KR20080079833A - 트라이-O-아세틸-5-데옥시-β-D-라이보퓨라노즈의입체선택적 제조방법 및 이의 분리방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 1의 트라이-O-아세틸-5-데옥시-β-D-라이보퓨라노즈를 입체선택적인 아세틸화 반응을 통해 제조하고 이를 선택적으로 분리하는 방법에 관한 것으로, 아세틸화 반응을 알킬아민계 또는 사이클릭아민계 염기의 존재하에 유기용매 중에서 수행하는 본 발명에 따르면 트라이-O-아세틸-5-데옥시-β-D-라이보퓨라노즈를 고수율로 용이하게 분리하여 수득할 수 있으며, 생성된 β-아노머 화합물은 카페시타빈(capecitabine)의 제조를 위한 중간체로 매우 유용하게 사용될 수 있다.
<화학식 1>
Description
본 발명은 카페시타빈(capecitabine)의 제조에 중간체로 유용하게 사용될 수 있는, 하기 화학식 1의 트라이-O-아세틸-5-데옥시-β-D-라이보퓨라노즈를 높은 β-아노머 비율로 제조 및 분리하는 방법에 관한 것이다.
카페시타빈은 전이성 유방암, 직장암 등을 치료하는데 널리 사용되는 경구용 항암제로서, 하기 화학식(I)로 나타낸 바와 같이 라이보퓨라노스 골격을 갖는 뉴클레오사이드이며, 입체화학적으로는 라이보퓨라노스의 1 위치에 5-플루오로사이토신 (5-fluorocytosine)이 β-위치로 배향된 구조를 갖는다.
이러한 카페시타빈은 미국특허 제5,453,497호에 기술된 바와 같이, 트라이-O-아세틸-5-데옥시-β-D-라이보퓨라노즈 화합물을 주요 중간체로 하여 플루오로사이토신과 글라이코실화 반응시키고, 카바모일화 반응 및 가수분해 반응을 순차적으로 진행함으로써 제조할 수 있으며, 이는 하기 반응식 1에 도시한 바와 같다.
이와 같이 카페시티빈의 제조에서 주요 중간체로서 사용되는 화학식 1의 트라이-O-아세틸-5-데옥시-β-D-라이보퓨라노즈 화합물은 미국 특허 제4,340,729호에 기술된 방법에 의해 하기 반응식 2에 도시한 바와 같이 제조될 수 있다. 구체적으로, 1-메틸 아세토나이드 화합물(4)을 가수분해시켜 트라이올 화합물(3)을 얻고, 피리딘을 용매로 하여 트라이올 화합물(3)을 아세트산 무수물과 반응시켜 1-위치의 아세틸이 β-/α-아노머 혼합물인 트라이-O-아세틸-5-데옥시-D-라이보퓨라노즈 화합물(2)을 제조한 다음, 이를 진공증류하여 반응 혼합물로부터 β-/α-혼합물을 순 수한 상태로 수득하고, 이로부터 화학식 1의 β-아노머를 분리한다.
또한, 피리딘을 용매로 하여 트라이올 화합물을 아세트산 무수물과 반응시켜 트라이-O-아세틸-5-데옥시-D-라이보퓨라노즈 화합물을 수득하는 방법이 하기 문헌들에 기술되어 있다 (참조: J. Med. Chem., 2000, vol 43, pp 2566-2574; Carbohydrate Research, 2003, vol 338, pp 303-306; Nuclear Medicine and Biology, 2004, vol 31, pp 1033-1041; J. Am. Chem. Soc., 1957, vol 79, pp 5534-5540).
그러나, 이들 방법은 반응시 피리딘을 용매로 사용함으로써 반응후 처리(work up) 볼륨이 너무 커서 반응물 투입량이 매우 제한적이고, 반응 후처리 작업도 여러 공정으로 이루어져 복잡하며, 특히, 입체선택성이 낮아 β-/α-아노머의 비율이 3:1 내지 3.5:1에 불과하다. 또한, 반응 혼합액으로부터 진공증류를 통해 트라이-O-아세틸-5-데옥시-D-라이보퓨라노즈를 β-/α-아노머 혼합물 상태로 일차 분리하게 되는데, 이때 0.2 토르(torr)의 고진공하에서 115∼120℃의 고온을 사용하여야만 β-/α-아노머 혼합물을 증류하여 얻을 수 있으므로 산업적 방법으로는 적합하지 않다.
또한, 진공증류를 통하지 않고 용매와 반용매를 사용하여 β-/α-아노머를 재결정함으로써 이로부터 원하는 화학식 1의 β-아노머를 순수하게 분리 수득하는 경우에도 과량 존재하는 반대쪽 이성체인 α-아노머로 인하여 결정화가 방해를 받아 그 수율이 35 내지 40%에 불과할 정도로 낮으며, 이러한 낮은 분리 수율은 카페시타빈을 제조하는 단가를 상당히 높게 함으로써 제조단가에 부담을 주는 비경제적인 방법이라 할 수 있다.
이에, 본 발명자들은 종래의 제조 방법상의 문제점을 해결하고자 예의 연구 노력한 결과, 아세틸화 반응시 피리딘 대신 알킬아민계 또는 사이클릭아민계 염기를 사용함으로써 아노머 비율을 획기적으로 향상시킬 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 트라이-O-아세틸-5-데옥시-β-D-라이보퓨라노즈를 높은 β-아노머 비율로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 트라이-O-아세틸-5-데옥시-D-라이보퓨라노즈의 β-/α-아노머 혼합물로부터 β-아노머인 트라이-O-아세틸-5-데옥시-β-D-라이보퓨라노즈를 순수하고 용이하게 분리하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는
1) 화학식 3의 화합물을 유기용매 중에서 알킬아민계 또는 사이클릭아민계 염기의 존재하에 아세트산 무수물과 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 생성하는 단계; 및
2) 화학식 2의 화합물을 용매와 반용매(anti-solvent)를 사용하여 결정화함으로써 β-아노머를 분리하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 트라이-O-아세틸-5-데옥시-β-D-라이보퓨라노즈의 제조방법을 제공한다:
<화학식 1>
이하 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명의 방법에 따른 입체선택적인 아세틸화 방법 및 β-아노머의 분리 방법은 하기 반응식 3에 도시한 바와 같다.
상기 반응식 3에 도시한 본 발명의 방법을 개괄적으로 설명하면, 먼저, 메틸 아세토나이드 화합물(4)을 미국특허 제4,340,729호에 기술된 통상적인 방법으로 탈보호시켜 트라이올 화합물(3)을 α-아노머와 β-아노머의 약 1:1 내지 2:1 (중량비) 혼합물 상태로 생성하며, 생성된 각 아노머는 컬럼 크로마토그래피 방법을 통해 분리하거나 분리하지 않고 그대로 다음 단계 반응을 진행할 수 있다. 상기 메틸 아세토나이드 화합물(4)은 미국특허 제4,340,729호에 기술된 방법에 따라 용이하게 제조할 수 있다.
상기 트라이올 화합물(3)의 하이드록시기를 아세틸화시키는 단계는, 종래의 방법과 같이 피리딘을 니트(neat)로 사용하는 것이 아니라, 알킬아민계 또는 사이클릭아민계 염기를 3몰 당량비 이상 사용하여 트라이올 화합물과 아세트산 무수물을 반응시킴으로써 입체선택적 반응이 진행되어, 결과적으로 β-아노머가 10배 이상 고비율로 함유된 트라이-O-아세틸-5-데옥시-D-라이보퓨라노즈 화합물(2)을 순수하게 수득하고, 이를 용매에 용해시킨 후 반용매(anti-solvent)를 가하면 α-아노머는 여액으로 제거되고, 원하는 화학식 1의 β-아노머를 고체로서 99.5% 이상의 고순도로 용이하게 분리하여 수득할 수 있다.
이와 같이, 본 발명에서는 피리딘 자체를 용매로 과량 사용하던 종래의 방법 과 달리, 유기 용매를 사용하면서 피리딘 대신 알킬아민계 또는 사이클릭아민계 염기를 사용함으로써 입체선택적으로 아세틸화가 진행되어 β-아노머를 α-아노머 보다 10배 이상의 고비율로 함유된 상태로 수득할 수 있다.
또한, 본 발명은 염기를 종래와 같이 용매량이 아닌 당량비로 사용함으로써 반응 후처리 작업이 간단하며, 반응 부피를 획기적으로 낮출 수 있다.
특히, 본 발명은 아세틸화 반응 이후, 용매와 반용매를 사용하는 간단한 결정화 분리공정을 통해, 종래의 고진공 증류를 통해 정제된 상태의 β-/α-아노머 혼합물을 얻었을 때와 동등한 상태로 트라이-O-아세틸-5-데옥시-β-D-라이보퓨라노즈를 순수하게 고수율, 즉 80% 이상의 수율로 용이하게 수득할 수 있다.
본 발명에 따른 아세틸화 공정에서 사용될 수 있는 유기 용매는 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 메틸렌클로리드, 클로로포름, 다이브로모에탄, 다이클로로에탄, 에틸 아세테이트, 톨루엔 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것이 바람직하며, 특히 메틸렌클로리드가 가장 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 알킬아민계 또는 사이클릭아민계 염기는 트라이에틸아민, n-트라이부틸아민, 다이사이클로헥실아민, 테트라메틸에틸렌다이아민, 다이아이소프로필에틸아민, N-메틸 모포린 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것이 바람직하며, 이 중 트라이에틸아민이 가장 바람직하다.
이러한 알킬아민계 또는 사이클릭아민계 염기의 사용에 따라 10:1 이상의 β-아노머 선택성이 나타났으며, 특히 트라이에틸아민의 경우에는 13:1 내지 15:1 이상의 높은 입체선택성이 나타났다. 한편, 피페리딘 같은 유기 염기는 반응이 전혀 진행되지 않았다.
본 발명에서, 상기 알킬아민계 또는 사이클릭아민계 염기는 화학식 3의 트라이올 화합물에 대하여 3 내지 12 몰 당량비, 바람직하게는 4 내지 5 몰당량비로 사용된다.
본 발명에 따른 아세틸화 반응은 10 내지 50℃, 바람직하게는 5 내지 25℃의 온도에서 진행되며, 6 내지 24시간이면 반응이 완결된다.
아세틸화 반응 후, β-/α-아노머가 혼합된 화학식 2의 트라이-O-아세틸-5-데옥시-D-라이보퓨라노즈를 수득하게 되며, 이때 β-/α-아노머 비율이 10:1 이상임에 따라, 상기 생성물을 종래 피리딘 방법의 경우 오일상 또는 반고상으로 얻었던 것에 비해 고체상으로 수득할 수 있다.
상기 아세틸화 공정으로부터 수득된 화학식 2의 트라이-O-아세틸-5-데옥시-D-라이보퓨라노즈는 원하는 β-아노머 뿐만 아니라 α-아노머를 6 내지 9% 함유되고 있으며, 따라서 이러한 혼합물로부터 β-아노머를 순수한 상태로 수득하기 위해서는 결정화 과정을 통하여 α-아노머를 제거하여야 한다. α-아노머 제거 방법으로는 통상적인 결정화 방법을 이용할 수 있으며, 구체적으로 아노머 혼합물을 용매에 용해시키고 반용매를 가한 후 여과하여 여액으로서 α-아노머를 제거하고, β-아노머는 고체상으로 석출시켜 용이하게 분리할 수 있다.
이러한 결정화에 사용될 수 있는 용매는 극성 유기 용매로서, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 아세톤, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 에틸아세테이트, 디에틸 에테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것이 바람직하며, 반용매는 비극성 유기 용매인 n-헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 석유 에테르, 이소프로필 에테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택하거나, 물을 단독으로 사용하는 것이 바람직하다. 이중에서 용매로는 이소프로판올, 반용매로는 n-헥산 또는 물을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
상기 결정화 공정은 60 내지 30℃, 바람직하게는 10 내지 5℃의 온도에서 수행되며, 화학식 2의 트라이-O-아세틸-5-데옥시-D-라이보퓨라노즈에 대하여 용매는 2 내지 5배(v/wt), 반 용매는 5 내지 40배(v/wt)의 함량으로 사용할 수 있다.
이러한 결정화 공정을 거치게 되면, β-아노머를 α-아노머가 0.5% 미만으로 함유된 99.5% 이상의 고순도로 분리하여 수득할 수 있다.
이와 같이 본 발명에 따른 화학식 1의 트라이-O-아세틸-5-데옥시-β-D-라이보퓨라노즈의 입체선택적 제조방법은 종래의 방법에 비하여 매우 개선된 입체선택성을 나타내며, 특히 35 내지 40%에 불과하던 종래의 분리 수율에 비하여 두 단계 반응을 진행하고도 75 % 이상의 대폭 향상된 수율을 보여주므로 매우 경제적인 방법이라 할 수 있다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
이하의 실시예에서, GC(gas chromatography) 조작조건으로서 화학식 1의 화 합물의 경우 사이아노프로필페닐 폴리실록산 칼럼 (내경 0.32mm, 길이 60m, 두께 1.8㎛) (예: DB 624)을 사용하였고, 시험액으로서 화학식 1의 화합물 약 100mg을 디메틸술폭시드에 용해시켜 25ml가 되도록 만든 용액을 사용하였다.
실시예 1: 화학식 2의 트라이-O-아세틸-5-데옥시-D-라이보퓨라노즈 화합물의 입체선택적 제조
실시예 1-1: 염기로서 트라이에틸아민을 사용
0.02M 황산 수용액 500ml에 메틸-2,3-O-아이소프로필리덴-5-데옥시-β-D-라이보퓨라노즈 100g을 가하고, 반응 온도를 80 내지 85℃로 유지하면서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 온도를 45∼50℃로 낮추고 전체 부피가 2/3 내지 1/2 될 때까지 물을 감압 증류하였다. 0.02M 황산 수용액 500ml를 더 가하고 반응 온도를 80 내지 85℃로 유지하면서 1시간 더 반응시켰다. 반응액을 상온으로 낮춘 후 0.2M 탄산나트륨 수용액으로 pH를 5.3 내지 5.5로 중화한 후, 반응액을 감압 증류하여 농축하였다. 잔사에 아세토나이트릴 1000ml를 가해 용해시키고, 무수 소듐 설페이트 50g을 넣어 1시간 동안 교반시켰다. 셀라이트 여과 후 아세토나이트릴 100ml로 세척한 후 여액을 감압하여 용매를 제거하였다. 잔사에 메틸렌클로라이드 1000ml와 트 라이에틸아민 370ml를 가하고 반응 온도를 5℃를 유지하면서 아세트산 무수물 235.5ml를 서서히 가한 다음, 5℃를 유지하면서 20시간 반응시켰다. 반응완결 후 물 1000ml를 가하여 층을 분리한 후 유기층을 1N HCl 수용액, 포화 중조 및 소금물 각 1000ml로 순차적으로 세척하였다. 무수 소듐 설페이트로 유기층을 건조한 다음 여과하였다. 여액을 감압하여 용매를 제거하고 목적 화합물 140.8g을 얻었다. 이 혼합물을 GC를 사용하여 분석한 결과, α-아노머:β-아노머가 1:13.8의 비율로 생성됨을 확인하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): (β-아노머) δ 6.09(s, 1H), 5.30 5.32(dd, 1H), 5.06 5.10(dd, 1H), 4.26(q, 1H), 2.10(s, 3H), 2.07(s, 3H), 2.05(s, 3H), 1.35(d, 3H).
1H NMR (300MHz, CDCl3): (α-아노머) δ 6.21(d, 1H), 5.11(dd, 1H), 4.8(dd, 1H), 4.15 4.20(m, 1H), 1.97(s, 1H), 1.92(s, 3H), 1.89(s, 3H), 1.21(d, 3H).
실시예 1-2: 염기로서 트라이 n-부틸아민을 사용
메틸-2,3-O-아이소프로필리덴-5-데옥시-β-D-라이보퓨라노즈 5g을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 방법과 동일하게 진행하여 트라이올 화합물을 제조한 후 잔사에 메틸렌클로라이드 50ml와 트라이-n-부틸아민 31.6ml를 넣고, 아세 트산 무수물 11.8ml를 서서히 가한 다음, 상온에서 12시간 반응시켰다. 반응완결 후 반응물에 물 50ml를 가하여 층을 분리한 후 유기층을 1N HCl 수용액, 포화 중조 및 소금물 각 50ml로 순차적으로 세척하고 무수 소듐 설페이트로 유기층을 건조한 다음 여과하였다. 여액을 감압하여 용매를 제거하고 목적 화합물 7g을 얻었다. 이 혼합물을 GC를 사용하여 분석한 결과, α-아노머:β-아노머가 1:11.2 의 비율로 생성됨을 확인하였다.
실시예 1-3: 염기로서 테트라메틸에틸렌다이아민을 사용
메틸-2,3-O-아이소프로필리덴-5-데옥시-β-D-라이보퓨라노즈 5g을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 방법과 동일하게 진행하여 트라이올 화합물을 제조한 후 잔사에 메틸렌클로라이드 50ml와 테트라메틸에틸렌다이아민 20.0ml를 넣고, 아세트산 무수물 11.8ml를 서서히 가한 다음, 상온에서 12시간 반응시켰다. 반응완결 후 반응물에 물 50ml를 가하고 층분리 후 유기층을 1N HCl 수용액, 포화 중조 및 소금물 각 50ml로 순차적으로 세척하고 무수 소듐 설페이트로 유기층을 건조한 다음 여과하였다. 여액을 감압하여 용매를 제거하고 목적 화합물 7g을 얻었다. 이 혼합물을 GC로 분석한 결과, α-아노머:β-아노머가 1:10.3 의 비율로 생성됨을 확인하였다.
비교예 1-1 : 유기 염기로서 피리딘을 사용
0.02M 황산 수용액 25ml에 메틸-2,3-O-아이소프로필리덴-5-데옥시-β-D-라이 보퓨라노즈 5g을 가하고 반응 온도를 80 내지 85℃로 유지하면서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 온도를 45∼50℃로 낮추고 전체부피가 2/3 내지 1/2 될 때까지 물을 감압 증류하였다. 0.02M 황산 수용액 25ml를 더 가하고 반응 온도를 80 내지 85℃로 유지하면서 1시간 더 반응시켰다. 반응액을 상온으로 낮춘 후 0.2M 탄산나트륨 수용액으로 pH를 5.3 내지 5.5로 중화한 후, 반응액을 감압 증류하였다. 잔사를 아세토나이트릴 50ml에 용해시키고, 무수 소듐 설페이트 5g을 넣어 1시간 동안 교반시켰다. 셀라이트 여과 후 아세토나이트릴 5ml로 씻어준 후 여액을 감압하여 용매를 제거하였다. 잔사에 아세트산 무수물 11.8ml 및 피리딘 25ml를 넣고, 12시간 반응시켰다. 반응완결 후 물 100ml를 가하고 1시간 교반하였다. 메틸렌클로라이드 100ml로 추출하고, 유기층을 1N HCl 수용액 100ml로 3회 세척하고, 포화 중조 및 소금물 각 100ml로 세척하였다. 소듐 설페이트로 유기층을 건조한 다음 여과하였다. 여액을 감압하여 용매를 제거하고 목적 화합물 6.8g을 얻었다. 생성된 오일상 혼합물을 GC를 사용하여 분석한 결과, α-아노머:β- 아노머가 1:3.4의 비율로 생성됨을 확인하였다.
실시예
2: β-
아노머
(화학식 1의
트라이
-O-아세틸-5-
데옥시
-β-D-
라이보퓨라노즈
)의 선택적 결정화
실시예 1-1에서 수득한 아노머 혼합물(α-아노머:β-아노머 = 1:13.8) 140.8g 중 140g을 5등분하여 28g씩 취해 조건별로 결정화를 진행하였다.
실시예 2-1
α-/β-아노머 혼합물 28g을 이소프로판올 56ml에 녹인 후 헥산 168ml를 적가하였다. 생성 용액을 -10℃에서 3시간 동안 숙성시킨 후 여과하여, 백색의 고체로서 표제 화합물 21.9g(두 단계 총 수율 79.5%)을 수득하였다.
융점 (m.p) : 65∼66℃
β-아노머 : 99.6% (α-아노머 : 0.1%)
1H NMR (300MHz, CDCl3): (β-아노머) δ 6.09(s, 1H), 5.30 5.32(dd, 1H), 5.06 5.10(dd, 1H), 4.26(q, 1H), 2.10(s, 3H), 2.07(s, 3H), 2.05(s, 3H), 1.35(d, 3H).
실시예 2-2
α-/β-아노머 혼합물 28g을 이소프로판올 56ml에 녹인 후 헥산 168ml를 적가하였다. 생성 용액을 0∼5℃에서 3시간 동안 숙성시킨 후 여과하여, 백색의 고체로서 표제화합물 21.0g(두 단계 총 수율 76.4%)을 수득하였다.
β-아노머 : 99.7% (α-아노머 : 0.05%)
융점 및 1H-NMR 데이터는 실시예 2-1과 동일하였다.
실시예 2-3
α-/β-아노머 혼합물 28g을 이소프로판올 56ml에 녹인 후 증류수 168ml를 적가하였다. 생성 용액을 5℃에서 7시간 동안 숙성시킨 후 여과하여, 백색의 고체로서 표제화합물 21.3g(두 단계 총 수율 : 77.4%)을 수득하였다.
β-아노머 : 99.5% (α-아노머 : 0.1%)
융점 및 1H-NMR 데이터는 실시예 2-1과 동일하였다.
실시예 2-4
α-/β-아노머 혼합물 28g을 이소프로판올 56ml에 녹인 후 증류수 112ml를 적가하였다. 생성 용액을 5℃에서 7시간 동안 숙성시킨 후 여과하여, 백색의 고체로 표제화합물 20.7g(두 단계 총 수율 : 75.4%)을 수득하였다.
β-아노머 : 99.6% (α-아노머 : 0.1%)
융점 및 1H-NMR 데이터는 실시예 2-1과 동일하였다.
실시예 2-5
α-/β-아노머 혼합물 28g을 메틸렌클로리드 56ml에 녹인 후 헥산 168ml를 적가하였다. 생성 용액을 10℃에서 3시간 동안 숙성시킨 후 여과하여, 백색의 고체로 표제화합물 21.1g(두 단계 총 수율 76.5%)을 수득하였다.
β-아노머 : 99.5% (α-아노머 : 0.1%)
융점 및 1H-NMR 데이터는 실시예 2-1과 동일하였다.
비교예 2-1
피리딘을 유기 염기로 사용하여 얻은 비교예 1-1의 반응 혼합물 (α-아노머:β-아노머 = 1:3.4) 6.8g을 이소프로판올 13.6ml에 녹인 후 헥산 40.8ml를 적가하였다. 생성 용액을 0∼5℃에서 3시간 동안 숙성시킨 후 여과하여, 미백색의 고체로서 표제화합물 2.5g(두 단계 총 수율 36.2%)을 수득하였다.
융점 (m.p) : 63∼65℃
β-아노머 : 99.0% (α-아노머 : 0.6%)
본 발명의 방법에 따르면, 입체선택적인 아세틸화 반응이 가능하게 되어 β-아노머가 α-아노머에 비하여 10배 이상인 트라이-O-아세틸-5-데옥시-D-라이보퓨라노즈의 아노머 혼합물을 수득하고, 이어서 간단한 정제 과정을 통해 카페시타빈 제조시 주요 중간체로서 사용되는 트라이-O-아세틸-5-데옥시-β-D-라이보퓨라노즈를 용이하게 결정화시켜 분리하여 75% 이상의 고수율로 수득할 수 있다.
Claims (6)
제 1 항에 있어서,
상기 단계 1)에서 알킬아민계 또는 사이클릭아민계 염기가 트라이에틸아민, n-트라이부틸아민, 다이사이클로헥실아민, 테트라메틸에틸렌다이아민, 다이아이소프로필에틸아민, N-메틸 모포린 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 2 항에 있어서,
상기 알킬아민계 또는 사이클릭아민계 염기가 화학식 3의 화합물에 대하여 3 내지 12 몰 당량비로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서,
단계 2)에서 사용되는 용매가 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 아세톤, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 에틸아세테이트, 디에틸 에테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서,
단계 2)에서 사용되는 반용매가 n-헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 석유 에테르, 이소프로필 에테르, 물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
상기 용매가 이소프로판올이고, 상기 반용매가 n-헥산 또는 물인 것을 특징으로 하는 방법.
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