると、
70mgの目的物を得た。 Rf 0.52（ベンゼン／アセトン＝１／２） Mass 782（M+） 〔α〕23 D −8.1゜（c0.36，MeOH） UV λMeOH nax 281nm，Ｅ１％ １cm＝254 分子式 C39H62N2O12S 参考例 ９ 23−デオキシ−23−ブロモ−2′−Ｏ−アセチル
−4″−Ｏ―フエニルチオアセチルYO−9010 540mgのフエニルチオ酢酸を２mlの塩化メチレ
ンに溶解し、これに0.446mlのトリエチルアミン
及び0.395mlのピバロイルクロライドを加え、室
温下30分間撹拌した。これに388mgの23−デオキ
シ−23−ブロモ−2′−Ｏ−アセチルYO−9010、
0.37mlのピクジン及び3.5mlの塩化メチレンを加
え、室温下６時間撹拌した。反応混合物を水30ml
中にあけ、30mlのクロロホルムにて抽出し、クロ
ロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び
食塩水にて洗浄した後、ボウ硝上乾燥した。
過、濃縮後シリカゲルクロマトグラフイーに付し
精製すると（ベンゼン／アセトン＝10／１及び
９／１）、145mgの目的物を得た。 Rf 0.49（ベンゼン／アセトン＝３／１） Mass 996（M+） 〔α〕23 D −33.5゜（c0.475，MeOH） UV λMeOH nax 280nm，Ｅ１％ １cm＝207 分子式 C48H70NO14SBr 参考例 10 23−Ｏ−ベンジル−2′−Ｏ−アセチルYO−
9010 150mgの2′−Ｏ−アセチルYO−9010を３mlのベ
ンジルブロマイドに溶解し、60mgの酸化銀を加
え、40〜50℃下６時間撹拌した。冷却後過した
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（ベ
ンゼン／アセトン＝６／１）に付し精製すると、
34mgの目的物を得た。 Rf 0.46（ベンゼン／アセトン＝２／１） Mass 873（M+） 〔α〕22 D −55.15゜（c1.1，MeOH） UV λMeOH nax 284nm，Ｅ１％ １cm＝219 分子式 C47H71NO14 参考例 11 23−Ｏ−ベンジルYO−9010 33mgの23−Ｏ−ベンジル−2′−Ｏ−アセチル
YO−9010を10mlのMeOHに溶解し、８時間加熱
還流した。冷却後、溶媒を留去し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（クロロホルム／メタノ
ール＝40／１）に付し精製すると、22mgの目的物
を得た。 Rf 0.47（クロロホルム／メタノール＝７／１） Mass 831（M+） 〔α〕23 D −42.9゜（c1.035，MeOH） UV λMeOH nax 283nm，Ｅ１％ １cm＝238 分子式 C45H69NO13 参考例 12 23−デオキシ−23−ブロモ−4″−Ｏ−フエニル
チオアセチルYO−9010 124mgの23−デオキシ−23−ブロモ−2′−Ｏ−
アセチル−4″−Ｏ−フエニルチオアセチルYO−
9010をメタノール５mlに溶解し、６時間加熱還流
した。冷却後、メタノールを留去し、シリカゲル
カラムクロマトグラフイー（ベンゼン／アセトン
＝５／１）に付し精製すると、31mgの目的物を得
た。 Rf 0.43（ベンゼン／アセトン＝２／１） Mass 954（M+） 〔α〕23 D −22.1゜（c0.362，MeOH） UV λMeOH nax 281nm，Ｅ１％ １cm＝203 分子式 C46H68NO13SBr 参考例 13 ３，2′−ジ−Ｏ−アセチル−4″−Ｏ−イソバレ
リルYO−9010 0.9ｇのＮ−１（３−Ｏ−アセチル−4″−Ｏ−イ
ソバレリルYO−9010）を、20mlの塩化メチレン
に溶解し、氷冷した。これに0.197mlの無水酢酸
を加え、氷冷下１時間、次で室温下に１時間撹拌
した後、反応混合物をNaHCO3水にあけ100mlの
トルエンにて抽出した。トルエン層を食塩水洗浄
し、ボウ硝上乾燥した。過後、溶媒を減圧下留
去し、乾燥すると、0.9ｇの目的物を得た。この
ものはこれ以上精製することなしに次の反応に用
いることができる。 Rf 0.36（ベンゼン／アセトン＝２／１） 参考例 14 ３，2′−ジ−Ｏ−アセチル−23−Ｏ−メチル−
4″−Ｏ−イソバレリルYO−9010 150mgの３，2′−ジ−Ｏ−アセチル−4″−Ｏ−
イソバレリルYO−9010を４mlのMeI中に溶解し、
これに80mgのAg2Oを加えて６時間加熱還流し
た。冷却後過し、MeIを減圧下留去した残渣を
シリカゲルクロマトグラフイー（ベンゼン／アセ
トン＝８／１）に付し精製すると46.3mgの目的物
を得た。 Rf 0.74（ベンゼン／アセトン＝２／１） Mass 923（M+） 〔α〕23 D −47.9゜（c1.1，MeOH） UV λMeOH nax 282nm，Ｅ１％ １cm＝223 分子式 C48H77NO16 参考例 15 ３−Ｏ−アセチル−23−Ｏ−メチル−4″−Ｏ−
イソバレリルYO−9010 46mgの３，2′−ジ−Ｏ−アセチル−23−Ｏ−メ
チル−4″−Ｏ−イソバレリルYO−9010を10mlの
メタノールに溶解し、７時間加熱環流した。冷却
後メタノールを減圧下留去し、残渣をシリカゲル
クロマトグラフイーに付し（ベンゼン／アセトン
＝４／１）精製して、40mgの目的物を得た。 Rf 0.50（ベンゼン／アセトン＝２／１） Mass 881（M+） 〔α〕23 D −31.8゜（c1.075，MeOH） UV λMeOH nax 283nm，Ｅ１％ １cm＝221 分子式 C46H75NO15
の培養 ストレプトミセス・フラデイエYO−9010株
（ATCC31846）の生育せるスラント培養より一
白金耳を50mlのグリセリン1.5％、ホリペプト
ン１％、肉エキス、リン酸２カリウム0.1％及
び硫酸マグネシウム0.1％から成る種培地を含
む500ml三角フラスコに接種し、30℃、２日間
回転振盪培養機上で培養した。この種培養液
を、10の可溶性殿粉６％、乾燥酵母２％、酵
母エキス0.1％、リン酸２カリウム0.1％、硫酸
マグネシウム0.1％、食塩0.5％及び炭酸カルシ
ウム0.4％から成る生産培地を含む20容ジヤ
ーフアーメンターに接種し、通気量10／分、
回転数350回／分30℃の条件で５日間培養を行
つた。 (2) 抗生物質YO−9010の回収 前(1)項で得られた培養液を集め、PHを苛性ソ
ーダで8.5に調整した後１のトルエンを加え
撹拌抽出後、遠心分離によりトルエン層を回収
した。得られたトルエン層を５℃に冷却し、PH
3.5のＭ／５酢酸ソーダ−HCl緩衝液200mlを加
え撹拌し、遠心分離により、緩衝液層を分離し
た。この緩衝液のPHを苛性ソーダにより8.5と
し、100mlの酢酸エチルを加え撹拌抽出後分離
せる酢酸エチル層を減圧下に濃縮乾固し、この
乾固物を少量のエーテルで洗滌後、乾燥したと
ころ淡黄白色の粉末650mgを得た。この粉末を
シリカゲルの薄層クロマトグラフイーにより抗
生物質YO−9010の純度を検定した所、91％で
あつた。 実施例 １ 23−デオキシ−23−ブロモYO−9010 5.0ｇのYO−9010及5.31ｇのトリフエニルホス
フインを50mlのピリジン中に溶解し氷冷した。こ
れに4.48ｇの四臭化炭素を加え０℃下に10分間、
更に室温下で１時間撹拌した。MeOH4mlを加え
て反応を停止し、ピリジンを濃縮乾固後シリカゲ
ルクロマトグラフイー（CHCl3及びCHCl3／
MeOH＝30／１）に付し精製すると1.94ｇの目的
物を得た。 Rf 0.64（CHCl3／MeOH＝５／１） Mass 803（M+） 〔α〕22 D −35.7°（c0.987，MeOH） UV λMeOH nax 281nm，Ｅ１％ １cm＝269 分子式 C38H62NO12Br 1H−NMR δ1.82（3H，ｓ，12−CH3），2.47
（6H，ｓ，Ｎ（CH3）2），5.79（1H，ｄ，Ｈ−
13），6.26（1H，ｄ，Ｈ−10），7.30（1H，ｄ，
Ｈ−11），9.65（1H，ｓ，CHO） 実施例 ２ 23−デオキシ−23−ヨウドYO−9010 210mgの23−デオキシ−ブロモ−YO−9010を
３mlのアセトンに溶解した。この溶液に15％NaI
アセトン溶液を８ml加え室温下３時間撹拌した。
反応混合物を50mlのクロロホルム中にあけ、重曹
水及び食塩水で洗浄後ボウ硝上乾燥した。このも
のをシリカゲルカラムクロマトグラフイー（ベン
ゼン／アセトン＝３／１）に付し精製すると202
mgの目的物を得た。 Rf 0.47（クロロホルム／メタノール＝６／１） Mass 851（M+） 〔α〕23 D −13.1゜（c0.337，MeOH） UV λMeOH nax282nm，Ｅ１％ １cm＝252 分子式 C38H62NO12I 1H−NMR（CDCl3） δ1.81（3H，ｓ，12−
CH3），2.47（6H，ｓ，Ｎ（CH3）2），5.66（1H，
ｄ，Ｈ−13），6.27（1H，ｄ，Ｈ−10），7.27
（1H，ｄ，Ｈ−11），9.64（1H，ｓ，CHO） 実施例 ３ ３−Ｏ−アセチル−23−デオキシ−23−ブロ
モ−4″−Ｏ−イソバレリルYO−9010（23−デオ
キシ−23−ブロモ−Ｎ−１） 700mgのＮ−１物質、635mgのトリフエニルホス
フイン、535mgの四臭化炭素を35mlのピリジン中
に溶解し、室温下30分間撹拌した。反応混合物を
100mlのトルエンにあけ、炭酸水素ナトリウム水
溶液及び食塩水で洗浄後、ボウ硝上乾燥した。
過後トルエンを減圧留去し、さらにセフアデツク
ス LH−20カラムクロマトグラフイー
（MeOH）に付し精製し616mgの目的物を得た。 Rf 0.60（ベンゼン／アセトン＝２／１） Mass 929（M+） 〔α〕23 D −17.3゜（c0.237，MeOH） UV λMeOH nax 282nm，Ｅ１％ １cm＝215 NMR（CDCl3） δ0.98（6H，ｄ，CH（CH3）2），
1.83（3H，ｓ，12−CH3），2.10（3H，ｓ，３−
OCOCH3），2.54（6H，ｓ，Ｎ（CH3）2），5.83
（1H，ｄ，Ｈ−13），6.26（1H，ｄ，Ｈ−10），
7.36（1H，ｄ，Ｈ−11），9.59（1H，ｓ，CHO） 実施例 ４ 23−デオキシ−23−ブロモ−2′−Ｏ−アセチル
YO−9010 2.74ｇの2′−Ｏ−アセチルYO−9010（特開昭57
−31699号公報の実施例８に準拠して調製した。）、
2.75ｇのトリフエニルホスフイン及び2.32ｇの四
臭化炭素を25mlのピリジンに溶解し０℃下で40分
間、次で室温下20分間撹拌した。反応混合物に５
mlのメタノールを加え更に室温下30分間撹拌し
た。溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルクロマ
トグラフイーに付し（クロロホルム／メタノール
＝80／１）精製すると778mgの目的物を得た。 Rf 0.58（クロロホルム／メタノール＝20／１） Mass 845（M+） 〔α〕23 D −47.3゜（c0.987，MeOH） UV λMeOH nax 281nm，Ｅ１％ １cm＝248 分子式 C40H64NO13Br 1H−NMR（CDCl3） δ1.80（3H，ｓ，12−
CH3），2.04（3H，ｓ，2′−OCOCH3），2.37
（6H，ｓ，Ｎ（CH3）2），，5.78（1H，ｄ，Ｈ−
13），6.29（1H，ｄ，Ｈ−10），7.29（1H，ｄ，
Ｈ−11），9.65（1H，ｓ，CHO） 参考例 ２ 20，23，2′，4″−テトラ−Ｏ−アセチル−３，
20−Ｏ−シクロYO−9010 ５ｇのYO−9010を15mlの無水酢酸に溶解し、
これに５ｇの炭酸カリウムを加えて60℃下で撹拌
した。17時間後更に５mlの無水酢酸を加えて60℃
下に撹拌をつづけた。1.5時間後冷却し、反応混
合物を200mlの水中にあけPH９とした。これを100
mlのクロロホルムにて３回抽出し、クロロホルム
層を水洗した後MgSO4上乾燥した。クロロホル
ムを濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（ベンゼン／アセトン＝６／１）に付し精製す
ると1.53ｇの目的物を得た。 Rf 0.35（ベンゼン／アセトン＝３／１） Mass 909（M+） 〔α〕22 D −98.6゜（c1，MeOH） UV λMeOH nax 278nm，Ｅ１％ １cm＝221 分子式 C46H71NO17 参考例 ３ 20，23，2′，3″−テトラ−Ｏ−アセチル−4″−
Ｏ−イソバレリル−３，20−Ｏ−シクロYO−
9010 500mgの20，23，2′，4″−テトラ−Ｏ−アセチ
ル−３，20−Ｏ−シクロ−YO−9010を10mlのド
ライベンゼンに溶解した。これに4.4mlの無水イ
ソ吉草酸、3.04mlのトリエチルアミン、67.1mgの
４−ジメチルアミノピリジンを加え、12.5時間加
熱還流した。冷却後反応混合物を150mlのトルエ
ンにあけ、50mlの飽和炭酸水素ナトリウム水にて
２回、50mlの飽和食塩水にて１回洗浄し、ボウ硝
にて乾燥した。ボウ硝を別し、トルエンを濃縮
したものをシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（ベンゼン／アセトン＝12／１及び11／１）に付
し精製すると227mgの目的物を得た。 Rf 0.67（ベンゼン／アセトン＝４／１） Mass 993（M+） 〔α〕23 D −107.7゜（c0.204，MeOH） UV λMeOH nax 277nm，Ｅ１％ １cm＝236 分子式 C51H79NO18 参考例 ４ 3″−Ｏ−アセチル−4″−Ｏ−イソバレリル
YO−9010 200mgの20，23，2′，3″−テトラ−Ｏ−アセチ
ル−4″−Ｏ−イソバレリル−３，20−Ｏ−シクロ
−YO−9010を20mlのMeOHに溶解し、６時間加
熱還流した。冷却後MeOHを濃縮乾固した残渣
を、40％アンモニア飽和MeOHに再溶解し、室
温下４時間撹拌した。反応混合物を50mlのクロロ
ホルムにあけ、20mlの水及び20mlの食塩水洗浄
し、ボウ硝にて乾燥した。過後クロロホルムを
濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
付し精製すると（ベンゼン／アセトン＝４／１）、
72mgの目的物を得た。 Rf 0.38（ベンゼン／アセトン＝２／１） Mass 867（M+） 〔α〕23 D −58.4゜（c0.197，MeOH） UV λMeOH nax 283nm，Ｅ１％ １cm＝235 分子式 C45H73NO15 実施例 ５ 23−デオキシ−23−ブロモ−2′−Ｏ−アセチル
−4″−Ｏ−イソバレリルYO−9010 200mgの23−デオキシ−23−ブロモ−2′−Ｏ−
アセチルYO−9010を２mlのピリジンに溶解し、
これに２mlの無水イソ吉草酸を加え８℃下２日間
撹拌した。反応混合物を氷水50mlにあけ、過剰の
無水イソ吉草酸を分解した後、100mlのトルエン
にて抽出した。トルエン層を50mlのNaHCO3水
にて２回、食塩水にて１回洗浄後、ボウ硝上乾燥
した。溶媒を減圧下留去し、シリカゲルクロマト
グラフイー（ベンゼン／アセトン＝８／１）にて
精製すると80mgの目的物を得た。 Rf 0.44（ベンゼン／アセトン＝４／１） Mass 929（M+） 〔α〕23 D −47.5゜（c0.44，MeOH） UV λMeOH nax 281nm，Ｅ１％ １cm＝205 分子式 C45H72NO14Br 実施例 ６ 23−デオキシ−23−ブロモ−4″−Ｏ−イソバレ
リルYO−9010 72.7mgの23−ブロモ−2′−Ｏ−アセチル−4″−
Ｏ−イソバレリルYO−9010を５mlのメタノール
中に溶解し、５時間加熱還流した。メタノールを
減圧下留去した残渣をシリカゲルクロマトグラフ
イーに付し（クロロホルム／メタノール＝100／
１）精製すると51.2mgの目的物を得た。 Rf 0.42（ベンゼン／アセトン＝２／１） Mass 887（M+） 〔α〕23 D −32.3゜（c0.347，MeOH） UV λMeOH nax 281nm，Ｅ１％ １cm＝227 1H−NMR（CDCl3） δ0.97（6H，ｄ，CH
（CH3）2），1.81（3H，ｓ，12−CH3），2.49
（6H，ｓ，Ｎ（CH3）2），5.78（1H，ｄ，Ｈ−
13），6.27（1H，ｄ，−10），7.29（1H，ｄ，Ｈ−
11），9.67（1H，ｓ，CHO） 参考例 ５ 23，2′−ジ−Ｏ−アセチル−4″−Ｏ−イソバレ
リルYO−9010 0.9ｇの23，2′−ジ−Ｏ−アセチルYO−9010
（特開昭57−31699号公報の実施例10に準拠して調
製した。）を３mlのピリジンに溶解し、これに無
水イソ吉草酸３mlを加えて８℃下48時間撹拌し
た。反応混合物を氷水50mlにあけ、過剰の無水イ
ソ吉草酸を分解した後、100mlのトルエンにて抽
出した。トルエン層を50mlの飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液にて２回、食塩水にて１回洗浄後、ボ
ウ硝上乾燥した。デカンテーシヨンによりボウ硝
を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付し精製すると（ベンゼン／アセトン＝８／１
及び７／１）212.3mgの目的物を得た。 Rf 0.44（ベンゼン／アセトン＝４／１） Mass 909（M+） 〔α〕23 D −52.7゜（c0.16，MeOH） UV λMeOH nax 281nm，Ｅ１％ １cm＝223 分子式 C47H75NO16 参考例 ６ 4″−Ｏ−イソバレリルYO−9010及び23−Ｏ−
アセチル−4″−Ｏ−イソバレリルYO−9010 190mgの23，2′−Ｏ−アセチル−4″−Ｏ−イソ
バレリルYO−9010を15mlのメタノールに溶解
し、６時間加熱還流した。冷却後溶媒を留去した
残渣を40％−アンモニア飽和メタノール中にて室
温下２時間処理し、反応混合物を水20mlにあけ、
50mlのクロロホルムにて抽出した。クロロホルム
層を食塩水洗浄後、ボウ硝上乾燥した。溶媒を減
圧下留去しシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付し（ベンゼン／アセトン＝５／１及び４／
１）精製すると、15.6mgの23−Ｏ−アセチル−
4″−Ｏ−イソバレリルYO−9010及び64.4mgの
4″−Ｏ−イソバレリルYO−9010を得た。 23−Ｏ−アセチル−4″−Ｏ−イソバレリルYO
−9010 4″−Ｏ−イソバレリルYO−9010 Rf 0.53（ベンゼン／アセトン＝２／１）0.33 Mass 867（M+） 825（M+） 〔α〕23 D −36.7゜（c0.193，MeOH）
−45.4゜（c0.348，MeOH） UV λMeOH nax282nm，Ｅ１％ １cm＝226
λMeOH nax282nm，Ｅ１％ １cm＝236 分子式 C45H73NO15 C43H71NO14 参考例 ７ 23−Ｏ−トシルYO−9010 300mgのYO−9010を塩化メチレン５mlに溶解
し、386mgのトシルクロライド及びピリジン0.262
mlを加えて室温下３時間撹拌した。反応混合物を
NaHCO3水50mlにあけ、50mlのクロロホルムに
て抽出後、食塩水50mlにて２回洗浄後、ボウ硝上
乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付し精製すると（ベンゼン／アセトン＝３／
１）93mgの目的物を得た。 Rf 0.56（クロロホルム／メタノール＝７／１） Mass 895（M+） 〔α〕22 D −27.1゜（c0.923，MeOH） UV λMeOH nax 280nm，Ｅ１％ １cm＝231 λMeOH nax 226nm，Ｅ１％ １cm＝158 分子式 C45H69NO15S 参考例 ８ 23−Ｏ−テトラヒドロピラニル−YO−9010 200mgのYO−9010を５mlの塩化メチレンに溶
解し、０℃に冷却した。これに0.0725mlの２，３
−ジヒドロ−4H−ピラン及び0.06mlのトリフル
オロ酢酸を加え８℃下24時間、更に室温下６時間
撹拌した。反応混合物を50mlの氷水中にあけ、50
ml、10mlのクロロホルムにて抽出した。クロロホ
ルム層を50mlの食塩水洗浄後ボウ硝乾燥した。
過後クロロホルムを濃縮し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（クロロホルム／メタノール＝
50／１〜＝45／１）に付し精製すると64.7mgの目
的物を得た。 Rf 0.65（CHCl3／MeOH＝７／１） Mass 825（M+） 〔α〕22 D −41.2゜（c0.885，MeOH） UV λMeOH nax 283nm，Ｅ１％ １cm＝250 分子式 C43H71NO14 実施例 ７ 23−デオキシ−23−ブロモYO−9010−ジメチ
ルアセタール 200mgの23−デオキシ−23−ブロモYO−9010
を0.25％HCl−MeOH9.17mlに溶解し、室温下１
時間撹拌した。反応混合物を50mlのクロロホルム
にあけ、炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄後、
ボウ硝乾燥した。過後濃縮乾燥すると、208mg
の目的物を得た。このものは、これ以上精製する
ことなく次の反応に使用することができる。 Rf 0.54（CHCl3／MeOH＝６／１） Mass 849（M+） 分子式 C40H68NO13Br 1H−NMR（CDCl3） δ1.80（3H，ｓ，12−
CH3），2.47（6H，ｓ，Ｎ（CH3）2），3.21（3H，
ｓ，OCH3），3.26（3H，ｓ，OCH3），5.74
（1H，ｄ，Ｈ−13），6.23（1H，ｄ，Ｈ−10），
7.22（1H，ｄ，Ｈ−11） 実施例 ８ 23−デオキシ−23−メチルチオYO−9010ジメ
チルアセタール 23−ブロモ−YO−9010ジメチルアセタール
150mg及びNaSMe水溶液（20〜25％）0.1mlをア
セトン３mlに溶解し、室温下３時間撹拌した。反
応混合物をクロロホルム50mlにあけ飽和
NaHCO3水、食塩水のそれぞれ50mlづつで洗浄
し、ボウ硝上乾燥した。デカンテーシヨン後濃縮
乾固したものをシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付し精製すると、104.7mgの目的物を得た。 Rf 0.42（クロロホルム／メタノール／濃アン
モニア水＝15／１／0.1） Mass 817（M+） 〔α〕23 D ＋7.95゜（c1.28，MeOH） UV λMeOH nax 285nm，Ｅ１％ １cm＝246 分子式 C41H71NO13S 実施例 ９ 23−デオキシ−23−メチルチオYO−9010 90mgの23−メチルチオYO−9010ジメチルアセ
タールを１mlのアセトニトリルに溶解し、これに
10mlの0.05NHClを加え13℃下４時間静置した。
PHを９に調整した後、30mlのクロロホルムにて抽
出し、クロロホルム層を食塩水洗浄、ボウ硝上乾
燥した。デカンテーシヨンによりボウ硝除去後、
減圧下濃縮したものをシリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付し精製すると（クロロホルム／メ
タノール＝35／１及び15／１）20.9mgの23−デオ
キシ−23−メチルチオ−YO−9010及び18.4mgの
23−デオキシ−23−メチルチオデマイカロシル
YO−9010を得た。 23−デオキシ−23−メチルチオ−YO−9010 Rf 0.36 Mass 771（M+） 〔α〕23 D ＋3.46゜（c1.04，MeOH） UV λMeOH nax 285nm，Ｅ１％ １cm＝218 分子式 C39H65NO12S 実施例 10 23−デオキシ−23−フタルイミドYO−9010 500mgの23−デオキシ−23−ブロモYO−9010
を２mlのDMFに溶解し、これに550mgのフタルイ
ミドカリウムを加え、室温下20時間撹拌した。反
応混合物を20mlの水中にあけ、30mlのクロロホル
ムにて３回抽出した後、ボウ硝上乾燥した。過
後、クロロホルムを濃縮し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（CHCl3／MeOH＝15／１）
及びセフアデツクスLH−20（MeOH）カラムク
ロマトグラフイーに付し精製すると70.5mgの目的
物を得た。 Rf 0.72（CHCl3／MeOH＝７／１） Mass 870（M+） 〔α〕22 D ＋35.7゜（c0.959，MeOH） UV λMeOH nax 282nm，Ｅ１％ １cm＝243 〃241nm， 〃＝133 〃220nm， 〃＝471 分子式 C46H66N2O14 実施例 11 23−デオキシ−23−フエニルチオ−YO−9010 200mgの23−デオキシ−23−ブロモYO−9010
及び66mgのナトリウムチオフエノラートを10mlの
アセトニトリルと５mlの水の混合溶媒中の溶解
し、室温下１時間撹拌した。反応混合物を20mlの
水中にあけ、20mlのベンゼンにて抽出した。ベン
ゼン層を20mlの食塩水洗浄後、ボウ硝乾燥した。
ベンゼンを濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（ベンゼン／アセトン＝４／１）にて精
製すると15mgの目的物を得た。 Rf 0.74（CHCl3／MeOH＝７／１） Mass 833（M+） 〔α〕23 D ＋63.6゜（c0.896，MeOH） UV λMeOH nax 284nm，Ｅ１％ １cm＝254 分子式 C44H67NO12S 実施例 12 23−デオキシ−23−モルホリノYO−9010 100mgの23−デオキシ−23−ブロモYO−9010
及び93mgのNaIを２mlのDMFに溶解した。これ
に0.136mlのモルホリンを加え、室温下22.5時間
撹拌した。反応混合物を50mlの氷水中にあけ、50
mlのクロロホルムにて抽出した。クロロホルム層
を30mlの炭酸水素ナトリウム溶液及び30mlの食塩
水にて２回洗浄後、ボウ硝上乾燥した。クロロホ
ルム溶液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付し精製（CHCl3／MeOH＝40／１）
すると、28mgの目的物を得た。 Rf 0.70（CHCl3／MeOH＝７／１） Mass 810（M+） 〔α〕23 D −8.0゜（c0.980，MeOH） UV λMeOH nax 285nm，Ｅ１％ １cm＝229 分子式 C42H70N2O13 実施例 13 23−Ｏ−マンデリルYO−9010 150mgの23−デオキシ−23−ブロモYO−9010
と223mgのNaIを４mlのDMSOに溶解し、370mgの
マンデル酸ナトリウム塩を加え室温下２日間撹拌
した。反応混合物を水50mlにあけ、50mlのクロロ
ホルムにて２回抽出し、食塩水洗浄後、ボウ硝乾
燥した。過後、溶媒を減圧下留去し、シリカゲ
ルクロマトグラフイーに精製すると（CHCl3／
MeOH＝40／１及び35／１）29mgの目的物を得
た。 Rf 0.33（クロロホルム／メタノール＝10／１） Mass 875（M+） 〔α〕22 D −33.5゜（c0.511，MeOH） UV λMeOH nax 282nm，Ｅ１％ １cm＝223 分子式 C46H69NO15 実施例 14 23−デオキシ−23−チオシアナートYO−9010 100mgの23−デオキシ−23−ブロモYO−9010
を５mlのアセトニトリルに溶解し、これに80mgの
ナトリウムチオシアナートを加え60℃下１時間撹
拌した。反応混合物を30mlのクロロホルム中にあ
け、30mlの食塩水にて２回洗浄後、ボウ硝上乾燥
した。過後シリカゲルクロマトグラフイー（ベ
ンゼン／アセトン＝３／１）に付し精製すると、
70mgの目的物を得た。 Rf 0.52（ベンゼン／アセトン＝１／２） Mass 782（M+） 〔α〕23 D −8.1゜（c0.36，MeOH） UV λMeOH nax 281nm，Ｅ１％ １cm＝254 分子式 C39H62N2O12S 参考例 ９ 23−デオキシ−23−ブロモ−2′−Ｏ−アセチル
−4″−Ｏ―フエニルチオアセチルYO−9010 540mgのフエニルチオ酢酸を２mlの塩化メチレ
ンに溶解し、これに0.446mlのトリエチルアミン
及び0.395mlのピバロイルクロライドを加え、室
温下30分間撹拌した。これに388mgの23−デオキ
シ−23−ブロモ−2′−Ｏ−アセチルYO−9010、
0.37mlのピクジン及び3.5mlの塩化メチレンを加
え、室温下６時間撹拌した。反応混合物を水30ml
中にあけ、30mlのクロロホルムにて抽出し、クロ
ロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び
食塩水にて洗浄した後、ボウ硝上乾燥した。
過、濃縮後シリカゲルクロマトグラフイーに付し
精製すると（ベンゼン／アセトン＝10／１及び
９／１）、145mgの目的物を得た。 Rf 0.49（ベンゼン／アセトン＝３／１） Mass 996（M+） 〔α〕23 D −33.5゜（c0.475，MeOH） UV λMeOH nax 280nm，Ｅ１％ １cm＝207 分子式 C48H70NO14SBr 参考例 10 23−Ｏ−ベンジル−2′−Ｏ−アセチルYO−
9010 150mgの2′−Ｏ−アセチルYO−9010を３mlのベ
ンジルブロマイドに溶解し、60mgの酸化銀を加
え、40〜50℃下６時間撹拌した。冷却後過した
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（ベ
ンゼン／アセトン＝６／１）に付し精製すると、
34mgの目的物を得た。 Rf 0.46（ベンゼン／アセトン＝２／１） Mass 873（M+） 〔α〕22 D −55.15゜（c1.1，MeOH） UV λMeOH nax 284nm，Ｅ１％ １cm＝219 分子式 C47H71NO14 参考例 11 23−Ｏ−ベンジルYO−9010 33mgの23−Ｏ−ベンジル−2′−Ｏ−アセチル
YO−9010を10mlのMeOHに溶解し、８時間加熱
還流した。冷却後、溶媒を留去し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（クロロホルム／メタノ
ール＝40／１）に付し精製すると、22mgの目的物
を得た。 Rf 0.47（クロロホルム／メタノール＝７／１） Mass 831（M+） 〔α〕23 D −42.9゜（c1.035，MeOH） UV λMeOH nax 283nm，Ｅ１％ １cm＝238 分子式 C45H69NO13 参考例 12 23−デオキシ−23−ブロモ−4″−Ｏ−フエニル
チオアセチルYO−9010 124mgの23−デオキシ−23−ブロモ−2′−Ｏ−
アセチル−4″−Ｏ−フエニルチオアセチルYO−
9010をメタノール５mlに溶解し、６時間加熱還流
した。冷却後、メタノールを留去し、シリカゲル
カラムクロマトグラフイー（ベンゼン／アセトン
＝５／１）に付し精製すると、31mgの目的物を得
た。 Rf 0.43（ベンゼン／アセトン＝２／１） Mass 954（M+） 〔α〕23 D −22.1゜（c0.362，MeOH） UV λMeOH nax 281nm，Ｅ１％ １cm＝203 分子式 C46H68NO13SBr 参考例 13 ３，2′−ジ−Ｏ−アセチル−4″−Ｏ−イソバレ
リルYO−9010 0.9ｇのＮ−１（３−Ｏ−アセチル−4″−Ｏ−イ
ソバレリルYO−9010）を、20mlの塩化メチレン
に溶解し、氷冷した。これに0.197mlの無水酢酸
を加え、氷冷下１時間、次で室温下に１時間撹拌
した後、反応混合物をNaHCO3水にあけ100mlの
トルエンにて抽出した。トルエン層を食塩水洗浄
し、ボウ硝上乾燥した。過後、溶媒を減圧下留
去し、乾燥すると、0.9ｇの目的物を得た。この
ものはこれ以上精製することなしに次の反応に用
いることができる。 Rf 0.36（ベンゼン／アセトン＝２／１） 参考例 14 ３，2′−ジ−Ｏ−アセチル−23−Ｏ−メチル−
4″−Ｏ−イソバレリルYO−9010 150mgの３，2′−ジ−Ｏ−アセチル−4″−Ｏ−
イソバレリルYO−9010を４mlのMeI中に溶解し、
これに80mgのAg2Oを加えて６時間加熱還流し
た。冷却後過し、MeIを減圧下留去した残渣を
シリカゲルクロマトグラフイー（ベンゼン／アセ
トン＝８／１）に付し精製すると46.3mgの目的物
を得た。 Rf 0.74（ベンゼン／アセトン＝２／１） Mass 923（M+） 〔α〕23 D −47.9゜（c1.1，MeOH） UV λMeOH nax 282nm，Ｅ１％ １cm＝223 分子式 C48H77NO16 参考例 15 ３−Ｏ−アセチル−23−Ｏ−メチル−4″−Ｏ−
イソバレリルYO−9010 46mgの３，2′−ジ−Ｏ−アセチル−23−Ｏ−メ
チル−4″−Ｏ−イソバレリルYO−9010を10mlの
メタノールに溶解し、７時間加熱環流した。冷却
後メタノールを減圧下留去し、残渣をシリカゲル
クロマトグラフイーに付し（ベンゼン／アセトン
＝４／１）精製して、40mgの目的物を得た。 Rf 0.50（ベンゼン／アセトン＝２／１） Mass 881（M+） 〔α〕23 D −31.8゜（c1.075，MeOH） UV λMeOH nax 283nm，Ｅ１％ １cm＝221 分子式 C46H75NO15
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式（） 式中、R1が水素原子またはアセチル基を表わ
し、R2が水素原子を表わし、R3が水素原子また
はイソバレリル基を表わし、かつ、基R4−Ａ−
がハロゲン原子を表わす、 で示される化合物またはその塩。
Priority Applications (4)
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| JP57101462A JPS58219197A (ja) | 1982-06-15 | 1982-06-15 | マクロライド系抗生物質の誘導体 |
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Patent Citations (1)
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