KR910007241B1 - 약리적 작용을 갖는 피리다진 유도체의 제조방법 - Google Patents
약리적 작용을 갖는 피리다진 유도체의 제조방법 Download PDFInfo
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Description
본 발명은 피리다지노 구조를 갖는 화합물, 즉 에틸 {6-[에틸-(2-하이드록시프로필)아미노]3-피리다지닐}히드라지노 카르복실레이트의 제조방법에 관한 것이다. 이 화합물은 지속적이고도 강한 고혈압 억제 작용을 가지며 그 화합물로 환자를 치료할 때 나트륨이나 액체를 보유시키지 않는다.
본 발명에 따른 방법에서는 극히 온화한 조건, 실온 및 대기압에서 실시되는 반응을 통해 에틸{6-[에틸-(2-하이드록시프로필)아미노]-3-피리다지닐}히드라지노 카르복실레이트의 수율이 매우 높다.
실제로 3-클로로-6-히드라지노 피리다진을 포함하는 출발물질은 먼저 히드라지노 부분에서, 예를 들면 3-클로로-6-(2-트리페닐메틸히드라지노)피리다진 II형태로 보호되고, 보호 할로트리페닐메탄과의 반응은 디클로로 메탄, THF 또는 클로로포름 같이 적당한 용매에서 0 내지 80℃(양호하기로는 실온)에서 실시된다. 그 다음 화합물 II는 할로겐화 탄화수소 용매(예, 디클로로메탄 또는 클로로포름)같이 적당한 용매중에서 과망간산 칼륨, 중크롬산 칼륨 또는 하이포아염소산 나트륨으로부터 선택된 산화제에 의해 산화된다.
이와 같이, 예를 들면 과망간산칼륨과의 반응은 4급 암모늄염같은 적당한 촉매의 존재하에서 상전이로 양호하게 작동시키므로써 0 내지 40℃(양호하기로는 실온)에서 실시된다.
이와 같이 해서 형성된 상응하는 아조 유도체 III은 아미노알콜 시약을 염화하는 칼륨 t-부틸레이트 또는 수소화나트륨 같은 염기존재하에서 아미노알콜로 다시 처리된다. 이러한 아미노알콜과의 반응은 적당한 용매중에서 0 내지 50℃(양호하기로는 실온)에서 실시된다.
이와같이 해서 얻어진 아미노 유도체 IV는 알콜 또는 기타 적당한 용매중에서 0내지 50℃(양호하기로는 실온)에서 탄소위에 피복된 팔라듐 또는 환원제(예, 나트륨 보로하이드라이드 또는 나트륨 하이드로설파이트)로 수소화하므로써 구조식 V를 갖는 화합물로 환원된다.
화합물 V는 알콜 용매중에서 0 내지 100℃ (양호하기로는 실온)에서 무기산 존재하에 가수분해에 의해 탈보호되어 상응하는 유도체 VI를 얻게 된다. 유도체 VI는 최종적으로 적당한 용매(예, 물, 알콜, 아세톤 또는 이들의 혼합물)중에서 -10℃ 내지 +20℃(양호하기로는 0℃)에서 에틸 클로로카르보네이트로 아실화되어 원하는 화합물을 얻게 된다.
이 방법은 다음과 같이 요약될 수 있다 :
하기 실시예에서는 본 발명을 더욱 예증하지만 그 한계를 정하는 것은 아니다.
[실시예]
에틸{6-[에틸-(2-하이드록시프로필)아미노]-3-피리다지닐}히드라진카르복실레이트
70g의 3-클로로-6-히드라지노피리다진, 60ml의 트리에틸아민과 1500ml의 디클로로메탄을 함유하는 현탁액에 135g의 클로로트리페닐메탄과 500ml의 디클로로메탄으로된 용액을 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물론 세척한 다음, 황산암모늄 포화용액으로 세척한다. 유기상을 무수상태로 만들고 용매는 증발제거한다. 잔류물을 석유 에테르로 연화하여 융점이 163-165℃인 3-클로로-6-(2-트리페닐메틸히드라지노)피리다진 159g을 얻는다.
159g의 3-클로로-6-(2-트리페닐메틸히드라지노) 피리다진을 1500ml의 디클로로메탄에 용해한 용액에 47g의 과망간산칼륨과 600ml의 물로 구성된 용액을 첨가한다. 5g의 세틸트리메틸암모늄 브로마이드를 첨가한 후 그 혼합물을 1시간 동안 강력하게 교반한다. 상분리하여 유기상을 물, 아황산나트륨 및 황산암모늄(포화용액)으로 각각 순서대로 세척한다. 이를 무수상태로 만든다음 용매는 증발제거한. 그 결과 얻어진 황색 고체는 석유에테르로 연화하여 융점이 125-126℃인 3-클로로-6-트리페닐메틸아조피리다진 144g을 얻는다.
100ml의 테트라하이드로푸란과 1.5g의 수소화 나트륨으로된 50% 현탁액에 3g의 에틸-(2-하이드록시프로필)아민을 첨가한 후, 이를 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 4.5g의 3-클로로-6-트리페닐메틸아조피리다진을 첨가한다. 5분 동안 계속 교반한 후, 유기상을 염화나트륨 포화용액으로 세척한 다음, 무수상태로 만들고 진공하에서 증발 건조한다. 잔류물을 에틸알콜과 혼합한 후 물로 희석하고, 침전물을 진공하에서 수집하여 디이소프로필 에테르와 함께 분쇄하여 융점이 137℃(분해)인 3-[에틸-(2-하이드록시프로필)아미노]-6-트리페닐메틸아조피리다진 4g을 얻는다.
탄소위에 피복된 5% 팔라듐 300ml을 함유하는 50ml 테트라하이드로푸란과 300ml의 에틸알콜에 3g의 3-[에틸-(2-하이드록시프로필)아미노]-6-트리페닐메틸아조피리다진이 용해된 용액을 실온 및 대기압에서 수소화한다. 촉매를 여과제거한 후, 잔류물을 증발시킨다음 디에틸에테르와 함께 분쇄하여 융점이 122℃(분해)인 3-[에틸-(2-하이드록시프로필)아미노]-6-(2-트리페닐메틸히드라지노)피리다진 2.5g을 얻는다. 2g의 3-[에틸(2-하이드록시프로필)아미노]-6-(2-트리페닐메틸히드라지노)피리딘과 100ml의 무수 에틸알콜로된 용액에 2.5ml의 진한 염산을 첨가한 다음 실온에서 15분 동안 교반한다. 이를 진공하에서 증발하여 그 잔류물을 이소프로필알콜에 첨가한다. 이를 디이소프로필 에테르로 희석하여 융점이 208 내지 212℃(분해)인 3-[에틸-(2-하이드록시프로필)아미노]-6-히드라지노피리다진 디하이드로클로라이드 1.2g을 얻는다.
1.4g의 3-[에틸-(2-하이드록시프로필)아미노]-6-히드라지노피리다진 디하이드로클로라이드, 20ml의 물과 10ml의 이소프로필 알콜로된 용액에 1.7g의 중탄산칼륨을 질소대기중에서 교반과 동시에 주의깊게 첨가한다. 0℃로 유지된 반응 혼합물에 5.9g의 에틸 클로로카르보네이트를 1시간 동안 적가한 후, 실온에서 2시간동안 반응시킨 다음 0℃에서 철야 유지한다. 침전물을 진공하에 수집한 후 차가운 물로 세척하여 융점이 158-162℃인 에틸{6-[에틸-(2-하이드록시프로필)아미노]-3-피리다지닐}히드라진카르복실레이트 7g을 얻는다.
Claims (8)
- 히드라지노 부분에 보호된 형태의 3-클로로-7-히드라지노피리다진을 산화제로 처리하여 상응하는 아조유도체를 얻고, 이 유도체를 염화된 에틸-(2-하이드록시프로필)아민으로 처리하고 그 결과 얻어진 3-에틸-(2-하이드록시프로필)아미노-6-보호아조피리다진을 먼저 3-에틸-(2-하이드록시프로필)아미노-6-(보호히드라지노)피리다진으론 환원한 다음 탈보호하고, 이와 같이 해서 얻어진 3-에틸-(2-하이드록시프로필)아미노-6-히드라지노피리다진을 에틸 클로로카르보네이트로 아실화하는 단계로 구성된 것을 특징으로 하는 에틸 6-에틸-(2-하이드록시프로필)아미노-3-피리다지닐 히드라진카르복실레이트의 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 산화제가 과망간산칼륨, 중크롬산 칼륨 및 하이포 아염소산나트륨으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 산화반응이 0 내지 40℃에서 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 아미노 알콜이 수소화나트륨 또는 칼륨 t-부틸메이트로 처리하므로써 염화되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 아조유도체의 환원반응이 0 내지 50℃에서 팔라듐/탄소 존재하에 수소화하므로써 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 히드라지노 부분이 트리페닐 메틸 보호기로 보호되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 히드라지노 유도체의 탈보호 반응이 산성 가수분해에 의해 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 아실화 반응이 -10℃ 내지 +20℃에서 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
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