BR112013009036B1 - Antagonstas do receptor cxcr4, seu uso, e composição farmacêutica - Google Patents

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Abstract

antagonstas do receptor cxr4. a presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (i) os quais são os antagonistas do receptor xcr4 em r1, x. y e r2 são como definidos nas reivindicações anteriores.

Description

Introdução
[0001] A presente invenção se refere a compostos que são antagonistas do CXCR4, as composições que contêm os mesmos, aos processos para a sua preparação, e à sua utilização em medicina, em particular para o tratamento de condições que respondem ao antagonismo do receptor CXCR4, tal como o câncer (incluindo os cânceres do sistema hematopoiético, tais como mieloma múltiplo e linfoma de não-Hodgkin, as células não pequenas de pulmão, mama e neuroblastoma), metástase do câncer, HIV/AIDS, neuropatia, neuropatia relacionada ao HIV, a inflamação do cérebro, retinopatia diabética, degeneração macular relacionada à idade, e neo- vascularização da retina e aos métodos de prevenção, tratamento ou melhoria de tais condições. A presente invenção também se refere à utilização de compostos que são antagonistas do CXCR4 no que se refere à utilização em procedimentos de células-tronco de aférese, incluindo, por exemplo, promover a liberação e a mobilização de células-tronco, incluindo as células-tronco hematopoiéticas e não- hematopoiéticas e as células-tronco progenitoras, antes da colheita.
Antecedentes da presente invenção
[0002] CXCR4 é um receptor acoplado à proteína G, cujo ligante natural endógeno é a citocina SDF-1 (derivado do estroma do fator) ou CXCL12. CXCR4 foi constatado pela primeira vez, como um coreceptor, com CD4, para a entrada da linhagem de células-T trópicas (X) HIV-1 em células-T. A manipulação de CXCR4 (em combinação com o fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF)) provou melhorar o resultado de células progenitoras hematopoiéticas (Broxmeier et al., 2005) e endoteliais (Pitchford et al., 2009) da mobilização de células-tronco. A interação CXCR4-SDF-1 também é um regulador mestre de tráfico de câncer de células-tronco do corpo humano (Croker e Allan, 2008) e desempenha um papel fundamental na progressão e metástase de vários tipos de células cancerosas em órgãos que altamente expressam SDF -1 (Zlotnik, 2008). Tendo em conta estas importantes funções biológicas mediadas por meio de CXCR4, as pequenas moléculas antagonistas do receptor CXCR4 são promissoras como agentes terapêuticos para o transplante de células- tronco e para o tratamento de doenças tais como a retinopatia diabética, câncer, HIV e AIDS. Mobilização de células-tronco hematopoiéticas
[0003] As células-tronco hematopoiéticas ou HSCs são amplamente utilizadas no tratamento de cânceres do sistema hematopoiético, por exemplo, mieloma múltiplo e linfoma não-Hodgkin. A mobilização e a colheita de HSCs permite a utilização de fármacos citotóxicos que matam as células tumorais na medula óssea. Subsequentemente, o sistema hematopoiético pode ser reintroduzido através das células-tronco anteriormente colhidas.
[0004] Normalmente, as células-tronco e as células progenitoras são atraídas e retidas na medula óssea por meio da ação gerada localmente de SDF-1 em CXCR4 expressa por meio das células (vide, por exemplo, Lapidot et al., 2005). As células-tronco utilizadas no transplante podem ser mobilizadas a partir de doadores (transplante alogênico) ou a partir de pacientes (transplante autólogo) após 4 ou 5 dias de tratamento com G-CSF. G-CSF é usado em cerca de 70 porcento dos transplantes de células-tronco hematopoiéticas (sendo o resto da medula óssea e transplante de sangue de cordão umbilica1, Copelan, 2006) e atua reduzindo a expressão de CXCR4 em células- tronco de medula e reduzindo os níveis de SDF-1 (Levesque et al., 2003). O sucesso em tais tratamentos se baseia no sucesso de re- enxerto das células-tronco isoladas. As células-tronco insuficientes devem ser isoladas (<5xl06/kg), então o re-enxerto não é provável de ser bem-sucedido e o paciente não será tratado. Vários dias de tratamento com G-CSF só pode resultar em rendimento suficiente em aproximadamente 50% dos casos. O antagonista CXCR4 Mozobila é agora usado para aumentar a eficiência da mobilização, resultando em uma taxa de sucesso de aproximadamente 90%. Uma administração única de antagonista de CXCR4, com um atraso de mobilização de apenas algumas horas, é previsto gerar as células-tronco suficientes para um transplante eficaz (Devine et al., 2008). É esperado que tais células-tronco venham mostrar eficiência de re-enxerto aumentada uma vez que não terão tido a expressão deste receptor reduzida por meio do tratamento G-CSF. A mobilização das células progenitoras e das células-tronco não- hematopoiéticas
[0005] Um aumento no plasma SDF-1 foi observada em uma variedade de modelos, incluindo o infarte do coração (Kucia et a1, 2004, Wojakowski et a1, 2004), derrame (Kucia et a1, 2006.), danos no fígado, (Hatch et al., 2002), danos nos rins, (Togel et al., 2005), dano pancreático (Hess et al., 2003), fraturas ósseas (Sata et al., 2005) e danos de pulmão (Gomperts et al., 2006). É a hipótese de que o aumento do SDF-1 é causado pelo dano do tecido e que os gradientes desta citocina agem com a finalidade de atrair as células- tronco relevantes para o local da lesão. Isto sugere uma aplicação prática das células-tronco terapêutica de para uma grande variedade de ferimentos, os quais são regulados por meio da via CXCR4/SDF-1. Curiosamente, Pitchford et al (2009) mostraram que os fatores de crescimento diferentes (VEGF, GCSF) administrados com antagonistas CXCR4 resultaram na mobilização de diferentes populações de células-tronco, o que sugere que as combinações apropriadas de tais fatores podem ser utilizadas no que se refere ao isolamento das células-tronco para a reparação de tecidos específicos. HIV e dor associada ao HIV
[0006] Existe uma relação conhecida entre o CCR5 e HIV (Alkhatib et al., 1996). Os receptores CXCR4 e CCR5 ctuam como cofatores de entrada para a infecção por meio de HIV. Em resumo, a ligação da proteína gpl20 do HIV para CD4 na superfície de linfócitos CD4 + ou macrófagos expõe um domínio da proteína gpl20, que, em seguida, liga-se também ao receptor CCR5 ou CXCR4, antes da inserção viral para a membrana plasmática. Os antagonistas CXCR4 foram mostrados reduzir a infetividade das cepas do vírus X4 (Fransen et al., 2008), sugerindo que a utilização de antagonistas CXR4 seriam os tratamentos eficazes para a infecção por meio de HIV, especialmente em combinação com os antagonistas do CCR5, tais como Maraviroc. A cepa de X4 de HIV é a mais patogênica, e as mesmas amostras tendem a predominar em fases posteriores da infecção quando a dor neuropática torna-se um problema cada vez maior para os pacientes. A neuropatia periférica dolorosa afeta aproximadamente 50% dos doentes com HIV. A proteína gpl20 de HIV liga-se a CXCR4 e/ou CCR5, que são expressos em células neuronais e gliais (Pardo et a1, 2001 ;. Oh et a1, 2001), causando dano axonal periférica (Melli et a1, 2006) e iniciam uma cascata neurotóxica dirigida pela citocina envolvendo glia e as células do sistema imunitário (Herzberg e Sagen, 2001 ; Milligan et a1, 2000, 2001). A terapia anti-retroviral altamente ativa (HAART) também pode causar neuropatia dolorosa (Dalakas et a1, 2001), mas está prevista que se torne menos frequente como terapias melhoradas.
[0007] Por isso, espera-se que os antagonistas CXCR4 venham mostrar tanto a cognição antiviral, melhorar e aliviar as propriedades da dor neuropática, e podem ser administrados com outras terapias de agentes anti-(retro) virais, bem como os analgésicos, tais como amitriptilina, duloxetina e opiáceos. Dor e Inflamação
[0008] Uma vez que a penetração da barreira hematoencefálica por meio dos leucócitos e monócitos é também influenciada pelo receptor CXCR4, as formas de inflamação no cérebro e neurodegeneração (Bachis et al., J. Neuroscience, 2006, 26, 6771) se viralmente induzidas ou não, são esperadas serem passíveis de terapia por meio dos antagonistas CXCR4 (Kohler et a1, 2008, McAndless et a1, 2008). Da mesma forma a expressão de CXCR4 sobre os neurônios sensoriais primários sugere que os antagonistas de tal receptor venham poder a atuar como analgésicos para o control da dor (Oh et al., J Neurosci. 2001 21, 5027 a 35). Além disso, a ação quimiotáctica potente de SDF-1 em células inflamatórias (Gouwi et al., Eur J Immunol. 2011 41, 963 a 73), sugere que os antagonistas do CXCR4 podem servir como agentes terapêuticos anti-inflamatórios. Neo-vascularização da retina
[0009] A neo-vascularização da retina é uma causa importante de cegueira em pacientes com diabetes e degeneração macular relacionada com a idade. O eixo SDF-1/CXCR4 está fortemente implicado na neo-vascularização ocular e tem sido sugerido como um alvo para o tratamento da retinopatia diabética. O bloqueio do receptor CXCR4 impede o recrutamento de células progenitoras endoteliais, essencial para a formação dos microvasos novos que fazem parte da patologia de retinopatia diabética (Lima e Silva et al., 2009). Espera-se que os efeitos dos antagonistas CXCR4 venham a ser aditivos com os efeitos dos anticorpos VEGF, tais como Avastin. Dessa maneira, é esperado que a administração tópica ou intravítrea de antagonista CXCR4 venha a ser um tratamento eficaz de degeneração da retina com a diabetes e o envelhecimento. Câncer e metástase de câncer
[00010] Vários tipos de cânceres (incluindo as células não- pequenas do pulmão, mama, e neuroblastoma) expressam o CXCR4, e SDF-1 é altamente expresso em órgãos internos que representam os principais destinos metastáticos de células cancerosas correspondentes (para revisão vide Ben Baruch, 2008). CXCR4 e SDF-1 estão também implicados na manutenção de câncer de células- tronco (Wang et a1, 2006 ; Croker e Allan, 2008) e da recorrência de tumores após a terapia de radiação. O papel do eixo SDF-1/CXCR4 no câncer e metástase de células-tronco do câncer é discutido em Gelmini et al., 2008. O bloqueio do receptor CXCR4 impediu tanto a vasculogênese quanto a recorrência de tumores de glioblastoma multiforme (Kioi et al., 2010), após o tratamento por meio da radiação. Esta capacidade para inibir a vasculogênese de tumor derivado leva a esperar que os antagonistas CXCR4 sejam eficazes quando administrados com outros agentes antiangiogênicos incluindo aqueles que inibem VEGF (por exemplo, Avastina e aflibercept) e inibidores dos receptores VEGF e PDGF como cediranib, sunitinib, sorafenib, pazopanib, tivozanib vatalanib, vandertanib, brivanib, dovitinib, motesanib, telatinib e axitinib (Bhargava e Robinson Curr Oncol Rep (2011) 13: 103 a 111). Outros agentes anti-angiogênicos para o uso em conjunção com antagonistas CXCR4 incluem aqueles que inibem EGF, angiopioetinas, MMP-9, TNF, bFGF, CXCL8, HGF e TF (Nozawa et a1, Proc Natl Acad Sci EUA A. 103, 12493 a 12.498, de 2006 ; Murdoch et a1, Nature Reviews Cancer 8, 618 a 631 2008). Por isso, os antagonistas CXCR4 são esperados serem úteis no que se refere à prevenção de metástases, e em tratamento antiangiogênico, bem como na proteção e manutenção de câncer de células-tronco, e na sensibilização de tumores à radioterapia.
Breve Descrição da Presente Invenção
[00011] A presente invenção torna disponível uma classe de compostos que são antagonistas do receptor CXCR4, e a sua utilização em indicações que respondem ao antagonismo do receptor CXCR4, tais como aquelas mencionadas acima.
Descrição Detalhada da presente Invenção
[00012] De acordo com a presente invenção, é proporcionado um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0001
em que:
[00013] R1 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-4-alquila, ciano, -COR3, -CONR3R4 e heteroarila, em que (a) a referida heteroarila é substituída, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de halogênio, hidróxi, ciano, nitro, C1-6-alquila, C3-5-cicloalquila, C1-4-alcóxi, flúor-C1-6-alquila, flúor-C1-4-alcóxi, C1-4-alcóxi-C1-4- alquila, flúor-C1-4-alcóxi-C1-4-alquila, C6-10-arila, heteroarila,— NR5AR5B, -C1-4-alquil-NR5AR5B, -NR4C(O)C-1-4-alquila, -NR4C(O)- C1- 4-alquila, -NR4C(O)O-flúor-C1-4-alquila, -NR4C(O)-flúor-C1-4-alquila, - NR4C(O)NR5AR5B, -C(O)NR5AR5B, -C(O)R4, -C(O)OR4, -NR4S(O)2-C1- 4-alquila e -NR4S(O)2-flúor-C1-4- alquila, e (b) a referida C1-4-alquila é substituída, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxila e C1-4-alcóxi ;
[00014] X é selecionado a partir de radicais de Fórmulas (A)-(F) inclusive, qualquer um dos quais sendo substituído, de uma forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de halogênio, ciano, nitro, C1-4-alquila, C1-4- alcóxi, flúor-C1-4-alquila e flúor-C1-4-alcóxi, em que a ligação marcada * é anexada a R1 e a ligação marcada ** é anexada a I:
Figure img0002
[00015] I é selecionado a partir de radicais de Fórmulas (H), (J), (K), (L) e (M) qualquer um dos quais é substituído, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxila, C1-4-alquila, um radical C1-4-alquileno bivalente o qual forma uma ponte entre os anéis de carbono da referida homopiperazina ou piperazina, C1-4-alcóxi, flúor-C1-4-alquil, um radical flúor-C1-4-alquileno bivalente o qual forma uma ponte entre os anéis de carbono da referida homopiperazina ou piperazina e flúor- C1-4-alcóxi, em que a ligação marcada * é anexada a X e a ligação marcada ** é anexada a R2:
Figure img0003
[00016] e n e m são cada um, de uma forma independente, 1 ou 2, e R20 é hidrogênio, ou C1-4-alquila ;
[00017] R2 é selecionado a partir de radicais de Fórmulas (N)-(S) inclusive, qualquer um dos quais é substituído, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxila, C1-4-alquila, C1-4-alcóxi, flúor-C1-4-alquila e flúor-C1-4-alcóxi, em que a ligação marcada * é anexada a I:
Figure img0004
[00018] e o e p são cada um, de uma forma independente, 1 ou 2, e W é O ou NR9 ;
[00019] R3 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-6-alquila, C3-5- cicloalquila, C3-5-cicloalquil-C1-4-alquila, heterociclila, heterociclil-C1- 4-alquila, C6-10-arila, heteroarila, C6-10aril-C1-4-alquila e heteroaril- C1-4-alquila, em que (i) a refererida parte de C1-6-alquila, C3-5-cicloalquila, heterociclila ou heterociclila da referida heterociclil-C1-4-alquila, ou a parte C1-6-alquila da referida heterociclil-C1-4-alquila, C6-10aril- C1-4- alquila ou heteroaril-C1-4-alquila, é substituída, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidróxi, C1-4-alcóxi e -NR5AR5B, e (ii) a refererida C6-10arila ou heteroarila, ou a parte C6- 10arila da refererida C6-10aril-C1-4-alquila ou a parte heteroarila da referida heteroaril-C1-4-alquila, é substituída, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de halogênio, hidróxi, ciano, nitro, C1-4-alquila, C1- 4-alcóxi, flúor-C1-4-alquila, flúor-C1-4-alcóxi, C1-4-alcóxi-C1-4-alquila, flúor-C1- 4-alcóxi-C1-4-alquila,— NR5AR5B, -C1-4-alquil-NR5AR5B, -NR4C(O)O-C1- 4alquila, -NR4C(O)- C1-4alquila, -NR4C(O)O-flúor-C1-4alquila, - NR4C(O)-flúor-C1-4alquila,-NR4C(O)NR5AR5B, -C(O)NR5AR5B, -C(O)R4, -C(O)OR4, -NR4S(O)2-C1-4alquila e-NR4S(O)2-flúor-C1-4alquila ;
[00020] R4, R5A e R5B são, cada um selecionado de forma independente, a partir de hidrogênio, C1-4-alquila e flúor-C1-4-alquila, ou
[00021] R5A e R5B juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heteroarila ou heterocíclico de 4 a 7 membros, o referido anel sendo substituído, de uma forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxila, C1-4-alquila, flúor-C1-4-alquila e C1-4-alcóxi, ou
[00022] R3 e R4, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heteroarila ou heterocíclico de 4 a 7 membros, o referido anel sendo substituído, de uma forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxila, C1-4-alquila, flúor-C1-4-alquila e C1-4-alcóxi ; e
[00023] R6 é selecionado a partir de C1-6-alquila, C3-5-cicloalquila, C3-5-cicloalquil-C1-4-alquila, heterociclila, heterociclil-C1-4-alquila, C6- 10aril-C1-4-alquila e C6-10arila, em que (iii) a refererida C1-6-alquila, C3-5-cicloalquila, heterociclila, ou a parte C1-6-alquila da referida heterociclil-C1-4-alquila ou C6- 10aril-C1-4-alquila, ou a parte heterociclila da referida heterociclil-C1- 4-alquila é substituída, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxila e C1-4-alcóxi, e (iv) a refererida C6-10arila ou a parte C6-10-arila da referida C6-10-aril-C1-4-alquilaé substituída, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de halogênio, hidróxi, ciano, nitro, C1-4-alquila, C1-4-alcóxi, flúor-C1-4-alquila, flúor-C1-4-alcóxi, C1-4-alcóxi- C1-4-alquila e flúor- C1-4-alcóxi-C1-4-alquila ;
[00024] R7 é selecionado a partir de C1-6-alquila, C3-5-cicloalquila, C3-5-cicloalquil-C1-4-alquila, heterociclila, heterociclil-C1-4-alquila, C6- 10-aril-C1-4-alquila e C6-10-arila e -NR10AR10B, em que (v) a refererida C1-6-alquila, C3-5-cicloalquila, heterociclila, ou a parte C1-6-alquila da referida heterociclil-C1-4-alquila ou C6- 10aril-C1-4-alquila, ou a parte heterociclila da referida heterociclil-C1- 4-alquila é substituída, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxila e C1-4-alcóxi, e (vi) a refererida C6-10arila ou a parte C6-10-arila of a refererida C6-10aril-C1-4-alquila é substituída, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de halogênio, hidróxi, ciano, nitro, C1-4-alquila, C1-4-alcóxi, flúor-C1-4-alquila, flúor-C1-4-alcóxi, C1-4-alcóxi- C1-4-alquila e flúor- C1-4-alcóxi-C1-4-alquila ;
[00025] R8A, R8B e R9 são, cada um selecionado, de forma independente, a partir de hidrogênio, C3-5-cicloalquila,C1-6-alquila, e C6-10-aril-C1-4-alquila em que qualquer resíduo do sistema de anel alquila ou cicloalquila ou C6-10-arila é substituída, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de halogênio, hidroxila e C1-4-alcóxi, ou
[00026] R8A e R8B, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico saturado de 4 a 7 membros é ligado, de uma maneira opcional, ao sistema de anel heteroarila ou C6-10arila, o anel heterocíclico saturado de 4 a 7 membros ou sistema de anel C6-10-arila ou heteroarila sendo substituído, de uma forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de halogênio, hidroxila, C1-4-alquila, flúor-C1-4- alquila e C1-4-alcóxi ; e
[00027] R e R são, cada um selecionado, de forma independente, a partir de hidrogênio e C1-6-alquila, em que a refererida C1-6-alquila é substituída, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxila e C1- 4-alcóxi, ou
[00028] R10A e R10B, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heteroarila ou heterocíclico de 4 a 7 membros, substituído, de uma forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxila, C1-4-alquila, flúor-C1-4-alquila e C1-4-alcóxi ; provided that
[00029] quando I é a piperazina de Fórmula (H) em que n = 1, em seguida R2 não é piperidina em que p = 1, e o = 2 ; e
[00030] quando I é a piperazina de Fórmula (H) em que n = 1 em seguida R2 não é an alquil amino de Fórmula (S).
[00031] Os compostos de Fórmula (I) acima podem ser preparados sob a forma de sais, especialmente sais, N-óxidos, hidratos, solvatos e as formas polimórficas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Qualquer reivindicação de um composto referido na presente invenção, ou referência na presente invenção como "compostos da presente invenção", "Compostos com os quais a presente invenção faz referência", "compostos de Fórmula (I)" e semelhantes, inclui sais, N- óxidos, hidratos, solvatos e polimorfos de tais compostos ;
[00032] Embora a definição acima inclua, potencialmente, as moléculas de elevado peso molcular, é preferível, de acordo com princípios gerais da química medicinal prática, que os compostos com os quais a presente invenção fazem referência tenham pesos molculares de não mais do que 600.
[00033] Os compostos da presente invenção são antagonistas do receptor CXCR4. Portanto, em outro aspecto amplo, a presente invenção proporciona a utilização de um composto da presente invenção no tratamento de, ou na preparação de uma composição para o tratamento de doenças ou condições que respondem à redução da atividade mediada CXCR4.
[00034] Exemplos de doenças ou condições que respondem à redução da atividade mediada CXCR4 incluem o câncer, incluindo cânceres do sistema hematopoiético, tais como mieloma múltiplo e linfoma de não-Hodgkin, células não pequenas de pulmão, mama e neuroblastoma, metástase do câncer, HIV/AIDS, neuropatia, neuropatia relacionada com o HIV, dor, inflamação, inflamação do cérebro, neurodegeração, degeneração cognitiva, retinopatia diabética, degeneração macular relacionada com a idade, neo- vascularização da retina, e infecções virais.
[00035] Os compostos com os quais a presente invenção faz referência podem ser utilizados para a redução da atividade mediada CXCR4, ex vivo ou in vivo.
[00036] Em um aspecto da presente invenção, os compostos da presente invenção podem ser utilizados na preparação de uma composição para o tratamento de câncer, incluindo cânceres do sistema hematopoiético, tais como mieloma múltiplo e linfoma de não- Hodgkin, células não-pequenas do pulmão, da mama e neuroblastoma, câncer, metástase de HIV/AIDS, neuropatia, neuropatia relacionada com o HIV, dor, inflamação, inflamação do cérebro, neurodegeneração, degeneração cognitiva, retinopatia diabética, degeneração macular relacionada com a idade, neo- vascularização da retina, e infecções virais.
[00037] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um método para o tratamento dos tipos de doenças anteriores, que compreende a administração a um paciente que sofre da doença de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção.
[00038] Em um outro aspecto, os compostos da presente invenção podem ser utilizados para aférese de células-tronco, incluindo a mobilização de células-tronco hematopoiéticas e células tronco não hematopoiéticas e a mobilização de células progenitoras. A aférese no seu mais amplo sentido é um processo em que o sangue é extraído e separado nos seus componentes, por exemplo, por meio da diálise, alguns componentes são retidos e os restantes são usados para outros procedimentos médicos, tais como ser devolvido ao doador ou de outro paciente, por meio da transfusão. Dessa maneira, a aférese pode ser aplicada, por exemplo, por meio da colheita de células-tronco a partir de plasma, para posterior utilização em transplantes de células-tronco. Um outro exemplo de uma aplicação terapêutica de aférese de células-tronco é na redução da leucopenia que de outra forma seria uma consequência de quimioterapia ou de radioterapia. As células-tronco são danificadas durante a quimio ou radioterapia, e a aférese de células-tronco podem ser utilizadas para a colheita de células-tronco a partir do corpo antes de tal tratamento, e, em seguida, devolvidas sem danos para o organismo uma vez que a radio ou quimioterapia está terminada.
[00039] Em um outro aspecto, o processo de aférese pode ser implementado antes do tratamento de um paciente por meio da quimioterapia ou da radioterapia, de modo a reduzir a quimioterapia ou radioterapia induzida por leucopenia.
[00040] Em um outro aspecto, os compostos da presente invenção podem ser administrados como um adjuvante de quimioterapia ou radioterapia para sensibilizar tumores à tal quimioterapia ou radioterapia.
[00041] Em um outro aspecto, os compostos da presente invenção podem ser utilizados para a inibição da neo-vascularização, a angiogênese, ou vasculogênese.
[00042] Em um outro aspecto da presente invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção em conjunto com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis e/ou excipientes.
[00043] Em outro aspecto, é proporcionado uma composição farmacêutica que compreende um composto da presente invenção em conjunto com um ou mais agentes anti-angiogênicos. Em uma modalidade, o agente anti-angiogênico é um inibidor do receptor de VEGF. Em uma outra modalidade, o agente anti-angiogênico é um inibidor do receptor de PDGF. Em uma outra modalidade, o agente anti-angiogênico é selecionado de entre cediranib, sunitinib, sorafenib, pazopanib, vatalanib tivozanib, vandertanib, brivanib, dovitinib, motesanib, telatinib e axitinib.
[00044] Os compostos da presente invenção podem ser administrados em uma grande variedade de formas dr dosagem. Dessa maneira, eles podem ser administrados oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos, cápsulas, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou olosas, pós ou grânulos dispersáveis. Os compostos podem ser administrados em uma formulação sublingual, por exemplo, uma formulação oral. Os compostos da presente invenção podem também ser administrados por via parentérica, quer por via subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra-esternal, transdérmica, por inalação, por via intranasal, ou por mieo das técnicas de infusão. Os compostos podem também ser administrados na forma de supositórios. Dessa maneira, os compostos da presente invenção são administrados por via oral ou por inalação, ou por via intranasa1, mas de preferência os compostos da presente invenção são administrados por via oral e, mais preferencialmente, os compostos da presente invenção são administrados na forma de um comprimido ou cápsula. Neste último contexto, a administração de compostos na forma de uma cápsula de gelatina dura, ou em uma das muitas formulações de liberação controlada conhecidas na técnica, muitas vezes, é preferida.
[00045] Os compostos da presente invenção são tipicamente formulados para administração com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, as formas sólidas orais podem conter, conjuntamente com o composto ativo, diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, celulose, amido de milho ou amido de batata, lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, magnésio ou estearato de cálcio, e/ou polietileno glicóis, agentes de ligação, por exemplo, amidos, goma arábica, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou polivinilpirrolidona, agentes de desagregação, por exemplo, amido, ácido algínico, alginatos ou glicolato de amido e sódio, misturas efervescentes ; matérias corantes ; adoçantes, agentes molhantes, tais como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos e, de modo gera1, substâncias não tóxicas e farmacologicamente inativas utilizadas em formulações farmacêuticas. Tais preparações farmacêuticas podem ser fabricadas de forma conhecida, por exemplo, por meio de mistura, granulação, formação de comprimidos, revestimento com açúcar ou processos de revestimento de película.
[00046] As dispersões líquidas para administração oral podem ser xaropes, emulsões e suspensões. Os xaropes podem conter como veículos, por exemplo, sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manitol e/ou sorbitol. As suspensões e emulsões podem conter como veículo, por exemplo, uma goma natura1, ágar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou álcool polivinílico. A suspensão ou soluções para injeções intramusculares podem conter, conjuntamente com o composto ativo, um veículo farmaceuticamente aceitáve1, por exemplo, água estéril, azeite, olato de etila, glicóis, por exemplo, propileno glico1, e se desejado, uma quantidade adequada de cloridrato de lidocaína.
[00047] Uma vez que os compostos da presente invenção são administrados de preferência por via ora1, a presente invenção proporciona ainda uma composição farmacêutica contendo um composto da presente invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitáve1, tal como definido acima, e um veículo farmaceuticamente aceitável na forma de uma cápsula ou comprimido.
[00048] As soluções para injeção ou infusão podem conter como veículo, por exemplo, água estéril ou de preferência podem estar sob a forma de soluções salinas isotônicas estéreis, aquosas.
[00049] Deve-se entender que o nível de dose específico para qualquer paciente em particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico utilizado, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, via de administração, a taxa de excreção, combinação de fármacos e em particular a gravidade da doença em tratamento. As doses óptimas e frequência de administração serão determinadas por meio dos ensaios clínicos, conforme é requerido na técnica. No entanto, espera-se que uma dose típica esteja na gama de cerca de 0,001 a 50 mg por kg de peso corporal. Terminologia
[00050] As definições seguintes aplicam-se ao longo de todo o relatório descritivo e das reivindicações em anexo, a menos que seja estabelecido ou indicado de uma outra forma.
[00051] Onde os elementos presentes nos compostos da presente invenção existem como os isôtopos diferentes, por exemplo nitrogênio de carbono (C13 e C14) (N14 e N15) e hidrogênio (H1 e H2, isto é, deutério), tais compostos fazem parte da presente invenção, independentemente da forma isotópica do elemento presente no composto. Em particular, quando um composto da presente invenção possui um átomo de hidrogênio em qualquer posição, tal hidrogênio pode ser substituído por deutério. É conhecido na técnica que a substituição de deutério pode aumentar a estabilidade metabólica de moléculas biologicamente ativas.
[00052] O termo "halogênio" designa um substituinte de átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. Em uma modalidade presentemente preferida, halogênio é flúor ou cloro.
[00053] O termo "Ca-b-alquila” em que a e b são números inteiros se refere um grupo alquila reto ou ramificado tendo a partir dos átomos de carbono a a b. Por exemplo, "C1-4-alquila” inclui metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, iso-butila, sec -butila e terc-butila e "C1-6- alquila” inclui o acima mencionado e a cadeia reta ou ramificada pentila e hexila.
[00054] O termo "flúor-Ca-b-alquila” em que a e b são números inteiros se refere um grupo Ca-b-alquila reto ou ramificado substituído por meio de um ou mais átomos de flúor. Por exemplo, flúor-C1-4- alquila inclui flúorflúormetila, triflúorflúormetila, 2-flúorflúoretila e 2,2,2- triflúorflúoretila.
[00055] O termo "Ca-b-alcóxi" em que a e b são números inteiros se refere a um grupo Ca-b-alquila reto ou ramificado o qual é anexado a um remanescente da molécula por meio de um átomo de oxigênio. Por exemplo, C1-4-alcóxi inclui metóxi, etóxi, n-propóxi, iso-propóxi, n- butóxi, sec-butóxi e terc-butóxi.
[00056] O termo "flúor-Ca-b-alcóxi" em que a e b são números inteiros se refere ao grupo flúor-Ca-b- alquila o qual é anexado a um remanescente da molécula por meio de um átomo de oxigênio. Por exemplo, os grupos "flúor-C1-4-alcóxi" incluem triflúorflúormetóxi e 2,2,2-triflúorflúoretóxi.
[00057] O termo "Ca-b-alcóxi-Cc-d-alquila” em que a, b, c e d são números inteiros se refere a um grupo alcóxi ramificado ou reto tendo a partir dos átomos de carbono a a b ligados a um grupo alquila reto ou ramificado tendo a partir de átomos de carbono c a d. Por exemplo, "C1-4-alcóxi-C1-4-alquila” inclui metoximetila, metoxietila, etoxietila, iso-propoxietila, n-butoxietila e terc-butoxietila. Em um exemplo alternativo "C1-2-alcóxi-C1-4-alquila” inclui metoximetila, metoxietila, e etoxietila.
[00058] O termo flúor-Ca-b-alcóxi-Cc-d-alquila em que a, b, c e d são números inteiros se refere ao grupo Ca-b-alcóxi-Cc-d- alquila substituído por meio de um ou mais átomos de flúor. Por exemplo, "flúor-C1-4- alcóxi-C1-4-alquila” inclui triflúorflúormetoximetila e triflúorflúormetoxietila.
[00059] O termo "Ca-b-cicloalquila” em que a e b são números inteiros se refere a um anel de hidrocarboneto monocíclico saturado tendo a partir dos átomos de carbono a a b. Por exemplo, "C3-5- cicloalquila” inclui ciclopropila, ciclobutila e ciclopentila. O termo "C3-5- cicloalquila” também inclui a um sistema do anel ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila o qual é fundido ao grupo C6-10arila tal como fenila.
[00060] O termo "Ca-b-cicloalquil-Cc-d-alquila” em que a, b, c e d são números inteiros se refere a um anel de hidrocarboneto monocíclico saturado tendo a partir dos átomos de carbono a a b ligados a um grupo alquila reto ou ramificado tendo a partir dos átomos de carbono c a d. Por exemplo, "C3-5-cicloalquil-C1-4-alquila” inclui ciclopropilmetila e ciclobutilmetila.
[00061] A menos que seja definido de uma outra maneira, o termo "heterociclila” ou "anel heterocíclico" se refere a um anel monocíclico saturado tendo a partir de 4 a 7 átomos do anel com pelo menos um heteroátomo tal como O, N, ou S, e os átomos remanescentes do anel são carbono. Exemplos dos anéis heterocíclicos incluem piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrofuranila, oxetanila, azetidinila, pirrolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, dioxanila, piperazinila e homopiperazinila. Quando presente, o átomo de enxofre pode ser em uma forma oxidizada (isto é, S=0 ou 0=S=0). Os grupos heterocíclicos exemplares contendo enxofre em uma forma oxidizada são 1,1-dioxido- tiomorfolinila e 1,1-dioxido-isotiazolidinila. O termo "heterociclila” ou "anel heterocíclico" também inclui um sistema do anel o qual "heterociclila” ou "anel heterocíclico" é fundido ao sistema do anel C6- 10-arila, tal como fenila.
[00062] A menos que seja definido de uma outra maneira o termo "heterociclil-Ca-b-alquila” em que a e b são números inteiros se refere ao anel heterocíclico como definido acima o qual é diretamente anexado a um grupo Ca-b-alquila reto ou ramificado através de um átomo de carbono ou nitrogênio do referido anel. Por exemplo, o grupo "heterociclil-C1-4-alquila” inclui piperidin-1-ilmetila, piperidin-4-ilmetila e morfolin-4-ilmetila.
[00063] A menos que seja definido de uma outra maneira o termo "heteroarila” se refere ao sistema do anel heteroaromático fundido monocíclico ou bicícliclo compreendendo de 5 a 10 átomos do anel o qual um ou mais dos átomos do anel são outros que carbono, tal como nitrogênio, enxofre ou oxigênio. Apenas um anel em necessidade de ser aromático e a referida porção heteroarila pode ser ligada ao remanescente da molécula através de um átomo de carbono ou nitrogênio em qualquer anel. Exemplos de grupos heteroarila incluem furila, pirrolila, tienila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, tetrazolila, quinazolinila, indolila, indolinila, isoindolila, isoindolinila, pirazolila, piridazinila, pirazinila, quinolinila, quinoxalinila, oxadiazolila, tiadiazolila, benzofuranila, 2,3-di- hidrobenzofuranila, 1,3-benzodioxolila, 1,4-benzodioxinila, benzo tiazolila, benzimidazolila, azabenzimidazol, benzotriazolila e cromanila.
[00064] A menos que seja definido de uma outra maneira o termo "Ca-b-arila” em que a e b são números inteiros se refere ao sistema do anel de hidrocarboneto fundido monocíclico ou bicíclico compreendendo os átomos do anel a to b e em que pelo menos um anel é an aromatic anel. Por exemplo, "C6-10-arila” grupos incluem fenila, indenila, 2,3-di-hidroindenil(indanil), 1-naftila, 2-naftila ou 1,2,3,4-tetra-hidronaftila.
[00065] A menos que seja definido de uma outra maneira o termo "Ca-b-aril-Cc-d-alquila” em que a, b, c e d são números inteiros se refere ao grupo Ca-b-arila o qual é diretamente ligado ao grupo Cc-d- alquila ramificado ou reto. Por exemplo, os grupos "C6-10aril-C1-4- alquila” incluem fenilmetila (isto é, benzila) e feniletila.
[00066] A menos que seja definido de uma outra maneira o termo "heteroaril-Ca-b-alquila” em que a e b são números inteiros se refere ao anel heteroarila como definido acima o qual é diretamente ligado a um grupo Ca-b-alquila reto ou ramificado através de um átomo de carbono ou nitrogênio do referido anel. Por exemplo, os grupos "heteroaril-C1-4-alquila” incluem 2-(piridin-2-il)-etila e 1,2,4-oxadiazol- 5-ilmetila.
[00067] Os compostos da presente invenção podem existir em uma ou mais formas geométricas, ópticas, enantiomérica, diastereoisomérica e tautoméricas, incluindo, mas não se limitam as formas cis- e trans- e as formas E- Z-, R-, S- e as formas meso-, ceto-, e eno1-. A menos que indicado de uma outra forma, uma referência a um composto em particular inclui todas essas formas isoméricas, incluindo as misturas racêmicas e outras misturas dos mesmos. Se for caso disso, estes isômeros podem ser separados das suas misturas por meio da aplicação ou adaptação de métodos conhecidos (por exemplo, as técnicas cromatográficas e as técnicas de recristalização). Se for caso disso, estes isômeros podem ser preparados por meio da aplicação de adaptação de métodos conhecidos (por exemplo, síntese assimétrica).
[00068] Como usado na presente invenção o termo "sal" inclui a adição de base, adição de ácido e sais de amônio. Como brevemente mencionado acima, os compostos da presente invenção que são ácidos podem formar sais, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis, com bases, tais como hidróxidos de metais alcalinos, por exemplo, de sódio e hidróxidos de potássio ; hidróxidos de metais alcalino-terrosos, por exemplo, bário, cálcio e magnésio ; hidróxidos com bases orgânicas, por exemplo, N-metil-D-glucamina, colina tris (hidroximetil) amino-metano, 1-arginina, 1-lisina, N-etil piperidina, dibenzilamina e semelhantes. Aqueles compostos da presente invenção que são básicos podem formar sais, incluindo os seus sais farmaceuticamente aceitáveis com ácidos inorgânicos, por exemplo, com os ácidos halogênioídricos, tais como os ácidos clorídrico ou bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico ou ácido fosfórico e similares, e com ácidos orgânicos, por exemplo, com ácido acético, triflúorflúoracético, tartárico, succínico, fumárico, maleico, málico, metanossulfônico salicílico, cítrico, p-tolueno-sulfônico, benzoico, benzenossulfônico, ácido glutâmico, ácido láctico, e mandélico e similares. Aqueles compostos (I) que possuem um nitrogênio básico podem também formar sais de amônio quaternário com um veículo farmaceuticamente aceitáve1, acetato de brometo de contra-íons tais como cloreto, formiato, p-toluenossulfonato, succinato, hemi-succinato, naftaleno-bis-sulfonato, metanossulfonato, triflúorflúoracetato, xinafoato, e semelhantes. Para uma revisão de sais, consultar o Handbook of Pharmaceutical Salts: Propertes, Selection, and Use por Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002).
[00069] Espera-se que os compostos da presente invenção podem ser preparados sob a forma de hidratos, e solvatos. Qualquer referência na presente invenção, incluindo as reivindicações da presente invenção, os "compostos com os quais a presente invenção está relacionada" ou "compostos da presente invenção" ou "os presentes compostos", e semelhantes, inclui referência a sais, hidratos e solvatos de tais compostos. O termo 'Solvato' é usado na presente invenção para descrever um complexo molcular compreendendo o composto da presente invenção e uma quantidade estequiométrica de uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, etanol. O termo "hidrato" é utilizado quando o referido solvente é água.
[00070] Os compostos individuais da presente invenção podem existir em uma forma amorfa e/ou várias formas polimórficas e podem ser obtidos em diferentes hábitos cristalinos. Qualquer referência na presente invenção, incluindo as reivindicações da presente invenção, a "compostos com os quais a presente invenção está relacionada" ou "compostos da presente invenção" ou "os presentes compostos", e semelhantes, inclui a referência aos compostos, independentemente da forma amorfa ou polimorfa.
[00071] Alguns compostos da presente invenção, possuindo um átomo de nitrogênio em um anel aromático, podem formar N-óxidos, e a presente invenção inclui os compostos da presente invenção na sua forma de N-óxido.
[00072] Nos compostos da presente invenção, em qualquer combinação compatíve1, e tendo em conta que os compostos têm de preferência um peso molcular de menos de 600: O grupo R1
[00073] Como definido acima, R1 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-4-alquila tal como metila, etila, n- ou iso-propila, n-, sec- ou terc-butila, ciano, -COR3, -CONR3R4 e heteroarila tal como furila, pirrolila, tienila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, tetrazolila, quinazolinila, indolila, indolinila, isoindolila, isoindolinila, pirazolila, piridazinila, pirazinila, quinolinila, quinoxalinila, oxadiazolila, tiadiazolila, benzofuranila, 2,3-di- hidrobenzofuranila, 1,3-benzodioxolila, 1,4-benzodioxinila, benzotiazolila, benzimidazolila, benzotriazolila e cromanila, em que (a) a referida heteroarila é substituída, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de halogênio tal como flúor, cloro, bromo, hidróxi, ciano, nitro, C1-6-alquila tal como metila, etila, n- ou iso-propila, n-butila, isobutila, sec -butila e t-butila, e pentila ou hexila ramificada ou reta, C3-5- cicloalquila tal como ciclopropila, ciclobutila e ciclopentila, C1-4-alcóxi tal como metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, iso-butóxi, sec- butóxi e terc-butóxi, flúor-C1-6-alquila tal como mono-, di- ou tri- flúorflúormetila, 2- flúorflúoretila e 2,2,2-triflúorflúoretila, flúor-C1-4- alcóxi tal como triflúorflúormetóxi e 2,2,2- triflúorflúoretóxi, C1-4-alcóxi- C1-4-alquila tal como metoximetila, metoxietila, etoxietila, isopropoxietila, n-butoxietila e terc-butoxietila, flúor-C1-4-alcóxi-C1-4- alquila tal como triflúorflúormetoximetila e triflúorflúormetoxietila, C6- 10arila tal como fenila, indenila, 2,3- di-hidroindenila (indanila), 1- naftila, 2-naftila ou 1,2,3,4-tetra-hidronaftila, heteroarila tal como tal como furila, pirrolila, tienila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, tetrazolila, quinazolinila, indolila, indolinila, isoindolila, isoindolinila, pirazolila, piridazinila, pirazinila, quinolinila, quinoxalinila, oxadiazolila, tiadiazolila, benzofuranila, 2,3-di- hidrobenzofuranila, 1,3-benzodioxolila, 1,4-benzodioxinila, benzotiazolila, benzimidazolila, benzotriazolila e cromanila, -NR5AR5B, - C1-4-alquila, NR5AR5B, -NR4C(O)O-C1-4-alquila, -NR4C(O)-C1-4- alquila, -NR4C(O)O-flúor-C1-4-alquila,-NR4C(O)-flúor-C1-4-alquila, - NR4C(O)NR5AR5B, -C(O)NR5AR5B, -C(O)R4, -C(O)OR4,-NR4S(O)2-C1-4- alquila e -NR4S(O)2-flúor-C1-4-alquila, e (b) a refererida C1-4-alquila é substituída, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxila e C1-4-alcóxi tal como metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi e terc- butóxi ; O Grupo X
[00074] Como definido acima, X é selecionado a partir de radicais de Fórmulas (A), (B), (C), (D), (E), ou (F) inclusive, qualquer um dos quais sendo substituído, de uma forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de halogênio tal como flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, C1-4-alquila tal como metila, etila, n- ou iso-propila, n-, sec- ou terc-butila, C1-4-alcóxi tal como metóxi, etóxi, n-propóxi, iso-propóxi, n-butóxi, iso-butóxi, sec- butóxi e terc-butóxi, flúor-C1-4-alquila tal como flúorflúormetila, triflúorflúormetila, 2-flúorflúoretila e 2,2,2-triflúorflúoretila, e flúor-C1-4- alcóxi tal como triflúorflúormetóxi e 2,2,2-triflúorflúoretóxi, O Grupo I
[00075] Como definido acima, I é selecionado a partir de radicais de Fórmulas (H) tal como piperazina e homopiperazina, (J) tal como amino-piperidina e amino-homopiperidina, (K) tal como amino- piperidina e amino-homopiperidina, (L) tal como 1,2-diaminoetano e 1,3-diamino, propano, e (M) tal como óxi-piperidina, qualquer um dos quais é substituído, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de, flúor, hidroxila, C1-4- alquila tal como metila, etila, n- ou iso-propila, n-, sec- ou terc-butila um radical C1-4-alquileno bivalente o qual forma uma ponte entre os anéis de carbono da referida homopiperazina ou piperazina, exemplos incluem -CH2-, -CH2CH2- e -CH2CH2CH2-, C1-4-alcóxi tal como metóxi, etóxi, n-propóxi, iso-propóxi, n-butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi e terc- butóxi, flúor-C1-4-alquila tal como flúorflúormetila, triflúorflúormetila, 2- flúorflúoretila e 2,2,2-triflúorflúoretila, um radical flúor-C1-4-alquileno bivalente o qual forma uma ponte entre os anéis de carbono da referida homopiperazina ou piperazina, exemplos incluem -CH2-, - CH2CH2- e -CH2CH2CH2- em que um ou mais hidrogênios são subsituídos por meio de flúor, e flúor-C1-4-alcóxi tal como triflúorflúormetóxi e 2,2,2-triflúorflúoretóxi. O Grupo R2
[00076] Como definido acima, R2 é selecionado a partir de radicais de Fórmulas (N), (O), (P), (Q), (R), e (S) inclusive, qualquer um dos quais é substituído, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxila, C1-4- alquila tal como metila, etila, n- ou iso-propila, n-, sec- ou terc-butila, C1-4-alcóxi tal como metóxi, etóxi, n-propóxi, iso-propóxi, n-butóxi, iso- butóxi, sec-butóxi e terc-butóxi, flúor-C1-4-alquila tal como flúorflúormetila, triflúorflúormetila, 2-flúorflúoretila e 2,2,2- triflúorflúoretila e flúor-C1-4-alcóxi tal como triflúorflúormetóxi e 2,2,2- triflúorflúoretóxi. O Grupo R3
[00077] Como definido acima, R3 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-6-alquila tal como metila, etila, n- ou iso-propila, n- butila, isobutila, sec -butila e terc-butila, pentila e hexila ramificada ou reta, C3-5-cicloalquila tal como ciclopropila, ciclobutila e ciclopentila, C3-5-cicloalquil-C1-4-alquila tal como ciclopropilmetila e ciclobutilmetila, heterociclila tal como piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrofuranila, oxetanila, azetidinila, pirrolidinila, morfolinila, imidazolidinila, tiomorfolinila, dioxanila, piperazinila, homopiperazinil1,1-dioxido-tiomorfolinila e 1,1-dioxido-isotiazolidinila, heterociclil-C1-4-alquila tal como piperidin-1-ilmetila, piperidin-4-ilmetila e morfolin-4-ilmetila, C6-10arila tal como fenila, indenila, 2,3-di- hidroindenil(indanila), 1-naftila, 2-naftila ou 1,2,3,4-tetra-hidronaftila, C- 6-10-aril-C-1-4-alquila, tal como fenilmetila (isto é, benzila) e feniletila, heteroarila tal como furila, pirrolila, tienila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, tetrazolila, quinazolinila, indolila, indolinila, isoindolila, isoindolinila, pirazolila, piridazinila, pirazinila, quinolinila, quinoxalinila, oxadiazolila, tiadiazolila, benzofuranila, 2,3-di-hidrobenzofuranila, 1,3-benzodioxolila, 1,4- benzodioxinila, benzotiazolila, benzimidazolila, benzotriazolila e chromanila, e heteroaril-C1-4-alquila tal como 2-(piridin-2-il)-etila e 1,2,4-oxadiazol-5-ilmetila, em que (i) a refererida C1-6-alquila, C3-5-cicloalquila, heterociclila ou a parte heterociclila da referida heterociclil-C1-4-alquila, ou a parte C1-6-alquila da referida heterociclil-C1-4-alquila, C6-10aril- C1-4-alquila ou heteroaril-C1-4-alquila, é substituída, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidróxi, C1-4-alcóxi tal como metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi e terc- butóxi, e— NR5AR5B, e (ii) a refererida C6-10arila ou heteroarila, ou a parte C6-10- arila da referida C-6-10-aril-C-1-4-alquila ou a parte heteroarila da referida heteroaril-C1-4-alquila, é substituída, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de halogênio tal como flúor, cloro ou bromo, hidróxi, ciano, nitro, C1-4-alquil- tal como metila, etila, n- ou iso-propila, n-, sec- ou terc- butila, C1-4-alcóxi tal como metóxi, etóxi, n-propóxi, iso-propóxi, n- butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi e terc-butóxi, flúor-C1-4-alquila tal como flúorflúormetila, triflúorflúormetila, 2-flúorflúoretila e 2,2,2- triflúorflúoretila, flúor-C1-4-alcóxi tal como triflúorflúormetóxi e 2,2,2- triflúorflúoretóxi, C1-4-alcóxi-C1-4-alquila tal como metoximetila, metoxietila, etoxietila, iso-propoxietila, n-butoxietila e t- butoxietila, flúor-C1-4-alcóxi-C1-4-alquila tal como triflúorflúormetoximetila e triflúorflúormetoxietila,— NR5AR5B, -C1-4-alquil-NR5AR5B, -NR4C(O)O- C1-4alquila,-NR4C(O)-d-4alquila, -NR4C(O)O-flúor-C1-4alquila, - NR4C(O)-flúor-C1-4alquila,-NR4C(O)NR5AR5B, -C(O)NR5AR5B, -C(O)R4, -C(O)OR4, -NR4S(O)2-C1-4alquila e-NR4S(O)2-flúor-C1-4alquila ; O Grupos R4, R5A e R5B
[00078] Como definido acima, R4, R5A e R5B são, cada um selecionado, de forma independente, a partir de hidrogênio, C1-4- alquila tal como metila, etila, n- ou iso-propila, n-, sec- ou terc-butila, e flúor-C1-4-alquila tal como flúorflúormetila, triflúorflúormetila, 2- flúorflúoretila e 2,2,2-triflúorflúoretila, ou
[00079] R3 e R4, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico saturado de 4 a 7 membros tal como pirrolidina, piperidina, homopiperidina, piperazina, homopiperazina e morfolina, ou um anel heteroarila tal como pirro1, imidazol, indol, isoindol, indazol, ou purina, o referido anel sendo substituído, de uma forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxila, C1-4- alquila tal como metila, etila, n- ou iso-propila, n-, sec- ou terc-butila, flúor-C1-4-alquila tal como flúorflúormetila, triflúorflúormetila, 2- flúorflúoretila e 2,2,2-triflúorflúoretila, e C1-4-alcóxi tal como metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi e terc- butóxi O Grupo R6
[00080] Como definido acima, R6 é selecionado a partir de C1-6- alquila tal como metila, etila, n- ou iso-propila, n-butila, isobutila, sec - butila e terc-butila, e pentila e hexila ramificada ou reta, C3-5- cicloalquila tal como ciclopropila, ciclobutila e ciclopentila, C3-5- cicloalquil-C1-4-alquila tal como ciclopropilmetila e ciclobutilmetila, heterociclila tal como piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrofuranila, oxetanila, azetidinila, pirrolidinila, morfolinila, imidazolidinila, tiomorfolinila, dioxanila, piperazinila, homopiperazinil1,1-dioxido- tiomorfolinila e 1,1-dioxido-isotiazolidinila, heterociclil-C1-4-alquila tal como piperidin-1-ilmetila, piperidin-4-ilmetila e morfolin-4-ilmetila, C6- 10-arila tal como fenila, indenila, 2,3-di-hidroindenil(indanila), 1-naftila, 2-naftila ou 1,2,3,4-tetra-hidronaftila, heteroarila, e C6-10aril-C1-4- alquila tal como fenilmetila (isto é, benzila) e feniletila, em que (iii) a refererida C1-6-alquila, C3-5-cicloalquila, heterociclila,, ou a parte C1-6-alquila da referida heterociclil-C1-4-alquila ou C6-10- arila-C1-4-alquila,ou a parte heterociclila da referida heterociclil-C1-4- alquila é substituída, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxila e C1- 4-alcóxi tal como metóxi, etóxi, n-propóxi, iso-propóxi, n-butóxi, iso- butóxi, sec-butóxi e terc-butóxi, e (iv) a refererida C6-10arila ou a parte C6-10-arila da refererida C6-10aril-C1-4-alquila é substituída, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de halogênio incluindo flúor ou cloro, hidróxi, ciano, nitro, C1-4- alquila tal como metila, etila, n- ou iso- propila, n-, sec- ou terc-butila, C1-4-alcóxi tal como metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, iso- butóxi, sec-butóxi e terc-butóxi, flúor-C1-4-alquila tal como flúorflúormetila, triflúorflúormetila, 2-flúorflúoretila e 2,2,2- triflúorflúoretila, flúor-C1-4- alcóxi tal como triflúorflúormetóxi e 2,2,2- triflúorflúoretóxi, C1-4-alcóxi-C1-4-alquila tal como metoximetila, metoxietila, etoxietila, isopropoxietila, n-butoxietila e t- butoxietila, e flúor-C1-4-alcóxi-C1-4-alquila tal como triflúorflúormetoximetila e triflúorflúormetoxietila ; O Grupos R8A, R8B e R9
[00081] Como definido acima, R8A, R8B e R9 são cada um selecionado, de forma independente, a partir de hidrogênio, C3-5- cicloalquila tal como ciclopropila ou ciclobutila ou ciclopentila, C6- 10aril-C1-4alquila tal como fenil metila (benxila) e C1-6-alquila tal como metila, etila, n- ou iso-propila, n-butila, isobutila, sec-butila e i- butila, e pentila e hexila ramificada ou reta, em que qualquer resíduo alquila é substituída, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxila e C1- 4-alcóxi tal como metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec -butóxi e terc-butóxi, ou
[00082] R8A e R8B, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico saturado de 4 a 7 membros tal como pirrolidina, piperidina homopiperidina, piperazina, homopiperazina e morfolina, substituído, de uma forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de halogênio tal como flúorflúor ou cloro, hidroxila, C1-4-alquila tal como metila, etila, n- ou iso-propila, n-, sec- ou terc-butila, flúor-C1- 4-alquila e C1-4-alcóxi tal como metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n- butóxi, isobutóxi, sec-butóxi e terc-butóxi ou o anel heterocíclico saturado de 4 a 7 membros é ligado, de uma maneira opcional, ao C6- 10arila ou sistema de anel heteroarila, o anel heterocíclico saturado de 4 a 7 membros ou the C6-10aril sendo substituído, de uma forma opcional, with com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de halogênio tal como flúorflúor ou cloro, hidroxila, C1-4-alquila tal como metila, etila, n- ou iso-propila, n-, secou terc-butila, flúor-C1-4-alquila e C1-4-alcóxi tal como metóxi, etóxi, n- propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi e terc-butóxi ; O Grupos R10A e R10B
[00083] Como definido acima, R10A e R10B são, cada um selecionado, de forma independente, a partir de hidrogênio e C1-6- alquila tal como metila, etila, n- ou iso-propila, n-butila, isobutila, sec - butila e i-butila, pentila e hexila ramificada ou reta, em que a refererida C1-6-alquila é substituída, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxila e C1-4-alcóxi tal como metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n- butóxi, isobutóxi, sec -butóxi e terc-butóxi, ou
[00084] R10A e R10B, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico saturado de 4 a 7 membros anel tal como pirrolidina, piperidina homopiperidina, piperazina, homopiperazina e morfolina ou a heteroaril anel tal como pirro1, imidazol, indol, isoindol, indazol, e purine, substituído, de uma forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxila, C1-4-alquila tal como metila, etila, n- ou iso-propila, n-, sec- ou terc-butila, flúor-C1-4-alquila tal como flúorflúormetila, triflúorflúormetila, 2-flúorflúoretila e 2,2,2- triflúorflúoretila e C1-4-alcóxi tal como metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi e terc-butóxi.
[00085] Em uma modalidade particularmente preferida da presente invenção R1 é CONR3R4 ou heteroarila tal como benzoxazolila, indolila, azaindolila, imidazolila, benzimidazolila, oxazolila, oxadiazolila ou tetrazolila, ani of o qual pode ser substituído, de uma forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de, for exemplo, halogênio tal como flúor, cloro, ciano, C1-6- alquila tal como metila, etila, propila, iso-propila, terc-butila, n-butila,, C3-5-cicloalquila tal como ciclopropila, ciclopentila, C1-4-alcóxi tal como metóxi, flúor-C1-6-alquila tal como triflúorflúormetila, flúor-C1-4- alcóxi, e heteroarila tal como piridila.
[00086] Em uma modalidade particularmente alternativa preferida da presente invenção R1 é CONR3R4 em que R4 é hidrogênio ou metila e R3 é selecionado a partir de tetra-hidropiranila, isopropilmetila, tetra- hidropiranilmetila, imidazoliletila, metoxietila, N-metilimidazolilmetila, tetra-hidrofuranilmetila, 1-flúorflúortila, oxazolilmetila, piridilmetila, 2,2- diflúorflúormetila, tetra-hidrofuranila, metila, etila, n- ou iso-propila, n- sec-ou terc-butila, ciclopropila, hidroxietila, cianoetila, fenila, piridila, clorofenila, metóxifenila, metilfenila, hidróxifenila, tiazoloilmetila, indolila, metóxipropila, tetra-hidroisoquinolinila, furilmetilpiridiletila, tiazolila, ciclopropilmetila. Em uma modalidade preferida ani one of the R3 substituintes são substituído, de uma forma opcional, with um ou mais optional substituintes tal como halogênio ou C1-4 alquila.
[00087] Em uma modalidade particularmente preferida da presente invenção X é um radical 2,6-piridila de Fórmula (A).
[00088] Em uma modalidade particularmente alternativa preferida da presente invenção Y é um radical homopiperazinila de Fórmula (H) quando n é 2, ou um radical piperazina de Fórmula (H) quando n é 1, quer sendo substituído, de uma forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxila, C1-4-alquila tal como metila, um radical C1-4-alquileno bivalente o qual forma uma ponte entre os anéis de carbono da referida homopiperazina ou piperazina tal como -CH2CH2- ou - CH2CH2CH2-, C1-4-alcóxi tal como metóxi, flúor-C1-4-alquila tal como di- e triflúorflúormetila, ou um radical flúor-C1-4-alquileno bivalente o qual forma uma ponte entre os anéis de carbono da referida homopiperazina ou piperazina, e flúor-C1-4-alcóxi tal como mono-, di-, e tri-flúorflúormetóxi.
[00089] Em ainda uma modalidade particularmente preferida da presente invenção Y é um radical homopiperazinila de Fórmula (H) quando n é 2, ou a piperazina radical de Fórmula (H) quando n é 1, quer sendo substituído, de uma forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxila, C1-4-alquila tal como metila, um radical C1-4-alquileno bivalente o qual forma uma ponte entre os anéis de carbono da referida homopiperazina ou piperazina tal como -etileno- ou -propileno- , C1-4-alcóxi tal como metóxi, flúor-C1-4-alquila tal como di- e triflúorflúormetila, ou um radical flúor-C1-4-alquileno bivalente o qual forma uma ponte entre os anéis de carbono da referida homopiperazina ou piperazina, e flúor-C1-4-alcóxi tal como mono-, di-, e tri-flúorflúormetóxi, e R2 é selecionado a partir de um radical 4- piperidina de Fórmula (N) em que o é 2 e p é 1, um radical 1,4-ciclo- hexila de Fórmula (R) ou um-radical CH2morfilin-3-ila de Fórmula (Q) em que w é O, e em que os radicais sa referida 4-piperidina, e referida 1,4-ciclo-hexila e referida -CH2morfilin-3-ila são substituídos, de uma forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxila, C1-4-alquila tal como metila, etila, C1-4-alcóxi tal como metóxi, flúor-C1-4-alquila tal como mono-, di-, e tri-flúorflúormetila, e flúor-C1-4-alcóxi tal como mono, di-, e tri- flúorflúormetóxi.
[00090] Em uma modalidade particularmente alternativa preferida da presente invenção Y é um radical piperazina de Fórmula (H) em que n é 1, substituído, de uma forma opcional, como definido acima, e R2 é um radical 4-azepina de Fórmula (N) em que 0 é 2 e p é 2, referido radical 4-azepina sendo substituído, de uma forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxila, C1-4-alquila tal como metila, C1-4-alcóxi tal como metóxi, flúor-C1-4-alquila tal como triflúorflúormetila, e flúor-C1- 4-alcóxi.
[00091] Em uma modalidade preferida R3 é piridila substituído, de uma forma opcional, com um ou mais substituintes selecionado a partir de halogênio tal como flúor ou cloro, C1-4-alquila tal como metila ou etila ou isopropila, C1-4-alcóxi tal como metóxi, ou flúor-C1-4-alquila.
[00092] Em uma modalidade alternativa R3 é 4-piridila opcionalmente substituído com um ou mais grupos metila. Utilitários
[00093] Os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de cânceres. Exemplos de tais cânceres incluem cânceres do sistema hematopoiético, tais como mieloma múltiplo e linfoma não- Hodgkin. Exemplos de outros fármacos que podem ser utilizados em combinação com os compostos da presente invenção para o tratamento de cânceres, incluindo cânceres por exemplo, do sistema hematopoiético, incluem os agentes que inibem a fatores de crescimento tais como GCSF e VEGF (por exemplo, avast e aflibercept).
[00094] Os compostos da presente invenção são também úteis no tratamento de lesões, incluindo danos no coração, fígado, rim, cérebro e ossos. Exemplos de outros fármacos que podem ser utilizados em combinação com os compostos da presente invenção para o tratamento de tais lesões incluem agentes que inibem os fatores de crescimento tais como GCSF e VEGF.
[00095] Os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de infecções virais, por exemplo, o HIV/AIDS. Exemplos de outros fármacos que podem ser utilizados em combinação com os compostos da presente invenção para o tratamento de infecções virais incluem, por exemplo, os antagonistas do CCR5 incluindo maraviroc e SCH532702, e anti-retrovirais incluindo os inibidores da transcriptase reversa (por exemplo, zidovudina, abacavir, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, emtricitabina, tenofovir, adefovir, efavirenz a nevirapina, etravirina, delavirdinaetc), e inibidores da protease (por exemplo, sna presente invençãonavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir), e inibidores de integrase (por exemplo, raltegravir), e antivirais, tais como aciclovir e plecoranil.
[00096] Os compostos da presente invenção são úteis no tratamento da neuropatia. Um exemplo é a neuropatia periférica relacionada com neuropatia HIV, que afeta aproximadamente 50% dos doentes com HIV. Exemplos de outros fármacos que podem ser utilizados em combinação com os compostos da presente invenção para o tratamento de neuropatia, incluindo neuropatia relacionada com o HIV, incluem opiáceos periféricos tais como fentanil, antiepilépticos, tais como gabapentina e pregabalina, e antidepressivos tricíclicos tais como a amitriptilina.
[00097] Os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de neo-vascularização da retina, o que é uma causa importante de cegueira em pacientes com diabetes e degeneração macular relacionada com a idade. Exemplos de outros fármacos que podem ser utilizados em combinação com os compostos da presente invenção para o tratamento de neo-vascularização retinal incluem inibidores de VEGF, tais como Avastin e Lucentis.
[00098] Os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de vários tipos de cânceres, incluindo as células não- pequenas do pulmão, mama e neuroblastoma. Exemplos de outros fármacos que podem ser utilizados em combinação com os compostos da presente invenção para o tratamento de câncer incluem outros agentes anticâncer, incluindo fármacos anti-angiogênicos, tais como agentes de Avastin e inibidores de VEGF e de receptores de PDGF, tais como Lucentis e SUTENT. Síntese
[00099] Os compostos de Fórmula (I) acima podem ser preparados por, ou em analogia com, os métodos convencionais. A preparação dos intermediários e os compostos de acordo com os exemplos da presente invenção podem, nomeadamente, serem iluminados por, mas não limitados a, os seguintes Esquemas. As definições de variáveis nas estruturas nos esquemas mencionados na presente invenção são compatíveis com as das posições correspondentes nas Fórmulas delinadas na presente invenção.
[000100] Esquema 1. Preparação de compostos de Fórmula (I) em que X é um radical 2,6-piridila de Fórmula geral (A).
Figure img0005
[000101] em que R1, R2, R3, R4, X e I são como definidos na Fórmula (I).
[000102] Os compostos de Fórmula geral (I) em que X é um radical 2,6-piridila podem ser facilmente preparados a partir de compostos intermediários de Fórmula geral (III) (como ilustrado no Esquema 1, acima) por meio da substituição do halogênio com H-Y-R2 ou, alternativamente, por meio do deslocamento do halogênio com H-Y-H (ou uma versão adequadamente protegida do mesmo) e adição subsequente do grupo R2, por exemplo, por meio da alquilação redutora com um composto carbonila da Fórmula O = R 2. O grupo H- Y-R2 podem ser preparados por exemplo, por meio da alquilação redutiva do H-Y-H (ou uma versão da proteção apropriada do mesmo) com um composto de carbonila de Fórmula O = R 2. Os compostos intermediários de Fórmula geral (III) podem ser prontamente preparados por exemplo por meio da reação de Suzuki de um ácido borônico R1B (OH) 2 com 2-cloro-6-iodopiridina, por meio da condensação de uma amina com ácido R3R4NH2 6-cloropiridina-2- carboxílico ou por meio da condensação de um halo-cetona com a 6- cloropiridina-2-carboximidamida. Todas estas alternativas são exemplificadas na seção experimental abaixo.
[000103] Esquema 2. Preparação alternativa de compostos de Fórmula (I) em que X é um radical 2,6-piridila da Fórmula (A).
Figure img0006
[000104] em que R1, R2, R3, R4, X e I são como definidos na Fórmula (I).
[000105] Os compostos de Fórmula geral (I) em que X é um radical 2,6-piridila pode alternativamente ser facilmente preparado a partir de compostos intermédios de Fórmula geral (IV) (como ilustrado no Esquema 2, acima), por exemplo por meio da condensação com uma amina R3R4NH2, por meio da conversão do grupo ácido carboxílico em uma cetona de grupo R3CO, ou por meio da conversão do grupo carboxílico para um grupo heteroarila através de procedimentos padrão. Os compostos intermediários de Fórmula geral (IV) podem ser facilmente preparados a partir de compostos intermediários de Fórmula geral (V) por desproteção do terc-butil éster. Os compostos intermediários de Fórmula geral (V) podem por sua vez ser facilmente preparados a partir de terc-butil 6-cloropiridina-2-carboxilato de metila por meio do deslocamento do halogênio com H-Y-R2 ou, alternativamente, por meio do deslocamento do halogênio com H-Y-H (ou uma versão adequadamente protegido do mesmo) e adição subsequente do grupo R2, por exemplo, por meio da alquilação redutora com um composto carbonila da Fórmula O = R 2. O grupo H- Y-R2 podem ser preparados por exemplo, por meio da alquilação redutiva do H-Y-H (ou uma versão adequadamente protegido do mesmo) com um composto de carbonila de Fórmula O = R2. Todas estas alternativas são exemplificadas na seção experimental abaixo.
[000106] Os grupos R1 e R2 nos esquemas 1 e 2 também podem ser convertidos por meio dos métodos sintéticos em alternativa os grupos R1 e R2. As vias descritas nos Esquemas 1 e 2 referem-se a um radical X, sendo 2,6-piridila de Fórmula geral (A). Os métodos análogos podem ser utilizados com a finalidade de preparar compostos de Fórmula (I) em que X é alternativamente um radical de Fórmula (B)-(G), inclusive.
[000107] As condições de reação adequadas para as etapas de reação individuais são conhecidas por uma pessoa versada na técnica. As condições de reação específicas para os exemplos da presente invenção são também descritos na seção experimental. Os materiais de partida necessários para a preparação dos compostos de Fórmula (I) ou estão comercialmente disponíveis, ou podem ser preparados por meio dos métodos conhecidos na técnica.
[000108] Os processos descritos a seguir na seção experimental podem ser efetuados com a finalidade de dar um composto da presente invenção sob a forma de uma base livre ou como um sal de adição de ácido. Um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável pode ser obtido por meio da dissolução da base livre em um solvente orgânico adequado e tratamento da solução com um ácido, de acordo com procedimentos convencionais com a finalidade de preparar os sais de adição de ácido a partir de compostos de base. Exemplos de ácidos que formam sais de adição são mencionadas acima.
[000109] Os compostos de Fórmula (I) podem possuir um ou mais átomos de carbono quirais, e podem, portanto, ser obtidos na forma de isômeros ópticos, por exemplo, como um enantiômero puro, ou como uma mistura de enantiômeros (racemato) ou como uma mistura contendo os diastereoisômeros. A separação de misturas de isômeros ópticos para obter enantiômeros puros é bem conhecida na técnica e podem, por exemplo, ser conseguida por meio da cristalização fraccionada de sais com opticamente ativos (quirais) ácidos ou por meio da separação cromatográfica em colunas quirais.
[000110] Os produtos químicos utilizados nas vias de síntese delineados na presente invenção podem incluir, por exemplo, solventes, reagentes, catalisadores, reagentes de grupo de proteção e grupo de desproteção. Exemplos de grupos de proteção são t- butoxicarbonila (Boc) e benziIa. Os métodos descritos acima também podem incluir adicionalmente as etapas, antes ou depois das etapas descritas na presente invenção especificamente, para adicionar ou remover os grupos de proteção adequados, de modo a finalmente permitir a síntese dos compostos. Além disso, as várias etapas de síntese podem ser realizadas em uma sequência alternada ou ordem com a finalidade de se obter os compostos desejados. As transformações da química de síntese e as metodologias de grupo de proteção (proteção e desproteção) úteis na síntese de compostos aplicáveis são conhecidas na técnica e incluem, por exemplo, as descritas em R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989) ; TW Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Sinthesis, 3a Ed., John Wiley e Sons (1999),. L. Fieser e M. Fieser, Fieser e Fieser Reagents for Organic Synthesis de, John Wilei e Sons (1994), e L. Paquette, ed., Enciclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley e Sons (1995) e edições posteriores dos mesmos.
[000111] As seguintes abreviaturas foram utilizadas:
Figure img0007
Figure img0008
[000112] A recitação de uma lista de grupos químicos em qualquer definição de uma variável na presente invenção inclui as definições da variável como um único grupo ou a combinação dos grupos listados. A recitação de uma modalidade inclui que qualquer modalidade na presente invenção, como modalidade simples ou em combinação com quaisquer outras modalidades ou partes das mesmas.
[000113] A presente invenção será agora adicionalmente ilustrada por meio dos seguintes exemplos não limitantes. Os exemplos específicos seguintes não devem ser interpretados como meramente ilustrativos, e não limitativos do restante da descrição da presente invenção de qualquer forma que seja. Sem mais elaboração, crê-se que aquele que é versado na técnica pode, com base na presente descrição, utilizar a presente invenção na sua máxima extensão. Todas as referências e publicações citadas na presente invenção são incorporadas na presente invenção por meio de referência na sua totalidade. EXEMPLOS E COMPOSTOS INTERMEDIÁRIOS Métodos Experimentais
[000114] Todos os reagentes eram de grau comercial e foram utilizados como recebidos sem purificação, a menos que seja especificado de uma outra forma. Solventes de grau de reagente foram utilizados em todos os casos. Os espectros de massa de alto desempenho (HRMS) foram obtidos em um Agilent MSD-TOF ligado a um Agilent 1100
[000115] Sistema de HPLC. Durante as análises, a calibração foi verificada por meio de duas massas e corrigida automaticamente, quando necessário. Os espectros foram adquiridos em um modo de eletroaspersão positivo. A faixa de massa adquirida foi m/z 100-1100. O perfil de detecção dos picos de massa foi usado. A HPLC analítica foi realizada em um sistema Agilent 1100 usando um Fenomenex Synergi, RP-Hidro, 150 x 4,6 mm, coluna 4 μm com um caudal de 1,5 mL por min a 30° C e um gradiente de acetonitrila 5 a 100% (+ 0,085% de TFA) em água (0,1% de TFA) ao longo de 7 min, (200-300 nm), a menos que indicado de outra forma. A cromatografia flash foi realizada em qualquer sistema equipado com um companheiro de RediSep ou colunas de sílica GraceResolv ou um sistema instantânea mestre pessoal equipado com gigatubes Estratos SI-1 ou de sílica em uma coluna de vidro por meio da ação da gravidade (sílica ICN, 18 a 32 μm, 60 A) CombiFlash. HPLC de fase reversa foi realizada em um sistema Gilson (bomba Gilson com bomba Gilson 322 de equilíbrio 321 e amostrador Gilson 215automático), equipado com Fenomenex Synergi Hidro RP 150 x 10 mm, ACE-5AQ, 100 x 21,20 milímetros ou IMC ODS-A 100/150 x 20 colunas mm. Cromatografia em coluna de fase reversa foi realizada em um sistema Gilson (Gilson 321 e bomba Gilson FC204 colctor de frações), equipado com Merck LiChroprep ® RP-18 (colunas 40-63 um) de sílica. Irradiação de micro-ondas foram realizadas usando um forno de micro-ondas Biotage ou CEM. As hidrogenações foram realizadas utilizando um Thales H-H-cubo ou cubo midi. Os compostos foram automaticamente nomeados com 6,0 ACD. Todos os compostos foram secos em um forno de vácuo durante a noite. Os rendimentos foram arredondados para a próxima%. Onde os rendimentos não são incluídos, os intermediários foram usados brutos. As reações foram monitorizadas por TLC, HPLC ou LCMS. As reações foram realizadas à temperatura ambiente a menos que indicado de uma outra maneira. INTERMEDIÁRIO 1 2-(dibenzilamino) ciclopentan-1-ol
Figure img0009
[000116] 2-aminociclopentanol (500 mg, 3,63 mmol) e benzaldeído (810 mg, 7,63 mmol) foram dissolvidos em DCM (20 mL), NaBH (OAc) 3 (2,31 g, 10,9 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 24 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (50 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (40 mL), salmoura (30 mL) e seca (MgSO4). A mistura da reação foi agitada com a resina de isocianato durante 18 horas, filtrada e concentrada in vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto (436 mg, 43%) como um óleo incolor. LCMS (ES +): 282,1 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 2 N, N-dibenzil-2-flúorflúorciclopentan-1-amina
Figure img0010
[000117] O intermediário 1 (400 mg, 1,42 mmol) foi dissolvido em DCM (20 mL) e DAST (344 mg, 2,13 mmol) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada durante 4 h, diluída com DCM (30 mL), lavada com NaHCO3 sat aq (40 mL), seca (MgSO4) e concentrada em vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto (330 mg, 82%) como uma goma castanha clara. LCMS (ES +): 284,1 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 3 2-FlúorFlúorciclopentan-1-amina
Figure img0011
[000118] O Intermediário 2 (330 mg, 116 mmol) foi dissolvido em MeOH (15 mL) e hidrogenado usando um H-Cube (80 bar, 60°C, 1 mL/min) ao longo de 10% de Pd/C. A solução MeOH resultante foi utilizada sem purificação. LCMS (ES +): 104,0 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 4
Figure img0012
1-FlúorFlúorpropan-2-amina
[000119] FlúorFlúoracetona (500 mg, 6,57 mmol), benzilamina (704 mg, 6,57 mmol) e NaBH (OAc) 3 (4,18 g, 19,7 mmol) foram dissolvidos em DCM (20 mL) e agitados durante 18 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (80 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (75 mL), solução salina (75 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH (10 mL), 10% Pd/C (100 mg) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 4 d, sob uma atmosfera de H2. A mistura de reação foi filtrada através de celite e a solução MeOH resultante foi utilizada sem purificação. LCMS (ES +): 77,8 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 5 4,4,4-triflúorflúorbutan-2-amina
Figure img0013
[000120] O Intermediário 5 foi preparado de forma semelhante ao Intermediário 4, utilizando 4,4,4-triflúor-2-butanona em vez de flúorflúoracetona. LCMS (ES +): 128,1 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 6 1, 1-Diflúorflúorpropan-2-amina
Figure img0014
[000121] O Intermediário 6 foi preparado de modo semelhante ao Intermediário 4 utilizando 1,1-diflúorflúoracetona em vez de flúorflúoracetona. LCMS (ES +): 96,0 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 7 1-(2-Flúor-1-flúorflúormetil-etil)-piperidin-4-ona
Figure img0015
[000122] 1,4-pentadien-3-ol (200 mg, 2,38 mmol) e IBX (999 mg, 3,57 mmol) foram dissolvidos em DCE (15 mL) e aquecidos a 70°C durante 3 h. A mistura de reação foi filtrada, diluída com MeOH (10 mL) e 2-flúor-1-flúorflúormetil-etilamina (226 mg, 2,38 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 70°C durante 3 h. A resina de isocianato foi adicionada e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h, filtrada e concentrada em vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto (160 mg, 38%) como uma goma cor de laranja. LCMS (ES +): 178,1 [MH] +. INTERMEDIÁRIOS 8 a 20
[000123] Os Intermediários 8 a 20 foram preparados de forma semelhante ao Intermediário 7, vide a Tabela 1 abaixo. Tabela 1: Preparação de intermediários de piperidin-4- ona
Figure img0016
Figure img0017
[000124] Monohidrato de cloridrato de 4-piperidonao (1,00 g, 6,50 mmol), 2-bromoetil-metila éter (1,00 g, 7,20 mmol) e K2CO3 (1,80 g, 13,0 mmol) foram dissolvidos em MeCN (20 mL) e a mistura de reação foi agitada a 75°C durante 6 h. A mistura de reação foi filtrada e os solventes removidos sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (30 mL), agitado com resina de isocianato de 2 h, seco (MgSO4) e concentrado sob vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto (180 mg, 18%) como uma goma incolor. INTERMEDIÁRIOS 22 A 25
[000125] Os Intermediários 22 a 25 foram preparados de forma semelhante ao Intermediário 21, vide a Tabela 2 abaixo. Tabela 2: Preparação de intermediários piperidin-4-ona
Figure img0018
Figure img0019
INTERMEDIÁRIO 26 1-Bromopentan-2-ona
Figure img0020
[000126] 2-pentanona (10,6 mL, 100 mmol) foi dissolvida em MeOH (60 mL) e resfriada a -5°C. Bromo (5,13 mL, 100 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 4 horas mantendo a temperatura abaixo de 10°C. Água (30 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura da reação foi vertida em água (100 mL) e extraída com DCM (2 x 200 mL). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 sat aq (200 mL), água (200 mL), seca (CaCl2) e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado por meio da destilação de Kugelrohr com a finalidade de dar o composto do título como um óleo amarelo pálido (8,22 g, 50%). INTERMEDIÁRIOS 27 A 32
[000127] Os Intermediários 27 a 32 foram preparados de forma semelhante ao Intermediário 26, vide a Tabela 3 abaixo. Tabela 3: Preparação de alfa-bromocetonas
Figure img0021
Figure img0022
[000128] 2-hexanona (4,94 mL, 39,9 mmol) e iodo (20,2 g, 79,9 mmol) foram dissolvidos em DME (100 mL) e agitados durante 24 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (200 mL) e lavada com tiossulfato de potássio a 1M aq (200 mL), uma solução aquosa de Na2CO3 a 1M (200 mL) e água (100 mL). A fração orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio da destilação de Kugelrohr (120°C, 1 mBar), com a finalidade de dar o composto do título como um óleo castanho escuro (2,46 g, 27%). INTERMEDIÁRIO 34 N-{1-[metóxi(metil) carbamoil] propil} carbamato de terc-butila
Figure img0023
[000129] Ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-butírico (500 mg, 2,46 mmol), HBTU (1,03 g, 2,71 mmol) e DIPEA (1,22 mL, 7,38 mmol) foram dissolvidos em DMF (10 mL) e agitados durante 30 min. Cloridrato de N, O-dimetil-hidroxilamina (360 mg, 3,69 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 1 h. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna com a finalidade de dar o composto do título (380 mg, 63%) como um óleo creme. LCMS (ES +): 269,2 [MNa] +. INTERMEDIÁRIO 35 Ácido 4-Amino-hexan-3-ona 2,2,2-trifluoracético
Figure img0024
[000130] O Intermediário 34 (4,97 g, 20,2 mmol) foi dissolvido em THF (100 mL) e brometo de etilmagnésio (20,0 mL, 3,2 M em 2- metiltetra-hidrofurano, 64,0 mmol) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada durante 4 h, resfriada bruscamente com NH4CI sat aq (20 mL) e extraída com EtOAc (2 x 200 mL). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa de HCL a 1 M (200 mL), Na2CO3 aq a 1 M (200 mL), secas (MgSO4) e concentradas sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (100 mL), TFA (25 mL) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 3 h e concentrada sob vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto mencionado (4,98 g) como uma goma vermelha. LCMS (ES +): 116,2 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 36 6-cloropiridina-2-carboxilato de terc-butila
Figure img0025
[000131] Ácido 6-cloropiridina-2-carboxílico (5,00 g, 31,7 mmol) foi dissolvido em DCM (150 mL) e cloreto de oxalila (5,45 mL, 63,5 mmol) e DMF (1 mL) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada durante 3 h, concentrada sob vácuo e sujeita a azeotropia com DCM. O resíduo foi dissolvido em THF (150 mL) e potássio Terc-butóxido de potássio (3,39 mg, 47,6 mmol) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada durante 18 h, resfriada bruscamente com água (250 mL) e extraída com DCM (3 x 150 mL). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 sat aq (150 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna com a finalidade de dar o composto do título (3,11 g, 46%) como um sólido branco. LCMS (ES +): 236,1 [MNa] +. INTERMEDIÁRIO 37 6-cloro-piridina-2-carboxilato de metila
Figure img0026
[000132] Ácido 6-cloropiridina-2-carboxílico (15,0 g, 0,11 mol) foi dissolvido em DCM (300 mL) e DMF (1,5 mL) e cloreto de oxalila (27,4 g, 0,22 mol) foi adicionado gota a gota durante 10 min. A mistura da reação foi agitada durante 1 h, MeOH (50 mL) foi adicionado gota a gota durante 5 min e a mistura da reação foi agitada durante 1,5 h. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi azeotropado com DCM (2 x 150 mL) com a finalidade de dar o composto do título bruto (16,5 g, 100%) como um sólido verde. LCMS (ES +): 154,5 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 38 6-cloro-N-(ciclopropilmetil)-piridina-2-carboxamida
Figure img0027
[000133] Ácido 6-cloropiridina-2-carboxílico (5,00 g, 31,7 mmol) foi dissolvido em DCM (100 mL) e DMF (0,5 mL) e cloreto de oxalila (6,54 mL, 76,2 mmol) foram adicionados gota a gota. A mistura da reação foi agitada durante 2 h, concentrada em vácuo e sujeita a azeotropia com DCM. O resíduo foi dissolvido em DCM (100 mL), DIPEA (22,6 mL, 127 mmol) e aminometilciclopropano (5,51 mL, 63,5 mmol) foram adicionados gota a gota e a mistura da reação foi agitada durante 4 h. A mistura da reação foi lavada com Solução NaHCO3 sat aq (250 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto mencionado (6,50 g, 97%) como uma goma castanha clara. LCMS (ES +): 211,2 [MH] +. INTERMEDIÁRIOS 39 A 44
[000134] Os Intermediários 39 a 44 foram preparados de forma semelhante ao Intermediário 38, vide a Tabela 4 abaixo.
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[000135] Ácido 6-cloropiridina-2-carboxílico (1,20 g, 7,62 mmol) e Cloreto de amônio (0,81 g, 15,2 mmol) foram dissolvidos em DMF (20 mL) e DIPEA (5,31 mL, 30,5 mmol), HONB (2,05 g, 11,4 mmol) e HBTU (4,33 g, 11,4 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada durante 1 h e os solventes foram removidos em vácuo. O resíduo foi partilhado entre DCM (50 mL) e uma HCL aquoso a 1 M (50 mL) e a fração aquosa foi extraída com DCM (2 x 25 mL). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com solução NaHCO3 sat aq (50 mL), solução salina (50 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi recristalizado a partir de MeOH/água com a finalidade de dar o composto do título (1,12 g, 94%) como um sólido branco. LCMS (ES +): 157,4 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 46 6-Cloro-N-(4-oxohexan-3-il)-piridina-2-carboxamida
Figure img0030
[000136] O Intermediário 46 foi preparado de modo semelhante ao Intermediário 45, utilizando o Intermediário 35 em vez de cloreto de amônio, com a finalidade de dar o composto do título bruto (33%) como um óleo cor de laranja. LCMS (ES +): 255,1 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 47 N-Butil-6-cloro-piridina-2-carboxamida
Figure img0031
[000137] Ácido 6-cloro-piridina-2-carboxílico (500 mg, 3,17 mmol), EDC.HCL (1,34 g, 6,98 mmol) e HOBN (1,42 g, 7,93 mmol) foram dissolvidos em DCM (30 mL) e a NEM (914 mg, 7,93 mmol) e n- butilamina (376 μL, 3,81 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada durante 16 h, lavada com NaHCO3 sat aq (2 x 20 mL), HCL aq a 1 M (2 x 20 mL), salmoura (20 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna com a finalidade de dar o composto do título (321 mg, 48%) como um líquido incolor. LCMS (ES +): 213,5 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 48 6-Cloro-N-etilpiridina-2-carboxamida
Figure img0032
[000138] O Intermediário 48 foi preparado de modo semelhante ao Intermediário 47, usando etilamina em vez de n-butilamina com a finalidade de se obter o composto do título bruto (45%) como um líquido incolor. LCMS (ES +): 185,5 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 49 6-Cloro-N-[3-(1H-imidazol-1-il) propil] piridina-2- carboxamida
Figure img0033
[000139] Ácido 6-cloro-piridina-2-carboxílico (1,00 g, 6,35 mmol) foi dissolvido em DCM (20 mL) e HOBt (1,03 g, 7,62 mmol), EDC.HCl (1,46 g, 7,62 mmol) e 1-(3 -aminopropil) imidazol (0,95 g, 7,62 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada durante 18 h, diluída com DCM (130 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (100 mL), solução salina (30 mL), água (30 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi triturado com água com a finalidade de dar o composto do título bruto mencionado (1,05 g, 63%) como um sólido esbranquiçado. LCMS (ES +): 266 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 50 2-(6-Cloropiridin-2-il)-1-metil-1H-indol
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[000140] 2-Cloro-6-iodopiridina (400 mg, 1,67 mmol), ácido N-metil- indol-2-borônico (292 mg, 1,67 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paládio (O)(O) (154 mg, 0,13 mmol) e Na2CO3 (442 mg, 4,18 mmol) foram dissolvidos em água (10 mL) e dioxano (10 mL) e aquecidos utilizando um micro-ondas (110°C, absorção elevada) durante 1 h. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi partilhado entre DCM (50 mL) e água (30 mL). A fração aquosa foi extraída com DCM (30 mL) e as frações orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentrada em vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto (406 mg) como uma goma castanha. LCMS (ES +): 243,2 [MH] +. INTERMEDIÁRIOS 51 A 60
[000141] Os Intermediários 51 a 60 foram preparados de forma semelhante ao Intermediário 50, vide a Tabela 5 abaixo. Tabela 5: As reações de Suzuki com 2-cloro-6- iodopiridina
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[000142] 2-Cloro-6-cianopiridina (11,2 g, 80,8 mmol) foi dissolvido em EtOH (200 mL), o gás HCL foi passado através da solução durante 5 min e a mistura de reação foi agitada durante 18 h. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em uma solução de amoníaco a 7 M em MeOH (100 mL) e agitado durante 3 d. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi triturado com EtOAc (3 x 50 mL) com a finalidade de dar o composto do título bruto como um sólido cor de rosa pálido (12,3 g, 98%). LCMS (ES +): 156,2 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 62 2-Cloro-6-(5-metil-1H-imidazol-2-1)-piridina
Figure img0037
[000143] O Intermediário 61 (500 mg, 3,21 mmol), bromoacetona (296 μL, 3,53 mmol) e K2CO3 (444 mg, 3,21 mmol) foram dissolvidos em EtOH (10 mL) e aquecidos a refluxo durante 2 h. Bromoacetona adicional (148 μL, 1,77 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a refluxo durante 4 h. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em solução aquosa de Na2CO3 a 1 M (50 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As frações orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna com a finalidade de dar o composto do título (420 mg, 68%) como uma goma laranja. LCMS (ES +): 194,1 [MH] +. INTERMEDIÁRIOS 63 A 74
[000144] Os Intermediários 63 a 74 foram preparados de forma semelhante ao Intermediário 62 usando o intermediário alfa- bromocetona apropriado, vide a Tabela 6 a seguir. Tabela 6: Preparação de imidazóis a partir do Intermediário 61
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[000145] O Intermediário 46 (1,81 g, 7,11 mmol) e Acetato de de amônio (274 mg, 3,55 mmol) foram dissolvidos em amônía a 7 M em metanol (15 mL) e aquecidos utilizando um forno de micro-ondas a 100°C durante 30 min e a 120°C durante 30 min. O acetato de amônio adicional (1,00 g, 13,0 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida utilizando um forno de micro-ondas, a 120°C durante 2 h, vertida em água (100 mL) e extraída com DCM (3 x 100 mL). As frações orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna com a finalidade de dar o composto do título (1,54 g, 92%) como um óleo amarelo. LCMS (ES +): 236,1 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 76 2-Cloro-6-(4-etil-1-metil-1H-imidazol-2-1)-piridina
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[000146] O Intermediário 63 (203 mg, 0,98 mmol) e NaH (47,0 mg, dispersão a 60% em óleo mineral, 1,17 mmol) foram dissolvidos em THF (10 mL), iodometano (67,0 μL, 1,08 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 2 h, vertida em água (25 mL) e extraída com EtOAc (3 x 25 mL). As frações orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentrada sob vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto como um óleo amarelo pálido (212 mg, 98%). LCMS (ES +): 222,2 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 77 2-Cloro-6-{1H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il}-piridina
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[000147] Ácido 6-cloropiridina-2-carboxílico (2,00 g, 12,7 mmol), 3,4- diaminopiridina (1,52 g, 14,0 mmol) e DIPEA (2,43 mL, 14,0 mmol) foram dissolvidos em DMF (20 mL) e HBTU (5,29 g, 14,0 mmol) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada durante 48 h e concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 mL), lavado com Na2CO3 aq a 1 M (2 x 100 mL), água (100 mL), seco (MgSO4) e concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna, dissolvido em AcOH e aquecido a 120°C durante 50 min. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi suspenso em Na2CO3 aq a 1 M (50 mL) e extraída com EtOAc (5 x 50 mL). As frações orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna e recristalização a partir de MeOH com a finalidade de dar o composto do título (534 mg, 37%) como um sólido branco. INTERMEDIÁRIO 78 6-(1,4-diazepan-1-il) piridina-2-carboxilato de terc-butila
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[000148] O Intermediário 36 (3,00 g, 14,0 mmol) foi dissolvido em DMA (60 mL) e homopiperazina (7,03 g, 70,2 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida utilizando um forno de micro-ondas (180°C, absorção elevada) durante 35 minutos e os solventes foram removidos em vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (150 mL) e lavado com Na2CO3 sat aq (100 mL), salmoura (100 mL), seco (MgSO4) e os solventes foram removidos em vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto mencionado (3,37 g, 87%) como um líquido amarelo. LCMS (ES +): 278,1 [MH] +. INTERMEDIÁRIOS 79 A 118
[000149] Os Intermediários 79 a 118 foram preparados de forma semelhante ao Intermediário 78, por meio da reação de 6-cloro-2- piridinas substituídas com homopiperazina ; vide a Tabela 7 abaixo. Tabela 7: Preparação dos intermediários de piridina substituídos com 6-1,4-di-diazepani-1-il)-2
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* O grupo de proteção Boc/benzenossulfonila é removido durante o curso desta reação # comercialmente disponível INTERMEDIÁRIO 119 N-(Ciclopropilmetil) -6-[4-iperidin-4-il)-1,4-diazepan-1-il] piridina-2-carboxamida
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[000150] O Intermediário 81 (1,50 g, 5,50 mmol) e terc-butil éster do ácido 4-oxo-piperidina-1- carboxílico (1,09 g, 5,50 mmol) foram dissolvidos em DCM (30 mL) e NaBH (OAc) 3 (5,79 g, 27,3 mmol) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada durante 4 d, diluída com DCM (150 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (2 x 75 mL), salmoura (75 mL) e seca (MgSO4). A mistura da reação foi agitada com a resina de isocianato durante 2 h e os solventes foram removidos sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (40 mL), TFA (4 mL) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 18 h. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi dessalinizado (K2CO3 em DCM) e purificado por meio da cromatografia em coluna com a finalidade de dar o composto do título (600 mg, 31%) como uma goma incolor LCMS (ES +):. 357,8 [MH] +. INTERMEDIÁRIOS 120 A 124
[000151] Os Intermediários 120 a 124 foram preparados de forma semelhante ao Intermediário 119, por meio da reação de piridinas 6-(1, 4-diazepani-1-il)-2-substituídas com terc-butil éster do ácido 4-oxo- piperidina-1- carboxílico e a remoção do grupo de proteção Boc, vide a Tabela 8 abaixo. Tabela 8: Preparação dos intermediários de piridina substituídos com 6-[4-(piperidin-4-il)-1,4-diazepan-1-il] -2
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Figure img0053
INTERMEDIÁRIO 125 6-[4-(3-flúorflúorpiperidin-4-il)-1,4-diazepan-1-il]-N- (piridin-4-il)-piridina-2-carboxamida
Figure img0054
[000152] O Intermediário 125 foi preparado de forma semelhante ao Intermediário 119, utilizando em vez de Intermediário 83 Intermediário 81 e 3-flúor-4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-etila em vez de terc- butil éster do ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico, com a finalidade de se obter o título composto (9%) como uma goma incolor. LCMS (ES +): 399,4 [MH] +. Intermediário 126 1-[6-(5-ciclopropil-1H-imidazol-2-il)-piridin-2-il] -4-(3- flúorflúorpiperidin-4-il)-1, 4 - diazepano
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[000153] Intermediário 126 foi preparado de forma semelhante ao Intermediário 119, utilizando o Intermediário 106 em vez de Intermediário 81 e 3-flúor-4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila em vez de terc-butil éster do ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico, com a finalidade de se obter o título composto (1%) como um sólido amarelo pálido. INTERMEDIÁRIO 127 6-[4-(2-metil-piperidin-4-il)-1,4-diazepan-1-il]-N-(piridin- 3-il-metil)-piridina-2-carboxamida
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[000154] O Intermediário 127 foi preparado de forma semelhante ao Intermediário 119, utilizando Intermediário 87 em vez de Intermediário 81 e 2-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila em vez de terc-butil éster do ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico, com a finalidade de se obter o título o composto (49%) como uma goma incolor. INTERMEDIÁRIO 128 6-{4-[(3R, 4R)-3-hidroxipiperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}- N-(piridin-3-il-metil)-piridina-2-carboxamida
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[000155] O Intermediário 87 (2,00 g, 7,29 mmol) foi dissolvido em EtOH (30 mL) e 7-oxa-3-azabiciclo [4.1.0] heptano-3-carboxilato de terc-butila (4,36 g, 21,9 mmol) e Et3N (2,03 mL, 14,6 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi aquecida em refluxo durante 20 h, diluída com DCM (200 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (100 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna e HPLC de fase reversa. O resíduo foi dissolvido em DCM (2 mL), TFA (0,5 mL) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 5 h. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM (50 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (25 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto. INTERMEDIÁRIO 129 6-{4-[1-(propan-2-1)-piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}- piridina-2-carboxilato de terc-butila
Figure img0058
[000156] O Intermediário 78 (3,37 g, 12,2 mmol) foi dissolvido em DCM (125 mL) e 1-(propan-2-il) piperidin-4-ona (3,61 mL, 24,3 mmol) e NaBH (OAc) 3 (12,9 g, 60,8 mmol) foram adicionados.
[000157] A mistura da reação foi agitada durante 18 h, diluída com DCM (250 mL) e resfriada bruscamente com Na2CO3 aq (150 mL). A fração aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL) e as frações orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna com a finalidade de dar o composto do título (3,29 g, 67%) como um líquido amarelo. LCMS (ES +): 403,5 [MH] +. INTERMEDIÁRIOS 130 A 133
[000158] Os Intermediários 130 a 133 foram preparados de forma semelhante ao Intermediário 129, por meio da alquilação redutiva de piridinas 6-(1,4-di-diazepani-1-il)-2-substituídas, vide a Tabela 9 abaixo. Tabela 9: A alquilação redutiva de piridinas 6-1,4-di- diazepani-1-il)-2-substituídas
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INTERMEDIATE 134 Ácido 6-[4-(4-terc-butilciclo-hexil)-1,4-diazepan-1-il] piridina-2-carboxílico
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[000159] O Intermediário 78 (1,00 g, 3,61 mmol) e 4-terc-butilciclo- hexanona (560 mg, 3,61 mmol) foram dissolvidos em DCM (50 mL) e NaBH (OAc) 3 (3,06 g, 14,4 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 3 d, diluída com DCM (150 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (100 mL), solução salina (75 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (75 mL) e TFA (6 mL) e agitado durante 8 d. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna de fase reversa com a finalidade de dar o composto do título (536 mg, 41%) como um sólido branco. LCMS (ES +): 360,5 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 135 Ácido 6-{4-[1-(propan-2-il) piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1- il}-piridina-2-carboxílico
Figure img0062
[000160] Intermediário 129 (3,29 g, 8,17 mmol) foi dissolvido em DCM (80 mL), TFA (40 mL) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 18 h. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi neutralizado com uma solução aquosa Na2CO3 aq a 1M. A solução aquosa foi lavada com DCM, concentrada in vácuo e purificada por meio da cromatografia em coluna de fase reversa com a finalidade de dar o composto do título (2,19 g, 77%) como um sólido branco. LCMS (ES +): 347,5 [MH] +. Intermediário 136 Ácido 6-(4-{1-[(2-clorofenil) metil] piperidin-4-il}-1,4- diazepan-1-il)-piridina-2-carboxílico
Figure img0063
[000161] O Intermediário 136 foi preparado de forma semelhante ao Intermediário 135, utilizando Intermediário 130em vez de Intermediário 129 com a finalidade de dar o composto do título (77%) como um sólido branco. LCMS (ES +): 347,5 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 137 N-Hidróxi-6-{4-[1-(propan-2-il) piperidin-4-il]-1,4- diazepan-1-il}-piridina-2-carboximidamida
Figure img0064
[000162] O Intermediário 131 (830 mg, 2,53 mmol) foi dissolvido em EtOH (20 mL) e cloridrato de hidroxilamina (880 mg, 12,7 mmol) e NaHCO 3 (1,06 g, 12,7 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi aquecida sob refluxo a 80°C durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada e o precipitado foi removido por meio da filtração. O licor mãe foi concentrado em vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto (910 mg, 99%) como uma goma amarelo-clara. LCMS (ES +): 361,1 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 138 1-[6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-piridin-2-il] -4-[1- (propan-2-il) piperidin-4-il]-1, 4-diazepano
Figure img0065
[000163] O Intermediário 138 foi preparado de forma semelhante ao Intermediário 137, utilizando o Intermediário 132 em vez de Intermediário 131, com a finalidade de dar o composto do título bruto (65%) como uma goma amarela. LCMS (ES +): 375,3 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 139 1-[1-(Propano-2-il) piperidin-4-il] -4-[6-(2H-1,2,3,4- tetrazol-5-il) piridin-2-il]-1, 4-diazepano
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[000164] O Intermediário 131 (982 mg, 3,00 mmol), NaN3 (215 mg, 3,30 mmol) e NH4CI (250 mg, 4,50 mmol) foram dissolvidos em DMF (5 mL) e aquecidos a 120°C durante 4 h. Além disso NH4Cl (125 mg, 2,25 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 120°C durante 5,5 h. O solvente foi removido sob vácuo, NaN3 (100 mg, 1,53 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 120°C durante 7 h. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna com a finalidade de dar o composto do título (168 mg, 15%) como um sólido vermelho escuro. INTERMEDIÁRIO 140 N-{[metóxi(metil) carbamoil] metil} carbamato de terc- butila
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[000165] Ácido 2-{[(terc-butóxi) carbonil] amino}-acético (5,00 g, 28,5 mmol) foi dissolvido em DCM (50 mL), CDI (5,09 g, 31,4 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 1 h. Cloridrato de N, O-dimetil-hidroxilamina (3,06 g, 31,4 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 16 h. EtOAc (150 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi lavada com HCl aq a 1 M (50 mL), NaHCO3 aq sat (2 x 50 mL), seca (Na2S04) e concentrada sob vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto mencionado (5,13 g, 82%) como um sólido branco. INTERMEDIÁRIO 141 N-(2-oxo-hexil) carbamato de terc-butila
Figure img0068
[000166] O Intermediário 140 (1,09 g, 5,00 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL) a -10°C, cloreto de n-butilmagnésio (7,50 ml, 2,0 M em THF, 15,0 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida até à temperatura ambiente durante a noite. NH4Cl sat aq (60 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi extraída com EtOAc (3 x 20 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto mencionado (1,00 g, 93%) como um óleo incolor. INTERMEDIÁRIO 142 Cloridrato de 1-Aminohexan-2-ona
Figure img0069
[000167] O Intermediário 141 (995 mg, 4,62 mmol) foi dissolvido em HCl (10 ml, 4,0 M em dioxano) e a mistura da reação foi agitada durante 4 h. Os solventes foram removidos em vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto (653 mg, 94%) como um sólido esbranquiçado. INTERMEDIÁRIO 143 N-(2-oxo-hexil) -6-{4-[1-(propan-2-il) piperidin-4-il]-1,4- diazepan-1-il}-piridina-2-carboxamida
Figure img0070
[000168] O Intermediário 142 (252 mg, 1,66 mmol), Intermediário 135 (1,33 g, 1,66 mmol) e HBTU (760 mg, 1,99 mmol) foram dissolvidos em DCM (7,5 mL) e DMF (2,5 mL), DIPEA (1,72 g, 13,3 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante a noite. DCM (10 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi lavada com água (3 x 5 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna com a finalidade de dar o composto do título (457 mg, 62%) como um sólido esbranquiçado. INTERMEDIÁRIO 144 Cloridrato de 6-{4-[1-(propan-2-il)-iperidin-4-il]-1,4- diazepan-1-il}-piridina-2-carboxilato de metila
Figure img0071
[000169] O Intermediário 129 (105 mg, 0,26 mmol) foi dissolvido em HCl (2 ml, 4,0 M em dioxano) e DCM (2 mL) e a mistura de reação foi agitada durante a noite. MeOH (4 mL) foi adicionado, a mistura da reação foi aquecida a 110°C por 7,5 h, e os solventes foram removidos em vácuo. O resíduo foi repartido entre EtOAc e uma solução NaHCO3 aq sat, e a fração orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto (59,0 mg, 63%) como um óleo cor de laranja. INTERMEDIÁRIO 145 6-{4-[1-(Propano-2-il) piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}- piridina-2-carbohidrazida
Figure img0072
[000170] O Intermediário 144 (300 mg, 0,83 mmol) e hidrato de hidrazina (280 mg, 5,60 mmol) foram dissolvidos em MeOH (5 ml) e agitado durante a noite. Os solventes foram removidos sob vácuo, o resíduo foi dissolvido em MeOH, e os solventes foram removidos em vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto (265 mg, 89%) como um vidro amarelo pálido. INTERMEDIÁRIO 146 N’- [(6-{4-[1-(Propano-2-il) piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1- il} piridin-2-il) carbonil] ciclopropanocarbohidrazida
Figure img0073
[000171] O Intermediário 145 (60,0 mg, 0,16 mmol) e Et3N (81,0 mg, 0,80 mmol) foram dissolvidos em DCM, resfriados para 0°C e uma solução de cloreto de ciclopropanocarbonila (16,7 mg, 0,16 mmol) em DCM foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida até à temperatura ambiente durante a noite. DCM foi adicionado e a mistura de reação foi lavada duas vezes com Na2CO3 sat aq, seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto (58,0 mg, 85%) como um sólido esbranquiçado. LCMS (ES +): 429 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 147 1-(6-{4-[1-(Propano-2-il) piperidin-4-1]-1,4-diazepan-1-il} piridin-2-il) propan-1-ona
Figure img0074
[000172] O Intermediário 131 (320 mg, 0,98 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL) e resfriado a 0°C. Cloreto de etilmagnésio (1,50 mL, 2,0 M em THF, 3,00 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura da reação foi aquecida a refluxo durante 4 h. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com NH4Cl sat aq (20 mL) e Na2CO3 sat aq (20 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x 2). As frações orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentradas sob vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto (300 mg, 85%) como uma goma cor de laranja. INTERMEDIÁRIO 148 (2E) -3-(dimetilamino)-2-metil-1-(6-{4-[1-(propan-2-il) piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-piridin -2-il) prop-2-en-1-ona
Figure img0075
[000173] O Intermediário 147 (300 mg, 0,84 mmol) foi dissolvido em DMF/DMA (3 mL) e aquecido a refluxo durante a noite. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa com a finalidade de dar o composto do título (45,0 mg, 20%) como uma goma cor de laranja. LCMS (ES +): 414,4 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 149 5-metil-1,4-diazepano-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0076
[000174] 5-Metil-[1, 4] diazepano (600 mg, 5,25 mmol) foi dissolvido em DMF (7,5 mL) e resfriado a 0°C. Uma solução de di-Terc-butil- dicarbonato (1,03 g, 4,70 mmol) e trietilamina (3,60 mL, 26,0 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionada gota a gota ao longo de 3 h. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM (20 mL) e lavadoa com Na2CO3 sat aq (5 mL). A fração aquosa foi extraída com DCM (3 x 50 mL) e as frações orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna, dissolvido em DCM (20 mL) e lavada com solução aquosa 2 M de NaOH (10 mL). A fração aquosa foi extraída com DCM (3 x 50 mL) e as frações orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentradas sob vácuo com a finalidade de dar o composto do título (194 mg, 17%) como um óleo amarelo. LCMS (ES +): 215,3 [MH] +. Intermediário 150 N-(ciclopropilmetil) -6-(7-metil-1,4-diazepan-1-il)- piridina-2-carboxamida
Figure img0077
[000175] O Intermediário 38 (60,5 mg, 0,29 mmol), Intermediário 149 (123 mg, 0,57 mmol) e DIPEA (200 μl, 1,15 mmol) foi dissolvido em NMP (750 μl) e aquecido utilizando um forno de micro-ondas (185°C, absorção elevada) para 80 min. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM (10 mL) e lavado com Na2CO3 sat aq (1 mL). A fração aquosa foi extraída com DCM (3 x 20 mL) e as frações orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna com a finalidade de dar o composto do título bruto (50,0 mg) como um óleo castanho. LCMS (ES +): 289,4 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 151 1-Benzil-5,5-di-hidrogeno-1,4-diazepano
Figure img0078
[000176] 1-benzil-1,4-diazepan-5-ona (2,00 g, 9,79 mmol) foi dissolvido em THF (40 mL), LiAlD4 (9,80 mL, 2,0 M em THF, 19,6 mmol) foi adicionado gota a gota durante 5 min e a mistura da reação foi agitada durante 24 h. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com NaHCO3 sat aq filtrada e concentrada sob vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto mencionado (1,80 g, 96%) como uma goma amarela pálida. INTERMEDIÁRIO 152 6-(4-benzil-7,7-di-hidrogeno-1,4-diazepan-1-il)-N-(piridin- 4-il)-piridina-2-carboxamida
Figure img0079
[000177] O Intermediário 39 (800 mg, 3,42 mmol) e Intermediário 151 (988 mg, 5,14 mmol) foram dissolvidos em NMP (2 mL) e a mistura de reação foi aquecida utilizando um forno de micro-ondas (200°C, absorção elevada) durante 3 h. O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa com a finalidade de dar o composto do título (320 mg, 24%) como uma goma amarela pálida. LCMS (ES +): 390,4 [MH] +. INTERMEDIÁRIOS 153 A 156
[000178] Os Intermediários 153 a 156 foram preparados de forma semelhante ao Intermediário 152, por meio da reação de piridinas 6- cloro-2- substituídas com homopiperazinas substituídas, vide a Tabela 10 abaixo. Tabela 10: Preparação de intermediários de piperidin-4- ona
Figure img0080
Figure img0081
Intermediário 157 6-(7,7-Di-hidrogeno-1,4- diazepan-1-il)-N-(piridin-4-il)- piridina-2-carboxamida
Figure img0082
[000179] O Intermediário 152 (315 mg, 0,81 mmol) foi dissolvido em MeOH (60 mL) e hidrogenado usando um H-Cube (80 bar, 60°C, 1 mL/min) superior a 10% de Pd/C. Os solventes foram removidos em vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto (186 mg, 77%) como um sólido branco. LCMS (ES +): 300,5 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 158 N-(Ciclopropilmetil) -6-(7,7-di-hidrogeno-1,4-diazepan-1- il)-piridina-2-carboxamida
Figure img0083
[000180] O Intermediário 158 foi preparado de forma semelhante ao Intermediário 157, utilizando o Intermediário 153 em vez de Intermediário 152, com a finalidade de dar o composto do título mencionado (48%) como uma goma amarelo-clara. LCMS (ES +): 277,4 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 159 7,7-Di-hidrogeno-1-[1-(propan-2-il) piperidin-4-il]-1,4- diazepano
Figure img0084
[000181] O Intermediário 151 (150 mg, 0,78 mmol), 1-(propan-2-il) piperidin-4-ona (110 mg, 0,78 mmol) e NaBH (OAc) 3 (496 mg, 2,34 mmol) foram dissolvidos em DCM (15 mL) e agitados durante 4 d.
[000182] A mistura de reação foi diluída com DCM (25 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (40 mL), solução salina (40 mL), seca (MgSO4) e foi agitada com resina de isocianato por 3 h. A mistura de reação foi filtrada e os solventes removidos sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH (25 mL) e hidrogenada usando um H-Cube (80 bar, 60°C, 1 mL/min) ao longo de 10% de Pd/C. Os solventes foram removidos em vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto (135 mg, 76%) como uma goma incolor. LCMS (ES +): 228,5 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 160 1-benzil-3-metil-1,4-diazepan-5-ona
Figure img0085
[000183] 1-benzil-3-metil-piperidin-4-ona (5,00 g, 24,6 mmol) foi dissolvido em CHCI3 (50 mL), a mistura da reação foi resfriada a 0°C e H2SO4 (12 mL) foi adicionado gota a gota. NaN3 (3,20 g, 49,2 mmol) foi adicionado em porções ao longo de 10 min e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h e a 50°C durante 2 h. Água gelada (120 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi neutralizada com NaOH e extraída com DCM (2 x 50 mL), seca (MgSO4) e concentrada em vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto mencionado (4,86 g, 91%) como um sólido esbranquiçado. LCMS (ES +): 219,3 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 161 1-benzil-3-metil-1,4-diazepano
Figure img0086
[000184] O Intermediário 160 (4,86 g, 22,3 mmol) foi dissolvido em ET20 (100 mL) e LiAlH4 (11,7 mL, 4,0 M em ET20, 46,8 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de 10 min. A mistura da reação foi agitada durante 4 horas, resfriada bruscamente com água, filtrada, seca (MgSO4) e concentrada em vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto mencionado (4,15 g, 91%) como uma goma incolor. LCMS (ES +): 205,3 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 162 1-Benzil-5,5-di-hidrogeno-3-metil-1,4-diazepano
Figure img0087
[000185] O intermediário 162 foi preparado de forma semelhante ao Intermediário 161, utilizando LiAlD4 em vez de LÍA1H4 com a finalidade de dar o composto do título bruto (84%) como uma goma amarelo-clara. LCMS (ES +): 207,3 [MH] +. INTERMEDIÁRIOS 163 A 172
[000186] Os Intermediários 163 a 172 foram preparados de forma semelhante ao Intermediário 159, por meio da alquilação redutiva do homopiperazinas substituídas de benzila com a cetona apropriada e subsequente desbenzilação, vide a Tabela 11 abaixo. Tabela 11: Preparação de intermediários de piperidin-4- il-homopiperazina
Figure img0088
Figure img0089
INTERMEDIÁRIO 173 6-Bromo-N-(piridin-4-il)-piridina-2-carboxamida
Figure img0090
[000187] Ácido 2-bromopiridina-6-carboxílico (5,00 g, 24,8 mmol) foi dissolvido em DCM (100 mL) e DMF (1 mL), e cloreto de oxalila (7,54 g, 59,4 mmol) foi adicionado gota a gota durante 5 min. A mistura da reação foi agitada durante 2 h e os solventes foram removidos em vácuo. A mistura da reação foi destilada azeotropicamente duas vezes com DCM e dissolvido em DCM (100 mL). DIPEA (12,8 g, 99,0 mmol) e 4-aminopiridina (4,66 g, 49,5 mmol) foram adicionados gota a gota e a mistura da reação foi agitada durante 2 h, lavada com NaHCO3 sat aq (50 mL), seca (MgSO4) e concentrada no vácuo. O resíduo foi recristalizado a partir de MeOH com a finalidade de dar o composto do título (5,00 g, 73%) como um sólido esbranquiçado LCMS (ES +):. 278,2 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 174 6-Bromo-N-(ciclopropilmetil)-piridina-2-carboxamida
Figure img0091
[000188] O Intermediário 174 foi preparado de forma semelhante ao Intermediário 173, utilizando aminometilciclopropano em vez de 4- amino-piridina, com a finalidade de dar o composto do título (77%) como um sólido amarelo-claro. LCMS (ES +): 255,2 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 175 6-[5,5-Di-hidrogeno-4-(piperidin-4-il)-1,4-diazepan-1-il]- N-(piridin-4-il)-piridina-2-carboxamida
Figure img0092
[000189] O Intermediário 163 (734 mg, 2,57 mmol), Intermediário 173 (650 mg, 2,34 mmol), carbonato de césio (1,14 g, 3,51 mmol), acetato de paládio (37,0 mg, 0,16 mmol) e BINAP (146 mg, 0,23 mmol) foram suspensos em dioxano (10 ml). A mistura da reação foi desgaseificada durante 15 minutos e aquecida a 95°C durante 18 h. A mistura da reação foi concentrada sob vácuo, dissolvido em DCM, filtrada e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna. O resíduo foi dissolvido em DCM (8 mL), TFA (4 mL) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 2 h. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi partilhado entre DCM (40 mL) e Na2CO3 sat aq (40 mL). A fração aquosa foi extraída com DCM (2 x 40 mL) e as frações orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentradas em vácuo com a finalidade de dar o composto do título (602 mg, 67%) como um líquido amarelo. LCMS (ES +): 383,6 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 176 6-[4- (3-fluorpiperidin-4-il)-7,7-di-hidrogeno-1,4- diazepan-1-il]-N-(piridin-4-il)-piridina-2-carboxamida
Figure img0093
[000190] O Intermediário 157 (75,0 mg, 0,25 mmol) e 3-flúor-4- oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (54,4 mg, 0,25 mmol) foram dissolvidos em DCM (10 mL) e NaBH (OAc) 3 (266 mg, 1,25 mmol) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada durante 20 d, diluída com DCM (50 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (40 mL), solução salina (30 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa e dissolvido em MeOH (10 mL) e TFA (1 mL). A mistura da reação foi agitada durante 18 h e os solventes foram removidos em vácuo com a finalidade de dar o composto do título. INTERMEDIÁRIO 177 1-[6-(5-ciclopropil-4-metil-1H-imidazol-2-il)-piridin-2-il] - 4-(3-flúorflúorpiperidin-4-il) -1,4-diazepano
Figure img0094
[000191] O Intermediário 177 foi preparado de forma semelhante ao Intermediário 176, utilizando o Intermediário 113 em vez de Intermediário 157, com a finalidade de dar o composto do título bruto (100%) como um líquido amarelo. LCMS (ES +): 399,2 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 178 4-(4-benzil-7,7-di-hidrogeno-1,4-diazepan-1-il)-3- flúorflúorpiperidina-1-carboxilato de terc-butila DF
Figure img0095
[000192] O Intermediário 151 (400 mg, 2,08 mmol), 3-flúor-4-oxo-1- piperidino-carboxilato de terc-butil éster (452 mg, 2,08 mmol) e NaBH (OAc) 3 (1,32 g, 6,24 mmol) foram dissolvidos em DCM (25 mL) e agitados durante 4 d. A mistura de reação foi diluída com DCM (25 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (40 mL), solução salina (40 mL), seca (MgSO4) e agitada com resina de isocianato de 3 h.
[000193] A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto (480 mg, 59%) como uma goma incolor. LCMS (ES +): 394,5 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 179 4-(4-benzil-1,4-diazepan-1-il)-3-flúorflúorpiperidina-1- carboxilato de terc-butila F
Figure img0096
[000194] O Intermediário 179 foi preparado de forma semelhante ao Intermediário 178, utilizando 1-benzil-1,4-diazepano em vez de Intermediário 151, com a finalidade de dar o composto do título bruto (42%) como uma goma incolor. LCMS (ES +): 392,5 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 180 1-benzil-4-[3-flúor-1-(propan-2-il) piperidin-4-il] -5,5-di- hidrogeno-1,4-diazepano
Figure img0097
[000195] O Intermediário 178 (480 mg, 1,22 mmol) foi dissolvido em MeOH (20 mL) e TFA (2 mL) e agitado durante 18 h. Os solventes foram removidos sob vácuo, o resíduo foi dissolvido em DCM (20 mL) e acetona (142 mg, 2,44 mmol) e NaBH (OAc) 3 (1,29 g, 6,10 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada durante 18 h, diluída com DCM (20 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (25 mL), seca (MgSO4) e foi agitada com resina de isocianato durante 18 h. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto (300 mg, 73%) como uma goma incolor. LCMS (ES +): 336,5 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 181 1-benzil-4-[3-flúor-1-(propan-2-il) piperidin-4-il]-1,4- diazepano
Figure img0098
[000196] O Intermediário 181 foi preparado de forma semelhante ao Intermediário 180, utilizando o Intermediário 179 em vez de Intermediário 178, com a finalidade de dar o composto do título (71%) como um sólido branco. LCMS (ES +): 334,5 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 182 1-[3-Flúor-1-(propan-2-il) piperid-4-il] -7,7-di-hidrogeno- 1,4-diazepano
Figure img0099
[000197] O Intermediário 180 foi dissolvido em MeOH (30 mL) e hidrogenada usando um H-Cube (80 bar, 60°C, 1 mL/min) ao longo de 10% de Pd/C. Os solventes foram removidos em vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto (155 mg, 71%) como uma goma incolor. LCMS (ES +): 246,4 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 183 1-[3-Flúor-1-(propan-2-il) piperidin-4-il]-1,4-diazepano
Figure img0100
[000198] O Intermediário 183 foi preparado de forma semelhante ao Intermediário 182, utilizando o Intermediário 181 em vez de Intermediário 180, com a finalidade de dar o composto do título bruto (73%) como uma goma incolor. LCMS (ES +): 244,4 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 184 N-metóxi-N-metil-6-{4-[1-(propan-2-il) piperidin-4-il]-1,4- diazepan-1-il}-piridina-2-carboxamida
Figure img0101
[000199] O Intermediário 135 (500 mg, 1,44 mmol), cloridrato de N, O-dimetil-hidroxilamina (422 mg, 4,33 mmol), DIPEA (1,76 mL, 10,1 mmol) e HBTU (547 mg, 1,44 mmol) foram dissolvidos em DMF (8 mL) e agitados durante 20 h. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi diluído com DCM (50 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (30 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna com a finalidade de dar o composto do título (380 mg, 68%) como um sólido branco. LCMS (ES +): 390,5 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 185 6-[5,5-di-hidrogeno-3-metil-4- (piperidin-4-il) 1,4- diazepan-1-il]-N- (piridin-4-il) piridina-2-carboxamida
Figure img0102
[000200] O Intermediário 185 foi preparado de forma semelhante ao Intermediário 175, utilizando o Intermediário 171 em vez de Intermediário 163, com a finalidade de dar o composto do título (21%) como um líquido amarelo. LCMS (ES +): 397,2 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 186 4-{3-benzil-3,6-diazabiciclo [3.2.2] nonan-6-il}-3- flúorflúorpiperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0103
[000201] O Intermediário 186 foi preparado de forma semelhante ao Intermediário 178, utilizando 3-benzil-3,6-diaza-biciclo [3.2.2] nonano em vez de Intermediário 151, com a finalidade de dar o composto do título (93%) como uma goma amarela pálida. LCMS (ES +): 418,4 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 187 3-benzil-6-[3-flúor-1-(propan-2-il) piperidin-4-il] -3,6- diazabiciclo [3.2.2] nonano
Figure img0104
[000202] O Intermediário 187 foi preparado de forma semelhante ao Intermediário 180, utilizando o Intermediário 186 em vez de Intermediário 178, com a finalidade de dar o composto do título (90%) como uma goma amarela pálida. LCMS (ES +): 360,4 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 188 6-[3-Flúor-1-(propan-2-il) piperidin-4-il] -3,6-diazabiciclo [3.2.2] nonano
Figure img0105
[000203] O Intermediário 188 foi preparado de forma semelhante ao Intermediário 182, utilizando o Intermediário 187 em vez de Intermediário 180, com a finalidade de dar o composto do título (44%) como uma goma amarela pálida. LCMS (ES +): 270,4 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 189 4-{3-benzil-3,6-diazabiciclo [3.2.2] piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0106
[000204] O Intermediário 189 foi preparado de forma semelhante ao Intermediário 186, utilizando terc-butil-4-oxopiperidina-1-carboxilato de etila em vez de terc-butil éster de ácido 3-flúor-4-oxo-piperidina-1- carboxílico, com a finalidade de se obter o composto do título bruto como um amarelo líquido. LCMS (ES +): 400,3 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 190 4-{3,6-diazabiciclo [3.2.2 nonan-6-il}-piperidina-1- carboxilato de terc-butila
Figure img0107
[000205] O Intermediário 189 (1,29 g, 3,24 mmol) foi dissolvido em MeOH (100 mL) e hidrogenado usando um H-cubo (80 bar, 60°C, 1 mL/min) ao longo de 10% de Pd/C. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna com a finalidade de dar o composto do título (596 mg, 60%) como uma goma amarela. LCMS (ES +): 310,3 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 191 6-[6-(piperidin-4-il) -3,6-diazabiciclo [3.2.2] nonano-3-il]- N-(piridin-4-il)-piridina-2-carboxamida
Figure img0108
[000206] O Intermediário 191 foi preparado de forma semelhante ao Intermediário 175, utilizando o Intermediário 190 em vez de Intermediário 163, com a finalidade de dar o composto do título bruto (42%) como um líquido amarelo. LCMS (ES +): 407,2 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 192 N-(Ciclopropilmetil) -6-{3,10-diazabic clo [4.3.1] decan-3- il}-piridina-2-carboxamida
Figure img0109
[000207] 10-benzil-3,10-diaza-biciclo [4.3.1] decano (785 mg, 3,41 mmol), Intermediário 174 (790 mg, 3,10 mmol), carbonato de césio (1,00 g, 3,04 mmol), acetato de paládio (45,0 mg, 0,20 mmol) e BINAP (192 mg, 0,31 mmol) foram suspensos em dioxano (25 mL), desgaseificada e aquecida a 95°C durante 18 h. Os solventes foram removidos sob vácuo, o resíduo foi diluído com DCM, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna, dissolvido em EtOH (20 mL) e hidrogenou-se utilizando um balão de hidrogênio a 50°C sobre 10% Pd (OH) 2/C, durante 60 h. A mistura de reação foi filtrada através de celite, lavando com EtOH e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna com a finalidade de dar o composto do título (89,0 mg, 49%). INTERMEDIÁRIO 193 6-{3,10-diazabiciclo [4.3.1] decan-3-1}-N-(piridin-4-il)- piridina-2-carboxamida
Figure img0110
[000208] O Intermediário 193 foi preparado de forma semelhante ao Intermediário 192, usando Intermediário 39 em vez de Intermediário 174, com a finalidade de dar o composto do título bruto (28%) como uma goma amarela. LCMS (ES +): 338,5 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 194 6-Cloro-N-(ciclopropilmetil)-3-metil-piridina-2- carboxamida
Figure img0111
[000209] Ácido 6-cloro-3-metilpiridina-2-carboxílico (595 mg, 3,47 mmol), aminometilciclopropano (356 n1, 4,16 mmol), EDC.HCL (1,46 g, 7,63 mmol), HOBN (1,54 g, 8,67 mmol) e NEM (1,10 mL, 8,67 mmol) foram dissolvidos em DCM (30 mL) e agitado durante 16 h. A mistura da reação foi lavada com NaHCO3 sat aq (30 mL), solução aquosa de HCl a 1 M (30 mL), solução salina (30 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna com a finalidade de dar o composto do título (215 mg, 28%) como um sólido amarelo. LCMS (ES +): 225,5 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 195 N-(Ciclopropilmetil) -6-(1,4-diaze an-1-il)-3-metil- piridina-2-carboxamida
Figure img0112
[000210] O Intermediário 195 foi preparado de modo semelhante ao Intermediário 81, utilizando o Intermediário 194 em vez do Intermediário 38, com a finalidade de dar o composto do título bruto como um líquido amarelo. LCMS (ES +): 289,2 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 196 1-(1,3-tiazol-2-il)-1,4-diazepano
Figure img0113
[000211] 2-bromotiazol (1,00 g, 6,10 mmol) e homopiperazina (2,44 g, 24,4 mmol) foram dissolvidos em DMA (1 mL) e aquecidos utilizando um micro-ondas (180°C, absorção elevada) durante 30 minutos. A mistura da reação foi dissolvida em DCM (50 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (50 mL), solução salina (50 mL), seca (MgSO4) e concentrada em vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto mencionado (1,05 g, 94%) como um sólido amarelo. LCMS (ES +): 184,2 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 197 Ácido 6-[(1-Benzilpiperidin-4-il) óxi] piridina-2- carboxílico
Figure img0114
[000212] 6-cloropiridina-2-carboxilato de terc-butila (1,00 g, 4,68 mmol) e N-benzilpiperidin-4-ol (1,88 g, 9,83 mmol) foram dissolvidos em dioxano (10 mL). NaH (393 mg, dispersão a 60% em óleo mineral, 9,83 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida utilizando um forno de micro-ondas (80°C, alta absorção) durante 1 h. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em MeOH (100 mL), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna de fase reversa com a finalidade de dar o composto do título (860 mg, 59%) como um sólido branco. LCMS (ES +): 313,1 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 198 6-[(1-Benzilpiperidin-4-il) ox-N-(piridin-4-il)-piridina-2- carboxamida
Figure img0115
[000213] O Intermediário 197 (430 mg, 1,38 mmol) foi dissolvido em DCM (20 mL) e cloreto de oxalila (419 mg, 3,30 mmol) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada durante 2 h, os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM (20 mL). DIPEA (711 mg, 5,51 mmol) e 4-aminopiridina (259 mg, 2,75 mmol) foram adicionados e a mistura da reação foi agitada durante 3 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (50 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (75 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna com a finalidade de dar o composto do título (360 mg, 67%) como um sólido branco LCMS (ES +):. 389,2 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 199 6-(piperidin-4-ilóxi)-N-(piridin-4-il)-piridina-2- carboxamida
Figure img0116
[000214] O Intermediário 198 (360 mg, 0,93 mmol) foi dissolvido em MeOH (30 mL) e a mistura de reação foi hidrogenada usando um H- Cube (80 bar, 60°C, 1,0mL/min) superior a 10% de Pd/C. Os solventes foram removidos em vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto (231 mg, 84%) como um sólido branco. LCMS (ES +): 299,2 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 200 6-{[1-(Azepan-4-il) piperidin-4-1] oxi}-N-(piridin-4-il)- piridina-2-carboxamida
Figure img0117
[000215] Intermediário 199 (77,0 mg, 0,26 mmol) foi dissolvido em DCM (6 mL) e N-Boc-hexa-hidro-1H-azepina-4-ona (110 mg, 0,52 mmol) e NaBH (OAc) 3 (273 mg, 1,30 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada durante 4 d, diluída com DCM (10 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (10 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (6 mL), TFA (3 mL) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 2 h. A mistura da reação foi concentrada sob vácuo, dissolvido em DCM (10 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (10 mL), seca (MgSO4) e concentrada em vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto (102 mg, 100%) como um líquido amarelo LCMS (ES +):. 396,2 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 201 3-({6-[(piridin-4-il)-carbamoil] piridin-2-il}-amino)- piperidina-1-carboxilato de terc-Butila
Figure img0118
[000216] O Intermediário 39 (250 mg, 1,07 mmol), Terc-butil éster de ácido 3-amino-piperidina-1-carboxílico (515 μL, 2,67 mmol) e DIPEA (746 μL, 4,28 mmol) foram dissolvidos em NMP (2 mL) e aquecidos utilizando um forno de micro-ondas (185°C, absorção elevada) durante 200 min. A mistura da reação foi dissolvida em DCM (20 mL), lavada com NaCl sat aq NH4C1 (10 mL x 5), secou-se (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi parcialmente purificado por coluna com a finalidade de dar o composto do título bruto como um óleo castanho. LCMS (ES +): 398,2 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 202 N-(1-{6-[(ciclopropilmetil) carbamoil] piperidin-4-il) carbamato de terc-butila
Figure img0119
[000217] O Intermediário 202 foi preparado de forma semelhante ao Intermediário 201, utilizando em vez de Intermediário 38 e Intermediário 39 4-N-(terc-butoxicarbonil) arninopiperidina em vez de terc-butil éster 3-amino-piperidina-1-carboxílico, com a finalidade de se obter o composto do título (584 mg, 99%) como um sólido branco. LCMS (ES +): 375,7 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 203 6-(4-aminopiperidin-1-il)-N-(ciclopropilmetil)-piridina-2- carboxamida
Figure img0120
[000218] O Intermediário 202 (584 mg, 1,56 mmol) foi dissolvido em MeOH (2 mL) e HCL (4 mL, 2M em ET20) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada durante 16 h e os solventes foram removidos em vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto (484 mg) como uma goma rosa-claro. INTERMEDIÁRIO 204 (3R)-1-[6-(5-ciclopropil-1H-imidazol-2-1)-piridin-2-il] pirrolidin-3-amina,
Figure img0121
[000219] O Intermediário 66 (2,00 g, 9,10 mmol), terc-butil éster de ácido (R)-pirrolidin-3-il-carbâmico (5,08 g, 27,3 mmol) e DIPEA (6,34 mL, 36,4 mmol) foram dissolvidos em DMA (40 mL) e a mistura de reação foi aquecida utilizando um forno de micro-ondas (180°C, absorção elevada) durante 2 h. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM (100 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (50 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna, dissolvido em DCM (8 mL) e TFA (4 mL) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada durante 4 h, os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi de-salgado usando um cartucho MP-TsOH SPE, eluindo com amoníaco a 7 N em MeOH. Os solventes foram removidos em vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto mencionado (2,45 g) como um líquido castanho. LCMS (ES +): 270,2 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 205 4-{[(3R)-1-[6-(5-ciclopropil-1H-imidazol-2-il)-piridin-2-il] pirrolidin-3-il] carbamoil jpiperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0122
[000220] Intermediário 204 (400 mg, 1,49 mmol) e ácido 1-(terc- butioxicarbonil) piperidina-4-carboxílico (341 mg, 1,49 mmol) foram dissolvidos em DCM (5 mL) e DIPEA (0,65 mL, 3,71 mmol), EDC (346 mg, 2,23 mmol) e HONB (399 mg, 2,23 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada durante 18 horas e partilhada entre DCM (50 mL) e Na2CO3 sat aq (30 mL). A fração aquosa foi extraída com DCM (2 x 20 mL) e as frações orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna com a finalidade de dar o composto do título (241 mg, 34%) como um líquido amarelo. LCMS (ES +): 481,1 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 206 N-[(3R)-1-[6-(5-ciclopropil-1H-imidazol-2-il)-piridin-2-il] pirrolidin-3-il] carbamoil jpiperidina-4-carboxamida
Figure img0123
[000221] O Intermediário 205 (241 mg, 0,50 mmol) foi dissolvido em DCM (6 mL), TFA (3 ml) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 3 h. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi de-salgado usando uma MP-TsOH cartucho SPE, eluindo com amoníaco a 7 N em MeOH. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM (10 mL). Acetona (0,33 mL, 4,51 mmol) e NaBH (OAc) 3 (1,06 g, 5,01 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada durante 18 horas e resfriada bruscamente com Na2CO3 sat aq (50 mL). DCM (50 mL) foi adicionado e a fração aquosa foi extraída com DCM (2 x 30 mL). As frações orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna com a finalidade de dar o composto do título (75,0 mg, 35%) como uma goma amarela. LCMS (ES +): 423,2 [MH] +. (3R)-1-[6-(5-ciclopropil-4-metil-1H-imidazol-2-il)-piridin- 2-il] pirrolidin-3-amina
Figure img0124
[000222] O Intermediário 207 foi preparado de forma semelhante ao Intermediário 204, utilizando em vez de Intermediário 72 Intermediário 66, com a finalidade de dar o composto do título bruto como um líquido castanho. LCMS (ES +): 284,3 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 208 (3R)-N- [(3R)-1-[6-(5-ciclopropil-4-metil-1H-imidazol-2-il)- piridin-2-il] pirrolidin-3-il] pirrolidina -3-carboxamida
Figure img0125
[000223] 1-terc-butil éster de ácido (R)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico (912 mg, 4,23 mmol), DIPEA (5,16 mL, 29,6 mmol), HBTU (1,61 g, 4,23 mmol) e Intermediário 207 (1,20 g, 4,23 mmol) foram dissolvidos em DMF (10 mL) e agitado durante 20 h. A mistura de reação foi concentrada in vácuo, diluída com DCM (100 mL) e lavada com Na2CO3 sat aq (50 ml). A fração aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL) e as frações orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna e dissolvido em DCM (6 mL). TFA (3 mL) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 3 h. A mistura da reação foi concentrada em vácuo e de-salgado usando um cartucho SCX, eluindo com amoníaco a 7 N em MeOH. A mistura de reação foi concentrada em vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto (806 mg) como um sólido castanho LCMS (ES +): 381,2 [MH] +. (3S)-N- [(3R)-1-[6-(5-ciclopropil-4-metil-1H-imidazol-2-il)- piridin-2-il] pirrolidin-3-il] pirrolidina -3-carboxamida
Figure img0126
[000224] O Intermediário 209 foi preparado de forma semelhante ao Intermediário 208, utilizando 1-terc-butil éster de ácido (S)-pirrolidina- 1,3-dicarboxílico em vez de 1-terc-butil éster de ácido (R)-pirrolidina- 1,3-dicarboxílico, a dar o composto do título bruto como um líquido castanho. LCMS (ES +): 381,2 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 210 (3R)-1-ciclopentil-N- [(3R)-1-[6-(5-ciclopropil-4-metil-1H- imidazol-2-il)-piridin-2-il] pirrolidin-3-il] pirrolidina -3-carboxamida
Figure img0127
[000225] O Intermediário 208 (269 mg, 0,71 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL), ciclopentanona (188 μL, 2,12 mmol) e NaBH (OAc) 3 (749 mg, 3,53 mmol) foram adicionados e a mistura da reação foi agitada durante 18 h. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com Na2CO3 sat aq (30 mL) e diluiu-se com DCM (30 mL). A fração aquosa foi extraída com DCM (2 x 20 mL) e as frações orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna com a finalidade de dar o composto do título (52,0 mg, 16%) como um sólido branco. LCMS (ES +): 449,1 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 211 (3S)-1-ciclopentil-N- [(3R)-1-[6-(5-ciclopropil-4-metil-1H- imidazol-2-il)-piridin-2-il] pirrolidin-3-il] pirrolidina -3-carboxamida
Figure img0128
[000226] O Intermediário 211 foi preparado de forma semelhante ao Intermediário 210, utilizando o Intermediário 209 em vez de Intermediário 208, com a finalidade de dar o composto do título (68,0 mg, 24%) como uma goma amarela. LCMS (ES +): 449,1 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 212 6-[(3R)-3-aminopirrolidin-1-1]-N-(piridin-4-il)-piridina-2- carboxamida
Figure img0129
[000227] O Intermediário 212 foi preparado de forma semelhante ao Intermediário 204, utilizando em vez de Intermediário 39 Intermediário 66, com a finalidade de dar o composto do título bruto como um sólido branco. LCMS (ES +): 284,2 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 213 N-(piridin-4-il) -6-[(3R) -3-{[(3R)-pirrolidin-3-ilmetil]- amino}-pirrolidin-1-il] piridina-2-carboxamida
Figure img0130
[000228] O Intermediário 212 (500 mg, 1,76 mmol) foi dissolvido em DCM (15 mL). (3R)-3-formilpirrolidina-1-carboxilato de benzila (412 mg, 1,76 mmol) e NaBH (OAc) 3 (411 mg, 1,94 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), resfriada bruscamente com água (5 mL) e a fração orgânica foi lavada com Na2CO3 sat aq (5 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna e dissolvido em MeOH (21 mL). A solução foi hidrogenada usando um H-Cube (80 bar, 60°C, 1 mL/min) ao longo de 10% de Pd/C. Os solventes foram removidos em vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto (300 mg, 80%). LCMS (ES +): 367,3 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 214 N-(piridin-4-il) -6-[(3R) -3-{[(3S)-pirrolidin-3-ilmetil]- amino}-pirrolidin-1-il] piridina-2-carboxamida
Figure img0131
[000229] O Intermediário 214 foi preparado de forma semelhante ao Intermediário 213, utilizando (3S)-3-formilpirrolidina-1-carboxilato de benzila em vez de (3R)-3-formilpirrolidina-1-carboxilato de benzila, com a finalidade de dar o composto do título bruto como uma goma amarela (93%). LCMS (ES +): 367,3 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 215 6-[(3R) -3-[(piperidin-4-il-metil) amino] pirrolidin-1-il]-N- (piridin-4-il)-piridina-2-carboxamida
Figure img0132
[000230] O Intermediário 212 (500 mg, 1,76 mmol) foi dissolvido em DCM (20 mL) e Terc-butil éster de ácido 4-formilpiperidina-1- carboxílico (376 mg, 1,76 mmol) e NaBH (OAc) 3 (748 mg, 3,52 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada a durante 18 h, diluída com DCM (100 mL) e resfriada bruscamente com água (50 mL). A fração orgânica foi lavada com Na2CO3 sat aq (50 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna, dissolvido em DCM (40 mL) e TFA (10 mL) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada durante 6 h e desal utilizando um cartucho MP-TsOH SPE, eluindo com amoníaco a 7 N no seio de MeOH, com a finalidade de dar o composto do título bruto como uma goma amarela. LCMS (ES +): 381,2 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 216 N-(2-aminoetil) -6-(5-ciclopropil-1H-imidazol-2-il) piridina-2-amina
Figure img0133
[000231] O Intermediário 66 (770 mg, 3,51 mmol), etileno-diamina (1,17 mL, 17,5 mmol) e DIPEA (2,44 mL, 14,0 mmol) foram dissolvidos em NMP (13 mL) e a mistura de reação foi aquecida utilizando um forno de micro-ondas (200-220°C, absorção elevada) durante 80 minutos. Etileno diamina adicional (1,17 mL, 17,5 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida utilizando um forno de micro-ondas (220°C, absorção elevada) durante 50 min. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (20 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi parcialmente purificado por meio da cromatografia em coluna com a finalidade de dar o composto do título bruto mencionado (1,20 g) como uma goma amarela. LCMS (ES +): 244,2 [MH] +. INTERMEDIÁRIOS 217 A 223
[000232] Os Intermediários 217 a 223 foram preparados de forma semelhante ao Intermediário 216, por meio da reação SNAr de aminas com piridinas 6-cloro-2-substituídas, vide a Tabela 12 abaixo. Tabela 12: Reações de SNAr de aminas com piridinas 6- cloro-2-substituídas
Figure img0134
Figure img0135
3-[(2-{[6-(5-ciclopropil-1H-imidazol-2-il)-piridin-2-il] amino}-etil)-carbamoil]-pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0136
[000233] 1-terc-butil éster de ácido Pirrolidina-1,3-dicarboxílico (221 mg, 1,03 mmol), DIPEA (1,25 mL, 7,19 mmol), HBTU (390 mg, 1,03 mmol) e Intermediário 216 (250 mg, 1,03 mmol) foram dissolvido em DMF (10 mL) e agitado durante 20 h. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi diluído com DCM (20 mL) e lavada com Na2CO3 sat aqO3 (10 mL). A fração aquosa foi extraída com DCM (2 x 20 mL) e as frações orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna com a finalidade de dar o composto do título (335 mg, 74%) como uma goma amarela. LCMS (ES +): 441,1 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 225 1 -ciclopentil-N- (2-{[6-(5-ciclopropil-1H-imidazol-2-il)- piridin-2-il] amino}-etil)- pirrolidina-3-carboxamida
Figure img0137
[000234] O Intermediário 224 (335 mg, 0,76 mmol) foi dissolvido em DCM (4 mL), TFA (1 mL) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 2 h. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi partilhado entre DCM (20 mL) e uma solução aquosa a 1M de NaOH (20 mL). A fração aquosa foi basificada a pH 14 com NaOH e foi extraída com DCM (3 x 50 mL). As frações orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentrada sob vácuo. Metade do resíduo foi dissolvido em DCM (5 mL) e ciclopentanona (60,0 μL, 0,57 mmol) e NaBH (OAc) 3 (161 mg, 0,76 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada durante a noite, foi diluída com DCM (10 mL) e resfriada bruscamente com água (5 mL). A fração orgânica foi lavada com Na2CO3 sat aq (5 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto (150 mg) como um óleo amarelo. LCMS (ES +): 409,2 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 226 (3R) -N- (2-{[6-(5-ciclopropil-1H-imidazol-2-il)-piridin-2-il] amino}-etil)- pirrolidina-3-carboxamida
Figure img0138
[000235] O Intermediário 226 foi preparado de forma semelhante ao Intermediário 208, utilizando o Intermediário 218 em vez de Intermediário 207, com a finalidade de dar o composto do título bruto como uma goma amarela. LCMS (ES +): 355,2 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 227 (3R) -1- ciclopentil-N- (2-{[6-(5-ciclopropil-1H-imidazol-2- il)-piridin-2-il] amino}-etil)- pirrolidina-3-carboxamida
Figure img0139
[000236] O Intermediário 227 foi preparado de forma semelhante ao Intermediário 210, utilizando o Intermediário 226 em vez de Intermediário 208, com a finalidade de dar o composto do título bruto (91%) como uma goma amarela. LCMS (ES +): 423,2 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 228 3-[(2-{[6-(5-ciclopropil-1H-imidazol-2-il)-piridin-2-il] amino} etil) amino]-piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0140
[000237] O Intermediário 216 (300 mg, 1,23 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL) e terc- 3-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (270 mg, 1,36 mmol) e NaBH (OAc) 3 (523 mg, 2,47 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada durante a noite, foi diluída com DCM (10 mL) e resfriada bruscamente com água (5 mL). A fração orgânica foi lavada com Na2CO3 sat aq (5 mL), seca (MgSO4) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna com a finalidade de dar o composto do título (226 mg, 43%) como uma goma amarela. LCMS (ES +): 427,1 [MH] +. INTERMEDIÁRIOS 229 A 233
[000238] Os Intermediários 229 a 233 foram preparados de forma semelhante ao Intermediário 228, por meio da alquilação redutiva dos Intermediários 216, 218 e 219, vide a Tabela 13 abaixo. Tabela 13: A alquilação redutiva dos Intermediários 205, 207 e 208
Figure img0141
Figure img0142
INTERMEDIÁRIO 234 N-{2-[(2-{[6-(5-ciclopropil-1H-imidazol-2-il)-piridin-2-il] amino}-etil)-carbamoil]-etil}-carbamato de terc-butila
Figure img0143
[000239] O Intermediário 234 foi preparado de forma semelhante ao Intermediário 224, utilizando ácido 3-terc- butoxicarbonilaminopropiônico em vez de 1-terc-butil-éster de ácido pirrolidina-1,3-dicarboxílico, com a finalidade de dar o composto do título bruto (61%) como uma goma amarela. LCMS (ES +): 415,1 [MH] +. 3-(Ciclopentilamino)-N-(2-{[6-(5-ciclopropil-1H-imidazol- 2-il)-piridin-2-il] amino} etil) propanamida
Figure img0144
[000240] O Intermediário 235 foi preparado de forma semelhante ao Intermediário 225, utilizando o Intermediário 234 em vez de Intermediário 224, com a finalidade de dar o composto do título bruto (77%) como um óleo amarelo pálido. LCMS (ES +): 383,2 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 236 1-(Propano-2-il) azepan-4-ona
Figure img0145
[000241] N-Boc-hexa-hidro-1H-azepina-4-ona (3,00 g, 14,1 mmol) foi dissolvido em DCM (50 mL), TFA (15 mL) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 2 h. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi partilhado entre DCM (500 mL) e Na2CO3 sat aq (500 mL). A fração aquosa foi extraída com DCM (2 x 250 mL) e as frações orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (50 mL) e acetona (10 mL) e NaBH (OAc) 3 (2,18 g, 141 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada durante 18 h, diluída com DCM (200 mL) e resfriada bruscamente com Na2CO3 sat aq (150 mL). A fração orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto mencionado (2,18 g) como um líquido castanho. LCMS (ES +): 156,2 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 237 4-(4-{6-[(piridin-4-il) carbamoil] piridin-2-il}-piperazin-1- il)-azepano-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0146
[000242] O Intermediário 222 (1,88 g, 6,64 mmol) foi dissolvido em DCM (125 mL) e 4-oxoazepano-1-carboxilato de terc-butila (2,12 g, 9,95 mmol) e NaBH (OAc) 3 (7,03 g, 33,2 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada durante 20 h, diluída com DCM (50 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (75 mL), solução salina (50 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (100 mL), agitada com resina isocianato (4 g) durante 1,5 h, filtrada e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna de fase reversa com a finalidade de dar o composto do título (2,17 g, 68%) como um sólido branco. LCMS (ES +): 481,5 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 238 Tetraquis (2,2,2-ácido triflúorflúoracético), 6-[4-(azepan- 4-il) piperazin-1-il]-N-(piridin-4-il)-piridina-2-carboxamida
Figure img0147
[000243] O Intermediário 237 (1,88 g, 6,64 mmol) foi dissolvido em DCM (100 mL), TFA (15 mL) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 20 h. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna de inversão de fase com a finalidade de se obter o composto do título (3,94 g, 71%) como um sólido vermelho escuro. LCMS (ES +): 381,5 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 239 2-({4-[6-(butilcarbamoil)-piridin-2-il]-1,4-diazepan-1-il} metil)-morfolina-4-carboxilato de terc-butila
Figure img0148
[000244] O Intermediário 82 (130 mg, 0,47 mmol) foi dissolvido em DCM (6 mL) e terc-butil éster de ácido 2-formil-morfolina-4-carboxílico (111 mg, 0,52 mmol) e NaBH (OAc) 3 (498 mg, 2,40 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada durante a noite. terc-butil éster de ácido 2-formil-morfolina-4-carboxílico adicional (50,6 mg, 0,24 mmol) e NaBH (OAc) 3 (50,9 mg, 0,24 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), resfriada bruscamente com água (5 mL) e a fração orgânica foi lavada com Na2CO3 sat aq (5 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi parcialmente purificado por meio da cromatografia em coluna com a finalidade de dar o composto do título como um óleo amarelo (156 mg, 70%) LCMS (ES +): 476,4 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 240 4-{4-[6-(5-ciclopropil-4-metil-1H-imidazol-2-il)-piridin-2- il] piperazin-1-il} azepano-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0149
[000245] O intermediário 240 foi preparado de forma semelhante ao Intermediário 237, utilizando o Intermediário 223 em vez de Intermediário 222, com a finalidade de dar o composto do título bruto (56%) como uma goma amarela pálida. LCMS (ES +): 481,3 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 241 3-[2-(4-benzil-1,4-diazepan-1-il)-2-oxo-etil]-morfolina-4- carboxilato de terc-butila
Figure img0150
[000246] Ácido 4-N-Boc-morfolina-3-acético (500 mg, 2,04 mmol) e benzil-homopiperazina (388 mg, 2,04 mmol) foram dissolvidos em DMF (20 mL) e resfriados a 0°C. DIPEA (553 mg, 4,28 mmol) e HBTU (773 mg, 2,04 mmol) foram adicionados e a mistura da reação foi agitada durante 2 h. 0s solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi partilhado entre DCM (100 mL) e água (50 mL). A fração orgânica foi lavada com Na2C03 sat aq a 1 M (25 mL), solução salina (25 mL), seca (MgS04) e concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna de fase reversa com a finalidade de dar o composto do título (730 mg, 86%) como uma goma amarelo-clara. LCMS (ES +): 418,4 [MH] +. INTERMEDIÁRI0 242 1-(4-benzil-1,4-diazepan-1-il) -2-[4-(propan-2-il) morfolin- 3-il] etan-1-ona
Figure img0151
[000247] 0 Intermediário 241 (730 mg, 1,75 mmol) foi dissolvido em DCM (20 mL) e TFA (2 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 16 horas e concentrada in vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em DCM (20 mL) e acetona (1 mL) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada durante 30 min, NaBH (0Ac) 3 (1,11 g, 5,25 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 6 d. A mistura de reação foi diluída com DCM (50 mL), lavada com Na2C03 sat aq (25 mL), solução salina (25 mL), seca (MgSO4) e concentrada em vácuo com a finalidade de dar o composto do título (0,62 g, 99%) como uma goma amarela clara. LCMS (ES +): 360,5 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 243 1-{2-[4-(Propano-2-il) morfolin-3-il]-etil}-1,4-diazepano
Figure img0152
[000248] O Intermediário 242 (0,62 g, 1,73 mmol) foi dissolvido em THF (20 mL), com LiAlH4 (0,71 mL, THF a 2,4 M, 1,70 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 16 h. A mistura de reação foi temperada com salmoura (10 mL) e dividida entre DCM (50 mL) e água (20 mL). A fração aquosa foi extraída com DCM (2 x 20 mL) e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi hidrogenado usando um H-Cube (80 bar, 60°C, 1 ML/min) ao longo de 10% de Pd/C com a finalidade de dar o composto do título (0,42 g, 95%) como uma goma amarela. LCMS (ES +): 256,5 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 244 metanossulfonato de 3-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2- 1) propila
Figure img0153
[000249] 3-Bromo-1-propanol (100 mg, 0,72 mmol), K2CO3 (249 mg, 1,80 mmol) e 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (95,8 mg, 0,72 mmol) foram dissolvidos em MeCN (2 mL) e a mistura de reação foi aquecida a 60°C durante 18 h. A mistura da reação foi filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (10 mL) e cloreto de metanossulfonila (82,4 mg, 0,72 mmol) e Et3N (87,4 mg, 0,86 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada durante 1 h, diluída com DCM (20 mL), lavada com solução NaHCO3 sat aq (20 mL), seca (MgSO4) e concentrada em vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto (72,2 mg) como uma goma incolor. LCMS (ES +): 270,3 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 245 metanossulfonato de 3-(3,3-diflúorflúorpirrolidin-1-il) propila
Figure img0154
[000250] O Intermediário 245 foi preparado de forma semelhante ao Intermediário 244, utilizando cloridrato de 3,3-diflúorflúorpirrolidina em vez de 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina, com a finalidade de dar o composto do título (150 mg, 86%) como uma goma incolor. LCMS (ES +): 244,2 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 246 6-[4-(3-cloro-2-hidroxipropil)-1,4-diazepan-1-il]-N- (piridin-3-il-metil)-piridina-2-carboxamida
Figure img0155
[000251] O Intermediário 87 (500 mg, 1,61 mmol) e NaHCO 3 (141 mg, 1,69 mmol) foram suspensos em EtOH (20 mL), epicloro-hidrina (156 mg, 1,69 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 2 d. Além disso epicloridrina (78,0 mg, 0,85 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 3 d. A mistura de reação foi concentrada in vácuo e purificada por meio da cromatografia em coluna com a finalidade de dar o composto do título (206 mg, 32%) como um sólido branco. LCMS (ES +): 404 [MH] +. 3-[(4-benzil-1,4-diazepan-1-il) metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0156
[000252] Ácido (S)-4-Boc-2-piperazinocarboxílico (530 mg, 2,17 mmol) foi dissolvido em MeOH (25 mL) e formaldeído (1,76 mL, 37% em peso em água, 21,7 mmol) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada durante 30 min, NaBH (OAc) 3 (0,92 g, 4,34 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 2 h. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna de fase inversa. O resíduo homopiperazina e benzila (0,41 g, 2,17 mmol) foram dissolvidos em DMF (20 mL) e resfriado a 0°C. DIPEA (0,59 g, 4,56 mmol) e HBTU (0,82 g, 2,17 mmol) foram adicionados e a mistura da reação foi agitada durante 3 h. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi partilhado entre DCM (100 mL) e água (50 mL). A fração orgânica foi lavada com uma solução aquosa 1M de Na2CO3 (25 mL), solução salina (25 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna de fase reversa com a finalidade de dar o composto do título (0,64 g, 71%) como uma goma amarelo-clara. LCMS (ES +): 417,4 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 248 1-benzil-4-{[1-metil-4-(propan-2-il)-piperazin-2-il] carbonil}-1,4-diazepano
Figure img0157
[000253] O Intermediário 247 (0,64 g, 1,54 mmol) foi dissolvido em DCM (20 mL), TFA (2 mL) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 16 h. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM (20 mL) e acetona (1 mL) foi adicionada. A mistura da reação foi agitada durante 30 min e NaBH (OAc) 3 (0,98 g, 4,63 mmol) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada durante 1,5 h, diluída com DCM (50 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (25 mL), solução salina (25 mL), seca (MgSO4) e concentrada em vácuo com a finalidade de dar o composto do título (0,46 g, 82%) como uma goma amarelo-clara. LCMS (ES +): 359,5 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 249 1-{[1-metil-4-(propan-2-il)-piperazin-2-il]-metil}-1,4- diazepano
Figure img0158
[000254] O Intermediário 248 (0,46 g, 1,27 mmol) foi dissolvido em THF (20 mL) e LiA1H4 (0,54 mL, 2,4 M em THF, 1,27 mmol) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada durante 16 h, resfriada bruscamente com salmoura (10 mL) e dividida entre DCM (50 mL) e água (20 mL). A fração aquosa foi extraída com DCM (2 x 20 mL) e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL), seca (MgSO4) e concentrada em vácuo. O resíduo foi hidrogenado usando um H-Cube (80 bar, 60°C, 1 mL/min) ao longo de 10% de Pd/C com a finalidade de dar o composto do título (0,29 g, 89%) como uma goma amarela. LCMS (ES +): 255,5 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 250 (2S) -2-(hidroximetil)-morfolina-4-carboxilato de terc- butila
Figure img0159
[000255] Ácido (S)-N-Boc-2-morfolina-carboxílico (2,00 g, 8,65 mmol) foi dissolvido em THF (30 mL) e borano (25,9 mL, 1,0 M em THF, 25,9 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura da reação foi aquecida a refluxo durante 2,5 horas e resfriada bruscamente com água (10 mL). A mistura da reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM (30 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (2 x 20 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto mencionado (1,74 g, 92%) como um óleo amarelo pálido LCMS (ES +): 240,3 [MNa] +. INTERMEDIÁRIO 251 (2S) -2-(hidroximetil)-morfolina-4-carboxilato de terc- butila
Figure img0160
[000256] O Intermediário 250 (500 mg, 2,30 mmol) e IBX (1,29 g, 4,60 mmol) foram dissolvidos em DCE (20 mL) e aquecidos a 70°C durante 18 h. A mistura da reação foi filtrada, lavada com NaHCO aq Na2C (% (10 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto (684 mg) como um óleo amarelo pálido. INTERMEDIÁRIO 252 (2R) -2 - [(4-{6-[(piridin-4-il)carbamoil] piridin-2-il}-1,4- diazepan-1-il)metil] morfolina-4-carboxilato de terc-butila
Figure img0161
[000257] O Intermediário 83 (150 mg, 0,50 mmol) foi dissolvido em DCM (6 mL) e o Intermediário 251 (119 mg, 0,55 mmol) e NaBH (OAc) 3 (535 mg, 2,52 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada durante a noite. Intermediário adicional 251 (52,7 mg, 0,25 mmol) e NaBH (OAc) 3 (51,9 mg, 0,25 mmol) foram adicionados e a mistura da reação foi agitada durante 2 h.
[000258] A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL) e resfriada bruscamente com água (5 mL). A fração orgânica foi lavada com Na2CO3 sat aq (5 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna com a finalidade de dar o composto do título como um óleo amarelo (211 mg, 84% de rendimento). INTERMEDIÁRIO 253 N - (ciclopropilmetil)- 6-{4-{3-(1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H- isoindol-2-il) propil] -1,4-diazepan-1-il)} piridina-2-carboxamida
Figure img0162
[000259] O Intermediário 81 (150 mg, 0,55 mmol), N-(3-bromopropil)- ftalimida (147 mg, 0,55 mmol) e K2CO3 (113 mg, 0,82 mmol) foram dissolvidos em MeCN (2 mL) e a mistura da reação foi agitada à 60°C por 12 h. A mistura da reação foi filtrada, lavada com DCM, agitado com resina de isocianato, durante 2 h, filtrada e concentrada em vácuo com a finalidade de dar o composto do título (240 mg, 95%) como uma goma amarela pálida. LCMS (ES +): 462,8 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 254 1-(piridin-2-il)-1,4-diazepano NX NH
Figure img0163
[000260] 2-cloropiridina (3,00 g, 26,4 mmol), DIPEA (9,20 mL, 52,8 mmol) e homopiperazina (7,90 g, 79,3 mmol) foram dissolvidos em DMA (10 mL) e aquecida utilizando um forno de micro-ondas (180200°C, a absorção de elevada) durante 40 min. A mistura de reação foi diluída com DCM (150 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (100 mL), salmoura (100 mL), seca (MgSO4) e concentrada em vácuo com a finalidade de dar o composto do título (3,41 g, 72%) como um líquido castanho. LCMS (ES +): 178,6 [MH] +. INTERMEDIÁRIOS 255 A 257
[000261] Os Intermediários 255 a 257 foram preparados de forma semelhante ao Intermediário 254, por meio da reação de SNAr 2- cloropiridinas com homopiperazina ; vide a Tabela 14 abaixo. Tabela 14: As reações SNAr de 2-cloropiridinas
Figure img0164
1-(piperidin-4-il) -4-(piridin-2-il-1,4-diazepano
Figure img0165
[000262] O Intermediário 254 (400 mg, 2,26 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL) e Boc-piperidona (540 mg, 2,71 mmol) e NaBH (OAc) 3 (2,39 g, 11,3 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada durante 18 h, diluída com DCM (20 mL) e resfriada bruscamente com água (15 mL). A fração orgânica foi lavada com NaHCO aq Na2CO3 (10 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (2 mL), TFA (1 mL) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 3 h. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM (10 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (5 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto (361mg, 61%) como um sólido amarelo LCMS (ES +):. 261,7 [MH] +. INTERMEDIÁRIOS 259 A 261
[000263] Os Intermediários 259 a 261 foram preparados de forma semelhante ao Intermediário 258, por meio da alquilação redutora e a desproteção de Intermediários 255 a 257, vide a Tabela 15 abaixo. Tabela 15: Preparação dos intermediários de 4- piperidin-4-il)-1,4-diazepan-1-il] piridina
Figure img0166
Figure img0167
INTERMEDIÁRIO 262 4-{1-[(2-clorofenil) metil] piperidin-4-il}-1,4-diazepano-1- carboxilato de terc-butila
Figure img0168
[000264] O Intermediário 25 (10,0 g, 44,7 mmol) e Boc- homopiperazina (9,85 g 49,2 mmol) foram dissolvidos em DCM (250 mL) e NaBH (OAc) 3 (47.4g, 224 mmol) foi adicionado em porções. A mistura da reação foi agitada durante 18 horas e foi temperada com água (200 mL). A fração orgânica foi lavada com uma solução aquosa 1M de Na2CO3 (200 mL), salmoura (100 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna com a finalidade de dar o composto do título (11,0 g, 60%) como um líquido incolor. LCMS (ES +): 408,7 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 263 1-{1-[(2-clorofenil) metil] piperidin-4-il}-1,4-diazepano
Figure img0169
[000265] O Intermediário 262 (11,0 g, 27,0 mmol) foi dissolvido em DCM (100 mL), TFA (10,0 mL, 135 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 16 h. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi partilhado entre DCM (200 mL) e água (200 mL). A fração aquosa foi basificada a pH 14 com NaOH, extraída com DCM (3 x 100 mL) e as frações orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentrada sob vácuo com a finalidade de dar o composto do título (7,42 g, 89%) como um amarelo pálido líquido. LCMS (ES +): 308,7 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 264 2-Bromo-N-(ciclopropilmetil)-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img0170
[000266] Ácido 2-bromotiazol-4-carboxílico (500 mg, 2,40 mmol), aminometilciclopropano (247 μL, 2,88 mmol), EDC.HCl (1,01 g, 5,29 mmol), HOBN (1,08 g, 6,01 mmol) e a NEM (765 μL, 6,01 mmol) foram dissolvidos em DCM (30 mL) e a mistura da reação foi agitada durante 16 h. A fração orgânica foi lavada com NaHCO3 sat aq (30 mL), 1 M HCL aq (30 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna com a finalidade de dar o composto do título (404 mg,. 64%) como um sólido branco LCMS (ES +): 261,4 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 265 2-Cloro-N-[3-(1H-imidazol-1-il) propil]-6-metil-pirimidina- 4-carboxamida
Figure img0171
[000267] O Intermediário 265 foi preparado de forma semelhante ao Intermediário 264, utilizando ácido 2-cloro-4-metil-pirimidina-5- carboxilico em vez de ácido 2-bromotiazol-4-carboxílico e ácido 1-(3- aminopropil)-imidazol em vez de aminometilciclopropano, com a finalidade de se obter o título bruto composto. LCMS (ES +): 280,5 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 266 6-Cloro-N-(ciclopropilmetil)-4-metil-piridina-2- carboxamida
Figure img0172
[000268] Ácido 6-cloro-4-metil-piridina-2-carboxílico (422 mg, 2,46 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL) e cloreto de oxalila (422 μL, 4,92 mmol) e DMF (100 μL) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada durante 3 h, os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi azeotropado com DCM. O resíduo foi dissolvido em DCM (10 mL), DIPEA (1,63 mL, 9,84 mmol) e aminometilciclopropano (427 μL, 4,92 mmol) foram adicionados e a mistura da reação foi agitada durante 1 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (40 mL), lavada com solução NaHCO3 sat aq (50 mL), 1 M HCL aq (50 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna com a finalidade de dar o composto do título (494 mg, 69%) como um líquido amarelo. LCMS (ES +): 225,5 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 267 2-Cloro-N-(ciclopropilmetil)-piridina-4-carboxamida
Figure img0173
[000269] O Intermediário 267 foi preparado de forma semelhante ao Intermediário 264, utilizando ácido 2-cloroisonicotínico em vez de ácido 2-bromotiazol-4-carboxílico, com a finalidade de se obter o composto do título (58%) como um sólido amarelo pálido. LCMS (ES +): 211,5 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 268 N-(Ciclopropilmetil) -2-(1,4-diazepan-1-il)-piridina-4- carboxamida
Figure img0174
[000270] O Intermediário 268 foi preparado de forma semelhante ao Intermediário 81, utilizando-se Intermediário 267em vez de Intermediário 38, com a finalidade de dar o composto do título bruto como um líquido amarelo. LCMS (ES +): 275,7 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 269 N-(Ciclopropilmetil) -2-[4-(piperidin-4-il)-1,4-diazepan-1- il] piridina-4-carboxamida
Figure img0175
[000271] O Intermediário 269 foi preparado de forma semelhante ao Intermediário 119, utilizando o Intermediário 268 em vez do Intermediário 81, com a finalidade de dar o composto do título (37%) como um líquido amarelo. LCMS (ES +): 358,7 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 270 6-Cloro-N-(ciclopropilmetil)-5-metoxipiridina-2- carboxamida
Figure img0176
[000272] O Intermediário 270 foi preparado de forma semelhante ao Intermediário 264, utilizando o ácido 6-cloro-5-metoxipiridina-2- carboxílico em vez de ácido 2-bromotiazol-4-carboxílico, com a finalidade de se obter o composto do título (75%) como um líquido incolor. LCMS (ES +): 241,5 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 271 N-(Ciclopropilmetil) -6-(1,4-diazepan-1-il)-5- metoxipiridina-2-carboxamida
Figure img0177
[000273] O Intermediário 271 foi preparado de modo semelhante ao Intermediário 81, utilizando o Intermediário 270 em vez do Intermediário 38, com a finalidade de dar o composto do título bruto como um líquido amarelo. LCMS (ES +): 305,7 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 272 N-(Ciclopropilmetil)-5-metóxi-6-[4-(piperidin-4-il)-1,4- diazepan-1-il] piridina-2-carboxamida
Figure img0178
[000274] O Intermediário 272 foi preparado de forma semelhante ao Intermediário 119, utilizando o Intermediário 271 em vez do Intermediário 81, com a finalidade de dar o composto do título (24%) como um líquido amarelo. LCMS (ES +): 388,7 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 273 6-[4-(piperidin-4-il) -7,7-di-hidrogeno-1,4-diazepan-1-il]- N-(piridin-4-il)-piridina-2-carboxamida
Figure img0179
[000275] O Intermediário 273 foi preparado de forma semelhante ao Intermediário 176, utilizando 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc- butila em vez de cloreto de 3-flúor-4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila, com a finalidade de dar o composto do título bruto (100%) como um amarelo líquido. LCMS (ES +): 383,5 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 274 N-(1-{6-[(piridin--il)-carbamoil] piridin-2-il} piperidin-4-il) carbamato de terc-butila
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[000276] O Intermediário 274 foi preparado de forma semelhante ao Intermediário 201, utilizando 4-N-(terc-butoxicarbonil) aniinopiperidina em vez de terc-butil éster 3-amino-piperidina-1-carboxílico, com a finalidade de se obter o composto do título bruto como um sólido branco. LCMS (ES +): 398,4 [MH] +. EXEMPLO 1 Procedimento Geral A N-(Oxan-4-il-metil) -6-{4-[1-(propan-2-il) piperidin-4-il]- 1,4-diazepan-1-il}-piridina-2-carboxamida
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[000277] O Intermediário 135 (75,0 mg, 0,22 mmol), EDC.HCL (91,3 mg, 0,48 mmol), HONB (97,0 mg, 0,54 mmol) e NEM (275 uL, 2,16 mmol) foram dissolvidos em DCM (1 mL). 4-Aminometiltetra- hidropirano (125 mg, 1,08 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 18 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL) e a fração orgânica foi lavada com Na2CO3 sat aq (20 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna de fase reversa e HPLC com a finalidade de dar o composto do título (31,4 mg, 33%) como uma goma incolor. HRMS (ESI +) calculado para C25HHN5O2: 443,326026, encontrado 443,326896. HPLC: Rf 3,70 min, 100% de pureza. EXEMPLO 2 Procedimento Geral B N-(Oxan-4-il) -6-{4-[1-(propan-2-il) piperidin-4-il]-1,4- diazepan-1-il}-piridina-2-carboxamida
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[000278] O Intermediário 135 (650 mg, 1,88 mmol), 4-aminotetra- hidropirano (210 mg, 2,07 mmol), DIPEA (970 mg, 7,52 mmol) e HBTU (710 mg, 1,88 mmol) foram dissolvidos em DMF (10 mL) e a mistura de reação agitada durante 20 h. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi diluído com DCM (100 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (10 mL), seca (MgSO4) e os solventes foram removidos em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa e dessalinizado (K2CO3 em DCM) com a finalidade de dar o composto do título (300 mg, 38%) como uma goma incolor. HRMS (ESI +) calculada para C24H39N502: 429,310376, encontrado 429,311726. HPLC: Rf 3,61 min, 100% de pureza. EXEMPLO 3 N- [3-(1H-1-imidazol-1-il) propil]-6-{4-[1-(propan-2-il) piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-piridina-2-carboxamida
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[000279] O Intermediário 135.3TFA (217 mg, 0,32 mmol) foi dissolvido em DCM (3 mL), cloreto de oxalila (232 μL, 2,70 mmol) e DMF (100 μL) foram adicionados e a mistura da reação foi agitada durante 5 h. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM (3 mL). DIPEA (446 μL, 2,70 mmol) e 1-(3- aminopropil)-imidazol (129 μL, 1,08 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada durante 2,5 d. DCM (30 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi lavada com Na2CO3 aq sat (25 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase inversa e cromatografia em coluna com a finalidade de dar o composto do título (7,16 mg, 6%) como uma goma amarela. HRMS (ESI +) calculado para C25H39N70: 453,321609, encontrado 453,320079. HPLC: Rf 3,92 min, 100% de pureza. EXEMPLOS 4 A 58
[000280] Os Exemplos 4 a 58 foram preparados de modo semelhante ao dos Exemplos 1 a 2, por meio de reação Intermediários 135 e 136 com a amina apropriada, vide a Tabela 16 abaixo.
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EXEMPLO 59 N- (ciclopropilmetil)-6-{4-[1- (1,3-diflúorflúorpropan-2-il) piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-piridina-2-carboxamida
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[000281] O Intermediário 81 (100 mg, 0,36 mmol) e o Intermediário 7 (64,6 mg, 0,36 mmol) foram dissolvidos em DCM (10 mL) e NaBH (OAc) 3 (386 mg, 1,82 mmol) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada durante 4 d, diluída com DCM (50 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (40 mL), salmoura (30 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa com a finalidade de dar o composto do título (2,80 mg, 2%) como uma goma incolor. HRMS (ESI +) calculado para C23H35F2N50: 435,280967, encontrado 435,280897. HPLC: Rf 3,86 min, 100% de pureza. EXEMPLOS 60 A 124
[000282] Os Exemplos 60 a 124 foram preparados de modo semelhante aos Exemplos 59, por meio da reação de intermediários 81 a 88, 90 a 115 e 117, com o derivado de piperidin-4-ona apropriado, vide a Tabela 17 abaixo.
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EXEMPLO 125 N- (ciclopropilmetil)-3-metil-6-{4-[1- (1,3- diflúorflúorpropan-2-il) piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-piridina-2- carboxamida
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[000283] O Exemplo 125 foi preparado de modo semelhante ao do Exemplo 63, utilizando o Intermediário 195 em vez do Intermediário 81, com a finalidade de dar o composto do título (12%) como uma goma amarela. HRMS (ESI +) calculado para C24H39N50: 413,315461, encontrado 413,315661. HPLC: Rf 4,01 min, pureza de 98,7%. EXEMPLO 126 1-[1-(2,3-Di-hidro-1H-inden-1-1)-piperidin-4-il] -4-(1,3- tiazol-2-il)-1,4-diazepano
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[000284] O Intermediário 196 (150 mg, 0,82 mmol) e a mistura racêmica de Intermediário 19 (176 mg, 0,82 mmol) foram dissolvidos em DCM (15 mL) e NaBH (OAc) 3 (867 mg, 4,09 mmol) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada durante 18 h, diluída com DCM (25 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (30 mL), salmoura (25 mL), seca (MgSO4) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa com a finalidade de dar o composto do título (64,1 mg, 21%) como um sólido branco. HRMS (ESI +) calculado para C22H30N4S: 382,219118, encontrado 382,220358. HPLC: Rf 3,45 min, pureza de 98,9%. EXEMPLO 127 N- (ciclopropilmetil) -6-{4-[1- (1,3-diflúorflúorpropan-2-il) piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-piridina-2-carboxamida
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[000285] O Intermediário 119 (90,0 mg, 0,25 mmol) e metoxiacetona (22,2 mg, 0,25 mmol) foram dissolvidos em DCM (7 mL) e NaBH (OAc) 3 (267 mg, 1,25 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 3 d, diluída com DCM (50 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (30 mL), solução salina (30 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa e desalgado (K2CO3 em DCM) com a finalidade de dar o composto do título (13,4 mg, 12%) como uma goma amarelo-clara. HRMS (ESI +) calculada para C24H39N502: 429,310376, encontrado 429,311516. HPLC: Rf 3,94 min, pureza de 99,1%. EXEMPLOS 128 a 139
[000286] Os Exemplos 128 a 139 foram preparados de modo semelhante ao do Exemplo 127, por meio da reação dos intermediários 119 a 123 com o aldeído ou cetona apropriados, vide a Tabela 18 abaixo. Tabela 18: alquilações redutivas dos Intermediários 119 a 123
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EXEMPLO 140 N- metil -2-(6-{4-[1- (propan-2-il) piperidin-4-il]-1,4- diazepan-1-il}-piridin-2-il) -!H-1,3-benzomidazol
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[000287] O Intermediário 135 (200 mg, 0,58 mmol), EDC.HCL (167 mg, 0,87 mmol), HONB (156 mg, 0,87 mmol), N-metil-1,2- fenilenodiamina (177 mg, 1,45 mmol) e DIPEA (144 mL, 0,87 mmol) foram dissolvidos em DCM (4 mL) e agitado a 45°C em um tubo selado durante a noite. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL), lavada com NaHCO3 sat aq (25 mL), solução salina (25 mL) e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna, dissolvido em ácido acético (2 mL) e aquecido utilizando um micro-ondas (150°C, absorção elevada) durante 30 minutos. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM (25 mL), lavada com NaHCO3 sat aq (25 mL), solução salina (25 mL) e concentrada in vácuo. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa com a finalidade de dar o composto do título (44,3 mg, 18%) como uma goma incolor. HRMS (ESI +) calculado para C26H36N6 ; 433,30742, encontrado 433,30667. HPLC: Rf 3,66 min, 100% de pureza. EXEMPLOS 141 A 152
[000288] Os Exemplos 141 a152 foram preparados de modo semelhante ao do Exemplo 140, por meio da reação do Intermediário 135 com a anilina apropriada, vide a Tabela 19 abaixo.
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EXEMPLO 153 1-[6 -(5-Metil-2H-1,2, 4-oxadiazol-3-il)-piridin-2-il] -4-[1- (propan-2-il) piperidin-4-il]-1,4-diazepano
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[000289] O Intermediário 137 (125 mg, 0,35 mmol) e DIPEA (108 mg, 0,83 mmol) foram dissolvidos em DCM (10 mL), cloreto de acetila (28,6 mg, 0,36 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 16 h. A mistura da reação foi dividida entre DCM (75 mL) e Na2CO3 sat aq (25 mL) e a fração orgânica foi separada e lavada com salmoura (25 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi suspenso em MeCN (2 mL) e xilenos (5 mL) e aquecido a 150°C durante 3 h. os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa com a finalidade de dar o composto do título (10,0 mg, 11%) como um goma amarela HRMS (ESI +) calculado para C21H32N60:. 384,26376, encontrado 384,26221 HPLC:. Rf 3,64 min, pureza de 98,5%. EXEMPLO 154 1-{1-[(2R)-butan-2-il] piperidin-4-il]-4- [6 -(5-propil-1,2, 4- oxadiazol-3-il)-piridin-2-il] -1,4-diazepano
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[000290] O Exemplo 154 foi preparado de modo semelhante ao do Exemplo 153, utilizando o Intermediário 138 em vez de Intermediário 137 e cloreto de butanoíla, em vez de cloreto de acetila, com a finalidade de dar o composto do título (8%) como uma goma amarela. HRMS (ESI +) calculado para C24H38N60 ; 427,31799, encontrado 427,31772. HPLC: Rf 4,60 min, 100% de pureza. EXEMPLOS 155 A 167
[000291] Os Exemplos 155 a 167 foram preparados de modo semelhante ao do Exemplo 153, por meio da reação de Intermediário 137 com o cloreto de acila apropriado, vide a Tabela 20 abaixo.
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EXEMPLO 168 1-[6-(2-Metil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-piridin-2-il] -4-[1- (propan-2-il) piperidin-4-il]-1,4-diazepano
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[000292] O intermediário 139 (317 mg, 0,86 mmol) foi dissolvido em DMF (6 mL), NaH (69,0 mg, dispersão a 60% em óleo mineral, 1,71 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 30 min. A mistura da reação foi resfriada a 0°C e uma solução de Mel (182 mg, 1,28 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida até à temperatura ambiente durante a noite e com salmoura (25 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (3 x 15 mL) e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi lavado com heptano e foi purificado por meio de HPLC de fase reversa com a finalidade de dar o composto do título (14,0 mg, 4%) como um sólido amarelo. HRMS (ESI +) calculado para C20H32N8: 384,274993, encontrado 384,276623. HPLC: Rf 6,20 min, pureza de 97,7%. EXEMPLO 169 1-[6 -(3-ciclopropil-1,2, 4-tetrazol-5-il)-piridin-2-il] -4-[1- (propan-2-il) piperidin-4-il]-1,4-diazepano
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[000293] O Intermediário 135 (130 mg, 0,36 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL) e cloreto de oxalila (92,0 mg, 0,72 mmol) e DMF (100 μL) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada durante 3 h e os solventes foram removidos em vácuo. O resíduo e DIPEA (111 mg, 0,86 mmol) foram dissolvidos em DCM (75 mL) e resfriado a 0°C. N'- hidroxiciclopropanocarboximidamida (37,0 mg, 0,37 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 0°C durante 1 hora e à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura da reação foi dividida entre DCM (75 mL) e ficou Na2CO3 aq (25 mL) e a fração orgânica foi lavada com salmoura (25 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi suspenso em xilenos (10 mL) e aquecido a 150°C durante 1 h. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa com a finalidade de dar o composto do título (5,20 mg, 4%) como uma goma amarela. HRMS (ESI +) calculado para C23H34N60: 410,27941, encontrado 410,28058. HPLC: Rf 4,18 min, pureza de 98,6%. EXEMPLO 170 1-[6-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-piridin-2-il] -4-[1- (propan-2-il) piperidin-4-il]-1, 4-diazepano
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[000294] Exemplo 170 foi preparado de modo semelhante ao do Exemplo 169, utilizando N-hidroxibenzenocarboximidamida em vez de N'-hidroxiciclopropanocarboximidamida, com a finalidade de dar o composto do título (6%) como uma goma amarela. HRMS (ESI +) calculado para C26H34N60: 446,27941, encontrado 446,28042. HPLC: Rf 4,73 min, pureza de 98,2%. EXEMPLO 171 1-[6-(5-Butil-1,3-oxazol-2-il)-piridin-2-il] -4-[1-(propan-2- il) piperidin-4-il]-1, 4-diazepano
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[000295] O Intermediário 143 (222 mg, 0,50 mmol) foi dissolvido em MeCN (1,5 mL) e adicionado a uma solução de PPIL3 (393 mg, 1,50 mmol) e hexacloroetano (355 mg, 1,50 mmol) em MeCN (5 mL). A mistura da reação foi agitada durante 10 minutos, Et3N (300 mg, 3,00 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 50°C durante a noite. Uma outra solução de PPIL3 (131 mg, 0,50 mmol) e hexacloroetano (119 mg, 0,50 mmol) em MeCN (1 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 50°C durante a noite. Salmoura e sentou aq NaHCO3 foram adicionados e a mistura de reação foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL e 2 x 30 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna de fase reversa e HPLC com a finalidade de dar o composto do título (20,0 mg, 9%) como uma goma cor de laranja. HRMS (ESI +) calculado para C25H39N50: 425,315461, encontrado 425,316761. HPLC: Rf 4,74 min, pureza de 98,8%. EXEMPLO 172 1-[6-(5-ciclopropil-1,3,4-oxazol-2-il)-piridin-2-il] -4-[1- (propan-2-il) piperidin-4-il]-1, 4-diazepano
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[000296] O Intermediário 146 (249 mg, 0,58 mmol) e POCI3 (7 mL) foram aquecidos a 100°C durante 3 h. Os solventes foram removidos sob vácuo, sentou Na2CO3 aq (13 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi extraída com EtOAc (3 x), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna de fase reversa e HPLC com a finalidade de dar o composto do título (15,0 mg, 6%) como uma goma amarela clara. HRMS (ESI +) calculado para C23H34N60: 410,27941, encontrado 410,28076. HPLC: Rf 3,76 min, pureza de 98,1%. EXEMPLO 173 Tricloridrato de 1-[6-(4-Metil-1H-pirazol-3-il)-piridin-2-il] - 4-[1-(propan-2-il) piperidin-4-il]-1,4-diazepano
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[000297] O Intermediário 148 (45,0 mg, 0,11 mmol), hidrato de hidrazina (4 mL) e MeOH (algumas gotas) foi aquecido a refluxo durante 4 h. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna e HPLC de fase reversa. O resíduo foi dissolvido em DCM (10 mL) e HCL (5 mL, 2,0 M em ET20) e os solventes foram removidos em vácuo com a finalidade de dar o composto do título (3,60 mg, 9%) como uma goma amarelo- clara. HRMS (ESI +) calculado para C22H34N6 ; 382,284495, encontrado 382,285835. HPLC: Rf 3,30 min, 100% de pureza. EXEMPLOS 174 A 184
[000298] Os Exemplos 174 a 184 foram preparados de modo semelhante ao do Exemplo 63, por meio de alquilação redutora, vide a Tabela 21 abaixo.
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[000299] O Intermediário 43 (224 mg, 0,90 mmol) foi dissolvido em dioxano (3 mL) e NaOtBu (111 mg, 1,15 mmol), Pd2 (dba) 3 (30,1 mg, 0,03 mmol), Xantfos (53,7 mg, 0,07 mmol) e Intermediário 183 (200 mg, 0,82 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi aquecida a 100°C durante 3 d. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM, filtrada e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa com a finalidade de dar o composto do título (5,61 mg, 1%) como um sólido amarelo-claro. HRMS (ESI +) calculado para C25H35FN60: 454,285638, encontrado 454,287278. HPLC: Rf 3,07 min, pureza de 99,7%. EXEMPLO 186 6 - {5,5-di-hidrogeno-4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]- 1,4-diazepan-2-il}-N-(piridin-4- il) piridina-2- carboxamida
Figure img0255
[000300] O Intermediário 173 (150 mg, 0,54 mmol), Intermediário 159 (123 mg, 0,54 mmol), BINAP (33,6 mg, 0,05 mmol), acetato de paládio (8,50 mg, 0,04 mmol) e Cs2CO3 (264 mg, 0,81 mmol) foram dissolvidos em dioxano (2 mL) e aquecido a 100°C durante 4 d. A mistura da reação foi filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa com a finalidade de dar o composto do título (14,1 mg, 6%) como uma goma amarela clara. HRMS (ESI +) calculado para C24H32 [2H] 2N60: 424,29506, encontrado 424,29411. HPLC: Rf 3,43 min, pureza de 98,5%. EXEMPLOS 187 A 202
[000301] Os Exemplos 187 a 202 foram preparados de modo semelhante ao do Exemplo 186, por meio das reações Buchwald- Hartwig com os Intermediários 173 e 174, vide a Tabela 22 abaixo.
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EXEMPLO 203 6-(4-{1-[(2-cloro-4-flúorflúorenil)metil] piperidin-4-il}-5,5- di-hidrogênio1,4-diazepan-2-il}-N-(piridin-4- il) piridina-2- carboxamida
Figure img0264
[000302] O Intermediário 175 (200 mg, 0,52 mmol) foi dissolvido em DCM (30 mL) e 2-cloro-4-flúorflúorbenzaldeído (166 mg, 1,05 mmol) e NaBH (OAc) 3 (554 mg, 2,61 mmol) foram adicionados.
[000303] A mistura da reação foi agitada durante 18 h, diluída com DCM (30 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (30 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa com a finalidade de dar o composto do título (69,7 mg, 25%) como um sólido amarelo pálido. HRMS (ESI +) calculado para C28H30 [2H] 2ClFN6O: 524,246666, encontrado 524,245956. HPLC: Rf 3,93 min, pureza de 99,3%. EXEMPLOS 204 A 209
[000304] Os Exemplos 204 a 209 foram preparados de modo semelhante ao do Exemplo 203, por meio da reação de intermediários 175, 185, 191 e 273 com o aldeído apropriado ; vide a Tabela 23 abaixo.
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Figure img0268
EXEMPLO 210 6-{4-[3-flúor-1- (propan-2-il) piperidin-4-il]-1,4- diazepan- 1-il}-N-(piridin-4- il) piridina-2- carboxamida
Figure img0269
[000305] O Exemplo 210 foi preparado de modo semelhante ao do Exemplo 203, utilizando o Intermediário 125 em vez de Intermediário 175 e acetona em vez de 2-cloro-4-flúorflúorbenzaldeído, com a finalidade de dar o composto do título (22%) como uma goma incolor. HRMS (ESI +) calculado para C24H33FN60: 440,269988, encontrado 440,271298. HPLC: Rf 3,40 min, 100% de pureza. EXEMPLOS 211 A 214
[000306] Os Exemplos 211 a 214 foram preparados de modo semelhante ao do Exemplo 210, por meio da reação dos intermediários 126, 176 e 177 com a cetona apropriada, vide a Tabela 24 abaixo.
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Figure img0271
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EXEMPLO 215 6-{4-[2-metil-1-(propan-2-il) piperidin-4-il] -1,4-diazepan- 1-il]-N-(piridin-3-ilmetil) piridina-2-carboxamida
Figure img0273
[000307] O Exemplo 215 foi preparado de forma semelhante ao Exemplo 203, utilizando-se Intermediário 127 em vez de Intermediário 175 e acetona em vez de 2-cloro-4-flúorflúorbenzaldeído, com a finalidade de dar o composto do título (1%) como um sólido branco. HRMS (ESI +) calculado para C26H38N60: 450,31071, encontrado 450,31244. HPLC: Rf 3,24 min, 100% de pureza. EXEMPLO 216 N-(cilcopropilmetil)-6-{4-[(3R)-3-hidróxi-1- (propan-2-il) piperidin-4-il] -1,4-diazepan-1-il]-N-(piridin-3-ilmetil) piridina-2- carboxamida
Figure img0274
[000308] O Exemplo 216 foi preparado de modo semelhante ao do Exemplo 203, utilizando o Intermediário 128 em vez de Intermediário 175 e acetona em vez de 2-cloro-4-flúorflúorbenzaldeído, com a finalidade de dar o composto do título (14%) como um sólido branco. HRMS (ESI +) calculada para C23H37N502: 415,294726, encontrado 415,295486. HPLC: Rf 3,58 min, 100% de pureza. EXEMPLO 217 N-(Ciclopropilmetil) -6-{10-[1-(propan-2-il) piperidin-4-il] -3,10-diazabiciclo [4.3.1] decan-3-1} piridina-2-carboxamida
Figure img0275
[000309] O Exemplo 217 foi preparado de modo semelhante ao do Exemplo 63, utilizando o Intermediário 192 em vez do Intermediário 81, com a finalidade de dar o composto do título (11%) como uma goma incolor. HRMS (ESI +) calculado para C26H41N50: 439,331111, encontrado 439,333241. HPLC: Rf 4,18 min, pureza de 98,9%. EXEMPLO 218 6-(10-{1-[(2-clorofenil)metilpiperidin-4-il] -3,10- diazabiciclo [4.3.1] decan-3-1} piridina-2-carboxamida
Figure img0276
[000310] O Exemplo 218 foi preparado de modo semelhante ao do Exemplo 217, utilizando o Intermediário 193 em vez de Intermediário 192 e Intermediário 25 em vez de 1-(propan-2-il) piperidin-4-ona, com a finalidade de dar o composto do título (23%) como um sólido amarelo. HRMS (ESI +) calculado para C31H37C1N60: 544,271738, encontrado 544,271478. HPLC: Rf 4,08 min, pureza de 99,4%. EXEMPLO 219 1-(6-{4-[1-(Propano-2-il) piperidin-4-1]-1,4-diazepan-1-il} piridin-2-il) butan-1-ona
Figure img0277
[000311] O Intermediário 184 (100 mg, 0,26 mmol) foi dissolvido em THF (3 mL) e brometo de propilmagnésio (1,28 mL, 2 M em ET20, 2,57 mmol) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada durante 18 horas e concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (20 mL), lavada com sab aq Na2C (% (15 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa com a finalidade de dar o composto do título (20,2 mg, 21 HRMS%) como uma goma amarela (ESI +) calculado para C22H36N40:. 372,288912, encontrado 372,290132 HPLC:. Rf 4,18 min, pureza de 99,2%. EXEMPLO 220 2-fenil-1-(6-{4-[1-(propan-2-il) diazepan-1-il}-piridin-2-il) etan-1-ona
Figure img0278
[000312] O Intermediário 184 (342 mg, 0,88 mmol) foi dissolvido em THF (8 mL) e cloreto de benzil-magnésio (8,78 mL, 1 M em ET20, 8,78 mmol) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada durante 18 h e os solventes foram removidos em vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (20 mL), lavado com Na2CO3 sat aq (15 mL), seco (MgSO4) e concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna de fase reversa e HPLC com a finalidade de dar o composto do título (2,83 mg, 1%) como uma goma amarela. HRMS (ESI +) calculado para C26H36N40: 420,288912, encontrado 420,290762. HPLC: Rf 4,50 min, pureza de 99,6%. EXEMPLO 221 6-(1-{[1-(Propano-2-il) azepan-4-il] piperidin-4-il} óxi)-N- (piridin-4-il)-piridina-2-carboxamida
Figure img0279
[000313] O Intermediário 200 (102 mg, 0,26 mmol) foi dissolvido em DCM (3 mL) e acetona (19,0 il, 0,26 mmol) e NaBH (OAc) 3 (273 mg, 1,29 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada durante 2 d, diluída com DCM (30 mL) e resfriada bruscamente com Na2CO3 sat aq (20 mL). A fração aquosa foi extraída com DCM (2 x 15 mL) e as frações orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa com a finalidade de dar o composto do título (0,86 mg, 1%) como uma goma incolor. HRMS (ESI +) calculada para C25H35N502: 437,279075, encontrado 437,279315. HPLC: Rf 3,45 min, pureza de 95,6%. EXEMPLO 222 6-(1-{[1-(Propano-2-il) piperidin-4-il] piperidin-3-il} amino)-N-(piridin-4-il)-piridina-2-carboxamida
Figure img0280
[000314] O Intermediário 201 (54,0 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em DCM (4 mL) e TFA (1 mL) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada durante 2 h. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi partilhado entre DCM (20 mL) e NaOH a 1 M aquoso (20 mL). A fração aquosa foi basificada a pH 14 com NaOH e foi extraída com DCM (3 x 50 mL). As frações orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (5 mL) e 1-(propan-2-il) piperidin-4-ona (40,0 μL, 0,27 mmol) e NaBH (OAc) 3 (57,0 mg, 0,30 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada durante 4 d. 1-(propan-2-il) piperidin-4-ona adicional (40,0 μL, 0,27 mmol) e NaBH (OAc) 3 (57,0 mg, 0,30 mmol) foram adicionados.
[000315] A mistura de reação foi agitada durante 1 d. A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL) e resfriada bruscamente com água (5 mL). A fração orgânica foi lavada com NaHCO3 sat aq (5 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna e HPLC de fase reversa com a finalidade de dar o composto do título (2,33 mg, 4%) como um goma branca LCMS (ES +):. 423,2 [MH] + HPLC:. Rf 3,49 min, pureza de 99,2%. EXEMPLO 223 (3R)-1-[6 - (4-ciclopropil-1H-imidazol-2-il) piridin-2-il]-N- {[1-(propan-2-il) piperidin-4-il] metil} pirrolidin-3-amina
Figure img0281
[000316] O Intermediário 206 (75,0 mg, 0,18 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL), a mistura da reação foi resfriada a 0°C e LiAlH4 (0,71 mL, 2,4 M em THF, 1,77 mmol) foi adicionado. A mistura da reação foi aquecida em refluxo durante 5 h e resfriada a 0°C. A mistura de reação foi diluída com ET20 (20 mL) e resfriada bruscamente com água (0,40 mL) e 1 M NaOH aq (0,20 mL). MgSO4 foi adicionada e a reação foi agitada durante 15 min, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna de fase reversa e HPLC com a finalidade de dar o composto do título (8,39 mg, 12%) como um sólido bege. HRMS (ESI +) calculado para C24H36N6: 409,30742, encontrado 409,30701. HPLC: Rf 3,61 min, pureza de 99,4%. EXEMPLO 224 (3R)-N-{[(3S)-1-ciclopentilpirrolidin-3-il]metil} -1-[6 -(4- ciclopropil-5-metil-1H-imidazol-2-il) piridin-2-il] pirrolidin-3-amina
Figure img0282
[000317] O Exemplo 224 foi preparado de modo semelhante ao do Exemplo 223, utilizando o Intermediário 210 em vez de Intermediário 206, com a finalidade de dar o composto do título (22,1 mg, 44%) como um sólido branco. HRMS (ESI +) calculado para C26H38N6: 435,32307, encontrado 435,32275. HPLC: Rf 3,58 min, pureza de 98,4%. EXEMPLO 225 (3R)-N-{[(3R)-1-ciclopentilpirrolidin-3-il]metil} -1-[6 -(4- ciclopropil-5-metil-1H-imidazol-2-il) piridin-2-il] pirrolidin-3-amina
Figure img0283
[000318] O Exemplo 225 foi preparado de modo semelhante ao do Exemplo 223, utilizando o Intermediário 211 em vez de Intermediário 206, com a finalidade de dar o composto do título (30,3 mg, 46%) como um sólido branco. HRMS (ESI +) calculado para C26H38N6: 435,32307, encontrado 435,32291. HPLC: Rf 3,57 min, pureza de 98,4%. EXEMPLO 226 6-[(3R)-N-{[(3S)-1-ciclopentilpirrolidin-3-il]metil} amino)pirrolidin-1-il]-N-piridin-4-il] piridin-2-carboxamida
Figure img0284
[000319] O Intermediário 213 (300 mg, 0,82 mmol) foi dissolvido em DCM (lO.OmL), ciclopentanona (72,3 mg, 0,86 mmol) e NaBH (OAc) 3 (347 mg, 1,64 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL) e resfriada bruscamente com água (5 mL). A fração orgânica foi lavada com Na2CO3 sat aq (5 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna de fase reversa e HPLC com a finalidade de dar o composto do título como um sólido branco (98,9 mg, 28%). HRMS (ESI +) calculado para C25H34N60: 435,28669, encontrado 435,28659. HPLC: Rf 3,26 min, 100% de pureza. EXEMPLO 227 6-[(3R)-N-{[(3R)-1-ciclopentilpirrolidin-3-il]metil} amino)pirrolidin-1-il]-N-piridin-4-il] piridin-2-carboxamida
Figure img0285
[000320] O Exemplo 227 foi preparado de modo semelhante ao do Exemplo 226, utilizando o Intermediário 214 em vez de Intermediário 213, com a finalidade de dar o composto do título (6%) como um sólido amarelo-claro. HRMS (ESI +) calculado para C25H34N60: 435,28669, encontrado 435,28711. HPLC: Rf 3,27 min, 100% de pureza. EXEMPLO 228 6-[(3R)- {[-1-ciclopentilpiperidin-4-il]metil} amino)pirrolidin-1-il]-N-piridin-4-il] piridin-2-carboxamida
Figure img0286
[000321] O Intermediário 215 foi dissolvido em DCM (10 mL) e ciclopentanona (170 mg, 2,02 mmol) e NaBH (OAc) 3 (779 mg, 3,68 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada durante a noite, foi diluída com DCM (25 mL) e resfriada bruscamente com água (10 mL). A fração orgânica foi lavada com Na2CO3 sat aq (510 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna de fase reversa e HPLC com a finalidade de dar o composto do título (10,9 mg, 1%) como um sólido branco. HRMS (ESI +) calculado para C26H36N60: 449,30234, encontrado 449,30127. HPLC: Rf 3,25 min, pureza de 99,8%. EXEMPLO 229 [(1-ciclopentilpiperidin-3-il]metil](2-{[6-(5-ciclopropil- 1H-imidazol-2-il)piridin-2-il] amino} etil)amina
Figure img0287
[000322] O Intermediário 225 (150 mg, 0,37 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL) a 0°C e LiAlH4 (1,00 mL, 2,4 M em THF, 2,40 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi aquecida a 67°C durante 18 h. A mistura de reação foi resfriada até -5°C e resfriada bruscamente com água (98 μL), 15% NaOH aq (98 μL) e água (300 μL). O resíduo foi extraído com EtOAc (7 x 10 mL) e as frações orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase inversa e cromatografia em coluna com a finalidade de dar o composto do título (4,07 mg, 3%) como uma goma amarelo-clara. LCMS (ES +): 395,2 [MH] +. HPLC: Rf 3,70 min, pureza de 99,6%. EXEMPLO 230 1-ciclopentil-N-(2-{[6-(5-ciclopropil-1H-imidazol-2-il) piridin-2-il] amino}-etil)-piperidina-3-amina
Figure img0288
[000323] O Intermediário 228 (226 mg, 0,53 mmol) foi dissolvido em DCM (4 mL), TFA (1 mL) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 3 h. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi de-salgado usando um cartucho MP-TsOH SPE, eluindo com amoníaco a 7 N em MeOH. A metade do resíduo foi dissolvido em DCM (5 mL) e ciclopentanona (19,8 μL, 0,22 mmol) e NaBH (OAc) 3 (85,7 mg, 0,40 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada durante a noite, foi diluída com DCM (10 mL) e resfriada bruscamente com água (5 mL). A fração orgânica foi lavada com Na2CO3 sat aq (5 mL), seca (MgSO4) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna de fase reversa e HPLC com a finalidade de dar o composto do título bruto (13,2 mg, 17%) como um sólido branco HRMS (ESI +) calculado para C23H34N6: 395,29177, encontrado 395,29117. HPLC: Rf 3,63 min, pureza de 98,2%. EXEMPLO 231 N-{2-[(1-ciclopentilpiperidin-3-il)amino]etil} -6- (5- ciclopropil-4-metil-1H-imidazol-2-il) -piridina-2-amina
Figure img0289
[000324] O Exemplo 231 foi preparado de modo semelhante ao do Exemplo 230, utilizando o Intermediário 229 em vez de Intermediário 228, com a finalidade de dar o composto do título (22%) como um sólido branco. HRMS (ESI +) calculado para C24H36N6: 409,30742, encontrado 409,30695. HPLC: Rf 3,81 min, pureza de 96,7%. EXEMPLO 232 1-ciclopentil-N-(2-{[6- (5-ciclopropil-4-metil-1H-imidazol- 2-il) -piridin-2-il]amino} etil)piperidin-4-amina
Figure img0290
[000325] O Exemplo 232 foi preparado de modo semelhante ao do Exemplo 231, utilizando o Intermediário 230 em vez de Intermediário 229, com a finalidade de dar o composto do título (11%) como um sólido branco. HRMS (ESI +) calculado para C24H36N6: 409,30742, encontrado 409,30737. HPLC: Rf 3,78 min, pureza de 98,4%. EXEMPLO 233 N-{2-[(1-Ciclopentilpirrolidin-3-il) amino]-etil} -6-(5- ciclopropil-1H-imidazol-2-il) piridina-2-amina
Figure img0291
[000326] O Exemplo 233 foi preparado de modo semelhante ao do Exemplo 230, utilizando o Intermediário 231 em vez de Intermediário 228, com a finalidade de dar o composto do título (11%) como um sólido esbranquiçado. HRMS (ESI +) calculado para C22H32N6: 381,27612, encontrado 381,27554. HPLC: Rf 3,74 min, pureza de 98,5%. EXEMPLO 234 6-[(2-{[1-(Propano-2-il) azepan-4-il] amino} etil) amino]- N-(piridin-4-il)-piridina-2-carboxamida
Figure img0292
[000327] O Exemplo 234 foi preparado de modo semelhante ao do Exemplo 230, utilizando o Intermediário 232 em vez de Intermediário 228 e acetona em vez de ciclopentanona, com a finalidade de dar o composto do título (18%) como uma goma incolor. HRMS (ESI +) calculado para C22H32N60: 396,26376, encontrado 396,26423. HPLC: Rf 3,35 min, pureza de 95,1%. EXEMPLO 235 1-[(2R)-butan-2-il]-N-(2-{[6-(4-etil-1H-imidazol-2-il) piridina-2-1] amino}-etil) piperidin-4- amina
Figure img0293
[000328] O Intermediário 217 (168 mg, 0,73 mmol) foi dissolvido em DCM (3 mL) e (R)-1-sec-butil-piperidin-4-ona (169 mg, 1,09 mmol) e NaBH (OAc) 3 (308 mg, 1,45 mmol) foram adicionados.
[000329] A mistura de reação foi agitada durante a noite, foi diluída com DCM (10 mL) e resfriada bruscamente com água (5 mL). A fração orgânica foi lavada com Na2CO3 sat aq (5 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa com a finalidade de dar o composto do título (66,7 mg, 25%) como um sólido branco. HRMS (ESI +) calculado para C21H34N6: 371,29177, encontrado 371,29163. HPLC: Rf 3,52 min, pureza de 99,5%. EXEMPLO 236
[000330] N-(2-{[6-(5-Ciclopropil-4-metil-1H-imidazol-2-il)piridin-2- il]amino}etil)-1-(propan-2-il)piperidin-4-amina
Figure img0294
[000331] O Exemplo 236 foi preparado de modo semelhante ao do Exemplo 235, utilizando o Intermediário 218 em vez de Intermediário 217 e 1-(propan-2-il) piperidin-4-ona em vez de (R)-1-sec-butil- piperidin-4-ona, a dar o composto do título (9%) como um sólido branco. HRMS (ESI +) calculado para C22H34N6: 383,29177, encontrado 383,29147. HPLC: Rf 3,60 min, pureza de 97,2%. EXEMPLO 237 N-(2-{[3-(ciclopentilamino) propil]-amino}-etil) -6-(5- ciclopropil-1H-imidazol-2-il) piridina-2-amina
Figure img0295
[000332] O Exemplo 237 foi preparado de modo semelhante ao do Exemplo 229, utilizando o Intermediário 235 em vez de Intermediário 225, com a finalidade de dar o composto do título (17%) como uma goma amarela pálida. HRMS (ESI +) calculado para C21H32N6: 369,27612, encontrado 369,27597. HPLC: Rf 3,62 min, pureza de 99,3%. Exemplo 238 6-[metil(2-{metil[1-(Propano-2-il) azepan-4-il]-amino}etil) amino]-N-(piridin-4-il)-piridina-2-carboxamida
Figure img0296
[000333] O Intermediário 220 (163 mg, 0,64 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL) e Intermediário 236 (299 mg, 1,93 mmol) e NaBH (OAc) 3 (880 mg, 3,21 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada por 3 d, diluída com DCM (20 mL) e resfriada bruscamente com Na2CO3 sat aq (20 mL). A fração aquosa foi extraída com DCM (2 x 15 mL) e as frações orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa com a finalidade de dar o composto do título (2,49 mg, 1%) como uma goma incolor. HRMS (ESI +) calculado para C24H36N60: 424,29506, encontrado 424,29622. HPLC: Rf 3,43 min, 100% de pureza. EXEMPLO 239 6-[(3-{[1-(Propano-2-il) piperidin-4-il]-amino}-propil) amino]-N-(piridin-4-il)-piridina-2-carboxamida
Figure img0297
[000334] O Exemplo 239 foi preparado de modo semelhante ao do Exemplo 238, utilizando o Intermediário 221 em vez de Intermediário 220 e 1-(propan-2-il) piperidin-4-ona em vez de Intermediário 236, com a finalidade de dar o composto do título (1%) como um sólido amarelo. HRMS (ESI +) calculado para C22H32N60: 396,26376, encontrado 396,26402. HPLC: Rf 3,38 min, pureza de 98,3%. EXEMPLO 240 6-(4-{1-[(2-metilfenil) metil] azepan-4-il}-piperazin-1-il)-N- (piridin-4-il)-piridina-2-carboxamida
Figure img0298
[000335] O Intermediário 238 (250 mg, 0,30 mmol) foi dissolvido em MeCN (20 mL) e K2CO3 (220 mg, 1,58 mmol) e brometo de 2- metilbenzila (50,0 mg, 0,29 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi aquecida a 50°C durante 3 horas e os solventes foram removidos sob vácuo. O resíduo foi partilhado entre DCM (100 mL) e água (50 mL), a fração orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), seca (MgSO4) e os solventes foram removidos em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa com a finalidade de dar o composto do título (0,050 g, 38%) como uma goma amarelo- clara. HRMS (ESI +) calculado para C29H36N60: 484,29506, encontrado 484,29613. HPLC: Rf 3,86 min, pureza de 98,9%. EXEMPLO 241 6-(4-{1-[(2-cloro-4-flúorflúorfenil) metil] azepan-4-il}- piperazin-1-il)-N-(piridin-4-il)-piridina-2-carboxamida
Figure img0299
[000336] O Intermediário 238 (50,0 mg, 0,53 mmol) foi dissolvido em DCM (20 mL) e 2-cloro-4-flúorflúorbenzaldeído (170 mg, 1,05 mmol) e NaBH (OAc) 3 (0,56 g, 2,63 mmol) foram adicionados.
[000337] A mistura da reação foi agitada durante 96 h, diluída com DCM (50 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (75 mL), solução salina (50 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de reverse HPLC de fase com a finalidade de se obter o composto do título (0,060 g, 23%) como uma goma amarela HRMS (ESI +) calculado para C28H32C1FN60:. 522,231016, encontrado 522,233146 HPLC:. Rf 3,91 min, 100% de pureza. EXEMPLO 242 6-{4-[1-(Propano-2-il) azepan-4-il]-piperazin-1-il}-N- (piridin-4-il)-piridina-2-carboxamida
Figure img0300
[000338] O Intermediário 237 (71,0 mg, 0,15 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL), TFA (1 mL) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 18 h. Os solventes foram removidos sob vácuo, o resíduo foi dissolvido em DCM (10 mL) e acetona (17,2 mg, 0,30 mmol) e NaBH (OAc) 3 (157 mg, 0,74 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada durante 7 horas, diluída com DCM (20 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (25 mL), seca (MgSO4) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa com a finalidade de dar o composto do título (12,4 mg, 20%) como uma goma amarela clara. HRMS (ESI +) calculado para C24H34N60: 422,27941, encontrado 422,28141. HPLC: Rf 3,35 min, pureza de 97,4%. EXEMPLO 243 4-{4-[6-(5-ciclopropil-4-metil-1H-imidazol-2-il)-piridin-2- il] piperazin-1-il}-1-(propan-2-il)-azepano
Figure img0301
[000339] O Exemplo 243 foi preparado de modo semelhante ao do Exemplo 242, utilizando 240 em vez de Intermediário Intermediário 237, com a finalidade de dar o composto do título (49%) como um sólido branco. HRMS (ESI +) calculado para C25H38N6: 423,32307, encontrado 423,32147. HPLC: Rf 3,67 min, pureza de 99,6%. EXEMPLO 244 6-(4 - {[(2R 4 - (propan-2-il)morfolin -2-il]metil}-1,4- diazepan-1-il)-N-(piridin-4-il)pridina-2-carboxamida
Figure img0302
[000340] O Exemplo 244 foi preparado de modo semelhante ao do Exemplo 242, utilizando o Intermediário 252 em vez de Intermediário 237, com a finalidade de dar o composto do título (15%) como um sólido branco. HRMS (ESI +) calculada para C24H34N602: 438,274324, encontrado 438,275684. HPLC: Rf 3,51 min, pureza de 99,1%. EXEMPLO 245 1-ciclopentil-4-{4-[6-(5-ciclopropil-4-metil-1H-imidazol-2- il)-piridin-2-il] piperazin-1-il} azepano
Figure img0303
[000341] O Exemplo 245 foi preparado de modo semelhante ao do Exemplo 243, utilizando ciclopentanona em vez de acetona, com a finalidade de dar o composto do título (28%) como um sólido branco. HRMS (ESI +) calculado para C27H40N6: 449,33872, encontrado 449,33856. HPLC: Rf 3,80 min, pureza de 99,4%. EXEMPLO 246 1-ciclopentil-N-(2-{[6-(5-ciclopropil-4-metil-1H-imidazol- 2-il)-piridin-2-il] amino}etil)azepan-4-amina
Figure img0304
[000342] O Exemplo 246 foi preparado de modo semelhante ao do Exemplo 245, utilizando 233 em vez de Intermediário Intermediário 240, com a finalidade de dar o composto do título (12%) como um sólido branco. HRMS (ESI +) calculado para C25H38N6: 423,32307, encontrado 423,32214. HPLC: Rf 3,78 min, pureza de 98,1%. EXEMPLO 247 {[(3S)-1-Ciclopentilpirrolidin-3-il]metil} (2-{[6-(5- ciclopropil-4-metil-1H-imidazol-2-il)piridin-2-il]amino}etil)amina
Figure img0305
[000343] O Exemplo 247 foi preparado de modo semelhante ao do Exemplo 223, utilizando o Intermediário 227 em vez de Intermediário 206, com a finalidade de dar o composto do título (8,77 mg, 8%) como um sólido branco. HRMS (ESI +) calculado para C24H36N6: 409,30742, encontrado 409,30582. HPLC: Rf 3,50 min, pureza de 98,2%. EXEMPLO 248 6-(4-{[(2-clorofenil) metil] amino} piperidin-1-il)-N- (ciclopropilmetil)-piridina-2-carboxamida
Figure img0306
[000344] O Intermediário 203 (427 mg, 1,38 mmol) e 2- clorobenzaldeído (193 mg, 1,38 mmol) foram dissolvidos em DCM (10 mL) e NaBH (OAc) 3 (1,46 g, 6,88 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 16 horas e resfriada bruscamente com sab aq Na2C (% (5 mL). A mistura da reação foi diluída com uma DCM (20 mL), lavado com solução sat aq Na2CO3 (3 x 15 mL), salmoura (15 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa com a finalidade de dar o composto do título (22,9 mg, 4%) como uma goma amarelo-clara, HRMS (ESI +) calculado para C22H27C1N40, 399,19462, encontrado 399,19543. PLC: Rf 5,16 min, 100% de pureza. EXEMPLO 249 6-(4-{[1-(Propano-2-il) piperidin-4-il] amino} piperidin-1- il)-N-(piridin-4-il)-piridina-2-carboxamida
Figure img0307
[000345] O Intermediário 274 (254 mg, 0,64 mmol) foi dissolvido em DCM (8 mL), TFA (2 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante a noite. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi partilhado entre DCM (20 mL) e uma solução aquosa 1M de NaOH (10 mL). A fração aquosa foi basificada a pH 14 com NaOH e foi extraída com DCM (3 x 50 mL). As frações orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e os solventes foram removidos em vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (6 mL) e 1-(propan-2-il) piperidin-4-ona (78,0 μL, 0,53 mmol) e NaBH (OAc) 3 (111 mg, 0,50 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada durante 3 d. 1-(propan-2- il) piperidin-4-ona adicional (78,0 μL, 0,53 mmol) e NaBH (OAc) 3 (111 mg, 0,50 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), resfriada bruscamente com água (5 mL) e a fração orgânica foi lavada com Na2CO3 sat aqO3 (5 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna de fase reversa e HPLC com a finalidade de dar o composto do título (22,0 mg, 11%) como um sólido branco. HRMS (ESI +) calculado para C24H34N60: 422,27941, encontrado 422,28129. HPLC: Rf 3,53 min, 100% de pureza. EXEMPLO 250 N-Butil-6-(4-{[4-(propan-2-il) morfolin-2-il]-metil}-1,4- diazepan-1-il)-piridina-2-carboxamida
Figure img0308
[000346] O Exemplo 250 foi preparado de modo semelhante ao Exemplo 242 utilizando o Intermediário 239 em vez de Intermediário 237, com a finalidade de dar o composto do título (19%) como uma goma incolor. HRMS (ESI +) calculada para C23H39N502: 417,310376, encontrado 417,312286. HPLC: Rf 3,99 min, 100% de pureza. EXEMPLO 251 6-{4-[(2-cloro-4-flúorflúorfenil) metil]-1,4-diazepan-1-il}- N-(piridin-4-il)-piridina-2-carboxamida
Figure img0309
[000347] O Intermediário 83 (256 mg, 0,86 mmol) foi dissolvido em DCM (15 mL), 2-cloro-4-flúorflúorbenzaldeído (149 mg, 0,94 mmol) e NaBH (OAc) 3 (907 mg, 4,28 mmol) foram adicionados e a mistura da reação Agitado durante 18 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (30 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (35 mL), seca (MgSO4) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa com a finalidade de dar o composto do título (116 mg, 31%) como uma goma amarelo-clara. HRMS (ESI +) calculado para C23H23C1FN50: 439,157516, encontrado 439,157156. HPLC: Rf 4,40 min, 100% de pureza. EXEMPLO 252 N-(Ciclopropilmetil)-6-{4-[3-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-il)propil]-1,4-diazepan-1-il}piridina-2- carboxamida
Figure img0310
[000348] O Intermediário 81 (100 mg, 0,36 mmol), K2CO3 (75,6 mg, 0,55 mmol) e o Intermediário 244 (98,2 mg, 0,36 mmol) foram dissolvidos em MeCN (2 mL) e aquecido a 70°C durante 18 h. A mistura da reação foi filtrada, lavada com DCM (20 mL) e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa com a finalidade de dar o composto do título (28,4 mg, 17%) como uma goma amarela. HRMS (ESI +) calculado para C27H37N50: 447,299811, encontrado 447,298621. HPLC: Rf 4,18 min, pureza de 97,5%. EXEMPLO 253 N-(Ciclopropilmetil)-6-{4-[3-(3,3-diflúorflúorpirrolidin-1- yl)propil]-1,4-diazepan-1-il}piridina-2-carboxamida
Figure img0311
[000349] O Exemplo 253 foi preparado de forma semelhante ao Exemplo 252, utilizando-se em vez de Intermediário 245 o Intermediário 244, com a finalidade de dar o composto do título como uma goma incolor (15,3 mg, 10%). HRMS (ESI +) calculado para C22H33F2N50: 421,265317, encontrado 421,265627. HPLC: Rf 3,85 min, pureza de 98,8%. EXEMPLO 254 6-{4-[2-hidróxi-3-(propan-2-ilamino)propil]-1,4-diazepan- 1-il}-N- piridina-3-ilmetil)piridina-2-carboxamida
Figure img0312
[000350] O Intermediário 246 (206 mg, 0,51 mmol) foi dissolvido em IPA (10 mL), isopropilamina (151 mg, 2,55 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a refluxo durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada in vácuo e purificada por meio da cromatografia em coluna com a finalidade de dar o composto do título (192 mg, 88%) como um sólido branco. HRMS (ESI +) calculada para C23H34N602: 426,274324, encontrado 426,276264. HPLC: Rf 2,98 min, pureza de 98,3%. EXEMPLO 255 1-[6-(4-ciclopropil-1H-imidazol-2-il)-piridin-2-il]-4-[4- (pirrolidin-1-il)-ciclo-hexil]-1,4-diazepano
Figure img0313
[000351] O Intermediário 106 (520 mg, 1.37mmol) e 4-(pirrolidin-1-il)- ciclo-hexano-1-ona (687 mg, 4,11 mmol) foram dissolvidos em DCM (10 mL) e NaBH (OAc) 3 (1,02 g, 4,80 mmol) foi adicionado.
[000352] A mistura de reação foi agitada durante a noite, vertida em Na2CO3 sat aq a 1 M (25 mL) e extraída com DCM (3 x 25 mL). As frações orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna e HPLC de fase reversa com a finalidade de dar o composto do título (31,0 mg, 5%) como um sólido branco HRMS (ESI +) calculado para C26H38N6: 435,32307, encontrado 435,32434 HPLC: Rf 3,68 min, pureza de 99,7%. EXEMPLO 256 6-[4-(4-terc-butilciclo-hexila)-1,4-diazepan-1-il]-N- (piridin-3-il-metil)-piridina-2-carboxamida
Figure img0314
[000353] O Intermediário 134 (100 mg, 0,28 mmol), 3-(aminometil)- piridina (45,1 mg, 0,42 mmol), HBTU (106 mg, 0,28 mmol) e DIPEA (108 mg, 0,83 mmol) foram dissolvidos em DMF (2 mL) e agitado durante 4 h. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa com a finalidade de dar o composto do título (2,87 mg, 2%) como uma goma incolor. HRMS (ESI +) calculado para C27H39N50: 449,315461, encontrado 449,316351. HPLC: Rf 4,77 min, pureza de 99,2%. EXEMPLO 257 N-(Piridin-4-il)-6-(4-{4-[2-(triflúorflúormetil)pirrolidin-1- il]ciclo-hexil}-1,4-diazepan-1-il)piridina-2-carboxamida
Figure img0315
[000354] O Intermediário 83 (100 mg, 0,34 mmol), 4-(2-triflúor-metil- pirrolidin-1-il)-ciclo-hexanona (98,9 mg, 0,42 mmol) e NaBH (OAc) 3 (356 mg, 1,68 mmol) foram agitados durante 7 d. A mistura de reação foi diluída com DCM (15 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (25 mL), solução salina (20 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa com a finalidade de dar o composto do título (5,67 mg, 3%) como uma goma amarelo-clara. HRMS (ESI +) calculado para C27H35F3N60: 516,282444, encontrado 516,281974. HPLC: Rf 4,11 min, pureza de 99,2%. EXEMPLO 258 6-[4-(3-{[(2-Chlorofenil)metil]amino}propil)-1,4-diazepan- 1-il]-N-(ciclopropilmetil)piridina-2-carboxamida
Figure img0316
[000355] O Intermediário 253 (200 mg, 0,43 mmol) e mono-hidrato de hidrazina (27,8 mg, 0,87 mmol) foram dissolvidos em EtOH (20 mL) e a mistura da reação foi agitada durante 6 h. Os solventes foram removidos em vácuo e 2-clorobenzaldeído (122 mg, 0,87 mmol), DCM (10 mL) e NaBH (OAc) 3 (459 mg, 2,17 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada durante 18 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (50 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (40 mL), solução salina (30 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para o título HRMS composto (13,2 mg, 7%) como uma goma incolor (ESI +) calculado para C25H34C1N50:. 455,245188, encontrado 455,245878 HPLC:. Rf 4,36 min, pureza de 99,1%. EXEMPLO 259 6-(4-{1-[(2-clorofenil) metil] piperidin-4-il}-1,4-diazepan- 1-il)-piridina-2-carbonitrila
Figure img0317
[000356] Exemplo 136 (50,0 mg, 0,12 mmol) foi dissolvido em THF (1 mL), a mistura da reação foi resfriada até -5°C e anidrido triflúorflúoracético (19,8 μL, 0,14 mmol) e Et3N (39,0 μL, 0,28 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada durante 5 h, concentrada in vácuo, diluída com DCM (20 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (10 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa com a finalidade de dar o composto do título (12,4 mg, 26%) como um sólido amarelo. HRMS (ESI +) calculado para C23H28C1N5: 409,203324, encontrado 409,203394. HPLC: Rf 4,32 min, pureza de 98,1%. EXEMPLO 260 [6-(4-{1-[(2-clorofenil) metil] piperidin-4-il}-1,4-diazepan- 1-il)-piridin-2-il] metanol
Figure img0318
[000357] O Intermediário 133 (190 mg, 0,43 mmol) foi dissolvido em MeOH (5 mL) e a mistura de reação foi resfriada a 0°C. NaBH4 (64,9 mg, 1,72 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 60°C durante 2 d. Ainda mais NaBH4 (64,9 mg, 1,72 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 60°C durante 3 d. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi partilhado entre DCM (25 mL) e ficou Na2CO3 aq (20 mL). A fração orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa com a finalidade de dar o composto do título (31,4 mg, 18%) como um sólido esbranquiçado. HRMS (ESI +) calculado para C23H31C1N40: 414,218639, encontrado 414,218919. HPLC: Rf 3,37 min, 100% de pureza. EXEMPLO 261 1-{1-[(2-clorofenil) metil] iperidin-4-il} -4-(piridin-2-il)-1,4- diazepano
Figure img0319
[000358] O Intermediário 258 (361 mg, 1,39 mmol) foi dissolvido em DCM (15 mL), 2-clorobenzaldeído (343 μL, 3,05 mmol) e NaBH (OAc) 3 (1,18 g, 5,55 mmol) foram adicionados e a mistura da reação foi agitada durante 18 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (30 mL) e resfriada bruscamente com água (15 mL). A fração orgânica foi lavada com NaHCO3 aq sat (15 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna e HPLC de fase reversa com a finalidade de dar o composto do título (49,4 mg, 9%) como um goma incolor HRMS (ESI +) calculado para C22H29C1N4:. 384,208075, encontrado 384,208755 HPLC:. Rf 3,34 min, pureza de 99,2%. EXEMPLOS 262 A 264
[000359] Os Exemplos 262 a 264 foram preparados de forma semelhante ao Exemplo 261, utilizando os Intermediários 259 a 261 em vez de Intermediário 258, vide a Tabela 25 abaixo.
Figure img0320
Figure img0321
EXEMPLO 265 2-(4-{1-[(2-Clorofenil)metil]piperidin-4-il}-1,4-diazepan-1- il)-N-(ciclopropilmetil)-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img0322
[000360] O Intermediário 264 (100 mg, 0,38 mmol) e Intermediário 263 (589 mg, 1,91 mmol) foram dissolvidos em DMA (2 mL) e a mistura de reação foi aquecida utilizando um forno de micro-ondas (180°C, absorção elevada) durante 20 minutos. A mistura da reação foi dividida entre DCM (40 mL) e ficou Na2CO3 aq (20 mL). A fração orgânica foi lavada com solução salina (20 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM, agitado com resina de isocianato, durante 3 horas e filtrada. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna de fase reversa e HPLC com a finalidade de dar o composto do título (20,4 mg, 11%) como um sólido esbranquiçado. HRMS (ESI +) calculado para C25H34C1N50S: 487,217259, encontrado 487,217919. HPLC: Rf 4,14 min, pureza de 99,5%. EXEMPLO 266 2-(4-{1-[(2-Clorofenil)metil]piperidin-4-il}-1,4-diazepan-1- il)-N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]-6-metilpirimidina-4-carboxamida
Figure img0323
[000361] O Exemplo 266 foi preparado de modo semelhante ao do Exemplo 265, utilizando o Intermediário 265 em vez de Intermediário 264, com a finalidade de dar o composto do título (2%) como uma goma amarela. HRMS (ESI +) calculado para C29H39C1N80: 550,293536, encontrado 550,293396. HPLC: Rf 3,70 min, 100% de pureza. EXEMPLO 267 1-{1-[(2-clorofenil) metil] piperidin-4-il} -4-(1,3-tiazol-2- il)-1,4-diazepano
Figure img0324
[000362] 2-bromotiazol (234 mg, 1,43 mmol) foi dissolvido em dioxano (2 mL) e terc-butóxido de potássio (175 mg, 1,82 mmol), Pd2 (dba) 3 (47,6 mg, 0,05 mmol), Xantfos (84,9 mg, 0,10 mmol) e Intermediário 263 (400 mg, 1,30 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi aquecida a 106°C durante 3 d, e os solventes foram removidos em vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM, filtrada e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna de fase reversa e HPLC com a finalidade de dar o composto do título (39,7 mg, 8%) como uma goma amarela. HRMS (ESI +) calculada para C20H27C1N4S: 390,164495, encontrado 390,164375. HPLC: Rf 3,38 min, pureza de 99,3%. EXEMPLO 268 6-(4-{1-[(2-clorofenil) metil] piperidin-4-il}-1,4-diazepan- 1-il)-N-(ciclopropilmetil)-4-met lpiridina-2-carboxamida
Figure img0325
[000363] O Exemplo 268 foi preparado de modo semelhante ao do Exemplo 267, utilizando o Intermediário 266 em vez de 2-bromotiazol, com a finalidade de dar o composto do título (4%) como uma goma amarela. HRMS (ESI +) calculado para C28H38C1N50: 495,276489, encontrado 495,277109. HPLC: Rf 4,51 min, 100% de pureza. EXEMPLO 269 2-(4-{1-[(2-clorofenil)metil]piperidin-4-il}-1,4-diazepan-1- yl)-N-(ciclopropilmetil)piridina-4-carboxamida
Figure img0326
[000364] O Exemplo 269 foi preparado de modo semelhante ao do Exemplo 132, utilizando o Intermediário 269 em vez de Intermediário 119, com a finalidade de dar o composto do título (12%) como um sólido esbranquiçado. HRMS (ESI +) calculado para C27H36C1N50: 481,260839, encontrado 481,262979. HPLC: Rf 3,84 min, pureza de 98,8%. EXEMPLO 270 6-(4-{1-[(2-Clorofenil)metil]piperidin-4-il}-1,4-diazepan-1- yl)-N-(ciclopropilmetil)-5-metoxipiridina-2-carboxamida
Figure img0327
[000365] O Exemplo 270 foi preparado de modo semelhante ao do Exemplo 132, utilizando o Intermediário 272 em vez de Intermediário 119, com a finalidade de dar o composto do título (6%) como uma goma incolor. HRMS (ESI +) calculado para C28H38C1N502: 511,271403, encontrado 511,273083. HPLC: Rf 4,37 min, 100% de pureza. TESTES BIOLÓGICOS Ensaio de cálcio funcional CXCR4
[000366] A atividade funcional dos compostos de teste foi rotineiramente testada através da medição da capacidade dos compostos para antagonizar a atividade de CXCR4 em uma maneira dependente da dose, utilizando um ensaio FLIPR do fluxo de cálcio fluorescente do Leitor de Placas de Imagem.
[000367] CXCR4 Humano de células HEK293 transfectadas foram cultivadas em meio de Eagle modificado por Dulbecco contendo 4,5 g/L de glucose, 1-glutamina, piruvato, 50 μg/ml de geneticina e 250 μg/mL de higromicina B e mantidas a 37°C em um umidificada, 5% de atmosfera de CO2 controlada. As subcultivações foram realizadas todos os dias 2-3.
[000368] Na confluência, as células foram levantadas usando Ca2 + e Mg2 + livre de PBS/0,02% (p/v) de EDTA, centrifugadas a 1000 rpm durante 3 minutos e ressuspensas a 2,5 x 105 células/mL. As células foram plaqueadas em placas de 384 cavidades de uma, revestidas com poli-d-lisina, com placa preta de fundo transparente (Becton Dickinson) a 7500 células/cavidade. As placas foram incubadas durante a noite a 37°C sob 5% de CO2. No dia da experiência, as células foram lavadas com tampão de incubação (HBSS contendo 2,5 mM de probenecid, 0,1% p/v de BSA e HEPES a 10 mM, pH 7,4 a 37°C). Após lavagem, as células foram carregadas com Fluo-04: 00 corante (Molcular Probes) em 2 μM contendo 0,48 μg/mL de ácido plurônico durante 60 min a 37°C sob 5% de CO2. Após lavagem com tampão de incubação, as células foram pré-incubadas durante 10 min a 37°C antes da utilização.
[000369] Um protocolo combinado de agonista/antagonista foi usado para medir as mudanças na concentração de cálcio intracelular. O composto (antagonista) foi adicionadp à placa de células utilizando um Leitor flúorflúormétrico de Placa de imagem Reader (FLIPR) (Molcular Devices, Sunnivale, CA, EUA). A fluorescência basal foi registrada a cada segundo durante 10 segundos antes da adição do composto (10 μL) e a fluorescência registrada a cada segundo durante 1 min, em seguida, a cada 6 segundos para 1 min adicional. SDFloc (cncentração EC50) foi então adicionado através do FLIPR e de fluorescência registada como acima descrito. A estimativa de ajuste de curva e de parâmetros foi realizada usando GraphPad Prism 4.0 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA).
[000370] Todos os compostos exemplificados da presente invenção descreveram os inibidores altamente potentes de CXCR4 (Vide a Tabela 26). Tabela 26: Atividade funcional de CXCRA
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Eficácia em ensaios de HIV in vitro
[000371] O Exemplo 30 demonstrou uma potente atividade em dois ensaios in vitro que indicam a utilidade potencial dos compostos de teste para o tratamento de HIV.
[000372] O Exemplo 30 foi testado em um ensaio de ligação do HIV, o qual detecta os compostos que bloqueiam a ligação HIV-1IIIB (trópicos CXCR4) do vírus às células.
[000373] O ensaio de ligação ao trópico CXCR4 HIV-1 utiliza as células MAGI-CCR5 que naturalmente expressam CXCR4, que foram manipuladas para expressar níveis elevados de CD4 e CCR5 e para conter uma cópia da expressão do promotor HIV-1 LTR da condução do gene β-galactosidase após a transativação HIV-1 Tat. As células são incubadas com o Exemplo 30 e o vírus trópico CXCR4 HIV-IIIIB por 3 horas antes de lavagem com a finalidade de remover o fármaco e o vírus não ligado. O meio fresco é adicionado e as placas são incubadas durante 48 horas, após o que a eficácia antiviral é medida como a inibição da expressão de β-galactosidase e citotoxicidade repórter é monitorizada por meio do coloração com MTS.
[000374] A Figura 1 mostra o efeito do Exemplo 30 no teste de ligação ao CXCR4 HIV-1. Mais especificamente, a Figura 1 mostra que Exemplo 30 inibe a ligação de CXCR4-trópico HIV-1, com um IC50 de 40 nM.
[000375] O Exemplo 30 foi também testado em um ensaio antiviral HIV que detecta os compostos que bloqueiam a replicação HIV-1IIIB (CXCR4-trópicos) através de alvos no ciclo de vida viral. O ensaio antiviral utiliza as células MAGI-CCR5 que naturalmente expressam CXCR4, que foram manipuladas para expressar níveis elevados de CD4 e CCR5 e para conter uma cópia da expressão do HIV-1 LTR da condução do promotor do gene da β-galactosidase sobre uma transativação HIV Tat. As células são incubadas com o Exemplo 30 e o trópico CXCR4 do vírus HIV-HUB, durante 48 horas, após o que a eficácia antiviral é medida como a inibição da expressão de β- galactosidase e citotoxicidade repórter é monitorizada por meio da coloração com MTS.
[000376] A Figura 2 mostra o efeito do Exemplo 30 no teste de HIV antiviral. Mais especificamente, a Figura 2 mostra que o Exemplo 30 inibiu a Atividade antiviral HIV-1, com uma IC50 de 30 nM. Eficácia in vivo O estudo investigou a capacidade do Exemplo 30, por si só e em combinação com G-CSF com a finalidade de induzir a mobilização in vivo de células brancas do sangue, em ratinhos C57BL/6, bem como a partir de células progenitoras hematopoiéticas da medula óssea para o sangue periférico, tal como avaliado por meio da avaliação da frequência de colônias de células formadoras de colônia (CFC). As amostras de sangue periférico de cada grupo de teste foram recolhidas uma hora depois da injeção. A contagem de células brancas do sangue (WBC) foi determinada a partir do sangue periférico recolhido, para cada rato individual. Os progenitores clonogênicos das linhagens multipotenciais (CFU-GEMM) foram avaliadas. As células do sangue periférico foram adicionadas a MethoCult ® 3434 em culturas em triplicado para revestimento (0,5-3 x 10 células/placa). As culturas foram incubadas durante 8 dias a 37 ° C CO, 5% na incubadora umidificada. O número de colônias CFU-GEMM foi enumerado microscopicamente utilizando um microscópio invertido de pratos de cultura apropriadamente metalizados.
[000377] A Figura 3 mostra um aumento significativo na circulação de glóbulos brancos (WBC), uma hora após o tratamento com o Exemplo 30, quando comparado com os camundongos do grupo de controlo de veículo. O tratamento com G-CSF também resultou em um aumento na circulação de leucócitos em comparação com o grupo de veículo. Houve um aumento significativo no número de leucócitos com o Exemplo 30 em combinação com G-CSF após 1 hora, quando comparados com os camundongos tratados com G-CSF sozinho.
[000378] A Figura 4 mostra a avaliação dos progenitores hematopoiéticos, após tratamento com o Exemplo 30 e/ou G-CSF. Em particular, a Figura 4 mostra um aumento significativo de células progenitoras hematopoiéticas multipotenciais mistas (CFU-GEMM/ml) uma hora após o tratamento com o Exemplo 30, em combinação com G-CSF em comparação com o tratamento G-CSF sozinho. Os resultados mostrados nas Figuras 3 e 4 suportam a utilidade do Exemplo 30 e os compostos da presente invenção, em geral, de aférese de células-tronco, em particular as utilizações terapêuticas de aférese das células-tronco.

Claims (23)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (
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na qual R1 é selecionado a partir de C1-4-alquila, ciano, -COR3, - CONR3R4 e heteroarila, sendo que (i) a referida heteroarila é substituída, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de halogênio, hidróxi, ciano, nitro, C1-6-alquila, C3-5-cicloalquila, C1-4-alcóxi, flúor-C1-6-alquila, flúor-C1-4-alcóxi, C1-4-alcóxi-C1-4- alquila, flúor-C1-4-alcóxi-C1-4-alquila, C6-10-arila, heteroarila,— NR5AR5B, -d-4-alquil-NR5AR5B, -NR4C(O)C-1-4-alquila, -NR4C(O)- C1-4-alquila, -NR4C(O)O-flúor-C1-4-alquila, -NR4C(O)-flúor-C1-4- alquila, -NR4C(O)NR5AR5B, -C(O)NR5AR5B, -C(O)R4, -C(O)OR4, - NR4S(O)2-C1-4-alquila e -NR4S(O)2-flúor-C1-4- alquila, e (ii) a refererida C1-4-alquila é substituída, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxila e C1-4-alcóxi ; X é selecionado a partir de radicais de Fórmulas (A), (B), (C), (D) e (F) inclusive, qualquer um dos quais sendo substituído, de uma forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de halogênio, ciano, nitro, C1-4-alquila, C1-4-alcóxi, flúor-C1-4-alquila e flúor-C1-4-alcóxi, em que a ligação marcada * é anexada a R1 e a ligação marcada ** é anexada a
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sendo que n é 1, de modo a formar um anel de piperazina, ou n é 2, de modo a formar um anel de homopiperazina, sendo que um ou outro anel é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxila, C1-4- alquila, um radical C1-4-alquileno bivalente que forma uma ponte entre os anéis de carbono da referida homopiperazina ou piperazina, C1-4-alcóxi, flúor-C1-4-alquila, um radical flúor-C1-4-alquileno bivalente que forma uma ponte entre os anéis de carbono da referida homopiperazina ou piperazina e flúor-C1- 4-alcóxi; R2 é selecionado a partir de radicais de Fórmulas (N)-(R) inclusive, qualquer um dos quais é substituído, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxila, C1-4-alquila, C1-4-alcóxi, flúor-C1-4-alquila e flúor-C1-4-alcóxi, em que a ligação marcada * é anexada ao anel piperazina ou homopiperazin:
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e o e p são cada um, independentemente, 1 ou 2, e W é O ou NR9 ; R3 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-6-alquila, C3-5- cicloalquila, C3-5-cicloalquil-C1-4-alquila, heterociclila, heterociclil-C1- 4-alquila, C6-10-arila, heteroarila, C6-10aril-C1-4-alquila e heteroaril- C1-4-alquila, em que (iii) a refererida C1-6-alquila, C3-5-cicloalquila, heterociclila ou a parte heterociclila da referida heterociclil-C1-4-alquila, ou a parte C1-6-alquila da referida heterociclil-C1-4-alquila, C6-10aril- C1-4- alquila ou heteroaril-C1-4-alquila, é substituída, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidróxi, ciano, C1-4-alcóxi e-NR5AR5B, e (iv) a refererida C6-10arila ou heteroarila, ou a parte da referida C6-10-arila ou a parte heteroarila da referida heteroaril-C1-4- alquila, é substituída, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de halogênio, hidróxi, ciano, nitro, C1-4-alquila, C1- 4-alcóxi, flúor-C1-4-alcóxi, C1-4-alcóxi- C1-4-alquila, flúor-C1-4- alcóxi-C1-4-alquila,— NR5AR5B, -C1-4-alquil- NR5AR5B, -NR4C(O)O-C1-4alquila, -NR4C(O)- C1-4alquila, - NR4C(O)O-flúor-C1-4alquila, -NR4C(O)-flúor-C1-4alquila,- NR4C(O)NR5AR5B, -C(O)NR5AR5B, -C(O)R4, -C(O)OR4, - NR4S(O)2-C1-4alquila e-NR4S(O)2-flúor-C1-4alquila ; R4, R5A e R5B são cada um selecionado, de forma independente, a partir de hidrogênio, C1-4-alquila e flúor-C1-4-alquila, ou R e R juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heteroarila ou heterocíclico de 4 a 7 membros, o referido anel sendo substituído, de uma forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxila, C1-4-alquila, flúor-C1-4-alquila e C1-4-alcóxi, ou R3 e R4, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heteroarila ou heterocíclico de 4 a 7 membros, o referido anel sendo substituído, de uma forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxila, C1-4-alquila, flúor-C1-4-alquila e C1-4-alcóxi ; e R6 é selecionado a partir de C1-6-alquila, C3-5-cicloalquila, C3-5-cicloalquil-C1-4-alquila, heterociclila, heterociclil-C1-4-alquila, C6- 10aril-C1-4-alquila e C6-10-arila, em que (v) i) a refererida C1-6-alquila, C3-5-cicloalquila, heterociclila, ou a parte C1-6-alquila da referida heterociclil-C1-4- alquila ou C6-10aril-C1-4-alquila, ou a parte heterociclila da referida heterociclil-C1-4-alquila é substituída, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxila e C1-4-alcóxi, e (vi) a refererida C6-10arila ou a parte C6-10-arila da referida é substituída, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de halogênio, hidróxi, ciano, nitro, C1-4-alquila, C1-4-alcóxi, flúor-C1-4- alquila, flúor-C1-4-alcóxi, C1-4-alcóxi- C1-4-alquila e flúor-C1-4-alcóxi- C1-4-alquila ; R7 é selecionado a partir de C1-6-alquila, C3-5-cicloalquila, C3-5-cicloalquil-C1-4-alquila, heterociclila, heterociclil-C1-4-alquila, e C6-10-arila e (vii) a refererida C1-6-alquila, C3-5-cicloalquila, heterociclila, ou a parte C1-6-alquila da referida heterociclil-C1-4-alquila ou C6- 10aril-C1-4-alquila, ou a parte heterociclila da referida heterociclil-C1- 4-alquila é substituída, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxila e C1-4-alcóxi, e (viii) a refererida C6-10arila ou a parte C6-10-arila of a refererida C6-10aril-C1-4-alquila é substituída, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de halogênio, hidróxi, ciano, nitro, C1-4-alquila, C1-4-alcóxi, flúor-C1-4-alquila, flúor-C1-4-alcóxi, C1-4-alcóxi- C1-4-alquila e flúor- C1-4-alcóxi-C1-4-alquila; é selecionado, de forma independente, a partir de hidrogênio, C3-5-cicloalquila,C1-6-alquila, e sendo que qualquer resíduo alquila ou cicloalquila ou C6-10-aril rmg sistem é substituída, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de halogênio, hidroxila e C1-4-alcóxi; e R10A e R10B são, cada um selecionado, de forma independente, a partir de hidrogênio e C1-6-alquila, em que a refererida C1-6-alquila é substituída, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxila e C1-4-alcóxi, ou R10A e R10B, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heteroarila ou heterocíclico de 4 a 7 membros, substituído, de uma forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxila, C1-4-alquila, flúor-C1-4-alquila e C1-4-alcóxi ; provided that quando n = 1, então R2 é diferente de piperidina, sendo que p = 1 e o = 2.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é CONR3R4 ou heteroarila em que a referida heteroarila é substituída, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de halogênio, ciano, C1-6-alquila, C3-5-cicloalquila, C1-4-alcóxi, flúor-C1- 6-alquila, flúor-C1-4-alcóxi e heteroarila.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é heteroarila selecionada a partir de benzoxazolila, indolila, azaindolila, imidazolila, benzimidazolila, oxazolila, oxadiazolila e tetrazolila, qualquer um dos quais sendo substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, hidróxi, ciano, nitro, Ci-6-alquila, C3- 5—cicloalquila, Ci-4-alcóxi, flúor-Ci-6-alquila, flúor-Ci-4-alcóxi, Ci- 4-alcóxi-C1-4-alquila, flúor-C1-4-alcóxi-C1-4-alquila, C6-10-aril, heteroarila, -NR5AR5B, -C1-4-alquila-NR5AR5B, -NR4C(O)O-C1- 4-alquila, -NR4C(O) -C1-4-alquila, -NR4C(O)O-flúor-C1-4-alquila, -NR4C(O) -flúor-C1-4-alquila, -NR4C(O)NR5AR5B, -C(O)NR5AR5B, -C(O)R4, -C(O)OR4, -NR4S(O)2-C1-4-alquila e -NR4S(O)2-flúor-C1- 4-alquila.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é CONR3R4, e sendo que R4 é hidrogênio ou metila.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado dentre tetra- hidropiranila, isopropilmetila, tetra-hidropiranilmetila, imidazoliletila, metoxietila, N-metilimidazolilmetila, tetra-hidrofuranilmetila, 1- flúorflúortila, oxazolilmetila, piridilmetila, 2,2-diflúorflúormetila, tetra- hidrofuranila, metila, etila, n- ou iso-propila, n-sec- ou terc-butila, ciclopropila, hidroxietila, cianoetila, fenila,, clorofenila, metóxifenila, metilfenila, hidroxifenila, tiazoloilmetila, indolila, metoxipropila, tetra- hidroisoquinolinila, furilmetilpiridiletila, tiazolila e ciclopropilmetila.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R3 é piridila substituída, de uma forma opcional, com um ou mais substituintes selecionado a partir de halogênio, C1-4-alquila, C1-4-alcóxi e flúor-C1-4-alquila.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R3 é 4-piridila substituída, de uma forma opcional, com um ou mais grupos metila.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que n é 2 para formar um anel homopiperazina, o anel homopiperazina sendo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxila, C1-4-alquila, um radical C1-4- alquileno bivalente o qual forma uma ponte entre os anéis de carbono da referida homopiperazina ou piperazina, C1-4-alcóxi, flúor-C1-4- alquila ou um radical flúor-C1-4-alquileno bivalente o qual forma uma ponte entre os anéis de carbono da referida homopiperazina ou piperazina, e flúor-C1-4-alcóxi.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que n é 1 para formar um anela piperazina, o anel piperazina sendo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxila, C1-4-alquila, um radical C1-4- alquileno bivalente o qual forma uma ponte entre os anéis de carbono da referida homopiperazina ou piperazina, C1-4-alcóxi, flúor-C1-4- alquila ou um radical flúor-C1-4-alquileno bivalente o qual forma uma ponte entre os anéis de carbono da referida homopiperazina ou piperazina, e flúor-C1-4-alcóxi.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R2 é um radical 4-piperidina de Fórmula (N) em que o é 2 e p é 1, a 4-azepine radical de Fórmula (N) em que o é 2 e p é 2, um radical 1,4-ciclo-hexila de Fórmula (R) ou um radical - CH2morfilin-3-ila de Fórmula (Q) em que W é O, a referida 4- piperidina, 4-azepina, os radicais 1,4-ciclo-hexila e -CH2morfilin-3-ila sendo substituído, de uma forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxila, C1-4-alquila, C1-4-alcóxi, flúor-C1-4-alquila e flúor-C1-4- alcóxi.
11. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R2 é um radical 4-azepina de Fórmula (N) em que o é 2 e p é 2, um radical 1,4-ciclo-hexila de Fórmula (R) ou um radical -CH2morfilin-3-ila de Fórmula (Q) sendo que W é O, os referidos radicais 4-azepina, 1,4-ciclo-hexila e -CH2morfilin-3-ila sendo substituído, de uma forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxila, C1-4- alquila, C1-4-alcóxi, flúor-C1-4-alquila e flúor-C1-4-alcóxi.
12. Composto, de acordo a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R2 é selecionado dentre radicias de Fórmulas (N)-(Q), e sendo que R6 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, C1-6- alquila, C1-6 flúorflúoralquila, C1-4-alcóxi, C1-2-alcóxi- C1-4alquila, C3-5 cicloalquila, C3-5 flúorflúorcicloalquila, benzila, alfametil-benzila, e benzila ou afametil-benzila ou o anel sendo optionalmente substituído por meio de um ou dois substituintes selecionados a partir de halogênio, C1-4-alquila e C1-4-alcóxi,
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (IA):
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na qual R21 e R22 são selecionados, de forma independente, a partir de hidrogênio, halogênio, C1-6-alquila, C1-6 flúorflúoralquila, C1- 4-alcóxi, C1-2-alcóxi- C1-4alquila, C3-5 cicloalquila, C3-5 flúorflúorcicloalquila, benzila, alfa metil-benzila, e benzila ou alfa metil- benzila ou o anel sendo optionalmente substituído por meio de um ou dois substituintes selecionados a partir de halogênio, C1-4-alquila e C1-4-alcóxi,
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que: R21 e R22 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e metila, e R6 é isopropila.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta uma fórmula estrutural:
Figure img0336
Figure img0337
Figure img0338
Figure img0339
Figure img0340
Figure img0341
Figure img0342
Figure img0343
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Figure img0345
Figure img0346
Figure img0347
Figure img0348
Figure img0349
Figure img0350
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta uma fórmula estrutural:
Figure img0351
17. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, juntamente com um ou mais veículos/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que o composto apresenta a Fórmula (IA),
Figure img0352
na qual R21 e R22 são independentemente selecionados dentre from hidrogênio, halogênio, Ci-6-alquila, Ci—6-flúoralquila, Ci—4-alcóxi, Ci— 2-alcóxi-Ci-4-alquila, C3-5-cicloalquila, C3-5-flúorcicloalquila, benzila, alfa metil-benzila, e benzila ou alfa metil-benzila ambos dos quais sendo opcionalmente substituído no anel por um ou dois substituintes selecionados dentre halogênio, Ci-4-alquila e Ci-4-alcóxi.
19. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação i7, caracterizada pelo fato de que, no referido composto: R2i e R22 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e metila, e R6 é isopropila.
20. Uso de um composto, como definido em qualquer das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição para tratamento de uma condição sensível à redução da atividade mediada por CXCR4, sendo que a condição é câncer, cânceres do sistema hematopoiético, mieloma múltiplo e linfoma de não-Hodgkin, células não-pequenas do pulmão, da mama e neuroblastoma, metástase de câncer, HIV/AIDS, neuropatia, neuropatia relacionada com o HIV, dor, inflamação, inflamação do cérebro, neurodegeneração, degeneração cognitiva, retinopatia diabética, degeneração macular relacionada com a idade, neo- vascularização da retina, e infecções virais.
21. Uso de um composto, como definido em qualquer das reivindicações 1 a 15, ou de uma combinação de um composto, como definido em qualquer das reivindicações 1 a 16, e de GCSF, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição para um procedimento de aférese para promoção da liberação e a mobilização de células-tronco, incluindo as células-tronco hematopoiéticas e não-hematopoiéticas e as células-tronco progenitoras antes da colheita.
22. Uso, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o referido procedimento de aférese é implementado antes do tratamento de um paciente por meio da quimioterapia ou radioterapia, para reduzir a quimioterapia ou a radioterapia induzida por leucopenia.
23. Uso, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o referido composto é administrado como um adjuvante de quimioterapia ou radioterapia para sensibilizar os tumores à tal quimioterapia ou radioterapia.
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