CN107809996A - 一氧化氮产生的多步骤方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种在至少一种抗氧化剂存在下由对pH不稳定的NO供体产生一氧化氮(NO)的多步骤方法。本发明还涉及用于执行该方法的装置和该装置对于疾病治疗的应用。另外，本发明也涉及一种使用该方法或该装置的美容方法。

Description

一氧化氮产生的多步骤方法
发明主题
本发明涉及一种用于一氧化氮(NO)的产生的多步骤方法以及对应的装置。本发明也涉及该方法和装置在疾病治疗中的应用，特别是在糖尿病相关循环障碍和下肢伤口治疗中的应用。
背景技术
现有技术中有许多已知的NO产生方法和装置。
根据EP1903003A1，NO可以通过对光不稳定的NO前体的光解而产生，由此反应方法在自由基清除剂和抗氧化剂的存在下进行并导致产生高纯度的NO。将该方法应用于液体中的NO的产生，通常只会得到较慢的NO浓度增长速度。
根据WO2013/06335，一种释放NO的足浴可以通过向浴液中添加二醇二氮烯翁基团衍生的聚硅氧烷聚合物来产生。这种聚合物与水反应生成NO。由于在这种情况下NO是通过聚合物侧基的自发分解而产生，其释放动力学只能以不充分的程度控制。另外，在这个方法中，需要很长的时间来建立到治疗相关的NO水平。
因此，仍然需要用于产生含NO溶液的新方法，以使得NO可以快速地并且高纯度地被产生，且通过可控的方式。
因此，本发明的目的为提供一种NO的产生的方法，关于上述至少一种缺陷有所改进。
发明内容
根据本发明满足了该目的，其中本发明提供了用于产生一氧化氮(NO)的方法，包括以下步骤：
(a)提供包括至少一种对pH不稳定的NO供体的载体介质；
(b)调节载体介质的pH值到一定的pH值，所述一定的pH值引起至少一种对pH不稳定的NO供体分解同时产生NO；
(c)对于一定时期，维持引起NO产生的pH值，所述一定时期使得允许产生NO的生理相关的量；
(d)增加载体介质中的pH值；
(e)可选地，在步骤(d)中或在随后的步骤(e)中另外添加至少一种抗氧化剂。
其中载体介质在步骤(a)中还包含至少一种抗氧化剂，或至少一种抗氧化剂添加在步骤(b)中。
本发明的具体实施方式是从属权利要求和独立权利要求的主题内容。
与现有技术已知的方式相比，根据本发明的方法组合了几个决定性的优点。
令人惊讶的是，这一方法已经明显地满足NO释放动力学的补充要求。因此，载体介质中治疗相关的浓度的NO可以在酸性介质中快速地形成，并且可以在pH增加后通过可控的方式在延长的时期内维持。
通常，NO的短半衰期使得它的治疗用途困难。由于中性或碱性载体介质中NO的稳定化，尽管半衰期短，根据本发明的方法允许NO浓度维持一个充足的时期。
由于抗氧化剂的存在，该方法允许以应用于治疗或美容所需要的合适的纯度产生NO。
现有技术中已知许多对pH不稳定的NO供体，例如亚硝酸盐、NONOates、或亚硝基硫醇，本领域技术人员可以根据本文而使用。
由于对释放的高度控制，该方法可以用于仅释放极少量NO的器械中。这尤其对于NO是一个决定性的好处，因为NO是高效生物活性分子。另外，这使得相应的器械(例如伤口敷料或足浴)作为医疗装置而开发(被称为第三类医疗器械)，只要该方法涉及到器械，其中器械的作用主要由器械的机械或物理性质而引起。
该方法关于NO供体、酸和照射源的简单适应允许该方法特别地根据治疗的要求而适应。
采用本发明提供的方法，不需要外部的NO供应。
根据本发明提供的方法是一种简单的方法，使用的主要为已知的物质，并且不仅价格低廉、通过不复杂的方式和方式实施，而且在治疗的应用中容易使用且错误率低。
用上述产生方法操作的器械在关于特征参数和材料选择上给予了更多的自由度。
总而言之，本发明提供的NO产生方法可以实现基于NO的治疗形式，其中高反应性但相应地不稳定的NO可以通过可控制的方式，价格低廉地、可靠地、安全地、并且通过用户可个性化的方式来应用。
具体实施方式
因此，本发明包括两步骤方法，其中NO的生成首先在酸性介质中引起，在选定的时期后，增加pH值以减少或停止新的NO的依赖于pH的合成并且提供包含NO的载体介质。
由于pH增加到优选的中性或碱性范围，省去了新的有毒的NO2自由基的生成。由于至少一种抗氧化剂的创造性的存在，消除了NO生成方法中出现的NO2自由基和其它自由基，使得载体介质富含高纯度的NO。
该方法从包括至少一种对pH不稳定的NO供体的载体介质开始。
另外，载体介质必须在酸性pH使得NO产生的时间点包含至少一种抗氧化剂。为了这个目的，抗氧化剂可以已经存在于步骤(a)中的载体介质中。由于载体介质中的成分早在产生和/或储存期间，就受到至少一种抗氧化剂的保护以防止不需要的氧化，这是有利的。这对于本发明的装置如伤口敷料或膏剂尤其是有利的，因为在这种情况下难以添加其他物质，并且这些在存储期间需要足够的稳定。
或者，可以在步骤(b)中添加至少一种抗氧化剂。如果抗氧化剂不利地与载体介质或其中所含的成分相互作用，或者抗氧化剂本身在载体介质中不稳定，则这是特别有意义的。此外，这也使得抗氧化剂在使用时，同时起到酸的作用，引起NO的产生。相关的例子是抗坏血酸和尿素。
载体介质
任何能够携带和释放NO的介质都可以用作本文中的载体介质。优选地，载体介质从包含泡沫、凝胶、乳膏和液体的组中选择，载体介质优选为液体，特别是含水液体。
所述载体介质可以作为单独的相存在，但也可以嵌入到基底中。因此，含水液体可以作为浴液存在，但也可以包含在伤口敷料的层中，例如在被液体吸收性基质吸收之后。
NO供体
对pH不稳定的NO前体(NO供体、NOD)在现有技术中已知并且对于本领域技术人体是已知的。
在本发明的一个优选的实施例中，对pH不稳定的NO供体从包含有机硝酸盐，无机硝酸盐，无机亚硝酸盐，有机亚硝酸酯如亚硝酸烷基酯，硫-、氮-、或氧-亚硝基化合物，NO-金属化合物和NO-螯合物质的组中选择。
对pH不稳定的NOD的例子包括无机亚硝酸盐，亚硝酸烷基酯如亚硝酸异戊酯，二醇二氮烯翁衍生物(例如美国专利序列号7,105,502、7,122,529、6,673,338)，反式[RuCl([15]aneN4)NO]2+，6-硝基苯并[a]吡咯，S-亚硝基-谷胱甘肽，S-亚硝基-硫醇，S-亚硝基-N-乙酰基-D-青霉胺(SNAP)，硝基苯胺衍生物(参见US 2013/0224083A1)，2-甲基-2-亚硝基丙烷，咪唑基衍生物，硝酸酯，羟基亚硝胺，羟胺，羟基脲或硝普钠。
优选地，对pH不稳定的NO供体为无机亚硝酸盐，其便利性地是药理学可耐受的物质。例如，可以这样使用碱金属或碱土金属的亚硝酸盐。某些例子有：LiNO2，NaNO2，KNO2，RbNO2，CsNO2，FrNO2，Be(NO2)2，Mg(NO2)2，Ca(NO2)2，Sr(NO2)2，Ba(NO2)2，Ra(NO2)2及其组合物。
NaNO2为一种特别优选的NOD，并且可以以进一步优选的方式，与抗坏血酸和Trolox组合使用，作为载体介质中的抗氧化剂。
在本文中，亚硝酸盐的浓度与包含该亚硝酸盐的载体介质的总重量有关，可以达到重量的20％，优选地，在重量的0.25％至10％之间，特别优选地，在重量的3％至7.5％之间。
抗氧化剂
为了能去除在NO产生期间产生的多氧化的氮氧化物，氧自由基阴离子或羟基自由基，载体介质需要包含至少一种抗氧化剂。
根据化学作用模式，抗氧化剂可以分类为自由基清除剂或还原剂。
通常，在涉及有机化合物的氧化反应期间发生链式反应类自由基转移。在本文中，具有空间位阻酚基团的物质在这些转移方法中发生作用并且产生惰性、稳定的自由基，其不继续反应，从而反应串级终止(自由基清除剂)。这些包括例如生育酚的天然物质和合成物质例如丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)和没食子酸盐。它们特别地用于非极性载体介质。
此外，还可以使用具有低于+0.4V(pH7.0和25℃时)的非常低的标准还原电势的还原剂。典型的代表包括抗坏血酸(pH7和25℃时为-0.04V)，亚硫酸盐(pH7和25℃时为+0.12V)和某些有机含硫化合物(例如谷胱甘肽，半胱氨酸，硫代乳酸)，可以主要地用于亲水载体介质中。
在优选的实施例中，至少一种抗氧化剂能将酸性介质中作为NO供体所存在的HNO2还原为NO。为此目的，作为还原剂的抗氧化剂必须具有低于+1.0362V的标准还原电势，优选地低于+0.5V，特别优选地，低于+0.2V,甚至更特别的优选地低于0V。
便利地，至少一种抗氧化剂能将有害的NO2自由基还原为NO2 -阴离子。为了有效地消除NO2自由基，至少一种抗氧化剂的双分子反应常数k应该优选地大于1.0x106M-1s-1，并且优选地大于1.0x107M-1s-1。Kirsch等人于2002年(Biol.Chem 383；389-399，表1)公开了根据本发明的合适的抗氧化剂和对应的反应常数。某些例子有：卡托普利硫醇盐，咖啡酸，芥子酸，阿魏酸，番茄红素，玉米黄素，叶黄素，虾青素，角黄素，花生四烯酸，Gly-Tyr二肽，酪氨酸，嘌呤和嘧啶如核酸碱基腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶及相应的衍生物和类似物，包括核苷和包含它们的核苷酸。
在另外的实施例中，根据本发明使用的载体介质，优选地为液体，不仅包含抗氧化剂，也包含抗氧化增效剂。增效剂支持抗氧化剂的作用，例如通过再生用过的抗氧化剂(称为“氧化还原循环”)。通过络合金属痕量(EDTA钠)或产生出抑制氧化的pH值，增效剂可以增强自由基清除剂或还原剂的抗氧化作用。典型的抗氧化增效剂的例子包括EDTA，1-羟基乙烷-1,1-二膦酸，柠檬酸，反丁烯二酸，尿酸，和2-(羟甲基)-1,4-苯二醇。
特别优选地，在根据本发明的方法中，用作抗氧化剂的为抗坏血酸盐或抗坏血酸。
本领域的技术人员知道大量的能够降解或中和多氧化氮氧化物、氧自由基阴离子、羟基自由基或水复合电子的抗氧化剂。本领域的技术人员将根据载体介质的各组成部分来选择。
抗氧化剂例如生育酚，生育三烯酚，生育单烯酚，Irganox，Irgafos，丁基羟基茴香醚(BHA)和丁基羟基甲苯(BHT)非常合适于非极性载体介质，例如非极性溶剂，乳膏或凝胶。
水溶性维生素E衍生物例如Trolox或α-AMG，有机含硫化合物如谷胱甘肽、半胱氨酸或硫代乳酸；有机酸如抗坏血酸，α硫辛酸，羟基肉桂酸如对香豆酸、阿魏酸、芥子酸或咖啡酸，或羟基苯甲酸如没食子酸、原儿茶酸、丁香酸或香草酸非常合适于极性载体介质，例如含水液体或水凝胶。
一种优选的抗氧化剂包括多酚类化合物，如花色苷、黄酮类或植物雌激素。
在优选的实施例中，步骤(a)或(b)中的至少一种抗氧化剂为还原酮组中的代表和6-羟基色满组或硫醇中的代表的混合物。根据本发明，显而易见的是，上述的抗氧化剂的组合特别地有效消除了反应方法中产生的有害自由基，不会反向影响NO的产生。
在优选的实施例中，步骤(a)或(b)中使用根据下述表格的抗氧化剂组合。该组合的有利用途是基于第一抗氧化剂(抗氧化剂I)优选地减少HNO2，第二抗氧化剂(抗氧化剂II)捕集有害自由基的这个事实。一方面，该表格显示了通常的物质类别，然后以示例的方式公开了一些优选的、简要的物质组合。
根据本发明，还原酮组中的代表应该被理解为C＝C双剑上的两个碳原子带有两个羟基(“烯二醇”)，并且临近的碳原子上具有羰基的有机化合物。这些烯二醇的双键由于与羰基共轭而稳定，因此烯二醇主要以互变异构平衡(“酮-烯醇互变异构”)形式而不是酮形式而存在。还原酮是乙烯基羧酸，显示酸性反应。例如，还原酮组包括抗坏血酸盐及其衍生物、羟基丙二醛(tartronaldehyde)、反式-3,4-二羟基-3-己烯-2,5-二酮(DHHD)、和2,3-二羟基-2-环戊烯酮(还原酸)。优选地，抗坏血酸或抗坏血酸盐及其衍生物，如红抗坏血酸或抗坏血酸棕榈酸酯，被用作为还原酮组的代表。
根据本发明，6-羟基色满组的代表为包括在6-位被羟基化的色满环，并且可以在其他位置带有一个或多个取代基(优选为甲基)而不是氢的物质。典型的6-羟基色满组的代表包括生育酚。生育单烯酚和生育三烯酚及衍生物例如(RS)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基色烷-2-羧酸(Trolox)。优选地，α-生育酚或Trolox被用作为6-羟基色满组的代表。
根据本发明，硫醇(也被称为硫代醇)为通过脂肪族或芳香族键带有一个或多个硫醇(-SH)作为功能基团的有机化合物。半胱氨酸和谷胱甘肽为优选的硫醇。
在本文中，载体介质中的硫醇的最终浓度优选地为在1mM与1000mM之间，特别优选地，为20mM与200mM之间，并且更加特别地优选为50mM与100mM之间。
对于极性载体介质，例如含水液体或水凝胶，与上述组的水溶性代表的组合是便利的，例如抗坏血酸盐和(RS)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基色烷-2-羧酸(Trolox)、抗坏血酸盐、和半胱氨酸、或，优选地，抗坏血酸盐和N-乙酰半胱氨酸。
对于非极性载体介质，例如基于油或脂肪的乳膏，使用上述组中的两组亲脂性代表是便利的，例如抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸硬脂酸酯和α-生育酚，并且优选地为抗坏血酸棕榈酸酯与α-生育酚的组合，或抗坏血酸硬脂酸酯与α-生育酚的组合。
便利地，至少一种抗氧化剂以比NO供体更高的摩尔量存在。
组合两种优选地与HNO2和NO2自由基反应的抗氧化剂(在本发明的范围内被称为抗氧化剂I和抗氧化剂II)，有利的是，它们以下述公式的摩尔比存在：
mol[NO供体]<mol[抗氧化剂I]<mol[抗氧化剂II]
由于清除NO2自由基是一项特别重要的任务，尤其是对于治疗的和美容的应用，由于安全原因，抗氧化剂II应该以较高的摩尔比存在。
优选地，步骤(a)或(b)中，载体介质包含以下三种组成：摩尔比为1:2-20:4-100的NO供体、抗氧化剂I和抗氧化剂II，由此摩尔比为亚硝酸盐<抗坏血酸盐<Trolox。本文中的一种优选的摩尔比为1:2-10:5-50，特别优选的为1:3-8:5-20，并且确切地为1：5：10。
在本发明的一个实施例中，特别地是在作为含水液体的实施例中，载体介质附加地包含一种或多种下述物质：催化剂、去污剂、缓冲物质、发色团、稳定前药的物质例如二甲基亚砜或乙醇、增加NO半衰期的物质例如US2003/0039697中所公开的物质、NOD稳定剂、抗氧化剂、染料、pH指示剂、护理剂、芳香剂、药理剂。
本领域的技术人员将根据各自的目的和该人员的通常专业知识选择合适的物质或物质的混合物。如果载体介质用于局部应用，本领域技术人员确切地将确保使用生理学相容和/或皮肤学相容的物质或物质的混合物。
步骤(b)中的酸性活化
使液体具有酸性pH值用于对pH不稳定的NO供体的裂解。根据本发明，该pH值足够地低使得引起对pH不稳定的NO供体的裂解同时产生NO。实际的pH值取决于NO供体的pH不稳定性和产生NO所需的时间。pH值越低，载体介质中NO的产生越快。
根据本发明，步骤(b)中的pH值为0.0与6.9之间，优选为2.0与6.0之间，特别地优选为4.5与6.0之间，并且特别地为5.0。如上文所述，最理想的pH值取决于使用的具体的NO供体和预期的反应速率，并且可以由本领域的技术人员适当地调整。
在本发明的一个实施例中，对pH不稳定的NO供体释放NO的方法所需要的酸性介质通过添加酸或具有酸性pH值(即pH<7)的缓冲剂而产生。
本领域的技术人员可以使用多种酸用于该目的。这些不仅包括矿物酸例如HCl、H2SO4、H3PO4或HNO3，也包括有机酸例如乙酸、柠檬酸或乳酸。
在特别的实施例中，该酸也是一种抗氧化剂，例如抗坏血酸或硫代乳酸，或抗氧化增效剂例如1-羟基乙烷-1,1-二膦酸或尿酸。通过这种方式，步骤(a)中不需要存在抗氧化剂。抗氧化剂以酸的形式在步骤(b)中添加，并且因此确切地在由于NO供体裂解而产生有害或不需要的自由基的时期是有效的。
在其他的实施例中，酸以固体形式存在与固体载体介质中并且在添加水时溶解，并因此可以变得可去质子化。在本文中，酸可以以粉末、颗粒、纳米颗粒或位于聚合物上的酸基团的形式存在。
光潜酸
在本发明优选的实施例中，步骤(b)中NO的生成是通过光潜酸的活化而发起的，光潜酸由于电磁辐射的照射而释放酸，即将液体酸化。有利的是，由于不需要将外界的酸添加到反应中，而是可以通过存在于载体介质中的物质来引起酸化。
如果在步骤(e)中通过光解过程生成了附加的NO，则该实施例是特别有利的，因为这意味着根据本发明的方法和对应的装置中已经提供了光源。
另外地，在本文中有利的是，作为初始事件的光照，可以引起NO的持续释放，并且因此可以起到开始根据本发明的NO的产生的“开关”作用。
光潜酸的例子包括例如鎓盐，如锍盐或碘鎓盐，以及肟磺酸酯。所述化合物在本领域中是已知的并在许多参考文献中有描述。
例子包括三芳基锍盐或二芳基碘鎓盐，例如未取代的或烷基或由烷氧基取代基取代，具有多种阴离子，例如HSO4 -、PF6 -、SbF6-、AsF6 -、Cl-、Br-、I-、ClO4 -、PO4 -、SO3CF3 -、甲苯磺酸盐或硼酸盐阴离子，如BF4 -或B(C6F5)4 -。
例如，J.V.Crivello与K.Dietliker于《Chemistry&Technology of UV&EBFormulation for Coatings,Inks&Paints》第二版(J.Wiley and Sons/SITA Technology(London)，1998)的第三卷，“Photoinitiators for Free Radical,Cationic&AnionicPhotopolymerisation”(特别是464-466页)中描述了鎓盐。碘鎓盐从大量的专利公开文本中是已知的，例如US 4151175、US 3862333、US 4694029、EP 562897、US 4399071、WO 98/46647等，并且为例如根据下述化学式(c)的“对称”或“非对称”的二芳基碘鎓盐化合物。
其中Z1和Z2为相同或不同，并且为例如直链或支链的C1-C20烷基，C1-C20烷氧基，卤素，C2-C12链烯基，环烷基；并且z相互独立，为0至5，特别地，为0或1，即在多个残基Z1或Z2存在的情况下，即z大于0时，所有的Z1或所有的Z2不必具有相同的含义。
在M.Shirai和M.Tsunooka在1996年的Prog.Polym.Sci.，卷21,1-45页中以概述的形式总结了其他的光潜酸供体。
其他合适的光潜酸包括肟磺酸盐。上述化合物也是现有技术中已知的并且被公开，例如在US 5237059、EP 571330、EP 241423、EP 139609、EP 361907、EP 199672、EP48615、EP 12158、EP 780729中。
例子包括α-(甲基磺酰氧基亚氨基)-4-甲氧基苄腈、α-(甲基磺酰氧基亚氨基)-3-甲氧基苄腈、α-(甲基磺酰氧基亚氨基)-3,4-二甲基苄腈、α-(甲基磺酰氧基亚氨基)-噻吩-3-乙腈、α-(甲基磺酰氧基亚氨基)-噻吩-2-乙腈、顺式/反式-α-(十二烷基磺酰氧基-亚氨基)-噻吩-2-乙腈、ESACURE(Lamberti)、IRGACURE(Ciba)例如IRGACURE PAG103(2-甲基-α-[2-[[[(n-丙基)磺酰基]氧基]亚氨基]-3(2H)-噻吩亚基]-苄基乙腈、2(5H)-噻吩亚基]-苄基乙腈)、RGACURE PAG108(2-甲基-α-[2-[[[(n-辛基)磺酰基]氧基]亚氨基]-3(2H)-噻吩亚基]-苄基-乙腈)、IRGACURE PAG121(2-甲基-α-[2-[[[(4-甲苯基)磺酰基]氧基]亚氨基]-3(2H)-噻吩亚基]-苄基乙腈)、IRGACURE PAG203、乙酰基嘧啶、1,1′-[1,3-丙二基双(氧基-4,1-苯二胺)]双-[2,2,2-三氟-双[O-(丙基磺酰基)肟]、UVI(DOW Chemicals)、CYRACURE(DOW Chemicals)、和2-(-甲氧基苯乙烯基)-4,6-双(三氯-甲基)-1,3,5-三嗪(Sigma Aldrich)。
WO 2000/1097 A2或GB 2348644中描述的肟磺酸盐也是非常合适的。释放除磺酸以外的酸的肟化合物也是非常合适的，例如WO 00/26219中所公开的。
本发明的文本中上述所列出的应当被理解为仅是示例性的，而不是限制性的。
根据本发明，本文中优选的为光潜路易斯酸。光潜路易斯酸为光化学活性物质。即能够以适当的方式从入射的光中吸收能量的物质，由于能量的吸收在化学反应中发生变化，并且在该过程中释放游离路易斯酸。
为此目的，光潜路易斯酸在入射光的波长处具有不同于0的吸收，在相应的情况下需要检测其用量，使得辐射被光潜路易斯酸完全或至少部分地吸收，并将其转移到能量激发态。能量激发态导致路易斯酸的释放。通过这种方式，载体介质中的游离路易斯酸的浓度局部地增加，导致对pH不稳定的NO供体的由酸引起的裂解。
基本地，任何包括在辐射在至少一个波长范围处不为0的吸收，并且由于吸收辐射能够释放路易斯酸，即在化学反应中产生或者例如从解吸步骤中或从路易斯加合物中提供游离化合物的物质都可以想得到作为光潜路易斯酸。
所有亲电子电子对受体都被理解为路易斯酸，即可以吸收电子对的所有物质，例如具有不完全惰性气体构型，即电子间隙的分子和离子。
特别地，在本发明的保护范围内，酸(传统酸；质子酸)被认为是路易斯酸，即为质子供体或者包含质子供体的物质，其中也应该包括质子本身。
可以根据本发明使用的光潜路易斯酸的例子是已知的，例如从WO 02/101462 A 1和WO 2005/097876 A 1中已知，并参考做出明确的说明。
根据WO 2005/097876 A 1，特别是基于通式R1-CH*R0-(A6)R2R3R4R5-OH的化合物的路易斯酸可以想得到作为潜在路易斯酸。在本文中，A6为具有六个环原子的芳香环系统，其可以可选地包含一个或多个杂原子和/或另外的环状环。R1从包括氢，烷基(特别是C1-C20烷基)，烯基(特别是C2-C20烯基)，和芳基(特别是未取代的或被被一个，两个或三个C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的)的组中选择。R2、R3、R4、和R5相互独立地从包括氢或官能取代基的组中选择。R0从包括C1-C4烷基或由通式-Z1-Q1or-Z2-Q2表示的基团的组中选择。在本文中，Z1为单键或桥连硫原子(-S-)或氧原子(-O-)或桥联仲胺基团。在本文中，Q1为具有5至9个环原子的杂环系统，杂环系统的环原子可以为碳(C)、硫(S)、氧(O)和氮(N)，其中环系统包含至少两个，优选地为三个，特别优选地为至少四个碳原子。具体地，Q1为吗啉、吡啶(可能被1至3个C1-C2烷基或羟基取代)、巯基苯并恶唑或硫醇基苯并噻唑。Z2表示可以由一个C1-C4烷基或Q3取代的C1-C4亚烷基。Q2和Q3独立地表示可以被取代的苯基，如果适用的话，可被一个至三个烷基、羟基、C5-C8环烷基和/或一个具有5至9个环原子的杂环系统取代，其环原子可以为碳(C)、硫(S)、氧(O)和氮(N)，其中环系统包含其中环系统包含至少两个，优选地为三个，特别优选地为至少四个碳原子。另外，在电磁辐射的作用下，在相对于取代基R”的α位的碳原子上组合的氢原子H*可以作为质子在光化学反应中裂解。
WO 02/101462 A1描述了具体的光潜路易斯酸的例子，可以没有例外地使用并且不受这些例子的限制。
WO 2003/050912所描述的酚类抗氧化剂也可以用作光潜酸。典型的例子包括选自羟苯基苯并三唑、羟苯基三嗪、或羟基二苯甲酮组的化合物，它们都包括排列在苯环的相对于苯环和分子主骨架之间的键的邻位的羟基。
在本发明的一个实施例中，步骤(c)包括NO的产生，持续5秒至一小时的时期，优选地在1分钟至30分钟之间，特别优选地在5分钟至20分钟之间，更加特别优选地在5分钟至10分钟之间。
对于固体载体介质，在本文中产生的NO的量在10ppm至1000ppm之间，优选地在100ppm至750ppm之间，并且特别优选地在200ppm至500ppm之间。
关于液体载体介质，优选将产生的NO的浓度表达为摩尔浓度，并且摩尔浓度为0.05mM至1mM之间，并且特别优选地为0.1mM至0.5mM之间。
增加pH
根据本发明，在NO一次产生的步骤(c)后的步骤(d)中，液体的pH增加。根据本发明，上述的pH增加可以通过添加碱、碱性缓冲剂系统或通过光潜碱的光活化发生。
根据本发明，根据本发明的pH值增加包括以下性质中的一个或多个：
(a)pH值增加到pH7.0或更多；
(b)pH值增加至少一个全pH增量；
(c)pH值增加到与减少NO的生成关联的pH值，使得新生成的NO的量与载体介质中减少的NO的量相等。
根据本发明，pH值被足够地增加，使得酸引起的NO生成被强烈地抑制或完全地阻止，或使得在具体的实施例中，NO的生成被允许在一个降低的水平上，使得新生成的NO补偿下降的NO浓度(无论是由于分解、反应、或释放)。在这种意义上，pH的增加提供了NO的稳定状态的维持。
便利地，本文中的步骤(d)中的pH的增加导致pH值在4.0至12.0之间，优选地为5.0至8.0之间，特别优选地为5.5至7.5之间，并且特别地为6与7之间。
本领域的技术人员可以使用多种碱作为用于该目的的碱。这些包括无机碱，例如NH4OH；和有机碱，例如脂族或芳族胺。
在一个实施例中，用于增加pH值的碱从包含NaOH、KOH、Ca(OH)2、NH4OH和碳酸氢钠的组中选择。
在另外的实施例中，用于增加pH值的碱性缓冲剂从包含磷酸盐缓冲剂、巴比妥-乙酸盐缓冲剂、4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)缓冲剂、三(羟甲基)-氨基甲烷(TRIS)缓冲剂、4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-丙磺酸(HEPPS)缓冲剂、巴比妥-乙酸盐缓冲剂、乙酸-乙酸盐缓冲剂、碳酸-硅酸盐缓冲剂、2-(N-吗啉基)乙磺酸(MES)缓冲剂、碳酸-重碳酸盐缓冲剂、柠檬酸缓冲剂或柠檬酸盐缓冲剂的组中选择。
光潜碱
在优选的实施例中，光潜碱用于增加pH值，光潜碱由于电磁辐射的照射而释放碱，即导致载体介质(优选地为液体)的pH增加。这种类型的光潜碱有利的是，如上文一样，系统中不需要添加外部的碱，而是根据本发明，光源(UV)可以用作为一种从外部发起pH值的改变的选项。
光潜碱的例子包括例如α-氨基苯乙酮、鎓盐如锍盐或碘鎓盐、以及肟磺酸酯。所述化合物在本领域中是已知的并在许多参考文献中有描述。
可以根据本发明使用的光潜碱的例子是已知的，例如从EP0898202 A1、WO 94/28075 A1、WO 01/92362 A1、EP0970085 A1和WO 03/033500 A1中已知，并参考做出明确的说明。
非常合适的光潜碱包括N-取代的4-(o-硝基苯基)二氢吡啶、可选地被烷基醚和/或烷基酯基团取代，和季有机硼光引发剂。N-取代的4-(o-硝基苯基)二氢吡啶的例子包括N-丁基-硝苯地平、N-丁基2,6-二甲基4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶3,5-二羧酸二乙酯和一种根据以下化学式的硝苯地平：
即，N-甲基-2,6-二甲基4-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶3,5-二羧酸二乙酯。GB-A-2307473中公开了有机硼化合物的例子，如：
根据现有技术，特别地，已知α-氨基-苯乙酮衍生物是有效的光潜碱。可以用在根据本发明的方法中的α-氨基-苯乙酮的例子包括：4-(甲硫基苯甲酰基)-1-甲基-1-吗啉代乙烷(Irgacure 907ex，Ciba Spezialchemie)和(4-吗啉代苯甲酰基)-1-苄基-1-二甲基氨基丙烷(Irgacure 369ex，Ciba Spezialchemie)，其也在EP0 898 202 A1中被公开。如下述化学式的α-氨基-苯乙酮为优选的：
WO 94/28075描述了可以由UV解封的胺、铵或磷化氢类型的碱。特别地，使用α-酮羧酸、芳族甲酸或N-杂环甲酸、乙酸或乙醛酸衍生物作为封阻剂，通过阻断剂的方法碱可以被转化为它们的不反应的盐，并且可以通过光照解封。WO 97/31033描述了具有pKa～12的碱的光化学释放，N-苄氧基羰基四甲基胍可能会为了示例性的目的而被提及。例如WO1998/38195和WO 2000/10964中公开了在光照时释放相应叔胺基碱的α-铵、α-亚胺、α-脒鎓酮或烯烃的离子盐。WO 1998/32756公开了在光照时释放脒碱的α-氨基酮；对应的α-氨基烯烃在WO 1998/41524中公开。
除此之外，非常适合的碱的例子包括叔胺和脒，例如二氮杂双环辛烷、N-烷基吗啉、四甲基胍(TMG)、二氮杂二环壬烯(DBN)、二氮杂双环十一烯(DBU)和咪唑。
特别地，非常适合的脒包括对光不稳定的二氮杂双环壬烷，特别是5-苄基-1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬烷，其中5-苄基残基也可以被单取代或多取代。5-苄基残基上非常合适的取代基包括例如卤素残基，如氯或溴，基残基如甲基、乙基或丙基，腈残基，硝基，烷氧基如甲氧基或乙氧基，或与5-苯甲基残基缩合的芳族残基，由此，例如5-(萘-2-基-甲基)残基或5-(蒽-9-基-甲基)残基可以从5-(苄基)衍生。除了5-苄基残基，也可能有例如5-(蒽醌2-基-甲基)残基来代替。除了5-苄基残基上可能的取代基，二氮杂环壬烷残基也可以进一步地被取代，例如在5-苄基-1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬烷中。除了对光不稳定的二氮杂双环壬烷，也可以使用对光不稳定的二氮杂双环十一烷，例如8-苄基-1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷及其衍生物。与5-苄基-1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的5-苄基残基类似，8-苄基残基可被进一步地取代或可被替代。类似地，二氮杂双环壬烷残基上有进一步取代的可能性。
在特别的实施例中，抗坏血酸盐抗氧化剂也可以作为一种光潜碱。如发明人所指出的，UV辐射，特别是UVA辐射照射抗坏血酸溶液，导致pH值的增加。
使用一个分子中包含两个可切割碱的光潜碱也是可行的。这种分子的一个代表是1,4-双(1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬基甲基)苯。尤其在WO 03/033500 A1中描述了上述指定的光潜碱的合成。
药理剂
在本发明的一个实施例中，并且特别是在作为液体、凝胶或乳膏的实施例中，载体介质包含一种或多种药理剂。考虑到各种的疾病，药理剂可以以治疗相关的方式来支持NO的药理学作用或独立于NO而作用。
在本发明的一个实施例中，并且特别是在作为液体、凝胶或乳膏的实施例中，包含一种或多种下述药理剂：抗炎剂例如非甾体抗炎药(NSAIDs)或皮质激素、免疫抑制剂、抗生素、抗凝血剂、抗血栓形成剂、抗病毒剂，抗真菌剂，局部麻醉剂和镇痛剂。
其他抗氧化剂的可选的添加
在本发明的优选实施例中，在步骤(d)或随后的步骤(e)中pH值增加的同时添加至少一种抗氧化剂。
在一个实施例中，上述至少一种抗氧化剂与步骤(a)或(b)中提供的至少一种抗氧化剂相对应。通过这种方式，在NO的生成中被消耗的抗氧化剂可以由新的抗氧化剂补充。
优选地，在步骤(d)或(e)中新添加的至少一种抗氧化剂为一种可生成先前添加的至少一种抗氧化剂的抗氧化剂。因此，它起着抗氧化剂增效剂的作用。经典地，抗氧化剂在相对应的物质的还原过程中被氧化。对于要再生的抗氧化剂，需要通过更强的还原剂转换为还原形式(称为“氧化还原循环”)。由于第一种被还原的抗氧化剂是已知的，抗氧化剂增效剂需要具有比相同的更低的标准氧化还原电势。因此，对于优选地使用的并且具有+0.35V氧化还原电势的抗坏血酸盐的还原，具有-0.2V氧化还原电势的半胱氨酸(半胱氨酸-胱氨酸；25℃，pH 7.0)是非常合适的。
在优选的实施例中，抗氧化剂为来自硫醇类物质的抗氧化剂。优选的例子包括：半胱氨酸、谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、二巯基丁二酸、二巯基丙磺酸、乙硫醇(ethylmercaptan)、二硫苏糖醇(DTT)、二硫赤藓糖醇(DTE)、卡托普利、辅酶A、青霉胺、1-丙硫醇、2-丙硫醇、同型半胱氨酸、美司钠、甲硫醇(methylmercaptan)和苯硫酚。
在特别的实施例中，在步骤(d)中添加硫醇作为抗氧化剂之后，两种成分，即，NO供体，优选地为硝酸盐，和硫醇的摩尔比为1:1-20。在本文中优选的摩尔比为1:2-8，特别优选地，为1:3-7，并且具体地为1:5的比例。
NO的光解生成
在本发明的另一个实施例中，为了达到在步骤(d)或(e)之后的方法中NO的光解分解和同时的NO生成的目的，载体介质被光照。NO的下游光解生成的有利之处在于，由于量NO的生理相关的量已经生成，NO含量的降低(由NO的继续反应/分解和从载体介质的释放共同地引起)可以通过由光解引起的NO生成而优雅地补偿，由此载体介质不需要添加另外的物质，而且通过光照时间和/或光照强度可以容易地控制NO生成的程度。
光源
根据本发明，该方法中可以使用光源。
在本发明的范围中，光源产生包含可见光、红外光，特别是UV辐射的光谱的电磁辐射。本文中的UV辐射包括UVA和UVB辐射。
通常地，对于本领域技术人员，NO生成起始物质的辐射类型是已知的。使用任何能降解对光不稳定的NO衍生物并生成一氧化氮的电磁辐射是可行的。例如，在本发明的范围内，一氧化氮可以通过使用波长为例如320至400nm的UVA辐射进行光解裂解的方法产生。然而，使用任意其他波长的电磁辐射也是可行的，其单独地或借助于化学、物理或生物方法引起生成NO的NO前体(NO衍生物)的光解裂解。
一氧化氮的产生也可以在载体介质中进行，并且优选地在惰性气体饱和的含水液体中。溶解在上述惰性气体(氮气(N2)、氦气(H2)、氩气等)饱和的溶液中的NO明显地具有更长的半衰期并且甚至可以以更高的浓度残留在溶液中。一般认为NO在水溶液中的最大溶解度约为2mM。在本文中，培养介质或浸液介质或浸液缓冲液也可以被理解为含水液体。
在实现根据本发明的方法的装置中，电磁辐射可以由可以附接在设备外部和/或内部的光源发射。包含释放一氧化氮的反应物质的载体介质的光照射对于物质的诱导分解和/或一氧化氮的释放最大化是重要的。在本文中，电磁辐射的来源可以为用相应的荧光染料，发光二极管(LED)，有机发光二极管(OLED)涂覆的白炽灯或气体放电灯(低压或高压放电)、激光或任何其他能够从相应的化学前体和/或基底生成NO的电磁辐射源。
为了优化地裂解存在于载体介质的对光不稳定的NO前体，光源可以发射波长为100nm至2000nm之间或其他任意波长的电磁辐射，其单独地或借助于化学、物理或生物方法引起一氧化氮前体的裂解并且因此可以引起一氧化氮的产生。
因此，关于光解裂解，优选地，装置的光照区域由不损害一氧化氮的最佳释放所需的电磁辐射的能量的特性的材料制成，或该材料由于其特性生成释放一氧化氮所需要的光特性、或优化光特性、或者对于pH依赖的NO生成，促进并优化亚硝酸盐的pH引起的分解。
用于对光不稳定的NO供体的照射的光的波长取决于各自的NO供体的波长范围。因此，对于亚硝酸盐在UV光下的分解，优选用波长范围在320nm至400nm之间的光照射，优选地为340nm至380nm之间，并且特别优选地为365nm。对于S-亚硝基化合物，在UVA范围(即波长在315nm与380nm之间)的照射是优选的，但在本文中，波长高达1000nm的光也可以导致显著的分解速率。
需要注意的是，光解的最佳波长强烈地取决于金属阳离子。特别是在过渡金属离子如Cu2+存在的情况下，含水的亚硝酸盐溶液可以吸收比“纯”亚硝酸盐溶液所吸收的显著更大波长的光，并且因此亚硝酸盐离子可以通过450nm波长的光，甚至其它波长≥450nm的光裂解，同时释放NO。同样的，S-和N-亚硝化的化合物也可以通过≥400nm的电磁辐射由于光解裂解并释放NO，这是由于NO与残余分子之间的组合能较弱。
装置
根据另一方面，本发明提供了用于实施根据本发明的方法的装置，该装置从包含洗浴装置、石膏、伤口敷料、吸入器、口腔冲洗器和喷雾器的组中选择。
在本文的一个实施例中，装置包括：
(a)作为载体介质的含水的缓冲剂系统，包括亚硝酸盐、抗坏血酸盐、和Trolox；
(b)包括酸的单独隔室；
(c)用于控制所述装置中产生的NO的释放的工具；
(d)可选地，用于NO供体的光解的照射装置。
治疗或美容用途
因此，在一个确切的方面，本发明提供用于实现根据本发明的方法的装置，适合于用于疾病的治疗或预防，通过将患者暴露于装置所释放的NO。
优选地，上述治疗通过外部或局部应用进行。因此，需要治疗的皮肤区域可以确切地通过对该区域使用释放NO的膏剂或伤口敷料而治疗。
另外地，对于洗浴装置，患病的身体部位可以通过浸没在含NO的液体中或通过将含NO的液体喷洒、倾倒或浇在该身体部位上的方式而治疗。
确切地，在本文中，根据本发明的方法可以通过外部应用来用于刺激组织的代谢，在皮肤病学中，其可以用于治疗手术或事故相关的伤口、慢性、不愈合和/或愈合不良和/或细菌感染和/或真菌感染的伤口，以及用于治疗来自炎症、免疫控制的和/或自身免疫性的疾病领域的皮肤疾病。
在优选的实施例中，使用根据本发明的装置治疗的疾病从包含神经性疼痛、静脉曲张，局部缺血和血栓病性疾病、过敏、皮肤感染、皮肤炎症、特应性皮炎，特别是神经性皮炎、皮肌炎和寻常型天疱疮；伤口缺损如慢性糖尿病神经性溃疡、静脉性溃疡、褥疮伤口；原发愈合伤口、继发愈合感染伤口、烧伤伤口、化脓性汗腺炎(反常性痤疮)、疣、尿布疹、须部假性毛囊炎、植皮手术并发症、勃起功能障碍、心绞痛、心功能不全、左心室衰竭、冠心病、心肌梗塞后的心绞痛症状、肛裂、食道平滑肌痉挛、月经痉挛、雷诺综合征、博格综合征、外周动脉疾病(PAD)、外周血管疾病(PVD)、皮肤的炎症性和自身免疫性疾病(牛皮癣，皮炎，神经性皮炎)、皮肤的真菌感染、细菌、皮肤的霉菌和寄生虫疾病(如利什曼病)、股藓和腹股沟藓。
通过本发明的方式制备的容易优选地可以以吸入喷雾的形式用于阻塞性肺病的治疗。另外，它们可以用于引起狭窄的或闭塞的血管的局部舒张。在本文中，优选地，直接将溶液应用于心脏，例如以内镜测量的方式。
在一个实施例中，可以通过根据本发明的装置的方式治疗动物的局部循环障碍例如马的蹄叶炎，以及同样地，一般的与上面列出的人类疾病相对应或相似的动物疾病。
根据本发明的装置也可以用于肌营养不良(MD)的治疗。在本文中可以治疗的MD的形式包括：Duchenne型肌营养不良、Becker-Kiener型肌营养不良、Emery-Dreifuss型肌营养不良1型、肩腓肌营养不良、还原体肌病(RBM)、肢节型肌营养不良、先天性肌营养不良、远端肌营养不良、“伴有远端肌病的声带和咽无力”(VCPDM)、肌纤维肌病、和肌强直性营养不良。
可以用根据本发明的装置治疗的炎症包括细菌、病毒、真菌或寄生虫感染。在本文中，上述细菌感染可以由例如选自以下的组的细菌引起：金黄色葡萄球菌、环状芽孢杆菌、蜡样芽胞杆菌、大肠杆菌、普通变形杆菌、痤疮丙酸杆菌、酿脓链球菌、肠道沙门菌、北美鳗弧菌、克雷伯菌、噬鱼费氏藻、绿脓杆菌、根癌农杆菌、结核分枝杆菌和溃疡分枝杆菌。所述真菌感染可以由选自包含毛藓菌、白念珠菌、尖孢镰刀菌、立枯丝核菌、灰葡萄孢菌和黄曲菌的组的真菌引起。待治疗的真菌感染可能以甲真菌病的形式折磨皮肤或指甲。病毒感染可以由以下病毒科中之一引起：痘病毒、轮状病毒、乳头瘤病毒、细小病毒和水痘病毒。优选地，释放NO的装置可以被用于治疗接触传染性软疣病毒参与的皮肤感染。上述寄生虫感染可以由例如下列属的寄生虫引起：疟原虫、利什曼原虫、血吸虫、澳毕吸虫、异毕吸虫、鸟毕吸虫或隐孢子虫。在本文中确切地提及了恶性疟原虫病原体。
在一个实施例中，根据本发明的装置可以用于治疗在镰状细胞贫血(镰状细胞危象)病例中发生的循环障碍的发作。假设在这些病例中使用的的羟基脲试剂抑制红细胞的脱氧T变体的形成，从而防止转化为镰状细胞表型。如果释放的NO与血红蛋白组合，则产生不形成镰状细胞的R变体，这可能与循环的改善和甚至防止镰状细胞危象有关。
在另一个实施例中，根据本发明的装置可以用于治疗脱发，在本文中，确切地是雄激素性脱发。治疗包括脱发的减少和结束甚至是新头发的生长。根据本发明可以治疗的更多的脱发的形式包括：早老症状性脱发、斑秃、萎缩性斑秃、全秃、普秃、弥漫性脱发、日光性脱发、机械性脱发如发缘脱发、边缘性脱发额外伤、脂溢性脱发、粘膜性脱发和小片状脱发。类似于米诺地尔药物的作用机制，NO应与头皮循环增加和血液、氧气和营养物质向毛囊供应的改善有关。
根据本发明，装置可以例如以下所述地使用：
1)在开放的伤口上，因为令人惊讶地，根据本发明的应用被证明没有刺激皮肤的作用；
2)用于危险患者的MRSA预防，或
3)作为与常规的抗生素组合的协同应用，因为令人惊讶地，作为NO作用的结果，常规的抗生素能够有效地控制残余的炎症。
在一个优选的实施例中，根据本发明的装置用于治疗糖尿病的慢性下肢伤口。在本文中，治疗可以按照预防措施作用，以降低慢性伤口的风险，并降低医疗截肢量。因此，神经性腿痛的减轻和改善的伤口环境的建立与患者的生活质量的显著改善有关。另外，伤口处理的时间的减少被期望引起治疗成本的显著降低。
另外，通过治疗广泛的身体部位也可能解决全身性疾病，例如高血压和相关的血液动力学疾病。
在本发明的一个实施例中，根据本发明的装备用于治疗愈合不良的伤口。受损的动脉循环和/或静脉回流障碍是下肢创伤的发展和慢性的重要原因。NO相关的动脉血管舒张改善患病组织中的血液循环，并且NO的抗血栓形成作用显著地促进和/或便利血液的静脉回流。两个血液动力学参数的依赖于NO的改善是局部或全身作用的治疗相关的关键方面，其显著地降低伤口发展的风险和/或加速伤口愈合。通过根据本发明的装置供应到被治疗的身体部分的NO因此可以成功地用于治疗愈合不良的伤口。
在特别的实施例中，根据本发明的装置用于治疗下肢即脚和/或腿的糖尿病疼痛。糖尿病性疼痛是糖尿病疾病过程中非常常见的情况。糖尿病脚/腿疼痛是血糖浓度持续升高的结果，这是糖尿病疾病期间观察到的神经和血管损伤的潜在原因。NO相关的动脉血管舒张改善患病组织中的血液循环，并且通过对于疼痛传导的影响帮助减轻疼痛。从脚/腿外部通过根据本发明的装置供应的NO因此可以成功地用于糖尿病脚/腿疼痛的治疗。
在特别的实施例中，根据本发明的装置用于治疗(皮肤)移植患者，并且在本文中，特别是用于治疗充满不充分的皮瓣移植。上述的两个血液动力学参数，即动脉循环和静脉回流，也是手术皮瓣移植治疗成功的重要参数。皮瓣移植是整形手术的一种手术技术，其中皮肤和/或组织从个体的一个部位(在非必需部位)转移到另一个部位。通常，这只涉及皮瓣，但任何具有或不具有皮肤的以及带蒂的组织(即包括其各自的供血血管和神经)、以及自由的组组织(即包括血管连接到新的环境的血液供应)都可以移植。移植的组织的功能性接受仅取决于动脉血液供应和静脉放电。NO相关的动脉血管舒张改善血液循环并且因此皮瓣需要的供应和NO的抗血栓形成作用促进和便利血液的静脉回流。因此，从外部使用的NO制剂可以保证和/或促进基于皮瓣移植的治疗选择的成功。
在进一步的实施例中，本发明也提供了一种美容的方法，其中通过根据本发明的方法或通过根据本发明的设备所产生的NO作用于人体皮肤。
定义
根据本发明，术语“治疗”应该被理解为是指根据本发明的装置对个体的任何应用，其用于减轻或完全抑制疾病的症状或原因或阻碍、推迟或延缓疾病的进展。
在本发明的文本中，“预防”应该被理解为是指预防疾病的表现，特别是血管或代销疾病，即减少它们的扩散并减少它们对人群的发病率和死亡率的影响。核心的策略是压制或完全消除疾病的致病因素。
在本文中，预防包括零级预防、一级预防、二级预防、三级预防和四级预防。
一级预防的发生是在疾病表现之前，目的为预防疾病的新表现。
零级预防的发生更早，在一级预防之前。它的目的为预防危险因素的表现。
二级预防的发生是在疾病的初期阶段。它用于疾病的早期检测，并且牵制疾病的过程或牵制疾病变为慢性。致病过程已经开始，通常没有可以被病人感知的疾病症状。目标人群为参与健康或无症状个体的预防措施，但在疾病诊断措施中成为患者。
在急性治疗或疾病表现之后进行三级预防。它的目的为预防继发性损害和复发。它处理慢性症状患者和康复病人。一个相干的例子是预防肿瘤复发。
另外，还有目的是预防不必要的药物或过量的四级预防，它将“首先不伤害”原则作为一切药物的基本支柱。
本申请中所使用的术语，例如“包括”、“含有”、“包含”或类似词语，并不排除其他元件或步骤。使用不定冠词的并不排除多个。一个单独的设备可以实现权利要求中的多个单元和/或设备的功能。权利要求中确切的参考编号不应被视为对使用的方式和步骤的限制。
以下的实施例为根据前述的描述所公开的，并且是本发明的单独一部分或其任意组合。
实施例1涉及一种产生一氧化氮(NO)的方法，包括以下步骤：
(a)提供包括至少一种对pH不稳定的NO供体的载体介质；
(b)调节载体介质的pH值以达到一定的pH值，所述一定的pH值引起至少一种对pH不稳定的NO供体分解同时产生NO；
(c)对于一定时期，维持引起NO产生的pH值，所述一定时期使得产生量NO的生理相关的量；
(d)增加载体介质中的pH值；
(e)可选地，另外添加至少一种抗氧化剂；
其中载体介质在步骤(a)中还包含至少一种抗氧化剂，或至少一种抗氧化剂添加在步骤(b)中。
实施例2：根据实施例1所述的方法，载体介质从包含泡沫、凝胶、乳膏和液体的组中选择，并且优选为含水液体。
实施例3：根据实施例1或2所述的方法，至少一种对pH不稳定的NO供体从包含无机亚硝酸盐、亚硝酸烷基酯如亚硝酸异戊酯、二醇二氮烯翁衍生物、反式[RuCl([15]aneN4)NO]2+、6-硝基苯并[a]吡咯、S-亚硝基-谷胱甘肽、S-亚硝基-硫醇、S-亚硝基-N-乙酰基-D-青霉胺(SNAP)、硝基苯胺衍生物、2-甲基-2-亚硝基丙烷、咪唑基衍生物、硝酸酯、羟基亚硝胺、羟胺、羟基脲、硝普钠的组中选择，并且优选地为无机亚硝酸盐。
实施例4：根据实施例1至3所述的方法，至少一种对pH不稳定的NO供体从LiNO2,NaNO2,KNO2,RbNO2,CsNO2,FrNO2,Be(NO2)2,Mg(NO2)2,Ca(NO2)2,Sr(NO2)2,Ba(NO2)2or Ra(NO2)2及其组合的组中选择，并且优选地为NaNO2。
实施例5：根据实施例1至4中任意一项所述的实施例，步骤(a)和/或步骤(e)中的至少一种抗氧化剂从包含抗坏血酸盐及其衍生物、生育酚、生育三烯酚、生育单烯酚及衍生物、丁基羟基茴香醚(BHA)、谷胱甘肽、半胱氨酸、硫代乳酸、α-硫辛酸、对香豆酸、阿魏酸、芥子酸、咖啡酸、没食子酸、原儿茶酸、丁香酸、香草酸、选自花色苷、黄酮类或植物雌激素类的组的多酚类化合物的组中选择，并且优选地为抗坏血酸衍生物和生育酚衍生物的混合物。
实施例6：根据权利要求1至5任意一项所述的方法，步骤(a)中的至少一种抗氧化剂为抗坏血酸盐和(RS)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基色烷-2-羧酸(Trolox)的混合物，或为抗坏血酸棕榈酸酯或抗坏血酸硬脂酸酯与α-生育酚的混合物。
实施例7：根据实施例1至6任意一项的方法，步骤(b)中的载体介质包含摩尔比为1:2-20:4-100的亚硝酸盐、抗坏血酸盐、和Trolox，其中摩尔比为：亚硝酸盐<抗坏血酸盐<Trolox，并且优选的所述摩尔比为1：5：10。
实施例8：根据实施例1至7任意一项的方法，步骤(b)中调节的pH值为0.0与6.9之间，优选为2.0与6.0之间，特别地优选为5.0与6.0之间，并且特别地为5.5。
实施例9：根据实施例1至8任意一项的方法，步骤(b)中的pH调节通过添加酸或光潜酸产生剂的光解裂解而进行。
实施例10：根据实施例1至9任意一项的方法，步骤(c)花费15秒和60分钟之间的时期，优选地在1分钟和30分钟之间，并且特别优选地在5分钟和20分钟之间。
实施例11：根据实施例1至10任意一项的方法，量NO的生理相关的量包括0.05mM至1mM之间的量，并且特别优选地为0.1mM和0.5mM之间。
实施例12：根据实施例1至11任意一项的方法，步骤(d)中的pH增加包括以下性质中的一个或多个：
(a)pH值增加到pH7或更多；
(b)pH值至少增加一个完整的pH增量；
(c)pH值增加到与减少NO的生成关联的pH值，使得新生成的NO的量与所述载体介质中减少的NO的量相等。
实施例13：根据实施例1至12任意一项的方法，步骤(d)中的pH增加通过使用从包含NaOH、KOH、NH4OH、Ca(OH)2、NH4OH、碳酸氢钠、磷酸盐缓冲剂、巴比妥-乙酸盐缓冲剂、4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)缓冲剂、三(羟甲基)-氨基甲烷(TRIS)缓冲剂、4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-丙磺酸(HEPPS)缓冲剂、巴比妥-乙酸盐缓冲剂、乙酸-乙酸盐缓冲剂、碳酸-硅酸盐缓冲剂、2-(N-吗啉基)乙磺酸(MES)缓冲剂、碳酸-重碳酸盐缓冲剂、柠檬酸缓冲剂或柠檬酸盐缓冲剂的组中选择的碱或碱性缓冲剂而进行。
实施例14：根据实施例1至13任意一项的方法，步骤(d)中的pH增加到7.0与12.0之间的pH，优选地为7.0与9.0之间，特别优选地，为7.0与8.0之间，并且特别地为7.5。
实施例15：根据实施例1至14任意一项的方法，步骤(e)中添加的至少一种抗氧化剂从包含谷胱甘肽、半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸、二巯基丁二酸、二巯基丙磺酸、乙硫醇(ethylmercaptan)、二硫苏糖醇(DTT)、二硫赤藓糖醇(DTE)、卡托普利、辅酶A、青霉胺、1-丙硫醇、2-丙硫醇、同型半胱氨酸、美司钠、甲硫醇(methylmercaptan)和苯硫酚的组中选择。
实施例16：根据实施例1至15任意一项的方法，在步骤(d)或(e)之后，对于光解分解NO的目的，用光照射载体介质，同时产生NO。
实施例17：用于实现根据实施例1至16的方法的装置，装置从包含洗浴装置、膏剂、伤口敷料、吸入器、喷雾和口腔冲洗器的组中选择。
实施例18：用于实现根据实施例1至17的方法的装置，包括：
(a)作为载体介质的水缓冲剂系统，包括亚硝酸盐、抗坏血酸盐、和Trolox；
(b)包括酸的单独隔室；
(c)用于控制所述装置中生成的NO的释放的部件；
(d)可选地，用于NO供体的光解的照射装置。
实施例19：根据实施例17或18的装置，用于疾病的治疗或预防，患者暴露于从所述装置释放的NO。
实施例20：根据实施例19的装置，疾病从包含神经性疼痛、静脉曲张、局部缺血和血栓病性疾病、过敏、皮肤感染、皮肤炎症、特应性皮炎，特别是神经性皮炎、皮肌炎和寻常型天疱疮；伤口缺损如慢性糖尿病神经性溃疡、静脉性溃疡、褥疮伤口；原发愈合伤口、继发愈合感染伤口、植皮手术并发症、勃起功能障碍、化脓性汗腺炎(反常性痤疮)、疣、尿布疹、须部假性毛囊炎、雷诺综合征、博格综合征、外周动脉疾病(PAD)、外周血管疾病(PVD)、皮肤的炎症性和自身免疫性疾病(牛皮癣，皮炎，神经性皮炎)、皮肤的真菌感染、细菌、皮肤的霉菌和寄生虫疾病(如利什曼病)、股藓和腹股沟藓、肌营养不良、镰刀型细胞贫血病和脱发的组中选择。
实施例21：根据实施例20的装置，用于糖尿病的慢性下肢伤口的治疗。
实施例22：一种美容方法，包括将NO作用在人的皮肤上，使用根据实施例1至16的方法或使用根据实施例17或18的装置。
例子
例1：单步骤的pH引起的NO产生方法
1.1材料：
Eco physics CLD 822：NO的量化
反应室：石英玻璃，约100×100×10mm(约100mL容量)
缓冲溶液：蒸馏水中的150mM乙酸、150mM NaOH
碱：1M NaOH
L-抗坏血酸钠
1M NaNO2
1.2实验过程
总重量为0.56g的L-抗坏血酸钠被溶解于98.6ml缓冲溶液，转移于反应室内，并且添加1.4ml NaNO2(1M)。因此，亚硝酸钠浓度为14mM，抗坏血酸盐的浓度为28.3mM。测得最终溶液的pH值为5.0。
60分钟的时期内，每次间隔2-3分钟取出200μl样品，并使用CLD系统定量NO含量。
1.3结果
作为反应时间的函数的NO测量结果显示在图1中。NO浓度连续增加，由此在60分钟后达到液体中对应于1.11mM浓度的水平。
例2：双步骤的pH引起的NO产生方法
本实验的目的为通过主动改变pH值达到一段延长的时期的治疗相关的最终浓度。
2.1材料：
与例1中所使用的材料相同。
2.2实验过程
初始地，与例1类似，总重量为0.56g的L-抗坏血酸钠被溶解于98.6ml缓冲溶液，转移于反应室内，并且添加1.4ml NaNO2(1M)。因此，亚硝酸钠浓度为14mM，抗坏血酸盐的浓度为28.3mM。测得最终溶液的pH值为5.0。
45分钟的时期内，每次间隔2-3分钟取出200μl样品，并使用CLD系统定量NO含量。
2.3结果
初始地，观测到NO浓度的连续增加，由此在10分钟至15分钟的时间内将1.5mlNaOH(1M)等分加入反应室中，使得pH值最终变为5.6。作为结果，NO浓度开始下降，之后从t＝20分钟起平稳于250+/-50μM的水平。
说明书附图
本发明基于附图更加详细地进行说明，而并不将发明限定于附图。在图中：
图1：显示在存在抗坏血酸盐的pH5.0的乙酸盐缓冲剂中，一小时中以亚硝酸钠作为NO供体的方式的NO的生成。(见例1)
图2：显示在存在抗坏血酸盐的乙酸盐缓冲剂中，以亚硝酸钠作为NO供体的方式的根据本发明的NO的生成，其中在t＝0至t＝600秒的第一阶段中，pH＝5.0，在t＝600至t＝900的时pH至增加到pH5.6，以及一个随后的NO在5.6的pH中生成的阶段。(见例2)

Claims (22)

1.一种用于产生一氧化氮(NO)的方法，包括下述步骤：
(a)提供包括至少一种对pH不稳定的NO供体的载体介质；
(b)调节所述载体介质的pH值到一定的pH值，所述一定的pH值引起所述至少一种对pH不稳定的NO供体分解同时产生NO；
(c)对于从15秒至60分钟的时期，维持引起产生NO的pH值，使得所述时期允许产生0.01至2mM的NO；
(d)使所述载体介质的pH值增加至少一个完整的pH增量；
(e)可选地，另外添加至少一种抗氧化剂；
其中所述载体介质在步骤(a)中还包含至少一种抗氧化剂，或所述至少一种抗氧化剂添加在步骤(b)。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述载体介质从包含泡沫、凝胶、乳膏和液体的组中选择，并且优选为含水液体。
3.根据权利要求1和2所述的方法，其特征在于，所述至少一种对pH不稳定的NO供体从包含无机亚硝酸盐、亚硝酸烷基酯如亚硝酸异戊酯、二醇二氮烯翁衍生物、反式[RuCl([15]aneN4)NO]2+、6-硝基苯并[a]吡咯、S-亚硝基-谷胱甘肽、S-亚硝基-硫醇、S-亚硝基-N-乙酰基-D-青霉胺(SNAP)、硝基苯胺衍生物、2-甲基-2-亚硝基丙烷、咪唑基衍生物、硝酸酯、羟基亚硝胺、羟胺、羟基脲、硝普钠的组中选择，并且优选地为无机亚硝酸盐。
4.根据权利要求1至3所述的方法，其特征在于，所述至少一种对pH不稳定的NO供体从LiNO2,NaNO2,KNO2,RbNO2,CsNO2,FrNO2,Be(NO2)2,Mg(NO2)2,Ca(NO2)2,Sr(NO2)2,Ba(NO2)2orRa(NO2)2及其组合的组中选择，并且优选地为NaNO2。
5.根据前述任意一条权利要求所述的方法，其特征在于，步骤(a)和/或步骤(e)中的所述至少一种抗氧化剂从包含抗坏血酸盐及其衍生物、生育酚、生育三烯酚、生育单烯酚及衍生物、丁基羟基茴香醚(BHA)、谷胱甘肽、半胱氨酸、硫代乳酸、α-硫辛酸、对香豆酸、阿魏酸、芥子酸、咖啡酸、没食子酸、原儿茶酸、丁香酸、香草酸、选自花色苷、黄酮类或植物雌激素类的组的多酚类化合物的组中选择，并且优选地为抗坏血酸衍生物和生育酚衍生物的混合物。
6.根据权利要求1至5所述的方法，其特征在于，步骤(a)中的所述至少一种抗氧化剂为抗坏血酸盐和(RS)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基色烷-2-羧酸(Trolox)的混合物，或为抗坏血酸棕榈酸酯或抗坏血酸硬脂酸酯与α-生育酚的混合物。
7.根据前述任意一项权利要求所述的方法，其特征在于，步骤(b)中的所述载体介质包含摩尔比为1:2-20:4-100的亚硝酸盐、抗坏血酸盐、和Trolox，其中摩尔比为：亚硝酸盐<抗坏血酸盐<Trolox，并且优选的所述摩尔比为1：5：10。
8.根据前述任意一项权利要求所述的方法，其特征在于，步骤(b)中调节的所述pH值为0.0与6.9之间，优选为2.0与6.0之间，特别地优选为5.0与6.0之间，并且特别地为5.5。
9.根据前述任意一项权利要求所述的方法，其特征在于，步骤(b)中的所述pH调节通过添加酸或光潜酸产生剂的光解裂解而进行。
10.根据前述任意一项权利要求所述的方法，其特征在于，步骤(c)花费1分钟和30分钟之间的时期，并且优选地在5分钟和20分钟之间。
11.根据前述任意一项权利要求所述的方法，其特征在于，量NO的生理相关的量包括0.05mM至1mM之间的量，并且特别优选地为0.1mM和0.5mM之间。
12.根据前述任意一项权利要求所述的方法，其特征在于，步骤(d)中的所述pH增加包括至少一种下述的特性：
(a)pH值增加为到pH7或更多；
(b)pH值增加到与减少NO的生成关联的pH值，使得新生成的NO的量等于所述载体介质中减少的NO的量相等。
13.根据前述任意一项权利要求所述的方法，其特征在于，步骤(d)中的所述pH增加通过使用从包含NaOH、KOH、NH4OH、Ca(OH)2、NH4OH、碳酸氢钠、磷酸盐缓冲剂、巴比妥-乙酸盐缓冲剂、4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)缓冲剂、三(羟甲基)-氨基甲烷(TRIS)缓冲剂、4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-丙磺酸(HEPPS)缓冲剂、巴比妥-乙酸盐缓冲剂、乙酸-乙酸盐缓冲剂、碳酸-硅酸盐缓冲剂、2-(N-吗啉基)乙磺酸(MES)缓冲剂、碳酸-重碳酸盐缓冲剂、柠檬酸缓冲剂或柠檬酸盐缓冲剂的组中选择的碱或碱性缓冲剂而进行。
14.根据前述任意一项权利要求所述的方法，其特征在于，步骤(d)中所述pH增加到7.0与12.0之间的pH，优选地为7.0与9.0之间，特别优选地，为7.0与8.0之间，并且特别地为7.5。
15.根据前述任意一项权利要求所述的方法，其特征在于，步骤(e)中添加的所述至少一种抗氧化剂从包含谷胱甘肽、半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸、二巯基丁二酸、二巯基丙磺酸、乙硫醇(ethylmercaptan)、二硫苏糖醇(DTT)、二硫赤藓糖醇(DTE)、卡托普利、辅酶A、青霉胺、1-丙硫醇、2-丙硫醇、同型半胱氨酸、美司钠、甲硫醇(methylmercaptan)和苯硫酚的组中选择。
16.根据前述任意一项权利要求所述的方法，其特征在于，在步骤(d)或(e)之后，用对于光解分解NO的目的，光照射所述载体介质，同时产生NO。
17.一种用于实现根据权利要求16所述的方法的装置，其特征在于，所述装置从包含洗浴装置、膏剂、伤口敷料、吸入器、喷雾和口腔冲洗器的组中选择。
18.用于实现根据权利要求1至17所述的方法的装置，其特征在于，包括：
(a)作为载体介质的水缓冲剂系统，包括亚硝酸盐、抗坏血酸盐、和Trolox；
(b)包括酸的单独隔室；
(c)用于控制所述装置中产生的NO的释放的部件；
(d)可选地，用于NO供体的光解的照射装置。
19.根据权利要求17或18所述的装置，用于疾病的治疗或预防，其特征在于，患者暴露于从所述装置释放的NO。
20.根据权利要求19所述的装置，其特征在于，所述疾病从包含神经性疼痛、静脉曲张、局部缺血和血栓病性疾病、过敏、皮肤感染、皮肤炎症、特应性皮炎，特别是神经性皮炎、皮肌炎和寻常型天疱疮；伤口缺损如慢性糖尿病神经性溃疡、静脉性溃疡、褥疮伤口；原发愈合伤口、继发愈合感染伤口、植皮手术并发症、勃起功能障碍、化脓性汗腺炎(反常性痤疮)、疣、尿布疹、须部假性毛囊炎、雷诺综合征、博格综合征、外周动脉疾病(PAD)、外周血管疾病(PVD)、皮肤的炎症性和自身免疫性疾病(牛皮癣，皮炎，神经性皮炎)、皮肤的真菌感染、细菌、皮肤的霉菌和寄生虫疾病(如利什曼病)、股藓和腹股沟藓、肌营养不良、镰刀型细胞贫血病和脱发的组中选择。
21.根据权利要求20所述的装置，其特征在于，用于糖尿病的慢性下肢伤口的治疗。
22.一种美容方法，包括将NO作用在人的皮肤上方法，其特征在于，使用根据权利要求1至16所述的方法或使用根据权利要求17或18所述的装置。
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