JPS59206362A - ピリダジン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明はピリダジン化合物、特にエチル−（６−［エ
チル−（２−ヒドロキシプロピル）アミノコ−３−ピリ
ダジニル）ヒドラジンカルボキシレイトの製造方法に関
する。この化合物は強力でかつ永続性のある抗高血圧活
性を示し、治療される１色者にナトリウム及び液体を保
留させることがない。

この方法は極めて穏やかな条件、室温及び常圧、でおこ
る反応をとおして、エチル（６−［エチル−（２−ヒド
ロキシプロピル）アミノコ−３−ピリダジニル）　ヒド
ラジンカルボキシレイトを高収量で与える。

１１９にわ、出発物質３−クロロ−６−ヒドラジノピリ
ダジンはヒドラジノ基の位置で、例えば３−クロロ−６
−（２−トリフェニルメチルヒドラジノ）ピリダジン（
ＩＩ　）形に保護され、この反応はジクロロメタン、テ
トラヒト゛ａフランまたわクロロホルムのような適当な
溶媒中で０〜８０℃の温度、好ましくわ室温で実施され
る。この化合物（ＩＩ　）はジクロロメタンまたわクロ
ロホルムなどのハロゲン化炭化水素溶媒のような適当な
溶媒のなかで過マンガン酸カリウム、重りロウム酸カリ
ウムまたわ次亜塩素酸ナトリウムから選ばれた酸化剤で
酸化される。従って、例えば過マンガン酸カリウムでの
この反応は触媒量の第四級アンモニウム塩のような適当
な触媒の存在下に、０〜４０°Ｃ１好ましくわ室温で、
好ましくわ移動相にて操作することにより実施される。

このようにして得られた対応するアゾ誘導体（［［）は
カリウム第三ブチレイトまたね水素化ナトリウムのよう
なアミ／アルコール反応体を塩化する塩基の存在下にア
ミノアルコールで処理される。アミノアルコールでのこ
の反応は適当な溶媒中で０〜５０℃、好ましくわ室温で
実施される。

得られたアミノ誘導体（ＩＴ）はアルコールまたわ適当
な溶媒中で０〜５０℃の温度、好ましくゎ室温で、炭素
上のパラジウムを用いて、またゎ水素化ホウ素ナトリウ
ムまたゎ亜ニチオン酸ナトリウムのような還元剤を用い
て水素添加することにより式（Ｖ）の化合物に還元され
る。

化合物（Ｖ）はアルコール性溶媒中で、０〜１００℃、
好ましくゎ室温で鉱酸の存在下に加水分解することによ
って脱保護されて対応する誘導体（ＶＩ）になり、これ
は水、アルコール、アセトン、またわこれらの混合物の
ような適当な溶媒中で、−１０’Ｑ　〜＋　２０’Ｃ（
７）温度、好ましくゎ０℃で、エチルクロロカルポネイ
トによりアシル化されて所望の化合物が得られる。

この方法はド記のごとく要約される： Ｉ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＩＩＶ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　Ｖｌ下記実施例はこの発明を更に説明するもので
、その範囲を限定するものでわない。

支崖虜 エチル（６−［エチル−（２−ヒドロキシプロピル）ア
ミ／］−３−ピリタジニル）ヒドラジンカルボキシレイ
ト： １５００　ｍ　ｌのジクロロタン中に７０ｇの３−クロ
ロ−６−ヒドラシツーピリタジンと６７１のトリエチル
アミンを含む懸濁液に、５００ｍ１のジクロロメタン中
の１３５ｇのクロロトリフェニルメタンの溶液を一滴ず
つ加える。これを室温で１時間かくはんし、水及びその
ご飽和硫酸アンモニウム溶液で洗浄する。有機相を無水
いにし、溶媒を蒸発して除去する。残留物を石油エーテ
ルですりつぶし、１５９ｇの３−クロロ−６−（２−ト
リフェニルメチルヒドラジノ）ピリダジン。

融点１６３〜１６５℃、を得る。

１５００　ｍ　ｌのジクロロメタン中の１５９ｇの３−
クロロ−６−（２−トリフェニルメチルヒドラジノ）ピ
リダジンの溶液に、６００　ｍ　ｌの水中の４７ｇの過
マンガン酸カリウムの溶液を加える。５ｇの臭化セチル
トリメチルアンモニウムを加え、全体を１時間強く攪拌
する。相分離し、有機相を順番に水、亜硫酸水素ナトリ
ウム、硫酸アンモニウム（飽和溶液）で洗浄する。これ
を無水にし、溶媒を蒸発させて除く。得られた黄色の固
体を石油エーテルですりつぶして、１４４ｇの３−クロ
ロ−６−ドリノユニルメチルアゾピリダジン、融点１２
５〜１２６℃、を得る。

１００ｍ１のテトラヒドロフラン←の１．５ｇの水素化
ナトリウムの５０％懸濁液に３ｇのエチル−（２−ヒド
ロキシプロピル）アミンを加える。これを室温で３０分
間攪拌した後、４．５ｇの３−クロロ−６−ドリフエニ
ルメチルーピリダジンを加える。５分間攪拌をっずけ、
有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水にした
後真空下で蒸発乾燥する。残留物をエチルアルコールに
取りいれ、水で稀釈し、沈澱物を真空下で集め、これを
ジインプロピルエーテルですりつぶして４ｇの３−［エ
チル−（２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−６−１リ
ベニルメチルアゾピリダジン、融点１３７℃（分解）、
を得る。

３００ｍ１のエチルアルコール中の３ｇの３−Ｆエチル
−（２−ヒドロキシプロピル）アミ２′Ｊ−６−ドリフ
エニルメチルアゾピリダジン及び炭素上の５％パラジウ
ム３００ｍｇを含む５０　ｍ　ｌのテトラヒドロフラン
の溶液を室温及び室圧で水素添加する。触媒をろ別つし
た後、残留物を蒸発し、ジエチルエーテルですりつぶし
て２．５ｇの３−［エチル−（２−ヒドロキシプロピル
）アミ／］　−６−（２−トリフェニルメチルヒドラジ
ノ）ピリダジン、融点１２２℃（分解）、を得る。　　
ｌｏｏｍｌの無水エチルアルコール中の２ｇの３−［エ
チル−（２−ヒドロキシプロピル）アミノ］　−６−（
２−トリフェニルメチルヒドラジノ）ピリダジンの溶液
を２　、５　ｍ　ｌの濃塩酸に加えて、室温で１５分間
攪拌する。これを真空下で蒸発させ、残留物をインフロ
ビルアルコールに取りいれる。これをジイソプロピルエ
ーテルで稀釈して１．２ｇの３−［エチル−（２−ヒド
ロキシプロピル）アミノコ−６−ヒドラシノビリダジン
ジヒドロルロライド、融点２０８〜２１２℃（分解）、
を得る。

２０　ｍ　ｌの水と１０　ｍ　ｌのイソプロピルアルコ
ール中の１．４ｇの３−［エチル−（２−ヒドロキシプ
ロピル）アミノコ−６−ヒドラシノピリダジンジヒドロ
クロライドの溶液に、窒素雰囲気下で攪拌しながら注意
深＜１．７ｇの炭酸水素カリウムを加える。０℃に保た
れたこの混合物に、１時間以内に５．９ｇのエチルクロ
ロカルポネイトを滴下した後、反応を室温で２時間つす
け、０℃で一晩放置し、沈澱物を真空下で集め、冷水で
洗浄して、７ｇのエチル−（６−［エチル−（２−ヒド
ロキシプロピル）アミン］−３−ピリダジニル）　ヒド
ラジンカルボキシレイト、融点１５８〜１６２℃、を得
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■、エチル−（６−［エチル−（２−ヒドロキシプロピ
   ル）アミン］−３−ピリダジニル）ヒドラジンカルボキ
   シレイトの製造方法において；ヒドラジ７基で保護され
   た形の３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンを酸化剤
   で処理して対応するアゾ誘導体をえ、これを塩化された
   エチル−（２−ヒドロキシプロピル）アミンで処理し、
   えられた３−［エチル−（２−ヒドロキシプロピル）ア
   ミノコ−６−保護アゾピリダジンを３−［エチル−（２
   −ヒドロキシプロピル）アミノ］−６−（保護ヒドラジ
   ノ）ピリダジンに還元した後に脱保護し、かくしてえら
   れた３−［エチル−（２−ヒドロキシプロピル）アミノ
   コ−６−ヒドラジノピリダジンをそれ自体知られた方法
   でエチルクロロカルポネイトを用いてアシル化すること
   を特徴とする、上記化合物の製造方法。 ２、上記酸化剤が過マンガン酸カリウム、重クロム酸カ
   リウム及び次亜塩素酸ナトリウムから選ばれることを特
   徴とする特許請求の範囲第一項による方法。 ３、上記酸化が０〜４０℃の温度でおこなわれることを
   特徴とする特許請求の範囲第一項またね第二項のいずれ
   かによる方法。 ４、アミノアルコールが水素化ナトリウムまたわカリウ
   ム第三ブチレイトで処理することにより塩化されること
   を特徴とする特許請求の範囲第一項による方法。 ５、アゾ誘導体の還元がパラジウム／炭素の存在で０〜
   ５０℃の温度での水素添加によって達成されることを特
   徴とする、上記特許請求の範囲のいずれかによる方法。 ６、ヒドラジ７基がトリフェニルメチル保護ラジカルに
   より保護されることを特徴とする、上記特許請求の範囲
   のいずれかによる方法。 ７、ヒドラジノ誘導体の脱保護が酸加水分解によって達
   成されることを特徴とする特許請求の範囲第六項による
   方法。 ８．アシル化が一１０〜＋２０℃の温度でおこなわれる
   ことを特徴とする、上記特許請求の範囲のいずれかによ
   る方法。