MX2007008345A - Derivados de acido fenilbenzoico, procesos para la preparacion de los mismos, composiciones farmaceuticas que los comprenden y sus usos terapeuticos de los mismos. - Google Patents

Derivados de acido fenilbenzoico, procesos para la preparacion de los mismos, composiciones farmaceuticas que los comprenden y sus usos terapeuticos de los mismos.

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Abstract

Los compuestos de la formula (1) en la cual R1, R2, X, Y y Z son como se definiera en la descripcion, los procesos para la preparacion de estos compuestos, los usos de los mismos para el tratamiento de dislipidemia, aterosclerosis y diabetes, y las composiciones farmaceuticas que los comprenden.

Description

DERIVADOS DE ACIDO FENI BENZOICO, PROCESOS PARA LA PREPARACIÓN DE LOS MISMOS, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS COMPRENDEN Y SUS USOS TERAPÉUTICOS DE LOS MISMOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de ácido fenilbenzoico que se pueden utilizar en el tratamiento de dislipidemia, aterosclerosis y diabetes. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a procesos para la preparación de estos compuestos . Además, la invención se refiere al uso de estos compuestos para la producción de medicamentos para el tratamiento de dislipidemia, aterosclerosis y diabetes. El efecto crónico de un desequilibrio de calorías ha dado por resultado un incremento epidémico en la incidencia de enfermedades metabólicas en la sociedad moderna. Como resultado, la Organización Mundial de la Salud ha estimado que la incidencia global de diabetes tipo 2 excederá 300 millones en 2030. Aunque existen varias opciones terapéuticas, ninguna de éstas revierte el progreso de esta plaga. A pesar de que el control de la hemoglobina glicosilada y la glicemia plasmática en el estado en ayunas aún se consideran como los objetivos primarios de los tratamientos antidiabéticos, el reconocimiento del hecho que REF: 182652 el estado diabético incluye un rango de trastornos metabólicos tiene un alcance ampliado y expectativas de terapias futuras. En el curso de la última década, se ha mostrado que la hiperglicemia no es el único componente de una serie de anormalidades que afectan a los pacientes con diabetes tipo 2. Las enfermedades concurrentes, inclusive la resistencia a la insulina, obesidad, hipertensión y dislipidemia, las cuales, si se presentan juntas o en parte, constituyen lo que se ha descrito como síndrome metabólico o síndrome X. Este conjunto de trastornos metabólicos forma las bases de un incremento sustancial en la incidencia de enfermedades cardiovasculares en estos pacientes. En la búsqueda de opciones de tratamiento novedosas y mejoradas para pacientes diabéticos, la familia de receptores activados por los proliferadores peroxisomales ("receptor activado por proliferadores peroxisomales": (PPAR, por sus siglas en inglés) ) parece ser potencialmente un objetivo ideal. Esta familia de factores de transcripción activados por ligandos modula numerosos aspectos del metabolismo de lípidos y carbohidratos, teniendo de esta manera la posibilidad de atacar varias facetas del fenotipo diabético. Existen tres tipos de PPAR: PPAR alfa, gamma y delta (PPARa, PPAR? y PPARd, respectivamente) . PPARa está implicado en la estimulación de la ß-oxidación de ácidos grasos. En los roedores, un cambio transmitido por un PPARa en la expresión de genes implicados en el metabolismo de ácidos grasos es la base del fenómeno de la proliferación peroxisomal, una respuesta celular pleiotrópica, limitada principalmente al hígado y a los riñones, que puede conducir a la hepatocarcinogénesis en roedores. El fenómeno de la proliferación peroxisomal no se encuentra en el hombre. Además de su papel en la proliferación peroxisomal en roedores, el PPARa también está implicado en el control de los niveles de colesterol HDL en roedores y humanos. Este efecto se basa al menos parcialmente en una regulación de la transcripción transmitida por un PPARa de las apolipoproteínas principales HDL, apo A-I y apo A-II. La acción de hipotrigliceridemia de los fibratos y ácidos grasos también implica al PPARa y se puede resumir como sigue: (i) lipólisis incrementada y depuración de las partículas restantes, debido a cambios en los niveles de lipoproteína lipasa y de apo C-III, (ii) estimulación de la captación de ácidos grasos por la célula y su conversión subsecuente en derivados de acilo-CoA por medio de la inducción de una proteína para el enlace de ácidos grasos y acilo-CoA sintasa, (iii) inducción de las vías de ß-oxidación de ácidos grasos, (iv) reducción en la síntesis de ácidos grasos y triglicéridos y finalmente (v) reducción en la producción de VLDL. Como resultado, tanto el catabolismo mejorado de las partículas ricas en triglicéridos como la secreción reducida de partículas de VLDL constituyen mecanismos que contribuyen hacia el efecto hipolipidémico de los fibratos. Los derivados de ácido fíbrico, tales como clofibrato, fenofibrato, benzafibrato, ciprofibrato, beclofibrato y etofibrato, y también genfibrozilo, cada uno de los cuales son ligandos y/o activadores de PPARa, producen una reducción sustancial en los triglicéridos plasmáticos y también un cierto incremento en las HDLs. Los efectos sobre el colesterol LDL son contradictorios y pueden depender del compuesto y/o el fenotipo dislipidémico. Por estas razones, esta clase de compuestos se utilizó primero para el tratamiento de la hipertrigliceridemia (es decir Fredrickson Tipo IV y V) y/o hiperlipidemia mezclada. Inicialmente se reportó que la activación de un PPARd no estaba implicada en la modulación de los niveles de glucosa o de triglicéridos (Berger y colaboradores, J. Biol . Chem . , (1999), Vol. 274, páginas 6718-6725). Posteriormente, se mostró que la activación de PPARd conduce a niveles más altos de colesterol HDL en ratones dbldb (Leibo itz y colaboradores, FEBS Letters, (2000), 473, 333-336). Además, un agonista de PPARd, durante su administración a monos rhesus adultos, obesos resistentes a la insulina, causó un incremento dramático dependiente de la dosis en el colesterol HDL en el suero, mientras que al mismo tiempo se reducían los niveles de LDLs de baja densidad, por medio de la depleción de los triglicéridos y la insulina (Oliver y colaboradores, PNAS, (2001), 98, 5306-5311). La misma publicación también mostró que la activación de PPARd incrementó el cásete AI que enlaza el transportador inverso ATP del colesterol e indujo un flujo de colesterol específico para la apolipoproteína Al. Tomadas conjuntamente, estas observaciones sugieren que la activación de PPARd es útil para el tratamiento de y para prevenir enfermedades y estados cardiovasculares que comprenden aterosclerosis, hipertrigliceridemia y dislipidemia mezclada (publicación del PCT WO 01/00603 (Chao y colaboradores) ) . Los subtipos de receptor PPAR? están implicados en la activación del programa de diferenciación de adipositos y no están implicados en la estimulación de la proliferación peroxisomal en el hígado. Existen dos isoformas conocidas de la proteína de PPAR?: PPAR?l y PPAR?2, las cuales difieren únicamente en el hecho que PPAR?2 contiene 28 aminoácidos adicionales en la terminación amino. Las secuencias de ADN para lo isotipos humanos son descritas por Elbrecht y colaboradores, BBRC, 224, (1996), 431-437. En los ratones, el PPAR?2 es expresado específicamente en las células adiposas. Tontonoz y colaboradores, Cell , 79, (1994), 1147-1156, proporcionan una prueba que muestra que un papel fisiológico del PPAR?2 es inducir la diferenciación de adipositos. Como con otros miembros de la superfamilia de receptores de hormonas nucleares, el PPAR?2 regula la expresión de genes por vía de una interacción con otras proteínas y el enlace a elementos de respuesta hormonales, por ejemplo en las regiones laterales 5' de los genes de respuesta. Un ejemplo de un gen de respuesta de PPAR?2 es el gen de adipositos P2 específico de tejidos. A pesar de que los proliferadores peroxisomales, que comprenden fibratos y ácidos grasos, provocan la actividad transcripcional de los receptores PPAR, solo los derivados de prostaglandina J2 han sido identificados como ligandos naturales potenciales del subtipo PPAR?, el cual también enlaza agentes de tiazolidindiona antidiabéticos con alta afinidad. Se piensa generalmente que las glitazonas ejercen sus efectos al enlazarse a receptores de la familia de los receptores activados por proliferadores peroxisomales (PPAR), al controlar ciertos elementos de transcripción con relación a las especies biológicas listadas anteriormente. Véase Hulin y colaboradores, Current Pharm . Design . (1996), 2, 85-102. En particular, el PPAR? ha sido imputado como un objetivo molecular principal para la clase de glitazona de los sensibilizadores de insulina. Muchos compuestos del tipo glitazona, los cuales son agonistas de PPAR, han sido aprobados para el uso en el tratamiento de la diabetes. Estos son troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona, todos los cuales son agonistas primarios o exclusivos del PPAR?. Esto indica que la búsqueda de compuestos que tienen grados variantes de activación de PPARa, PPAR? y PPARd podría conducir al descubrimiento de medicamentos que reducen eficientemente los triglicéridos y/o colesterol y/o glucosa, presentando un gran potencial en el tratamiento de enfermedades, tales como diabetes tipo 2, dislipidemia, síndrome X (que comprende síndrome metabólico, es decir tolerancia reducida a la glucosa, resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia y/u obesidad) , enfermedades cardiovasculares (que comprenden aterosclerosis) e - hipercolesterolemia. Las combinaciones de las actividades de los PPAR que han sido estudiadas extensivamente en el más alto grado son la combinación de PPAR alfa más gamma (agonistas dobles) con, especialmente, tesaglitazar y también la combinación triple de alfa, gamma más delta (agonistas de PPARpan) . A pesar de que las glitazonas son benéficas en el tratamiento de NIDDM, se ha descubierto una variedad de efectos secundarios, desfavorables, serios que están asociados con el uso de estos compuestos. Los más serios de estos efectos secundarios son la toxicidad hacia el hígado, la cual ha dado por resultado un cierto número de muertes. Los problemas más serios surgieron con el uso de troglitazona, la cual ha sido retirada recientemente del mercado por razones de toxicidad. Además de la toxicidad hepática potencial de las glitazonas, otros efectos nocivos han sido asociados con los agonistas completos de PPAR gamma, por ejemplo ganancia de peso, anemia y edema, lo cual limita su uso (rosiglitazona, pioglitazona) . A causa de los problemas que se han encontrado con las glitazonas, los investigadores en muchos laboratorios han estudiado clases de agonistas de PPAR que no sean glitazonas y que no contengan especies de 1, 3-tiazolidindiona, pero que modulen los tres subtipos conocidos de PPAR, en conjunto o por separado, en grados variables (medidos por la potencia intrínseca, amplitud máxima de respuesta funcional o espectro de cambios en la expresión de genes) . De esta manera, los estudios recientes (véase también WO 01/30343 y WO 02/08188) han revelado que ciertos compuestos tienen propiedades agonistas o agonistas parciales de PPAR, los cuales son útiles en el tratamiento de diabetes tipo 2 con efectos secundarios reducidos con respecto al peso del corazón y peso corporal. Los inventores ahora han descubierto una clase novedosa de compuestos que son agonistas parciales o completos de PPAR?, con diferentes grados de actividad de PPARa y/o PPARd.
Más específicamente, la invención se refiere a compuestos basados en ácido fenilbenzoico de la fórmula (1) a continuación: en la cual: R1 representa -O-R'1 o -NR'1!*"1, con R' x y R"1, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, seleccionándose de un átomo de hidrógeno, radical alquilo, radical alquenilo, radical alquinilo, radical cicloalquilo, radical arilo y radical heteroarilo; R2 se selecciona de: • un radical alquilo, alquenilo o alquinilo; • un radical arilalquilo sustituido opcionalmente; y • un radical heterociclilalquilo sustituido opcionalmente; [laguna] se selecciona de un átomo de oxígeno y un átomo de azufre; y X, Y y Z, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan independientemente entre sí, de un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, radical alquilo y radical alcoxi; o alternativamente X y Y forman juntos, con los átomos de carbono que los llevan, un anillo de 5 miembros que contiene una función de cetona; los posibles isómeros ópticos, formas de óxido y solvatos de los mismos, y también las sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos con ácidos o bases . Los ácidos que se pueden utilizar para la formación de sales de los compuestos de la fórmula (1) son ácidos minerales u orgánicos. Las sales resultantes son, por ejemplo, los clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, sulfatos de hidrógeno, fosfatos de dihidrógeno, citratos, maleatos, fumaratos, trifluoroacetatos, 2-naftalenosulfonatos y para -toluensulfonatos . Las bases que se pueden utilizar para la formación de sales de los compuestos de la fórmula (1) son bases orgánicas o minerales. Las sales resultantes son, por ejemplo, las sales formadas con metales y especialmente metales alcalinos, metales alcalinotérreos y metales de transición (tales como sodio, potasio, calcio, magnesio o aluminio) o con bases, por ejemplo amoníaco o aminas secundarias o terciarias (tales como dietilamina, trietilamina, piperidina, piperazina o morfolina) o con aminoácidos básicos o con osaminas (tal como meglumina) o con amino-alcoholes (tales como 3-aminobutanol y 2-aminoetanol) .
La invención incluye especialmente las sales farmacéuticamente aceptables, pero también las sales que permiten una separación o cristalización adecuada de los compuestos de la fórmula (1), tales como las sales obtenidas con aminas quirales o ácidos quirales. Los ejemplos de aminas quirales que se pueden utilizar incluyen quinina, brucina, (S)-l-(benciloximetil) propilamina (III), (-) -efedrina, (4S,5R)-(+)-1,2,3, 4-tetrametil-5-fenil-l, 3-oxazolidina, (R) -l-fenil-2-p-toliletil-amina, (S) -fenilglicinol, (-) -N-metilefedrina, (+)- (2S, 3R) -4-dimetil-amino-3-metil-l, 2-difenil-2-butanol, (S) -fenilglicinol y (S) -a-metil-bencilamina o una mezcla de dos o más de los mismos. Los ejemplos de ácidos quirales que se pueden utilizar incluyen ácido (+) -d-di-O-benzoiltartárico, ácido (-) -1-di-O-benzoiltartárico, ácido (-) -di-O, O' -p-toluil-1-tartárico, ácido (+) -di-O, O' -p-toluil-d-tartárico, ácido (R) - (+) -málico, ácido (S) -(-) -málico, ácido (+) -canfánico, ácido (-) -canfánico, fosfato ácido de R- (-) -1, 1' -binaftalen-2, 2' -diilo, fosfato ácido de (S) - (+) -1, 1' -binaftalen-2, 2' -diilo, ácido (+) -canfórico, ácido (-) -canfórico, ácido ( S) - ( +) -2-fenilpropiónico, ácido (R) -(-) -2-fenilpropiónico, ácido d- (-) -mandélico, ácido 1- (+) -mandélico, ácido d-tartárico y ácido l-tartárico o una mezcla de dos o más de los mismos. El ácido quiral se selecciona preferiblemente de ácido (-) -di-0,0' -p-toluil-1-tartárico, ácido (+) -di-0,0' -p-toluil-d-tartárico, fosfato ácido de (R) - (-) -1, 1 ' -binaftalen-2,2'-diilo, fosfato ácido de ( S) - (+) -1, 1' -binaftalen-2, 2' -diilo, ácido d-tartárico y ácido L-tartárico o una mezcla de dos o más de los mismos. La invención también incluye los posibles isómeros ópticos, en particular estereoisómeros y diastereoisómeros, donde sea apropiado, de los compuestos de la fórmula (1) y también mezclas de los isómeros ópticos en cualquier proporción, inclusive mezclas racémicas. Dependiendo del carácter de los sustituyentes, los compuestos de la fórmula (1) también pueden estar en varias formas tautoméricas, las cuales también están incluidas en la presente invención, solas o como mezclas de dos o más de las mismas, en todas las proporciones. Los compuestos de la fórmula (1) anterior también incluyen los profármacos de estos compuestos. El término "profármacos" significa compuestos los cuales, una vez que son administrados al paciente, son convertidos química y/o biológicamente por el cuerpo vivo en los compuestos de la fórmula (1). En los compuestos de la fórmula (1) definidos anteriormente, el término "radical alquilo" significa una cadena basada en hidrocarburos lineal o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y lo que es aún mejor de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 2-metilbutilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, neohexilo, 1-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1, 1-dimetilbutilo, 1, 3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 1-metil-l-etilpropilo, heptilo, 1-metilhexilo, 1-propilbutilo, 4, -dimetilpentilo, octilo, 1-metilheptilo, 2-metilhexilo, 5, 5-dimetilhexilo, nonilo, decilo, 1-metilnonilo, 3, 7-dimetiloctilo y 7, 7-dimetiloctilo, preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 2-metilbutilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, neohexilo, 1-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1, 1-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 1-metil-l-etilpropilo, más preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo. Los radicales alquilo presentes como sustituyentes de los compuestos de la fórmula (1) de acuerdo con la presente invención pueden ser sustituidos opcionalmente por una o más especies químicas seleccionadas de: un átomo de halógeno; un radical -O-alquilo; - un radical arilo; un radical cicloalquilo; y un radical heterocíclico. El término "alcoxi" se refiere a un radical alquilo-O-, en el cual el término "alquilo" tiene todas las características definidas anteriormente. El término "arialquilo" representa un radical en el cual la porción alquilo es como se definiera anteriormente y la porción arilo representa un radical aromático, carbocíclico, monocíclico o policíclico que contiene de 6 a 18 átomos de carbono y preferiblemente de 6 a 10 átomos de carbono. Los radicales arilo que se pueden mencionar incluyen los radicales fenilo, naftilo, antrilo y fenantrilo. El término "radical alquenilo" significa una cadena basada en hidrocarburos lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 8 átomos de carbono y ventajosamente de 2 a 6 átomos de carbono, que contiene uno, dos o más insaturaciones en la forma de un enlace doble, la cadena es sustituida opcionalmente por uno o más sustituyentes, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, que se seleccionan de átomos de halógeno y radicales trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, carboxilo y oxo. Los ejemplos de radicales alquenilo que se pueden mencionar incluyen el radical etilenilo, radical propenilo, radical isopropenilo, radical but-2-enilo, radicales pentenilo y radicales hexenilo. El término "radical alquinilo" significa una cadena basada en hidrocarburos lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 8 átomos de carbono y ventajosamente de 2 a 6 átomos de carbono, que contiene una, dos o más insaturaciones en la forma de un enlace triple, la cadena es sustituida opcionalmente por uno o más sustituyentes, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, que se seleccionan de átomos de halógeno y radicales trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, carboxilo y oxo. Los ejemplos de radicales alquinilo que se pueden mencionar incluyen el radical etinilo, radical propinilo, radical but-2-inilo, radicales pentinilo y radicales hexenilo. En la presente invención, se considera que el radical cicloalquilo significa un radical cíclico basado en hidrocarburos que contiene de 4 a 9 átomos de carbono, preferiblemente 5, 6 y 7 átomos de carbono y ventajosamente 5 o 6 átomos de carbono, que contiene opcionalmente una o más insaturaciones en la forma de enlaces dobles y/o triples, el radical cicloalquilo es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, que se seleccionan de átomos de halógeno y radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, carboxilo y oxo. Los ejemplos preferidos de radicales cicloalquilo son ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciciohexilo, ciciohexenilo, ciclohexadienilo, cicioheptilo, cicioheptenilo y cicloheptadienilo. A menos que se indique de otra manera, la porción heterocíclica de los radicales heterociclilalquilo corresponde a un radical heterocíclico saturado, insaturado o aromático de 5 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados generalmente de O, S y N, opcionalmente en forma oxidada (en el caso de S y N) y opcionalmente una o más insaturaciones en la forma de enlaces dobles. Si son saturados totalmente, se dice que los radicales heterocíclicos son radicales aromáticos o heteroarilo. Preferiblemente, al menos uno de los monociclos que constituyen el heterociclo contiene de 1 a 4 heteroátomos endocíclicos y lo que es aún mejor de 1 a 3 heteroátomos. Preferiblemente, el heterociclo consiste de uno o más monociclos, cada uno de los cuales tiene de 5 a 8 miembros . Los ejemplos de radicales heterocíclicos, aromáticos, monocíclicos de 5 a 8 miembros son los radicales heteroarilo derivados, por medio de la abstracción de un átomo de hidrógeno, de heterociclos aromáticos, tales como piridina, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, furazano, piridazina, pirimidina, pirazina, tiazinas, oxazol, pirazol, oxadiazol, triazol y tiadiazol. Los radicales heterocíclicos, aromáticos, preferidos que se pueden mencionar incluyen radicales piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, tiazolilo y tienilo. Los ejemplos de heteroarilos bicíclicos en los cuales cada monociclo tiene de 5 a 8 miembros se seleccionan de indolizina, indol, isoindol, benzofurano, benzotiofeno, indazol, bencimidazol, benzotiazol, benzofurazano, benzotiofurazano, purina, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, naftiridinas, pirazolotriazinas (tales como pirazolo-1, 3, -triazina) pirazolopirimidina y pterinina. Los radicales heteroarilo preferidos que se pueden mencionar incluyen los radicales quinolilo, piridilo, benzotiazolilo y triazolilo. Los heteroarilos tricíclicos en los cuales cada monociclo tiene de 5 a 8 miembros se seleccionan, por ejemplo, de acridina, fenazina y carbazol. Los heterociclos monocíclicos de 5 a 8 miembros saturados o insaturados son los derivados saturados o, respectivamente, insaturados de los heterociclos aromáticos que se mencionaran anteriormente. Más particularmente, se puede hacer mención de morfolina, piperidina, tiazolidina, oxazolidina, tetrahidrotienilo, tetrahidrofurilo, pirrolidina, isoxazolidina, imidazolidina y pirazolidina. Si los radicales definidos anteriormente son calificados por "sustituido opcionalmente", pueden contener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, radical alquilo, radical alcoxí, trifluorometilo, trifluorometoxi, estirilo, un radical heterocíclico, aromático, monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N y S; y sustituido opcionalmente por uno o más radicales T definidos posteriormente; un grupo Het-CO- en el cual Het representa un radical heterocíclico, aromático como se definiera anteriormente, sustituido opcionalmente por uno o más radicales T; una cadena de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; una cadena de alquilendioxi de 1 a 6 átomos de carbono; nitro; ciano; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquilcarbonilo de 1 a 10 átomos de carbono; alcoxicarbonil-A- de 1 a 10 átomos de carbono en el cual A representa alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono o un enlace; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; trifluorometoxi; dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono; alcoxi (C1-C10) -alquilo (C1-C10) ; alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono; arilo de 6 a 18 átomos de carbono sustituido opcionalmente por uno o más radicales T; aril (Cede) -alcoxi (Ci-Cio) (CO)n- en el cual n es 0 o 1 y arilo es sustituido opcionalmente por uno o más radicales T; ariloxi- (CO)n- de 6 a 18 átomos de carbono en el cual n es 0 o 1 y arilo es sustituido opcionalmente por uno o más radicales T; ariltio de 6 a 18 átomos de carbono en el cual arilo es sustituido opcionalmente por uno o más radicales T; ariloxi (C6-CIT) -alquil (Ci-Cio) (CO)n- en el cual n es 0 o 1 y arilo es sustituido opcionalmente por uno o más radicales T; un radical heterocíclico o heterociclilalquilo de 5 a 8 miembros saturado o insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N y S, sustituido opcionalmente por uno o más radicales T; arilcarbonilo de 6 a 18 átomos de carbono sustituido opcionalmente por uno o más radicales T; arilcarbonil-B- (CO) n~ de 6 a 18 átomos de carbono en el cual n es 0 o 1; B representa alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono y arilo es sustituido opcionalmente por uno o más radicales T; aril-C- (CO) n- de 6 a 18 átomos de carbono en el cual n es 0 o 1, C representa alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono y arilo es sustituido opcionalmente por uno o más radicales T; arilo de 6 a 18 átomos de carbono fusionado con un heterociclo saturado o insaturado como se definiera anteriormente, sustituido opcionalmente por uno o más radicales T y alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono. T se selecciona de un átomo de halógeno; arilo de 6 a 18 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; alcoxi (Ci-Cß) -arilo (Cede) ; nitro; carboxilo: alcoxicarboxilo de 1 a 6 átomos de carbono; y T puede representar oxo si sustituye un heterociclo saturado o insaturado; o alternativamente T representa alcoxi (C?~C6) carbonilalquilo (Ca-C6) o alquil (Ci-C6) carbonil- (alquilo (Ci-Ce) ) n- en el cual n es 0 o 1. El término "átomo de halógeno" significa un átomo de cloro, bromo, yodo o flúor, preferiblemente flúor o cloro. Entre los compuestos de la fórmula (1) los que se prefieren son aquellos para lo cuales R1 representa -O-R'1 y mucho más particularmente aquellos para los cuales R1 representa -O-R'1, R' 1 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo. Un primer grupo preferido de compuestos de la invención consiste en compuestos que tienen una o más de las siguientes características, tomadas por separado o como una combinación de una, varias o todas éstas: R1 representa -O-R'1, R' 1 se selecciona de un átomo de hidrógeno, radical alquilo, radical alquenilo, radical alquinilo, radical cicloalquilo, radical arilo y radical heteroarilo; R2 se selecciona de un radical alquilo, un radical bencilo sustituido opcionalmente y un radical heterociclilalquilo sustituido opcionalmente; X e Y, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan, independientemente entre sí, de un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, radical alquilo y radical alcoxi; o alternativamente X e Y forman juntos, con los átomos de carbono que los llevan, un anillo de 5 miembros que contiene una función de cetona; y Z se selecciona de un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, radical alquilo y radical alcoxi; los posibles isómeros ópticos, formas de óxido y solvatos de los mismos y también las sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos con ácidos o bases. Otro grupo aún más preferido de compuestos de la invención consiste en compuestos que tienen una o más de las siguientes características, tomadas por separado o como una combinación de una, varias o todas éstas: R1 representa -O-R'1, R' 1 se selecciona de un átomo de hidrógeno y un radical alquilo; R2 se selecciona de un radical alquilo, un radical bencilo sustituido opcionalmente y un radical heterociclilalquilo sustituido opcionalmente; X e Y, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan, independientemente entre sí, de un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, radical alquilo y radical alcoxi; o alternativamente X e Y forman juntos, con los átomos de carbono que los llevan, un anillo de 5 miembros que contiene una función de cetona; y Z se selecciona de un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno; los posibles isómeros ópticos, formas de óxido y solvatos de los mismos y también las sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos con ácidos o bases. Otro grupo preferido de compuestos de la invención consiste en compuestos que tienen una o más de las siguientes características, tomadas por separado o como una combinación de una, varias o todas éstas: R1 representa -O-R'1, R' 1 se selecciona de un átomo de hidrógeno, un radical metilo y un radical etilo; R2 se selecciona de un radical alquilo, un radical bencilo sustituido opcionalmente y un radical heterociclilalquilo sustituido opcionalmente; X e Y, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan, independientemente entre sí, de un átomo de hidrógeno, átomo de flúor, átomo de cloro, radical metilo y radical metoxi; o alternativamente X e Y forman juntos, con los átomos de carbono que los llevan, un anillo ciclopentenona; y Z se selecciona de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor y un átomo de clórelos posibles isómeros ópticos, formas de óxido y solvatos de los mismos y también las sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos con ácidos o bases . Los posibles sustituyentes en los radicales definidos anteriormente para los compuestos de la fórmula (1) se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente flúor y/o cloro, y radicales metilo, etilo, metoxi, fenilo, trifluorometilo y trifluorometoxi. Los radicales heterocíclicos se seleccionan preferiblemente de radicales furilo, tienilo, pirrolilo, piridilo, triazolilo, oxazolidinilo, tiazolilo, oxadiazolilo y oxazolilo. Más particularmente, los compuestos que se prefieren de la fórmula (1) se seleccionan de: • ácido 4- [ 6- (5-metil-2-feniloxazol-4-ilmetoxi) -1- oxoindan-5-il] benzoico; • ácido 4- [l-oxo-6- (4-trifluorometilbenciloxi) indan-5- il] benzoico; • ácido 4- [6- (2-fluorobenciloxi) -l-oxoindan-5-il] benzoico; • ácido 5' -metoxi-2' - (5-metil-2-feniloxazol-4- ilmetoxi) bifenil-4-carboxílico; • ácido 5' -metil-2' - (5-metil-2-feniloxazol-4- 4 ilmetoxi) bifenil-4-carboxílico; • ácido 4- [6- (5-metilisoxazol-3-ilmetoxi) -l-oxoindan-5- il]benzoico; • ácido 4-[ß-(5-metil-2-fenil-2íí-[l,2,3]triazol-4- ilmetoxi) -l-oxoindan-5-il] benzoico; • ácido 4- [l-oxo-6- (2-tiofen-2-iltiazol-4-ilmetoxi) indan- 5-il] benzoico; y • ácido 4- [6- (5-metil-3-fenilisoxazol-4-ilmetoxi) -1- oxoindan-5-i1] enzoico; y de los posibles isómeros ópticos, formas de óxido y solvatos y también las sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos o bases, de estos compuestos. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad farmacéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la fórmula (1) como se definiera anteriormente en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Estas composiciones se pueden administrar oralmente en la forma de tabletas, cápsulas de gel o granulos con liberación inmediata o liberación controlada, intravenosamente en la forma de una solución inyectable, transdérmicamente en la forma de un dispositivo transdérmico adhesivo o localmente en la forma de una solución, crema o gel. Una composición sólida para la administración oral se prepara al agregar al principio activo un material de relleno y, donde sea apropiado, una sustancia aglutinante, sustancia desintegrante, lubricante, tinte o mejorador de sabor y al formar la mezcla en una tableta, tableta revestida, granulo, polvo o cápsula. Los ejemplos de materiales de relleno incluyen lactosa, almidón de maíz, sacarosa, glucosa, sorbitol, celulosa cristalina y dióxido de silicio y los ejemplos de sustancias aglutinantes incluyen alcohol poli (vinílico) , éter poli (vinílico) , etilcelulosa, metilcelulosa, goma acacia, goma de tragacanto, gelatina, goma shellac, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, citrato de calcio, dextrina y pectina. Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, sílice y aceites vegetales endurecidos. El tinte puede ser cualquier tinte permitido para el uso en medicamentos. Los ejemplos de mejoradores de sabor incluyen polvo de cacao, menta en forma de hierba, polvo aromático, menta en forma de aceite, borneol y polvo de canela. No hace falta decir que la tableta o granulo puede revestirse apropiadamente con azúcar, gelatina o similares. Una forma inyectable que comprende el compuesto de la presente invención como principio activo se prepara, donde sea apropiado, al mezclar el compuesto con un regulador de pH, amortiguador, agente de suspensión, agente de solubilización, estabilizador, agente de tonicidad y/o agente conservador y al convertir la mezcla en una forma para inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular de acuerdo con un proceso estándar. Donde sea apropiado, la forma inyectable obtenida puede ser secada por congelamiento por vía de un proceso estándar. Los ejemplos de agentes de suspensión incluyen metilcelulosa, polisorbato 80, hidroxietilcelulosa, goma acacia, goma de tragacanto en polvo, carboximetilcelulosa de sodio y monolaurato de sorbitan polietoxilado. Los ejemplos de agentes de solubilización incluyen aceite de ricino solidificado con polioxietileno, polisorbato 80, nicotinamida, monolaurato de sorbitan polietoxilado y el éster etílico de ácido graso de aceite de ricino. Además, el estabilizador incluye sulfito de sodio, metasulfito de sodio y éter, mientras que el agente conservador incluye p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de etilo, ácido sórbico, fenol, cresol y clorocresol . La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (1) de la invención para la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de dislipidemia, aterosclerosis y diabetes. Las dosis de administración y posologías efectivas de los compuestos de la invención, propuestos para la prevención o el tratamiento de una enfermedad, condición o estado causado por o asociado con la modulación de la actividad de los PPARs, dependen de un gran número de factores, por ejemplo el carácter del agonista, el tamaño del paciente, la finalidad deseada del tratamiento, el carácter de la patología que es tratada, la composición farmacéutica específica que se utiliza y las observaciones y conclusiones del doctor que atiende el caso. Por ejemplo, en el caso de una administración oral, por ejemplo, una tableta o una cápsula de gel, una posible dosificación adecuada de los compuestos de la fórmula (1) es entre aproximadamente 0.1 mg/kg y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día, preferiblemente entre aproximadamente 0.5 mg/kg y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal al día, más preferiblemente entre aproximadamente 1 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día y más preferiblemente entre aproximadamente 2 mg/kg y aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal al día de material activo. Si se consideran los pesos corporales representativos de 10 kg y 100 kg a fin de ilustrar el rango de dosificación oral diaria que se puede utilizar y como se describiera anteriormente, las dosificaciones adecuadas de los compuestos de la fórmula (1) serán entre aproximadamente 1-10 mg y 1000-10,000 mg al día, preferiblemente entre aproximadamente 5-50 mg y 500-5,000 mg al día, más preferiblemente entre aproximadamente 10.0-100.0 mg y 100.0-1000.0 mg al día y aún más preferiblemente entre aproximadamente 20.0-200.0 mg y aproximadamente 50.0-500.0 mg al día de material activo que comprende un compuesto preferido. Estos rangos de dosificación representan las cantidades totales de material activo al día para un paciente dado. El número de administraciones al día al cual se administra una dosis puede variar dentro de amplias proporciones como una función de factores farmacocinéticos y farmacológicos, tal como la vida media del material activo, que refleja su velocidad de catabolismo y de depuración y también los niveles mínimos y óptimos del . material activo alcanzados en el plasma sanguíneo u otros fluidos corporales del paciente y los cuales se requieren para la eficacia terapéutica. Muchos otros factores también deben considerarse al decidir el número de administraciones diarias y la cantidad de material activo que debe administrarse a la vez. Entre estos otros factores, y no los últimos de los cuales, se encuentra la respuesta individual del paciente que es tratado. La presente invención también se refiere a un proceso general para la preparación de los compuestos de la fórmula (1) a partir de un compuesto de la fórmula (2) : (2) en la cual X, Y y Z son como se definiera anteriormente, el cual se sujeta a la acción de un ácido borónico de la fórmula (3) : en presencia de un catalizador, tal como una sal de paladio (II), por ejemplo cloruro de bis (triciclohexilfosfina) paladio (II) , en presencia de hidróxido de hidrazinio y fosfato de trisodio, en un medio prótico polar, por ejemplo agua, opcionalmente en presencia de un co-solvente, por ejemplo tetrahidrofurano, para proporcionar el compuesto de la fórmula (4) : en la cual X, Y y Z son como se definiera anteriormente, el compuesto de la fórmula (4) en la cual el grupo metoxi se convierte en una función de alcohol, de acuerdo con técnicas estándar, por ejemplo en presencia de un ácido Lewis, por ejemplo tricloruro de aluminio, para proporcionar el compuesto de la fórmula (5; en la cual X, Y y Z son como se definiera anteriormente, y entonces es esterificado, a fin de proteger la función acida, con un alcohol de la fórmula Rñ-0H, en la cual RA representa un radical alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metanol, de acuerdo con un procedimiento usual, por ejemplo en tetrahidrofurano, en presencia de un ácido fuerte, tal como ácido sulfúrico, para proporcionar el éster de la fórmula (6): en la cual RA, X, Y y Z son como se definiera anteriormente, el compuesto de la fórmula (6) que luego se sujeta a la acción de un haluro de la fórmula Hal-R2, en la cual Hal representa un átomo de halógeno, ventajosamente cloro, bromo o yodo, preferiblemente cloro y R es como se definiera anteriormente, en presencia de una base, tal como un carbonato de metal alcalino, por ejemplo carbonato de potasio o carbonato de cesio, opcionalmente en presencia de un activador, tal como un haluro de metal alcalino, por ejemplo yoduro de potasio, en un medio aprótico polar, por ejemplo en un solvente de acetona o dimetilformamida (DMF), para proporcionar el compuesto de la fórmula (7): en la cual RA, R2, X, Y y Z son como se definiera anteriormente, el grupo protector RA del cual luego es retirado, de acuerdo con las técnicas estándar que son conocidas para aquellas personas expertas en el campo, para proporcionar el ácido de la fórmula (IOH) : (1OH) el cual es un caso especial de los compuestos de la fórmula (1) en la cual R1 representa un radical hidroxilo, y el ácido es esterificado opcionalmente, o convertido en la amida correspondiente, también de acuerdo con técnicas estándar, para formar el conjunto de compuestos de la fórmula (1) , con R1 diferente de un radical hidroxilo. Se debe entender que los compuestos de la fórmula (7) anterior, si R representa un radical alquilo, forman parte de los compuestos de la fórmula (1) de acuerdo con la presente invención. Si se desean estos compuestos, los pasos de desprotección de la función acida y luego de esterificación son superfluos. De acuerdo con una variante, el compuesto de la fórmula (2a) en la cual X, Y y Z son como se definiera anteriormente, el cual se puede obtener de acuerdo con procesos estándar que son conocidos para aquellas personas expertas en el campo a partir del compuesto de la fórmula (2) definido anteriormente, puede servir como un compuesto de partida para la formación de los compuestos de la fórmula (1), al introducir primero el radical R2, bajo la acción del haluro Hal-R2 definido anteriormente o alternativamente del alcohol OH-R2 en presencia de una fosfina, a fin de obtener el producto intermedio de la fórmula (8): (8) en la cual R2, X, Y y Z son como se definiera anteriormente. y luego al sustituir el átomo de bromo, bajo la acción de un agente organometálico de la fórmula (9): en la cual Hal representa un átomo de halógeno, por ejemplo cloro, bromo o yodo, preferiblemente yodo, M representa un metal, preferiblemente zinc y Rñ es como se definiera anteriormente y representa, por ejemplo, un radical etilo, a fin de proporcionar, bajo las condiciones de operación descritas por E. Negishi y colaboradores, J. Org. Chem . , 42, (1977), 1821), por ejemplo en un solvente polar, preferiblemente dimetilformamida, en presencia de un catalizador, por ejemplo cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II), el compuesto de la fórmula (7) definido anteriormente y luego los ácidos de la fórmula (10H) y opcionalmente los esteres y amidas correspondientes, como se definiera anteriormente. Los compuestos de la fórmula (1) en la cual R1 representa -OH pueden obtenerse ventajosamente por medio de la saponificación de los compuestos correspondientes de la fórmula (1) en la cual R1 representa un radical alcoxi o iniciando alternativamente con los compuestos de la fórmula (7), en la cual R representa un radical alquilo. La saponificación se puede realizar por vía de la acción de una base, tal como una base mineral seleccionada de hidróxido de litio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio, carbonato de sodio y carbonato de potasio. La cantidad molar de la base a utilizarse varía generalmente de 1 a 20 equivalentes y preferiblemente de 1 a 12 equivalentes dependiendo de la concentración de la base seleccionada. La reacción se realiza preferiblemente en un solvente de tipo aprótico polar y más preferiblemente en una mezcla de un alcanol inferior (de 1 a 4 átomos de carbono) y agua, tal como una mezcla de etanol y agua o metanol y agua. La temperatura de reacción varía ventajosamente entre 35°C y 120°C y mejor aún entre 40°C y 100°C, por ejemplo entre 50 °C y la temperatura de reflujo.
En los procesos descritos anteriormente, se debe entender que las condiciones de operación pueden variar sustancialmente como una función de los diversos sustituyentes que están presentes en los compuestos de la fórmula (1) que se desean preparar. Estas variaciones y adaptaciones son fácilmente accesibles para aquellas personas expertas en el campo, por ejemplo a partir de reseñas científicas, la bibliografía de patentes, Resúmenes Químicos y bases de datos informáticas, inclusive la Internet. Similarmente, los materiales de partida son ya sea comercialmente disponibles o son accesibles por vía de síntesis que una persona experta en el campo puede encontrar fácilmente, por ejemplo en las diversas publicaciones y bases de datos descritas anteriormente. Los isómeros ópticos de los compuestos de la fórmula (1) se pueden obtener por una parte por vía de técnicas estándar para separar y/o purificar isómeros conocidas para aquellas personas expertas en el campo, iniciando con la mezcla racémica del compuesto de la fórmula (1). Los isómeros ópticos también se pueden obtener directamente por vía de una síntesis estereoselectiva de un compuesto de partida ópticamente activo o por vía de la separación o recristalización de las sales ópticamente activas de los compuestos de la fórmula (1), las sales se obtienen con aminas quirales o ácidos quirales.
Similarmente, las posibles sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos o bases y también las posibles formas de óxido, en particular los N-óxidos, son fácilmente accesibles a partir de los compuestos de la fórmula (1) de acuerdo con las técnicas de operación utilizadas usualmente en este campo. Los ejemplos que siguen ilustran la presente invención sin limitarla de ninguna manera. En estos ejemplos y los datos de resonancia magnética nuclear de protones (RMN 300 MHz), se han utilizado las siguientes abreviaciones: s para singulete, d para doblete, t para triplete, q para cuarteto o para octeto y m para multiplete complejo. Los cambios químicos d se expresan en ppm.
EJEMPLOS Ejemplo 1: 4-{ 6- [2- (4-Clorofenil) tiazol-4-ilmetoxi] -1- oxoindan-5-il }benzoato de metilo Paso 1 Una mezcla del cloruro de bis (triciclohexilfosfin) paladio (II) e hidróxido de hidrazinio (0.194 ml; 4 mmol) se agita durante 5 minutos. La reacción es altamente exotérmica y el medio color amarillo se vuelve negro. El medio entonces se agrega a una solución de Na3PO-10H2O (22.8 g; 58.78 mmol) en agua (37 ml) . La mezcla resultante entonces se agita durante 5 minutos a temperatura ambiente, seguido por la adición de la 5-bromo-6-metoxiindan-1-ona (9.64 g; 40 mmol), ácido 4-carboxifenilborónico (6.64 g; 40 mmol) y tetrahidrofurano (THF) (74 ml) . El medio de reacción se calienta a reflujo con agitación durante 19 horas. Se enfría, se acidifica con ácido clorhídrico ÍN y luego se extrae con acetato de etilo (8.0 g; rendimiento del 71%) . RMN XU (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.7 (dd, J=6.5, 4.8 Hz, 2 H) 3.1 (m, 2 H) 3.8 (s, 3 H) 7.3 (s, 1 H) 7.5 (s, 1 H) 7.6 (m, 2 H) 8.0 (m, 2 H) 12.9 (s, 1 H) .
Paso 2 Una mezcla del compuesto obtenido en el paso 1 (200 mg; 0.708 mmol) y tricloruro de aluminio (0.233 g; 1.75 mmol) en tolueno (4 ml) se calienta a reflujo con agitación durante 15 minutos. La solución obtenida color café se enfría a temperatura ambiente y luego se vierte en hielo. Un material insoluble se filtra (110 mg) y el medio entonces se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran para proporcionar 46 mg adicionales del producto (rendimiento total del 79%) . RMN XH (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.6 (m, 2 H) 3.0 (m, 2 H) 7.1 (s, 1 H) 7.5 (s, 1 H) 7.7 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 8.0 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 10.1 (s, 1 H) 13.0 (s, 1 H) . CL/EM ES- 267.3.
Paso 3 Una mezcla del compuesto obtenido en el paso 2 (130 mg; 0.48 mmol), metanol (5 ml) , THF (1 ml) y ácido sulfúrico concentrado (13 µl) se agita a reflujo. El medio se vierte en agua y luego se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran para proporcionar un sólido color café (140 mg) . La purificación por medio de la cromatografía en sílice con evaporación instantánea (heptano/acetato de etilo 1/1) proporciona un sólido color amarillo (100 mg; rendimiento del 74%) . RMN 1H (300 MHz, cloroformo-D) d ppm: 2.8 (m, 2 H) 3.1 (m, 2 H) 4.0 (s, 3 H) 5.3 (s, 1 H) 7.3 (s, 1 H) 7.4 (s, 1 H) 7.6 (d, J=7.6 Hz, 2 H) 8.2 (d, J=l . 2 Hz, 2 H) . CL/EM ES- 281.3.
Paso 4 Una mezcla del compuesto obtenido en el paso 3 (100 mg; 0.354 mmol), acetona (5 ml) , carbonato de cesio (127 mg; 0.39 mmol) y 4-clorometil-2- (4-clorofenil) tiazol (91 mg; 0.373 mmol) se agita a 55°C durante 9 horas. El medio se concentra a sequedad y luego se toman en agua y se extrae con cloruro de metileno. El residuo de la evaporación color café (0.126 g) se purifica por medio de la cromatografía en sílice son evaporación instantánea (heptano/acetato de etilo 1/1) para proporcionar el producto esperado (57 mg; rendimiento del 31%) . RMN 1H (300 MHz, cloroformo-D) d ppm: 2.8 ( , 2 H) 3.1 (m, 2 H) 4.0 (s, 3 H) 5.3 (s, 2 H) 7.1 (s, 1 H) 7.4 (m, 4 H) 7.7 (m, 2 H) 7.9 (m, 2 H) 8.1 (m, 2 H) . CL/EM ES+ 490.1 492.1.
Ejemplo 2: Acido 4- {6- [2- (4-clorof enil) tiazol-4-ilmetoxi] -1- oxoindan-5-il} -benzoico Una mezcla del compuesto del Ejemplo 1 (57 mg; 0.116 mmol) , metanol (2.5 ml ) , THF (5 ml ) , hidróxido de sodio acuoso ÍN (0.15 ml ; 0.15 mmol) y agua (1.75 ml ) se agita a reflujo durante 2 horas. El medio se vierte en agua y luego se extrae con éter. Los licores madre se acidifican con ácido clorhídrico concentrado. Después de la extracción con éter etílico y el secado sobre sulfato de sodio, la evaporación proporciona un sólido color amarillo (20 mg) que se purifica por medio de la cromatografía en sílice con evaporación instantánea (cloruro de metileno/metanol 98/2) para proporcionar el producto esperado (13 mg; rendimiento del 23%). CL/EM ES- 474.3 476.3 ES+ 476.3 478.2 (un átomo de cloro) .
Ejemplo 3: 4- [6- (5-Metil-2-f eniloxazol-4-ilmetoxi) -1- oxoindan-5-il] benzoato de etilo Paso 1 Una mezcla de la 5-brQmo-6-hidroxiindan-l-ona (3.0 g; 13.2 mmol), acetona (150 ml) , carbonato de cesio (4.8 g; 14.7 mmol) y 4-clorametil-5-metil-2-feniloxazol (10.95 g; 52.7 mmol) se agita a reflujo durante 6 horas. El medio se vierte en agua. El producto precipitado egue se forma se filtra por medio de succión y luego se lava con éter (4.67 g; rendimiento del 90%). RMN 1H (300 MHz, cloroformo-D) d ppm: 2.5 (s, 3 H) 2.7 (m, 2 H) 3.1 (m, 2 H) 5.1 (s, 2 H) 7.4 (s, 1 H) 7.4 (m, 3 H) 7.7 (s, 1 H) 8.0 (m, 2 H) .
Paso 2 Una mezcla del compuesto obtenido en el paso 1 (1.2 g; 3.01 mmol) y PdíPPhs)^^ (90 mg) en eiLmetilformamic3a (DMF) (16 ml) se calicnta a +33 °C y luego se agrega gota a gota una solución 0.5? en THF de yoduro de 4- (etoxi carbonil) fenilzinc (7.3 ml; 3.65 rrmol) . El medio se agita durante toda la noche a temperatura ambiente y luego se vierte en una mezcla de agua y acetato de etilo. Después de la filtración a través de Hyflo1 , la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra para proporcionar un sólido color anaranjado pálido, el cual se tritura en éter etílico. El producto precipitado disperso se filtra por medio de succión (704 mg) . La purificación por medio de la cromatografía en sílice con evaporación instantánea (heptano/cloruro de metileno 20/80) proporciona el producto esperado (380 mg; rendimiento del 27%) . RMN XH (300 MHz, cloroformo-D) d ppm: 1.4 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.2 (s, 3 H) 2.8 (m, 2 H) 3.1 (m, 2 H) 4.4 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 5.0 (s, 2 H) 7.4 (m, 4 H) 7.5 (s, 1 H) 7.6 (m, 2 H) 8.0 (m, 2 H) 8.0 (m, 2 H) .
Ejemplo 4: Acido 4- [6- (5-metil-2-feniloxazol-4-ilmetoxi) -1- oxoindan-5-il] -benzoico Una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo 3 (1.7 g; 3.64 mmol), metanol (42 ml) , THF (85 ml) , hidróxido de sodio acuoso ÍN (3.4 ml; 3.4 mmol) y agua (42 ml) se agita a reflujo durante 1.25 horas. El medio se enfría y se vierte en agua y luego se acidifica con ácido clorhídrico concentrado. Después de la extracción con cloruro de metileno y el secado sobre sulfato de sodio, la evaporación proporciona un sólido color beige (1.56 g) . La cromatografía en sílice con evaporación instantánea (cloruro de metileno/metanol 95/5) proporciona el producto esperado (954 mg; rendimiento del 60%) . RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.4 (s, 3 H) 2.7 (m, 2 H) 3.1 (m, 2 H) 5.1 (s, 2 H) 7.5 (m, 8 H) 7.9 (m, 4 H) CL/EM ES+ 440.1.
Ejemplo 5: 5' -Fluoro-2' - [2- (5-metil-2-feniloxazol-4- il) etoxi] -bifenilcarboxilato de etilo Paso 1 A una mezcla, precalentada a 54 °C, de 2-bromo-4-fluorofenol (0.5 g; 2.61 mmol), trifenilfosfina (0.752 g; 2.87 mmol) y 2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etanol (0.858 g; 2.87 mmol) en tolueno (10 ml) se agrega gota a gota una solución de azodicarboxilato de diisopropilo (0.504 ml; 2.54 mmol) en tolueno (10 ml) . El medio de reacción, el cual se vuelve rojo, se agita durante 1 hora adicional a 54 °C. El solvente se concentra a sequedad y el residuo de la evaporación se purifica por medio de la cromatografía en sílice con evaporación instantánea (heptano/acetato de etilo 85/15) . Se obtienen 0.8 g del producto esperado (rendimiento del 81%). RMN 1H (300 MHz, cloroformo-D) d ppm: 2.4 (s, 3 H) 3.0 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 4.3 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 6.9 (m, 2 H) 7.3 (m, 1 H) 7.4 (m, 3 H) 8.0 (m, 2 H) .
Paso 2 Una solución 0.5N en THF de yoduro de 4- (etoxicarbonil) fenilzinc (14 ml; 7 mmol) se agrega gota a gota a una mezcla del compuesto obtenido en el paso 1 (0.8 g; 2.126 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (142 mg) en DMF (34 ml) . La temperatura se eleva a 27°C. El medio se calienta a reflujo durante 3 horas y luego se vierte en agua. El medio se extrae con éter etílico y acetato de etilo. Las fases orgánicas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran para proporcionar un aceite color café (1.7 g) . La purificación por medio de la cromatografía en sílice con evaporación instantánea (heptano/acetato de etilo 90/10) proporciona el producto esperado (0.128 mg; rendimiento del 14%). CL/EM ES+ 446.4.
Ejemplo 6: Acido 5' -fluoro-2' - [2- (5-metil-2-feniloxazol-4- il) etoxi] bifenilcarboxílico Una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo 5 (0.128 g; 0.287 mmol), metanol (2.5 ml) , THF (5 ml) , hidróxido de sodio acuoso ÍN (0.37 ml; 0.37 mmol) y agua (2.5 ml) se agita a reflujo durante 1 hora. El medio entonces se enfría y se vierte en agua. Después de la extracción con éter etílico, la fase acuosa se acidifica con ácido clorhídrico concentrado. El producto precipitado color blanco que se forma se toma en acetato de etilo. La evaporación proporciona un sólido color beige (76 mg; rendimiento del 63%). RMN XH (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.1 (s, 3 H) 2.9 (t, =6.0 Hz, 2 H) 4.3 (t, J=6.0 Hz, 2 H) 7.2 (m, 3 H) 7.5 (m, 5 H) 7.9 (m, 4 H) 13.0 (s, 1 H) . CL/EM ES+ 418.3. Los compuestos 7 a 48 se prepararon de acuerdo con protocolos similares a aquellos descritos para la preparación de los compuestos de los Ejemplos 1 a 6 anteriores. Las estructuras de los compuestos 7 a 48 se ordenan en la Tabla 1 a continuación: — TABLA 1 — Estructuras de los compuestos 7 a 48 Los resultados de los análisis de los productos sintetizados 7 a 48 se proporcionan en la Tabla 2 posterior, tabla en la cual: M representa la masa molar teórica del compuesto; RMN indica los cambios químicos d (en ppm) del protón por medio de la resonancia magnética a 300 MHz; y CL/EM indica el resultado del análisis por medio de la espectrometría de masas acoplada a la cromatografía de fase líquida.
~ TABLA 2 — RESULTADOS La medición de la activación de PPAR se realizó de acuerdo con una técnica descrita por Lehmann y colaboradores ( J. Biol . Chem . , 270, (1995), 12953-12956). Las células CV-1 (células de riñon de mono) son cotransfectadas con un vector de expresión para la proteína quimérica PPAR?-Gal4 y con un plásmido "reportero" que permite la expresión del gen de luciferasa colocado bajo control de un promotor que comprende elementos de respuesta a Gal4. Las células son sembradas en microplacas de 96 pocilios y son cotransfectadas utilizando un reactivo comercial con el plásmido reportero (pG5-tk-pGL3) y el vector de expresión para la proteína quimérica (PPAR?-Gal4) . Después de la incubación durante 4 horas, el medio de cultivo completo (que comprende suero bovino fetal al 10%) se agrega a los pocilios. Después de 24 horas, el medio se retira y se reemplaza por medio completo que comprende los productos de prueba. Los productos se dejan en contacto con las células durante 18 horas. Las células entonces son lisadas y la actividad de luciferasa se mide utilizando un luminómetro. Entonces se puede calcular un factor de activación de PPAR? por medio de la activación de la expresión del gen reportero inducida por el producto (con relación a las células de control que no han recibido el producto) . En ausencia del dominio de enlace de ligandos PPAR? (vector que expresa el Gal4 solo) , la actividad de luciferasa medida en presencia de este producto es cero.
El siguiente resultado de transactivación se obtuvo con una concentración de 30 µM sobre el PPAR?.
Ejemplo de actividades biológicas de agonistas parciales Prueba de transactivación La prueba de transactivación utilizando la expresión de una proteína quimérica Gal-4-PPAR? hace posible determinar también si un agonista funciona como un agonista "completo" o como un agonista "parcial" en este sistema . Un agonista es "parcial" en este sistema si induce una respuesta más débil, es decir tiene una eficacia más baja, que la rosiglitazona, la cual es un agonista "completo". En términos concretos, en este sistema, la transactivación obtenida en la meseta con un agonista parcial será entre 20% y 50% de la respuesta máxima (eficacia) en la meseta de rosiglitazona.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula (1): caracterizado porque: R1 representa -O-R'1 o -NR'1!*"1, con R' x y R"1, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, seleccionándose de un átomo de hidrógeno, radical alquilo, radical alquenilo, radical alquinilo, radical cicloalquilo, radical arilo y radical heteroarilo; R2 se selecciona de: • un radical alquilo, alquenilo o alquinilo; • un radical arilalquilo sustituido opcionalmente; y • un radical heterociclilalquilo sustituido opcionalmente; [laguna] se selecciona de un átomo de oxígeno y un átomo de azufre; y X, Y y Z, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan, independientemente entre sí, de un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, radical alquilo y radical alcoxi; o alternativamente X y Y forman juntos, con los átomos de carbono que los llevan, un anillo de 5 miembros que contiene una función de cetona; los posibles isómeros ópticos, formas de óxido y solvatos del mismo, y también las sales de adición farmacéuticamente aceptables del mismo con ácidos o bases. 2. El compuesto de. conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque tiene una o más de las siguientes características, tomadas por separado o como una combinación de una, varias o todas éstas: R1 representa -O-R'1, R' 1 se selecciona de un átomo de hidrógeno, radical alquilo, radical alquenilo, radical alquinilo, radical cicloalquilo, radical arilo y radical heteroarilo; R2 se selecciona de un radical alquilo, un radical bencilo sustituido opcionalmente y un radical heterociclilalquilo sustituido opcionalmente; X y Y, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan, independientemente entre sí, de un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, radical alquilo y radical alcoxi; o alternativamente X y Y forman juntos, con los átomos de carbono que los llevan, un anillo de 5 miembros que contiene una función de cetona; y
  2. Z se selecciona de un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, radical alquilo y radical alcoxi; los posibles isómeros ópticos, formas de óxido y solvatos del mismo y también las sales de adición farmacéuticamente aceptables del mismo con ácidos o bases.
  3. 3. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque tiene una o más de las siguientes características, tomadas por separado o como una combinación de una, varias o todas éstas: R1 representa -O-R'1, R' 1 se selecciona de un átomo de hidrógeno y un radical alquilo; R2 se selecciona de un radical alquilo, un radical bencilo sustituido opcionalmente y un radical heterociclilalquilo sustituido opcionalmente; X y Y, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan, independientemente entre sí, de un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, radical alquilo y radical alcoxi; o alternativamente X y Y forman juntos, con los átomos de carbono que los llevan, un anillo de 5 miembros que contiene una función de cetona; y Z se selecciona de un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno; los posibles isómeros ópticos, formas de óxido y solvatos del mismo y también las sales de adición farmacéuticamente aceptables del mismo con ácidos o bases.
  4. 4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque tiene una o más de las siguientes características, tomadas por separado o como una combinación de una, varias o todas éstas: R1 representa -0-R'1, R' 1 se selecciona de un átomo de hidrógeno, un radical metilo y un radical etilo; R2 se selecciona de un radical alquilo, un radical bencilo sustituido opcionalmente y un radical heterociclilalquilo sustituido opcionalmente; X y Y, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan, independientemente entre sí, de un átomo de hidrógeno, átomo' de flúor, átomo de cloro, radical metilo y radical metoxi; o alternativamente X y Y forman juntos, con los átomos de carbono que los llevan, un anillo ciclopentenona; y Z se selecciona de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor y un átomo de clórelos posibles isómeros ópticos, formas de óxido y solvatos del mismo y también las sales de adición farmacéuticamente aceptables del mismo con ácidos o bases.
  5. 5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque los sustituyentes de los radicales de los compuestos de la fórmula (1) se seleccionan de átomos de halógeno, preferiblemente flúor y/o cloro, y radicales metilo, etilo, metoxi, fenilo, trifluorometilo y trifluorometoxi, los posibles isómeros ópticos, formas de óxido y solvatos del mismo y también las sales de adición farmacéuticamente aceptables del mismo con ácidos o bases.
  6. 6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque los radicales heterocíclicos se seleccionan de radicales furilo, tienilo, pirrolilo, piridilo, triazolilo, oxazolidinilo, tiazolilo, oxadiazolilo y oxazolilo, los posibles isómeros ópticos, formas de óxido y solvatos del mismo y también sales de adición farmacéuticamente aceptables del mismo con ácidos o bases.
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: • ácido 4- [6- (5-metil-2-feniloxazol-4-ilmetoxi) -1- oxoindan-5-il] benzoico; • ácido 4- [l-oxo-6- (4-trifluorometilbenciloxi) indan-5- il] benzoico; • ácido 4- [6- (2-fluorobenciloxi) -l-oxoindan-5-il] benzoico; • ácido 5' -metoxi-2' - (5-metil-2-feniloxazol-4- ilmetoxi) bifeni1-4-carboxílico; • ácido 5' -metil-2' - (5-metil-2-feniloxazol-4- ilmetoxi) bifenil-4-carboxílico; • ácido 4- [6- (5-metilisoxazol-3-ilmetoxi) -l-oxoindan-5- il] benzoico; • ácido 4-[6- (5-metil-2-fenil-2ií- [1,2,3] triazol-4- ilmetoxi) -l-oxoindan-5-il] benzoico; • ácido 4- [l-oxo-6- (2-tiofen-2-iltiazol-4-ilmetoxi) indan- 5-il] benzoico; y • ácido 4- [6- (5-metil-3-fenilisoxazol-4-ilmetoxi) -1- . oxoindan-5-il] benzoico; y de los posibles isómeros ópticos, formas de óxido y solvatos y también las sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos o bases de estos compuestos.
  8. 8. El proceso para la preparación de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se lleva a cabo a partir de un compuesto de la fórmula (2) : en la cual X, Y y Z son como se definiera en la reivindicación 1, el cual se sujeta a la acción de un ácido borónico de la fórmula (3) : (3) en presencia de un catalizador, en presencia de hidróxido de hidrazinio y fosfato de trisodio, en un medio prótico polar, para proporcionar el compuesto de la fórmula (4): en la cual X, Y y Z son como se definiera en la reivindicación 1, el compuesto de la fórmula (4) en la cual la función metoxi se convierte en una función de alcohol para proporcionar el compuesto de la fórmula (5) : en la cual X, Y y Z son como se definiera en la reivindicación 1, y entonces es esterificado, a fin de proteger la función acida, con un alcohol RA-OH, en la cual RA representa un radical alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, en presencia de un ácido fuerte, para proporcionar el éster de la fórmula (6) : en la cual RA, X, Y y Z son como se definiera en la reivindicación 1, el compuesto de la fórmula (6) que luego se sujeta a la acción de un haluro de la fórmula Hal-R2, en la cual Hal representa un átomo de halógeno y R2 es como se definiera en la reivindicación 1, en presencia de una base y opcionalmente en presencia de un activador en un medio aprótico polar, para proporcionar el compuesto de la fórmula (7): en la cual R2, X, Y y Z son como se definiera en la reivindicación 1 y RA es como se definiera anteriormente, el grupo protector RA del cual luego es retirado para proporcionar el ácido de la fórmula (10H) : (1OH) el cual es un caso especial de los compuestos de la fórmula (1) en la cual R1 representa un radical hidroxilo, y el ácido es esterificado opcionalmente, o convertido en la amida correspondiente para proporcionar el conjunto de compuestos de la fórmula (1), con R1 diferente de un radical hidroxilo.
  9. 9. El proceso para la preparación de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se lleva a cabo a partir de un compuesto de la fórmula (2) : en la cual X, Y y Z son como se definiera en la reivindicación 1, el cual se sujeta a la acción del haluro Hal-R2, donde Hal representa un átomo de halógeno, y R2 es como se definiera en la reivindicación 1, o alternativamente del alcohol OH-R2, con R2 como se definiera en la reivindicación 1, en presencia de una fosfina, a fin de obtener el producto intermedio de la fórmula (8): en la cual R , X, Y y Z son como se definiera en la reivindicación 1, y luego al sustituir el átomo de bromo, bajo la acción de un agente organometálico de la fórmula (9) : en la cual Hal representa un átomo de halógeno, M representa un metal y RA representa un radical alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, a fin de proporcionar el compuesto de la fórmula en la cual R2, X, Y y Z son como se definiera en la reivindicación 1 y RA es como se definiera anteriormente, el grupo protector RA del cual luego se retira para proporcionar el ácido de la fórmula (1 OH ) (1OH) el cual es un caso especial de los compuestos de la fórmula (1) en la cual R1 representa un radical hidroxilo, y el ácido es esterificado opcionalmente, o convertido en la amida correspondiente para formar el conjunto de compuestos de la fórmula (1), con R1 diferente de un radical hidroxilo.
  10. 10. La composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la fórmula (1) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, u obtenido por vía de un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 o la reivindicación 9, en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
  11. 11. El uso de un compuesto de la fórmula (1) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 u obtenido por vía de un proceso de conformidad con la reivindicación 8 o la reivindicación 9, para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de dislipidemia, aterosclerosis y diabetes.
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