BR112017023057B1

BR112017023057B1 - Processo para preparação de no e processo cosmético

Info

Publication number: BR112017023057B1
Application number: BR112017023057-7A
Authority: BR
Inventors: Karsten HEMMRICH; Annahit Arshi; Christian Schulze
Original assignee: Bsn Medical Gmbh
Priority date: 2015-04-29
Filing date: 2016-04-26
Publication date: 2023-03-28
Also published as: CN107809996A; AU2016256186B2; ZA201707922B; BR112017023057A2; AU2016256186A1; EP3288893A1; JP2018515415A; US20180116920A1; WO2016174043A1; MX2017013601A; EP3288893B8; JP6942058B2; EP3288893B1; CA2984044A1

Abstract

PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE NO E PROCESSO COSMÉTICO. A presente invenção se refere a um processo em múltiplas etapas para a preparação de monóxido de nitrogênio (NO) a partir de um doador de NO pH-lábil na presença de pelo menos um antioxidante. A invenção se refere além disso a um dispositivo para execução desse processo e ao emprego desse dispositivo para tratamento de doenças. Além disso, a invenção se refere a um processo cosmético com emprego do processo ou do dispositivo.

Description

OBJETO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a um processo de múltiplas etapas e a um dispositivo correspondente para preparação de monóxido de nitrogênio (NO). A invenção se refere, além disso, ao processo e ao dispositivo na sua utilização para o tratamento de doenças, em particular de distúrbios circulatórios causados por diabetes e feridas das extremidades inferiores.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[002] São conhecidos do estado da técnica inúmeros processos e dispositivos para a preparação de NO.

[003] De acordo com o documento EP 1 903 003 A1, NO pode ser produzido por fotólise de um precursor de NO fotolábil, sendo que a reação prossegue na presença de sequestrantes de radical e antioxidantes para a formação de NO altamente puro. Nesse processo, pode-se esperar, na aplicação na preparação de NO em líquidos, um lento aumento no nível da concentração de NO.

[004] De acordo com o documento WO2013/063354, pode ser preparado um banho para os pés liberador de NO, no qual um polímero de polissiloxana, que é derivado de um grupo de diolato de diazênio, é introduzido na solução do banho. O mesmo reage então com água para formar NO. Já que nesse caso a geração de NO ocorre por meio de uma decomposição espontânea do grupo lateral polimérico, nesse caso a cinética de liberação pode ser controlada apenas de modo insatisfatório. Além disso, nesse processo, transcorre um longo intervalo de tempo até que o nível de NO formado seja terapeuticamente relevante.

[005] Existe ainda, portanto, a necessidade de um novo processo para a preparação de soluções contendo NO no qual NO pode ser produzido com alta pureza rapidamente e ainda de maneira controlada.

[006] É tarefa da invenção, portanto, um processo para preparação de NO, que é aperfeiçoado com relação a pelo menos uma das desvantagens acima mencionadas.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[007] Esse objetivo de acordo com a invenção é solucionado pelo fato de ser fornecido um processo para preparação de monóxido de nitrogênio (NO), que compreende as seguintes etapas: a) Disponibilização de um meio carreador que abrange pelo menos um doador de NO pH-lábil; b) Ajuste do valor do pH do meio carreador a um valor de pH, que induz a decomposição de pelo menos um doador de NO pH-lábil, com a formação de NO; c) Manutenção de um valor de pH indutor da formação de NO durante um intervalo de tempo que permite a formação de uma quantidade fisiologicamente relevante de NO; d) Aumento do valor de pH do meio carreador; e) Adição opcional de um outro pelo menos um antioxidante na etapa (d) ou em uma etapa seguinte (e); sendo que o meio carreador na etapa (a) contém adicionalmente pelo menos um antioxidante ou o pelo menos um antioxidante é adicionado na etapa (b).

[008] Modos de execução específicos da invenção são objeto de outras reivindicações dependentes e independentes da mesma.

[009] O processo de acordo com a invenção reúne diversas vantagens decisivas em comparação com as do processo conhecido do estado da técnica.

[010] Verificou-se, de maneira surpreendente, que esse processo é adequado às exigências complementares de uma cinética de liberação de NO. Assim, em meio ácido pode ser construída muito rapidamente uma concentração terapeuticamente relevante de NO no meio carreador, que então após o aumento de valor do pH pode ser mantido de maneira controlada por um maior espaço de tempo.

[011] Geralmente o curto tempo de meia vida do NO dificulta o uso terapêutico. Com o processo de acordo com a invenção, o nível de NO pode ser mantido por um intervalo de tempo suficiente, apesar do curto tempo de meia vida, através de uma estabilização do NO no meio carreador neutro ou básico.

[012] Através da presença de antioxidantes, o processo permite a preparação de NO em uma pureza, como a que é necessária para o emprego terapêutico ou cosmético.

[013] Do estado da técnica são conhecidos diversos doadores de NO pH lábeis e fotolábeis, como por exemplo sais de nitrito, NONOatos ou tióis nitrosos, aos quais o especialista pode recorrer aqui.

[014] Devido ao controle de liberação altamente controlado, o processo pode ser utilizado em dispositivos que liberam o NO apenas em quantidades muito reduzidas. Isto é uma vantagem decisiva, especialmente para NO como molécula bioativa altamente potente. Além disso, isto permite o desenvolvimento de um dispositivo correspondente (como por exemplo um curativo para feridas ou um banho para os pés) como produto medicinal (por exemplo como o denominado Medical device class III), desde que aqui esteja presente um dispositivo, no qual o efeito seja condicionado primariamente pelas propriedades mecânicas ou físicas do dispositivo.

[015] Por adaptação simples do processo no que concerne aos doadores de NO, ácidos e fontes de radiação, podem ser feitos ajustes especificamente adaptados às exigências do tratamento.

[016] Através do processo de acordo com a invenção pode-se dispensar também uma alimentação externa de NO.

[017] O processo de acordo com a invenção se trata de um processo simples com substâncias em sua maior parte conhecidas, de modo que ele não apenas é barato como pode ser realizado de maneira pouco complexa, mas também é de uso terapêutico simples e pouco susceptível a erros.

[018] Os dispositivos operados com o processo de preparação, no que se refere aos parâmetros característicos e quanto à seleção dos materiais, abrem outros espaços de maior liberdade.

[019] Em resumo, o processo de preparação de NO de acordo com a invenção possibilita formas de terapia à base de NO, nas quais o gás NO altamente ativo, mas respectivamente instável, é aplicável de maneira controlada, barata, confiável, segura e individualizável para o usuário.

A INVENÇÃO EM DETALHES

[020] A invenção inclui, portanto, um processo em duas etapas nas quais primeiramente é induzida uma geração de NO em meio ácido e, após um espaço de tempo selecionado, o valor do pH é em seguida aumentado para interromper ou para reduzir a nova síntese de NO e fornecer um meio carreador contendo NO.

[021] Com o aumento do valor do pH, na faixa preferencialmente neutra ou básica, a nova geração de radicais NO2 tóxicos é inibida. Através da presença de acordo com a invenção de pelo menos um antioxidante, radicais NO2 e outros radicais produzidos com a geração de NO são eliminados, de modo que o meio carreador é enriquecido com NO altamente puro.

[022] O ponto de partida do processo é um meio carreador, que compreende pelo menos um doador de NO pH lábil.

[023] Além disso o meio carreador, no momento no qual um valor de pH mais ácido permite a geração de NO, deve compreender adicionalmente pelo menos um antioxidante. Para esse fim o antioxidante, já na etapa (a), deve estar contido no meio carreador. Isto tem a vantagem de que os constituintes contidos no meio carreador, durante a preparação e/ou armazenamento, também são protegidos contra a oxidação indesejada por pelo menos um antioxidante presente. Isto pode ser vantajoso nos dispositivos de acordo com o processo, tais como curativos ou emplastros, já que aqui a adição de outras substâncias é difícil e elas devem apresentar uma estabilidade ao armazenamento adequada.

[024] Alternativamente, na etapa (b) pode ser adicionado pelo menos um antioxidante. Isto é sobretudo significativo quando ele interage de maneira adversa com o meio carreador ou com um constituinte nele contido ou é até mesmo instável nele. Além disso, isso permite a possibilidade de utilizar um antioxidante que, concomitantemente com o ácido, induz à geração de NO. Exemplos incluem o ácido ascórbico ou o ácido úrico.

MEIO CARREADOR

[025] Como meio carreador pode ser empregado aqui qualquer meio que seja capaz de reter NO e também novamente desprendê-lo. O meio carreador é de preferência selecionado do grupo que compreende espuma, gel, creme e líquido. De maneira apropriada o meio carreador é um líquido, e em particular um líquido aquoso.

[026] Esse meio carreador pode estar presente, ele próprio, como uma fase separada, mas ele também pode ser incorporado a um substrato. Portanto, um líquido aquoso pode estar presente como solução de banho, mas ele também pode estar inserido em uma camada no curativo para feridas, tendo sido retirado por exemplo de uma matriz adsorvedora de líquido.

DOADOR DE NO

[027] Precursores de NO PH-lábeis (Doadores de NO, NOD) são conhecidos no estado da técnica e familiares aos especialistas.

[028] Em uma forma de execução preferida da invenção, os doadores de NO pH-lábeis são selecionados do grupo contendo nitratos orgânicos, nitratos inorgânicos, nitritos inorgânicos, ésteres de nitrito orgânicos, tais como nitrito de alquila, compostos nitrosos de enxofre, de nitrogênio, ou de oxigênio, compostos metálicos de NO e substâncias quelantes de NO.

[029] Exemplos de NOD pH lábeis incluem nitritos inorgânicos, nitritos de alquila, tais como nitrito de isopentila, diolatos de diazênio (por exemplo, Patente US Nos. 7.105.502; 7.122.529; 6.673.338), trans[RuCl([15]aneN4)NO]2+, ligantes de nitrosila, 6-nitrobenzo[a]pirola, S-nitroso-glutationa, tióis S-nitrosos, N-acetil- D-penicilamina S-nitroso (SNAP), derivados de nitroanilina (ver US 2013/0224083 A1), 2-metil-2-nitrosopropano, derivados de imidazoíla, ésteres de nitrato, hidroxil nitrosamina, hidroxil amina, hidroxiureia ou nitroprussiato de sódio.

[030] Em um modo preferido o doador de NO pH lábil é um sal de nitrito inorgânico, que oportunamente apresenta uma substância farmacologicamente compatível. Como tais interessam para utilização, por exemplo, os nitritos de metais alcalinos ou de metais alcalino terrosos. Como exemplo são mencionados aqui: LiNO2, NaNO2, KNO2, RbNO2, CsNO2, FrNO2, Be(NO2)2, Mg(NO2)2, Ca(NO2)2, Sr(NO2)2, Ba(NO2)2, ou Ra(NO2)2 e suas combinações.

[031] Como NOD, é particularmente preferido aqui o NaNO2, que de uma maneira ainda mais preferida é empregado como antioxidante no meio carreador, juntamente com uma combinação de ácido ascórbico e Trolox.

[032] A concentração dos sais de nitrito baseados no peso total do meio carreador contendo-os pode ser aqui de até 20 % em peso, de preferência pode estar entre 0,25 e 10 % em peso, particularmente preferido entre 3 e 7,5 % em peso.

[033] Em uma forma de execução alternativa também pode ser utilizado um sal de nitrato, com o qual é possível uma conversão enzimática formando o sal de nitrito correspondente. São preferidos aqui nitratos de metais alcalinos ou metais alcalino terrosos. Podem ser mencionados aqui como exemplos: LiNO3, NaNO3, KNO3, RbNO3, CsNO3, FrNO3, Be(NO2)3, Mg(NO2)3, Ca(NO2)3, Sr(NO2)3, Ba(NO2)3, ou Ra(NO2)3. A concentração dos sais de nitrato com base no peso total do meio carreador contendo-os pode ser nesse caso de até 20 % em peso, de preferência pode estar entre 0,25 e 10 % em peso, particularmente preferido entre 3 e 7,5 % em peso.

ANTIOXIDANTES

[034] Para remover, na geração de NO, óxidos de nitrogênio polioxidados, ânions de radical oxigênio ou radicais hidroxila, é necessário que o meio carreador compreenda pelo menos um antioxidante.

[035] Dependendo do tipo de mecanismo de ação químico, os antioxidantes são distintos nos sequestrantes de radical ou agentes de redução.

[036] Em reações de oxidação entre compostos orgânicos, as transferências de radical ocorrem frequentemente em cadeia. Aqui são eficazes materiais com grupos fenólicos estericamente impedidos, que no decurso dessas transferências formam radicais estáveis, que não reagem mais, com o que chega-se ao fim das cascatas de reações (sequestrante de radical). Dentre eles estão as substâncias naturais, tais como os tocofenóis e sintéticos, como butilhidróxianisol (BHA), butilhidroxitolueno (BHT) e os galatos. Eles devem ser aplicados particularmente em meios carreadores não polares.

[037] Além disso, também podem ser empregados agentes de redução com um potencial padrão redox muito baixo, menor do que + 0,4 V (ao pH 7,0 e 25 °C). Representantes típicos são ácido ascórbico (-0,04 V ao pH 7 e 25 °C), sais do ácido sulfuroso (+0,12 V ao pH 7 e 25 °C) e determinados compostos orgânicos contendo enxofre (por exemplo, glutationa, cisteína, ácido tiolático), que podem ser predominantemente empregados em meios carreadores hidrofílicos.

[038] Em uma forma de execução preferida, o pelo menos um antioxidante é capaz de reduzir, o HNO2, presente no meio ácido como doador de NO, para formar NO. Nesse caso o antioxidante como agente de redução deve apresentar um potencial redox padrão menor do que +1,0362 volt, de preferência menor do que + 0,5 volts, particularmente preferido menor do que + 0,2 volts, e mais particularmente preferido menor do que 0 volts.

[039] O pelo menos um antioxidante é, oportunamente, capaz de reduzir o radical NO2- prejudicial para um ânion NO2-. Para uma eliminação eficaz do radical NO2, o pelo menos um antioxidante deveria apresentar de preferência uma constante de reação k bimolecular, que é maior do que 1,0 x 106 M-1s-1 e de preferência maior do que 1,0 x 107 M-1s-1. Antioxidantes apropriados de acordo com a invenção, com as constantes de reação associadas, são reveladas em Kirsch et al., 2002 (Biol. Chem 383; 389 -399, ver Tabela 1). Por exemplo podem ser mencionados aqui: tiolato de captoprila, ácido cafeico, ácido sinapínico, ácido ferúlico, licopeno, zeaxantina, luteína, astaxantina, cantaxantina, araquidonato, Gly-Tyr-dipeptídeo, tirosina, purinas e pirimidinas, como as nucleobases adenina, guanina, citosina, timina, uracila e os seus derivados e análogos correspondentes, incluindo os nucleosídeos e nucleotídeos contendo-os.

[040] Em uma outra forma de execução, o meio carreador empregado de acordo com a invenção, que está de preferência na forma de um líquido, além do antioxidante também contém um sinergista de antioxidação. Sinergistas suportam a eficácia de antioxidantes, por exemplo, por meio da regeneração dos antioxidantes utilizados (o denominado “Redox cycling“). Através da complexação de traços de metal (sódio-EDTA) ou obtenção de um valor de pH inibidor de oxidação, sinergistas podem reforçar a eficácia antioxidativa de um sequestrante de radical ou de um agente de redução. Exemplos típicos de sinergistas de antioxidação são EDTA, ácido 1-hidroxietano-1,1-difosfônico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido úrico e 2-(hidroximetil)-1,4-benzildiol.

[041] No processo de preparação de acordo com a invenção, como antioxidante é utilizado, de preferência, o ascorbato ou o ácido ascórbico.

[042] São conhecidos pelo especialista diferentes antioxidantes, que são capazes de decompor ou de neutralizar inúmeros óxidos de nitrogênio oxidados, ânions de radical oxigênio, radicais hidroxila ou elétrons aquatizados. Ele vai selecioná-los de acordo com a respectiva composição do meio carreador.

[043] Para meios carreadores apolares, como por exemplo solventes apolares, cremes ou géis, são apropriados por exemplo antioxidantes como tocoferóis, tocotrienóis, tocomonoenóis, Irganox®, Irgafos®, butilhidroxianisol (BHA) e butilhidroxitoluenos (BHT).

[044] Para meios carreadores polares, como por exemplo líquidos aquosos ou hidrogéis, são apropriados derivados da vitamina E solúveis em água, tais como, Trolox ou alfa-AMG, compostos orgânicos contendo enxofre, tais como glutationa, cisteína ou ácidos tioláticos, ou também ácidos orgânicos, tais como ácido ascórbico, ácido alfa-lipóico, ácidos hidróxicinâmicos, como ácido p- cumárico, ácido ferúlico, ácido sinápico ou ácido caféico, ou ácidos hidróxibenzóicos, tais como ácido gálico, ácido procatéquico, ácido siríngico ou ácido vanílico.

[045] Outros antioxidantes preferidos compreendem compostos polifenólicos, tais como antocianos, flavonoides e fitoestrogênios.

[046] Em uma forma de execução preferida, o pelo menos um antioxidante da etapa (a) ou (b) é uma mistura de um representante do grupo de redução e um representante do grupo dos 6-hidroxi-cromanos ou dos tióis. Mostrou-se de acordo com a invenção que uma tal combinação de antioxidantes pode eliminar particularmente eficazmente radicais prejudiciais originados na reação, sem que a formação de NO seja com isso prejudicada.

[047] Em uma forma de execução preferida, na etapa (a) ou (b) é empregada uma combinação de antioxidantes de acordo com a seguinte tabela. O emprego vantajoso dessas combinações refere-se ao fato de que um primeiro antioxidante de preferência reduz o HNO2 (Antioxidante I) e um segundo antioxidante de preferência sequestra o radical NO2-prejudicial (Antioxidante II). A Tabela apresenta por um lado a classe geral de material, para então por exemplo revelar algumas combinações de substâncias concretas preferidas.

[048] De acordo com a invenção, compreende-se por um substituinte do grupo de reducton um composto organo-químico, que nos dois lados dos átomos de carbono de uma dupla ligação C=C porta dois grupos hidroxila (“enodiol“) assim como, adicionalmente, diretamente adjacente ao átomo de carbono, apresenta um grupo carbonila. A dupla ligação desses enodióis é estabilizada devido à conjugação com o grupo carbonila, ocorre portanto principalmente a forma enodiol, e não a forma ceto, no equilíbrio tautomérico (tautomeria “ceto- enol“). Como ácidos carboxílicos vinílogos os reductones reagem acidamente. O grupo reducton compreende por exemplo ascorbato e seus derivados, hidróxi propanodial (aldeído tartrônico), trans-3,4-dihidroxi-3-hexen-2,5-diona (DHHD) e 2,3-dihidroxi-2-ciclopentenona (ácido reductínico). De uma maneira preferida, como substituinte do grupo reducton é empregado ácido ascórbico ou o ascorbato e seus derivados, tais como ácido eritroascórbico ou palmitato de ascorbila.

[049] Representantes do grupo 6-hidroxicromano de acordo com a invenção são substâncias que compreendem um anel de cromano hidroxilado na posição 6 que, além disso, nas outras posições, ao invés de hidrogênio pode portar um ou mais outros substituintes (de preferência metila). Representantes típicos do grupo 6-hidróxicromano são tocoferóis, tocomonoenóis e tocotrienóis e derivados desses, como por exemplo ácido (RS)-6-hidroxi-2,5,7,8- tetrametilcromano-2-carboxílico (Trolox). De uma maneira preferida, como substituinte de 6-hidróxicromano é empregado o alfa-tocoferol ou Trolox.

[050] Tióis (também denominados tioálcoois) são de acordo com a invenção compostos organo-químicos, que portam um ou mais grupos tiol ligados alifaticamente ou aromaticamente, como grupos (-SH) funcionais. De acordo com a invenção, cisteína e glutationa são preferidos como tióis.

[051] A concentração final dos tióis no meio carreador situa-se aqui de preferência entre 1 e 1.000 mM, particularmente preferido entre 20 e 200 mM, e mais particularmente preferido entre 50 e 100 mM.

[052] Para um meio carreador polar, tal como por exemplo um líquido aquoso ou um hidrogel, pode-se combinar oportunamente substituintes solúveis em água dos grupos anteriormente mencionados, portanto por exemplo ascorbato e ácido (RS)-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcromano-2-carboxílico (Trolox), ascorbato e cisteína, ou de modo preferido ascorbato e N-acetilcisteína.

[053] Para um meio carreador não polar, como por exemplo um creme à base de óleo ou à base de gordura, pode-se empregar dois substituintes lipófilos dos grupos anteriormente mencionados, portanto por exemplo palmitato de ascorbila, estearato de ascorbila e alfa-tocoferol, e de preferência uma combinação de palmitato de ascorbila e alfa-tocoferol ou estearato de ascorbila e alfa-tocoferol.

[054] Oportunamente, o pelo menos um antioxidante está presente em um excesso molar na proporção para o doador de NO.

[055] Em uma combinação de dois antioxidantes com preferência de reação com radical HNO2 e com NO2(no contexto da invenção denominado antioxidante I e antioxidante II), é vantajoso quando eles estão presentes em uma proporção molar de acordo com a seguinte fórmula:mol[doador NO] < mol [antioxidante I] < mol[antioxidante II].

[056] Já que a eliminação de radicais NO2 representa uma tarefa particularmente importante, especialmente na faixa do emprego terapêutico e cosmético, o antioxidante II deveria estar presente em uma proporção molar maior, devido a considerações de segurança.

[057] Em uma maneira preferida o meio carreador na etapa (a) ou (b) contém os três componentes: Doador NO, antioxidante I e antioxidante II em uma proporção molar de 1:2 a 20:4 a 100, sendo que a proporção molar é: Nitrito < ascorbato < Trolox. É preferido aqui uma proporção molar de 1:2 a 10:5 a 50, particularmente preferido de 1:3 a 8:5 a 20, e especialmente uma proporção de 1: 5:10.

[058] Em uma forma de execução da invenção, o meio carreador, e em particular em sua forma contém como líquido aquoso, contém adicionalmente um ou mais dos seguintes materiais: catalisadores, detergentes, substâncias tampão, cromóforos, substâncias que estabilizam o pró-medicamento, como por exemplo sulfóxido de dimetila ou etanol, substâncias que aumentam a meia-vida de NO, como por exemplo revelado na US 2003/0039697, estabilizadores NOD, antioxidantes, corantes, indicadores de pH, materiais para o cuidado pessoal,aromatizantes, substâncias farmacologicamente ativas.

[059] O especialista seleciona materiais ou misturas de materiais apropriados, tendo em vista o respectivo propósito de emprego e baseando-se no seu conhecimento técnico geral. Considera-se nesse caso sobretudo que, no emprego do meio carreador para o uso tópico, são empregadas substâncias fisiologicamente compatíveis e/ou dermatologicamente compatíveis e misturas de substâncias.

ATIVAÇÃO ÁCIDA NA ETAPA (B)

[060] Para a clivagem do doador de NO pH-lábil, o líquido é levado a um valor de pH ácido. Esse valor de pH situa-se nesse caso, de acordo com a invenção, tão baixo que ele induz a clivagem do doador de NO pH lábil com formação de NO. O valor de NO concreto depende do pH lábil do doador de NO e do intervalo de tempo desejado para a geração de NO. Quanto menor o valor do pH, mais rápido o NO será produzido no meio carreador.

[061] De acordo com a invenção, o valor do pH na etapa (b) está entre 0,0 e 6,9, de preferência entre 2,0 e 6,0, particularmente preferido entre 4,5 e 6,0, e mais particularmente a 5,0. O valor ótimo para o valor do pH, como já foi indicado acima, é dependente do doador de NO respectivamente empregado e da velocidade de reação pretendida, e pode ser adequadamente ajustado pelo especialista.

[062] Em uma forma de execução da invenção, o meio ácido necessário no processo para a liberação de NO do doador de NO pH lábil é produzido por adição de um ácido ou de um tampão com o valor de pH ácido (isto é, com pH < 7).

[063] Como ácidos, estão aqui, à disposição do especialista, diversos ácidos. Isto compreende tanto ácidos minerais, como HCl, H2SO4, H3PO4 ou HNO3, como também ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido cítrico, ou ácido lático.

[064] Em uma forma de execução particular, o ácido é concomitantemente um antioxidante, como por exemplo ácido ascórbico ou ácido tiolático, ou um sinergista de anti-oxidação, como ácido 1-hidróxietano-1,1-difosfônico ou ácido úrico. Desse modo, pode-se dispensar a presença de um antioxidante na etapa (a). O antioxidante é adicionado como ácido na etapa (b) e é usado especificamente a partir do momento em que radicais prejudiciais ou indesejados surgem por meio da clivagem do doador de NO.

[065] Em uma outra forma de execução, o ácido situa-se no meio carreador sólido na forma sólida e é dissolvido por adição de água e com isso desprotonizável. Aqui o ácido pode estar presente na forma de pó, granulado, nanopartículas, ou como um grupo ácido encontrável em um polímero.

ÁCIDOS FOTOLATENTES

[066] Em uma forma de execução preferida da invenção, a geração de NO na etapa (b) é iniciada por ativação de um ácido fotolatente, que desprende o ácido por irradiação com a radiação eletromagnética, e dessa forma leva a uma acidificação do líquido. Isto tem a vantagem de que nenhum ácido de fora precisa ser acrescentado à reação, mas a acidificação pode ser induzida por uma substância presente no meio carreador.

[067] Essa forma de execução é particularmente vantajosa, se na etapa (e) mais outro NO é gerado por um processo fotolítico, já que então a fonte de luz é fornecida pelo processo de acordo com a invenção e o respectivo dispositivo.

[068] Além disso é vantajoso aqui que a irradiação como evento inicial pode induzir uma liberação mais longa de NO e com isso atua como um “comutador“, que inicia a preparação de NO de acordo com a invenção.

[069] Exemplos de ácidos fotolatentes são por exemplo sais de ônio, tais como sais de sulfônio ou sais de iodônio, assim como ésteres de ácido oximasulfônico. Tais compostos são conhecidos na técnica e são descritos em diversas literaturas.

[070] Exemplos são sais de triarilsulfônio ou sais de diariliodônio, por exemplo não substituídos ou com substituintes de alquila ou alcóxi com os mais diferentes ânions, como por exemplo HSO4-, PF6-, SbF6-, AsF6-, Cl-, Br-, I-, ClO4- , PO4-, SO3CF3-, tosilato, ou um ânion de borato, tal como BF4-, ou B(C6F5)4-.

[071] Sais de ônio são descritos, por exemplo, por J.V. Crivello, K. Dietliker "Photoinitiators for Free Radical, Cationic & Anionic Photopolymerisation", volume III de "Chemistry & Technology of UV & EB Formulation for Coatings, Inks & Paints", 2. Ed., J. Wiley and Sons/SITA Technology (Londres), 1998 (especialmente as páginas 464-466). Sais de iodônio são conhecidos a partir de uma série de pedidos de patentes, por exemplo, US 4151175, US 3862333, US 4694029, EP 562897, US 4399071, WO 98/46647 etc., e são por exemplo compostos de diariliodônio iodônicos "simétricos" ou "não simétricos" da fórmula (C)

na qual

[072] Z1 e Z2 são iguais ou diferentes e por exemplo representam C1-C20- alquila C1-C20-alcóxi, halogênio, C2-C12-alquenila, cicloalquila, lineares ou ramificados; e z independentemente uns dos outros representam 0 até 5, especialmente representam 0 ou 1, isto é, para o caso em que estejam presentes diversos radicais Z1 ou Z2, z portanto é maior do que 0, todos os Z1 ou todos os Z2 não devem ter o mesmo significado.

[073] Outros fornecedores de ácido fotolatentes são resumidos por M. Shirai e M. Tsunooka em Prog. Polym. Sci.,vol. 21, 1-45 (1996), na forma de uma visão geral.

[074] Outros ácidos fotolatentes apropriados são sulfonatos de oxima. Também esses compostos são conhecidos na técnica anterior e por exemplo revelados nos documentos US 5237059, EP 571330, EP 241423, EP 139609,EP 361907, EP 199672, EP 48615, EP 12158, EP 780729.

[075] Exemplos são α-(metilsulfoniloxiimino)-4-metoxibenzilcianeto, α- (metilsulfoniloxiimino)-3-metóxibenzilcianeto, α-(metilsulfoniloxiimino)-3,4-dimetilbenzilcianeto, α-(metilsulfoniloxiimino)-tiofeno-3-acetonitrila, α- (Iiopropilsulfoniloxiimino)-tiofen-2-acetonitrila, cis/trans-α-(dodecilsulfoniloxi- imino)-tiofeno-2-acetonitriol, ESACURE (Lamberti), IRGACURE (Ciba) p.ex. IRGACURE® PAG103 (2-metil-α-[2-[[[(n-propil)sulfonil]oxi]imino]-3(2H)- tienilideno]-benzilaceto-nitrila, 2(5H)-tieniliden]-benzilacetonitrila), IRGACURE® PAG108 (2-metil-α-[2-[[[(n-octil)sulfonil]oxi]imino]-3(2H)-tienilideno]-benzil- acetonitrila), IRGACURE® PAG121 (2-metil-α-[2-[[[(4-metilfenil)sulfonil] oxi]imino]-3(2H)-tienilideno]-benzilacetonitriila), IRGACURE® PAG203, etanona, 1,1 ‘-[1,3-propanodiilbis(oxi-4,1-fenileno)] bis-[2,2,2-trifluoro-bis[O-(propilsulfonil) oxima], UVI (DOW Chemicals), CYRACURE (DOW Chemicals), e 2-(- metóxiestiril)-4,6-bis(tricloro-metil)-1,3,5-triazina (Sigma Aldrich).

[076] Também são apropriados, por exemplo, os sulfonatos de oxima descritos no documento WO 2000/1097 A2 ou os sulfonatos de oxima descritos na GB 2348644. Compostos de oxima, que são fornecidos a outros ácidos, tais como ácidos sulfônicos, são igualmente apropriados e, por exemplo, revelados no documento WO 00/26219.

[077] A lista acima, no contexto da presente invenção, deve ser compreendida apenas como exemplo e de modo algum como limitante.

[078] De acordo com a invenção são preferidos aqui ácidos de Lewis fotolatentes. O ácido de Lewis fotolatente trata-se de uma substância fotoquimicamente ativa, isto é, de uma substância que é capaz de, a partir da energia da luz incidente, absorver de tal forma energia que essa substância, devido à absorção de energia, é modificada em uma reação química e dessa forma libera um ácido de Lewis livre.

[079] Para esse propósito o ácido de Lewis fotolatente apresenta, nos comprimentos de onda da luz incidente, cuja dose deve ser respectivamente monitorada, uma absorção diferente de zero, de modo que a radiação é absorvida completamente ou pelo menos parcialmente pelo ácido de Lewis fotolatente, e o mesmo é convertido a um estado energeticamente excitado. O estado energeticamente excitado tem como consequência a liberação do ácido de Lewis. Com isso a concentração de ácido de Lewis livre no meio carreador local é aumentada, o que resulta em uma clivagem do doador de NO pH-lábil induzida por um ácido.

[080] Como ácido de Lewis fotolatente interessa basicamente toda substância que apresenta, pelo menos em uma faixa de comprimento de ondas da radiação, uma absorção diferente de zero e que, além disso, é capaz, devido à absorção da radiação, de liberar um ácido de Lewis, isto é, produzir em uma reação química ou por outro lado colocar à disposição como composto livre, por exemplo em uma etapa de dessorção ou de um aduto de Lewis. O ácido de Lewis pode se tratar por exemplo de uma parte clivada do ácido de Lewis fotolatente.

[081] Por ácidos de Lewis são compreendidos todos os aceptores de pares de elétrons eletrófilos, portanto todas as substâncias que podem acumular pares de elétrons, por exemplo moléculas e íons com configuração de gás nobre incompleta, portanto uma lacuna de elétrons.

[082] Em particular, também são considerados ácidos de Lewis no sentido dessa invenção os ácidos de Bransted (ácidos clássicos; ácidos de prótons), isto é, substâncias que são doadoras de prótons ou os contêm, podendo ser compreendidos dentre elas também os próprios prótons.

[083] Exemplos de ácidos de Lewis fotolatentes empregáveis de acordo com a invenção são conhecidos dos documentos WO 02/101462 A 1 e WO 2005/097876 A 1, às quais é feita referência expressa aqui.

[084] Como ácidos de Lewis latentes de acordo com a WO 2005/097876 A 1 são compreendidos particularmente aqueles que se baseiam em um composto da fórmula geral R1-CH*R0-(A6)R2R3R4R5-OH. Nesse caso, A6 representa um sistema anelar aromático com seis átomos anelares, que opcionalmente pode conter um heteroátomo ou mais heteroátomos e/ou outros anéis anelados. R1 é selecionado do grupo que compreende hidrogênio, grupos alquila (especialmente grupos C1-C20-alquila), grupos alquenila (especialmente grupos C2-C20-alquenila), grupos arila (especialmente não substituídos assim como grupos fenila substituídos uma vez, duas vezes, ou três vezes por grupos C1-C4- alquila, ou grupos C1-C4-alcóxi. R2, R3, R4 assim como R5 são, independentemente entre si, selecionados do grupo que compreende hidrogênio ou substituintes funcionais. R0 é selecionado do grupo que compreende grupos C1-C6-alquila, ou grupos da fórmula geral -Z1-Q1 ou -Z2-Q2. Z1 representa assim uma ligação simples ou um átomo de enxofre (-S-) em ponte ou átomo de oxigênio (-O-) ou um grupo amina secundário (-NH-) em ponte. Q1 representa aqui um sistema anelar heterocíclico com 5 até 9 átomos anelares, cujos átomos anelares podem ser carbono (C), enxofre (S), oxigênio (O) e nitrogênio (N), sendo que o sistema anelar contém pelo menos dois, de preferência três, particularmente preferido pelo menos quatro átomos de carbono. Em particular Q1 representa morfolina, piridina (que opcionalmente pode ser substituída uma até três vezes por grupos C1-C2-alquila ou grupos hidroxila), mercaptobenzoxazola ou mercaptobenzotiazola. Z2 representa um grupo C1-C4- alquileno, que pode ser substituído por um grupo C1-C4-alquila ou por Q3. Q2 e Q3 representam aqui, independente um do outro, grupos fenila que se apropriado podem ser uma vez até três vezes substituídos por grupos C1-C4-alquila, grupos hidroxila, grupos C5-C8-cicloalquila e/ou um sistema anelar heterocíclico com 5 até 9 átomos anelares, cujos átomos anelares podem ser carbono (C), enxofre (S), oxigênio (O) e nitrogênio (N), sendo que o sistema anelar contém pelo menos dois, de preferência três, particularmente preferido pelo menos quatro átomos de carbono. Além disso, o átomo de hidrogênio H*, que está ligado ao átomo de carbono com referência aos substituintes R" na posição alfa, pode ser clivado como um próton por exposição a radiação eletromagnética em uma reação fotoquímica.

[085] Exemplos específicos de ácidos de Lewis fotolatentes são descritos no documento WO 02/101462 A1, que podem ser empregados sem exceção, sem que estejam limitados por esses exemplos.

[086] Como ácidos fotolatentes podem ser igualmente empregados aqueles antioxidantes fenólicos descritos no documento WO 2003/050912. Exemplos típicos desses são os compostos do grupo das hidróxifenilbenzotriazolas, das hidróxifeniltriazinas ou das hidróxibenzofenonas, que apresentam no total um grupo hidroxila, que estão dispostas em um anel fenila na posição orto em relação à ligação entre o anel fenila e a cadeia molecular principal.

[087] Em uma forma de execução da invenção a etapa (c), que contém a geração de NO, apresenta um intervalo de tempo entre 5 segundos e 1 hora, de preferência entre 1 e 30 minutos, particularmente preferido entre 5 e 20 minutos, e mais particularmente preferido entre 5 e 10 minutos.

[088] A quantidade de NO assim gerada em um meio carreador sólido está entre 10 e 1000 ppm, de preferência entre 100 e 750 ppm, e particularmente preferido entre 200 e 500 ppm.

[089] Em meios carreadores líquidos, a concentração de NO formado deve ser expressa, de preferência, a partir da concentração molar e situa-se aqui entre 0,01 e 2 mM, de preferência entre 0,05 até 1 mM, e particularmente preferido entre 0,1 e 0,5 mM.

AUMENTO DO VALOR DO PH

[090] Em uma geração de NO primária da etapa de processo (d) a jusante da etapa (c), o valor do pH do líquido é aumentado. Esse aumento no valor do pH pode ocorrer, de acordo com a invenção, por adição de uma base, de um sistema tampão básico ou por fotoativação de uma base fotolatente.

[091] O aumento do valor do pH de acordo com a invenção apresenta, de acordo com a invenção, uma ou mais das seguintes propriedades: a) Um aumento do valor do pH ao pH 7,0 ou mais; b) Um aumento do valor do pH em torno de pelo menos um degrau de valor de pH; c) Um aumento do valor do pH a um valor de pH, que é acompanhado por uma geração reduzida de NO, de modo que a quantidade de NO novo formado corresponde a NOs decrescentes no meio carreador.

[092] O valor do pH de acordo com a invenção é tão fortemente elevado, que a geração de NO induzida por ácido é fortemente inibida, ou até mesmo é totalmente suprimida, ou em uma forma de execução particular, a geração de NO em uma escala reduzida permite dessa forma que essa nova geração compense a redução da concentração de NO (seja ela causada por decomposição, reação reduzida ou liberação). Nesse sentido, o aumento do valor do pH cuida para a manutenção da estabilidade de NO.

[093] Vantajosamente o aumento do pH na etapa (d) leva assim a um valor de pH que se situa entre 4,0 e 12,0, de preferência entre 5,0 e 8,0, particularmente preferido entre 5,5 e 7,5, e mais particularmente preferido entre 6 e 7.

[094] Como bases, estão à disposição para o especialista aqui diversas bases. Essas compreendem tanto as bases inorgânicas, como NH4OH, como também as bases orgânicas, tais como aminas alifáticas ou aromáticas.

[095] Em uma primeira forma de execução, para o aumento do valor do pH é empregada uma base, que é selecionada do grupo que compreende NaOH, KOH, Ca(OH)2, NH4OH e hidrogenocarbonato de sódio.

[096] Em uma forma de execução alternativa, para o aumento do valor do pH é empregado um tampão básico, que é selecionado do grupo que compreende tampão de fosfato, tampão de acetato de Barbital, tampão de ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfônico (HEPES), tampão de tris(hidroximetil)-aminometano(TRIS), tampão de ácido 4-(2-hidroxietil)- piperazina-1-propano-sulfônico (HEPPS), tampão de acetato de Barbital, tampão de acetato - ácido acético, tampão de ácido carbônico-silicato, tampão de ácido 2-(N-morfolino)etanosulfônico (MES), tampão de ácido carbônico-bicarbonato, tampão de ácido cítrico ou tampão de citrato.

BASES FOTOLATENTES

[097] Em uma forma de execução preferida, para o aumento do valor do pH é empregada uma base fotolatente, que por radiação com raio eletromagnético libera a base, levando portanto a um aumento do valor do pH do meio carreador (que de preferência é um líquido). Uma tal base fotolatente tem a vantagem de que também aqui nenhuma base deve ser acrescentada externamente ao sistema, mas que também aqui a fonte de luz (UV) opcionalmente empregada de acordo com a invenção pode causar a mudança do valor do pH, de fora.

[098] Exemplos de bases fotolatentes são por exemplo α- aminoacetofenonas, sais de ônio tais como sais de sulfônio ou sais de iodônio, assim como ésteres de ácido oximasulfônico. Tais compostos são conhecidos na técnica e descritos em grande variedade na literatura.

[099] Exemplos de bases fotolatentes empregáveis de acordo com a invenção são conhecidos dos documentos EP 0 898 202 A1, WO 94/28075 A1, WO 01/92362 A1, EP 0 970 085 A1 e WO 03/033500 A1, às quais é feita referência expressa.

[0100] Bases fotolatentes apropriadas compreendem 4-(o-nitrofenil) dihidropiridinas N-substituídas, opcionalmente substituídas por éter alquílico e/ou grupos alquiléster, e fotoiniciadores de boro orgânicos quaternários. Exemplos de 4-(o-nitrofenil)dihidropiridinas N-substituídas são N-metil- nifedipina, N-butil-nifedipina, N-butil 2,6-dimetil 4-(2-nitrofenil)1,4-dihidropiridina dietiléster de ácido 3,5-dicarboxílico e uma nifedipina de acordo com a seguinte fórmula:

isto é, N-metil 2,6-dimetil 4-(4,5-dimetóxi-2-nitrofenil)1,4- dihidropiridina dietiléster de ácido 3,5-dicarboxílico. Exemplos de compostos de organo-boro são revelados na GB-A-2 307 473, como por exemplo

[0101] Do estado da técnica são conhecidos especialmente os derivados de α-amino-acetofenona como bases fotolatentes eficientes. Exemplos de α-amino- acetofenonas, que podem ser empregadas no processo de acordo com a invenção, são: 4-(metiltiobenzoil)-1-metil-1-morfolinoetano (Irgacure®907ex, Ciba Spezialchemie) e (4-morfolinobenzoil)-1-benzil-1-dimetilaminopropano (lrgacure®369ex, Ciba Spezialchemie), que também são revelados na EP 0 898 202 A1. É preferida uma α-amino-acetofenona da seguinte fórmula:

[0102] O documento WO 94/28075 descreve bases desbloqueáveis por UV de amina, amônio ou do tipo fosfano. Como agentes bloqueadores são empregados particularmente ácidos alfa-cetocarboxílicos, derivados aromáticos ou N-heterocíclicos do ácido fórmico, ácido acético ou ácido glioxílico, com os quais as bases são convertidas em seus sais não reativos e podem ser desbloqueadas por irradiação. O documento WO 97/31033 descreve a liberação fotoquímica de bases com um pKa ~12, por exemplo seja mencionado aqui a N- benziloxicarboniltetrametilguanidina. Sais iônicos de a-amônio, α-iminio ou α- amidiniocetonas ou alcenos, que por irradiação liberam as bases amino terciárias correspondentes, são por exemplo revelados no documento WO1998/38195 e no documento WO 2000/10964. O documento WO 1998/32756 revela α-aminocetonas, que quando irradiadas liberam bases de amidina; α-aminoalcenos correspondentes são revelados no documento WO 1998/41524.

[0103] Exemplos de bases apropriadas são entre outros aminas e amidinas terciárias, como diazabiciclooctano, N-alquilmorfolinas, tetrametilguanidina (TMG), diazabiciclononas (DBN), diazabicicloundeceno (DBU) e imidazol.

[0104] Amidinas particularmente apropriadas são diazabiciclononanos fotolábeis, e particularmente 5-benzil-1,5-diazabiciclo[4.3.0]nonano, sendo que o radical 5-benzil também pode ser substituído uma ou mais vezes. Substituintes apropriados no radical 5-benzil são por exemplo radicais halogênio, tais como cloro ou bromo, radicais alquila, como metila, etila, ou propila, radicais nitrila, grupos nitro, grupos alcóxi, como metóxi ou etóxi, ou radicais aromáticos condensados no radical 5-benzil, sendo que por exemplo é derivável de um radical 5-(benzil), um radical 5-(naft-2-ilmetil) ou um radical 5-(antracen-9-il- metil). Também ao invés do radical 5-benzil pode ocorrer por exemplo um radical 5-(antraquinon-2-il-metil). Além das possíveis substituições no radical 5-benzil, o radical diazaciclononano também pode ser ainda substituído, como por exemplo em 5-benzil-2-metil-1,5-diazabiciclo[4.3.0]nonano. Além dos diazabiciclononanos fotolábeis, existe também a possibilidade de se empregar diazabicicloundecanos fotolábeis, como por exemplo 8-benzil-1,8- diazabiciclo[5.4.0]undecano e seus derivados. O radical 8-benzil ainda pode ser substituído ou reposto analogamente ao radical 5-benzil do 5-benzil-1,5- diazabiciclo[4.3.0]nonano ainda substituído. Aqui também existe a possibilidade de uma outra substituição do radical diazabiciclo nonano.

[0105] Em uma forma de execução particular, o antioxidante ascorbato atua também como base fotolatente. Como os inventores descobriram, a irradiação de uma solução de ascorbato com radiação UV, especialmente nesse caso com radiação UVA, leva a um aumento do valor do pH.

[0106] Também podem ser empregadas bases fotolatentes, que compreendem duas bases dissociáveis em uma molécula. Um representante desse tipo é por exemplo o 1,4-bis(1,5-diazabiciclo[4.3.0]nonanilmetil)benzeno. A síntese das bases fotolatentes supra citadas é descrita, entre outros, na WO 03/033500 A1.

SUBSTÂNCIAS FARMACOLOGICAMENTE ATIVAS

[0107] Em uma forma de execução da invenção, o meio carreador, e em particular em sua configuração como líquido, gel, ou creme, contém uma ou mais substâncias farmacologicamente ativas. Essas podem suportar o efeito farmacológico do NO, ou independentemente do NO, agir de uma maneira terapeuticamente relevante para a respectiva doença.

[0108] Em uma forma de execução da invenção, o meio carreador, e em particular em sua configuração como líquido, gel ou creme, contém uma ou mais das seguintes substâncias farmacologicamente ativas: anti-inflamatórios, tais como antireumáticos não esteroidais (NSAIDs) ou corticoides, imunosupressivos, antibióticos, anticoagulantes, antitrombóticos, agentes antivirais, antimicóticos, anestésicos locais e analgésicos.

ADIÇÃO OPCIONAL DE UM OUTRO ANTIOXIDANTE

[0109] Em uma forma de execução preferida da invenção, com o aumento do valor do pH na etapa (d), ou em uma etapa subsequente (e), é adicionado pelo menos um antioxidante.

[0110] Em um modo de execução, pelo menos esse um antioxidante corresponde a um antioxidante preparado na etapa (a) ou (b). Desse modo, o antioxidante consumido durante a geração de NO pode ser novamente reposto por um novo antioxidante.

[0111] De uma maneira preferida, o antioxidante reposto na etapa (d) ou (e) é pelo menos um antioxidante que pode regenerar pelo menos um antioxidante anteriormente adicionado. Com isso, ele atua como sinergista de antioxidação. De maneira clássica, o antioxidante é propriamente oxidado na redução das respectivas substâncias. Para uma regeneração do antioxidante esse deve, portanto, ser convertido em uma forma reduzida, por um agente de redução mais forte (den. “Redox cycling“). No que se refere ao primeiro antioxidante a ser reduzido, o sinergista de antioxidação deve possuir um padrão potencial redox comparativamente mais negativo. Para o ascorbato empregado de preferência com um potencial redox de +0,35 volts, é apropriado para regeneração, por exemplo, a cisteína com um potencial redox de 0,2 volts (cisteína-cistina; 25 °C, pH 7,0).

[0112] Em uma forma de execução preferida, trata-se aqui de um antioxidante da classe dos tióis. Exemplos preferidos deles são: cisteína, glutationa, N-acetilcisteína, ácido dimercaptosuccínico, ácido dimercaptopropanossulfônico, etanotiol (etilmercaptano), ditiotreitol (DTT), ditioeritritol (DTE), captopril, coenzima A, penicilamina, 1-propanotiol, 2- propanotiol, homocisteína, mesna, metanotiol (metilmercaptano) e tiofenol.

[0113] Em uma forma de execução particular, após a adição de um tiol como antioxidante na etapa (d), estão presentes ambos os componentes doadores de NO, que de preferência são nitrito e tiol em uma proporção molar de 1:1 a 20. É preferida aqui uma proporção molar de 1:2 a 8, particularmente preferido de 1:3 a 7, e especialmente uma proporção de 1:5.

GERAÇÃO FOTOLÍTICA DE NO

[0114] Em uma outra forma de execução da invenção, pelo processo segundo a etapa (d) ou (e), o meio carreador para decomposição fotolítica do doador de NO sob formação de NO é irradiado com luz. Uma geração fotolítica de NO subsequente tem a vantagem de que, partindo da quantidade fisiologicamente relevante de NO já preparada, uma redução no teor de NO (cumulativamente devida à reação subsequente/decomposição do NOs e a liberação do meio carreador) pode ser compensada de uma maneira elegante por regeneração fotoliticamente induzida, que não necessita de nenhuma outra adição de substâncias para o meio carreador, e o rendimento da geração de NO é controlável facilmente pela duração da irradiação e/ou pela intensidade da irradiação.

FONTE DE LUZ

[0115] De acordo com a invenção, no processo podem ser empregadas fontes de radiação de luz.

[0116] Uma fonte de radiação de luz no sentido da invenção produz assim uma radiação eletromagnética, que inclui o espectro da luz visível, da luz infravermelha e em particular a radiação UV. A radiação UV compreende nesse caso tanto a radicação UVA como também a radiação UVB.

[0117] O tipo de radiação de substratos de partida geradores de NO é propriamente conhecido pelos especialistas no presente campo. Pode ser empregada qualquer radiação eletromagnética, que seja capaz de decompor derivados de NO fotolábeis com formação de monóxido de nitrogênio. Por exemplo, no contexto da presente invenção, a preparação de monóxido de nitrogênio por meio de clivagem fotolítica pode ocorrer com o emprego de uma radiação UVA com comprimentos de ondas de por exemplo 320 até 400 nm.Entretanto, pode ser empregada também qualquer outra radiação eletromagnética de qualquer outro comprimento de onda, que induza sozinho, ou sob auxílio de processos químicos, físicos ou biológicos, uma clivagem fotolítica de precursores de NO (derivados de NO) geradores de NO.

[0118] A preparação de monóxido de nitrogênio também pode ocorrer em meios carreadores, e aqui de preferênccia em líquidos aquosos, que são saturados com gases inertes. Em tais soluções saturadas com gases inertes (nitrogênio (N2), hélio (H2), argônio, etc.) o NO nelas dissolvido tem uma vida útil essencialmente maior e também pode permanecer em solução em maiores concentrações. Em geral, percebe-se que a solubilidade máxima de NO em soluções aquosas é de cerca de 2 mM. Nesse contexto, como soluções aquosas podem ser compreendidos também meios de cultura ou meios de infusão ou tampão de infusão.

[0119] Em um dispositivo para realização do processo de acordo com a invenção, a radiação eletromagnética pode ser emitida a partir de uma fonte de luz, que pode ser emitida de fora ou de dentro do dispositivo. É importante, que o fluxo de luz do meio carreador juntamente com as substâncias de reação liberadoras de monóxido de carbono seja máximo no sentido de uma decomposição induzida ou de uma liberação de monóxido de nitrogênio. A fonte de radiação eletromagnética pode ser assim uma lâmpada incandescente revestida com fluorocromos apropriada ou uma lâmpada de descarga de gás (com descarga de baixa pressão ou de alta pressão), diodos emissores de luz (LED), diodos emissores de luz orgânicos (OLED), LASER ou qualquer outra fonte de radiação eletromagnética, que seja capaz de gerar NO a partir dos precursores ou substratos químicos correspondentes.

[0120] Para uma clivagem ótima dos precursores de NO fotolábeis existentes no meio carreador, a fonte de luz pode emitir radiação eletromagnética com comprimentos de onda de 100 até 2.000 nm, ou radiação eletromagnética de qualquer outro comprimento de onda, que sozinha ou com suporte de processos químicos, físicos ou biológicos, pode induzir uma clivagem de precursores de monóxido de nitrogênio, e portanto uma formação de monóxido de nitrogênio.

[0121] De preferência, em uma clivagem fotolítica, portanto, o dispositivo deveria ser construído no âmbito da radiação a partir de um material que não afete as propriedades da energia necessária para uma liberação ótima de monóxido de nitrogênio de uma fonte de radiação eletromagnética, ou devido a suas propriedades, consiga ou otimize as propriedades da luz necessárias para uma liberação de monóxido de nitrogênio induzida por luz, ou no caso da geração de NO dependendo do pH, promova e otimize a decomposição de nitrito induzida pelo pH.

[0122] A luz empregada para a irradiação do doador de NO fotolábil situa-se em uma faixa de comprimento de ondas, que é dependente do doador de NO correspondente. Portanto, nitritos para a fotólise são irradiados com luz UV em uma faixa de comprimento de ondas entre 320 e 400 nm, de preferência entre 340 e 380 nm, e particularmente preferido a 365 nm. Em compostos S-nitrosos é preferida uma irradiação na faixa de UVA- (isto é, a comprimentos de onda entre 315 e 380 nm) mas também luz com um comprimento de ondas de até 1.000 nm levam aqui a uma taxa de decomposição significativa.

[0123] Significativamente, os comprimentos de ondas ótimos para a fotólise dependem fortemente dos cátions metálicos. Particularmente na presença de íons de metais de transição, assim como por exemplo, Cu2+, soluções de nitrito aquosas podem absorver luz em comprimentos de ondas de luz essencialmente maiores, do que no caso das soluções de nitrito “puras“, e portanto, o íon nitrito também pode ser dissociado por luz com comprimentos de ondas de 400 - 450 nm e ainda outros comprimentos de ondas > 450 nm com liberação de NO. Também em compostos químicos S-nitrosados e N-nitrosados, devido à energia de ligação relativamente fraca entre NO e a molécula do radical, esses compostos podem ser dissociados fotoliticamente igualmente por irradiação eletromagnética > 400 nm, com liberação de NO.

DISPOSITIVO

[0124] Em um outro aspecto, a invenção fornece um dispositivo para a realização do processo de acordo com a invenção, que é selecionado do grupo que consiste de um dispositivo do grupo contendo um dispositivo de banho, emplastro, curativo de feridas, inalador, bochecho bucal e pulverização.

[0125] Em uma forma de execução o dispositivo compreende nesse caso: (a) um sistema tampão aquoso como meio carreador compreendendo um sal de nitrito, ascorbato e Trolox; (b) um compartimento separado dele com um ácido; (c) agente para o controle do desprendimento do NO produzido no dispositivo; e (d) opcionalmente um dispositivo de irradiação para a fotólise de doadores de NO.

EMPREGO TERAPÊUTICO OU COSMÉTICO

[0126] Em um aspecto particular, a invenção fornece um dispositivo para a realização do processo de acordo com a invenção, que é apropriado para o emprego no tratamento ou prevenção de doenças, sendo que o paciente é submetido ao NO liberado do dispositivo.

[0127] De preferência, esse tratamento ocorre por meio de emprego externo ou tópico. Assim, através da aplicação de um emplastro ou de um curativo liberador de NO em uma área da pele necessitando de uma terapia, pode-se tratar objetivamente essa área.

[0128] Alternativamente, em um dispositivo de banho a parte do corpo do doente pode ser tratada por imersão no líquido contendo NO ou então através de borrifo, derramamento ou encharcamento com o líquido contendo NO.

[0129] O dispositivo de acordo com a invenção pode ser empregado, nesse caso em particular, para estimular o metabolismo de tecidos através de administração tópica, no campo da dermatologia para o tratamento de feridas cirúrgicas ou acidentais, crônicas, não curáveis ou dificilmente curáveis, e/ou feridas infestadas por bactérias ou fungos, assim como para o tratamento de doenças dermatológicas do âmbito das feridas inflamatórias, imunologicamente controladas ou autoimunes.

[0130] Em uma forma de execução preferida, a doença tratada com o dispositivo de acordo com a invenção é selecionada do grupo consistindo de dores neuropáticas, varizes, isquemias e doenças trombopáticas, alergias, infecções da pele, dermatite atópica, em particular neurodermite, dermatomiosite e pemphigus vulgaris; defeitos de feridas, da úlcera neuropática diabética crônica, ulcus cruris, úlceras de decúbito; feridas de cura primária, feridas infectadas de cura secundária, queimaduras, hidradenitis supparativa (acne inversa), verrugas, erupção cutânea, queimadura causada por lâmina de barbear, complicações em transplantes de pele, disfunção erétil, angina pectoris, insuficiência cardíaca, falência ventricular esquerda, doença cardio-coronariana, sintomas pectanginosos após infarto do miocárdio, fissura anal, câimbras da musculatura lisa do esôfago, problema menstruais, síndrome de Reynaud, síndrome de Buerger, doença arterial periférica (PAD), doença arterial oclusiva periférica (pAVK), doenças inflamatórias e autoimunes da pele (psoríase, dermatites, neurodermite), doenças fungais da pele, doenças bacterianas, micóticas e parasitárias da pele (por exemplo, leishmaniose), tinea cruris e tinea inguinal.

[0131] Soluções preparadas com o processo de acordo com a invenção podem de preferência ser empregadas na forma de uma pulverização de inalação para o tratamento de doenças pulmonares obstrutivas. Além disso elas podem ser empregadas para a indução de uma vasodilatação local de vasos sangüíneos estreitados ou ocluídos. Nesse caso é preferido aplicar a solução diretamente no coração, por exemplo por medidas endoscópicas.

[0132] Em uma forma de execução podem ser tratadas com o dispositivo de acordo com a invenção doenças circulatórias locais em animais, como por exemplo a laminite do cavalo e em geral doenças veterinárias, que correspondem ou estão próximas às doenças humanas listadas acima.

[0133] O dispositivo de acordo com a invenção também pode ser empregado para o tratamento de uma distrofia muscular (MD). Formas de MD tratáveis compreendem aqui: MD-Duchenne, MD-Becker-Kiener, Emery-Dreifuss_MD- tipo 1, escapuloperoneal MD, reducing body myopathy (RBM), distrofia muscular escapuloumeral, distrofias musculares congênitas, distrofias musculares distais, “Vocal cord and pharyngeal weakness with distal myopathy“ (VCPDM), distrofias miofribrilares e distrofias miotonais.

[0134] Uma inflamação tratável com o dispositivo de acordo com a invenção pode ser uma infecção bacteriana, viral, micótica ou parasitária. A infecção bacteriana pode ser causada nesse caso, por exemplo, por uma bactéria, que é selecionada do grupo que contém S. aureus, B. circulans, B. cereus, E. coli, P. vulgaris, P. acnes, S. pyogenes, S. enterica, V. anguillarum, K. pneumoniae, P. piscicida, P. aeruginosa, A. tumefaciens, M tuberculosis, e M ulcerans. A infecção fungal pode ser causada por um fungo, que é selecionado do grupo que contém T. equinum, C. Albicans, F. oxysporum, R. solani, B. cinerea, e A. jlavus. Na infecção fungal a ser tratada, a pele ou a unha podem ser contaminadas por uma onychomycosis. Infecções virais podem ser causadas por uma das seguintes famílias de vírus: poxviridae, rota-vírus, papiloma-vírus, parvo-vírus, e varicela-vírus. De preferência pode ser empregado o dispositivo liberador de NO para tratamento de infecções da pele, nas quais o vírus molluscum contagiosum está envolvido. A infecção parasitária pode ocorrer por exemplo por um parasita dos seguintes gêneros: plasmodium, leishmania, schistosoma, austrobilharzia, heterobilharzia, ornithobilharzia ou cryptosporidium. Aqui deve ser feita menção especial ao patógeno plasmodium falciparum.

[0135] Em uma forma de execução, o dispositivo de acordo com a invenção pode ser empregado para o tratamento dos distúrbios circulatórios que ocorrem na anemia de células falciformes (crises de células falciformes). Para a substância ativa usada em tais casos assume-se a hidroxiureia, que nos eritrócitos inibe a formação das variantes T desoxigenadas, e assim impede a conversão no fenótipo da célula falciforme. Conectando os NOs liberados na hemoglobina origina-se, entretanto, a variante R não formadora de células falciformes, o que pode ser acompanhado por uma melhora do fluxo sanguíneo e até mesmo uma eliminação das crises das células falciformes.

[0136] Em uma outra forma de execução, o dispositivo de acordo com a invenção pode ser utilizado para o tratamento da queda dos cabelos e nesse caso, em particular para a alopecia androgenética. O tratamento engloba aqui tanto uma diminuição ou uma interrupção da queda dos cabelos, com um novo e uniforme crescimento de cabelos. Outras formas de queda dos cabelos, que podem ser tratadas de acordo com a invenção, compreendem a alopecia prematura, alopecia areata, alopecia areata atrophicans, alopecia total, alopecia universal, alopecia difusa, alopecia actínica, alopecia mecânica como a alopecia liminar, alopecia marginal frontal traumática, alopecia seborréica, alopecia muciosa e alopecia parvimaculata. Similarmente à ação do medicamento Minoxidil, o NO deveria nesse caso trazer consigo, através de uma maior circulação sanguínea do couro cabeludo, um aumento do suprimento dos folículos capilares com sangue, oxigênio e nutrientes.

[0137] De acordo com a invenção o dispositivo pode ser empregado por exemplo como a seguir: 1 .) em feridas abertas, visto que foi surpreendentemente verificado que o emprego de acordo com a invenção não age irritando a pele; 2 .) para a profilaxia MRSA em pacientes de risco; ou 3 .) como aplicação sinergística com antibióticos convencionais, já que mostrou-se surpreendentemente que, em seguida a uma exposição de NO, os antibióticos convencionais são capazes de combater eficazmente a inflamação remanescente.

[0138] Em uma forma de execução preferida, o dispositivo de acordo com a invenção é utilizado para o tratamento de feridas crônicas das extremidades inferiores de diabéticos. Nesse caso, além disso, através do tratamento no sentido de uma profilaxia são reduzidos o risco de surgimento de uma ferida crônica assim como o número de amputações médicas. Com isso a redução das dores neuropáticas das pernas e a produção de um melhoramento da ferida foram acompanhados por uma qualidade de vida do paciente perceptivelmente melhorada. Além disso, através de uma diminuição dos cuidados com a ferida,é esperada uma significativa redução dos custos de tratamento.

[0139] Além disso, poderia ser possível, através do tratamento de áreas maiores do corpo, curar também doenças sistêmicas, como por exemplo a pressão sangüínea elevada (hipertonia) e doenças hemodinâmicas relacionadas.

[0140] Em uma forma de execução da invenção, o dispositivo de acordo com a invenção é utilizado para o tratamento de doenças dificilmente tratáveis. Um fluxo sanguíneo arterial interrompido e/ou distúrbios de refluxo venoso são causas relevantes para o desenvolvimento e a cronicidade de feridas das extremidades inferiores. Uma vasodilatação arterial induzida por NO aperfeiçoa a circulação do tecido afetado e, pela eficácia antitrombogênica do NO, um refluxo venoso do sangue é essencialmente promovido e facilitado. A melhora dependente de NO de ambos os parâmetros hemodinâmicos representa o aspecto decisivamente relevante da terapia local assim como uma eficácia sistêmica, que reduz significativamente o risco do surgimento de feridas ou acelera essencialmente sua cura. O NO fornecido por meio do dispositivo de acordo com a invenção à parte do corpo a ser tratada pode ser empregado, portanto, com êxito para a terapia de feridas dificilmente curáveis.

[0141] Em uma forma de execução particular, o dispositivo de acordo com a invenção é empregado para o tratamento da dor diabética das extremidades inferiores, portanto de pés e/ou pernas. A dor diabética é um evento muito frequente no decurso da diabetes. A dor de pé/perna diabética é um evento causado por concentrações elevadas de glicose no sangue com longa duração, que é a causa básica para o dano nos nervos assim como o dano nos vasos observados durante a diabetes. Uma vasodilatação arterial induzida por NO melhora a circulação do tecido afetado e auxilia a transmissão da dor no sentido de uma atenuação da dor. O NO fornecido pelo dispositivo de acordo com a invenção externamente ao pé e/ou perna pode ser empregado, portanto, com êxito para a terapia diabética das dores do pé/perna.

[0142] Em uma forma de execução especial da invenção, o dispositivo de acordo com a invenção pode ser empregado para o tratamento de pacientes com transplantes (de pele), e aqui em particular para o tratamento de enxertos plásticos mal perfundados. Ambas as dimensões hemodinâmicas anteriormente mencionadas, a circulação arterial assim como o refluxo venoso, representam também parâmetros essenciais do sucesso terapêutico dos enxertos plásticos cirúrgicos. Por enxertos plásticos são designadas as técnicas de cirurgia plástica, que colocam a pele e/ou tecido de um local (dispensável) do mesmo indivíduo em um novo local desejado. Em regra trata-se de um puro enxerto de pele, entretanto, qualquer tecido com ou sem pele pode ser pedunculado (portanto com seus vasos associados ao fornecimento de sangue e nervos) como também podem ser transplantados livres (isto é, com conexão dos vasos sangüíneos ao fornecimento de sangue do novo ambiente). A aceitação funcional do tecido transplantado é assim exclusivamente dependente do fornecimento de sangue arterial assim como dependente de um fluxo venoso regulado. Uma vasodilatação arterial induzida por NO aperfeiçoa a circulação e com isso o fornecimento necessário do enxerto plástico e, pelo efeito anti- trombogênico do NO, um fornecimento venoso ou refluxo sanguíneo é encorajado e facilitado. O preparado de NO empregado externamente pode portanto garantir e promover o sucesso de uma opção de tratamento terapêutico com base em enxerto plástico.

[0143] Em uma outra forma de execução, a invenção fornece também um processo cosmético, pelo qual o NO produzido pelo processo de acordo com a invenção ou o dispositivo de acordo com a invenção é aplicado na pele humana.

DEFINIÇÕES

[0144] De acordo com a invenção, sob o termo “tratamento“ pode ser compreendido todo emprego do dispositivo de acordo com a invenção em indivíduos, que serve para aliviar sintomaticamente ou causalmente a doença, ou até mesmo totalmente suprimi-la ou interromper o progresso da doença, para retardá-la ou postergá-la.

[0145] No contexto da presente invenção sob “prevenção“ é compreendido a evitação da ocorrência de doenças, e em particular de doenças vasculares ou metabólicas e com isso a redução de sua disseminação e a redução de seus efeitos sobre a morbidez e mortalidade da população. A estratégia central é a de inibir os fatores de desencadeamento de doenças ou eliminá-los completamente.

[0146] A prevenção compreende dessa forma tanto a prevenção primordial, a prevenção primária, a prevenção secundária, a prevenção terciária e também a prevenção quaternária.

[0147] A prevenção primária é iniciada antes da ocorrência da doença e objetiva prevenir a recorrência de uma doença. A prevenção primária dirige-se a grupos de risco, pessoas saudáveis e pessoas sem sintomas de doença.

[0148] Da prevenção primária ainda pode ser separada a prevenção primordial, que se inicia ainda mais cedo. Ela visa evitar a ocorrência de fatores de risco.

[0149] A prevenção secundária se inicia em um estágio inicial de uma doença. Ela serve para a detecção precoce de doenças e a contenção de sua progressão (progressão) ou a cronificação da doença. Frequentemente sem uma percepção dos sintomas da doença daqueles afetados, o processo patogenético se inicia aqui. Grupo alvo são pessoas, que apesar de participarem como pessoas saudáveis ou assintomáticas nas medidas preventivas, através de medidas diagnósticas passam a ser pacientes.

[0150] A prevenção terciária se inicia após o tratamento agudo ou a manifestação de uma doença. Com ela devem ser impedidos danos subsequentes e recaídas. Elas dirigem-se a pacientes com deficiências crônicas e em reabilitação. Um exemplo aqui é a prevenção da recorrência em doenças tumorais.

[0151] Além dessas, existe ainda a prevenção quaternária, que tem como alvo evitar remédios desnecessários e evitar superdosagens, e levar em consideração o princípio de «primum non nocere» como um pilar básico de toda a medicina.

[0152] Os termos empregados nas reivindicações das patentes, tais como,"compreendem", "apresentam", "incluem", "contém" e semelhantes não excluem outros elementos ou etapas. O emprego do artigo indefinido não exclui uma pluralidade. Um dispositivo individual pode realizar as funções de várias unidades ou dispositivos mencionados nas reivindicações da patente. Os numerais de referência indicados nas reivindicações de patente não são considerados como limitações dos agentes e etapas empregados.

[0153] De acordo com a descrição anterior, as seguintes formas de execução são reveladas, que sozinhas ou em qualquer combinação com as formas de execução anteriormente mencionadas são parte da invenção.

[0154] A forma de execução 1 refere-se a um processo para a preparação de monóxido de nitrogênio (NO), que compreende as seguintes etapas: a) Fornecimento de um meio carreador compreendendo pelo menos um doador de NO pH lábil; b) Ajuste do valor do pH do meio carreador a um valor de pH, que induz a decomposição de pelo menos um doador de NO pH lábil com formação de NO; c) Manutenção de um valor de pH indutor da formação do NO por um intervalo de tempo que permite a formação de uma quantidade fisiológica de NO; d) Aumento do valor do pH do meio carreador; e) Adição opcional de pelo menos um outro antioxidante; sendo que o meio carreador na etapa (a) adicionalmente contém pelo menos um antioxidante ou que pelo menos um antioxidante é adicionado na etapa (b).

[0155] Forma de execução 2: Processo de acordo com a forma de execução 1, caracterizado pelo fato de que o meio carreador é selecionado do grupo contendo espuma, gel, creme e líquido, e de preferência é um líquido aquoso.

[0156] Forma de execução 3: Processo de acordo com a Forma de execução 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que pelo menos um doador de NO pH lábil é selecionado do grupo contendo sal de nitrito inorgânico, nitrito de alquila tal como nitrito de isopentila, derivado de diolato de diazênio, trans[RuCl([15]aneN4)NO]2+, 6-nitrobenzo[a]pirol, S-nitroso-glutationa, S- nitroso-tiol, S-nitroso-N-acetil-D-penicilamina (SNAP), derivados de nitroanilina, 2-metil-2-nitrosopropano, derivados de imidazoíla, éster de nitrato, hidroxilnitrosamina, hidroxilamina, hidroxiureia, sódio-nitroprussiato, e de preferência um sal de nitrito inorgânico.

[0157] Forma de execução 4: Processo de acordo com a forma de execução 1 até 3, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um doador de NO pH lábil é selecionado do grupo LiNO2, NaNO2, KNO2, RbNO2, CsNO2, FrNO2, Be(NO2)2, Mg(NO2)2, Ca(NO2)2, Sr(NO2)2, Ba(NO2)2, ou Ra(NO2)2 e combinações dos mesmos, e de preferência é NaNO2.

[0158] Forma de execução 5: Processo de acordo com uma das formas de execução de 1 até 4, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um antioxidante da etapa (a) e/ou da etapa (e) é selecionado do grupo contendo ascorbato e derivados dele, tocoferol, trienol, monoenol e derivados deles, Irganox®, Irgafos®, butilhidroxianisol (BHA), butilhidroxitolueno (BHT), glutationa, cisteína, ácido tiolático, ácido alfa-lipóico, ácido p-cumárico, ácido ferúlico, ácido sinapínico, ácido cafeico, ácido gálico, ácido procatéquico, ácido siríngico, ácido vanílico, compostos polifenólicos do grupo dos antocianos, flavonoides ou fitoestrogênio, e de preferência uma mistura de um derivado de ácido ascórbico e um derivado de tocoferol.

[0159] Forma de execução 6: Processo de acordo com uma das formas de execução de 1 até 5, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um antioxidante da etapa (a) é uma mistura de ascorbato e ácido (RS)-6-hidroxi- 2,5,7,8-tetrametilcromano-2-carboxílico (Trolox) ou uma mistura de palmitato de ascorbila ou estearato de ascorbila e alfa-tocofenol.

[0160] Forma de execução 7: Processo de acordo com uma das formas de execução de 1 até 6, caracterizado pelo fato de que o meio carreador na etapa (b) contém nitrito, ascorbato e Trolox em uma proporção molar de 1:2-20:4-100, sendo que a proporção molar é: nitrito < ascorbato < Trolox, e de preferência é uma proporção molar de 1:5:10.

[0161] Forma de execução 8: Processo de acordo com uma das formas de execução de 1 até 7, caracterizado pelo fato de que o valor do pH ajustado na etapa (b) está entre 0,0 e 6,9, de preferência entre 2,0 e 6,0, particularmente preferido entre 5,0 e 6,0, e particularmente situa-se a 5,5.

[0162] Forma de execução 9: Processo de acordo com uma das formas de execução de 1 até 8, caracterizado pelo fato de que o ajuste dos valores do pH na etapa (b) é produzido por adição de um ácido ou por clivagem fotolítica de um gerador de ácido fotolatente.

[0163] Forma de execução 10: Processo de acordo com uma das formas de execução de 1 até 9, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) apresenta um intervalo de tempo entre 15 segundos e 60 minutos, de preferência de 1 até 30 minutos e particularmente preferido entre 5 e 20 minutos.

[0164] Forma de execução 11: Processo de acordo com uma das formas de execução de 1 até 10, caracterizado pelo fato de que a quantidade fisiológicamente relevante de NO representa uma quantidade entre 0,05 até 1 mM, e particularmente preferido entre 0,1 e 0,5 mM.

[0165] Forma de execução 12: Processo de acordo com uma das formas de execução de 1 até 11, caracterizado pelo fato de que o aumento do valor do pH na etapa (d) apresenta uma ou mais das seguintes propriedades: a) um aumento do valor do pH para 7 ou mais; b) um aumento do valor do pH em torno de pelo menos um degrau de valor de pH; c) compreende um aumento do valor do pH a um valor de pH, que é acompanhado por uma geração reduzida de NO, de modo que a quantidade de NO recém formado corresponde à quantidade de NO decrescente no meio carreador.

[0166] Forma de execução 13: Processo de acordo com uma das formas de execução de 1 até 12, caracterizado pelo fato de que para o aumento do valor do pH na etapa (d) é empregada uma base ou um tampão básico, selecionado do grupo que abrange NaOH, KOH, NH4OH, Ca(OH)2, NH4OH, hidrogenocarbonato de sódio, solução tampão de fosfato, tampão de acetato de barbital, tampão de ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazina etanesulfônico (HEPES), tampão de tris(hidroximetil)-aminometano (TRIS), tampão de ácido 4-(2- hidroxietil)-piperazin-1-propanossulfônico (HEPPS), tampão de acetato de barbital, tampão de acetato - ácido acético, tampão de silicato de ácido carbônico, tampão de ácido 2-(N-morfolino)etanosulfônico (MES), tampão de bicarbonato-ácido carbônico, tampão de ácido cítrico ou tampão de citrato.

[0167] Forma de execução 14: Processo de acordo com uma das formas de execução 1 até 13, caracterizado pelo fato de que o aumento do valor de pH na etapa (d) leva a um valor de pH, que se situa entre 7,0 e 12,0, de preferência entre 7,0 e 9,0, particularmente preferido entre 7,0 e 8,0, e particularmente a 7,5.

[0168] Forma de execução 15: Processo de acordo com uma das formas de execução de 1 até 14, caracterizado pelo fato de que na etapa (e) é adicionado pelo menos um antioxidante selecionado do grupo que abrange glutationa, cisteína, N-acetilcisteína, ácido dimercaptosuccínico, ácido dimercaptopropanossulfônico, etanotiol (etilmercaptano), ditiotreitol (DTT), ditioeritritol (DTE), captopril, coenzima A, penicilamina, 1-propanotiol, 2- propanotiol, homocisteína, Mesna, metanotiol (metilmercaptano) e tiofenol.

[0169] Forma de execução 16: Processo de acordo com uma das formas de execução de 1 até 15, caracterizado pelo fato de que após a etapa (d) ou (e) o meio carreador é irradiado com luz para decomposição fotolítica do doador de NO com formação de NO.

[0170] Forma de execução 17: Dispositivo para a realização do processo de acordo com as formas de execução de 1 até 16, caracterizado pelo fato de que ele é selecionado do grupo que abrange o dispositivo para banho, emplastro, curativo, inalador, pulverização e ducha bucal.

[0171] Forma de execução 18: Dispositivo para execução do processo de acordo com uma das formas de execução 1 até 17 que abrange: a) sistema tampão aquoso como meio carreador que abrange um sal de nitrito, ascorbato e Trolox; b) um compartimento separado daquele com um ácido; c) meio para liberação controlada do NO gerado no dispositivo; d) opcionalmente um dispositivo de irradiação para fotólise de doadores de NO.

[0172] Forma de execução 19: Dispositivo de acordo com a forma de execução 17 ou 18 para emprego no tratamento ou prevenção de doenças, caracterizado pelo fato de que o paciente é exposto ao NO liberado pelo dispositivo.

[0173] Forma de execução 20: Dispositivo de acordo com a forma de execução 19, caracterizado pelo fato de que a doença é selecionada do grupo que abrange dores neuropáticas, varizes, isquemias e doenças trombopáticas, alergias, infecções da pele, inflamações da pele, dermatite atópica, em particular neurodermite, dermatomiosite e pênfigo vulgar; defeitos de ferida, como a úlcera diabética-neuropática crônica, úlcera crural, feridas de decúbito; feridas de cura primária, feridas infectadas de cura secundária, complicações em transplantes de pele, disfunção erétil, hidradenite suparativa (acne inversa), verrugas, erupção cutânea, queimadura feita por lâmina de barbear, síndrome de Reynaud, síndrome de Buerger, doença arterial periférica (PAD), doença arterial oclusiva periférica (pAVK), doenças inflamatórias e autoimunes da pele (psoríase, dermatites, neurodermite), doenças fungais da pele, doenças bacterianas, micóticas e parasitárias da pele (por exemplo, leishmaniose), tinea cruris, tinea inguinal, distrofias musculares, anemias de células falciformes e alopécias.

[0174] Forma de execução 21: Dispositivo de acordo com a forma de execução 20, caracterizado pelo fato de que ele é empregado para tratamento de úlceras crônicas das extremidades inferiores de diabéticos.

[0175] Forma de execução 22: Processo cosmético que abrange a atuação de NO sobre a pele de um ser humano, caracterizado pelo fato de que é empregado um processo de acordo com a forma de execução 1 até 16 ou um dispositivo de acordo com a forma de execução 17 ou 18. EXEMPLOS EXEMPLO 1. PROCESSO EM UMA ETAPA DE PREPARAÇÃO DE NO INDUZIDA POR PH 1.1 MATERIAL: - Eco physics CLD 822: Quantificação de NO - Câmara de reação: Vidro de quartzo, cerca de 100x100x10 mm (cerca de 100 ml de volume) - Solução tampão: ácido acético a 150 mM, NaOH a 150 mM em água destilada - Base: NaOH a 1M - L-ascorbato de sódio - NaNO2a 1 M

1.2 CONDUÇÃO DO TESTE

[0176] 0,56 g de L-ascorbato de sódio foram dissolvidos em 98,6 ml de solução tampão, levadas à câmara de reação e adicionadas com 1,4 ml de NaNO2 (1M). A concentração de nitrito de sódio foi concordantemente de 14 mM, a concentração de ascorbato foi de 28,3 mM. Para a solução final foi medido um valor do pH de 5,0.

[0177] Ao longo de um intervalo de tempo de 60 minutos foram retiradas amostras de 200 μl em intervalos de tempo de 2-3 minutos respectivamente e o teor de NO foi quantificado com ajuda de sistema CLD.

1.3 RESULTADOS

[0178] Os resultados das medições de NO dependendo do tempo de reação são mostrados na figura 1. Pode ser observado um aumento contínuo da concentração de NO, sendo que após 60 minutos é atingido um valor que corresponde a uma concentração de 1,11 mM no líquido.

EXEMPLO 2. PROCESSO EM DUAS ETAPAS PARA PREPARAÇÃO DE NO INDUZIDA POR PH

[0179] O objetivo desse ensaio foi atingir uma concentração final terapeuticamente relevante ao longo de um intervalo de tempo mais longo através da variação ativa do valor do pH.

2.1 MATERIAL:

[0180] Foi empregado o mesmo material como no exemplo 1.

2.2 CONDUÇÃO DO TESTE

[0181] Primeiramente, de forma análoga ao teste 1, dissolveu-se 0,56g de L- ascorbato de sódio em 98,6 ml de solução tampão, esta foi conduzida à câmara de reação e sofreu adição de 1,4 ml de NaNO2 (1M). A concentração de nitrito de sódio foi concordantemente de 14 mM, a concentração de ascorbato foi de 28,3 mM. Para a solução final foi medido um valor do pH de 5,0.

[0182] Ao longo de um intervalo de tempo de no total 45 minutos foram retiradas amostras de 200 μl cada em intervalos de tempo de 2-3 minutos e o teor de NO foi quantificado com ajuda de sistema CLD.

2.3 RESULTADOS

[0183] Pode-se observar primeiramente um aumento contínuo da concentração de NO, sendo que no intervalo de tempo entre 10 e 15 minutos em etapas no total 1,5 ml de NaOH (1M) foram adicionados à câmara de reação, o que resultou em uma alteração final do valor do pH até pH 5,6. A concentração de NO se reduz em consequência a seguir e oscila a partir de t = 20 minutos em torno de um valor de 250 +/- 50 μM.

LEGENDAS DAS FIGURAS

[0184] A invenção é explicada em mais detalhes a seguir por meio de figuras sem que, com isso, a invenção seja limitada. Elas mostram:Fig. 1: a geração de NO por meio de nitrito de sódio como doador de NO em um tampão de acetato ao pH 5.0 na presença de ascorbato ao longo de um intervalo de tempo de uma hora (ver exemplo 1).Fig. 2: a geração de NO de acordo com a invenção por meio de nitrito de sódio como doador de NO em um tampão de acetato na presença de ascorbato com uma primeira fase de t=0 até t= 600 segundos ao pH 5,0, uma elevação de pH de t=600 até t=900 a um valor do pH de 5,6 e uma fase subsequente de geração de NO a esse valor do pH de 5,6 (ver exemplo 2).

Claims

1. Processo para a preparação de monóxido de nitrogênio (NO) caracterizado por abranger as seguintes etapas: (a) disponibilização de um meio carreador, dito meio carregador sendo um líquido aquoso, que abrange pelo menos um doador de NO pH-lábil; (b) ajuste do valor do pH do líquido aquoso da etapa a) a um valor do pH que induz a degradação do pelo menos um doador de NO pH-lábil, com formação de NO; (c) manutenção do valor do pH indutor de formação de NO na etapa b) durante um período de tempo de 15 segundos até 60 minutos para permitir uma quantidade de NO a 0,01 a 2 mM; e (d) elevação do valor do pH do líquido aquoso por pelo menos um grau de pH seguido da etapa c) para manter um estado estável de NO; em que um primeiro antioxidante está presente no líquido aquoso na etapa a) ou é adicionado ao líquido aquoso na etapa b), e em que um segundo antioxidante que é diferente do primeiro antioxidante é adicionado no líquido aquoso na etapa d) ou depois da etapa d).

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o pelo menos um doador de NO pH-lábil selecionado pertencer ao grupo que consiste de sal de nitrito inorgânico, nitritos de alquila, derivados de diolato de diazênio, trans[RuCl([15]aneN4)NO]2+, 6-nitrobenzo[a]pirol, S-nitroso- glutationa, S-nitroso-tiol, S-nitroso-N-acetil-D-penicilamina (SNAP), derivados de nitroanilina, 2-metil-2-nitrosopropano, derivados de imidazoila, éster de nitrato, hidroxilnitrosamina, hidroxilamina, hidroxiureia e nitroprussiato de sódio.

3. Processo, de acordo com as reivindicações 1, caracterizado por o pelo menos um doador de NO pH-lábil ser selecionado do grupo LiNO2, NaNO2, KNO2, RbNO2, CsNO2, FrNO2, Be(NO2)2, Mg(NO2)2, Ca(NO2)2, Sr(NO2)2, Ba(NO2)2, ou Ra(NO2)2.

4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o pelo menos um do primeiro e segundo antioxidantes ser selecionado do grupo que consiste de ascorbato e seus derivados, tocoferol, trienol, monoenol e seus derivados, butilhidroxianisol (BHA), butilhidroxitoluol (BHT), glutationa, cisteína, ácido tiolático, ácido alfa-lipônico, ácido p-cumárico, ácido ferúlico, ácido sinapínico, ácido cafeico, ácido gálico, ácido procatecúsico, ácido siríngico, ácido vanilínico, compostos antocianos polifenólicos, flavonoides e fitoestrogênios.

5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o primeiro antioxidante estar presente no líquido aquoso na etapa (a) e ser uma mistura de ascorbato e ácido (RS)-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2- carboxílico, ou uma mistura de alfa-tocoferol e pelo menos um de palmitato de ascorbila e estearato de ascorbila.

6. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o líquido aquoso na etapa (b) conter nitrito, ascorbato e (RS)-6-hidroxi-2,5,7,8- tetrametilcroman-2-carboxílico em uma proporção molar de 1:2 a 20:4 a 100, sendo que a proporção molar é: nitrito < ascorbato < (RS)-6-hidroxi-2,5,7,8- tetrametilcroman-2-carboxílico.

7. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o valor do pH ajustado na etapa (b) se situar entre 0,0 e 6,9.

8. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o ajuste do valor do pH na etapa (b) ser efetuado por adição de um ácido ou por dissociação fotolítica de um formador de ácido fotolatente.

9. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a etapa (c) apresentar uma duração de tempo entre 1 e 30 minutos.

10. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a quantidade de NO produzida na etapa c) estar entre 0,05 até 1 mM.

11. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o valor da elevação do pH na etapa (d): (i) é uma elevação do valor do pH até pH 7 ou mais; e/ou (ii) abrange uma elevação do valor do pH até um valor do pH que leva a uma geração reduzida de NO, de modo que a quantidade de NO novo gerado corresponda à quantidade de NO decrescente no líquido aquoso.

12. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, para elevação do valor do pH na etapa (d) ser empregada uma base ou um tampão básico, selecionado do grupo que consiste de NaOH, KOH, NH4OH, Ca(OH)2, NH4OH, hidrogenocarbonato de sódio, tampão de fosfato, tampão de barbital-acetato, tampão de ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfônico (HEPES), tampão de tris(hidroximetil)-aminometano (TRIS), tampão de ácido 4- (2-hidroxietil)-piperazin-1-propanossulfônico (HEPPS), tampão de barbital- acetato, tampão de ácido acético-acetato, tampão de ácido carbônico-silicato, tampão de ácido 2-(N-morfolino)etanosulfônico (MES), tampão de ácido carbônico-bicarbonato, tampão de ácido cítrico e tampão de citrato.

13. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o valor da elevação do pH na etapa (d) levar a um valor do pH, que se situa entre 7,0 e 12,0.

14. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o o segundo antioxidante ser selecionado do grupo que consiste de glutationa, cisteína, N-acetilcisteína, ácido dimercaptosuccínico, ácido dimercaptopropanossulfônico, etanotiol (etilmercaptano), ditiotreitol (DTT), ditioeritritol (DTE), captopril, coenzima A, penicilamina, 1-propanotiol, 2- propanotiol, homocisteína, Mesna, metanotiol (metilmercaptano) e tiofenol.

15. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o líquido aquoso ser irradiado com luz para degradação fotolítica do NO e produção simultanea de NO após a etapa d) ou após a adição do segundo antioxidante.

16. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o primeiro antioxidante ser um composto do grupo reducton, e em que o segundo antioxidante é um composto do grupo 6-hidroxi-cromano ou um tiól.

17. Processo, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por: a) o primeiro antioxidante ser ácido ascórbico e o segundo antioxidante ser ácido (RS)-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-carboxílico; ou b) o primeiro antioxidante ser ácido isoascórbico e o segundo antioxidante ser ácido (RS)-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-carboxílico; ou c) o primeiro antioxidante ser ácido eritroascórbico e o segundo antioxidante ser ácido (RS)-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-carboxílico; ou d) o primeiro antioxidante ser estearato de ascorbila e o segundo antioxidante ser alfa-tocoferol; ou e) o primeiro antioxidante ser palmitato de ascorbila e o segundo antioxidante ser alfa-tocoferol; ou f) o primeiro antioxidante ser ácido ascórbico e o segundo antioxidante ser cisteína; ou g) o primeiro antioxidante ser ácido isoascórbico e o segundo antioxidante ser cisteína; ou h) o primeiro antioxidante ser ácido eritroascórbico e o segundo antioxidante ser cisteína; ou i) o primeiro antioxidante ser estearato de ascorbila e o segundo antioxidante ser cisteína; ou j) o primeiro antioxidante ser palmitato de ascorbila e o segundo antioxidante ser cisteína; ou k) o primeiro antioxidante ser ácido ascórbico e o segundo antioxidante ser glutationa; ou l) o primeiro antioxidante ser ácido isoascórbico e o segundo antioxidante ser glutationa; ou m) o primeiro antioxidante ser ácido eritroascórbico e o segundo antioxidante ser glutationa; ou n) o primeiro antioxidante ser estearato de ascorbila e o segundo antioxidante ser glutationa; ou o) o primeiro antioxidante ser palmitato de ascorbila e o segundo antioxidante ser glutationa;

18. Processo, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por o pelo menos um doador de NO pH-lábil, o primeiro antioxidante e o segundo antioxidante presentes no líquido aquoso em termos de proporção molar ser conforme estabelecido pela seguinte relação:o pelo menos um doador de NO pH-lábil < o primeiro antioxidante < o segundo antioxidante.

19. Processo cosmético que abrange contactar a pele de um humano com NO caracterizado por ser produzido por um processo de acordo com a reivindicação 1.