CS228536B2 - Production method of 3-aryl-5-isothiazole - Google Patents

Description

Vynález se týká určitých derivátů isothiazolu, které jsou účinné co do snižování obsahu urátu (kyseliny močové) v krvi savců.

Dna je opakující se akutní zánět periferních kloubů, postihující převážně dospělé muže a způsobený ukládáním krystalků monosodné soli kyseliny močové v kloubech a jejich okolí a ve šlachách. Sodná sůl kyseliny močové se na těchto místech ukládá proto, že pacient je hyperuracemický, tzn., že hladina sodné soli kyseliny močové v jeho krevním séru je zvýšena natolik, že převyšuje rozpustnost sodné soli kyseliny močové.

Akutní záchvaty dnavého zánětu kloubů se léčí za použití protizánětlivých léčiv. Profyláktické používání kolchicinu zabraňuje dalším akutním záchvatům dny. К udržení koncentrace soli kyseliny močové v séru v normálním rozmezí je možno používat urikosurická léčiva, jako probenecld a sulfinpyrazon.

Alternativní způsob léčby dny spočívá v použití léčiv blokujících produkci kyseliny močové v těle savce tím, že blokují enzym xanthin-oxidasu, který přeměňuje jednak hypoxanthin na xanthin, a jednak xanthin na kyselinu močovou. Jedním z těchto léčiv Je allopurinol (4-hydroxypárazolo[3,4-d]-pyrimidin), který je isomerem hypoxanthinu.

Xanthin-oxidasa přeměňuje toto léčivo na alloxanthin, čímž jsou inhibovány kompletní konverze hypoxanthinu na xanthin a xanthinu na kyselinu močovou, a kyselina močová se nemůže akumulovat v krvi. Léčba allopurinolem má další výhodu v tom, že při ní dochází k rozpouštění kyseliny močové z tofů. Vzhledem k svému odlišnému mechanismu účinku není allopurinol na závadu účinnosti urikosurických léčiv probenecidu a sulfinpyrazonu, a neinterferuje ani s použitím kolchicinu. Ne všichni pacienti však allopurinol snášejí a vynález si tedy klade za cíl nalézt léčivo, které by mělo žádoucí vlastnosti allopurinolu bez některých jeho nežádoucích vedlejších účinků.

3-Aryl-5-isothiazolkarboxylové kyseliny jsou známé. Tak například Naito a spol. [viz Gheim. Piiarm. Bull., 16, 148 (1960) ] podrobili 3-fenyl-4-brom-5-isothiazollithium reakci s dimethylformamidem za vzniku 4-brom-5-formyl-3-fenylisothiazolu, kteroužto sloučeninu je možno oxidovat na 3-fenyl-4-brom-5-isothiazolkarboxylovou kyselinu.

Při několika příležitostech byla rovněž připravena 3-fenyl-5-isothiazolkarboxylová kyselina. Beringer a spol. [viz Helv. Čhim.

Acta 49, 2466 (1966)] připravili 3-fenylisothiazol z S-fenyl-S-aminoisothiazolu přes diazonlovou sůl. 3-Fenylisothiazol po reakci s hutyllithiem a následujícím působení kysličníku Uhličitého poskytne S-fenyl-ů-^attlita.. zoJkarboxylovou kyselinu. Erlen-nayera-spol. [Tbid, 51, 39 (1968)] měřili konstanty . stability určitých kyselin, včetně 3-fenyl-5-isothiazolkarboxylové kyseliny. Frann .a B'lack [Tetrahedron Letters, 1381 (1970)] zjistili, že reakcí 5ťfenyl-l,3,4-oxathiazol-2-onu s 2 molekvísvalenty ethyl-propiolátu se získá směs isomeriních esterů, a to ethyl-3-fenyl-4-isothiazolkarboxylátu a ethyl-3-fe.nyl-5-isothiazolkarboxylátu. Howe a spol. . [J. Org. Chem.,. 43, 3732 až 3736 (1978)] připravili směsi stejných .dvou esterů isothiazolkarboxylových kyselin, nesoucích v poloze 3 m-trifluormethylfenylovou skupinu, fenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou .skupinu, 4-kyanfenylovou skupinu a 3,5-dimethoxyfenylovou skupinu. Ethyl-3-fenyl-5-isothiazolkarboxylát a odpovídající methylester jsou popsány v J. (Org. Chem., 44, 510 (1979). Methyl-3-fenyl-4-amino-5-isothiazolkarbo-xylát a odpovídající ethylestery jsou popsány v práci Gewald a Beilmann, Ann., 1534 ' (1979).

V žádné z .výše zmíněných publikací není zmínky a farmakologickém působení ani jedné z popsaných ísothiazolkarboxylových kyselin nebo· jejich esterů, a zejména zde není ani zmínky a účinnosti těchto kyselin nebo esterů na xanthin-oxidasu.

Nyní bylo zjištěno, že 3-aryl-5-isothiazolové deriváty obecného vzorce I (I) ve kterém

Ar znamená pyridyjovou skupinu, thienylovpu skupinu, .fenylovou skupinu nebo zbytek vzorce

kde

R1, R2 a R³ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, haiogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom .halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s .1 až 4 atomy uhlíku, nebo· R1 společně s .R2 nebo. R2 společně s R3 tvoří vždy alkylend.ioxyskupinu s 1 .až ·4 atomy uhlíku a

X představuje aminoskupinu, hydroxylovon skupinu, atom vodíku, atom halogenu nebo alkylami.noskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jsou účinné oo do . snižování hladiny 's^íi 'kyseliny močové v krvi .savců.

Vynález popisuje farmaceutické prostředky obsahující jako účinnou složku 3-aryl-5•isothiazzlový derivát obecného vzorce I, popřípadě ve formě farmaceuticky upotřebitelné soli či esteru, v kombinaci s jedním nebo několika farmaceuticky upotřebitelnými nosiči, ředidly nebo pomocnými látkami.

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I jsou nové, s výjimkou .sloučeniny, v níž X znamená atom vodíku· .nebo 'bromu a Ar představuje fenylovou skupinu.

Výhodnými farmaceuticky upotřebitelnými estery jsou alkylestery s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části. Výhodnými farmaceuticky upotřebitelnými solemi jsou .soli vytvořené s netoxickým kationtem, například s kationtem alkalického kovu,. jako. draslíku nebo sodíku, s kationtem kovu alkalické zeminy, jako. hořčíku nebo vápníku, s jiným kationtem netoxického kovu, jako hliníku nebo zinku, nebo s netoxickým metaloidním kationtem, jako kationtem amoniovým, piperaziniovým nebo 2mydroxyethylamoniovým. Pokud jeden nebo několik ze symbolů R¹, R2 a R3 znamená halogenalkylový zbytek, je výhodné, je-li tento zbytek úplně halogenován, jako je tomu v případě trШuormethylové skupiny nebo pentachlorethylové skupiny. Zbytek tohoto typu je v průběhu syntézy molekuly stabilnější než parciálně halogenované halogenalkylové skupiny.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž R¹, R2 a R3 nezávisle na sobě . znamenají vždy atom vodíku, triflιo>гmethylovou skupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až .3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu .s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo R¹· společně e R² nebo R2 společně s R³ tvoří methylendioxys.kupinu a X představuje aminoskupinu, atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu nebo alkyJaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky upotřebitelné so.li či estery je možno aplikovat -savcům s vysokou koncentrací uráhu v krvi, potřebujícím léčbu, při čemž účinná látka -se podle' potřeby mísí s farmaceuticky upotřebitelnými nosiči, ředidly nebo pomocnými látkami a aplikuje se v jednotkové dávkovači formě, jako 've formě tablety nebo. kapsle. Každá jednotková dávka by měla obsahovat účinnou složku v množství od 2 do 20 mg/kg tělesné hmotnosti savce. Kyseliny nebo soii obecného vzorce I je možno. podávat jak orálně tak parenterálně.

Jiné sloučeniny obecného vzorce I však nejsou účinné při parenterálním podání. Pro parenterální aplikaci se léčivo obvykle upravuje na jednotkovou dávkovači formu, tvořenou .sodnou nebo draselnou solí v isotonickém roztoku. Takovéto isotonické roztoky jsou zvlášť vhodné pro intravenózní nebo intraperitoneáliní injekce. Parenterální podání intramuskulární injekcí je možno uskutečnit buď za použití volné kyseliny nebo její netoxické nedráždivé soli, společně s jedním nebo několika obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami.

Výhodné je však nicméně orální podávání sloučenin obecného vzorce I. Pro tyto účely je možno použít buď pevnou volnou kyselinu, nebo farmaceuticky upotřebitelnou sůl. Mimoto bylo zjištěno, že tyto sloučeniny shora uvedeného· obecného vzorce, které nemají povahu kyselin nebo solí, tj. amidy či estery, je možno použít jako prekursory volné kyseliny, protože tyto deriváty kyseliny • se při pH panujícím v žaludku nebo působením různých hydrolytických enzymů v těle často hydrolyzují na odpovídající volnou kyselinu. Tyto hydrolytické pochody však zřejmě neproběhnou vždy zcela úplně, takže estery a amidy isothiazolkarboxylových kyselin shora uvedeného obecného vzorce I nejsou při aplikaci v určitém množství stejně účinné jako léčiva proti dně, jako odpovídající volné kyseliny nebo jejich netoxické soli, aplikované v témže množství. K orální aplikaci je možno volnou kyselinu nebo její anionickou sůl v pevné formě mísit se škrobem nebo jiným farmaceuticky upotřebitelným nosičem nebo pomocnou látkou a směsí plnit zasouvací želatinové kapsle tak, aby každá kapsle obsahovala jednotkovou dávku od 100 do 500 mg sloučeniny shora uvedeného· obecného vzorce. Alternativně je možno smísit škrob, pojidlo, různé kluzné látky a účinnou látku, a ze směsi vylisovat tablety tak, aby každá tableta obsahovala jednotkovou dávku od 100 do 250 nebo· dokonce až do 500 mg sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce. Tyto tablety mohou být opatřeny rýhami umožňujícímu jejich rozdělení a aplikaci pouze · poloviční nebo čtvrtinové dávky, tak jak je to v tom kterém případě potřebné.

Mezi sloučeniny, které je možno používat shora popsaným způsobem ve formě volné kyseliny nebo soli, náležejí:

sodná sůl 3-(2-thienyl)-'4-amino-5-isothiazolkarboxylové kyseliny,

3- (4-fluorfenyl) -4-chlor-5-isothiazolkarbo.xylové kyseliny, vápenatá sůl 3-(3-chlorfenylj-5-isothiazolkarboxylové kyseliny, amonná sůl 3-(4-tolyl)-4-methylamino-5-isothiazolkarboxylové kyseliny, draselná sůl 3-(3-ethylfenyl)-4-hydroxy-5-isothiazoikarboxylové kyseliny, horečnatá sůl 3-(3-pyridyl)-4-chlor-54sothiazolkarboxylové kyseliny, tetramethylamoniová sůl 3-(3-thienyl)-4-fluor-5-isothiazolkarboxylové kyseliny,

3- (3-amsyll -4-brom-5-isothiazolkarboxyiové kyseliny, hlinitá sůl 3-(3,4-dimethoxyfenyi)-4-chlor-5-isothiazolkarrгxylové kyseliny, vápenatá sůl 3-(3,5dimethoxyfenyl]-4-amino-5-isothiazolkarboxylové kyseliny, horečnatá sůl 3-(3-chlor-4-methylfenyl)c

-5-isothinz.olkarroxylové kyseliny,

3- (4,4-ύιί^οτί enyl j-a-amino-5-isothinzolknrroxylové kyseliny,

3- (4 4- ИЧиогте^уМ-Пио^ fnyl l-áď-yddroxi l5-isothiazolkaιrboxylové kyseliny,

3- (3,3-mеthуleιnУiooχf f пу1 M-hyddroxi

-5-isothinzolkarboxylové kyseliny, tetraethylamoniová sůl 3-(4-ethylfeny.l)l4-amino-5-lsothinzolkarboxylové kyseliny

3- (44rifluоrmеthуllenyl Ρ -5--sothinzгlkn^ιrboxylové kyseliny apod.

Výhodnou skupinou shora zmíněných sloučenin, které jsou neočekávaně účinné jako inhibitory xanthin-oxidasy, jsou ty látky, v nichž Ar znamená 34rifluormethylfenytovou skupinu. K ilustraci této výhodné skupiny sloučenin podle vynálezu se uvádějí:

3- (3-trif luormethy lf eny 1) -5-isothiazгlkarboxylгvá kyselina, sodná sůl 3- (3-trif luormethy lfenyl)-4-f luor-5-isothiazolkarrгxylгvé kyseliny, amonná sůl 3-(3-trl·fluormethylfeyyl)-4lChloг-5lisotУinzгlkarroxylгvé kyseliny, draselná sůl 3Ч34rifluгrmnthylfeyyl)-4-jг4-5-islthiazolkarrгxyl·ové kyseliny, vápenatá sůl 3-(34ri.fluormethylfeyyl)-4-amiУг-5-isothiazolkarblxylové kyseliny,

3- (3 4riΠuогmеnhуllC-fluогffnyl l-4-f luuг-5-isothia·zolknrboxylová kyselina, hařečnatá sůl ^^(3-trifluormethylfenyl)-4-hydroxy-5-isothiazolkarboxylové kyseliny, zinečnatá sůl 3-('3-trif luгrmethyl-4-methoxyf enyl) -4-hydroxy-5-isothiazolkarboxylové kyseliny apod.

Mezi prekursory, tedy · estery a amidy kyselin shora uvedeného obecného· vzorce I.

228636 které -še po· orálním podání přeměňují v žaludku na odpovídající karboxylové kyseliny, náležejí -následující látky:

methyl-3- (3-třiflUorméthylfenyl

-5-isothiazolkarboxylát,

NjN-dimethybS-(^chlOříéiiyl) -4--hydro&y-5-isothlaz-olkarboxam.id, ethyl-3- (4-třif íuófntiethylf ényl j

-5-isothiazolkarboxylát,

N-ethylt3t (4-jodfenyl) -^-chlof-5-isothiazolkarboxamid,

3- (3,5 -xxlyl )-4-brom-5-i90ťhiá2olkarbOXamid a

3- (3,4-dimhtboxy р4-1 litbř-S-isOthiazolkarboxamid.

Je pochopitelné, že jako prekuřSůrý příslušných isothiazolkarboxylových kyselin po orálhíifí' pĎdáfíí mohou Sloužit i jiné deriváty · · těchto karboxylových kyselin než éstery, -amidy nebo nižší alkylamidy. Jedná se o takové deriváty kářbOXylOVýčh kyselin, které -se mohou přeměňovat působením žaludeční - kyseliny (<pH cca 2) - nebo enzymatickou -hydrolýzou v jiných Částech tělá iňa odpovídající volnou karboxylovou kyselinu.

Ďálé - je Zřejmé, -že po oráiňím podání išothiážolkaťBbťylové kyseliny, její Soli iiebb esterového Či amídíckého prdkursořu sé bUdé Větší část isotlliažolkaťboxyloVé kyseliny v žaludku vyskytovat v neionisovaňé formě, tj., že silná žaludeční kyselina, tedy kyselina chlorovodíková o pH cca 2, bude potlačovat ionísaei slabší kyseliny podle vztahu _Ks _ [ H+ ] i isothiažolkar boxýlňtový icnt] — [isothiazolkarboxylová kyselina] kde Kš je zdánlivá disOCiáČní koíistantá příslušné isothiazolkarboxylové kyseliny.

Kyseliny shora uvedeného obecného vzorce I je možno v souladu š vynálezem připravit hydrolýzou, výhodně bazicky katalyzovanou hydroiýžtiu, sloučeniny obecného vzorCé íí nichž Q představuje zbytek VZOrěe —čONR^óR⁵, kde R⁴ a R⁹ mají shora uváděný význam. Hydrolýžu je ovšem třeba provádět ve vodném prostředí a účelně se pracuje při teplotě 0' a 100 - 1 když Výše uvedené hydrolyzovatéiné skupiny je možno na žádanou karboxylovou skupinu převést kysele kátalyzováňou hydrolýzou, dává se nicméně přednost provádění hydrolýzy v přítomností báze, jako hydroxidu kůvu skupiny 1A periodické soustavy prvků, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, v přítomnosti vodného aikánoiu s i až 4 atomy uhlíku.

Amid -nebo tester shora uvedeného obecného vzorce 11, kde X znamená· ámínoskupinu, je možno připravit reakcí sioucefiíny obecného vzorce Ilí

Ar Z (lil) \X

C lí

N \

OR⁶ ve kterém

Z znamená nitrilovou skupinu s oř⁶ představuje snadno odšíěpitélinou skupinu, jako tosylátový, mešylátový nebo hrcsylátový zbytek, s příslušným esterem nebo amidem thioglykolůvé kyseliny (charakter esterové nebo šfHidické skupiny zůstává V průběhu této réakce nezměněn, takže má-li · Sé připravit ethylester sloučeniny obecného - vzorce i, je třeba při tomto postupu použít jako výchozí materiál ethylester thiogiykoiové kyseliny] v přítomnosti organické báze, jako mor-folinu nebo trialkyladlinu. Zmíněnou reakci je třeba provádět za bezvodých podmínek (méně než 5 % hmotnostních vody), za použití · alkanoiu š 1 áž 4 atomy uhlíku jako rozpouštědla.

Nitril shora uvedeného obecného vzorce iii je možno připravit reakcí sodné soli obecného vzorce IV

Ar CN (IV) \/ c

N \

O-Na⁺ s například p-toluensulfonylchloridem, methansulfonylchloridem, p-brombénžensulfonylchloridem nebo jiným Činidlem schopným vytvořit snadno -odštépitelnou skupinu

OR⁶. Tato reakce -še š výhodou provádí za použití toluenu jako rozpustědla. Sodnou sůl obecného^ vzorce IV je možno vyrobit ve kterém

Ar á X máji šhóřa uvedený význam a

Q představuje estétovou, atnidOvou nebo nitrilovou skupinu.

Výhodnými estery jsou v daném případě aikylestěťy s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části a výhodnými amidy jsou ty, v

10 reakcí nitrilu obecného vzorce ArCH₂N s alkoxidem sodným nebo alkylnitrilem. Jako příklad je uvedeno následující re akční schéma:

Ar CN alkoxid sodný \ /

ArCH₂CN -------> O -------------alkylnitrit ||

N \

O-Na⁺ p-tosylchlorid toluen

Ar CN \/

C HS—CH₂COOalk

II ------->

N trialkylamin/alkOH \

Otosyl

Vir^NHz

O

KQH Ar—| r-WHj &U0H n'^S—C00H o

v němž výrazy „alk“ -a „alkyl“ se používají к označení alkyl-ových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku. Obdobně je možno- sloučeniny obecného vzorce II, v němž X znamená hydroxylovou skupinu a Q představuje esterovou nebo amidickou skupnu, připravit reakcí sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce III, v němž Z znamená esterovou skupinu, výhodně alkylesterovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, s příslušným esterem či amidem thioglykolové kyseliny v přítomnosti organické báze, jako morfolinu nebo trialkylaminu. Tato re akce se má rovněž uskutečňovat za bezvodých podmínek (méně než 5 % hmotnostních vody vš reakční směsi), za použití alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku jako rozpouštědla. Je třeba poznamenat, že v tomto případě probíhá reakce se špatnými výtěžky. Použití esteru thioiglykolové kyseliny se dává přednost, protože výtěžky dosahované při použití odpovídajícího amidu mohou být skutečně velmi špatné.

Přípravu těchto hydroxyderivátů ilustruje následující reakční schéma:

ArCH₂.COOalk (VII) alkoxid sodný vodný isoamylnltrit HC1

Ar COOH \/ c

N \

OII (VIII)

HC1 Ar COOalk

--------- \/ alkanol C

N

- ρ.-. _χ

OH (Vlila) dimethylformamid alkoxid sodný

Ar COOalk \/

C

II

N \

0~Na⁺ p-tosylchlorid dimethylformamid (VlIIb)

Ar COOalk \ / HSCH₂COOalk

С ------------

II trialkylamin/alkOH

N \

Otosyl (ix)

Li ОН аЛкОН

ОН

СООН (Va)

Podle tohoto postupu se ester aryloctové kyseliny obecného vzorce VII nechá reagovat s alkoxidem sodným a výsledná sodná sůl se podrobí reakci s isoamylnitritem s následujícím působením vodného chlorovodíku, čímž se získá aryloxyiminokyselina obecného vzorce» VIII. Esterifikací alkanolem v přítomnosti kyseliny, jako chlorovodíku, se získá aryloxyíminoester obecného vzorce Vlila, který reakcí s alkoxidem sodným v dimethylformamidu poskytne sodnou sůl oximového seskupení, obecného vzorce VlIIb. Reakcí této sodné soli s p-toylchloridem, rovněž v dimethylformamidu, se získá odpovídající ester p-toluensulfiminoaryloctové kyseliny obecného vzorce IX. Reakce tohoto esteru s nižším alkylesterem thioglykolové kyseliny v přítomnosti triethylaminu nebo jiného terciárního alkylaminu či morfolinu a nižšího alkanolu vede к nižšímu alkylesteru 3-aryl-4-hydroxy-5-isothiazolkarboxylové kyseliny obecného vzorce Va, kerý po hydrolýze bází poskytne odpovídající karboxylovou kyselinu obecného vzorce Via.

К přípravě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom vodíku, je možno použít diazotační reakci prováděnou za bezvodých podmínek. Při tomto postupu se 4-aminoderivát (X znamená aminoskupinu) nechá reagovat s alkylnitritem obsahujícím v alkylové části 1 a>ž 6 atomů uhlíku, v organickém rozpouštědle schopném působit jako doinor vodíkového atomu do polohy 4 isothiazolového kruhu. Jako příklady těchto rozpouštědel je možno uvést etherická rozpouštědla, jako tetrahydrofuran a alkan-oly s 1 až 6 atomy uhlíku. Tuto reakci je možno uskutečnit při teplotě od 0 do 110 stupňů C. Při výše popsaném postupu se získá diazoniová sloučenina, která se rozloží za vzniku žádané sloučeniny obsahující na C4 atom vodíku. Tento posledně zmíněný postup se s výhodou provádí spíše s esterem isothiazolkarboxylové sloučeniny než s kyselinou.

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom halo(VlaJ genu, například chloru, bromu, jodu či fluoru, lze rovněž připravit diazotoční reakcí za nevodných podmínek, za použití 4-aminosloučeniny jako výchozího materiálu. Tak například se diazoniový derivát vyrobený působoním nitrosylchloridu na 4-aminosloučeniinu rozloží záhřevem za vzniku odpovídajícího 4-chlorderivátu. I v tomto případě se jako výchozí materiál používá raději příslušný ester než volná kyselina. Volné kyseliny se, stejně jako výše, snadno připraví hydrolýzou 4-halogenesteru. К přípravě 4-bromderivátů nebo 4-jodderivátů 3-aryl-5-isothiazolkarboxylových kyselin je možno namísto nitrosylchoridu, používaného к přípravě 4-chlorderivátů, použít směs isoamylmtritu a bromu nebo jodu. 4-Fluorderiváty je možno získat reakcí odpovídajícího 4-aminoestoru s nitrosonium-tetrafluoroborátem, vedoucí к vzniku soli, která se pak rozloží teplem. Vhodnými organickými rozpouštědly pro tyto reakce jsou rozpouštědla, která nepůsobí jako donor vodíkového atomu pro diazoniový derivát, jako chloroform, tetrachlormethan nebo ethylendichlorid. Reakci je možno uskutečnit při teplotě mezi 0 a 110 °C.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, je možno připravit reakcí aminu (X=NH₂) obecného vzorce I s bází, která je dostatečně silná к tomu, aby mohla vytvořit aniont na aminoskupině. Jako příklady těchto bází je možno uvést natriumhydrld, natriumamid a n-butylllthium. Takto vzniklý aniont je možno alkylovat běžným způsobem, jako působením alkylhalogenidu, například methylči ethyljodidu, nebo dialkylsulfátu, při teplotě od 0 do 110 °C.

V souhlase s další variací shora popsaných postupů jo možno 4-hydroxyderiváty připravit reakcí aryliglyoxylové kyseliny s hydroxylamin-hydrochloridem, vedoucí ke vzniku odpovídajícího oxidu. Stejně jako výše se oxim převede na p-tosylester, který kondenzací s esterem thioglykolové kyše223536 líny poskytne přímo žádaný e>ster 4-hydroxy-5-isothiazolkarboxylové kyseliny.

Je pochopitelné, že různé deriváty obecného vzorce I je možno běžným způsobem převádět navzájem. Kyselinu obecného vzorce I jo rovněž možno snadno převést na žádanou sůl nebo esterifikovat na žádaný eser, popořípadě převést na amid, a to tak, že se vyrobí aktivovaný derivát kyseliny, jako chloirid kyseliny, smíšený anhydrid nebo anhydrid kyseliny, a tento derivát se pak podrobí reakci s příslušným aminem. Pokud ovšem symbol X v obecném vzorci I představuje interferující skupinu (aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxylovou skupinu), je nutno použít odlišný postup, protože reaktivní derivát kyseliny by mohl tyto skupiny alespoň zčásti acylovat za vzniku dimerních nebo polymerních produktů. Tak v případě, že X znamená hydroxylovou skupinu, aminoskupinu >nebo alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, používá se reaktivního komplexu vytvořeného s karbonyldiimidazolem. Tento komplex reaguje s amoniakem nebo methylamínem či ethylaminem, nereaguje však se 4-aminoskupLnou nebo 4-hydroxyskupinou. Takto vzniklé primární amidy lze dehydratací působením kombinace oxychloridu fosforečného a triethylamínu převést na odpovídající nitrily (součemny obecného vzorce II, ve kterém Q znamená nitrilovou skupinu).

Vynález blíže ilustrují násl&dující konkrétní příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad 1

Methyl-3- (4-methoxyf enyl) -4-amino-5-isothiazolkarboxylát

К roztoku 8,25 g 4-methoxy-a-(p-toluensulfonyloxyimmojbenzylkyanidu v 80 ml methanolu, obsahujícímu 3,3 g methyl-thioglykolátu, se za míchání během 30 minut přikape 5,0 g triethylaminu. Po skončeném přidávání se reakční směs 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se ochladí na 0 °C a zfiltruje se. Překrystalovním shromážděné sraženiny z hexanu a ethylacetátu se získá 2,7 g (výtěžek 42 %), methyl-3- (4-methoxyf enyl) -4-amino-5-isothiazolkarboxylátu o teplotě tání 129 až 131 °C.

Analýza:

pro C12H12N2O3S vypočteno:

54,53 % C, 4,58 % H, 10,60 % N;

nalezeno*

54,38 °/o C, 4,48 % H, 10,45 % N.

Za použití obecného postupu popsaného v předcházejícím příkladu se reakcí vždy příslušného benzylkyanidoxim-tosylátu s alkyl-thioglykolátem připraví následující další estery 3-aryl-4-amino-5-isothiazolkarboxylových kyselin.

Ve výtěžku 11 % mehyl-3-[3-methoxyfenyl)-4-amino-5-isothiazolkarboxylát o teplotě tání 94 až 95 °C.

Analýza:

pro C₁₂H₁₂N₂O₃S vypočteno:

54,53 % C, 4,58 % H, 10,60 % N;

nalezeno *

54,73 % C, 4,93 % H, 10,69 % N.

Ve výtěžku 9 % methyl-3-(3-f luorf enyl)-4-amino-5-isothiazolkarboxylát o teplotě tání 133 až 134 °C.

Analýza:

pro CnHgF+CbS vypočteno:

52,37 % C, 3,60 H, 11,10 % N;

nalezeno:

52,55 % C, 3,72 % H, 11,39 % N.

Methyl-3- (4-f luorf enyl) -4-ami'no-5-isothiazolkarboⁱxylát o teplotě tání 163 °C.

Methyl-3-fenyl-4-amino-5-isothiazolkarboxylát o teplotě tání 114 až 115 °C.

Analýza:

pro C„Hi0N₂O₂S vypočteno:

56,40 % C, 4,30 % H, 11,96 % N;

П Л 10 7ΟιΤΊ *

56,64 θ/ο^! C, 4,10 % H, 11,72 % N.

Methyl-3- (4-chlorfenyl) -4-amino-5-isothiazolkarbOKylát o teplotě tání 157 až 158 °C.

Analýza:

pro Cjf HgClN^S vypočteno:

49,17 % C, 3,38 % H, 10,42 % N;

nalezeno:

49,45 % C, 3,54 θ/ο H, 10,65 % N.

Methyl-3- (4-bromfenyl )-4-amino-5-isothiazolkarboxylát o teplotě tání 163 až 165 °C.

Analýza:

pro C_lf H_aBrN₂O₂S vypočteno:

42,19 % С, 2,90 '%' Η, 8,95 % Ν;

η я I q ο ·

42,25 θ/ο C, 2,83 % Η, 8,98 °/ο Ν.

Methyl-3- (3-f luor-4-methoxyf enyl) -4-amino-5-isothiazolkarbO’xylát o teplotě tání 182 až 184 °C.

Analýza:

РГО CiaHnF^OgS vypočteno: 51,06 °/o C, 3,93 % H, 9,92 θ/ο N;

nalezeno:

51,23 % C, 3,80 θ/ο H, 9,98 % N.

Methyl-3- (3,5-dlmethoxyfenyl) -4-amino-5-isothiazolkarboxylát

Methyl-3- (3,4-dichlorf enyl) -4-amino-5-isothiazolkarboxylát o teplot ětání 183 až 184 °C.

Analýza:

pro C₁₁H8C12N₂O₂S vypočteno:

43,58 % C, 2,66 % H, 9,24 % N;

nalezeno:

43,79 % C, 2,49 % H, 9,06 % N.

Meithyl-3- (4-methoxy-3-mc<thylf eny 1) -4-amino-5-isothiazolkarboxylát o teplotě tání 183 až 184 °C.

Analýza:

pro C₁₃H₁₄N₂O₃S vypočteno:

56,10 % C, 5,07 % H, 10,07 N;

TYAíl QVPTl O ·

56,10 °/o C, 4,91 % H, 9,80 % N.

Mehyl-3-(3,4-dimethoxyf enyl )-4-amino-5-isothiazolkarboxylát o teplotě tání 149 až 151 °C.

Analýza:

pro C₁₃H₁₄N₂O₄S vypočteno:

53,05 '% C, 4,79 % H, 9,52 % N;

53,29 C, 4,56 % H, 9,27 °/o N.

Methyl-3- (1,3-benzodioxy l-5-yl)-4-amino-5-ísothiazolkarboxylát o teplotě tání 135 až 137 °C.

Analýza:

pro C₁₂H₁₀N2O₄S vypočteno:

51,79 % C, 3,62 % H, 10,07 % N;

nalezeno:

52,02 O/o C, 3,73 '% H, 10,03 % N.

Methyl-3- (3-trifluormeithylfenyl) -4-amino -5-isothiazolkarboxylát o teplotě tání 94 až 95 °C.

Analýza:

pro C₁₂H₉F₃N2O2S vypočteno:

47,68 % C, 3,00 % H, 9,27 % N;

nalezeno:

47,93 % C, 2,85 % H, 9,50 °/o N.

Methyl-3- (4-ethoxyf enyl) -4-amino-5-isothiazolkarboxyIát.

Methyl-3- (3-chlorfenyl) -4-amino-5-isothiazolkarboxylát o teplotě tání 162 až 164 °C.

Analýza:

pro CnHoClNzOaS vypočteno:

49,17 % C, 3,38 % H, 10,42 θ/ο N;

nalezeno:

49,39 %, C, 3,30 % H, 10,56 % N.

Methyl-3-(3-tolyl)-4-amino-5-isothiazolkarboxylát o teplotě tání 114 až 115 °C.

Analýza:

pro C₁₂H₁₂N_aO₂S vypočteno:

58,05 % C, 4,87 % H, 11,28 % N;

TTAil Q7Q ΤΊ ΓΊ *

57,84 °/o C, 4,83 % H, 11,08 % N.

Mehyl-3- (4-trif luormethy lfenyl) -4-amino-5-isothiazolkarboxylát o teplotě tání 130 až 131 °C.

Analýza:

pro C₁₂H₉F₃N₂O2S vypočteno:

47,68 % C, 3,00'% H, 9,27 % N;

nalezeno:

47,80 % C, 3,08 % H, 9,33 % N.

Methyl-3- (4-propoxyfeny 1) -4-amino-5-isothiazolkarboxylát.

Methyl-3- (4-isopropoxyfenyl) -4-amino228536

-5-isothiazolkarboxylát o teplotě tání 125 až 127 °C.

Analýza:

pro C₁₄H1₆N2O₃S vypočteno:

51,52 % C, 5,522 % H, 9,58 % N; nalezeno:

51,31 · % C, 5,27 % H, 9,38 % N.

Methyl-3- (p-tolyl) -4-amino^--sothiazolkarboxylát o teplotě tání 151 až 153 °C.

Analýza:

pro Cj2Hj2'N2Č2^ vypočteno:

58,05 % C, 4,87 % H, 11,28 % N;

nalezeno:

58,06 % C, 5,05 % H, 11,16 % N.

Příklad 2

Příprava karboxylových kyselin

Roztok 2,0 g methyl-3-(4-mo<‘hOxyfenyl)^-ammo^-isothiazolkarboxylátu a 0,5 g hydroxidu draselného· v 70 ml methanolu se 6 hodin zahřívá k varu · pod zpětných chladičem. Reakční směs se vylije do 100 g ledu obsahujícího 5 ml 12N vodné kyseliny chlorovodíkové. Z kyselého roztoku se vysráží volná kyselina. Po roztáni všeho ledu se kyselá vodná směs zfiltruje a vyloučená sraženina se krystaluje z ethanolu a vody. Získá se 1,3 g (výtěžek 65 °/o) 4-amino-3- (4-methoxyfeny 1) -5-isothiazolkar boxylové kyseliny o teplotě tání 215 až 217 °C.

Analýza:

pro CuHi0N2O3S vypočteno:

52,79 ·% · C, 4,03 % H, 11,19 % N;

П Я107ΡΓΊ П *

53,01 % C, 4,27 % H, 11,48 % N.

NMR (dimethylsulfoxid):

3,8 (singlet, 3H, CH3), 7,0-7,8 (dvojitý dublet, 4H, aromatické protony), 6,0—- 8,0 (široký singlet, 3H, protony aminoskupiny a kyseliny).

Za použití shora připraveného obecného postupu se· hydrolýzou odpovídajícího esteru 4-ami:nΰi3-aryl-8-isothl·azolkarboxylové kyseliny připraví následující další 3-aryl-d-amino-S-ísothiazolkarboxylové kyseliny.

3- (3-Methoxχfeny1)- 4-amino-8-isO'thiazю^lkaгboxylová kyselina o teplotě tání 195 áž 198 °C.

NMR (dimethylsulfoxid):

3,8 , 3H, CH₃) , 6,8-8,9 (multiplet,

7H, aromatické protony, protony aminoskupiny a kyseliny).

3- (3-Fluorfenol 1l4-ami!no-8-isothiazolkaгboxylo^,vá kyselina o teplotě tání 218 až 219 °C.

Analýza:

pro C10H7FN2O2S vypočteno:

50,42 % C, 2,96 % H, 11,76 % N;

50,64 % C, 3,20 ·% H, 12,03 % N.

NMR (dimethylsulfoxid):

7,2—7,7 (široký multiplet, 4H, aromatické protony).

3- (44-Iuo-feno11-4-amtaoi8-isothiazolkarboxylová kyselina tající za rozkladu při 244 ^QC.

Analýza:

pro C-ioH7FN202S vypočteno:

50,42 % C, 2,96 % H, 11,76 %· N;

nalezeno:

50,56 % C, 3,10 % H, 11,84 % N.

3-Feny--a-am-no-8-isothiazolkar·boxylová kyselina o teplotě tání 218 -až 220 °C.

Analýza:

pro C^Hs-NAS vypočteno:

54,53 % C, 3,66 % H, 12,72 %' N;

nalezeno:

54,73 '% C, 3,45 % H, 12,98 % N.

NMR (dimethylsulfoxid):

7,0—7,5 (široký singlet, 3H, protony, aminoskupiny a kyseliny), 7,4—7,98 (multiplet, 5H, aromatické protony).

3- [ 4-Chlorfeno1) - 44-minco -8-isothiazolkarboxylová kyselina o teplotě tání 218 až 220 °C.

Analýza:

pro C₁0H7C1N2_;O3S vypočteno:

47,16 % C, 2,77 % H, 11,00 N;

nalezeno:

47,40 % C, 2,96 % H, 11,11 0/0 N.

3- (4-Bro'mfe!nyl)-4-amino228536

-5-isothiazolkarbrxylová kyselina o teplotě tání 219 až 220 °C.

Analýza:

pro C10 H₇BrN2O2.S vypočteno:

40,15 % C, 2,36 % H, 9,36 %’ N;

nalezeno:

40,07 % C, 2,35 % H, 9,37 % N.

3- (3-Fluor-4-methoxy.f enyl) -4-amino-5-isothiazolkarboxylová kyselina o teplotě tání 213 až 214 °C. Výtěžek činí 37 %.

Analýza:

pro CnH9FN2O3S vypočteno:

49,25 % C, 3,38 %: H, 10,44 ' % N;

nalezeno :

49,36 °/o C, 3,35 % H, 10,40 % N.

3- (3,5-D imetlioxyf e ny i ) -4-amino-5-isothiazolkarboxylová kyselina o teplotě tání 198 až 199 °C.

Analýza:

pro C12H12N2O4S vypočteno:

51,42 % C, 4,32 % H, 9,99 % N;

τία Ιρτοη π *

51,57 % C, 4,42 % H, 9,82 % N.

3- (3,4-Dic Ыог!опу1 ) -4-amino-5-isothiazolkarboxylová kyselina o teplotě tání ’ 249 až 251 °C. Výtěžek činí 80 %.

Analýza:

pro C10H6CI2N2O2S vypočteno:

41,54 % G, 2,09 '°/o H, 9,69 % N;

nalezeno:

41,78 Oo C, 1,99 % H, 9,64 % N.

3- (4-Methoxy-3-me ithylf θπυΙ ) -4-amino-5-isothiazrlkarboxylová kyselina o teplotě tání 206 až 207 °C. Výtěžek činí 18

Analýza:

proC₁₂H₁₂N₂O₃S vypočteno:

54,53 % C, 4,58 % H, 10,60 ' % N;

nalezeno:

54,80 % C, 4,74 % H, 10,42 % N.

3- (3,4-l^ii^f^llTioxyf enyl) -4-ami.no-5-isothiazolkarbrxylová kyselina o teplotě tání 200 až 202 °C.

Výtěžek činí 94 %.

Analýza:

pro C₁2H₁₂N2O₄S vypočteno:

51,42 o/o' C, 4,32 % H, 9,99 % N;

nalezeno:

51,61 % C, 4,24 % H, 9,91 % N.

3- [ 1,3-Benzo d ioxy y-б-y i ) -4-aminr-5-isathiazolkarbrxylová kyselina o teplotě tání 218 až 219 °G. Výtěžek činí 32 %.

Analýza:

pro CnHgNaOíS vypočteno:

50,00 o/o C, 3,05 % H, 10,60 % N;

nalezeno:

50,20 % ’ C, 3,10 % H, 10,45 % N.

3- (3-Trif luormethylf enyl) -4-amino-5-isothiazolkarboxylrvá kyselina o teplotě tání 179 až 180 °C. ’ Výtěžek činí 80 %.

Analýza:

pro CuH₇F₃N₂O2S vypočteno:

45,84 % C, 2,45 % H, 9,72 % N;

nalezeno:

45,90 o/o C, 2,46 % H, 9,66 % N.

3- [ 4-Ethoxyf enyl) -4-amino-5-isoithiazolkarboxylrvá kyselina o teplotě tání 195 až 198 °C.

Analýza:

pro C₁₂H₁₂N2O3S vypočteno:

54,53 %'· C, 4,58 % H, 10,60 % N;

ΤΊθ]ρ7ΡΠη· ’.

54,56 °/o C, 4,52 % H, 10,73 % N.

3- (3-Chlorf enyl) -4-amino-5-isathiazolk:arboxylová kyselina o teplotě tání 222 až 224 °C,

Analýza:

pro C^fyClN^S vypočteno:

47,16 % C, 2,77 e/o H, 11,00 e/o N;

nalezeno:

47,37 % C, 2,87 O/o! H, 10,98 % N.

3- (3-Tolyl)-4-ammo-5-isoithiazolkarboxylová kyselina y teplotě táoí 192 až 193 °C.

Analýza:

pro CuHioNaOaS vypočteno:

56,40 % C, 4,30 '% H, 11,96 % N;

ΪΊ Д 1 0 ΤΟΤΊ A ·

56,53 θ/ο C, 4,57 % H, 11,97 % N.

3- (4-arlfiuormethyl)enyI)-4-amino-5--sothiazolkarboxylová kyselina o teplotě tání 210 až 213 °C. Výtěžek činí 94 %·.

Analýza:

pro vypočteno: ,

45,84 θ/ο C, 2,45 θ/ο H, 9,72 % N;

nalezeno:

45,84 % C, 2,56 % H, 9,71 % N.

3- (p-ToIy-)l4-aminco -5-isothiazylkarboxylová kyselina tající za rozkladu při 239 °C. Výtěžek činí 81 %.

Analýza:

pro Cj iHjoNaOaS vypočteno:

56,40 0/_Oi C,4,30 % Η^Ι,96 % N;

n a ¹ ezen-o·

56,27 θ/ο C, 4,31 % H, 12,23 % N.

3- (4-4r opoxyf yny ΙΙ^^-ποίο-5--soιl:hiazylkarbyχylУvá kyselina tající za rozkladu při 199 až 201 °C. Výtěžek činí 60 %.

Analýza:

pro C13H14N2O3S vypočteno:

56,10 «/o C, 5,07 % H, 10,07 % N;

nalezeno:

56,27 % C, 4,87 % H, 9,97 % N.

3- (4-4syp-Ό·poxyfynyi)-4-amme-5-.isothia.zylkarboxylová kyselina a teplotě tání 197 až 199 °C. Výtěžek činí 89,4 %.

Analýza:

pro C13H14N2O3S vypočteno:

56,12 θ/ο C, 5,04 % H, 10,07 % N;

nalezeno:

56,07 % C, 4,92 % H, 10,13 % N.

Příklad 3

Příprava methyl-3- - 3-trifluormethylf enyl )^-isothiazylkaTboxylátu

Roztok 4,5 g methyl-3- - 3-trif luormethylf enyl) -a-ammy-5-isotιhiazoIkaгboxylátu a 5,1 g is-oamylnitritu v 50 ml tetrahyd^гyfuranu se 0,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se pevný produkt, který po krystalizaci z ethanolu a vody poskytne 2,8 g -výtěžek 66 . %) methy 1^-3-(3-'t.rif luormethylf enyl)-5-isythiazolkarbyχylátu o teplotě tání 82 až 83 °C.

Za použití shora· popsaného postupu se reakcí .isoamylnitritu s příslušnými estery a-Угyl-4-am-nⁱ5-t--sothiazoaka'-byχy.lových kyselin připraví následující estery 3-aryl-5-iιsothiazolkarbyχylových kyselin.

M=ethyl-3- - 4-anisy 1) -5--so-hiazolkaгbyχylát o teplotě tání 104 až 105 °C.

Výtěžek čilní 62 %.

Analýza:

pro C12H11NO3S vypočteno:

57,82 % C, 4,45 % H, 5,62 θ/ο N;

nalezeno:

57,54 % C, 4,45 % H, 5,84 θ/ο N.

Methyl-3- - 3-ciiilorf enyl) -5-isothiazolkarboxylát o teplotě tání 106 až 107 °C.

Výtěžek činí 64 %.

Analýza:

pro C11H8CINO2S vypočteno:

52,08 % C, 3,18 θ/ο H, 5,52 % N;

nalezeno:

52,03 % C, 2,96 % H, 5,49 % N.

Methyl-3- - 4- ch lorfeny 1) -5 -is othiaz olk arb oxy lát o teplotě tání 112 až 113 °C.

Výtěžek činí 47 °/o.

Analýza:

pro /11H8C1NO2S vypočteno:

52,08 % C, 3,18 % H, 5,52 % N;

,n я 1 p 7.p n o ·

52,25 % O, 3,20 % H, 5,67 N,

Methyil-3- (3-an.iisyl) -5-isothiazolkarboxylát o teplotě tání 95 až 96 °C.

Výtěžek činí 73 %.

Analýza:

pro C12H11NO3S vypočteno:

57,82 % C, 4,45 % H, 5,62 % N; nalezeno:

57,99 % C, 4,43 .% H, 5,66 % N.

P^ííklad 4

Příprava 3- (3-trif.luormethylfenyl )-5-isothiazolkarboxylové kyseliny

Roztok 1,6 g methyl-3-(3-trifluormethylfenyl)-5-isothiazolkarboxylátu ve 30 .ml 95% alkoholu, obsahujícího 1,0 g hydroxidu draselného, se 1 hodonu zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se reakční směs vylije tna 50 g ledu a vodný roztok se okyselí přidáním 12 N vodné kyseliny chlorovodíkové. Vysrážený produkt se odfiltruje a krystaluje se z toluenu a hexanu. Získá se 1,3 g (výtěžek 85 %) 3-(3-triiIuormethylfenyl]-5-isothiazolkarboxylové kyseliny o teplotě tání 162,5 až 164 °C.

Analýza:

pro C11H6F.3NO2S vypočteno:

48,35 O/o C, 5,22 % H, 5,11 % N, 11,77 % S; nalezeno:

48,57 % C, 2,39 % H, 5,31 % N, 11,84 % S.

Za použití shora popsaného postupu se hydrolýzou odpovídajících methylesterů připraví následující 3-aryl-5-isothiazolkarboxylové kyseliny.

3-(4-Anisy.l)-

-5-isothiazolkarboxylová kyselina o teplotě tání 191 až 192 °C.

Výtěžek činí 90 %.

Analýza:

pro· C11H9NO3S vypočteno:

56,16 % C, 3,86 % H, 5,95 % N;

nalezeno:

56,04 % C, 3,80 % H, 6,16 % N.

3- (3-Οι1ο^^1) -

-5-lsothiazolkarboxylová kyselina o teplotě tání 176 až 177 °C.

Výtěžek činí 85 %.

Analýza:

pro C10H6CINO2S vypočteno:

50,11 % C, 2,52 % H, 5,84 % N; nalezeno:

49,86 Ψ6 C, 2,35 % H, 5,64 % N.

3-(4-Chllorienyl)-5-.isothiazolkarboxylová kyselina o teplotě tání 209 až 210 °C.

Výtěžek činí 85 %.

Analýza:

pro C10H6CINO2S vypočteno:

50,11 % C, 2,52 % H, 5,84 % N; nalezeno:

50.37 % C, 2,71 % H, 5,76 % N.

3-(3-Anísy i j-

-5-.isothiazolkarboxylová kyselina o teplotě tání 194 až 195 °C.

Výtěžek činí 88 %.

Analýza:

pro C11H9NO3S vypočteno:

56,16 % C, 3,86 % H, 5,95 % N;

Π д ] (3 дд Π f) *

56.37 % C, 4,00 % H, 5,89 % N.

Příklad 5

Příprava 3- (3-trifluormethylfenyJ)-4-chLor-5-isothiazolkar'boxyIové kyseliny

Do roztoku 10,0. g methy 1-3-(3-trifluormethylienyl)-4-amino-5-isothiazolkar boxy látu ve 150 iml chloroformu, ochlazeného na 0 °C, se za míchání během ' 5 minut uvede nadbytek plynného nitrosylchloridu. Reak-ční směs se 5 minut zahřívá na parní lázni, pak se ochladí na teplotu místnosti a k odstranění všech stop vlhkosti se k ní přidá 5 g silikagelu. Silikagel se odfiltruje a rozpouštědlo se z filtrátu . odpaří za sníženého tlaku. Pevný zbytek poskytne po krystallzaci z ethanolu a vody 6,75 g (výtěžek 61 %) methyl-3- (3--rif iuormethylfenyl )-4-chlor-5-isothiazolkarboxylátu o teplotě tání 54 až 55 °C.

Roztok 2,5 g methyl-3-(3--rifluormethy.lfenyl)-4-chlor-5-isothiazolkarboxylátu ve 30 mililitrech 95% alkoholu obsahujícího 2,0 g hydroxidu draselného se 18 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se vylije na 50 g ledu a hodnota pH se 12 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou upraví na 2,0. Vyloučená sraženina · se odfiltruje a překrystaluje se z toluenu a hexanu, čímž se získá 1,6 g (výtěžek 67 °/o) 3-(3-trifluormethylf enyl) -4-chlor-5-is.ot'hiazolkiarboxylové kyseliny o teplotě tání 148 až 149 °C.

Analýza:

pro C11H5CIF3NO2S vypočteno:

42,94 % C, 1,64 % H, 4,55 % N;

•ΠίΐΙο'ΖΡΤΊΠ’

43,24 % C, 1,48 % H, 4,78 θ/ο N.

Za použití obecného postupu popsaného v příkladu 5 se nitrosylchlorid podrobí reakcí vždy is ipříslušným esterem 3-aryl-4-amino-5-isothiazo:lkarboxylové kyseliny za vzniku odpovídajícího 4-chlorderivátu, který po bazické hydrolýze poskytne následující 4-chloro-3-aryl-5-isothiazolkarboxylové kyseliny.

3- (4-Anisyl) -4-chlor-5-isothiazolkarboxylovoiu kyselinu o teplotě tání 207 až 208 °C.

Výtěžek, vztažený na ester, činí 75 %.

Analýza:

pro C11H&CINO3S vypočteno:

48,99 % C, 2,99 % H, 5,19 % N;

(ΤΊ A 1 О 7 o τί γί ·

49,26 % C, 3,08 % H, 5,36 % N.

3- (3-Chlorfenyl) -4-chlor-5-isothiazolkarboxylovou kyselinu o teplotě tání 182 až 183 °C.

Výtěžek, vztažený na ester, činí 87 °/o.

Analýza:

pro C10H5CI2NO2S vypočteno:

43,82 % C, 1,84 % H, 5,11 % N;

nalezeno:

43.98 % C, 1,91 % H, 5,35 % N.

3- (3-Anisy 1) -4-c.hlor-5-isoLhiazolkarboxylovou kyselinu o teplotě tání 173 až 174 °C.

Výtěžek, vztažený na ester, činí 74 %.

Analýza:

_;pro C11H8CINO3S vypočteno:

48.99 % C, 2,99 % H, 5,19 % N;

nalezeno:

48,72 % C, 3,12 % H, 5,33 % N.

3- (3-Fluorfenyl)-4-chloT-5-isothiazolkarboxylovou kyselinu o teplotě tání 187 až 188 °C.

Výtěžek, vztažený :na ester, činí 73 %,

Analýza:

pro C10H5CIFNO2S vypočteno:

46,61 % C, 1,96 % H, 5,44 % N;

nalezeno:

46,33 % C, 2,05 % H, 5,48 % N.

3- (3-Toly 1) -4-chlor-5-isothiazolkarboxylovoiu kyselinu o teplotě tání 161 až 162 °C.

Výtěžek, vztažený na ester, činí 84 %

Analýza:

pro C11H8CINO2S vypočteno: 52,08 % C, 3,18 % H, 5,52 % N;

и □ 1 p 7 p π π ·

52,07 °/o C, 3,20 % H, 5,70 % N.

3- (4-Fluorfenyl )-4-ohlor-5-isothiazolkarboxylovoiu kyselinu o teplotě tání 202 až 203 °C.

Výtěžek, vztažený na ester, činí 74 °/o.

Analýza:

pro C10H5CIFNO2S vypočteno:

46,61 % C, 1,96 % H, 5,44 θ/ο N;

nalezeno:

46.82 % C, 1,72 % H, 5,30 % N.

3-Fenyl-4-cilil'0r-5-isothiazolkarboxylovou kyselinu o teplotě tání 184 až 185 °C.

Výtěžek, vztažený na ester, činí 50 %.

Analýza:

pro C10H6CINO2S vypočteno:

50,11 % C, 2,52 % H, 5,84 θ/ο N;

nalezeno:

49,87 % C, 2,37 % H, 5,62 % N.

3- (4-Tolyl) -4-c.hlor-5-isothiazolkarboxylovou kyselinu o teplotě tání 191 až 192 °C.

Výtěžek, vztažený ina ester, činí 92 %.

Analýza:

pro C11H8CINO2S vypočteno:

52,08 % C, 3,18 % H, 5,52 % N;

nalezeno:

51.82 % C, 3,02 % H, 5,79 % N.

3-(4-Chlorfenyl )-4-chlor228536

-5-isothiazolkarboxylovou kyselinu o teplotě tání 203 až 204 °C.

Výtěžek, vztaženo na ester, činí 70 %.

Analýza:

pro C10H5CI21NO2S vypočteno:

43,82 % C, 1,84 % H, 5,11 % N;

nalezeno:

43,94 % C, 1,96 % H, 5,21 % N.

Př í k 1 a d 6

Příprava 3- (3-trif luor methylf enyl) -4-br om-5<sothiazolkarboxylové kyseliny

K roztoku 4,5 g methyl-3-(3-trifluorfenyl)-4^í^:^i^]^:o-^í^-ii^c^tl^i(^;^(^ll^<arboxylc^^itu v 50 ml chloroformu obsahujícího 5 ml bromu se za míchání přidá 2,6 g isoamylnitritu. Reakční směs se 10 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se 'rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá produkt ve formě surového oleje. Tento olej se vyčistí chromatografií na 100 g silikagelu za použití toluenu jako elučního činidla. Frakce, které podle cifiromato-grafi-e na tenké vrstvě obsahují žádaný produkt, se spojí a rozpouštědlo 'se odpaří za sníženého' tlaku. Pevný zbytek poskytne po krystalizaci z ethanolu 2,2 g methyl-3-(3-trifluormethylfenyl)-4ibrom-5-isothiazolkarboxylátu o teplotě tání 53 až 55 °C. Výtěžek činí 53 %.

Analýza:

pro Ci2H7BrF3NO2S vypočteno:

39,36 % C, 1,93 % H, 3,83 % N,

21,86 % Br;

nalezeno:

39,12 % C, 1,96 % H, 3,96 % N, 22,06 % Br.

Za použití shora popsaného postupu se 5,0 g ethylt3-fenylt4-amino-5-iSΌthlazolkaгt boxylátu nechá reagovat s bromem a isoamylnitritem za vzniku 3,7 g ethylt3(fenylt4-brom-5-(so_lthrazoIkarboxyIátu tajícího po krystalizaci z 95% ethanolu při 72 až 73 °C.

Analýza:

pro CiaHioBrNChS vypočteno:

46,17 % 'C, 3,23 '% H, 4,49 % N; nalezeno:

46,14 ' % C, 3,02 % H, 4,44 % N.

Roztok 2,0 g methyl-3-(3-trifluormethylfe( nyl)-4-brom-5-t.lothrazΏlkarbo:χylá'tu a 1,0 g hydroxidu draselného ve 35 ml 95% alkoho lu se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se vylije na 50 g ledu a vodná směs se okyselí přidáním 12 ' N vodné kyseliny chlorovodíkové. Vysrážený pevný materiál se odfiltruje a krystaluje se z toluenu a hexanu. Získá se 1,55 g (výtěžek 80 % 3- (3-^.rif luormethylf eRy^-á-brom-Sní 157 až 158 °C.

Analýza:

pro CiiHsBrFsiNCbS vypočteno:

37,52 % C, 1,43 % H, 3,98 % N,

9,94 % Br;

nalezeno:

37,36 % C, 1,47 % H, 4,02 % N,

10,02 % Br.

Postupem popsaným v příkladu 6 se z odpovídajících methyl-4taml·no-3-aryl-5-thiazolkarboxylátů připraví následující 3-aryl-4-brom-5-^-^_:hiazolkarboxylové kyseliny.

3- (3-CCro:tfen·y·l) - 4-brom-5430-hlazolkarboxylovíl kyselina o teplotě tání 190 až 191 °C.

Výtěžek, vztažený na .odpovvdající methylester, činí 70 %.

Analýza:

pro CioHsErClNChS vypočtena:

37,70 % C, 1,58 % H, 4,40 % N;

nalezeno:

37,95 % C, 1,61 % H, 4,59 % N.

3-Fenyl-4-brom-5-(sothiazolkarroxylová kyselina. Reakce se provádí v toluenu a výtěžek produktu činí 0,8 g (z 1,9 g ethylesteru).

Analýza:

pro CioHsBrNChS vypočteno:

42,27 ^:% C, 2,13 % H, 4,93 % N;

nalezeno:

42,11 % C, 2,09 % H, 4,65 Oo N.

3- (4-Chlot'fenyl - -l-brom-5-(sothiazolkarroxylová kyselina o teplotě tání 206 až 207 °C.

Výtěžek, vztažený na odpovídající methylester, činí 50 %.

Analýza:

pro CltIt5BrClNOrS vypočteno:

37,70 % C, 1,58 % H, 4,40 % N;

ттл Ιρ'ζρππ*

38,01 θ/ο С, 1,87 % Η, 4,67 % Ν.

Za použití obecného postupu popsaného v příkladu 6 se estery 3-aryl-4-amino-5-isothiazolkarboxylových kyselin nechají reagovat s isoamylnitritem a jodem za vzniku odpovídajících esterů 3-aryl-4-jod-5-isothiazolkarboxylových kyselin, které po hydrolýze poskytnou následující kyseliny.

3- (3-Trif luormethylf enyl) -4-]od-5-isothiazolkarboxylovo-u kyselinu o teplotě tání 177 až 178 °C.

Výtěžek, vztažený na odpovídající methylester, činí 67 %.

Analýza:

pro C11H5F3INO2S vypočteno:

33,10 % C, 1,26 % H, 3,51 0/0 N; nalezeno:

33,29 % C, 1,22 % H, 3,56 % N.

3- (3-C.hlorf eny 1) -4-jod-5-isothiazolkarboxylovou kyselinu o .teplotě tání 195 až 196 °C.

Výtěžek, vztažený na odpovídající methylester, činí 63 %.

Anialýza:

pro CioHsBrClNOsS vypočteno:

32,85 % C, 1,38 % H, 3,83 % N;

nalezeno:

33,08 % C, 1,25 % H, 4,11 % N.

3-(3-Anisyl)-4-jod-5-isothiazolkarboxylovou kyselinu o teplotě tání 176 až 178 °C.

Výtěžek, vztažený na odpovídající imethylester, činí 35 °/o.

Analýza:

pro CiiHalNOsS vypočteno:

36,58 % C, 2,23 % H, 3,88 % N;

TTA 1 0*7 Д Ή O *

36,86 % C, 2,17 θ/ο H, 4,14 % N.

3- (4-Chlorfenyl) -4-jod-5-isothiazolkarboxylovou kyselinu o teplotě tání 218 až 219 °C.

Výtěžek, vztažený na odpovídející methylester, či ní 80 %.

Analýza:

pro C10H5CIINO2S vypočteno:

32,85 % C, 1,38 % H, 3,83 % N;

nalezeno:

33.10 % C, 1,38 % H, 3,89 % N.

Příklad 7

Příprava 3- (3-trifluormethylfenyl) -4-fluoir-5-isothiazolkarboxylové kyseliny

Roztok 4,5 g methyl-3-(3-trif luormethylf enyl)-4-amino-5-iisOthiazolkarboxylátu a 1,9 g nitrosoniumtetrafluoroborátu v 75 ml tetrachlormethanu se 1 hodinu zahřívá к varu pod zpětným chladičem, načež se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Pevný zbytek se zahřívá na Otevřeném plameni tak dlouho, dokud se uvolňuje plynný fluorid bonitý a dusík. Pevný materiál se ochladí, rozpustí se v ethylacetátu, organický roztok se promyje jednou 2 N vodným hydroxidem sodným a jednou roztokem chloridu sodného, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na 100 g silikagelu za použití toluenu jako elučního činidla. Frakce obsahující žádaný produkt se spojí a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 900 mg methyl-3-(3-trifluormethylf enyl) -4-fluoir-5-isothiazolkarboxylátu o teplotě tání 78 až 79 °C.

Takto připravený ester se rozpustí ve 25 mililitrech 95% alkoholu obsahujícího 300 miligramů hydroxidu draselného. Roztok se 30 minut zahřívá к varu pod zpětným chladičem, ipak se vylije na 50 g ledu a okyselí se přidáním 12 N vodné kyseliny chlorovodíkové. Kyselý roztok se několikrát extrahuje ethylacetátem. Extrakty se spojí, promyjí se vodou a po vysušení se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá žádaný produkt v pevné formě. Tento pevný materiál poskytne po krystalizaci z toluenu a petroletheru 270 mg 3-( 3-trifluormethylfenyl )-4-fliuor-5-isothiazolkarboxylové kyseliny o teplotě tání 144 až 145 °C. Výtěžek, vztažený na ester činí 30 %.

Analýza:

РГО C11H5F4NO2S vypočteno:

45,37 % C, 1,73 % H, 4,81 % N;

ΤΊ Λ 1 Р7ДП П *

45.10 % C, 1,82 % H, 4,59 % N.

Příklad 8

Příprava methyl-3- (3-trifluormethylfenyl) -4-=hydroxy-5-i'Sothiazolkarboxylátu

К roztoku 28 g methoxidu draselného ve

400 ml methanolu, ochlazenému na 0 až 5 °C, se za míchání přidá vždy v jediné dávce nejprve 88 g methy;l-2-(3-trifluormethylfenyljacetátu a pak 48 g isoamylnitritu. Re228536 akční směs se zahřeje na teplotu místnosti, při této teplotě se 12 hodin míchá, načež se nchladí na 0· stupňů Celsia a znovu se k ní přidá vždy v jediné dávce nejprve 14 gramů •methoxidu draselného a pak dalších 24 gramů isoamylnitritu. Reakční směs se opět zahřeje na teplotu místnosti a dalších 72 hodin se míchá. Výsledná směs se pak ještě jednou ochladí na 0 °C, přidá se k mí dalších 14 g metho-xidu draselného a 24 g is^^j^y^li^íl^^^itu, reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 600 mililitrech vody a vodný roztok se 24 hodiny míchá při teplotě místnosti. Produkt se promyje diethyletherem a etherické extrakty se odloží. Vodiný roztok se v ledu ochladí na 0 °C a okyselí se přidáním 12 N vodné kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se odfiltruje a vysuší se, čímž se získá 95 g oximu 3DrifIíiormethy'lbenzoyhnravenčí kyseliny o teplotě tání 152 až 156 °C.

Analýzia:

pro C9H6F3NO3 vypočtenou:

46,37 % C, 2,59 % H, 6,01 % N;

nalezeno:

46,33 % C, 2,61 % H, 6,08 % N.

Do roztoku 50 g oximu 3-írifluoi’inethylbenzoj^yl^irave^čí kyseliny v 600 ml metanolu, obsahujícího 14,9 g hydroxylamin-hydrochloridu se za míchání uvádí plynný chlorovodík', načež se reakční směs 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu •místnosti se do reakční směsi ještě dalších 5 minut uvádí plynný chlorovodík, načež se reakční směs znovu 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Výsledná směs se odpaří ve vakuu k suchu, zbytek se ochladí na 25 °C a přidá se k němu směs ·50 ml diethyletheru a 50 ml vody. Etherická vrstva se oddělí, promyjé se třikrát vždy 50 ml vody, vysuší se a rozpouštědlo· se odpaří za sníženého tlaku. Pevný odparek poskytne po krystalizaci z pentanu 36 g methyl-2-( 3-rif luormethylfenyl )-2-hydroxyiminoacetátu.

Roztok 36 g methyl-2-(3-trifluormethylfenyl)-.2-hydroxyiminoacetátu ve 100 ml N,N-dimethylformamidu obsahujícího 7,9 g methoxidu sodného se několik minut míchá. Methanol se odpaří za sníženého tlaku, výsledná směs se ochladí na 0 °C a během 15 minut se k ní po částech přidá 27,7 g p-toluensulfonylchloridu. Po skončeném přidávání se reakční směs vylije na 100 g ledu a po roztáni všeho ledu se vodná směs zfiltruje, čímž se získá produkt ve farmě měkké pevné látky.

Takto vzniklý pevný materiál se suspenduje ve 100 ml směsi stejných dílů diethyl etheru a pentanu, a suspenze se zfiltruje, čímž se získá 6,4 g methyl-2-( 3-trifluormethylf enyl) -2- (p-toluensulf onyloxy ] iminoacetátu o teplotě tání 100 až 108 °C.

K roztoku 6,4 g met.hyl-2-( 3-triflourmethylf eny i ) -2- (p-toluensullfony loxy) iminoacetátu v 50 ml methanolu se v jediné dávce přidá 1,7 g met^h^y-thioglykolátu a 2,1 g diisopropylethylaminu. Reaíkčiní směs se 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se k ní přidá dalších 0,5 g methyl-thioglykolátu a 0,5 g diisopropyiethylaminu, a ve varu pod zpětným chladičem se pokračuje ještě další hodinu. Znovu se přidá 0,5 g methyl-thioglykolátu a 0,5 g diisopropyl· ethylaminu, reakční směs se ještě 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se vylije na 100 g ledu a pH se přídavkem 12 N vodné kyseliny chlorovodíkové upraví na hodnotu 2.

Vyloučená sraženina se odfiltruje a rozpustí se v 50 ml ethylacetátu. Organická vrstva se vysuší a zahustí se odpařením rozpouštědla. Výsledný produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1:2] jako elučního činidla. Příslušné frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá pevný odparek, který po krystalizaci z pentanu a následujícím překrystalování z pentanu a ethylacetátu poskytne 1,1 g methyl-3- (3-trifluormethy:fenyl) -4-hydroxy-5-isothiazolkarboxylátu o teplotě tání 108 až 109 °C.

Příklad 9

Příprava 3- (3-trifluormethylf enyl ] -4-hydroxy-5-is.othiazolkarboxylové kyseliny

Roztok 2,1 g hydroxidu lithného a 2,1 g methyl-3- () -4-hydroxy-5-isot·hiazolkarboxyiátu v 50 ml methanolu se 12 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po přidání dalších 3,0 g hydroxidu lithného se· reakční směs ještě 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se vylije na 100 g ledu. Vodná směs se promyjé 50 ml dichlormethanu, načež se 0kyselí přidáním 12 N vodné kyseliny chlorovodíkové na pH 2. Vyloučená sraženina se odfiltruje a po promytí vodou se vysuší. Krystalizaci takto vzniklého pevného materiálu z toluenu se získá 1,2 g 3-(3-trifluormethy lf enyl ) -4-hydroxy-5-isothiazolkarboxylové kyseliny tající za rozkladu při 155 až 159 °C.

Shora popsaná reakce se opakuje za použití 250 mg methyl-3-( 3--rif luormethylfenyl )-4-hydroxy-5-isothiazolkarboxyIátu a 250 miligramů hydroxidu lithného.

Získá se 210 mg 3-(3--rif luormethylfenylj-4-hydroxyt5-isothiazolkarboxyiové kyseliny tající za rozkladu při 179 až 182 °C.

Analýza:

pro C11H6F3NO3S vypočtelno:

45,67 % C, 2,08 % H, 4,84 % N;

.y·) Q 1 ρ.^ρ,ΓΊ o ·

45,62 O/o C, 1,96 % H, 4,97 % N.

PříkladlO

Příprava methyl-3-fenyl-4-hydroxy-5-isothiazolkarboxylátu

Roztok 15 g fenylglyoxylové kyseliny a 7 g hydroxylamin-hydrochloridu v 50 ml methanolu se 12 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a pevný zbytek se> krystaluje z ethanolu a vody. Získá se 6,6 g oximu methyl-fenylglyoxylátu o teplotě tání 138 až 142 °'C.

Aniailýzia:

pro C9H9NO3 vypočteno:

60,33 °/o C, 5,06 % H, 7,82 % N;

nalozono *

60,59 % C, 4,94 % H, 8,06 % N.

Roztok 3,6 g shora připraveného oximu a 1,1 g methoxidu sodného v 50 ml N,N-dimethylformamidu se 15 minut míchá při teplotě místnosti, načež se methanol odpaří za sníženého tlaku. К reakční směsi se za míchání po částech přidá během 10 minut 3,8 g p-toluensulfonylchloridu. Výsledná směs se ještě dalších 60 minut míchá, načež se vnese do 50 ml vody s ledem. Vodná směs se zfiltruje a vyloučená sraženina se krystaluje z ethanolu, čímž se získá 1,3 g methyl-2-fenyl-toluensulfonyloxyiminoacetátu o teplotě tání 143 až 144 °C.

Roztok 7,6 g tosylátu oximu připraveného shora popsaným způsobem v 75 ml methanolu ,obsahující 2,8 methyl-thioglykolátu a 3,4 g diisopropylethylaminu, se 3 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem a pak se 12 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vnese do směsi 50 ml diethyletheru a 50 ml vody. Etherická vrstva se oddělí, promyje se čerstvou vodou, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá žádaný methyl-3-fenyl-4-hydroxy-5-isothiazolkarboxylát.

Příklad 11

Příprava 3-fenyl-4-hydroxy-5-isothiazolkarboxylové kyseliny

-isothiazolkarboxyláitu a 4,0 g 50% vodného hydroxidu sodného ve 100 ml diethylesteru se 2 hodiny míchá při teplotě 24 °C. Reakční směs se zředí 20 ml vody, přidá se к ní dalších 4,0· g 50%! vodného hydroxidu sodného, výsledná směs se 30 minut zahřívá na 100 °C, načež se vnese do směsi 50 ml vody a 50 ml diethyletheru. Vodná vrstva se oddělí, promyje se čerstvým diethyletherem a přídavkem 12N vodné kyseliny chlorovodíkové se okyselí na pH 2. Vyloučená sraženina se odfiltruje a takto získaný pevný produkt se krystaluje z toluenu a ethylacetátu. Získá se 0,8 g 3-fenyl-4-hydroxy-5-isothiazolkarboxylové kyseliny o teplotě tání .161 až 163 °C.

Analýza:

рГО C1QH7NO3S vypočteno:

54,29 % C, 3,19 % H, 6,33 % N;

л-) o 1 ρ_?7·αη A *

54,01 % C, 3,34 % H, 6,48 % N.

Příklad 12

Příprava 3- (3-trifluormethylfenyl) -4-methylamino-5-isothiazolkarboxylové kyseliny

Suspenze 0,5 g natriumhydridu (promytím zbaveného minerálního oleje) v 15 ml tetrahydrofuranu se za míchání ochladí na —20 °C а к studené suspenzi se za míchání v jediné dávce přidá 3,0 g mefthyl-3-(3-trif luormethylfenyl) -4-amino-5-isothiazolkarboxylátu. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a při této teplotě se к ní v jediné dávce přidá 1,5 ml mehyljodidu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se vnese do 50 ml vody s ledem. Vodná směs se několikrát extrahuje diethylotherem, etherické extrakty se spojí, promyjí se vodou, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 2,0 g methyl-4-methyl-amino-3-(3-trif luormethylf enyl) -5-isothiazolkarboxylátu.

Hydrolýzou takto připraveného methylesteru reakcí s 0,5 hydroxidu draselného se po krystalizaci z hexanu a ethylacetátu získá 1,0 g 3-(3-trif luormethylf enyl)-4-methylamino-5-isothiazolkarboxylové kyseliny o teplotě tání 138 až 141 °C.

Analýza:

рГО C12H9F9N2O2S vypočteno:

47,68 % C, 3,00 %: H, 9,27 % N;

nalezeno:

47,86 % C, 3,07 % H, 9,28 % N.

Směs 5,5 g methyl-3-fenyl-4-hydroxy-5228536

Příklad 13

Příprava 3- (2-thíenyl} -4-amino-S-ísothiazolkarboxylové kyseliny

K roztoku 20,2 g methoxidu sodného ve 100 ml ethanolu, ochlazenému na —30 °C, se za, míchání v jediné dávce přidá roztok 50,0 g 2-thiofenacetonítrilu a 39,8 g isoamylnitritu v 75 ml ethanolu, Reakční směs se nechá 6 hodin stát· při teplotě 0 °C, načež se zředí 350 ml diethyletheru. Pevná sraženina se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 22 g sodné soli oximu 2-thiofenglyoxylonitrilu.

Roztok 22 g sodné soli oximu připravené výše a 26,4 g p-toluensulfonylchloridu ve 250 ml benzenu se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem·. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a zředí se 50 ml vody a 100 ml ethylacetátu. Organická vrstva se oddělí, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 11,5 g a- (p-toluensulfonylxxy iminoj -2-thiofenacetonitrilu o teplotě tání 113 až 119 °C.

Roztok 11,5 g oxim-tosylátu ve 200 ml methanolu, · obsahující 5,0 g methyl-thioglykolátu a 5,5 ml triethylaminu, se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 100 vody a produkt se extrahuje ethylacetátem a hexanem. Extrakty se spojí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá pevný materiál, který po vyčištění chromatografií na silikagelu poskytne 1,8 g vyčištěného methyl-3-(2-thienyl) -4-amino-5-iУofhiazolkarboxylátu.

Takto vzniklý methylester se hydrolyzuje reakcí s hydroxidem sodným v ethanolu a vodě, za vzniku 3-(2-thienyl )-4-amino-5-isothiazolkarboxylové kyseliny o teplotě tání 221 až 224 °C.

Analýza:

pro C8H6N2O2S2 vypočteno:

42,46 % C, 2,67 · °/o H, 12,38 % N,

28,34 % S;

nalezeno:

42,18 % C, 2,48 % H, 12,13 % N,

28,07 % S.

Příklad 14

Příprava 3- (3-pyridyl ]-4-amino-5-i.sothiazolkarboxylové kyseliny

Za použití postupu popsaného v příkladu 13 se 25 g 3-pyridylacetonitrilu nechá reagovat s 11,6 g methoxidu sodného a 25 g isoamylinitrilu za vzniku 15,7 g sodné soli oximu 3-pyridylglyoxylonitrilu. Reakcí takto vzniklé sodné soli oximu s 20,0 g p-toluensulfonylchloridu v benzenu á následující krystalizací z acetonitrilu se získá

17,0 g a-( p-toluensuff onyloxyíminoj-3-pyridylac&toníirilu o teplotě tání 158 až 160 °C.

Analýza:

pro ChHuNOiS vypočteno:

55,81 % C, 3,68 % H, 13,95 % N;

nalezeno:

55,69 %' C, 3,53 % H, 13,77 % N.

K roztoku 6,0 g · methyl-thioglykolátu a 5,7 g triethylamniu ve 100 ml methanolu se za míchání v jediné dávce přidá 17,0 g a- (p-toluensulf onyloxyjmino) -3-pyridylacetonitrilu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se vnese do 100 ml vody. Vodná směs se několikrát extrahuje chloroformem, organické extrakty se spojí a po vysušení se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Získaný pevný zbytek se po krystalizaci z ethanolu 15 g methy 1-3- (3-pyridyl) -4tylnino-5--УOthia·zolt karboxylátu o teplotě tání 177 až 179 °C.

Analýza:

pro C10H9N3O2S vypočteno:

51,05 % C, 3,86 % H, 17,86 % N;

nalezeno:

50.86 % C, 3,81 % H, 17,64 N.

Roztok 1,8 g m-ethyl-3-( 3-pyridyl M.-amino-5-isothiazolkarboxylátu ve 20 ml ethanolu a 20 ml vody, obsahující 3 · pelotky hydroxidu sodného, se 90 minut zahřívá k varu· pod zpětným chladičem. Reakční směs se vnese do 50· ml vody s ledem a vodná směs se okyselí přidáním IN vodné kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená pevná sraženina se odfiltruje a překrystaluje se z kyseliny octové a vody, · čímž se získá 3-(3-pyridyl )t4-aminf-5-tsothiazflkaгbfxylová kyselina o teplotě tání 235 až 236 °C.

Analýza:

pro C9H7N3O2S vypočteno:

48.86 % C, 3,19 % H, 18,99 %· N;

nalezeno:

48,88 % C, 3,38 °/o H, 12,93 % N.

Amidy isothiazolkarbfxylfvých kyselin podle vynálezu (tj. sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R znamená aminoskupinu nebo alkylaminoskupinuj se připraví reakcí odpovídajícího esteru s amoniakem, methylaminem či ethylaminem v inertním rozpouštědle rozpouštějícím obě reakční složky, s výhodou v zatavené ampulí nebo v autoklávu, V ná sledující části je popsána typická příprava amidu.

Příklad 15

Příprava N-methyl-3- [ 3-trifluormethylf enyl j -4-;^Tm^j^io^-í^-ii^(^O]hiazOlkarbox.amidu

100 ml methanolu se nasytí plynným methylaminem a přidají se k němu 2 g ethyl-3- (3-trif luormethylfenyl j -4-amino-5-isothiazolkarboxylátu. Reakční směs se zhruba 30 minut míchá při teplotě místnosti, načež se cca 30 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Chromatografie na tenké vrstvě svědčí o vzniku určitého množství amidu. Do reakční směsi vroucí pod zpětným chladičem se ještě další 4 hodiny uvádí plynný methy lamin. Po této době již podle chromatografie na tenké vrstvě není přítomen žádný výchozí materiál. Reakční směs se vylije do vody s ledem, přičemž se vysráží N-methyl-3- (3-trifluormethylfenyl j -4-amino-5-isothiazolkarboxamid vzniklý při shora popsané reakci. Sraženina se odfiltruje. Po vysušení ve vakuu se ve výtěžku 1,4 g získá žádaná sloučenina o teplotě tání 113 °C.

Amaiýzia:

pro C12H10F3N3O5 vypočteno:

47,94 % C, 3,35 % H, 30,95 % N;

nalezeno:

48,09 % C, 3,30 % H, 30,72 % N.

Alternativně je možné z 5-isothiazolkarboxylové kyseliny obecného vzorce I připravit reaktivní derivát, jako chlorid kyseliny, anhydrid nebo smíšený anhydrid, a tento reaktivní meziprodukt podrobit reakci s amoniakem nebo aminem^ za vzniku odpovídajícího amidu. Pokud však symbol X v obecném vzorci I představuje interferující skupinu (amínoskupinu, alkylaminoskupinu nebo hydroxyskupinu), je třeba použít odlišný postup, protože reaktivní derivát kyseliny by mohl alespoň zčásti acylovat tyto skupiny za vzniku dimerních nebo polymerních materiálů. Pokud tedy X znamená hydroxyskupinu, amínoskupinu nebo alkylaminoskupinu, používá se reaktivní komplex vytvořený -s karbonyldiimidazolem. Tento komplex reaguje s amoniakem, nebo methylaminem či ethylaminem, ne však s aminoskupinou nebo hydroxyskupinou v poloze 4. Tento alternativní způsob přípravy ilustruje následující příklad.

Příklad 16

Příprava 5-(5-trifluormethylfenyl)-4-amino^-ísothiazolkarboxamidu g 3-( 3-1111 luormethylfenyl j-4-amino38 -5-isothiazolkarboxylové kyseliny a 0,7 g karbonyldiimidazolu se při teplotě místnosti rozpustí ve 25 ml dimethylformamidu, roztok se 2,25 hodin míchá, pak se k němu přidají 3 ml 14N vodného hydroxidu amonného, výsledná směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a pak se vylije do vody s ledem. Vysráží se 5-(5-trifluormethylfenyl) ^-amiino-S-isothiazolkarboxamid vzniklý shora popsanou reakcí, který se odfiltruje a vysuší se. Po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá 0,4 g vyčištěného 3- (3-trif luormethylfenyl!) -4-amino-5-isothiazolkarbo-xamidu tajícího zhruba při 124 °C.

Analýzia:

pro С1₁Н8Е3^3О8 vypočteno:

45,99 % C, 2,81 % H, 14,63 % ' N;

nalezeno:

46,23 % C, 2,10 % H, 14,73 % N.

Obdobným způsobem se připraví následující sloučeniny:

4-{ [ 4-amino-5-/5- (trif luorme thyl) f enyl/-

-5-isothiazol ] karbonyjmorfolin o, teplotě tání 148 až 150 °C,

4-J [ 4-am.tno-5-/5- (trif luormethyl ] fenyl/-54sothiazol]karbonyl)piperidin o teplotě tání 103 až 105 °C.

V následující části je popsána příprava výchozích materiálů používaných při syntéze sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I.

Příprava 1

Rozpuštěním 4,6 g kovového sodíku ve 100 m.l ethanolu se připraví roztok ethoxidu sodného. Tento ethanolický roztok se za míchání ochladí v ledu na 0 °C, načež se k němu v jediné dávce přidá 37 g 5-trifluormethylbenzylkyanidu. K směsi se za míchání při teplotě 0 °C během 30 minut přikape 23,4 g isoamylnitrttu. Po skončeném- přidávání se reakční -směs nechá 12 hodin stát při teplotě 0 oc, načež se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Takto vzniklý pevný zbytek se suspenduje ve 100 ml diethyletheru a suspenze se zfiltruje. Bílá pevná sraženina se k odstranění vody azeotropicky destiluje s 250 ml toluenu, načež se toluen odpaří za sníženého tlaku. Získá se 36 g pevného produktu, který se znovu vyjme 200 ml toluenu a k roztoku se za míchání v jediné dávce přidá 28,6 g p-tosylchloridu. Reakční -směs se 10 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí na teplotu místnosti, promyje se vodou, nasyceným^ vodným roztokem: hyd228536 rogenuhličitanu sodného a znovu vodou, vysuší se a rozpoušiědlo se odpaří za sníženého ilaku. Pevný zbytek po krystalizaci z ethanolu 27,0 g 3-trifluormethy l-a-( p-toluensulfonyloxylm-ino: )be.nzzlkyanidu o tepláte tání 128 až 130 °C.

Za -použití shora popsaného postupu se z odpovídajících benzylkyanidů připraví následující oxímy:

4-ethoxa-«- (p-toluensulfonyloxyimino) benzylkyanid,

3-.chlor-a- (p-toluensulfonyloayimint) benzylkyanid o teplotě tání 159 až 162 °C,

3-methoxy-a- (p-toluensulfonyloxyimino) benzylkyanid.

Příprava solí g metey1-3-(3-trifluormeteylfenyl)-4-tInino-5-isothiazotkaгboxylάiu se vaří pod zpětným chladičem s 1,1 g hydroxidu draselného ve 25 ml ethanolu. Po- ukončení hydrolýzy se reakční směs vylije do 500 ml etheru, etherická směs se zfiltruje a íIIírační koláč se vysuší. Získá se 4,2 g draselné soli 3-(3-trif luormethy lfenyl )-4-amino-5-isothiazolkarboxylové kyseliny, tající při rozkladu při cca 275 °C.

Aniaíl^aa:

pro Сц H6F3N2O2SK vypočteno:

40,49 % C, 1,84 % - H, 8,50· - N;

nalezeno:

39,92 0/0 c, 2,13 % H, 8,44 % N.

2,9 g 3- (3-trííluo rme thyKeny í j -4-amino-5-isothiazolkarboxylové kyseliny se rozpustí v 10 ml IN vodného hydroxidu sodného. K roztoku · sodné soli se přidá - 0,74 g hydrátu vápenatého, · rozpuštěného ve 3 ml vody. Vysráží se vápenatá sůl příslušné isothiazolkarboxylové kyseliny. Po přidání 50 -ml ethanolu se reakční směs nechá 1 hodinu stát při teplotě místnosti, načež se vylije do vody s ledem. Vyloučený pevný materiál se odfiltruje a vysuší. Získají se 2 g monohydrátu vápenaté soli 3-(3-trifluormethy lfenyl ) -4^ias^ino^^!^-^i^:^(^t^l^i^'azi^jlkar boxylové kyseliny, -tajícího nad 300 °C.

Analýza:

pro C₂2H₁2_lF6N4O₄S2Ca . H2O vypočteno:

41,77 % C, 2,22 % H, 8,86 O/ο N;

nalezeno:

41,31 o/o c, 2,55 % H, 8,61 % N.

Shora popsaný postup se opakuje s -tím rozdílem, že se namísto chloridu vápenatého použije chlorid hořečnatý. Takto připravená hořečnatá sůl 3-(3-trifluormethylfenyl ) -4^^^i^Íno-5-^is^t:hiazolkarboxy^ové kyseliny taje nad 300 °C.

Analýza:

pro C23H₁2F6N4O₄S2Mg vypočteno:

44,13 % C, 2,02 % H, 9,36 N; nalezeno:

43,85 % C, 2,06 % H, 9,59 % N.

Příklad 17

3- (3-triflutímethylfenyl) -4-amino-S^^s^thlaz^lkarboxylová kyselina

K směsi 1 g hydroxidu draselného a 20 ml methanolu se přidá 1 g l-l[4-amino-3-/3- (trif luormehyy) f enyl/-5-isothiazol ] karbonyllpiperidinu. Reakční směs se přes noc zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se -rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku- se -přidá voda -s iledem a l, 2-dichlorethan. Vodná fáze se -oddělí a dvakrát se promyje 1,2-dichlorethainem. Vodná fáze -se- pak okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, přičemž -se vysráží sloučenina -uvedená v názvu. Sraženina -se odfiltruje a překrystaluje se ze směsi methanolu a diceloreiιeanu. Získá se 0,65 g žádaného produktu -o teplotě tání 174 až 176 stupňů -Celsia.

Jak již bylo uvedeno výše, jsou sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce l, jakož i jejich farmaceuticky upotřebitelné soli a estery inhibitory xanthin-oxidasy in vitro. Protože kyselina močová vzniká -oxidací nejprve hyipoxannhinu na xanthin a pak xanteinu na kyselinu močovou, a to -působením enzymu xanthin-oxidasy, je -pochopitelné, že inhibitor xanthin-oxidasy in vivo snižuje koncentraci kyseliny močové v krvi. Všechny sloučeniny, které ineibují xanthin-oxidasu in vitro, jsou - tedy potenciálními léčivy proti dně.

Testy s xanthin-oxidasou - in vitro -se provádějí postupem, který popsal Kalckar v J, BíjoI. Chem., 167, 429 (1947). Účinnost xanthin-oaidasy se měří při teplotě místnosti rychlostí tvorby kyseliny močové ze - substrátu obsahujícího xanthin. Inkubační směs o celkovém objemu 1 ml obsahuje 50 μιηοΐ pufru na bázi fosforečnanu draselného o· -pH 7,4, 0,05 μιηοΐ xanthinu a 0,01 jednotek enzymatického preparátu - ('ceromatogгaficky vyčištěná mléčná xanihi^,n-oxidasa, lll, od firmy Sigma Chemical Company, St. Louis, Missouri). Změna absorbce při 292 nm se zaznamenává -záznamovým spektrofotometrem Gi-lford -a tvorba kyseliny -močové se vypočítává za použití extiinčního -koeficientu 12 mM-1 Cm^_1 při 292 nm. Výsledky těchto ipokusů jsou úvedeny v následujících tabulkách 1 až 4.

Každá z těchto tabulek obsahuje v záhlaví strukturní vzorec testovaných látek, ve dvou levých sloupcích významy jednotlivých obeoných symbolů ve strukturním vzorci a pravém sloupci koncentraci příslušné sloučeniny v inanogramech (ng) na ml, při níž dochází к 50% inhibici oxidace xanthiinu na kyselinu močovou působením preparátu xanthin-oxidasy.

Tabulka 1

R	R1	Iso (ng/ml)
H	Η	470
3-CF3	Η	22
4-CF3	Η	180
3-СИз	Η	150
4-СНз	Η	280
3-ОСНз	Η	290
4-ОСНз	Η	140
4-ÓC2H5	Η	28
3-С1	Η	68
4-CÍ	Η	700
3-F	и	300
4-F	Й	380
4-Br	Η	825
3-F	4-ОСНз	18
3-ОНСз	5-ОСЙз	25
3‘СНз	4-ОСНз	40
3-ОИбз	4-ОСЙз	115 .
	3,4-methylendioxy	130
3-01	4-C1	62
4-OC3H7	Η	24
4-ОСЙ (СЙз)2	Η	19
	Tabulka 2
	R

R	X	I50 (ng/ml)
Й	Cl	54
3-CFí	—	10
3-OCHí	—	29
4-ОСНз	—-	14
3-СИз	—	34
4-СНз	—	80
3-01	—	19
4-С1	—-	100
3-F	—	30
4-F		52
3-GFá	Bř	18
3-01	—	26
4-01	—	100
3-0F3	I	95
3-01	—	330
3-ОСНз	—	620
4-01	—	1000
3-CFs	F	í 20

Tabulka· 3

R	X	150 (ng/ml)
H	H	480
3-CF3	—	15
3-OCH3	—	880
4-OCHs	—	65
3-C1	—	80
4-C.l	—	470
H	OH	45
3-CFs	—	7,4
3-CF3	NH-CH3	170

Tabulka 4 ^Ar πτ^ΝΗ* ц.-У—СООН

Ar 150 (ng/ml)

3-pyridinyl 330

2-thienyl 750

Všechny sloučeniny odpovídající shora uvedenému obecnému vzorci I, které byly v souladu s vynálezem připraveny, jsou účinné iin vivo co· do snižování obsahu kyseliny močové v krevní plazmě. K stanovení této účinnosti in vivo byly použity dvě odlišné experimentální metody, které však dávají srovnatelné výsledky. První z těchto metod, metoda spektrofluorometrická, je modifikací postupu, který popsali Suimi a· spol. v Clinica Chimica Acta, 73, 233 (1976). Tato metoda se provádí následovně:

Krysy se usmrtí dekapitací a jejich krev se za ipoužití heparinizovaných skleněných nálevek shromáždí ve zkumavkách obsahujících heparin. Krev se 8 minut odstředuje při otáčkách 4000 ot./miin¹, načež se plazma oddělí ]a zředí se v poměru 1 : 1 vodou. Protein se z plazmy vysráží přidáním kyseliny octové do finální koncentrace 0,007 M a varem výsledné· směsi v Sorvalových zkumavkách po •dobu 5 minut. Po třicetiminutovém odstředování výsledné plazmy při 25 000 ot./ /min-1 se získá čirá deproteinizovaná plazma. Obsah kyseliny močové se zjišťuje následujícím způsobem: podíl čiré deproteinlzované plazmy, o objemu 0,2 iml, se smísí se 120 Aurikasy (0,045 μΐη/ml) a 30 minut se inkubuje při teplotě 27 °C. Přidá se 1,0 ml pufru na bázi p-hydroxyfenyloctové kyseliny. Vzorky získané o-d krys nebo psů krmených postupně se zvyšujícími dávkami · testované sloučeniny se s výše zmíněným roztokem pufru 30 minut inkubují při teplotě 27 °C. Fluorescence roztoku se měří v křemenných kyvetách na «spektrofluorimetru Aminco-Bowman s excitací 321 nm a emisí při 412 nm. Při každém testu se měří 5 standardů obsahujících kyselinu močovou v koncentraci 6 až 30 μιηοΐ.

Druhá z metod se označuje jako detekční metoda HPLC-EC. V tomto případě se krevní plazma od krys získává shora popsaným způsobem a od psů pak odběrem krve z véna cefalica v předloktí za použití 'heparinizované stříkačky a oddělením plazmy odstředěním. V každém případě se připraví deproteinizovaná plazma, a to tak, že se nejprve zředí 1 objem plazmy 1 objemem roztoku vnitřního standardu (4 ^g/ml) a pak · přidáním 2 objemů 5% kyseliny trichloroctové. Standardy se přidávají ke kontrolní plazmě tak, aby výsledný preparát obsahoval kyselinu močovou v množství pohybujícím se v rozmezí 0 až 8 ^g/ml. Vzorky získané od psů nebo krys, jimž byla v potravě podávána testovaná látka ve zvyšujících dávkách, se 30 minut míchají a pak se odstředí v mikroodstředivce Eppendorf. Kapaliny nad usazeninou ' se v poměru 1 : 10 zředí sloupcovým pufrem a zjišťuje se u nich obsah kyseliny močové. Jako · vnitřní standardy se používají 3-methylmočová kyselina pro· vzorky od krys a 3,9-dimethylmočová kyselina pro vzorky od psů.

Měření se provádí níže popsaným způsobem za použití analyzátoru LC-44 (Bioanalytic Systems lne.) a elektrochemického detekčního systému na bázi čerpadla Altex model 110 spojeného· s elektrodetektorem CP-O. Vzorky používané k měření se vloží d.o automatického dávkovacího zařízení DuPont 834 a automaticky se nastřikují do laboratorní plněné kolony z nerezavé oceli [vnitřní průměr 4,1 mm, vnější průměr 6 milimetrů, · délka 25 cm] obsahující náplň

220538 s převrácenou fází (sperisorb. O.D. 5 μ, Regis Chemical Co.). Jako sloupcové pufry se používají 0,1 M moinohydrogenfosforečnan sodný, 0,05 M kyselina citrónová a 10% methanol pro vzorky od krys, a 0,1 M monohydrogenfosforečnan sodný, 10% methanol a kyselina citrónová titrovaná do pH 6,5 pro vzorky od psů.

Používají se stejné vnitřní standardy jako výše. Zjišťují se retenční časy pr.o kyselinu močovou, kyselinu 3-methylmočovou a kyselinu 3,9-dimethylmočovO'U. Z plochy signálů se pak za použití počítače vypočítávají obsahy kyseliny močové.

V následující tabulce 5 jsou uvedeny orální dávky EDso pro krysy, pro skupinu výhodných sloučenin podle vynálezu (ty látky, v nichž isothiazolový kruh nese v poloze 3 3-trif luormethylfeny.lov.ou skupinu). V prvTab u ním sloupci této tabulky je uveden substituent na uhlíku v poloze 4 isothiazolového kruhu a ve druhém sloupci pak hodnota EDáo v mg/kg (dávka, která snižuje obsah kyseliny močové v plazmě na polovinu).

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce jsou rovněž relativně netoxické. Ve třetím sloupci tabulky 5 jsou uvedeny hodnoty LD50 (v mg/kg) pro všechny sloučeniny z prvního sloupce tabulky, při jejich orálním podání myším (dávky, při jejichž aplikaci dojde к uhynutí poloviny pokusných zvířat). Konečně pak ve čtvrtém sloupci tabulky 5 je uveden poměr hodnot LD50 ku ED50. Je zřejmé, že poměr LDso : ED50 je dostatečně vysoký, takže sloučeniny podle vynálezu jsou při aplikaci к léčbě dny u savců, zejména lidí, velice bezpečné.

lka 5

X	ED50 (mg/kg)	LDso (mg/kg)	poměr
NH2	17,5	798 ·+ 66	45,6
Cl	6,4	138 + 12	21,6
H	15,0	201 ± 13	13,4
Br	5,2	cca 260	cca 50
OH	18,0	727 ± 35	40

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I jsou vesměs účinné při orálním podání jako takové, s výhodou se však zpracovávají na pevné prostředky vhodné к orální aplikaci. Tak například tableta s obsahem 100 až 250 mg sloučeniny obecného vzorce I může například rovněž obsahovat 38 mg škrobu, 25 mg laktózy, 2 mg ethylcelulózy, 7 mg alginové kyseliny, 1 mg stearátu hořečinatého a 2 mg mastku.

Prostředek ve formě kapsle může například obsahovat od 100 do 250 mg nebo 500 miligramů sloučeniny obecného vzorce I a například 48 mg laktózy a 2 mg stearátu hořečnatého. Pevné preparáty pro dávkování do kapslí je možno připravovat s obsahem 600 až dokonce 800 mg účinné látky na jednu dávku v případě, že účinná látka je nejprve zkomprimována.

К parenterální aplikaci je možno používat pouze kyseliny nebo jejich farmaceuticky upotřebitelné soli. Používá-li se kyselina, je třeba ji neutralizovat, například 10% hydroxidem sodným, a výsledný roztok pak smísit isotonickým silným roztokem. S výhodou se používá sůl, která se jednoduše vnese do žádaného objemu isotonlckého roztoku pro injekce.

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I snižují obsah urátu (kyseliny močové) v krvi na normální hladinu ^ra jsou proto cenné při chemoterapii hyperuricemických stavů, jako dny (dnové arthritidy), zejména v případě, že tato choroba je převážně způsobena abnormalitami v metabolismu purinu.

Claims (3)

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby 3-aryl-5-isot'hiazolových derivátů obecného vzorce I

ΊΓ il f/1 ve kterém

Ar znamená pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo zbytek vzorce kde

R¹, R² a R³ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R¹ a R² společně, nebo R² a R³ společně tvoří alkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a

X představuje aminoskupinu, hydroxylovou skupinu, atom vodíku, atom halogenu nebo alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výjimkou té sloučeniny obecného vzorce

I, v níž X představuje atom vodíku nebo bromu a Ar znamená fenylovou skupinu, vyznačující se tím, že se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce II

Ar X νχ (I/) ve kterém

Ar а X mají shora uvedený význam a

Q představuje esterový, amidový nebo nitrilový zbytek.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

R¹, R² a R³ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo R¹ a R² společně nebo R² a R³ společně tvoří methylendioxyskuplnu a

X představuje aminoskupinu, atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu nebo alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.

3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II, za vzniku 3-( 3-trif luormethy.1]-4-aminj0-5-isothiazolkarboxyLové kyseliny.