WO2003068792A1 - Procede de fabrication d'un derive d'erythromycine 'a' - Google Patents

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WO2003068792A1
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hydroxide
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Masato Kashimura
Takeshi Kuwada
Hiroaki Kamiyama
Nobuyuki Suzuki
Takashi Adachi
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co.,Ltd.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an erythromycin A derivative, and more particularly, to a method for producing an erythromycin A11,12-cyclic carbamate 6-O-substituted ketolide derivative.
  • Eris mouthmycin is an excellent antibacterial agent that has been widely used in clinical practice since the 1950s, but has acid-labile properties.
  • clarithromycin (6-O-methylerythromycin A, U.S. Pat. No. 4,331,803) has been widely used as a therapeutic agent for respiratory infections due to its excellent biological properties.
  • derivatives generally referred to as ketolides having a strong antibacterial activity against macrolide-resistant bacteria have been reported (Bioorganic and Medicinal Chemistry 'Letters Vol. 9, pp. 3075-3080) (1999), Journal of Obedi Medicinal Chemistry, Vol. 43, pp. 1045-1049 (2000), Journal of Ob Antipotics, Vol. 54, 664-678 (2001)).
  • ketolides The structural features of these ketolides are that the 3-position cladinose of erythromycin A is removed and converted to a carbonyl group, the 6-position hydroxyl group is alkylated, and the 11,12-hydroxyl group is converted to a cyclic carbamate. It is. Until now, 11, 11-anhydro-12—0 — ⁇ (3), which is obtained by converting the 3-position of erythromycin A to a carbonyl group, by applying liquid ammonia or aqueous ammonia to the midazolylcarbonyl compound. Cyclic carbamates have been reported to give the stereochemistry at the 10-position as a mixture of natural (R-configuration) and unnatural (S-configuration) (Di- Journal of Medicinal Chemistry, Vol.
  • An object of the present invention is to provide a method for selectively and efficiently producing erythromycin A 11,12-cyclic carbamate derivative.
  • the present inventors have conducted intensive studies, and as a result, have found that the 3-position of erythromycin A has been converted to a strong ruponyl group, a 10,11-anhydro-12-amino derivative derived from a 11,12-cyclic monoponate derivative. Combination of a carbonyl compound with a certain base and an imidazole derivative or alcohol to form 11,12-cyclic carbamate enables selective and efficient natural 10-position 11,12-cyclic The present inventors have found a production method leading to a carbamate 6-0-substituted ketolide derivative and completed the present invention.
  • the present invention provides:
  • R2 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aryl group, or an aryl group substituted with an aromatic ring or a heterocyclic ring having 5 to 12 carbon atoms.
  • R1 represents an acetyl group, a benzoyl group, a propionyl group, a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group or a t-butyldimethylsilyl group
  • R 1 and R 2 are the same as described above.
  • Compound (IV) is converted to 1,8-diazabicyclo [5,4,0] indene-7 _ Or one selected from the group consisting of benzene, cesium carbonate, lithium hydroxide, lithium hydroxide hydrate, lithium hydroxide, sodium hydroxide, barium hydroxide, barium hydroxide hydrate and sodium hydride.
  • a method for producing a compound (V), comprising the step of producing a compound (V) represented by
  • the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms means a linear or branched alkyl group, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a t-butyl group. Is shown.
  • Bases include triethylamine, 1,8-diazabicyclo
  • [5,4,0] indene-7-ene potassium carbonate, sodium carbonate, barium carbonate, lithium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, lithium hydroxide hydrate, barium hydroxide , Barium hydroxide hydrate or sodium hydride.
  • the activator refers to N, N'-potassium liponyldiimidazole, phosgene, phosgene dimer, triphosgene or ethyl chlorocarbonate.
  • R3 - the table is a compound of NH 2, ammonia, hydrazine, alkylamine emissions or pyridyl group having 1 to 4 carbon atoms, quinolyl group, carbons substituted with a group selected from the group of Imidazoriru group and pyridyl imidazolylmethyl group It represents an alkylamine having 1 to 4 atoms.
  • the alkylamine having 1 to 4 carbon atoms means methylamine, ethylamine, and methylamine. Mouth pyramine, butylamine or isopropylamine.
  • the present invention relates to a production method shown in the following reaction scheme.
  • the present invention relates to a method for producing a compound (V) using a compound (I) described in U.S. Pat. No. 5,866,549 as a raw material.
  • Step 1 Using the compound (I) described in US Pat. No. 5,866,549 as a raw material, protecting the 2′-hydroxyl group with an R1 group (R1 is the same as described above) by an ordinary method, Compound (II) can be obtained.
  • Step 2 Compound (III) is treated with a base in an inert solvent at a temperature ranging from 0 to the boiling temperature of the solvent, preferably from room temperature to the boiling temperature of the solvent.
  • a base in an inert solvent at a temperature ranging from 0 to the boiling temperature of the solvent, preferably from room temperature to the boiling temperature of the solvent.
  • toluene, tetrahydrofuran, acetone, ethyl acetate, isopropyl acetate, methylene chloride and the like can be used as the inert solvent
  • triethylamine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] didecane can be used as the base.
  • potassium carbonate, sodium carbonate, barium carbonate, lithium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide and sodium hydride can be used.
  • Step 3 The compound (III) obtained in Step 2 is activated with an activating agent in an inert solvent at —1 (between TC and 60 ° C., preferably between 0 and room temperature). after, at the same reaction temperature, (wherein, R3 is the same as defined above, and.) formula R3- NH 2 in which is reacted with a compound represented to obtain the compound (IV). wherein inert solvent Is the same as that used in step 2.
  • the activator N, N'-potassyldiimidazole, phosgene, phosgene dimer, triphosgene, ethyl chlorocarbonate, etc. can be used.
  • Examples of the compound represented by NH 2 include ammonium, hydrazine, an alkylamine having 1 to 4 carbon atoms or a carbon atom substituted with a group selected from pyridyl, quinolyl, imidazolyl, and pyridylimidazolyl groups.
  • ⁇ 4 al Triethanolamine and the like preferably ammonia, hydrazine, Arukiruamin 1 to 4 carbon atoms.
  • Step 4 Combination of the compound (IV) obtained in Step 3 in an inert solvent at a temperature between 10 T: and 60 ° C, preferably at a temperature between 0 and room temperature, in combination with a certain base and an imidazole derivative or an alcohol.
  • the desired product (V) can be obtained.
  • the inert solvent is the same as that used in step 2, and the base is 1,8-diazabicyclo [5,4,0] indese-7-ene, cesium carbonate, lithium hydroxide, lithium hydroxide
  • the base is 1,8-diazabicyclo [5,4,0] indese-7-ene, cesium carbonate, lithium hydroxide, lithium hydroxide
  • One or more selected from hydrates, potassium hydroxide, sodium hydroxide, barium hydroxide, barium hydroxide hydrate and sodium hydride can be used, and as the imidazole derivative, Imidazole or methylimidazole can be used, and methanol, ethanol or isopropanol can be used as the alcohol.
  • imidazole derivatives or alcohols are used alone or in combination of two or more. be able to.
  • Example 5 Using 500 mg of the compound obtained in Example 2, 56 mg (0.3 equivalent) of cesium carbonate, and 19.5 mg (0.5 equivalent) of imidazole, the reaction was carried out in 5 mL of anhydrous toluene in the same manner as in Example 3, and 479 mg of the compound obtained in Example 3 (Yield: 95.8%).
  • Example 5 Using 500 mg of the compound obtained in Example 2, 56 mg (0.3 equivalent) of cesium carbonate, and 19.5 mg (0.5 equivalent) of imidazole, the reaction was carried out in 5 mL of anhydrous toluene in the same manner as in Example 3, and 479 mg of the compound obtained in Example 3 (Yield: 95.8%).
  • Example 5 Using 500 mg of the compound obtained in Example 2, 56 mg (0.3 equivalent) of cesium carbonate, and 19.5 mg (0.5 equivalent) of imidazole, the reaction was carried out in 5 mL of anhydrous toluene in the same manner as in Example 3, and 479 mg of the compound obtained in Example 3 (
  • Example 6 Using 500 mg of the compound obtained in Example 2, 188 mg (1 equivalent) of cesium carbonate, and 37 mg (2 equivalents) of methanol, the reaction was carried out in 5 mL of anhydrous toluene in the same manner as in Example 3, and 481 mg of the compound obtained in Example 3 (Yield: 96.2%) was obtained.
  • Example 6 Using 500 mg of the compound obtained in Example 2, 188 mg (1 equivalent) of cesium carbonate, and 37 mg (2 equivalents) of methanol, the reaction was carried out in 5 mL of anhydrous toluene in the same manner as in Example 3, and 481 mg of the compound obtained in Example 3 (Yield: 96.2%) was obtained.
  • Example 6 Using 500 mg of the compound obtained in Example 2, 188 mg (1 equivalent) of cesium carbonate, and 37 mg (2 equivalents) of methanol, the reaction was carried out in 5 mL of anhydrous toluene in the same manner as in Example 3, and 481 mg of the compound obtained in Example 3 (Yi
  • Example 7 Using 500 mg of potassium hydroxide obtained in Example 2, 38 mg (1 equivalent) of potassium hydroxide, and 78 mg (2 equivalents) of imidazole, the reaction was carried out in 5 mL of anhydrous toluene in the same manner as in Example 3, and the compound obtained in Example 3 425 mg (Yield: 85.0 was obtained.
  • Example 7 Using 500 mg of potassium hydroxide obtained in Example 2, 38 mg (1 equivalent) of potassium hydroxide, and 78 mg (2 equivalents) of imidazole, the reaction was carried out in 5 mL of anhydrous toluene in the same manner as in Example 3, and the compound obtained in Example 3 425 mg (Yield: 85.0 was obtained.
  • Example 7 Using 500 mg of potassium hydroxide obtained in Example 2, 38 mg (1 equivalent) of potassium hydroxide, and 78 mg (2 equivalents) of imidazole, the reaction was carried out in 5 mL of anhydrous toluene in the same manner as in Example 3, and the compound obtained in Example 3 425
  • Example 8 Using 500 mg obtained in Example 2, anhydrous lithium hydroxide 14 mg (1 equivalent), and imidazole 78 mg (2 equivalents), the reaction was carried out in 5 mL of anhydrous toluene in the same manner as in Example 3, and the compound obtained in Example 3 464 mg (yield: 92.8) were obtained.
  • Example 8 Using 500 mg obtained in Example 2, anhydrous lithium hydroxide 14 mg (1 equivalent), and imidazole 78 mg (2 equivalents), the reaction was carried out in 5 mL of anhydrous toluene in the same manner as in Example 3, and the compound obtained in Example 3 464 mg (yield: 92.8) were obtained.
  • Example 8 Using 500 mg obtained in Example 2, anhydrous lithium hydroxide 14 mg (1 equivalent), and imidazole 78 mg (2 equivalents), the reaction was carried out in 5 mL of anhydrous toluene in the same manner as in Example 3, and the compound obtained in Example 3 464 mg (yield: 92.8) were obtained.
  • Example 8
  • Example 9 500 mg of the compound obtained in Example 2, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] Using 87.5 mg (1 equivalent) of 7-ene and 78 mg (2 equivalents) of imidazole, the reaction was carried out in 5 mL of anhydrous toluene in the same manner as in Example 3, and 481 mg of the compound obtained in Example 3 (yield: 96.23 ⁇ 4).
  • Example 9 500 mg of the compound obtained in Example 2, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] Using 87.5 mg (1 equivalent) of 7-ene and 78 mg (2 equivalents) of imidazole, the reaction was carried out in 5 mL of anhydrous toluene in the same manner as in Example 3, and 481 mg of the compound obtained in Example 3 (yield: 96.23 ⁇ 4).
  • Example 9 500 mg of the compound obtained in Example 2, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] Using 87.5 mg (1 equivalent) of 7-ene and 78 mg (2 equivalents)
  • Example 2 The compound obtained in Example 2 was reacted in anhydrous toluene under the conditions shown in Table 1 to obtain the compound obtained in Example 3 in the following yield. table 1

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Description

明細書 誘導体の製造方法 技術分野
本発明は、 エリスロマイシン A誘導体の製造方法に関し、 更に詳しくはエリス ロマイシン A 1 1 , 12—サイクリックカーバメート 6— O—置換ケトライド誘導 体の製造方法に関する。 背景技術
エリス口マイシンは 1950年代から臨床に広く用いられてきた優れた抗菌剤であ るが、 酸に対して不安定な性質を有している。 このエリスロマイシンが持つ弱点 を克服する目的で、 これまで数多くのエリスロマイシン誘導体が合成され、 その 内のいくつかは優れた抗生物質として臨床の場で用いられている。 例えば、 クラ リスロマイシン （6—O—メチルエリスロマイシン A、 米国特許第 4, 331 , 803号） はその優れた生物学的性質から呼吸器感染症の治療薬として広く用いられてい る。 また最近になってマクロライド耐性菌に対しても強力な抗菌力を有するケト ライドと総称される誘導体が報告されている （バイオオーガニック ·アンド ·メ デイシナルケミストリー ' レタース 第 9巻 3075— 3080頁 （1999年） 、 ジャーナ ル ·ォブ ·メデイシナルケミストリ一 第 43巻 1045— 1049頁 （2000年） 、 ジャーナ ル ·ォブ ·アンチピオティックス 第 54巻 664— 678頁 （2001年） ） 。
これらケトライドの構造上の特徴は、 エリスロマイシン Aの 3位クラディノー スが除去されてカルボニル基に変換され、 6位水酸基がアルキル化され、 1 1 , 12— 水酸基がサイクリックカーバメートに変換されている点である。 これまで、 エリ スロマイシン Aの 3位をカルボニル基に変換した 10， 1 1—アンヒドロー 12— 0— ^ ( ミダゾリルカルポニル体に対して液体アンモニアあるいはアンモニア水を作用さ せて 1 1， 12—サイクリックカーバメート化を行うと、 10位の立体化学が天然型 （R 配置） と非天然型 （S配置） の混合物として得られることが報告されている （ジ ャ一ナル ·ォブ ·メデイシナルケミストリ一第 41巻 4080— 4100頁 （1998年） 、 ジ ヤーナル ·ォブ ·メデイシナルケミストリー第 43巻 1045— 1049頁 （2000年） ） 。 その結果、 収率良くケトライドを製造するには 3位の化学修飾前に 11， 12位水酸基 をサイクリックカーバメート化しておく必要があった。 この事によりケトライド の製造は化学修飾の順序が規制され、 製造工程の長い限定されたものとなってい た。 発明の開示
本発明の目的は、 エリスロマイシン A 11， 12-サイクリックカーバメート誘導体 の選択的且つ効率的な製造方法を提供することにある。
本発明者らは、 鋭意検討した結果、 エリスロマイシン Aの 3位が力ルポニル基 に変換された 11, 12-サイクリック力一ポネート誘導体から導かれた 10,11—アンヒ ドロ— 12—〇一アミノカルボニル体に対してある種の塩基とィミダゾ一ル誘導体 又はアルコールを組み合わせて 11, 12—サイクリックカーバメート化を行うことに より、 選択的且つ効率的に 10位天然型の 11, 12—サイクリックカーバメート 6— 0 -置換ケトライド誘導体へ導く製造方法を見出し、 本発明を完成した。
更に詳しくは、 米国特許第 5， 866， 549号記載の 3—デォキシ— 3 _ォキソ— 6— 0- (3— (3—キノリル） — 2 _プロペン— 1—ィル） 一 5—〇一デソサミニ ルエリスロノライド A 11, 12—サイクリック力一ポネートを原料として用い、 2' 位水酸基を常法により保護した化合物に変換し、 11, 12位のサイクリックカー ポネート構造をトリェチルァミン、 1， 8—ジァザビシクロ [5, 4, 0] ゥンデセ 一 7—ェン、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸バリウム、 炭酸リチウム、 水 酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム、 水酸化バリウム及び水素化 ナトリウム等の塩基を用い、 10, 11—アンヒドロ体 （I I I) へ導いた後、 12位水 酸基を N， N' —カルボニルジイミダゾ一ル、 ホスゲン、 ホスゲンダイマ一、 ト リホスゲン又はクロル炭酸ェチル等の活性化剤を用いて活性化後、 液体アンモニ ァ、 アンモニアガスあるいはアンモニア水を作用させることにより 12— O—アミ ノカルポニル体 （I V) へ導き、 更に化合物 （I V) を 1, 8—ジァザビシクロ [ 5 , 4 , 0 ] ゥンデセー 7—ェン、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化 リチウム、 水酸化リチウム水和物、 水酸化バリウム、 水酸化バリウム水和物及び 水素化ナトリゥム等の塩基とイミダゾール誘導体 （イミダゾール又はメチルイミ ダゾール） 又はアルコール （メタノール、 エタノールまたはイソプロパノール） を用い、 10位天然型の 1 1 , 1 2—サイクリックカーバメート構造に変換する、 非常に 強い抗菌活性が報告されている 3—デォキシ— 3—ォキソー 6—〇— ( 3 - ( 3—キノリル） 一 2—プロペン一 1—ィル） 一 5—〇一デソサミニルエリス口 ノライド A 1 1， 12—サイクリックカーバメートの有用な製造方法である。
すなわち、 本発明は、 （A) 式
Figure imgf000004_0001
(式中、 R2は、 炭素原子数 1〜4のアルキル基、 ァリル基、 炭素原子数 5〜12から なる芳香環またはへテロ環により置換されたァリル基を示す。 ） で表される化合 物 （I ) を原料にし、 2， 位水酸基を R1基 （R1は、 ァセチル基、 ベンゾィル基、 プロピオニル基、 トリメチルシリル基、 トリエチルシリル基または t 一プチルジ メチルシリル基を示す。 ） により保護することにより、 式 尸 NMe, (式中、 R1及び R2は前記と同じである。 ) で表される化合物 （I I) を製造する 工程、
(B) 化合物 （I I) を塩基と処理することにより、 式
Figure imgf000005_0001
(式中、 R1及び R2は前記と同じである。 ） で表される化合物 （I I I) を製造す る工程、
(C) 化合物 （I I I) に活性化剤を用いて 12位水酸基を活性化した後、 式 R3-NH2 (式中、 R3は水素原子、 アミノ基、 炭素原子数 1〜 4のアルキル基もし くはピリジル基、 キノリル基、 イミダゾリル基またはピリジルイミダゾリル基か ら選ばれる基で置換された炭素原子数 1〜4のアルキル基を示す。 ） で表される 化合物と反応させ、 式
Figure imgf000005_0002
(式中、 Rl、 R2及び R3は前記と同じである。 ） で表される化合物 （I V) を製造 する工程、 並びに
(D) 化合物 （I V) を 1， 8—ジァザビシクロ [5, 4, 0] ゥンデセ— 7 _ ェン、 炭酸セシウム、 水酸化リチウム、 水酸化リチウム水和物、 水酸化力リウ ム、 水酸化ナトリウム、 水酸化バリウム、 水酸化バリウム水和物及び水素化ナト リウムの群から選ばれる 1種または 2種以上の化合物とイミダゾ一ル、 メチルイ ミダゾール、 メタノール、 エタノール及びイソプロパノールの群から選ばれる 1 種又は 2種以上の化合物を組み合わせて用い、 サイクリックカーバメート化する ことにより、 式
Figure imgf000006_0001
(式中、 Rl、 R2及び R3は前記と同じである。 ） で表される化合物 （V) を製造す る工程を含む化合物 （V) の製造方法である。 本発明で炭素原子数 1〜4のアルキル基とは、 直鎖状又は分枝鎖状のアルキル 基であり、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル 基、 t—ブチル基を示す。 塩基とは、 トリェチルァミン、 1 , 8—ジァザビシクロ
[ 5 , 4 , 0 ] ゥンデセ— 7 —ェン、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸バリゥ ム、 炭酸リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム、 水酸 化リチウム水和物、 水酸化バリウム、 水酸化バリウム水和物又は水素化ナトリウ ムを示す。 活性化剤とは、 N, N ' —力ルポニルジイミダゾール、 ホスゲン、 ホ スゲンダイマ一、 トリホスゲン又はクロル炭酸ェチルを示す。 式 R3 - NH2 で表 される化合物とは、 アンモニア、 ヒドラジン、 炭素原子数 1〜4のアルキルアミ ン又はピリジル基、 キノリル基、 ィミダゾリル基及びピリジルイミダゾリル基の 群から選ばれる基で置換された炭素原子数 1〜 4のアルキルァミンを示す。 ここ で、 炭素原子数 1〜4のアルキルァミンとは、 メチルァミン、 ェチルァミン、 プ 口ピルアミン、 プチルァミンまたはイソプロピルアミンを示す。
本発明は、 下記反応スキームに示す製造方法に関する。 米国特許第 5， 866， 549号 に記載さ る化合物 （I) を原料にし、 化合物 （V) を製造する方法に関する。
Figure imgf000007_0001
(式中、 Rl R2及び R3は前記と同じである。 ）
工程 1. 米国特許第 5, 866, 549号に記載される化合物 （I) を原料とし、 通常の 方法により 2' 位水酸基を R1基 （R1は、 前記と同じである） で保護を行い、 化合 物 （I I) を得ることができる。
工程 2. 化合物 （I I) を不活性溶媒中、 0 から溶媒の沸縢温度で、 好まし くは室温から溶媒の沸騰温度下にて塩基と処理することにより化合物 （I I I) を得る。 ここで不活性溶媒としてはトルエン、 テトラヒドロフラン、 アセトン、 酢酸ェチル、 酢酸イソプロピル及び塩化メチレン等を用いることができ、 塩基と してはトリエチルァミン、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5 , 4 , 0 ] ゥンデセ— 7—ェ ン、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸バリウム、 炭酸リチウム、 水酸化ナト リウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム、 水酸化バリウム及び水素化ナトリウ ム等を用いることができる。
工程 3 . 工程 2で得た化合物 （I I I ) を不活性溶媒中、 — 1(TCから 60°Cの間 で、 好ましくは 0 から室温下にて活性化剤を用いて 12位水酸基を活性化した 後、 同反応温度において、 式 R3— NH2 (式中、 R3は、 前記と同じである。 ） で 示される化合物と反応させ化合物 （I V) を得ることができる。 ここで不活性溶 媒とは工程 2で用いたものと同じであり、 活性化剤としては、 N， N ' —力ルポ ニルジイミダゾール、 ホスゲン、 ホスゲンダイマー、 トリホスゲン及びクロル炭 酸ェチル等を用いることができる。 式 R3— NH2 で示される化合物としては、 ァ ンモニァ、 ヒドラジン、 炭素原子数 1〜4のアルキルアミン又はピリジル基、 キ ノリル基、 イミダゾリル基、 ピリジルイミダゾリル基 から選ばれる基で置換され た炭素原子数 1〜4のアルキルアミン等があげられ、 好ましくはアンモニア、 ヒ ドラジン、 炭素原子数 1〜4のアルキルァミンである。
工程 4 . 工程 3で得た化合物 （I V) を不活性溶媒中、 一 10T:から 60°Cの間 で、 好ましくは 0でから室温下にてある種の塩基とィミダゾール誘導体又はアル コールの組み合わせを用いてサイクリックカーバメート化することにより、 目的 物 （V) を得ることができる。 ここで不活性溶媒とは工程 2で用いたものと同じ であり、 塩基としては 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 , 4 , 0 ] ゥンデセ—7—ェン、 炭酸セシウム、 水酸化リチウム、 水酸化リチウム水和物、 水酸化カリウム、 水酸 化ナトリウム、 水酸化バリウム、 水酸化バリウム水和物又は水素化ナトリウムか ら選ばれる 1種または 2種以上を用いることができ、 イミダゾ一ル誘導体として は、 イミダゾール又はメチルイミダゾールを用いることができ、 アルコールとし てはメタノール、 エタノールまたはイソプロパノールを用いることができる。 こ れらイミダゾール誘導体又はアルコールは 1種又は 2種以上組み合わせて用いる ことができる。 またここでアルコールを溶媒と兼用することにより 11, 12—サイク リックカーバメート化と 2' 位の脱保護を同時に行うことができ、 2， 位水酸化 体と 2 ' 位保護体を自由に作り分けることもできる。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明をより詳細に説明する。
実施例 1
10， 11—アンヒドロ _ 2 ' _〇_ベンゾィル— 3, 11—ジデォキシ— 3—ォキソ — 6 _〇—（3—（3—キノリル） 一 2—プロペン一 1一ィル）— 5—〇—デソサミ ニルエリスロノライド A の製造
米国特許第 5, 866, 549号の実施例 75に記載の 3—デォキシー 3—ォキソ _ 6—〇 - (3 - (3—キノリル） — 2 _プロペン一 1 _ィル） _ 5—0—デソサミニル エリスロノライド A 11, 12—サイクリック力一ポネートを常法により 2 ' _〇_ ベンゾィル化して得た化合物 20. Ogをテトラヒドロフラン 400mL に溶解し、 無水 炭酸カリウム 15.9g (5当量） を加え、 23時間加熱還流した。 放冷後析出物を濾 別し（酢酸ェチル 200mL にて洗净）、 得られた濾液を飽和食塩水にて洗浄、 無水硫 酸マグネシウムにて乾燥、 濾過後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた粗体をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 アセトン：へキサン： トリェチルァ ミン =3 ： 10： 0.2〜5 ： 10： 0.2) で精製することにより、 標題化合物 19.8 g を 得た。
1 H NMRC500 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ： 2.03(s, 3H， 10-Me), 4.97(dd, 1H, J=10.3, 2.6Hz, 13-H), 5.07(dd, 1H, J = 10.4, 7.6Hz, 2，— H), 6.48(s, 1H, 11-H), 8.89(d, 1H, J=2.1Hz，キノリンの 2位の H)
13C NMR(125 MHz, CDC13 ) 6 (ppm) ： 73.5(12-0, 139.8(10— 0， 141.1(11— 0, 208.3(3— C & 9_C)
ESI -MS ： m/z = 849.2[M+Na] + 実施例 2
10, 11—アンヒドロー 12— O—ァミノカルボ二ルー 2， —〇一ベンゾィル一 3， 11一ジデォキシ— 3—ォキソ— 6 _0_(3— (3—キノリル） ― 2一プロペン一 1一ィル）一 5 _〇—デソサミニルエリスロノライド A の製造
実施例 1で得た化合物 18.6gをテトラヒドロフラン 372mL に溶解させ、 カルボ二 ルジイミダゾール 10.9g (3当量） と 1, 8—ジァザビシクロ [5， 4, 0] ゥン デセー 7 _ェン 342mg (0.1当量） を加え冷却下で 3時間攪拌した。 その後氷冷 下、 18.5時間アンモニアガスを通じた。 室温にて、 トルエン 400mL、 飽和食塩水 lOOmL を加え分液し、 得られた有機層を飽和食塩水 lOOmL にて 2回洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムにて乾燥、 濾過後減圧下溶媒を留去することにより標題化合物 20.2g を得た。
1 H NMR(500 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ： 1.90(s, 3H， 10— Me), 5.82(m, 1H, 13- H), 6.75(s, 1H, 11-H)
l 3C NMR(125 MHz, CDC13 ) 6 (ppm) ： 138.3(10-0, 141.1 (11—0, 154.4(12-0 -C0-NH2)
ESI -MS ： m/z = 870.3[M+H] + 実施例 3
2 ' _0—ベンゾィルー 3—デォキシ一 3—ォキソ— 6—〇_(3 _(3 _キノ リル）— 2—プロペン一 1 Γル）— 5—O—デソサミニルエリスロノライド A 11, 12—サイクリックカーバメートの製造
実施例 2で得た化合物 15.0gをトルエン 500mLに溶解した後、 溶媒を減圧留去 した。 得られた残渣を無水トルエン 150mLに溶解し、 イミダゾ一ル 2.35g (2当 量） 、 炭酸セシウム 5.62g (1当量） を加え、 室温にて 3.5時間攪拌した。 反応溶 液に飽和塩化アンモニゥム水 250mLを加え分液後、 水層をトルエン 50mLにて 2回 抽出した。 合わせた有機層を飽和塩化アンモニゥム水 50mLにて 3回、 飽和食塩水 50mLにて洗浄、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥、 ろ過し、 溶媒を減圧下留去する ことにより標題化合物 14. Og (収率： 93.3 ) を得た。 1 H NMR(500 MHz, CDC13 ) 6 (ppm) ： 2.26(s, 6H, NMe2 ) , 2.88(m, 1H, 10— H)， 3.86(s, 1H, 11— H)， 5.49(s, 1H, NH)
l 3C NMR(125 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ： 37.2(10— 0， 58.1(11—0, 83.4(12- C), 157.6(12-0-CO-NH-ll)
ESI -MS： m/z = 892.4[M+Na] + 実施例 4
実施例 2で得た化合物 500mg、 炭酸セシウム 56mg (0.3当量） 、 イミダゾール 19.5mg (0.5当量） を用い、 無水トルエン 5mL中、 実施例 3と同様に反応を行い、 実施例 3で得た化合物 479mg (収率： 95.8%) を得た。 実施例 5
実施例 2で得た化合物 500mg、 炭酸セシウム 188mg ( 1当量） 、 メタノール 37mg (2当量） を用い、 無水トルエン 5mL中、 実施例 3と同様に反応を行い、 実 施例 3で得た化合物 481mg (収率： 96.2%) を得た。 実施例 6
実施例 2で得た 500mg、 水酸化カリウム 38mg ( 1当量） 、 イミダゾ一ル 78mg (2当量） を用い、 無水トルエン 5mL中、 実施例 3と同様に反応を行い、 実施例 3で得た化合物 425mg (収率： 85.0 を得た。 実施例 7
実施例 2で得た 500mg、 無水水酸化リチウム 14mg ( 1当量） 、 イミダゾール 78mg (2当量） を用い、 無水トルエン 5mL中、 実施例 3と同様に反応を行い、 実 施例 3で得た化合物 464mg (収率： 92.8 ) を得た。 実施例 8
実施例 2で得た化合物 500mg、 1, 8—ジァザビシクロ [5, 4, 0] ゥンデセー 7—ェン 87.5mg (1当量） 、 イミダゾ一ル 78mg (2当量） を用い、 無水トルェ ン 5mL中、 実施例 3と同様に反応を行い、 実施例 3で得た化合物 481mg (収率： 96.2¾) を得た。 実施例 9
3—デォキシー 3—ォキソ— 6—〇— （3— (3—キノリル） 一 2—プロペン — 1—ィル） 一 5—〇一デソサミニルエリスロノライド A 11, 12—サイクリック カーバメート （米国特許第 5， 866， 549号 実施例 104記載の化合物） の製造
米国特許第 5， 866, 549号の実施例 75に記載の 3 _デォキシ— 3—ォキソ一 6— 〇— （3— (3—キノリル） 一 2—プロペン _ 1—ィル） — 5—〇—デソサミニ ルエリスロノライド A 11, 12—サイクリックカーボネートを常法により 2 ' 一〇 —ァセチル化後、 実施例 1及び 2と同様に反応を行い得た化合物 501mgに、 1， 8 —ジァザビシクロ [5, 4, 0] ゥンデセ— 7—ェン 9mg (0.1当量） を加え、 メ タノ一ル 10ml中、 室温下 44時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣に トルエン lOOmLを加え、 飽和食塩水 10mLにて 2回洗浄した。 洗浄液を酢酸ェチル lOmLにて抽出し、 合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム乾燥、 ろ過、 減圧下溶 媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製す ることにより、 標題化合物 379mg (収率： 79. ） を得た。 実施例 10— 13
実施例 2で得た化合物を表 1に記した条件下、 無水トルエン中にて反応させる ことにより、 実施例 3で得た化合物を下記の収率で得た。 表 1
HPLC
試薬 继 時間 (Pa%:254nm) 素化ナトリりム leq r.t. 5 h 80. 1 ίミダリ' -ル 2eq 維化ナトリウム leq r.t. 5 h 81. 6 ίミグリ' -ル 2eq 續匕リチウム 1柳物 leq r.t. 13h 85. 3 ίミダリ' -ル 2eq 續 'リウム 8柳物 leq r.t. 18h 86. 6 ίミダ、/ -ル 2eq

Claims

請求の範囲
1 . (A) 式
Figure imgf000014_0001
(式中、 R2は炭素原子数 1〜4のアルキル基、 ァリル基、 炭素原子数 5〜12から なる芳香環またはへテロ環により置換されたァリル基を示す。 ） で表される化合 物 （I) を原料にし、 2 ' 位水酸基を R1基 （R1は、 ァセチル基、 ベンゾィル基、 プ 口ピオニル基、 トリメチルシリル基、 トリェチルシリル基、 t一プチルジメチル シリル基を示す） により保護することにより、 式
Figure imgf000014_0002
(式中、 R1及び R2は前記と同じである。 ） で表される化合物 （I I) を製造するェ 程、
( B ) 化合物 （I I) を塩基と処理することにより、 式
Figure imgf000015_0001
(式中、 Rl及び R2は前記と同じである。 ） で表される化合物 （III) を製造するェ 程、
(C) 化合物 （III) に活性化剤を用いて 12位水酸基を活性化した後、 式 R3 -NH2 (式中、 R3は、 水素原子、 アミノ基、 炭素原子数 1〜4のアルキル基もし くはピリジル基、 キノリル基、 イミダゾリル基またはピリジルイミダゾリル基か ら選ばれる基で置換された炭素原子数 1〜4のアルキル基を示す。 ） で表される 化合物と反応させ、 式
Figure imgf000015_0002
(式中、 Rl、 R2及び R3は前記と同じである。 ） で表される化合物 （IV) を製造す る工程、 並びに
(D) 化合物 （IV) を 1， 8—ジァザビシクロ [5, 4, 0] ゥンデセ— 7—ェ ン、 炭酸セシウム、 水酸化リチウム、 水酸化リチウム水和物、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化バリウム、 水酸化バリウム水和物及び水素化ナトリウ ムの群から選ばれる 1種または 2種以上の化合物とイミダゾール、 メチルイミダ ゾール、 メタノール、 エタノール及びイソプロパノールの群から選ばれる 1種又 は 2種以上の化合物を組み合わせて用い、 サイクリックカーバメート化すること により、 式
Figure imgf000016_0001
(式中、 Rl、 R2及び R3は前記と同じである。 ） で表される化合物 （V) を製造する 工程を含む化合物 （V) の製造方法。
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