ES2699470T3 - Antagonistas de receptores - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable: **Fórmula** en donde: R1 es -CONR3R4 X se selecciona entre radicales de fórmulas (A)-(F) inclusive, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alcoxi C1-4, y fluoroalcoxi C1-4, en donde el enlace marcado * está unido a R1 y el enlace marcado ** está unido a Y: **Fórmula** Y es un radical de fórmula (L) la cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y fluoroalcoxi C1-4, en donde el enlace marcado * está unido a X y el enlace marcado ** está unido a R2: **Fórmula** n es 1 o 2 y R20 es hidrógeno o alquilo C1-4 R2 se selecciona entre radicales de fórmulas (N)-(S) inclusive, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo alquilo C1-4, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-4 y fluoroalcoxi C1-4, en donde el enlace marcado * está unido a Y: **Fórmula** y o y p son cada uno independientemente 1 o 2, y W es O o NR9; R3 es piridilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-4; R4 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4 y fluoroalquilo C1-4, R6 se selecciona entre hidrógeno, alcoxi C1-4, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-5, cicloalquil C3-5-alquilo C1-4, heterociclilo, heterociclilalquilo C1-4, arilo C6-10-alquilo C1-4 y arilo C6-10, en donde (iii) dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-5, heterociclilo, o la parte alquilo C1-6 de dicho heterociclilalquilo C1-4 o aril C6-10-alquilo C1-4, o la parte heterocíclica de dicho heterociclilalquilo C1-4 se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre flúor, hidroxilo y alcoxi C1-4, y (iv) dicho arilo C6-10 o la parte arilo C6-10 de dicho aril C6-10-alquilo C1-4 se sustituye opcionalmente con un substituyente más independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-4, fluoroalcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4 y fluoroalcoxi C1-4-alquilo C1-4; R7 se selecciona entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-5, cicloalquil C3-5-alquilo C1-4, heterociclilo, heterociclilalquilo C1-4, arilo C6-10-alquilo C1-4 y arilo C6-10 y -NR10AR10B, en donde (v) dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-5, heterociclilo, o la parte alquilo C1-6 de dicho heterociclilalquilo C1-4 o aril C6-10-alquilo C1-4, o la parte heterocíclica de dicho heterociclilalquilo C1-4 se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre flúor, hidroxilo y alcoxi C1-4, y (vi) dicho arilo C6-10 o la parte arilo C6-10 de dicho aril C6-10-alquilo C1-4 se sustituye opcionalmente con un sustituyente más independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-10 4, fluoroalcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4 y fluoroalcoxi C1-4-alquilo C1-4, R8A, R8B y R9 se selecciona cada uno independientemente entre hidrógeno, cicloalquilo C3-5, alquilo C1-6, y aril C6-10-alquilo C1-4 en donde cualquier residuo alquílico o cicloalquílico o sistema de anillo arilo C6-10 se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxilo y alcoxi C1-4 o R8A y R8B, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un anillo heterocíclico saturado de 4- a 7- miembros el cual se fusiona opcionalmente al arilo C6-10 o a un sistema de anillo heteroarílico, el anillo heterocíclico saturado de 4- a 7- miembros o el arilo-C6-10 o los sistemas de anillos heteroalílicos se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4 y alcoxi C1-4; y R10A y R10B se selecciona cada uno independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6, en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre flúor, hidroxilo y alcoxi C1-4, o R10A y R10B, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros o un anillo de heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre flúor, hidroxilo, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4 y alcoxi C1-4

Description

DESCRIPCIÓN
Antagonistas de receptores
Introducción
La invención se refiere a compuestos que son antagonistas de CXCR4, a composiciones que los contienen, a procedimientos para su preparación, y a su uso en medicina, en particular para el tratamiento de afecciones que responden al antagonismo del receptor CXCR4, tales como el cáncer (incluyendo cánceres del sistema hematopoyético, tales como mieloma múltiple y linfoma no Hodgkin, cáncer de pulmón de células no pequeñas, de mama y neuroblastoma), metástasis de cáncer, VIH/SIDA, neuropatía, neuropatía relacionada con el VIH, inflamación del cerebro, retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad y neovascularización retiniana, y a métodos para prevenir, tratar o mejorar estas afecciones. Esta invención se refiere además al uso de compuestos que son antagonistas de CXCR4 para usar en procedimientos de aféresis de citoblastos incluyendo, por ejemplo, promover la liberación y movilización de citoblastos, incluyendo hemocitoblastos y citoblastos no hematopoyéticos y citoblastos progenitores, antes de recolección.
Antecedentes de la invención
El CXCR4 es un receptor acoplado a proteína G cuyo ligando endógeno natural es la citoquina SDF-1 (factor derivado del estroma 1) o CXCL12. El CXCR4 se descubrió como un correceptor, con CD4, para la entrada de VIH-1 trópico para la línea de linfocitos T (X4) en linfocitos T. La manipulación del CXCR4 (en combinación con el factor estimulador de colonia de granulocitos (G-CSF)) ha demostrado mejorar el resultado de la movilización de hemocitoblastos (Broxmeyer et al., 2005) y de células progenitoras endoteliales (Pitchford et al., 2009). La interacción CXCR4-SDF-1 también es un regulador principal del tráfico de citoblastos cancerosos en el cuerpo humano (Croker y Allan, 2008) y tiene una función clave en el avance y la metástasis de diferentes tipos de células de cáncer en órganos con expresión alta de SDF-1 (Zlotnik, 2008). En vista de estas importantes funciones biológicas mediadas por CXCR4, las moléculas pequeñas antagonistas del receptor CXCR4 son prometedoras como futuros productos terapéuticos para el trasplante de citoblastos y para el tratamiento de enfermedades tales como la retinopatía diabética, cáncer, VIH y SIDA.
Movilización de hemocitoblastos
Los hemocitoblastos o HSC se usan ampliamente en el tratamiento de cánceres del sistema hematopoyético, p. ej., el mieloma múltiple y linfoma no Hodgkin. La movilización y recolección de HSC permite el uso de fármacos citotóxicos para matar las células tumorales en la médula ósea. Posteriormente, el sistema hematopoyético se puede reintroducir usando los citoblastos previamente recogidos.
Normalmente, los citoblastos y células progenitoras son atraídas y retenidas en la médula ósea por acción del SDF-1 generado localmente en el CXCR4 expresado por dichas células (véase, p. ej. Lapidot et al., 2005). Los citoblastos usados en trasplante se pueden movilizar de los donantes (trasplante alogénico) o pacientes (trasplante autólogo) después de 4 o 5 días de tratamiento con G-CSF. El G-CSF se usa en aproximadamente 70 por ciento de los trasplantes de hemocitoblastos (siendo el resto trasplantes de médula ósea y de cordón umbilical, Copelan, 2006) y actúa reduciendo la expresión de CXCR4 en los citoblastos y reduciendo los niveles de SDF-1 de la médula (Levesque et al., 2003). El éxito en dichos tratamientos se basa en el éxito del reinjerto de los citoblastos aislados. Si no se aíslan suficientes citoblastos (<5x106/kg) entonces no es probable que el reinjerto tenga éxito y el paciente no será tratado. Múltiples días de tratamiento con G-CSF puede producir solo suficiente rendimiento en aproximadamente 50% de los casos. Ahora se usa el antagonista de CXCR4 Mozobil para aumentar la eficacia de la movilización, produciendo una tasa de éxito aproximada de 90%. Los autores de la invención prevén que una sola administración del antagonista de CXCR4, con un retraso de la movilización de solo unas horas, generará suficientes citoblastos para el trasplante eficaz (Devine et al., 2008). Esperan que dichos citoblastos muestren mayor eficacia de reinjerto ya que no tendrán reducida la expresión de este receptor por el tratamiento con G-CSF.
Movilización de citoblastos no hematopoyéticos y células progenitoras
Se ha visto un aumento en el SDF-1 plasmático en una variedad de modelos incluyendo el infarto cardiaco (Kucia et al., 2004; Wojakowski et al., 2004), accidente cerebrovascular (Kucia et al., 2006), daño hepático (Hatch et al., 2002), daño renal, (Togel et al., 2005), daño pancreático (Hess et al., 2003), fracturas óseas (Sata et al., 2005) y daño pulmonar (Gomperts et al., 2006). Se cree que el aumento de SDF-1 es producido por el daño tisular y que los gradientes de esta citoquina actúan para atraer citoblastos relevantes al sitio de la lesión. Esto sugiere una aplicación práctica de citoblastos terapéuticos para una amplia variedad de lesiones, las cuales son todas reguladas por la ruta de CXCR4/SDF-1. Es interesante que Pitchford et al. (2009) mostraron que diferentes factores de crecimiento (VEGF, GCSF) administrados con antagonistas de CXCR4 producían la movilización de diferentes poblaciones de citoblastos sugiriendo que se podían usar combinaciones adecuadas de factores para aislar citoblastos para reparar tejidos específicos.
VIH y dolor asociado con el VIH
Hay una relación conocida entre el CCR5 y el VIH (Alkhatib et al., 1996). Los receptores CXCR4 y CCR5 actúan como cofactores de entrada para la infección por el VIH. Brevemente, la unión de la proteína gp120 del VIH a CD4 en la superficie de linfocitos CD4+ o macrófagos, expone un dominio en la proteína gp120 que entonces también se une al receptor CCR5 o CXCR4, antes de la inserción vírica en la membrana plasmática. Se ha mostrado que los antagonistas de CXCR4 reducen la infectividad de las cepas X4 de los virus (Fransen et al., 2008), sugiriendo así que el uso de antagonistas de CXCR4 sería eficaz en tratamientos de la infección por el VIH, en especial en combinación con antagonistas de CCR5 tales como Maraviroc. La cepa X4 del VIH es la más patógena, y estas cepas tienden a predominar en las etapas finales de la infección cuando el dolor neuropático se convierte en un problema creciente para los pacientes. La neuropatía periférica dolorosa afecta a aproximadamente 50% de los pacientes de VIH. La proteína gp120 del VIH se une a CXCR4 y/o CCR5 que son expresados en células neuronales y gliales (Pardo et al, 2001; Oh et al., 2001), produciendo daño axonal periférico (Melli et al, 2006) e iniciando una cascada neurotóxica dirigida por citoquinas que implica células gliales e inmunitarias (Herzberg y Sagen, 2001; Milligan et al, 2000, 2001). La terapia antirretroviral altamente activa (HAART) también puede producir neuropatía dolorosa (Dalakas et al, 2001), pero se prevé que esta sea menos común al usar terapias mejoradas.
Por lo tanto, los autores de la invención esperan que antagonistas de CXCR4 muestren propiedades antivíricas tanto de potenciación de la cognición como de alivio del dolor neuropático, y se puedan administrar con otras terapias anti(retro)virales así como analgésicos tales como amitriptilina, duloxetina y opiáceos.
Dolor e inflamación
Puesto que en la penetración de la barrera hematoencefálica por leucocitos y monocitos también influye el receptor CXCR4, los autores de la invención esperan que formas de inflamación cerebral y neurodegeneración (Bachis et al., J. Neuroscience, 2006, 26, 6771) sean víricamente inducidas o no, sean tratables por terapia con antagonistas de CXCR4 (Kohler et al., 2008; McAndless et al., 2008). Igualmente, la expresión de CXCR4 en neuronas sensoriales primarias sugiere que los antagonistas de este receptor podrían actuar como analgésicos en el control del dolor (Oh et al., J. Neurosci. 2001, 21, 5027-35). Además, la potente acción quimiotáctica de SDF-1 en células inflamatorias (Gouwy et al., Eur J Immunol. 2011, 41, 963-73), sugiere que los antagonistas de CXCR4 podrían servir como productos terapéuticos antiinflamatorios.
Neovascularización retiniana
La neovascularización retiniana es una causa principal de ceguera en pacientes con diabetes y degeneración macular relacionada con la edad. El eje SDF-1/CXCR4 está fuertemente implicado en la neovascularización ocular y se ha sugerido como una diana para tratar la retinopatía diabética. El bloqueo del receptor CXCR4 previene el reclutamiento de células progenitoras endoteliales, esenciales para la formación de nuevos microvasos, que son parte de la patología de la retinopatía diabética (Lima e Silva et al., 2009). Se espera que los efectos de los antagonistas de CXCR4 sean aditivos con los de los anticuerpos para VEGF tales como Avastin. Por lo tanto, se espera que la administración tópica e intravítrea del antagonista de CXCR4 sea un tratamiento eficaz de la degeneración retiniana con la diabetes y el envejecimiento.
Cáncer y metástasis de cáncer
Varios tipos de cáncer (incluyendo de pulmón de células no pequeñas, de mama y neuroblastoma) expresan CXCR4, y el SDF-1 es altamente expresado en órganos internos que representan los destinos metastásicos principales de las correspondientes células cancerosas (para una revisión, véase Ben Baruch, 2008). CXCR4 y SDF-1 también están implicados en el mantenimiento de citoblastos cancerosos (Wang et al., 2006; Croker y Allan, 2008) y en la reaparición de tumores después de terapia de radiación. La función del eje SDF-1/CXCR4 en el cáncer y metástasis por citoblastos cancerosos se discute en Gelmini S et al., 2008. El bloqueo de CXCR4 prevenía tanto la vasculogénesis como la recaída de tumores glioblastoma multiformes (Kioi et al., 2010), después del tratamiento con radiación. Esta capacidad para inhibir la vasculogénesis derivada de tumor lleva a esperar que los antagonistas de CXCR4 sean eficaces cuando se administren con otros agentes antiangiogénicos incluyendo los que inhiben el VEGF (p. ej. avastin y aflibercept) e inhibidores de receptores de VEGF y PDGF tales como cediranib, sunitinib, sorafenib, pazopanib, tivozanib vatalanib, vandertanib, brivanib, dovitinib, motesanib, telatinib y axitinib (Bhargava y Robinson, Curr Oncol Rep (2011) 13:103-111). Otros agentes antiangiogénicos para usar junto con antagonistas de CXCR4 incluyen los que inhiben el EGF, angiopoyetinas, MMP-9, TNF, bFGF, CXCL8, Hg F y TF (Nozawa et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 103, 12493-12498, 2006; Murdoch et al., Nature Reviews Cáncer 8, 618-631 2008). Por lo tanto, se espera que los antagonistas de CXCR4 sean útiles para prevenir la metástasis en tratamientos antiangiogénicos, así como en la protección y mantenimiento de citoblastos del cáncer, y en la sensibilización de tumores de radioterapia.
Breve descripción de la invención
Esta invención proporciona una clase de compuestos que son antagonistas del receptor CXCR4, y su uso en indicaciones que responden al antagonismo del receptor CXCR4 como los mencionados antes.
Descripción detallada de la invención
Según la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable:
Figure imgf000004_0001
en donde R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-4, ciano, -COR3, - CONR3R4 y heteroarilo, en donde
(a) dicho heteroarilo se sustituye opcionalmente con un sustituyente más seleccionado independientemente entre halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-5, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-6, fluoroalcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, fluoroalcoxi C1-4-alquilo C1-4, arilo C6-10, heteroarilo, -NR5AR5b, alquilo C1-4-NR5AR5B, -NR4C(O)O- alquilo C1-4, -NR4C(O)-alquilo C1-4, -NR4C(O)O-fluoroalquilo C1-4, -NR4C(O)-fluoroalquilo C1-4, -NR4C(O)NR5AR5B, -C(O)NR5AR5B, -C(O)R4, -C(O)OR4, -NR4S(O)2-alquilo C1-4 y NR4S(O)2-fluoroalquilo C1-4, y (b) dicho alquilo C1-4 se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, hidroxilo y alcoxi C1-4;
X se selecciona entre radicales de fórmula (A)-(F) inclusive, cualquiera de las cuales se sustituye opcionalmente con un sustituyente más seleccionado independientemente entre halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-4 y fluoroalcoxi C1-4, en donde el enlace marcado * se une a R1 y el enlace marcado ** se une a Y:
Figure imgf000004_0002
Y se selecciona entre radicales de fórmula (H), (J), (K), (L) y (M) cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente con un sustituyente más seleccionado independientemente entre flúor, hidroxilo, alquilo C1-4, un radical alquileno C1-4 divalente que forma un puente entre los anillos de carbono de dichas homopiperazina o piperazina, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-4, un radical fluoroalquileno C1-4 divalente que forma un puente entre anillo de carbonos de dichas homopiperazina o piperazina y fluoroalcoxi C1-4, en donde el enlace marcado * se une a X y el enlace marcado ** se une a R2:
Figure imgf000004_0003
R2 se selecciona entre radicales de fórmula (N)-(S) inclusive, cualquiera de las cuales se sustituye opcionalmente con un sustituyente más seleccionado independientemente entre flúor, hidroxilo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-4 y fluoroalcoxi C1-4, en donde el enlace marcado * se une a Y:
Figure imgf000004_0004
R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-5, cicloalquil C3-5-alquilo C1-4, heterociclilo, heterociclilalquilo C1-4, arilo C6-10, heteroarilo, aril C6-10-alquilo C1-4 y heteroarilalquilo C1-4, en donde (i) dicho alquilo Ci_6, cicloalquilo C3.5, heterociclilo o la parte heterocíclica de dicho heterociclilalquil C1.4, o la parte alquilo C1-6 de dicho heterociclilalquilo C1-4, aril C6-10-alquilo C1.4 o heteroarilalquilo C1.4, se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, hidroxi, alcoxi C1-4 y -NR5AR5B, y
(ii) dicho arilo C6-10 o heteroarilo, o la parte arilo C6-10 de dicho aril C6-10-alquilo C1.4 o la parte heteroarila de dicho heteroarilalquilo C1-4, se sustituye opcionalmente con un sustituyente más seleccionado independientemente entre halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1.4, fluoroalcoxi C1.4, alcoxi C1-4-alquilo C1.4, fluoroalcoxi C^-alquilo C1.4, -NR5AR5B, -alquilo C1-4-NR5AR5B, -NR4C(O)O-alquilo C1.4, -NR4C(O)-alquilo C1 4, -NR4C(O)O-fluoroalquilo C1.4, -NR4C(O)-fluoroalquilo C1-4,-NR4C(O)NR5AR5B, -C(O)NR5AR5B, -C(O)R4, -C(O)OR4, -NR4S(O)2-alquilo C1.4 y-NR4S(O)2-fluoroalquilo C1.4;
R4, R5A y R5B se selecciona cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4 y fluoroalquilo C1.4, o
r5A y r5B junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros o un anillo de heteroarilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre flúor, hidroxilo, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4 y alcoxi C1-4, o
R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros o un anillo de heteroarilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre flúor, hidroxilo, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4 y alcoxi C1-4; y
R6 se selecciona entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-5, cicloalquil C3-5-alquilo C1-4, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1.4, aril C6-10-alquilo C1.4 y arilo C6-10, en donde
(iii) dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-5, heterociclilo, o la parte de alquilo C1-6 de dicho heterociclil-alquilo C1.4 o aril C6-10-alquilo C1.4, o la parte de heterociclilo de dicho heterociclilalquilo C1-4 se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre flúor, hidroxilo y alcoxi C1-4, y
(iv) dicho arilo C6-10 o la parte de arilo C6-10 de dicho aril C6-10-alquilo C1-4 se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-4 y fluoroalcoxi C1.4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4 y fluoroalcoxi C1-4-alquilo C1.4;
R7 se selecciona entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-5, cicloalquil C3-5-alquilo C1.4, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1.4, aril C6-10-alquilo C1.4 y arilo C6-10 y
-NR10AR10B, en donde
(v) dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-5, heterociclilo, o la parte de alquilo C1-6 de dicho heterociclilalquilo C1.4 o aril C6-10-alquilo C1.4, o la parte de heterociclilo de dicho heterociclilalquilo C1-4 se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre flúor, hidroxilo y alcoxi C1-4, y
(vi) dicho arilo C6-10 o la parte de arilo C6-10 de dicho aril C6-10-alquilo C1-4 se sustituye opcionalmente con un sustituyente más independientemente seleccionado entre halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-4, fluoroalcoxi C1.4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4 y fluoroalcoxi C1-4-alquilo C1.4;
R , R y R cada uno se selecciona independientemente entre hidrógeno, cicloalquilo C3-5, alquilo-C1-6, y arilo-C6-10-alquilo-C1-4 en donde cualquier residuo alquilo o cicloalquilo o sistema de anillo arilo-C6-10 se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo y alcoxi C1-4, o
r8A y r8B, junto con el átomo de nitrógeno al que se enlazan, forman un anillo heterocíclico saturado de 4- a 7-miembros el cual se fusiona al arilo C6-10 o a un sistema de anillo heteroarílico, el anillo heterocíclico saturado de 4- a 7- miembros o el arilo C6-10 o los sistemas de anilos heteroalílicos se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4 y alcoxi C1-4;
y
R 10A y R 10B cada uno se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6, en donde dicho alquilo C1-6 se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, hidroxilo y alcoxi C1-4,
o
R 10A y R 10R , junto con el átomo de nitrógeno al que se enlazan, forman un anillo heterocíclico saturado de 4- a 7-miembros o un anillo heteroarílico, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, hidroxilo, alquilo-C1-4, fluoro-alquilo-C1-4 y alcoxi-C1-4; con tal de que cuando Y es una piperazina de fórmula (H) en donde n = 1, entones R2 no es piperidina en donde p = 1, y o = 2; y
cuando Y es una piperazina de fórmula (H) en donde n = 1 entonces R2 no es una aminoalquilo de fórmula (S). Los compuestos de fórmula (I) anteriores se pueden preparar en forma de sales, en especial sus sales, N-óxidos, hidratos, solvatos y formas polimorfas farmacéuticamente aceptables. Cualquier reivindicación de un compuesto en la presente memoria, o referencia en la presente memoria a “compuestos de la invención”, “compuestos de los que se ocupa la invención”, “compuestos de fórmula (I)” y similares, incluye sales, N-óxidos, hidratos, solvatos y formas polimorfas de dichos compuestos.
Aunque la definición anterior incluye potencialmente moléculas con alto peso molecular, es preferible, en línea con los principios generales de la práctica de química médica, que los compuestos de los que se ocupa esta invención tengan pesos moleculares como máximo de 600.
Los compuestos de la invención son antagonistas del receptor CXCR4. Por lo tanto, en otro aspecto amplio, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención en el tratamiento de, o en la preparación de una composición para el tratamiento de enfermedades o afecciones que responden a la reducción de la actividad mediada por CXCR4. Ejemplos de enfermedades o afecciones que son responsables de la reducción de la actividad mediada por CXCR4 incluyen: cáncer incluyendo cánceres del sistema hematopoyético, tales como mieloma múltiple y linfoma no Hodgkin, cáncer de pulmón de células no pequeñas, de mama y neuroblastoma, metástasis de cáncer, VIH/SIDA, neuropatía, neuropatía relacionada con el VIH, dolor, inflamación, inflamación del cerebro, neurodegeneración, degeneración cognitiva, retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad, neovascularización retiniana, e infecciones víricas.
Los compuestos de los que se ocupa la invención se pueden usar para reducir la actividad mediada por CXCR4, ex vivo o in vivo.
En un aspecto de la invención, los compuestos de la invención se pueden usar en la preparación de una composición para el tratamiento del cáncer, incluyendo cánceres del sistema hematopoyético, tales como mieloma múltiple y linfoma no Hodgkin, cáncer de pulmón de células no pequeñas, de mama y neuroblastoma, metástasis de cáncer, VIH/SIDA, neuropatía, neuropatía relacionada con el VIH, dolor, inflamación, inflamación del cerebro, neurodegeneración, degeneración cognitiva, retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad, neovascularización retiniana, e infecciones víricas.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de los tipos de enfermedades anteriores, que comprende administrar a un sujeto que padece dicha enfermedad una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.
En otro aspecto, los compuestos de la invención pueden utilizarse para la aféresis de citoblastos incluyendo la movilización de hemocitoblastos y la movilización de células progenitoras y citoblastos no hematopoyéticos. La aféresis en su significado más amplio es un procedimiento en el que se extrae sangre y se separa en sus componentes, por ejemplo por diálisis; algunos componentes son retenidos y el resto se usa para otros procedimientos médicos, tal como devolverlos al donante o a otro sujeto por transfusión. Por lo tanto, la aféresis se puede aplicar, por ejemplo, para recoger citoblastos del plasma para el uso posterior en el trasplante de citoblastos. Un ejemplo adicional de una aplicación terapéutica de la aféresis de citoblastos es en la reducción de la leucopenia que de lo contrario sería una consecuencia de la quimioterapia y radioterapia. Los citoblastos son dañados durante la quimioterapia o radioterapia, la aféresis de citoblastos se puede usar para recoger citoblastos del cuerpo antes de dicho tratamiento, y después devolverlos sin dañar al cuerpo, una vez acabada la radioterapia o quimioterapia. En otro aspecto, el procedimiento de aféresis se puede implementar antes del tratamiento de un sujeto con quimioterapia o radioterapia, con el fin de reducir la leucopenia inducida por la quimioterapia o radioterapia.
En otro aspecto, los compuestos de la invención se pueden administrar como un adyuvante a la quimioterapia o radioterapia para sensibilizar los tumores a dicha quimioterapia o radioterapia.
En otro aspecto, los compuestos de la invención se pueden usar para inhibir la neovascularización, angiogénesis o vasculogénesis.
En otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención junto con uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención junto con uno o más agentes antiangiogénicos. En una realización, el agente antiangiogénico es un inhibidor del receptor de VEGF. En otra realización, el agente antiangiogénico es un inhibidor del receptor de PDGF. En otra realización, el agente antiangiogénico se selecciona entre cediranib, sunitinib, sorafenib, pazopanib, tivozanib vatalanib, vandertanib, brivanib, dovitinib, motesanib, telatinib y axitinib.
Los compuestos de la invención se pueden administrar en una variedad de formas farmacéuticas. Por lo tanto, se pueden administrar por vía oral, por ejemplo como comprimidos, cápsulas, pastillas para chupar, pastillas, suspensiones acuosas y oleosas, polvos o gránulos dispersables. Los compuestos se pueden administrar en una formulación sublingual, por ejemplo, una formulación bucal. Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía parenteral, sea vía subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal, transdérmica, por inhalación, intranasal, o por técnicas de infusión. Los compuestos también se pueden administrar como supositorios. Por lo tanto, los compuestos de la invención se administran por vía oral, o por inhalación, o vía intranasal, pero preferiblemente los compuestos de la invención se administran por vía oral y más preferiblemente, los compuestos de la invención se administran en forma de un comprimido o cápsula. En relación con lo último, a menudo se preferirá la administración de los compuestos en una forma de cápsula de gelatina dura, o en una de las muchas formulaciones de liberación sostenida conocidas en la técnica.
Los compuestos de la invención típicamente se formulan para la administración con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, las formas orales sólidas pueden contener, junto con el compuesto activo, diluyentes, p. ej., lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de patata; lubricantes, p. ej., sílice, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio o calcio, y/o polietilenglicoles; agentes aglutinantes; p. ej., almidones, gomas arábigas, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona; agentes disgregantes, p. ej., almidón, ácido algínico, alginatos o glicolato sódico de almidón; mezclas efervescentes; colorantes; edulcorantes; agentes humectantes, tales como lecitinas, polisorbatos, laurilsulfatos; y en general, sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas usadas en formulaciones farmacéuticas. Dichas preparaciones farmacéuticas se pueden fabricar de una forma conocida, por ejemplo, mediante procedimientos de mezclamiento, granulación, formación de comprimidos, recubrimiento con azúcar, o recubrimiento con película.
Las dispersiones líquidas para administración oral pueden ser jarabes, emulsiones y suspensiones. Los jarabes pueden contener como vehículos, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y/o sorbitol. Las suspensiones y emulsiones pueden contener como vehículo, por ejemplo, una goma natural, agar, alginato sódico, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, o poli(alcohol vinílico). Las suspensiones o soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener junto con el compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, p. ej., agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, p. ej. propilenglicol, y si se desea, una cantidad adecuada de hidrocloruro de lidocaína.
Puesto que los compuestos de la invención se administran preferiblemente por vía oral, la presente invención proporciona además una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se ha definido antes, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en forma de una cápsula o comprimido.
Las soluciones para inyección o infusión pueden contener como vehículo, por ejemplo, agua estéril o preferiblemente pueden estar en forma de soluciones estériles, acuosas, salinas isotónicas.
Se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico usado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, vía de administración, tasa de excreción, combinación de fármacos y gravedad de la enfermedad particular sometida a tratamiento. Los niveles de dosis óptimos y la frecuencia de administración se determinarán mediante ensayos clínicos, como se requiere en la técnica. Sin embargo, se espera que una dosis típica esté en el intervalo de aproximadamente 0,001 a 50 mg por kg de peso corporal.
Terminología
Las siguientes definiciones se aplicarán a lo largo de toda la memoria descriptica y reivindicaciones adjuntas, salvo que se exponga o indique otra cosa.
Cuando ele1m3ento 14s 1 presentes en 14 los c 1o5mp 1uestos de la 1 inv 2ención existan como isótop 1os diferentes, 1 por e Jjemp 1lo carbono (C y C ), nitrógeno (N y N ) e hidrogeno (H y H es decir deuterio), dichos compuestos forman parte de la invención independientemente de la forma isotópica del elemento presente en el compuesto. En particular, cuando un compuesto de la invención tiene un átomo de hidrógeno en cualquier posición, dicho hidrógeno se puede sustituir por deuterio. Se sabe en la técnica que la sustitución por deuterio puede aumentar la estabilidad metabólica de las moléculas biológicamente activas.
El término “halógeno” indica un sustituyente flúor, cloro, bromo o yodo. En una realización actualmente preferida el halógeno es flúor o cloro.
La expresión “alquilo Ca-b” en donde a y b son números enteros, indica un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de a a b átomos de carbono. Por ejemplo, “alquilo C1-4” incluye metilo, etilo,n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y tere-butilo, y "alquilo C1-6 " incluye los anteriores y pentilo y hexilo de cadena lineal y ramificada.
La expresión “fluoroalquilo Ca-b” en donde a y b son números enteros, indica un grupo alquilo Ca-b lineal o ramificado sustituido con uno o más átomos de flúor. Por ejemplo, fluoroalquilo C1-4 incluye fluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo.
La expresión “alcoxi Ca-b” en donde a y b son números enteros, se refiere a un grupo alquilo Ca-b lineal o ramificado, que está unido al resto de la molécula por un átomo de oxígeno. Por ejemplo, alcoxi C1-4 incluye metoxi, etoxi, npropoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi,sec-butoxi y ferc-butoxi.
La expresión “fluoroalcoxi Ca-b” en donde a y b son números enteros, indica un grupo fluoroalquilo Ca-b que está unido al resto de la molécula por un átomo de oxígeno. Por ejemplo, los grupos “fluoroalcoxi C1-4” incluyen trifluorometoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi.
La expresión “alcoxi(Ca-b)-alquilo(Cc-d)” en donde a, b, c y d son números enteros, indica un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de a a b átomos de carbono, conectado a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiende de c a d átomos de carbono. Por ejemplo, “alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4)” incluye metoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, isopropoxietilo, n-butoxietilo y ferc-butoxietilo. En un ejemplo alternativo "alcoxi(C1-2)-alquilo(C1-4)" incluye metoximetilo, metoxietilo y etoxietilo.
La expresión “fluoroalcoxi(Ca-b)-alquilo(Cc-d)” en donde a, b, c y d son números enteros, indica un grupo alcoxi(Ca-b)-alquilo(Cc-d) sustituido con uno o más átomos de flúor. Por ejemplo, “fluoroalcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4)” incluye trifluorometoximetilo y trifluorometoxietilo.
La expresión “cicloalquilo Ca.b” en donde a y b son números enteros, indica un anillo hidrocarbonato monocíclico saturado que tiene de a a b átomos de carbono. Por ejemplo, “cicloalquilo C3-5” incluye ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo. La expresión “cicloalquilo C3-5” también incluye un sistema de anillos de ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo que está condensado con un grupo arilo C6-10, tal como fenilo.
La expresión “cicloalquil(Ca-b)-alquilo(Cc-d)” en donde a, b, c y d son números enteros, indica un anillo hidrocarbonado monocíclico saturado que tiene de a a b átomos de carbono conectado a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiende de c a d átomos de carbono. Por ejemplo, “cicloalquil(C3-5)-alquilo(C1-4)” incluye ciclopropilmetilo y ciclobutilmetilo.
Salvo que se especifique otra cosa, el término “hetrerociclilo” o “anillo heterocíclico” indica un anillo monocíclico saturado que tiene de 4 a 7 átomos en el anillo con al menos un heteroátomo tal como O, N o S, y el resto de los átomos del anillo son carbono. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, piperazinilo y homopiperazinilo. Cuando está presente, el átomo de azufre puede estar en una forma oxidada (es decir, S=O o O=S=O). Los grupos heterocíclicos de ejemplos que contienen azufre en forma oxidada son 1,1 -dióxido-tiomorfolinilo y 1,1 -dióxido-isotiazolidinilo. El término “hetrerociclilo” o “anillo heterocíclico” también incluye un sistema de anillos en el que el “hetrerociclilo” o “anillo heterocíclico” está condensado con un sistema de anillo de arilo C6-10, tal como fenilo.
Salvo que se especifique otra cosa, la expresión “heterociclil-alquilo(Ca-b)” en donde a y b son números enteros, indica un anillo heterocíclico como se ha definido antes que está directamente unido a un grupo alquilo Ca-b lineal o ramificado por un átomo de carbono o nitrógeno de dicho anillo. Por ejemplo, los grupos “heterociclil-alquilo(C1-4)” incluyen piperidin-1-ilmetilo, piperidin-4-ilmetilo y morfolin-4-ilmetilo.
Salvo que se especifique de otra forma, el término “heteroarilo” indica un sistema de anillo heteroaromático monocíclico o bicíclico condensado, que comprende de 5 a 10 átomos en el anillo, y en el que uno o más de los átomos del anillo son distintos de carbono, tales como nitrógeno, azufre u oxígeno. Solo es necesario que un anillo sea aromático y dicho resto heteroarilo puede estar unido al resto de la molécula por un átomo de carbono o nitrógeno en cualquier anillo. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tetrazolilo, quinazolinilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo, isoindolinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxinilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, azabencimidazol, benzotriazolilo y cromanilo.
Salvo que se especifique de otra forma, la expresión “arilo Ca-b” en donde a y b son números enteros, indica un sistema de anillos hidrocarbonado monocíclico o bicíclico condensado que comprende de a a b átomos en el anillo y en donde al menos un anillo es un anillo aromático. Por ejemplo, los grupos “arilo C6.10” incluyen fenilo, indenilo, 2,3-dihidroindenilo (indanilo), 1-naftilo, 2-naftilo o 1,2,3,4-tetrahdronaftilo.
Salvo que se especifique de otra forma, la expresión “aril(Ca-b)-alquilo(Cc-d)” en donde a, b, c y d son números enteros, se refiere a un grupo arilo Ca-b que está directamente unido a un grupo alquilo Cc-d lineal o ramificado. Por ejemplo, los grupos “aril(C6-10)-alquilo(C1-4)” incluyen fenilmetilo (es decir, bencilo) y feniletilo.
Salvo que se especifique de otra forma, la expresión “heteroaril-alquilo(Ca-b)” en donde a y b son números enteros, indica un anillo de heteroarilo como se ha definido antes, que está directamente unido a un grupo alquilo Ca-b lineal o ramificado por un átomo de carbono o nitrógeno de dicho anillo. Por ejemplo, los grupos “heteroahl-alquilo(Ci_4)” incluyen 2-(piridin-2-il)-etilo y 1,2,4-oxadiazol-5-ilmetilo.
Los compuestos de la invención pueden existir en una o más formas geométricas, ópticas, enantiómeras, diastereoisómeras y tautómeras, incluyendo pero no limitado a formas cis y trans, formas E y Z, formas R, S y meso, formas ceto y enólicas. Salvo que se especifique otra cosa, una referencia a un compuesto particular incluye todas dichas formas isómeras, incluyendo racémicas y otras mezclas de los mismos. Cuando sea adecuado, dichos isómeros se pueden separar de sus mezclas por la aplicación o adaptación de métodos conocidos (p. ej., técnicas cromatográficas y técnicas de recristalización). Cuando sea adecuado, dichos isómeros se pueden preparar por la aplicación o adaptación de métodos conocidos (p. ej., síntesis asimétrica).
Como se usa en la presente memoria, el término “sal” incluye sales de adición de base, adición de ácido y de amonio. Como se ha mencionado brevemente, los compuestos anteriores de la invención que son ácidos pueden formar sales, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, con bases tales como hidróxido de metales alcalinos, p. ej., hidróxidos de sodio y potasio; hidróxidos de metales alcalinotérreos, p. ej., hidróxidos de calcio, bario y magnesio; con bases orgánicas, p. ej., N-metil-D-glucamina, colina, tris(hidroximetil)amino-metano, L-arginina, L-lisina, N-etil-piperidina, dibencilamina y similares. Los compuestos de la invención que son básicos, pueden formar sales, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, con ácidos inorgánicos, p. ej., con ácidos hidrohálicos tales como ácidos clorhídrico o bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico y similares, y con ácidos orgánicos, p. ej., con ácidos acético, trifluoroacético, tartárico, succínico, fumárico, maleico, málico, salicílico, cítrico, metanosulfónico, p-toluenosulfónico, benzoico, bencenosulfónico, glutámico, láctico y mandélico, y similares. Aquellos compuestos (I) que tienen un nitrógeno básico también pueden formar sales de amonio cuaternario con un contraión farmacéuticamente aceptable tal como cloruro, bromuro, acetato, formiato, p-toluenosulfonato, succinato, hemisuccinato, naftaleno-bis-sulfonato, metanosulfonato, trifluoroacetato, xinafoato y similares. Para una revisión sobre las sales, véase “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Se espera que los compuestos de la invención se puedan preparar en forma de hidratos y solvatos. Cualquier referencia en la presente memoria, incluyendo las reivindicaciones en la presente memoria, a “compuestos de los que se ocupa la invención” o “compuestos de la invención” o “los presentes compuestos” y similares, incluyen referencias a sales, hidratos y solvatos de dichos compuestos. El término “solvato” se usa en la presente memoria para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad estequiométrica de una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, etanol. El término “hidrato” se usa cuando dicho disolvente es agua.
Los compuestos individuales de la invención pueden existir en una forma amorfa y/o varias formas polimorfas y se pueden obtener en diferentes hábitos cristalinos. Cualquier referencia en la presente memoria, incluyendo las reivindicaciones en la presente memoria, a “compuestos de los que se ocupa la invención” o “compuestos de la invención” o “los presentes compuestos” y similares, incluyen referencias a los compuestos independientemente de la forma amorfa o polimorfa.
Algunos compuestos de la invención, que tienen un átomo de nitrógeno en un anillo aromático, pueden formar N-óxidos, y la invención incluye compuestos de la invención en su forma de N-óxido.
En los compuestos de la invención, en cualquier combinación compatible, y teniendo en cuenta que los compuestos preferiblemente tienen un peso molecular menor de 600:
El grupo R1
Como se ha definido antes, R1 se selecciona entre hidrógeno alquilo C1-4 tal como metilo, etilo, n- o isopropilo, n-, sec- o terc-butilo, ciano, -COR3, -CONR3R4 y heteroarilo tal como furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tetrazolilo, quinazolinilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo, isoindolinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxinilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo y cromanilo, en donde
(a) dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno tal como flúor, cloro, bromo, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-6 tal como metilo, etilo, n­ o isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y t-butilo, y pentilo o hexilo de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo C3_5 tal como ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo, alcoxi C1-4 tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, nbutoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi, fluoroalquilo C1-6 tal como mono, di o trifluorometilo, 2-fluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo, fluoroalcoxi C1-4 tal como trifluorometoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi, alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4) tal como metoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, isopropoxietilo, n-butoxietilo y terc-butoxietilo, fluoroalcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4) tal como trifluorometoximetilo y trifluorometoxietilo, arilo C6-10 tal como fenilo, indenilo, 2,3-dihidroindenilo (indanilo), 1-naftilo, 2-naftilo o 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, heteroarilo tal como furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tetrazolilo, quinazolinilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo, isoindolinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxinilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo y cromanilo, -NR5AR5B, -alquil(C1-4)-NR5AR5B, -NR4C(O)O-alquilo(C1-4), -NR4C(O)-alquilo(C1.4), -NR4C(O)O-fluoroalquilo(C1-4), NR4C(O)-fluoroalquilo(C1-4), -NR4C(O)NR5AR5B, -C(O)NR5AR5b, -C(O)R4, -C(O)OR4, -NR4S(O)2-alquilo(C1-4) y -NR4S(O)2-fluoroalquilo(C1-4), y
(b) dicho alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo y alcoxi C1-4 tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi;
El grupo X
Como se ha definido antes, X se selecciona entre los radicales de fórmulas (A), (B), (C), (D), (E), o (F) inclusive, estando cualquiera de ellas opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de cloro, bromo, ciano, nitro, alquilo C1-4 tal como metilo, etilo, n- o isopropilo, n-, sec- o ferc-butilo, alcoxi C1-4 tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi, fluoroalquilo C1-4 tal como fluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo y 2 ,2 ,2 -trifluoroetilo, y fluoroalcoxi C1-4 tal como trifluorometoxi y 2 ,2 ,2 -trifluoroetoxi.
El grupo Y
Como se ha definido antes, Y se selecciona entre los radicales de fórmulas (H) tales como piperazina y homopiperazina, (J) tales como amino-piperidina y amino-homopiperidina, (K) tales como amino-piperidina y aminohomopiperidina, (L) tales como 1,2-diaminoetano y 1,3-diamino propano, y (M) tales como oxi-piperidina, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo, alquilo C1-4 tal como metilo, etilo, n- o isopropilo, n-, sec- o ferc-butilo, un radical divalente alquileno C1-4 que forma un puente entre carbonos de dicho anillo de dicha homopiperazina o piperazina, los ejemplos incluyen -CH2-, -CH2CH2- y -CH2CH2CH2-, alcoxi C1-4 tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi, fluoroalquilo C1-4 tal como fluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo y 2 ,2 ,2 -trifluoroetilo, un radical divalente fluoroalquileno C1-4 que forma un puente entre carbonos del anillo de dicha homopiperazina o piperazina, los ejemplos incluyen -CH2-, -CH2CH2- y -CH2CH2CH2- en donde uno o más hidrógenos se sustituyen por flúor, y fluoroalcoxi C1-4 tal como trifluorometoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi.
El grupo R2
Como se ha definido antes, R2 se selecciona entre radicales de fórmula (N), (O), (P), (Q), (R), y (S) inclusive, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo, alquilo C1-4 tal como metilo, etilo, n- o isopropilo, n-, sec- o ferc-butilo, alcoxi C1-4 tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi, fluoroalquilo C1-4 tal como fluorometilo, trifluorometilo, 2 -fluoroetilo y 2 ,2 ,2-trifluoroetilo y fluoroalcoxi C1-4 tal como trifluorometoxi y 2 ,2 ,2-trifluoroetoxi.
El grupo R3
Como se ha definido antes, R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 tal como metilo, etilo, n- o isopropilo, nbutilo, isobutilo, sec-butilo y ferc-butilo, pentilo y hexilo lineal o ramificado, cicloalquilo C3.5 tal como ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo, cicloalquil(C3-5)-alquilo(C1-4) tal como ciclopropilmetilo y ciclobutilmetilo, heterociclilo tal como piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, imidazolidinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo 1, 1 -dióxido-tiomorfolinilo y 1,1 -dióxido-isotiazolidinilo, heterociclil-alquilo(C1-4) tal como piperidin-1-ilmetilo, piperidin-4-ilmetilo y morfolin-4-ilmetilo, arilo C6-10 tal como fenilo, indenilo, 2,3-dihidroindenilo (indanilo), 1-naftilo, 2-naftilo o 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, aril(C6.10)-alquilo(C1-4) tal como fenilmetilo (es decir, bencilo) y feniletilo, heteroarilo tal como furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tetrazolilo, quinazolinilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo, isoindolinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxinilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo y cromanilo, y heteroaril-alquilo(C1-4) tal como 2-(piridin-2-il)-etilo y 1,2,4-oxadiazol-5-ilmetilo, en donde
(i) dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-5, heterociclilo o la parte de heterociclilo de dicho heterociclil-alquilo(C1-4), o la parte de alquilo C1-6 de dicho heterociclil-alquilo(C1-4), aril(C6-10)-alquilo(C1-4) o heteroaril-alquilo(C1-4), está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxi, alcoxi C1-4 tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi, y -NR5AR5B, y
(ii) dicho arilo C6-10 o heteroarilo, o la parte de arilo C6-10 de dicho aril(C6-10)-alquilo(C1-4) o la parte de heteroarilo de dicho heteroaril-alquilo(C1-4), está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno tal como flúor, cloro o bromo, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-4 tal como metilo, etilo, n- o isopropilo, n-, sec- o ferc-butilo, alcoxi C1-4 tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi, fluoroalquilo C1-4 tal como fluorometilo, trifluorometilo, 2 -fluoroetilo y 2 ,2 ,2 -trifluoroetilo, fluoroalcoxi C1-4 tal como trifluorometoxi y 2 ,2 ,2-trifluoroetoxi, alcoxi(C1-4)alquilo(Ci_4) tal como metoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, isopropoxietilo, n-butoxietilo y f-butoxietilo, fluoroalcoxi(Ci-4)-alquilo(Ci-4) tal como trifluorometoximetilo y trifluorometoxietilo, -NR5AR5B, - alquil(C1-4)-NR5AR5B, -NR4C(O)O-alquilo(C1.4),-NR4C(O)-alquilo(C1.4), -NR4C(O)O-fluoroalquilo(C1-4), -NR4C(O)-fluoroalquilo(C1-4), -NR4C(O)NR5AR5B -C(O)NR5aR5B, -C(O)R4, -C(O)OR4, -NR4S(O)2-alquilo(C1-4) y -NR4S(O)2-fluoroalquilo(C1-4);
Los grupos R4, R5A y R5B
Como se ha definido antes, R4, R5A y R5B se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4 tal como metilo, etilo, n- o isopropilo, n-, sec- o ferc-butilo, y fluoroalquilo(C1-4) tal como fluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo,
o
R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros tal como pirrolidina, piperidina, homopiperidina, piperazina, homopiperazina y morfolina, o un anillo de heteroarilo tal como pirrol, imidazol, indol, isoindol, indazol, o purina, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo, alquilo C1-4 tal como metilo, etilo, n- o isopropilo, n-, sec- o ferc-butilo, fluoroalquilo C1-4 tal como fluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo, y alcoxi C1-4 tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi. Grupo R6
Como se ha definido antes, R6 se selecciona entre alquilo C1-6 tal como metilo, etilo, n- o isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y ferc-butilo, y pentilo y hexilo lineal o ramificado, cicloalquilo C3-5 tal como ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo, cicloalquil(C3-5)-alquilo(C1-4) tal como ciclopropilmetilo y ciclobutilmetilo, heterociclilo tal como piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, imidazolidinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo 1, 1 -dióxido-tiomorfolinilo y 1,1 -dióxido-isotiazolidinilo, heterociclil-alquilo(C1-4) tal como piperidin-1-ilmetilo, piperidin-4-ilmetilo y morfolin-4-ilmetilo, arilo C6-10 tal como fenilo, indenilo, 2,3-dihidroindenilo (indanilo), 1 -naftilo, 2-naftilo o 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, heteroarilo, y aril(C6-10)-alquilo(C1-4) tal como fenilmetilo (es decir, bencilo) y feniletilo, en donde
(iii) dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-5, heterociclilo, o la parte de alquilo C1-6 de dicho heterociclil-alquilo(C1-4), o aril(C6-10)-alquilo(C1-4), o la parte de heterociclilo de dicho heterociclil-alquilo(C1-4), está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo y alcoxi C1-4 tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi, y
(iv) dicho arilo C6-10 o la parte de arilo C6-10 de dicho aril(Ce-10)-alquilo(C1-4) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno incluyendo flúor o cloro, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo C1-4 tal como metilo, etilo, n- o isopropilo, n-, sec- o ferc-butilo, alcoxi C1-4 tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi, fluoroalquilo C1-4 tal como fluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo, fluoroalcoxi C1-4 tal como trifluorometoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi, alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4) tal como metoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, isopropoxietilo, n-butoxietilo y f-butoxietilo y fluoroalcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4) tal como trifluorometoximetilo y trifluorometoxietilo;
Los grupos R8A, R8B y R9
Como se define arriba, R , R y R se seleccionan independientemente entre hidrógeno, cicloalquilo C3-5 tal como ciclopropilo o ciclobutilo o ciclopentilo, aril C6-10-alquilo C1-4 tal como fenilmetilobencilo y alquilo C1-6 tal como metilo, etilo, n- o isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y t-butilo, y pentilo y hexilo lineal o ramificado, en donde cualquier resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo y alcoxi C1-4 tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi, o R8A y R8B, junto con el átomo de nitrógeno al que se enlazan, forman un anillo heterocíclico saturado de 4- a 7- miembros tales como pirrolidina, piperidina homopiperidina, piperazina, homopiperazina y morfolina, sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno tales como flúor o cloro, hidroxilo, alquilo-C1-4 tales como metilo, etilo, n- o iso-propilo, n-, sec- o terc-butilo, fluoroalquilo C1-4 y alcoxi C1-4 tales como metoxi, etoxi,n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi o el anillo heterocíclico saturado de 4-a 7 se fusiona opcionalmente a un arilo-C6-10 o a un sistema de anillo heteroarílico, el anillo heterocíclico saturado de 4- a 7 miembros o el arilo-C6-10 se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno tales como flúor o cloro, hidroxilo, alquilo C1-4 tales como metilo, etilo, n- o iso­ propilo, n-, sec- o ferc-butilo, fluoroalquilo C1-4 y alcoxi C1-4 tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi;
o
Los grupos R10A y R10B
Como se ha definido antes, R y R se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6 tal como metilo, etilo, n- o isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y f-butilo, pentilo y hexilo lineal o ramificado, en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo y alcoxi C1-4 tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi, o
R y R , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros tal como pirrolidina, piperidina, homopiperidina, piperazina, homopiperazina y morfolina, o un anillo de heteroarilo tal como pirrol, imidazol, indol, isoindol, indazol, y purina, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo, alquilo C1-4 tal como metilo, etilo, n- o isopropilo, n-, sec- o ferc-butilo, fluoroalquilo C1-4 tal como fluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo, y alcoxi C1-4 tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi.
En una realización actualmente preferida de la invención R1 es CONR3R4 o heteroarilo tal como benzoxazolilo, indolilo, azaindolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo o tetrazolilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de, por ejemplo, halógeno tal como flúor, cloro, ciano, alquilo C1-6 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, ferc-butilo, n-butilo, cicloalquilo C3-5 tal como ciclopropilo, ciclopentilo, alcoxi C1-4 tal como metoxi, fluoroalquilo C1-6 tal como trifluorometilo, fluoroalcoxi C1-4, y heteroarilo tal como piridilo.
En una realización actualmente preferida de la invención R1 es CONR3R4 en donde R4 es hidrógeno o metilo y R3 se selecciona entre tetrahidropiranilo, isopropilmetilo, tetrahidropiranilmetilo, imidazoliletilo, metoxietilo, N-metilimidazolilmetilo, tetrahidrofuranilmetilo, 1 -fluoroetilo, oxazolilmetilo, piridilmetilo, 2,2-difluorometilo, tetrahidrofuranilo, metilo, etilo, n- o isopropilo, n-sec- o ferc-butilo, ciclopropilo, hidroxietilo, cianoetilo, fenilo, piridilo, clorofenilo, metoxifenilo, metilfenilo, hidroxifenilo, tiazoloilmetilo, indolilo, metoxipropilo, tetrahidroisoquinolinilo, furilmetilpiridiletilo, tiazolilo, ciclopropilmetilo. En una realización preferida, cualquiera de los sustituyentes R3 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes opcionales tales como halógeno o alquilo C1-4.
En una realización actualmente preferida de la invención X es un radical 2,6-piridilo de fórmula (A).
En una realización actualmente preferida de la invención alternativa Y es un radical homopiperazinilo de fórmula (H) cuando n es 2, o un radical piperazina de fórmula (H) cuando n es 1, estando cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo, alquilo C1-4 tal como metilo, un radical divalente alquileno C1-4 que forma un puente entre carbonos del anillo de dicha homopiperazina o piperazina tal como -CH2CH2- o -CH2CH2CH2-, alcoxi C1-4 tal como metoxi, fluoroalquilo C1-4 tal como di- y trifluorometilo, o un radical divalente fluoroalquileno C1-4 que forma un puente entre los carbonos del anillo de dicha homopiperazina o piperazina, y fluoroalcoxi C1-4 tal como mono-, di-, y trifluorometoxi.
Todavía en otra realización actualmente preferida de la invención, Y es un radical homopiperazinilo de fórmula (H) cuando n es 2, o un radical piperazina de fórmula (H) cuando n es 1, estando cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo, alquilo C1-4 tal como metilo, un radical divalente alquileno C1-4 que forma un puente entre carbonos del anillo de dicha homopiperazina o piperazina tal como -etileno- o -propileno-, alcoxi C1-4 tal como metoxi, fluoroalquilo C1-4 tal como di- y trifluorometilo, o un radical divalente fluoroalquileno C1-4 que forma un puente entre los carbonos del anillo de dicha homopiperazina o piperazina, y fluoroalcoxi C1-4 tal como mono-, di-, y trifluorometoxi, y R2 se selecciona entre un radical 4-piperidina de fórmula (N) en donde o es 2 y p es 1, un radical 1,4-ciclohexilo de fórmula (R) o un radical -CH2morfolin-3-ilo de fórmula (Q) en donde w es O, y en donde dicha 4-piperidina, y dichos radicales 1,4-ciclohexilo y dicho -CH2morfolin-3-ilo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo, alquilo C1-4 tal como metilo, etilo, alcoxi C1-4 tal como metoxi, fluoroalquilo C1-4 tal como mono-, di-, y tri-fluorometilo, y fluoroalcoxi C1-4 tal como mono, di-, y trifluorometoxi.
En una realización alternativa actualmente preferida de la invención, Y es un radical piperazina de fórmula (H) en donde n es 1, opcionalmente sustituido como se ha definido antes, y R2 es un radical 4-azepina de fórmula (N) en donde 0 es 2 y p es 2, estando dicho radical 4-azepina opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo, alquilo C1-4 tal como metilo, alcoxi C1-4 tal como metoxi, fluoroalquilo C1-4 tal como trifluorometilo y fluoroalcoxi C1-4.
En una realización preferida R3 es piridilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno tal como flúor o coloro, alquilo C1-4 tal como metilo o etilo o isopropilo, alcoxi C1-4 tal como metoxi, o fluoroalquilo C1-4.
En una realización alternativa, R3 es 4-piridilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos metilo.
Utilidades
Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de cánceres. Los ejemplos de dichos cánceres incluyen cánceres del sistema hematopoyético, tales como mieloma múltiple y linfoma no Hodgkin. Los ejemplos de otros fármacos que se pueden usar en combinación con los compuestos de la invención para el tratamiento de cánceres que incluyen, por ejemplo, cánceres del sistema hematopoyético, incluyen agentes que inhiben factores de crecimiento tales como GCSF y VEGF (p. ej., avastin y aflibercept).
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de lesiones, incluyendo daño en el corazón, hígado, riñón, cerebro y huesos. Los ejemplos de otros fármacos que se pueden usar en combinación con los compuestos de la invención para el tratamiento de dichas lesiones, incluyen agentes que inhiben factores de crecimiento tales como GCSF y VEGF.
Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de infecciones víricas, por ejemplo de VIH/SIDA. Los ejemplos de otros fármacos que se pueden usar en combinación con los compuestos de la invención para el tratamiento de infecciones víricas incluyen, por ejemplo, antagonistas de CCR5 incluyendo maraviroc y SCH532702, y antirretrovirales que incluyen inhibidores de la transcriptasa inversa (p. ej., zidovudina, abacavir, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, emtricitabina, tenofovir, adefovir, nevirapina, efavirenz, etravirina, delavirdina, etc.), e inhibidores de proteasas del VIH (p. ej., saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir), e inhibidores de integrasa (p. ej., raltegravir), y antivirales tales como aciclovir y pleconaril.
Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de la neuropatía. Un ejemplo de neuropatía es la neuropatía periférica relacionada con el VIH, que afecta a aproximadamente 50% de los pacientes de VIH. Los ejemplos de otros fármacos que se pueden usar en combinación con los compuestos de la invención para el tratamiento de la neuropatía, incluyendo la neuropatía periférica relacionada con el VIH, incluyen opiáceos tales como fenantilo, antiepilépticos tales como gabapentina y pregabalina, y compuestos tricíclicos tales como amitriptilina.
Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de la neovascularización retiniana, que es la causa principal de ceguera en pacientes con diabetes y degeneración macular relacionada con la edad. Los ejemplos de otros fármacos que se pueden usar en combinación con los compuestos de la invención para el tratamiento de la neovascularización retiniana incluyen inhibidores del VEGF tales como avastin y lucentis.
Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de varios tipos de cáncer, incluyendo cáncer de pulmón de células no pequeñas, de mama y neuroblastoma. Los ejemplos de otros fármacos que se pueden usar en combinación con los compuestos de la invención para el tratamiento del cáncer incluyen otros fármacos anticancerígenos, incluyendo agentes antiangiogénicos tales como avastin e inhibidores de receptores de VEGF y PDGF tales como lucentis y sutent.
Realizaciónes específicas
Realización 1: Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000013_0001
en donde:
R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-4, ciano, -COR3, -CONR3R4 y heteroarilo, en donde
(a) dicho heteroarilo se sustituye opcionalmente con un sustituyente más independientemente seleccionado entre halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-5, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-6, fluoroalcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, fluoroalcoxi C1-4-alquilo C1-4, arilo C6-10, heteroarilo, -NR5AR5B, alquilo C1-4-NR5AR5B, -NR4C(O)O-alquilo C1-4, -NR4C(O)-alquilo C1-4, -NR4C(O)O-fluoroalquilo C1-4, -NR4C(O)-fluoroalquilo C1-4, -NR4C(O)NR5AR5B, -C(O)NR5AR®b, -C(O)R4, -C(O)OR4, -NR4S(O)2-alquilo C1.4 y -NR4S(O)2-fluoroalquilo C1.4, y
(b) dicho alquilo-C1-4 se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre flúor, hidroxilo y alcoxi-C1-4;
X se selecciona entre radicales de fórmulas (A)-(F) inclusive, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-4 y fluoroalcoxi C1-4, en donde el enlace marcado * está unido a R1 y el enlace marcado ** está unido a Y:
Figure imgf000014_0001
Y se selecciona entre radicales de fórmula (H), (J), (K), y (M) cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente con un sustituyente más independientemente seleccionados entre flúor, hidroxilo, alquilo C1-4, un radical divalente alquileno C1-4 el cual forma un puente entre anillos de carbono de dichas homopiperazina o piperazina, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-4, un radical divalente fluoroalquileno C1-4 el cual forma un puente entre anillos de carbono de dichas homopiperazina o piperazina y fluoroalcoxi C1-4, en donde el enlace marcado * se une a X y el enlace marcado ** se une a R2:
Figure imgf000014_0002
y n y m son cada uno independientemente 1 o 2 ;
R2 se selecciona entre radicales de fórmulas (N)-(S) inclusive, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con un sustituyente más independientemente seleccionado entre flúor, hidroxilo alquilo C1-4, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-4 y fluoroalcoxi C1-4, en donde el enlace marcado * está unido a Y:
Figure imgf000014_0003
y o y p son cada uno independientemente 1 o 2, y W es O o NR9;
R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-5, cicloalquil C3-5 alquilo C1-4, heterociclilo, heterociclilalquilo C1-4, arilo C6-10, heteroarilo, aril C6-10 alquilo C1-4 y heteroarilalquilo C1-4, en donde
(i) dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-5, heterociclilo, o la parte heterociclilo de dicho heterociclilalquilo C1-4 o la parte alquilo C1-6 de dicho heterociclilalquilo C1-4, aril C6-10-alquilo C1-4, o heteroarilalquilo C1-4, se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre flúor, hidroxi, ciano, alcoxi C1-4 y -NR5AR5B, y
(ii) dicho arilo C6-10 o heteroarilo, o la parte arilo C6-10 de dicho aril C6-10-alquilo C1-4 o la parte heteroarílica de dicho heteroarilalquilo C1-4 se sustituye opcionalmente con un sustituyente más independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-4, fluoroalcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, fluoroalcoxi C1-4-alquilo C1-4, -NR5AR5B, alquilo C1-4-NR5AR5B, -NR4C(O)O-alquilo C1-4, -NR4C(O)-alquilo C1-4, -NR4C(O)O-fluoroalquilo C1-4, -NR4C(O)-fluoroalquilo C1-4,-NR4C(O)NR5AR5B, -C(O)NR5AR5B, -C(O)R4, -C(O)OR4, -NR4S(O)2-alquilo C1-4 y-NR4S(O)2-fluoroalquilo C1-4;
R4, R5A y R5B se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4 y fluoroalquilo C1-4, o
r5A y r5B junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros o un anillo heteroarílico, dicho anillo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre flúor, hidroxilo, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4 y alcoxi C1-4, o
R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros o un anillo heteroarílico, dicho anillo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre flúor, hidroxilo, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4 y alcoxi C1-4; y
R6 se selecciona entre alquilo C1-6, cicloalquil C3-5, cicloalquil C3-5-alquilo C1-4, heterociclilo, heterociclilalquilo C1-4, aril C6-10-alquilo C1-4 y arilo-C6-10, en donde
(iii) dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-5, heterociclil, o la parte alquilo C1-6 de dicho heterociclilalquilo C1-4 o aril C6-10-alquilo C1-4, o la parte heterocíclica de dicho heterociclilalquilo C1-4 se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre flúor, hidroxilo y alcoxi C1-4, y
(iv) dicho arilo C6.i0 o la parte arilo C6.i0 de dicho aril C6-i0-alquilo C1.4 se sustituye opcionalmente con un sustituyente más independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-4, fluoroalcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4 y fluoroalcoxi C1-4-alquilo C1-4;
R7 se seleccion entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-5, cicloalquil C3-5-alquilo C1-4, heterociclilo, heterociclilalquilo C1-4, arilo C6-10-alquilo C1-4 y arilo C6-10 y -NR10AR10B, en donde
(v) dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-5, heterociclilo, o la parte alquilo C1-6 de dicho heterociclilalquilo C1-4 o aril C6-10-alquilo C1-4, o la parte heterocíclica de dicho heterociclilalquilo C1-4 se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre flúor, hidroxilo y alcoxi C1-4, y
(vi) dicho arilo C6-10 o la parte arilo C6-10 de dicho aril C6-10-alquilo C1-4 se sustituye opcionalmente con un sustituyente más independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-4, fluoroalcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4 y fluoroalcoxi C1-4-alquilo C1-4,
R , R y R se selecciona cada uno independientemente entre hidrógeno, cicloalquilo C3-5, alquilo C1-6, y aril C6-10-alquilo C1-4 en donde cualquier residuo alquílico o cicloalquílico o sistema de anillo arilo C6-10 se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxilo y alcoxi-C1-4, o
r8A y r8B, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un anillo heterocíclico saturado de 4- a 7-miembros el cual se fusiona opcionalmente al arilo C6-10 o a un sistema de anillo heteroarílico, el anillo heterocíclico saturado de 4- a 7- miembros o el arilo C6-10 o los sistemas de anilos heteroarílicos se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4 y alcoxi C1-4; y
R y R se selecciona cada uno independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6, en donde dicho alquilo C1-6 se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre flúor, hidroxilo y alcoxi C1-4,o
R y R , junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros o un anillo de heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre flúor, hidroxilo, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4 y alcoxi C1-4, siempre que
cuando Y es una piperazina de fórmula (H) en donde n = 1, entonces R2 no es piperidina en donde p = 1, y o = 2; y cuando Y es una piperazina de fórmula (H) en donde n = 1, entonces R2 no es un aminoalquilo de fórmula (S). Realización 2: Un compuesto según la realización 1 en donde R1 es CONR3R4 o un heteroarilo en donde dicho heteroarilo se sustituye opcionalmente con un sustituyente más independientemente seleccionado entre halógeno, ciano, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-5, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-6, fluoroalcoxi C1-4 y heteroarilo.
Realización 3: Un compuesto según la realización 2 en donde R1 es un heteroarilo seleccionado entre benzoxazolilo, indolilo, azaindolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente como se especifica en la reivindicación 1 cuando R1 es heteroarílico.
Realización 4: Un compuesto según la realización 1 en donde R1 es CONR3R4 en donde R4 es hidrógeno o metilo. Realización 5: Un compuesto según la realización 4 en donde R3 es tetrahidropiranilo, isopropilmetilo, tetrahidropiranilmetilo, imidazoliletilo, metoxietilo, N-metilimidazolilmetilo, tetrahidrofuranilmetilo, 1 -fluorotilo, oxazolilmetilo, piridilmetilo, 2,2-difluorometilo, tetrahidrofuranilo, metilo, etilo, n- o iso-propilo, n-sec-or terc-butilo, ciclopropilo, hidroxietilo, cianoetilo, fenilo, , clorofenilo, metoxifenilo, metilfenilo, hidroxifenilo, tiazoloilmetilo, indolilo, metoxipropilo, tetrahidroisoquinolinilo, furilmetilpiridiletilo, tiazolilo, ciclopropilmetilo.
Realización 6: Un compuesto según la realización 4 en donde R3 es piridilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-4.
Realización 7: Un compuesto según la realización 4 donde R3 es 4-piridilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos metilo.
Realización 8: Un compuesto según una cualquiera de las realizaciones 1 a 7 en donde X es un radical 2,6-piridilo de fórmula (A).
Realización 9: Un compuesto según una cualquiera de las realizaciones 1 a 8 en donde Y es un radical homopiperazina de fórmula (H) cuando n es 2, opcionalmente sustituido con un sustituyente más independientemente seleccionados entre flúor, hidroxilo, alquilo C1-4, un radical divalente alquileno C1-4 el cual forma un puente entre los anillos de carbono de dicha homopiperazina o piperazina, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-4 o un radical divalente fluoroalquileno C1-4 el cual forma un puente entre los anillos de carbono de dicha homopiperazina o piperazina, y fluoroalcoxi C1-4.
Realización 10: Un compuesto según una cualquiera de las realizaciones 1 a 8 en donde Y es un radical piperazina de fórmula (H) cuando n es 1, opcionalmente sustituido con un sustituyente más independientemente seleccionados entre flúor, hidroxilo, alquilo C1-4, un radical divalente alquileno C1-4 el cual forma un puente entre los anillos de carbono de dicha homopiperazina o piperazina, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-4 o un radical divalente fluoroalquileno C1-4 el cual forma un puente entre los anillos de carbono de dicha homopiperazina o piperazina, y fluoroalcoxi C1-4. Realización 11: Un compuesto según la realización 9 en donde R2 es un radical 4-piperidina de fórmula (N) en donde o es 2 y p es 1, un radical 4-azepina de fórmula (N) en donde o es 2 y p es 2, un radical 1,4-ciclohexilo de fórmula (R) o un radical -CH2-morfilin-3-ilo de fórmula (Q) en donde W es O, dicha 4-piperidina, 4-azepina, 1,4-ciclohexil y -CH2morfilin-3-ilo radicales opcionalmente sustituidos con un sustituyente más independientemente seleccionados entre flúor, hidroxilo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-4 y fluoroalcoxi C1-4.
Realización 12: Un compuesto según la realización 10 en donde R2 es un radical 4-azepina de fórmula (N) en donde o es 2 y p es 2, un radical 1,4-ciclohexilo de fórmula (R) o un radical -CH2morfilin-3-ilo de fórmula (Q) en donde W es O, dichos radicales 4-azepina, 1,4-ciclohexilo y -CH2morfilin-3-ilo opcionalmente sustituidos con un sustituyente más independientemente seleccionados entre flúor, hidroxilo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-4 y fluoroalcoxi C1-4. Realización 13: Un compuesto según una cualquiera de las realizaciones 1 a 13 en donde R6 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-6, alcoxi C1-4, alcoxi C1-2-alquilo C1-4, cicloalquilo C3.5, fluorocicloalquilo C3-5, bencilo, alfa metil-bencilo, y bencilo o alfa metil-bencilo cualquiera de los cuales se sustituye en el anillo opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, Realización 14: Un compuesto según la realización 1 con fórmula (IA):
Figure imgf000016_0001
en donde R6 es como se define en la reivindicación 1, y R21 y R22 son independientemente seleccionados entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-6, alcoxi C1-4, alcoxi C1-2-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-5, fluorocicloalquilo C3-5, bencilo, alfa metil-bencilo, y bencilo o alfa metil-bencilo cualquiera de los cuales se sustituye en el anillo opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-4, o alcoxi C1-4. Realización 15: Un compuesto según la realización 14 en donde R21 y R22 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y metilo, y R6 es isopropilo.
Realización 16: Un compuesto según una cualquiera de las realizaciones 1 a 15 que tenga la fórmula estructural de cualquiera de los ejemplos.
Realización 17: Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las realizaciones 1 a 16, junto con uno o más portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Realización 18: El uso de un compuesto según una cualquiera de las realizaciones 1 a 16 en la preparación de una composición para el tratamiento de una afección que responde a la reducción de la actividad mediada por CXCR4. Realización 19: Un método para el tratamiento de una afección que responde a la reducción de la actividad mediada por CXCR4 en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto una cualquiera de las realizaciones 1 a 16 efectiva para reducir la actividad mediada por CXCR4.
Realización 20: El uso según la realización 18 o un método según la realización 19, en donde la afección es el cáncer incluyendo cánceres del sistema hematopoyético como el mieloma múltiple y el linfoma no Hodgkin, cáncer de pulmón de células no pequeñas, de mama y neuroblastoma, metástasis de cancer, VIH/SIDA, neuropatías, neuropatía relacionada con VIH, dolor, inflamación, inflamación cerebral, neurodegeneración, degeneración cognitiva, retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad, neovascularización retinal, e infecciones víricas.
Realización 21: El uso de un compuesto según una cualquiera de las realizaciones 1 a 16 en un procedimiento de aféresis para provocar la liberación y movilización de citoblastos, incluyendo hemocitoblastos y citoblastos no hematopoyéticos y citoblastos progenitores anteriores al cultivo.
Realización 22: El uso de un compuesto según una cualquiera de las realizaciones 1 a 16 y GCSF en un procedimiento de aféresis para provocar la liberación y movilización de citoblastos, incluyendo hemocitoblastos y citoblastos no hematopoyéticos y citoblastos progenitores anteriores al cultivo.
Realización 23: El uso según las realizaciones 21 o 22 en donde el dicho procedimiento de aféresis se implementa previamente al tratamiento de un sujeto por quimioterapia o radioterapia, para reducir la leucopenia provocada por quimioterapia o radioterapia.
Realización 24: El uso según la realización 20 en donde el dicho compuesto se administra como un complemento de la quimioterapia o radioterapia para sensibilizar los tumores a tales quimioterapia o radioterapia.
Realización 25: El uso según la realización 18 para la inhibición de neovascularización, angiogénesis, o vasculogénesis.
Síntesis
Los compuestos de la fórmula (I) anterior, se pueden preparar por, o de forma análoga a métodos convencionales. La preparación de compuestos intermedios y compuestos de acuerdo con los ejemplos de la presente invención, se puede ilustrar en particular, pero no limitar, mediante los siguientes esquemas. Las definiciones de variables en las estructuras en los esquemas de la presente memoria se corresponden con las de las correspondientes posiciones en las fórmulas indicadas en la presente memoria.
Esquema 1. Preparación de compuestos de fórmula (I) en donde X es un radical 2,6-piridilo de fórmula (A).
Figure imgf000017_0001
en donde R1, R2, R3, R4, X e Y son como se han definido en la fórmula (I).
Los compuestos de fórmula general (I) en donde X es un radical 2,6-piridilo se pueden preparar fácilmente a partir de compuestos intermedios de fórmula general (III) (como se ilustra en el esquema 1 anterior) por desplazamiento del halógeno con H-Y-R2 o alternativamente por desplazamiento del halógeno con H-Y-H (o una versión adecuadamente protegida del mismo) y posterior adición del grupo R2, por ejemplo, por alquilación reductora con un compuesto carbonílico de fórmula O=R2. El grupo H-Y-R2 se puede preparar, por ejemplo, por alquilación reductora de H-Y-H (o una versión adecuadamente protegida del mismo) con un compuesto carbonílico de fórmula O=R2. Los compuestos intermedios de fórmula general (III) se pueden preparar fácilmente por ejemplo por reacción de Suzuki de un ácido borónico R1B(OH)2 con 2-cloro-6-yodopiridina, por condensación de una amina R3R4NH2 con ácido 6-cloropiridina-2-carboxílico, o por condensación de una a-halógenoocetona con 6-cloropiridina-2-carboximidamida. Todas estas alternativas se ilustran en la sección experimental más adelante.
Esquema 2. Preparación alternativa de compuestos de fórmula (I) en donde X es un radical 2,6-piridilo de fórmula (A).
Figure imgf000018_0001
en donde R1, R2, R3, R4, X e Y son como se han definido en la fórmula (I).
Los compuestos de fórmula general (I) en donde X es un radical 2,6-piridilo alternativamente se pueden preparar fácilmente a partir de compuestos intermedios de fórmula general (IV) (como se ilustra en el esquema 2 anterior) por ejemplo por condensación con una amina R3R4NH2, por conversión del grupo ácido carboxílico en un grupo cetona R3CO, o por conversión del grupo carboxílico en un grupo heteroarilo por procedimientos convencionales. Los compuestos intermedios de fórmula general (IV) se pueden preparar fácilmente a partir de compuestos intermedios de fórmula general (V) por desprotección del éster terc-butílico. Los compuestos intermedios de fórmula general (V) a su vez se pueden preparar fácilmente a partir de 6-cloropiridina-2-carboxilato de terc-butilo por desplazamiento del halógeno con H-Y-R2 o alternativamente por desplazamiento del halógeno con H-Y-H (o una versión adecuadamente protegida del mismo) y posteriormente adición del grupo R2, por ejemplo por alquilación reductora con un compuesto carbonílico de fórmula O=R2. El grupo H-Y-R2 se puede preparar, por ejemplo, por alquilación reductora de H-Y-H (o una versión adecuadamente protegida del mismo) con un compuesto carbonílico de fórmula O=R2. Todas estas alternativas se ilustran en la sección experimental más adelante.
Los grupos R1 y R2 en los esquemas 1 y 2 también se pueden convertir por métodos sintéticos convencionales en los grupos alternativos R1 y R2. Las rutas descritas en los esquemas 1 y 2 se refieren a X que es un radical 2,6-piridilo de fórmula (A). Se pueden usar métodos análogos para preparar compuestos de fórmula (I) donde X es alternativamente un radical de fórmulas (B)-(G) inclusive.
El experto en la técnica conoce las condiciones adecuadas para las etapas de reacción individuales. Las condiciones de reacción particulares para ejemplos de la invención también se describen en la sección experimental. Los materiales de partida necesarios para preparar los compuestos de fórmula (I) están disponibles en el comercio, o se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica.
Los procedimientos descritos a continuación en la sección experimental se pueden llevar a cabo para dar un compuesto de la invención en forma de una base libre o como una sal de adición de ácido. Una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable se puede obtener disolviendo la base libre en un disolvente orgánico adecuado y tratando la solución con un ácido, de acuerdo con procedimientos convencionales para preparar sales de adición de ácido a partir de compuestos básicos. Los ejemplos de ácidos que forman sales de adición se han mencionado antes.
Los compuestos de fórmula (I) pueden tener uno o más átomos de carbono quirales, y por lo tanto se pueden obtener en forma de isómeros ópticos, p. ej., como un enantiómero puro, o como una mezcla de enantiómeros (racemato) o como una mezcla que contiene diastereoisómeros. La separación de mezclas de isómeros ópticos para obtener enantiómeros puros es bien conocida en la técnica y se puede conseguir, por ejemplo, por cristalización fraccionada de sales con ácidos ópticamente activos (quiral) o por separación cromatográfica en columnas quirales. Los productos químicos usados en las rutas sintéticas definidas en el presente documento pueden incluir, por ejemplo, disolventes, reactivos, catalizadores y grupos protectores y reactivos de desprotección de grupos. Los ejemplos de grupos protectores son t-butoxicarbonilo (Boc) y bencilo. Los métodos descritos antes también pueden incluir adicionalmente etapas, sea antes o después de las etapas descritas específicamente en el presente documento, para añadir o eliminar grupos protectores adecuados con el fin de permitir finalmente la síntesis de compuestos. Además, se pueden llevar a cabo varias etapas sintéticas en una secuencia u orden alternativo para dar los compuestos deseados. Las transformaciones de química sintética y metodologías de grupo protector (protección y desprotección) útiles en la síntesis de compuestos aplicables se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, los descritos en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) y ediciones posteriores de los mismos.
Se han usado las siguientes abreviaturas:
Figure imgf000019_0001
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La cita de una lista de grupos químicos en cualquier definición de una variable en la presente memoria incluye la definición de esa variable como cualquier grupo individual o combinación de grupos listados. La cita de una realización en la presente memoria incluye esa realización como cualquier realización individual o en combinación con cualesquiera otras realizaciones o partes de las mismas.
La invención se ilustrará ahora además por los siguientes ejemplos no limitantes. Los ejemplos específicos a continuación deben considerarse simplemente ilustrativos y no limitantes del resto de la descripción en modo alguno. Sin más elaboración, se cree que el experto en la técnica puede usar, basándose en la descripción de la presente memoria, la presente invención en su extensión completa. Todas las referencias y publicaciones citadas en la presente memoria se incorporan por este medio por referencia en su totalidad.
Ejemplos y compuestos intermedios
Métodos experimentales
Todos los reactivos eran de calidad comercial y se usaron como se recibieron sin purificación adicional salvo que se especifique lo contrario. Se usaron en todos los casos disolventes de calidad reactivos. Los espectros de masas de alta resolución (HRMS) se obtuvieron en un MSD-TOF de Agilent conectado a un sistema de HPLC Agilent 1100. Durante los análisis se comprobó la calibración mediante dos masas y se corrigió automáticamente cuando era necesario. Los espectros se adquirieron en modo de electropulverización positivo. El intervalo de masas adquirido era m/z 100-1100. Se usó la detección del perfil de picos de masas. La HPLC analítica se llevó a cabo en un sistema Agilent 1100 usando una columna Phenomenex Synergi, RP-Hidro, 150 x 4,6 mm, 4 pm, con un caudal de 1,5 ml por min a 30°C y un gradiente de acetonitrilo (+TFA al 0,085%) en agua (+TFA al 0,1%) al 5-100% a lo largo de 7 min, (200-300 nm), salvo que se exponga otra cosa. La cromatografía ultrarrápida se llevó a cabo en un sistema CombiFlash Companion equipado con columnas de sílice RediSep o GraceResolv o un sistema Flash Master Personal equipado con tubos Giga de sílice Strata SI-1 o en una columna de vidrio por gravedad (sílice ICN, 18-32 pm, 60 A). La HPLC de fase inversa se llevó a cabo en un sistema Gilson (bomba Gilson 322 con bomba de equilibrado Gilson 321 e inyector automático Gilson 215) equipado con columnas Phenomenex Synergi Hidro RP 150 x 10 mm, ACE-5AQ, 100 x 21,20 mm o YMC ODS-A 100/150 x 20 mm. La cromatografía en columna de fase inversa se llevó a cabo en un sistema Gilson (bomba Gilson 321 y colector de fracciones Gilson FC204) equipado con columnas de sílice Merck LiChroprep® RP-18 (40-63 um). Las irradiaciones con microondas se llevaron a cabo usando un microondas Biotage o CEM. Las hidrogenaciones se llevaron a cabo usando H-cube Thales o H-cube Midi. Los compuestos se nombraron automáticamente usando ACD 6.0. Todos los compuestos se secaron en un horno con vacío durante la noche. Los rendimientos se han redondeado al % más cercano. Cuando no se incluyen los rendimientos, se usaron los compuestos intermedios brutos. Las reacciones se siguieron por TLC, LCMS o HPLC. Las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente salvo que es indique otra cosa.
Compuesto intermedio 1
2-(Dibencilamino)ciclopentan-1-ol
Figure imgf000020_0001
Se disolvieron hidrocloruro de 2-aminociclopentanol (500 mg, 3,63 mmol) y benzaldehído (810 mg, 7,63 mmol) en DCM (20 ml), se añadió NaBH(OAc)3 (2,31 g, 10,9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 ml), se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3, (40 ml), salmuera (30 ml) y se secó (MgSO4). La mezcla de reacción se agitó con resina de isocianato durante 18 h, se filtró y se concentró a vacío para dar el compuesto del título bruto (436 mg, 43%) en forma de un aceite incoloro. LCMS (eS+): 282,1 [MH]+.
Compuesto intermedio 2
N,N-Dibencil-2-fluorociclopentan-1-amina
Figure imgf000021_0001
El compuesto intermedio 1 (400 mg, 1,42 mmol) se disolvió en DCM (20 ml) y se añadió DAST (344 mg, 2,13 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h, se diluyó con DCM (30 ml), se lavó con solución ac. sat. de NaHCO3 (40 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título bruto (330 mg, 82%) en forma de una goma marrón claro. LCMS (ES+): 284,1 [MH]+.
Compuesto intermedio 3
2-Fluorociclopentan-1-amina
Figure imgf000021_0002
El compuesto intermedio 2 (330 mg, 116 mmol) se disolvió en MeOH (15 ml) y se hidrogenó usando un H-Cube (80 bar, 60°C, 1 ml/min) sobre Pd/C al 10%. La solución en MeOH resultante se usó sin purificar. LCMS (ES+): 104,0 [MH]+.
Compuesto intermedio 4
1 -Fluoropropan-2-amina
Figure imgf000021_0003
Se disolvieron fluoroacetona (500 mg, 6,57 mmol), bencilamina (704 mg, 6,57 mmol) y NaBH(OAc)3 (4,18 g, 19,7 mmol) en DCM (20 ml) y se agitaron durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (80 ml), se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (75 ml), salmuera (75 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en MeOH (10 ml), se añadió Pd/C al 10% (100 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 d en atmósfera de H2. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la solución en MeOH resultante se usó sin purificar. LCMS (ES+): 77,8 [MH]+.
Compuesto intermedio 5
4,4,4-T rifluorobutan-2-amina
Figure imgf000021_0004
El compuesto intermedio 5 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 4 usando 4,4,4-trifluoro-2-butanona en lugar de fluoroacetona. LCMS (ES+): 128,1 [MH]+.
Compuesto intermedio 6
1,1 -Difluoropropan-2-amina
Figure imgf000021_0005
El compuesto intermedio 6 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 4 usando 1,1-difluoroacetona en lugar de fluoroacetona. LCMS (ES+): 96,0 [MH]+.
Compuesto intermedio 7
1-(2-Fluoro-1-fluorometil-etil)-piperidin-4-ona
Figure imgf000022_0001
Se disolvieron 1,4-pentadien-3-ol (200 mg, 2,38 mmol) e IBX (999 mg, 3,57 mmol) en DCE (15 ml) y se calentaron a 70°C durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró, se diluyó con MeOH (10 ml) y se añadió 2-fluoro-1-fluorometiletilamina (226 mg, 2,38 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 3 h. Se añadió resina de isocianato y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h, se filtró y se concentró a vacío para dar el compuesto del título bruto (160 mg, 38%) en forma de una goma naranja. LCMS (ES+): 178,1 [MH]+.
Compuestos intermedios 8-20
Los compuestos intermedios 8-20 se prepararon de forma similar al compuesto intermedio 7; véase la tabla 1 a continuación.
Tabla 1: Preparación de compuestos intermedios de piperidin-4-ona
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000023_0001
* Disponible en el comercio Compuesto intermedio 21 1-(2-Metoxietil)piperidin-4-ona Se disolvieron hidrocloruro de 4-piperidona monohidrato (1,00 g, 6,50 mmol), éter de 2-bromoetilo y metilo (1,00 g, 7,20 mmol) y K2CO3 (1,80 g, 13,0 mmol) en MeCN (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 6 h. La mezcla de reacción se filtró y los disolventes se separaron a vacío. El residuo se disolvió en DCM (30 ml), se agitó con resina de isocianato durante 2 h, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título bruto (180 mg, 18%) en forma de una goma incolora.
Compuestos intermedios 22-25
Los compuestos intermedios 22-25 se prepararon de forma similar al compuesto intermedio 21; véase la tabla 2 a continuación.
Tabla 2: Preparación de compuestos intermedios de piperidin-4-ona
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0004
Compuesto intermedio 26
1 -Bromopentan-2-ona
Figure imgf000024_0002
Se disolvió 2-pentanona (10,6 ml, 100 mmol) en MeOH (60 ml) y se enfrió a -5°C. Se añadió bromo (5,13 ml, 100 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. Se añadió agua (30 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con DCM (2 x 200 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con solución ac. sat. de NaHCO3 (200 ml), agua (200 ml), se secaron (CaCh) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por destilación en aparato Kugelrohr para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (8,22 g, 50%). Compuestos intermedios 27-32
Los compuestos intermedios 27-32 se prepararon de forma similar al compuesto intermedio 26; véase la tabla 3 a continuación.
Tabla 3: Preparación de alfa-bromocetonas
Figure imgf000024_0003
Figure imgf000024_0005
Figure imgf000025_0004
Compuesto intermedio 33
3-Yodohexan-2-ona
Figure imgf000025_0001
Se disolvieron 2-hexanona (4,94 ml, 39,9 mmol) y yodo (20,2 g, 79,9 mmol) en DME (100 ml) y se agitaron durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 ml) y se lavó con tiosulfato potásico ac. 1 M (200 ml), Na2CO3 ac. 1 M (200 ml) y agua (100 ml). La fracción orgánica se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por destilación en aparato Kugelrohr (120°C, 1 mBar) para dar el compuesto del título en forma de un aceite marrón oscuro (2,46 g, 27%).
Compuesto intermedio 34
N-{1-[Metoxi(metil)carbamoil]propil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000025_0002
Se disolvieron ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-butírico (500 mg, 2,46 mmol), HBTU (1,03 g, 2,71 mmol) y DIPEA (1,22 ml, 7,38 mmol) en DMF (10 ml) y se agitaron durante 30 min. Se añadió hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (360 mg, 3,69 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (380 mg, 63%) en forma de un aceite de color crema. LCMS (ES+): 269,2 [MNa]+.
Compuesto intermedio 35
Ácido 4-aminohexan-3-ona 2,2,2-trifluoroacético
Figure imgf000025_0003
El compuesto intermedio 34 (4,97 g, 20,2 mmol) se disolvió en THF (100 ml) y se añadió bromuro de etilmagnesio (20,0 ml, 3,2 M en 2-metiltetrahidrofurano, 64,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h, se inactivó con solución ac. sat. de NH4Cl (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con HCl ac. 1 M (200 ml), Na2CO3 ac. 1 M (200 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en DCM (100 ml), se añadió TFA (25 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h y se concentró a vacío para dar el compuesto del título bruto (4,98 g) en forma de una goma roja. LCMS (ES+): 116,2 [MH]+.
Compuesto intermedio 36
6-Cloropiridina-2-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000026_0001
Se disolvió ácido 6-cloropiridina-2-carboxílico (5,00 g, 31,7 mmol) en DCM (150 ml) y se añadieron cloruro de oxalilo (5,45 ml, 63,5 mmol) y DMF (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h, se concentró a vacío y se destiló azeotrópicamente con DCM. El residuo se disolvió en THF (150 ml) y se añadió ferc-butóxido potásico (3,39 mg, 47,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h, se inactivó con agua (250 ml) y se extrajo con DCM (3 x 150 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con solución ac. sat. de NaHCO3 (150 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (3,11 g, 46%) en forma de un sólido blanco. LCMS (ES+): 236,1 [MNa]+.
Compuesto intermedio 37
6-Cloropiridina-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000026_0002
Se disolvió ácido 6-cloropiridina-2-carboxílico (15,0 g, 0,11 mol) en DCM (300 ml) y se añadieron DMF (1,5 ml) y cloruro de oxalilo (27,4 g, 0,22 mol) gota a gota a lo largo de 10 min. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, se añadió gota a gota MeOH (50 ml) a lo largo de 5 min y la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente DCM (2 x 150 ml) para dar el compuesto del título bruto (16,5 g, 100%) en forma de un sólido verde. LCMS (ES+): 154,5 [MH]+.
Compuesto intermedio 38
6-Cloro-N-(ciclopropilmetil)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000026_0003
Se disolvió ácido 6-cloropiridina-2-carboxílico (5,00 g, 31,7 mmol) en DCM (100 ml) y se añadieron DMF (0,5 ml) y cloruro de oxalilo (6,54 ml, 76,2 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, se concentró a vacío y se destiló azeotrópicamente con DCM. El residuo se disolvió en DCM (100 ml), se añadieron DIPEA (22,6 ml, 127 mmol) y aminometilciclopropano (5,51 ml, 63,5 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se lavó con solución ac. sat. de NaHCO3 (250 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título bruto (6,50 g, 97%) en forma de una goma marrón claro. LCMS (ES+): 211,2 [MH]+. Compuestos intermedios 39-44
Los compuestos intermedios 39-44 se prepararon de forma similar al compuesto intermedio 38; véase la tabla 4 a continuación.
Tabla 4: Preparación de compuestos intermedios de 6-cloro-piridina-2-carboxamida
Figure imgf000027_0003
Compuesto intermedio 45
6-Cloropiridina-2-carboxamida
Figure imgf000027_0001
Se disolvieron ácido 6-cloropiridina-2-carboxílico (1,20 g, 7,62 mmol) y cloruro amónico (0,81 g, 15,2 mmol) en DMF (20 ml) y se añadieron DIPEA (5,31 ml, 30,5 mmol), HONB (2,05 g, 11,4 mmol) y HBTU (4,33 g, 11,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y los disolventes se separaron a vacío. El residuo se repartió entre DCM (50 ml) y HCl ac. 1 M (50 ml) y las fracciones acuosas se extrajeron con DCM (2 x 25 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con solución ac. sat. de NaHCO3 (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se recristalizó en MeOH/agua para dar el compuesto del título (1,12 g, 94%) en forma de un sólido blanco. LCMS (ES+): 157,4 [MH]+.
Compuesto intermedio 46
6-Cloro-N-(4-oxohexan-3-il)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000027_0002
El compuesto intermedio 46 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 45, usando el compuesto intermedio 35 en lugar de cloruro amónico, para dar el compuesto del título bruto (33%) en forma de un aceite naranja. LCMS (ES+): 255,1 [MH]+.
Compuesto intermedio 47
N-Butil-6-cloropiridina-2-carboxamida
Figure imgf000028_0001
Se disolvieron ácido 6-cloropiridina-2-carboxílico (500 mg, 3,17 mmol), EDC.HCl (1,34 g, 6,98 mmol) y HOBN (1,42 g, 7,93 mmol) en DCM (30 ml) y se añadieron Ne M (914 mg, 7,93 mmol) y n-butilamina (376 pl, 3,81 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h, se lavó con solución ac. sat. de NaHCO3 (2 x 20 ml), Hcl ac. 1 M (2 x 20 ml), salmuera (20 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (321 mg, 48%) en forma de un líquido incoloro. LCMS (ES+): 213,5 [MH]+.
Compuesto intermedio 48
6-Cloro-N-etilpiridina-2-carboxamida
Figure imgf000028_0002
El compuesto intermedio 48 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 47, usando etilamina en lugar de n-butilamina para dar el compuesto del título bruto (45%) en forma de un líquido incoloro. LCMS (ES+): 185,5 [MH]+. Compuesto intermedio 49
6-Cloro-N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000028_0003
Se disolvió ácido 6-cloropiridina-2-carboxílico (1,00 g, 6,35 mmol) en DCM (20 ml) y se añadieron HOBt (1,03 g, 7,62 mmol), EDC.HCl (1,46 g, 7,62 mmol) y 1-(3-aminopropil)imidazol (0,95 g, 7,62 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h, se diluyó con DCM (130 ml), se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (100 ml), salmuera (30 ml), agua (30 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se trituró con agua para dar el compuesto del título bruto (1,05 g, 63%) en forma de un sólido blanquecino. LCMS (ES+): 266 [MH]+.
Compuesto intermedio 50
2-(6-Cloropiridin-2-il)-1-metil-1H-indol
Figure imgf000028_0004
Se disolvieron 2-cloro-6-yodopiridina (400 mg, 1,67 mmol), ácido W-metilindol-2-borónico (292 mg, 1,67 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (154 mg, 0,13 mmol) y Na2CO3 (442 mg, 4,18 mmol) en agua (10 ml) y dioxano (10 ml) y se calentaron usando un aparato de microondas (110°C, absorción alta) durante 1 h. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se repartió entre DCM (50 ml) y agua (30 ml). La fracción acuosa se extrajo con DCM (30 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título bruto (406 mg) en forma de una goma marrón. LCMS (ES+): 243,2 [MH]+.
Compuestos intermedios 51-60
Los compuestos intermedios 51-60 se prepararon de forma similar al compuesto intermedio 50; véase la tabla 5 a continuación.
Tabla 5: Reacciones de Suzuki con 2-Cloro-6-yodopiridina
Figure imgf000029_0002
*Usado el correspondiente derivado de éster de pinacol en lugar del ácido borónico
Compuesto intermedio 61
6-Cloropiridina-2-carboximidamida
Figure imgf000029_0001
Se disolvió 2-cloro-6-cianopiridina (11,2 g, 80,8 mmol) en EtOH (200 ml), se pasó HCl gaseoso a través de la solución durante 5 min y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h. El disolvente se separó a vacío y el residuo se disolvió en una solución de amoniaco 7 M en MeOH (100 ml) y se agitó durante 3 d. El disolvente se separó a vacío y el residuo se trituró con EtOAc (3 x 50 ml) para dar el compuesto del título bruto en forma de un sólido de color rosa pálido (12,3 g, 98%). LCMS (ES+): 156,2 [MH]+.
Compuesto intermedio 62
2-Cloro-6-(5-metil-1H-imidazol-2-il)piridina
Figure imgf000030_0001
El compuesto intermedio 61 (500 mg, 3,21 mmol), bromoacetona (296 pl, 3,53 mmol) y K2CO3 (444 mg, 3,21 mmol) se disolvieron en EtOH (10 ml) y se calentaron a reflujo durante 2 h. Se añadió bromoacetona adicional (148 pl, 1,77 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se disolvió en Na2CO3 ac. 1 M (50 ml) y se extrajeron con EtOAc (3 x 50 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (420 mg, 68%) en forma de una goma naranja. LCMS (ES+): 194,1 [MH]+.
Compuestos intermedios 63-74
Los compuestos intermedios 63-74 se prepararon de forma similar al compuesto intermedio 62 usando el compuesto intermedio de alfa-bromocetona adecuado; véase la tabla 6 a continuación.
Tabla 6: Preparación de imidazoles a partir del compuesto intermedio 61
- r m
Figure imgf000031_0002
*Disponible en el comercio
Compuesto intermedio 75
2-Cloro-6-(4,5-dietil-1H-imidazol-2-il)piridina
Figure imgf000031_0001
Se disolvieron el compuesto intermedio 46 (1,81 g, 7,11 mmol) y acetato amónico (274 mg, 3,55 mmol) en amoniaco 7 M en metanol (15 ml) y se calentaron usando un aparato de microondas a 100°C durante 30 min y a 120°C durante 30 min. Se añadió acetato amónico adicional (1,00 g, 13,0 mmol) y la mezcla de reacción se calentó usando un aparato de microondas a 120°C durante 2 h, se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (1,54 g, 92%) en forma de un aceite amarillo. LCMS (ES+): 236,1 [MH]+.
Compuesto intermedio 76
2-Cloro-6-(4-etil-1-metil-1H-imidazol-2-il)piridina
Figure imgf000032_0001
Se disolvieron el compuesto intermedio 63 (203 mg, 0,98 mmol) y NaH (47,0 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 1,17 mmol) en THF (10 ml), se añadió yodometano (67,0 pl, 1,08 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h, se vertió en agua (25 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título bruto en forma de un aceite amarillo pálido (212 mg, 98%). LCMS (ES+): 222,2 [MH]+.
Compuesto intermedio 77
2-Cloro-6-{1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}piridina
Figure imgf000032_0002
Se disolvieron ácido 6-cloropiridina-2-carboxílico (2,00 g, 12,7 mmol), 3,4-diaminopiridina (1,52 g, 14,0 mmol) y DIPEA (2,43 ml, 14,0 mmol) en DMF (20 ml) y se añadió HBTU (5,29 g, 14,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 48 h y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (100 ml), se lavó con Na2CO3 ac. 1 M (2 x 100 ml), agua (100 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna, se disolvió en AcOH y se calentó a 120°C durante 50 min. El disolvente se separó a vacío y el residuo se suspendió en Na2CO3 ac. 1 M (50 ml) y se extrajo con EtOAc (5 x 50 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y recristalización en MeOH para dar el compuesto del título (534 mg, 37%) en forma de un sólido blanco.
Compuesto intermedio 78
6-(1,4-Diazepan-1-il)piridina-2-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000032_0003
El compuesto intermedio 36 (3,00 g, 14,0 mmol) se disolvió en DMA (60 ml) y se añadió homopiperazina (7,03 g, 70,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó usando un aparato de microondas (180°C, absorción alta) durante 35 min y los disolventes se separaron a vacío. El residuo se disolvió en DCM (150 ml) y se lavó con solución ac. sat. de Na2Co3 (100 ml), salmuera (100 ml), se secó (MgSO4) y los disolventes se separaron a vacío para dar el compuesto del título bruto (3,37 g, 87%) en forma de un líquido amarillo. LCMS (ES+): 278,1 [MH]+.
Compuestos intermedios 79-118
Los compuestos intermedios 79-118 se prepararon de forma similar al compuesto intermedio 78, haciendo reaccionar 6-cloro-2-sustituido-piridinas con homopiperazina; véase la tabla 7 a continuación.
Tabla 7: Preparación de compuestos intermedios 6-(1,4-diazepan-1-il)-2-sustituido-piridina
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
idin-
Figure imgf000035_0002
*El grupo protector Boc/bencenosulfonilo se elimina durante el curso de la reacción
#Disponible en el comercio
Compuesto intermedio 119
N-(Ciclopropilmetil)-6-[4-(piperidin-4-il)-1,4-diazepan-1-il]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000035_0001
El compuesto intermedio 81 (1,50 g, 5,50 mmol) y éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico (1,09 g, 5,50 mmol) se disolvieron en DCM (30 ml) y se añadió NaBH(OAc)3 (5,79 g, 27,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 d, se diluyó con DCM (150 ml), se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (2 x 75 ml), salmuera (75 ml) y se secó (MgSO4). La mezcla de reacción se agitó con resina de isocianato durante 2 h y los disolventes se separaron a vacío. El residuo se disolvió en DCM (40 ml), se añadió TFA (4 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se desaló (K2CO3 en DCM) y se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (600 mg, 31%) en forma de una goma incolora. LCMS (ES+): 357,8 [MH]+.
Compuestos intermedios 120-124
Los compuestos intermedios 120-124 se prepararon de forma similar al compuesto intermedio 119, haciendo reaccionar 6-(1,4-diazepan-1-il)-2-sustituido-piridinas con éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico y eliminando el grupo protector Boc; véase la tabla 8 a continuación.
Tabla 8: Preparación de compuestos intermedios de 6-[4-(piperidin-4-il)-1,4-diazepan-1-il]-2-sustituido-piridina
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0004
Compuesto intermedio 125
6-[4-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1,4-diazepan-1-il]-N-(piridin-4-il)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000036_0002
El compuesto intermedio 125 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 119, usando el compuesto intermedio 83 en lugar del compuesto intermedio 81 y 3-fluoro-4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico, para dar el compuesto del título (9%) en forma de una goma incolora. LCMS (ES+): 399,4 [MH]+.
Compuesto intermedio 126
1-[6-(5-Ciclopropil-1H-imidazol-2-il)piridin-2-il]-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-1,4-diazepano
Figure imgf000036_0003
El compuesto intermedio 126 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 119, usando el compuesto intermedio 106 en lugar del compuesto intermedio 81 y 3-fluoro-4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico, para dar el compuesto del título (1%) en forma de un sólido amarillo pálido.
Compuesto intermedio 127
6-[4-(2-Metilpiperidin-4-il)-1,4-diazepan-1-il]-N-(piridin-3-ilmetil)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000037_0001
El compuesto intermedio 127 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 119, usando el compuesto intermedio 87 en lugar del compuesto intermedio 81 y 2-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico, para dar el compuesto del título (49%) en forma de una goma incolora.
Compuesto intermedio 128
6-{4-[(3R,4R)-3-Hidroxipiperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridin-3-ilmetil) piridina-2-carboxamida
Figure imgf000037_0002
El compuesto intermedio 87 (2,00 g, 7,29 mmol) se disolvió en EtOH (30 ml) y se añadieron 7-oxa-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de terc-butilo (4,36 g, 21,9 mmol) y Et3N (2,03 ml, 14,6 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 h, se diluyó con DCM (200 ml), se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (100 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y HPLC de fase inversa. El residuo se disolvió en DCM (2 ml), se añadió TFA (0,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 h. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se disolvió en DCM (50 ml), se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (25 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título bruto.
Compuesto intermedio 129
6-{4-[1-(Propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}piridina-2-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000037_0003
El compuesto intermedio 78 (3,37 g, 12,2 mmol) se disolvió en DCM (125 ml) y se añadieron 1-(propan-2-il)piperidin-4-ona (3,61 ml, 24,3 mmol) y NaBH(OAc)3 (12,9 g, 60,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h, se diluyó con DCM (250 ml) y se inactivó con solución ac. sat. de Na2CO3 (150 ml). La fracción acuosa se extrajo con DCM (2 x 100 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (3,29 g, 67%) en forma de un líquido amarillo. LCMS (ES+): 403,5 [MH]+.
Compuestos intermedios 130-133
Los compuestos intermedios 130-133 se prepararon de forma similar al compuesto intermedio 129, por alquilación reductora de 6-(1,4-diazepan-1-il)-2-sustituido-piridinas; véase la tabla 9 a continuación.
Tabla 9: Alquilación reductora de 6-(1,4-diazepan-1-il)-2-sustituido-piridinas
Figure imgf000038_0004
Compuesto intermedio 134
Ácido 6-[4-(4-terc-butilciclohexil)-1,4-diazepan-1-il]piridina-2-carboxílico
Figure imgf000038_0001
El compuesto intermedio 78 (1,00 g, 3,61 mmol) y 4-terc-butilciclohexanona (560 mg, 3,61 mmol) se disolvieron en DCM (50 ml) y se añadió NaBH(OAc)3 (3,06 g, 14,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 d, se diluyó con DCM (150 ml), se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (100 ml), salmuera (75 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en DCM (75 ml) y TFA (6 ml) y se agitó durante 8 d. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa para dar el compuesto del título (536 mg, 41%) en forma de un sólido blanco. LCMS (ES+): 360,5 [MH]+.
Compuesto intermedio 135
Ácido 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}piridina-2-carboxílico
Figure imgf000038_0002
El compuesto intermedio 129 (3,29 g, 8,17 mmol) se disolvió en DCM (80 ml), se añadió TFA (40 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se neutralizó con Na2CO3 ac. 1 M La solución acuosa se lavó con DCM, se concentró a vacío y se purificó por cromatografía en columna de fase inversa para dar el compuesto del título (2,19 g, 77%) en forma de un sólido blanco. LCMS (ES+): 347,5 [MH]+. Compuesto intermedio 136
Ácido 6-(4-{1-[(2-clorofenil)metil]piperidin-4-il}-1,4-diazepan-1-il)piridina-2-carboxílico
Figure imgf000038_0003
El compuesto intermedio 136 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 135, usando el compuesto intermedio 130 en lugar del compuesto intermedio 129 para dar el compuesto del título (77%) en forma de un sólido blanco. LCMS (ES+): 347,5 [MH]+.
Compuesto intermedio 137
N-Hidroxi-6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}piridina-2-carboximidamida
Figure imgf000039_0001
El compuesto intermedio 131 (830 mg, 2,53 mmol) se disolvió en EtOH (20 ml) y se añadieron hidrocloruro de hidroxilamina (880 mg, 12,7 mmol) y NaHCO3 (1,06 g, 12,7 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 80°C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y el precipitado se separó por filtración. Las aguas madre se concentraron a vacío para dar el compuesto del título bruto (910 mg, 99%) en forma de una goma amarillo claro. LCMS (ES+): 361,1 [MH]+.
Compuesto intermedio 138
1-[6-(5-Metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-il]-4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepano
Figure imgf000039_0002
El compuesto intermedio 138 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 137, usando el compuesto intermedio 132 en lugar del compuesto intermedio 131, para dar el compuesto del título bruto (65%) en forma de una goma amarilla. LCMS (ES+): 375,3 [MH]+.
Compuesto intermedio 139
1-[1-(Propan-2-il)piperidin-4-il]-4-[6-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)piridin-2-il]-1,4-diazepano
Figure imgf000039_0003
El compuesto intermedio 131 (982 mg, 3,00 mmol), NaN3 (215 mg, 3,30 mmol) y NH4Cl (250 mg, 4,50 mmol) se disolvieron en DMF (5 ml) y se calentaron a 120°C durante 4 h. Se añadió NH4Cl adicional (125 mg, 2,25 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 5,5 h. El disolvente se separó a vacío, se añadió NaN3 (100 mg, 1,53 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 7 h. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (168 mg, 15%) en forma de un sólido rojo oscuro.
Compuesto intermedio 140
N-{[Metoxi(metil)carbamoil]metil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000039_0004
Se disolvió ácido 2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}acético (5,00 g, 28,5 mmol) en DCM (50 ml), se añadió CDI (5,09 g, 31.4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Se añadió hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (3,06 g, 31.4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. Se añadió EtOAc (150 ml) y la mezcla de reacción se lavó con HCl ac. 1 M (50 ml), solución ac. sat. de NaHCO3 (2 x 50 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título bruto (5,13 g, 82%) en forma de un sólido blanco.
Compuesto intermedio 141
N-(2-Oxohexil)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000040_0001
El compuesto intermedio 140 (1,09 g, 5,00 mmol) se disolvió en THF (10 ml) a -10°C, se añadió cloruro de nbutilmagnesio (7,50 ml, 2,0 M en THF, 15,0 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió solución ac. sat. de NH4Cl (60 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título bruto (1,00 g, 93%) en forma de un aceite incoloro.
Compuesto intermedio 142
Hidrocloruro de 1-aminohexan-2-ona
Figure imgf000040_0002
El compuesto intermedio 141 (995 mg, 4,62 mmol) se disolvió en HCl (10 ml, 4,0 M en dioxano) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h. Los disolventes se separaron a vacío para dar el compuesto del título bruto (653 mg, 94%) en forma de un sólido blanquecino.
Compuesto intermedio 143
N-(2-Oxohexil)-6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}piridina-2-carboxamida
Figure imgf000040_0003
Se disolvieron el compuesto intermedio 142 (252 mg, 1,66 mmol), compuesto intermedio 135 (1,33 g, 1,66 mmol) y HBTU (760 mg, 1,99 mmol) en DCM (7,5 ml) y DMF (2,5 ml), se añadió DIPEA (1,72 g, 13,3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se añadió DCM (10 ml) y la mezcla de reacción se lavó con agua (3 x 5 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (457 mg, 62%) en forma de un sólido blanquecino.
Compuesto intermedio 144
6-{4-[1-(Propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}piridina-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000040_0004
El compuesto intermedio 129 (105 mg, 0,26 mmol) se disolvió en HCl (2 ml, 4,0 M en dioxano) y DCM (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se añadió MeOH (4 ml), la mezcla de reacción se calentó a 110°C durante 7,5 h y los disolventes se separaron a vacío. El residuo se repartió entre EtOAc y solución ac. sat. de NaHCO3, y la fracción orgánica se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título bruto (59,0 mg, 63%) en forma de un aceite naranja.
Compuesto intermedio 145
6-{4-[1-(Propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}piridina-2-carbohidrazida
Figure imgf000040_0005
Se disolvieron el compuesto intermedio 144 (300 mg, 0,83 mmol) e hidrazina hidrato (280 mg, 5,60 mmol) en MeOH (5 ml) y se agitaron durante la noche. Los disolventes se separaron a vacío, el residuo se disolvió en MeOH y los disolventes se separaron a vacío para dar el compuesto del título bruto (265 mg, 89%) en forma de un vidrio amarillo pálido.
Compuesto intermedio 146
N'-[(6-{4-[1-(Propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}piridin-2-il)carbonil]ciclopropanocarbohidrazida
Figure imgf000041_0001
Se disolvieron el compuesto intermedio 145 (60,0 mg, 0,16 mmol) y Et3N (81,0 mg, 0,80 mmol) en DCM, se enfriaron a 0°C y se añadió una solución de cloruro de ciclopropanocarbonilo (16,7 mg, 0,16 mmol) en DCM. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió DCM y la mezcla de reacción se lavó dos veces con solución ac. sat. de Na2CO3, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título bruto (58,0 mg, 85%) en forma de un sólido blanquecino. LCMS (ES+): 429 [MH]+.
Compuesto intermedio 147
1-(6-{4-[1-(Propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}piridin-2-il)propan-1-ona
Figure imgf000041_0002
El compuesto intermedio 131 (320 mg, 0,98 mmol) se disolvió en THF (10 ml) y se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota cloruro de etilmagnesio (1,50 ml, 2,0 M en THF, 3,00 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se inactivó con solución ac. sat. de NH4Cl (20 ml) y solución ac. sat. de Na2CO3 (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 2). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título bruto (300 mg, 85%) en forma de una goma naranja.
Compuesto intermedio 148
(2E)-3-(Dimetilamino)-2-metil-1-(6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}piridin-2-il)prop-2-en-1-ona
Figure imgf000041_0003
El compuesto intermedio 147 (300 mg, 0,84 mmol) se disolvió en DMF/DMA (3 ml) y se calentó a reflujo durante la noche. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (45,0 mg, 20%) en forma de una goma naranja. LCMS (ES+): 414,4 [MH]+.
Compuesto intermedio 149
5-Metil-1,4-diazepan-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000041_0004
Se disolvió 5-metil-[1,4]diazepan (600 mg, 5,25 mmol) en DMF (7,5 ml) y se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota una solución de dicarbonato de di-ferc-butilo (1,03 g, 4,70 mmol) y trietilamina (3,60 ml, 26,0 mmol) en DCM (1 ml) a lo largo de 3 h. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se disolvió en DCM (20 ml) y se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (5 ml). La fracción acuosa se extrajo con DCM (3 x 50 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna, se disolvió en DCM (20 ml) y se lavó con NaOH ac. 2 M (10 ml). La fracción acuosa se extrajo con DCM (3 x 50 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (194 mg, 17%) en forma de un aceite amarillo. LCMS (ES+): 215,3 [MH]+.
Compuesto intermedio 150
N-(Ciclopropilmetil)-6-(7-metil-1,4-diazepan-1-il)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000041_0005
Se disolvieron el compuesto intermedio 38 (60,5 mg, 0,29 mmol), compuesto intermedio 149 (123 mg, 0,57 mmol) y DIPEA (200 pl, 1,15 mmol) en NMP (750 pl) y se calentaron usando un aparato de microondas (185°C, alta absorción) durante 80 min. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se disolvió en DCM (10 ml) y se lavó con solución ac. sat. de Na2CÜ3 (1 ml). La fracción acuosa se extrajo con DCM (3 x 20 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSÜ4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título bruto (50,0 mg) en forma de un aceite marrón. LCMS (ES+): 289,4 [MH]+.
Compuesto intermedio 151
1-Bencil-5,5-dideuterio-1,4-diazepano
Figure imgf000042_0001
Se disolvió 1-bencil-1,4-diazepan-5-ona (2,00 g, 9,79 mmol) en THF (40 ml), se añadió gota a gota LiAlD4 (9,80 ml, 2,0 M en THF, 19,6 mmol) a lo largo de 5 min y la mezcla de reacción se agitó durante 24 h. La mezcla de reacción se inactivó con solución ac. sat. de NaHCO3, se filtró y se concentró a vacío para dar el compuesto del título bruto (1,80 g, 96%) en forma de una goma amarillo pálido.
Compuesto intermedio 152
6-(4-Bencil-7,7-dideuterio-1,4-diazepan-1-il)-N-(piridin-4-il)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000042_0002
Se disolvieron el compuesto intermedio 39 (800 mg, 3,42 mmol) y el compuesto intermedio 151 (988 mg, 5,14 mmol) en NMP (2 ml) y la mezcla de reacción se calentó usando un aparato de microondas (200°C, absorción alta) durante 3 h. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (320 mg, 24%) en forma de una goma amarillo pálido. LCMS (ES+): 390,4 [MH]+.
Compuestos intermedios 153-156
Los compuestos intermedios 153-156 se prepararon de forma similar al compuesto intermedio 152, haciendo reaccionar 6-cloro-2-sustituido-piridinas con homopiperazinas sustituidas; véase la tabla 10 a continuación.
Tabla 10: Preparación de compuestos intermedios de piperidin-4-ona
Figure imgf000042_0003
Figure imgf000043_0003
Compuesto intermedio 157
6-(7,7-Dideuterio-1,4-diazepan-1-il)-N-(piridin-4-il)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000043_0001
El compuesto intermedio 152 (315 mg, 0,81 mmol) se disolvió en MeOH (60 ml) y se hidrogenó usando un H-Cube (80 bar, 60°C, 1ml/min) sobre Pd/C al 10%. Los disolventes se separaron a vacío para dar el compuesto del título bruto (186 mg, 77%) en forma de un sólido blanco. LCMS (ES+): 300,5 [MH]+.
Compuesto intermedio 158
N-(Ciclopropilmetil)-6-(7,7-dideuterio-1,4-diazepan-1-il)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000043_0002
El compuesto intermedio 158 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 157, usando el compuesto intermedio 153 en lugar del compuesto intermedio 152, para dar el compuesto del título (48%) en forma de una goma amarillo claro. LCMS (ES+): 277,4 [MH]+.
Compuesto intermedio 159
7,7-Dideuterio-1-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepano
Figure imgf000044_0001
Se disolvieron el compuesto intermedio 151 (150 mg, 0,78 mmol), 1-(propan-2-il)piperidin-4-ona (110 mg, 0,78 mmol) y NaBH(OAc)3 (496 mg, 2,34 mmol) en DCM (15 ml) y se agitaron durante 4 d. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (25 ml), se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (40 ml), salmuera (40 ml), se secó (MgSO4) y se agitó con resina de isocianato durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró y los disolventes se separaron a vacío. El residuo se disolvió en MeOH (25 ml) y se hidrogenó usando un H-Cube (80 bar, 60°C, 1 ml/min) sobre Pd/C al 10%. Los disolventes se separaron a vacío para dar el compuesto del título bruto (135 mg, 76%) en forma de una goma incolora. LCMS (ES+): 228,5 [MH]+.
Compuesto intermedio 160
1-Bencil-3-metil-1,4-diazepan-5-ona
Figure imgf000044_0002
Se disolvió 1-bencil-3-metil-piperidin-4-ona (5,00 g, 24,6 mmol) en CHCh (50 ml), la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota H2SO4 conc. (12 ml). Se añadió NaN3 (3,20 g, 49,2 mmol) en porciones a lo largo de 10 min y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y a 50°C durante 2 h. Se añadió agua helada (120 ml) y la mezcla de reacción se neutralizó con NaOH, se extrajo con DCM (2 x 50 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título bruto (4,86 g, 91%) en forma de un sólido blanquecino. LCMS (ES+): 219,3 [MH]+.
Compuesto intermedio 161
1-Bencil-3-metil-1,4-diazepano
Figure imgf000044_0003
El compuesto intermedio 160 (4,86 g, 22,3 mmol) se disolvió en Et2O (100 ml) y se añadió gota a gota LiAlH4 (11,7 ml, 4,0 M en Et2O, 46,8 mmol) a lo largo de 10 min. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h, se inactivó con agua, se filtró, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título bruto (4,15 g, 91%) en forma de una goma incolora. LCMS (ES+): 205,3 [MH]+.
Compuesto intermedio 162
1-Bencil-5,5-dideuterio-3-metil-1,4-diazepano
Figure imgf000044_0004
El compuesto intermedio 162 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 161, usando LiAlD4 en lugar de LiAlH4, para dar el compuesto del título bruto (84%) en forma de una goma amarillo claro. LCMS (ES+): 207,3 [MH]+. Compuestos intermedios 163-172
Los compuestos intermedios 163-172 se prepararon de forma similar al compuesto intermedio 159, por alquilación reductora de homopiperazinas sustituidas con bencilo con la cetona adecuada y posteriormente desbencilación; véase la tabla 11 a continuación.
Tabla 11: Preparación de compuestos intermedios de piperidin-4-il-homopiperazina
Figure imgf000044_0005
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0004
*Disponible en el comercio
Compuesto intermedio 173
6-Bromo-N-(piridin-4-il)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000046_0001
Se disolvió ácido 2-bromopiridina-6-carboxílico (5,00 g, 24,8 mmol) en DCM (100 ml) y DMF (1 ml), y se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (7,54 g, 59,4 mmol) a lo largo de 5 min. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y los disolventes se separaron a vacío. La mezcla de reacción destiló azeotrópicamente dos veces con DCM y se disolvió en DCM (100 ml). Se añadieron gota a gota DIPEA (12,8 g, 99,0 mmol) y 4-aminopiridina (4,66 g, 49,5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h, se lavó con solución ac. sat. de NaHCO3 (50 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se recristalizó en MeOH para dar el compuesto del título (5,00 g, 73%) en forma de un sólido blanquecino. LCMS (ES+): 278,2 [MH]+.
Compuesto intermedio 174
6-Bromo-N-(ciclopropilmetil)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000046_0002
El compuesto intermedio 174 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 173, usando aminometilciclopropano en lugar de 4-aminopiridina, para dar el compuesto del título (77%) en forma de un sólido amarillo claro. LCMS (ES+): 255,2 [MH]+.
Compuesto intermedio 175
6-[5,5-Dideuterio-4-(piperidin-4-il)-1,4-diazepan-1-il]-N-(piridin-4-il)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000046_0003
Se suspendieron el compuesto intermedio 163 (734 mg, 2,57 mmol), compuesto intermedio 173 (650 mg, 2,34 mmol), carbonato de cesio (1,14 g, 3,51 mmol), acetato de paladio (37,0 mg, 0,16 mmol) y BINAP (146 mg, 0,23 mmol) en dioxano (10 ml). La mezcla de reacción se desgasificó durante 15 min y se calentó a 95°C durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío, se disolvió en DCM, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna. El residuo se disolvió en DCM (8 ml), se añadió TFA (4 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se repartió entre DCM (40 ml) y solución ac. sat. de Na2CO3 (40 ml). La fracción acuosa se extrajo con DCM (2 x 40 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (602 mg, 67%) en forma de un líquido amarillo. LCMS (ES+): 383,6 [MH]+.
Compuesto intermedio 176
6-[4-(3-Fluoropiperidin-4-il)-7,7-dideuterio-1,4-diazepan-1-il]-N-(piridin-4-il)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000047_0001
Se disolvieron el compuesto intermedio 157 (75,0 mg, 0,25 mmol) y 3-fluoro-4-oxopiperidina-1-carboxilato de tercbutilo (54,4 mg, 0,25 mmol) en DCM (10 ml) y se añadió NaBH(OAc)3 (266 mg, 1,25 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 20 d, se diluyó con DCM (50 ml), se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (40 ml), salmuera (30 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa y se disolvió en MeOH (10 ml) y TFA (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h y los disolventes se separaron a vacío para dar el compuesto del título.
Compuesto intermedio 177
1-[6-(5-Ciclopropil-4-metil-1H-imidazol-2-il)piridin-2-il]-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-1,4-diazepano
Figure imgf000047_0002
El compuesto intermedio 177 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 176, usando el compuesto intermedio 113 en lugar del compuesto intermedio 157, para dar el compuesto del título bruto (100%) en forma de un líquido amarillo. LCMS (ES+): 399,2 [MH]+.
Compuesto intermedio 178
4-(4-Bencil-7,7-dideuterio-1,4-diazepan-1-il)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000047_0003
Se disolvieron el compuesto intermedio 151 (400 mg, 2,08 mmol), éster terc-butílico del ácido 3-fluoro-4-oxopiperidina-1-carboxílico (452 mg, 2,08 mmol) y NaBH(OAc)3 (1,32 g, 6,24 mmol) en DCM (25 ml) y se agitó durante 4 d. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (25 ml), se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (40 ml), salmuera (40 ml), se secó (MgSO4) y se agitó con resina de isocianato durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a vacío para dar el compuesto del título bruto (480 mg, 59%) en forma de una goma incolora. LCMS (ES+): 394,5 [MH]+.
Compuesto intermedio 179
4-(4-Bencil-1,4-diazepan-1-il)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000047_0004
El compuesto intermedio 179 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 178, usando 1 -bencil-1,4-diazepan en lugar del compuesto intermedio 151, para dar el compuesto del título bruto (42%) en forma de una goma incolora. LCMS (ES+): 392,5 [MH]+.
Compuesto intermedio 180
1-Bencil-4-[3-fluoro-1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-5,5-dideuterio-1,4-diazepano
Figure imgf000047_0005
El compuesto intermedio 178 (480 mg, 1,22 mmol) se disolvió en MeOH (20 ml) y TFA (2 ml) y se agitó durante 18 h. Los disolventes se separaron a vacío, el residuo se disolvió en DCM (20 ml) y se añadieron acetona (142 mg, 2,44 mmol) y NaBH(OAc)3 (1,29 g, 6,10 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h, se diluyó con DCM (20 ml), se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (25 ml), se secó (MgSO4) y se agitó con resina de isocianato durante 18 h.
La mezcla de reacción se filtró y se concentró a vacío para dar el compuesto del título bruto (300 mg, 73%) en forma de una goma incolora. LCMS (Es+): 336,5 [MH]+.
Compuesto intermedio 181
1-Bencil-4-[3-fluoro-1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepano
Figure imgf000048_0001
El compuesto intermedio 181 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 180, usando el compuesto intermedio 179 en lugar del compuesto intermedio 178, para dar el compuesto del título (71%) en forma de un sólido blanco. LCMS (ES+): 334,5 [MH]+.
Compuesto intermedio 182
1-[3-Fluoro-1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-7,7-dideuterio-1,4-diazepano
Figure imgf000048_0002
El compuesto intermedio 180 se disolvió en MeOH (30 ml) y se hidrogenó usando un H-Cube (80 bar, 60°C, 1 ml/min) sobre Pd/C al 10%. Los disolventes se separaron a vacío para dar el compuesto del título bruto (155 mg, 71%) en forma de una goma incolora. LCMS (ES+): 246,4 [MH]+.
Compuesto intermedio 183
1-[3-Fluoro-1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepano
Figure imgf000048_0003
El compuesto intermedio 183 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 182, usando el compuesto intermedio 181 en lugar del compuesto intermedio 180, para dar el compuesto del título bruto (73%) en forma de una goma incolora. LCMS (ES+): 244,4 [MH]+.
Compuesto intermedio 184
N-Metoxi-N-metil-6-[4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000048_0004
Se disolvieron el compuesto intermedio 135 (500 mg, 1,44 mmol), hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (422 mg, 4,33 mmol), DIPEA (1,76 ml, 10,1 mmol) y HbTU (547 mg, 1,44 mmol) en DMF (8 ml) y se agitaron durante 20 h. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se diluyó con DCM (50 ml), se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (30 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (380 mg, 68%) en forma de un sólido blanco. LCMS (ES+): 390,5 [MH]+.
Compuesto intermedio 185
6-[5,5-Dideuterio-3-metil-4-(piperidin-4-il)-1,4-diazepan-1-il]-N-(piridin-4-il)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000048_0005
El compuesto intermedio 185 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 175, usando el compuesto intermedio 171 en lugar del compuesto intermedio 163, para dar el compuesto del título (21%) en forma de un líquido amarillo. LCMS (ES+): 397,2 [MH]+.
C o m p u e s to in te rm ed io 186
4-{3-Bencil-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonan-6-il}-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000049_0001
El compuesto intermedio 186 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 178, usando 3-bencil-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonano en lugar del compuesto intermedio 151, para dar el compuesto del título (93%) en forma de una goma amarillo pálido. LCMS (ES+): 418,4 [MH]+.
Compuesto intermedio 187
3-Bencil-6-[3-fluoro-1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonano
Figure imgf000049_0002
El compuesto intermedio 187 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 180, usando el compuesto intermedio 186 en lugar del compuesto intermedio 178, para dar el compuesto del título (90%) en forma de una goma amarillo pálido. LCMS (ES+): 360,4 [MH]+.
Compuesto intermedio 188
6-[3-Fluoro-1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonano
Figure imgf000049_0003
El compuesto intermedio 188 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 182, usando el compuesto intermedio 187 en lugar del compuesto intermedio 180, para dar el compuesto del título (44%) en forma de una goma amarillo pálido. LCMS (ES+): 270,4 [MH]+.
Compuesto intermedio 189
4-[3-Bencil-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonan-6-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000049_0004
El compuesto intermedio 189 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 186, usando 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de éster terc-butílico del ácido 3-fluoro-4-oxo-piperidina-1-carboxílico, para dar el compuesto del título bruto en forma de un líquido amarillo. LCMS (ES+): 400,3 [MH]+.
Compuesto intermedio 190
4-{3,6-Diazabiciclo[3.2.2]nonan-6-il}piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000049_0005
El compuesto intermedio 189 (1,29 g, 3,24 mmol) se disolvió en MeOH (100 ml) y se hidrogenó usando un H-cube (80 bar, 60°C, 1 ml/min) sobre Pd/C al 10%. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (596 mg, 60%) en forma de una goma amarilla. LCMS (ES+): 310,3 [MH]+.
Compuesto intermedio 191
6-[6-(Piperidin-4-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonan-3-il]-N-(piridin-4-il)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000050_0001
El compuesto intermedio 191 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 175, usando el compuesto intermedio 190 en lugar del compuesto intermedio 163, para dar el compuesto del título bruto (42%) en forma de un líquido amarillo. LCMS (ES+): 407,2 [MH]+.
Compuesto intermedio 192
N-(Ciclopropilmetil)-6-{3,10-diazabiciclo[4.3.1]decan-3-il}piridina-2-carboxamida
Figure imgf000050_0002
Se suspendieron 10-bencil-3,10-diaza-biciclo[4.3.1]decano (785 mg, 3,41 mmol), el compuesto intermedio 174 (790 mg, 3,10 mmol), carbonato de cesio (1,00 g, 3,04 mmol), acetato de paladio (45,0 mg, 0,20 mmol) y BINAP (192 mg, 0,31 mmol) en dioxano (25 ml), se desgasificaron y se calentaron a 95°C durante 18 h. Los disolventes se separaron a vacío, el residuo se diluyó con DCM, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna, se disolvió en EtOH (20 ml) y se hidrogenó usando un balón de hidrógeno a 50°C sobre Pd(OH)2/C al 10% durante 60 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, lavando con EtOH y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (89,0 mg, 49%).
Compuesto intermedio 193
6-{3,10-Diazabiciclo[4.3.1]decan-3-il}-N-(piridin-4-il)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000050_0003
El compuesto intermedio 193 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 192, usando el compuesto intermedio 39 en lugar del compuesto intermedio 174, para dar el compuesto del título bruto (28%) en forma de una goma amarilla. LCMS (ES+): 338,5 [MH]+.
Compuesto intermedio 194
6-Cloro-N-(ciclopropilmetil)-3-metilpiridina-2-carboxamida
Figure imgf000050_0004
Se disolvieron ácido 6-cloro-3-metilpiridina-2-carboxílico (595 mg, 3,47 mmol), aminometilciclopropano (356 pl, 4,16 mmol), EDC.HCl (1,46 g, 7,63 mmol), HOBN (1,54 g, 8,67 mmol) y NEM (1,10 ml, 8,67 mmol) en DCM (30 ml) y se agitaron durante 16 h. La mezcla de reacción se lavó con solución ac. sat. de NaHCO3(30 ml), HCl ac. 1 M (30 ml), salmuera (30 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (215 mg, 28%) en forma de un sólido amarillo. LCMS (ES+): 225,5 [MH]+.
Compuesto intermedio 195
N-(Ciclopropilmetil)-6-(1,4-diazepan-1-il)-3-metilpiridina-2-carboxamida
Figure imgf000050_0005
El compuesto intermedio 195 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 81, usando el compuesto intermedio 194 en lugar del compuesto intermedio 38, para dar el compuesto del título bruto en forma de un líquido amarillo. LCMS (ES+): 289,2 [MH]+.
Compuesto intermedio 196
1-(1,3-Tiazol-2-il)-1,4-diazepano
Figure imgf000051_0001
Se disolvieron 2-bromotiazol (1,00 g, 6,10 mmol) y homopiperazina (2,44 g, 24,4 mmol) en DMA (1 ml) y se calentaron usando un aparato de microondas (180°C, absorción alta) durante 30 min. La mezcla de reacción se disolvió en DCM (50 ml), se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (50 ml), salmuera (50 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título bruto (1,05 g, 94%) en forma de un sólido amarillo. LCMS (ES+): 184,2 [MH]+.
Compuesto intermedio 197
Ácido 6-[(1-bencilpiperidin-4-il)oxi]piridina-2-carboxílico
Figure imgf000051_0002
Se disolvieron 6-cloropiridina-2-carboxilato de terc-butilo (1,00 g, 4,68 mmol) y N-bencilpiperidin-4-ol (1,88 g, 9,83 mmol) en dioxano (10 ml). Se añadió NaH (393 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 9,83 mmol) y la mezcla de reacción se calentó usando un aparato de microondas (80°C, absorción alta) durante 1 h. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se disolvió en MeOH (100 ml), se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa para dar el compuesto del título (860 mg, 59%) en forma de un sólido blanco. LCMS (ES+): 313,1 [MH]+.
Compuesto intermedio 198
6-[(1-Bencilpiperidin-4-il)oxi]-N-(piridin-4-il)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000051_0003
El compuesto intermedio 197 (430 mg, 1,38 mmol) se disolvió en DCM (20 ml) y se añadió cloruro de oxalilo (419 mg, 3,30 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, los disolventes se separaron a vacío y el residuo se disolvió en DCM (20 ml). Se añadieron DIPEA (711 mg, 5,51 mmol) y 4-aminopiridina (259 mg, 2,75 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 ml), se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (75 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (360 mg, 67%) en forma de un sólido blanco. LCMS (Es+): 389,2 [MH]+. Compuesto intermedio 199
6-(Piperidin-4-iloxi)-N-(piridin-4-il)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000051_0004
El compuesto intermedio 198 (360 mg, 0,93 mmol) se disolvió en MeOH (30 ml) y la mezcla de reacción se hidrogenó usando un H-Cube (80 bar, 60°C, 1,0 ml/min) sobre Pd/C al 10%. Los disolventes se separaron a vacío para dar el compuesto del título bruto (231 mg, 84%) en forma de un sólido blanco. LCMS (ES+): 299,2 [MH]+.
Compuesto intermedio 200
6-{[1-(Azepan-4-il)piperidin-4-il]oxi}-N-(piridin-4-il)piridina-2-carboxamida
El compuesto intermedio 199 (77,0 mg, 0,26 mmol) se disolvió en DCM (6 ml) y se añadieron N-Boc-hexahidro-IH-azepina-4-ona (110 mg, 0,52 mmol) y NaBH(OAc)3 (273 mg, 1,30 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 d, se diluyó con DCM (10 ml), se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (10 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en DCM (6 ml), se añadió TFA (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío, se disolvió en DCM (10 ml), se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (10 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título bruto (102 mg, 100%) en forma de un líquido amarillo. LCMS (ES+): 396,2 [MH]+.
Compuesto intermedio 201
3-({6-[(Piridin-4-il)carbamoil]piridin-2-il}amino)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000052_0001
Se disolvieron el compuesto intermedio 39 (250 mg, 1,07 mmol), éster terc-butílico del ácido 3-amino-piperidina-1-carboxílico (515 pl, 2,67 mmol) y DIPEA (746 pl, 4,28 mmol) en NMP (2 ml) y se calentó usando un aparato de microondas (185°C, absorción alta) durante 200 min. La mezcla de reacción se disolvió en DCM (20 ml), se lavó con solución ac. sat. de NH4Cl (10 ml x 5), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó parcialmente por columna para dar el compuesto del título bruto en forma de un aceite marrón. LCMS (ES+): 398,2 [MH]+.
Compuesto intermedio 202
N-(1-{6-[(Ciclopropilmetil)carbamoil]piridin-2-il}piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000052_0002
El compuesto intermedio 202 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 201, usando el compuesto intermedio 38 en lugar del compuesto intermedio 39 y 4-N-(terc-butoxicarbonil)aminopiperidina en lugar de éster terc-butílico del ácido 3-amino-piperidina-1-carboxílico, para dar el compuesto del título (584 mg, 99%) en forma de un sólido blanco. LCMS (ES+): 375,7 [MH]+.
Compuesto intermedio 203
6-(4-Aminopiperidin-1-il)-N-(ciclopropilmetil)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000052_0003
El compuesto intermedio 202 (584 mg, 1,56 mmol) se disolvió en MeOH (2 ml) y se añadió HCl (4 ml, 2 M en Et2O). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h y los disolventes se separaron a vacío para dar el compuesto del título bruto (484 mg) en forma de una goma rosa claro.
Compuesto intermedio 204
(3R)-1-[6-(5-Ciclopropil-1H-imidazol-2-il)piridin-2-il]pirrolidin-3-amina
Figure imgf000052_0004
Se disolvieron el compuesto intermedio 66 (2,00 g, 9,10 mmol), éster terc-butílico del ácido (R)-pirrolidin-3-ilcarbámico (5,08 g, 27,3 mmol) y DIPEA (6,34 ml, 36,4 mmol) en DMA (40 ml) y la mezcla de reacción se calentó usando un aparato de microondas (180°C, absorción alta) durante 2 h. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se disolvió en DCM (100 ml), se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (50 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna, se disolvió en DCM (8 ml) y se añadió TFA (4 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h, los disolventes se separaron a vacío y el residuo se desaló usando un cartucho de SPE de MP-TsOH, eluyendo con amoniaco 7 N en MeOH. Los disolventes se separaron a vacío para dar el compuesto del título bruto (2,45 g) en forma de un líquido marrón. LCMS (ES+): 270,2 [MH]+.
C o m p u e s to in te rm ed io 205
4-{[(3R)-1-[6-(5-Ciclopropil-1H-imidazol-2-il)piridin-2-il]pirrolidin-3-il]carbamoil}piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000053_0001
Se disolvieron el compuesto intermedio 204 (400 mg, 1,49 mmol) y ácido 1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-4-carboxílico (341 mg, 1,49 mmol) en DCM (5 ml) y se añadieron DIPEA (0,65 ml, 3,71 mmol), EDC (346 mg, 2,23 mmol) y HONB (399 mg, 2,23 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h y se repartió entre DCM (50 ml) y solución ac. sat. de Na2CO3 (30 ml). La fracción acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (241 mg, 34%) en forma de un líquido amarillo. LCMS (ES+): 481,1 [MH]+.
Compuesto intermedio 206
N-[(3R)-1-[6-(5-Ciclopropil-1H-imidazol-2-il)piridin-2-il]pirrolidin-3-il]-1-(propan-2-il)piperidina-4-carboxamida
Figure imgf000053_0002
El compuesto intermedio 205 (241 mg, 0,50 mmol) se disolvió en DCM (6 ml), se añadió TFA (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se desaló usando un cartucho de SPE de MP-TsOH, eluyendo con amoniaco 7 N en MeOH. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se disolvió en DCM (10 ml). Se añadieron acetona (0,33 ml, 4,51 mmol) y NaBH(OAc)3 (1,06 g, 5,01 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h y se inactivó con solución ac. sat. de Na2CO3 (50 ml). Se añadió DCM (50 ml) y la fracción acuosa se extrajo con DCM (2 x 30 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (75,0 mg, 35%) en forma de una goma amarilla. LCMS (ES+): 423,2 [MH]+.
Compuesto intermedio 207
(3R)-1-[6-(5-Ciclopropil-4-metil-1H-imidazol-2-il)piridin-2-il]pirrolidin-3-amina
Figure imgf000053_0003
El compuesto intermedio 207 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 204, usando el compuesto intermedio 72 en lugar del compuesto intermedio 66, para dar el compuesto del título bruto en forma de un líquido marrón. LCMS (ES+): 284,3 [MH]+.
Compuesto intermedio 208
(3R)-N-[(3R)-1-[6-(5-Ciclopropil-4-metil-1H-imidazol-2-il)piridin-2-il]pirrolidin-3-il]pirrolidina-3-carboxamida
Figure imgf000053_0004
Se disolvieron éster terc-butílico del ácido (R)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico (912 mg, 4,23 mmol), DIPEA (5,16 ml, 29,6 mmol), HBTU (1,61g, 4,23 mmol) y el compuesto intermedio 207 (1,20 g, 4,23 mmol) en DMF (10 ml) y se agitaron durante 20 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío, se diluyó con DCM (100 ml) y se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (50 ml). La fracción acuosa se extrajo con DCM (2 x 100 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se disolvió en DCM (6 ml). Se añadió TFA (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se desaló usando un cartucho de SCX, eluyendo con amoniaco 7 N en MeOH. La mezcla de reacción se concentró a vacío para dar el compuesto del título bruto (806 mg) en forma de un sólido marrón. LCMS (ES+): 381,2 [MH]+.
C o m p u e s to in te rm ed io 209
(3S)-N-[(3R)-1-[6-(5-Ciclopropil-4-metil-1H-imidazol-2-il)piridin-2-il]pirrolidin-3-il]pirrolidina-3-carboxamida
Figure imgf000054_0001
El compuesto intermedio 209 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 208, usando éster 1 -terc-butílico del ácido (S)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico en lugar de éster 1 -terc-butílico del ácido (R)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico, para dar el compuesto del título bruto en forma de un líquido marrón. LCMS (ES+): 381,2 [MH]+.
Compuesto intermedio 210
(3R)-1-Ciclopentil-N-[(3R)-1-[6-(5-ciclopropil-4-metil-1H-imidazol-2-il)piridin-2-il]pirrolidin-3-il]pirrolidina-3-carboxamida
Figure imgf000054_0002
El compuesto intermedio 208 (269 mg, 0,71mmol) se disolvió en DCM (10 ml), se añadieron ciclopentanona (188 pl, 2,12 mmol) y NaBH(OAc)3 (749 mg, 3,53 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se inactivó con solución ac. sat. de Na2CO3 (30 ml) y se diluyó con DCM (30 ml). La fracción acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (52,0 mg, 16%) en forma de un sólido blanco. LCMS (ES+): 449,1 [MH]+.
Compuesto intermedio 211
(3S)-1-Ciclopentil-N-[(3R)-1-[6-(5-ciclopropil-4-metil-1H-imidazol-2-il)piridin-2-il]pirrolidin-3-il]pirrolidina-3-carboxamida
Figure imgf000054_0003
El compuesto intermedio 211 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 210, usando el compuesto intermedio 209 en lugar del compuesto intermedio 208, para dar el compuesto del título (68,0 mg, 24%) en forma de una goma amarilla. LCMS (ES+): 449,1 [MH]+.
Compuesto intermedio 212
6-[(3R)-3-Aminopirrolidin-1-il]-N-(piridin-4-il)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000054_0004
El compuesto intermedio 212 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 204, usando el compuesto intermedio 39 en lugar del compuesto intermedio 66, para dar el compuesto del título bruto en forma de un sólido blanco. LCMS (ES+): 284,2 [MH]+.
Compuesto intermedio 213
N-(Piridin-4-il)-6-[(3R)-3-{[(3R)-pirrolidin-3-ilmetil]amino}pirrolidin-1-il]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000055_0001
El compuesto intermedio 212 (500 mg, 1,76 mmol) se disolvió en DCM (15 ml). Se añadieron (3R)-3-formilpirrolidina-1-carboxilato de bencilo (412 mg, 1,76 mmol) y NaBH(OAc)3 (411 mg, 1,94 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml), se inactivó con agua (5 ml) y la fracción orgánica se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (5 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se disolvió en MeOH (21 ml). La solución se hidrogenó usando un H-Cube (80 bar, 60°C, 1 ml/min) sobre Pd/C al 10%. Los disolventes se separaron a vacío para dar el compuesto del título bruto (300 mg, 80%). LCMS (ES+): 367,3 [MH]+.
Compuesto intermedio 214
N-(Piridin-4-il)-6-[(3R)-3-{[(3S)-pirrolidin-3-ilmetil]amino}pirrolidin-1-il]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000055_0002
El compuesto intermedio 214 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 213, usando (3S)-3-formylpirrolidina-1-carboxilato de bencilo en lugar de (3R)-3-formilpirrolidina-1-carboxilato de bencilo, para dar el compuesto del título bruto en forma de una goma amarilla (93%). LCMS (ES+): 367,3 [MH]+.
Compuesto intermedio 215
6-[(3R)-3-[(Piperidin-4-ilmetil)aminopirrolidin-1-il]-N-(piridin-4-il)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000055_0003
El compuesto intermedio 212 (500 mg, 1,76 mmol) se disolvió en DCM (20 ml) y se añadieron éster terc-butílico del ácido 4-formilpiperidina-1-carboxílico (376 mg, 1,76 mmol) y NaBH(OAc)3 (748 mg, 3,52 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h, se diluyó con DCM (100 ml) y se inactivó con agua (50 ml). La fracción orgánica se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (50 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna, se disolvió en DCM (40 ml) y se añadió TFA (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 6 h y se desaló usando un cartucho de SPE de MP-TsOH, eluyendo con amoniaco 7 N en MeOH, para dar el compuesto del título bruto en forma de una goma amarilla. LCMS (ES+): 381,2 [MH]+.
Compuesto intermedio 216
N-(2-Aminoetil)-6-(5-ciclopropil-1H-imidazol-2-il)piridin-2-amina
Figure imgf000055_0004
Se disolvieron el compuesto intermedio 66 (770 mg, 3,51 mmol), etilendiamina (1,17 ml, 17,5 mmol) y DIPEA (2,44 ml, 14,0 mmol) en n Mp (13 ml) y la mezcla de reacción se calentó usando un aparato de microondas (200-220°C, absorción alta) durante 80 min. Se añadió etilendiamina adicional (1,17 ml, 17,5 mmol) y la mezcla de reacción se calentó usando un aparato de microondas (220°C, absorción alta) durante 50 min. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml), se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (20 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó parcialmente por cromatografía en columna para dar el compuesto del título bruto (1,20 g) en forma de una goma amarilla. LCMS (ES+): 244,2 [MH]+.
Compuestos intermedios 217-223
Los compuestos intermedios 217-223 se prepararon de forma similar al compuesto intermedio 216, por reacción de SNAr de aminas con 6-cloro-2-sustituido-piridinas; véase la tabla 12 a continuación.
Tabla 12: Reacciones de SNAr de aminas con 6-cloro-2-sustituido-piridinas
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0003
Compuesto intermedio 224
3-[(2-[[6-(5-Ciclopropil-1H-imidazol-2-il)piridin-2-il]amino]etil)carbamoil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000056_0002
Se disolvieron el éster terc-butílico del ácido pirrolidina-1,3-dicarboxílico (221 mg, 1,03 mmol), DIPEA (1,25 ml, 7,19 mmol), HBTU (390 mg, 1,03 mmol) y el compuesto intermedio 216 (250 mg, 1,03 mmol) en DMF (10 ml) y se agitaron durante 20 h. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se diluyó con DCM (20 ml) y se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (10 ml). La fracción acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (335 mg, 74%) en forma de una goma amarilla. LCMS (ES+): 441,1 [MH]+.
Compuesto intermedio 225
1-Ciclopentil-N-(2-[[6-(5-ciclopropil-1H-imidazol-2-il)piridin-2-il]amino]etil)pirrolidina-3-carboxamida
Figure imgf000057_0001
El compuesto intermedio 224 (335 mg, 0,76 mmol) se disolvió en DCM (4 ml), se añadió TFA (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se repartió entre DCM (20 ml) y NaOH ac. 1 M (20 ml). La fracción acuosa se hizo básica a pH 14 con NaOH y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. La mitad del residuo se disolvió en DCM (5 ml) y se añadieron ciclopentanona (60,0 pl, 0,57 mmol) y NaBH(OAc)3 (161 mg, 0,76 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, se diluyó con DCM (10 ml) y se inactivó con agua (5 ml). La fracción orgánica se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (5 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título bruto (150 mg) en forma de un aceite amarillo. LCMS (ES+): 409,2 [MH]+.
Compuesto intermedio 226
(3R)-N-(2-{[6-(5-Ciclopropil-4-metil-1H-imidazol-2-il)piridin-2-il]amino}etil)pirrolidina-3-carboxamida
Figure imgf000057_0002
El compuesto intermedio 226 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 208, usando el compuesto intermedio 218 en lugar del compuesto intermedio 207, para dar el compuesto del título bruto en forma de una goma amarilla. LCMS (ES+): 355,2 [MH]+.
Compuesto intermedio 227
(3R)-1-Ciclopentil-N-(2-[[6-(5-ciclopropil-4-metil-1H-imidazol-2-il)piridin-2-il]amino]etil)pirrolidina-3-carboxamida
Figure imgf000057_0003
El compuesto intermedio 227 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 210, usando el compuesto intermedio 226 en lugar del compuesto intermedio 208, para dar el compuesto del título bruto (91%) en forma de una goma amarilla. LCMS (ES+): 423,2 [MH]+.
Compuesto intermedio 228
3-[(2-[[6-(5-Ciclopropil-1H-imidazol-2-il)piridin-2-il]amino]etil)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000057_0004
El compuesto intermedio 216 (300 mg, 1,23 mmol) se disolvió en DCM (5 ml) y se añadieron 3-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (270 mg, 1,36 mmol) y NaBH(OAc)3 (523 mg, 2,47 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, se diluyó con DCM (10 ml) y se inactivó con agua (5 ml). La fracción orgánica se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (5 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (226 mg, 43%) en forma de una goma amarilla. LCMS (ES+): 427,1 [MH]+. Compuestos intermedios 229-233
Los compuestos intermedios 229-233 se prepararon de forma similar al compuesto intermedio 228, por alquilación reductora de los compuestos intermedios 216, 218 y 219; véase la tabla 13 a continuación.
Tabla 13: Alquilación reductora de los compuestos intermedios 205, 207 y 208
Figure imgf000058_0004
Compuesto intermedio 234
N-{2-[(2-{[6-(5-Ciclopropil-1H-imidazol-2-il)piridin-2-il]amino}etil)carbamoil]etil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000058_0001
El compuesto intermedio 234 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 224, usando ácido 3-tercbutoxicarbonilaminopropiónico en lugar de éster 1 -terc-butílico del ácido pirrolidina-1,3-dicarboxílico, para dar el compuesto del título bruto (61%) en forma de una goma amarilla. LCMS (ES+): 415,1 [MH]+.
Compuesto intermedio 235
3-(Ciclopentilamino)-N-(2-{[6-(5-ciclopropil-1H-imidazol-2-il)piridin-2-il]amino}etil)propanamida
Figure imgf000058_0002
El compuesto intermedio 235 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 225, usando el compuesto intermedio 234 en lugar del compuesto intermedio 224, para dar el compuesto del título bruto (77%) en forma de un aceite amarillo pálido. LCMS (ES+): 383,2 [MH]+.
Compuesto intermedio 236
1-(Propan-2-il)azepan-4-ona
Figure imgf000058_0003
Se disolvió N-Boc-hexahidro-1H-azepin-4-ona (3,00 g, 14,1 mmol) en DCM (50 ml), se añadió TFA (15 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se repartió entre DCM (500 ml) y solución ac. sat. de Na2CO3 (500 ml). La fracción acuosa se extrajo con DCM (2 x 250 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en DCM (50 ml) y se añadieron acetona (10 ml) y NaBH(OAc)3 (2,18 g, 141 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h, se diluyó con DCM (200 ml) y se inactivó con solución ac. sat. de Na2CO3 (150 ml). La fracción orgánica se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título bruto (2,18 g) en forma de un líquido marrón. LCMS (ES+): 156,2 [MH]+.
Compuesto intermedio 237
4-(4-{6-[(Piridin-4-il)carbamoil]piridin-2-il}piperazin-1 -il)azepan-1 -carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000059_0001
El compuesto intermedio 222 (1,88 g, 6,64 mmol) se disolvió en DCM (125 ml) y se añadieron 4-oxoazepan-1-carboxilato de terc-butilo (2,12 g, 9,95 mmol) y NaBH(OAc)3 (7,03 g, 33,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 20 h, se diluyó con DCM (50 ml), se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (75 ml), salmuera (50 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en DCM (100 ml), se agitó con resina de isocianato (4 g) durante 1,5 h, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa para dar el compuesto del título (2,17 g, 68%) en forma de un sólido blanco. LCMS (ES+): 481,5 [MH]+.
Compuesto intermedio 238
Tetrakis(ácido 2,2,2-trifluoroacético); 6-[4-(azepan-4-il)piperazin-1-il]-N-(piridin-4-il)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000059_0002
El compuesto intermedio 237 (1,88 g, 6,64 mmol) se disolvió en DCM (100 ml), se añadió TFA (15 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 h. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna en fase inversa para dar el compuesto del título (3,94 g, 71%) en forma de un sólido rojo oscuro. LCMS (ES+): 381,5 [MH]+.
Compuesto intermedio 239
2-({4-[6-(Butilcarbamoil)piridin-2-il]-1,4-diazepan-1-il}metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000059_0003
El compuesto intermedio 82 (130 mg, 0,47 mmol) se disolvió en DCM (6 ml) y se añadieron éster terc-butílico del ácido 2-formil-morfolina-4-carboxílico (111 mg, 0,52 mmol) y NaBH(OAc)3 (498 mg, 2,40 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se añadieron éster terc-butílico del ácido 2-formil-morfolina-4-carboxílico (50,6 mg, 0,24 mmol) y NaBH(OAc)3 (50,9 mg, 0,24 mmol) adicionales y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml), se inactivó con agua (5 ml) y la fracción orgánica se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (5 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó parcialmente por cromatografía en columna para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (156 mg, 70%). LCMS (ES+): 476,4 [MH]+.
Compuesto intermedio 240
4-{4-[6-(5-Ciclopropil-4-metil-1H-imidazol-2-il)piridin-2-il]piperazin-1 -il}azepan-1 -carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000060_0001
El compuesto intermedio 240 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 237, usando el compuesto intermedio 223 en lugar del compuesto intermedio 222, para dar el compuesto del título bruto (56%) en forma de una goma amarilla. LCMS (ES+): 481,3 [MH]+.
Compuesto intermedio 241
3-[2-(4-Bencil-1,4-diazepan-1-il)-2-oxoetil]morfolina-4-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000060_0002
Se disolvieron el ácido 4-N-Boc-morfolina-3-acético (500 mg, 2,04 mmol) y bencil-homopiperazina (388 mg, 2,04 mmol) en DMF (20 ml) y se enfriaron a 0°C. Se añadieron DIPEA (553 mg, 4,28 mmol) y HBTU (773 mg, 2,04 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se repartió entre DCM (100 ml) y agua (50 ml). La fracción orgánica se lavó con Na2CÜ3 ac 1 M (25 ml), salmuera (25 ml), se secó (MgSÜ4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa para dar el compuesto del título (730 mg, 86%) en forma de una goma amarillo claro. LCMS (ES+): 418,4 [MH]+.
Compuesto intermedio 242
1-(4-Bencil-1,4-diazepan-1-il)-2-[4-(propan-2-il)morfolin-3-il]etan-1-ona
Figure imgf000060_0003
El compuesto intermedio 241 (730 mg, 1,75 mmol) se disolvió en DCM (20 ml) y se añadió TFA (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en DCM (20 ml) y se añadió acetona (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min, se añadió NaBH(OAc)3 (1,11 g, 5,25 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 6 d. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 ml), se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (25 ml), salmuera (25 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (0,62 g, 99%) en forma de una goma amarillo claro. LCMS (ES+): 360,5 [MH]+.
Compuesto intermedio 243
1-{2-[4-(Propan-2-il)morfolin-3-il]etil}-1,4-diazepano
Figure imgf000060_0004
El compuesto intermedio 242 (0,62 g, 1,73 mmol) se disolvió en THF (20 ml), se añadió LiAlH4 (0,71 ml, 2,4 M en THF, 1,70 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con salmuera (10 ml) y se repartió entre DCM (50 ml) y agua (20 ml). La fracción acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se hidrogenó usando un H-Cube (80 bar, 60°C, 1 ml/min) sobre Pd/C al 10% para dar el compuesto del título (0,42 g, 95%) en forma de una goma amarilla. LCMS (ES+): 256,5 [MH]+.
Compuesto intermedio 244
Metanosulfonato de 3-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)propilo
Figure imgf000061_0001
Se disolvieron 3-bromo-1-propanol (100 mg, 0,72 mmol), K2CO3 (249 mg, 1,80 mmol) y 1,2,3,4-tetrahidrisoquinolina (95,8 mg, 0,72 mmol) en MeCN (2 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en DCM (10 ml) y se añadieron cloruro de metanosulfonilo (82,4 mg, 0,72 mmol) y Et3N (87,4 mg, 0,86 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, se diluyó con DCM (20 ml), se lavó con solución ac. sat. de NaHCO3 (20 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título bruto (72,2 mg) en forma de una goma incolora. LCMS (ES+): 270,3 [MH]+.
Compuesto intermedio 245
Metanosulfonato de 3-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)propilo
Figure imgf000061_0002
El compuesto intermedio 245 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 244, usando hidrocloruro de 3,3-difluoropirrolidina en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, para dar el compuesto del título (150 mg, 86%) en forma de una goma incolora. LCMS (ES+): 244,2 [MH]+.
Compuesto intermedio 246
6-[4-(3-Cloro-2-hidroxipropil)-1,4-diazepan-1-il]-N-(piridin-3-ilmetil)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000061_0003
Se suspendieron el compuesto intermedio 87 (500 mg, 1,61 mmol) y NaHCO3 (141 mg, 1,69 mmol) en EtOH (20 ml), se añadió epiclorohidrina (156 mg, 1,69 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 d. Se añadió más epiclorohidrina (78,0 mg, 0,85 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 d. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (206 mg, 32%) en forma de un sólido blanco. LCMS (ES+): 404 [MH]+.
Compuesto intermedio 247
3-[(4-Bencil-1,4-diazepan-1-il)carbonil]-4-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000061_0004
Se disolvió ácido (S)-4-Boc-2-piperazinacarboxílico (530 mg, 2,17 mmol) en MeOH (25 ml) y se añadió formaldehído (1,76 ml, al 37% en peso en agua, 21,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min, se añadió NaBH(OAc)3 (0,92 g, 4,34 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa. El residuo y bencil-homopiperazina (0,41 g, 2,17 mmol) se disolvieron en DMF (20 ml) y se enfriaron a 0°C. Se añadieron DIPEA (0,59 g, 4,56 mmol) y HBTU (0,82 g, 2,17 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se repartió entre DCM (100 ml) y agua (50 ml). La fracción orgánica se lavó con Na2CO3 ac. 1 M (25 ml), salmuera (25 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa para dar el compuesto del título (0,64 g, 71%) en forma de una goma amarillo claro. LCMS (ES+): 417,4 [MH]+.
Compuesto intermedio 248
1-Bencil-4-{[1-metil-4-(propan-2-il)piperazin-2-il]carbonil}-1,4-diazepano
Figure imgf000062_0001
El compuesto intermedio 247 (0,64 g, 1,54 mmol) se disolvió en DCM (20 ml), se añadió TFA (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se disolvió en DCM (20 ml) y se añadió acetona (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y se añadió NaBH(OAc)3 (0,98 g, 4,63 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h, se diluyó con DCM (50 ml), se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (25 ml), salmuera (25 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (0,46 g, 82%) en forma de una goma amarillo claro. Lc MS (ES+): 359,5 [MH]+.
Compuesto intermedio 249
1-{[1-Metil-4-(propan-2-il)piperazin-2-il]metil}-1,4-diazepano
Figure imgf000062_0002
El compuesto intermedio 248 (0,46 g, 1,27 mmol) se disolvió en THF (20 ml) y se añadió LiAlH4 (0,54 ml, 2,4 M en THF, 1,27 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h, se inactivó con salmuera (10 ml) y se repartió entre DCM (50 ml) y agua (20 ml). La fracción acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se hidrogenó usando un H-Cube (80 bar, 60°C, 1 ml/min) sobre Pd/C al 10% para dar el compuesto del título (0,29 g, 89%) en forma de una goma amarilla. LCMS (ES+): 255,5 [MH]+.
Compuesto intermedio 250
(2S)-2-(Hidroximetil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000062_0003
Se disolvió ácido (S)-N-Boc-2-morfolina-carboxílico (2,00 g, 8,65 mmol) en THF (30 ml) y se añadió borano (25,9 ml, 1,0 M en THF, 25,9 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2,5 h y se inactivó con agua (10 ml). La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se disolvió en DCM (30 ml), se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (2 x 20 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título bruto (1,74 g, 92%) en forma de un aceite amarillo pálido. LCMS (ES+): 240,3 [MNa]+.
Compuesto intermedio 251
(2S)-2-(Hidroximetil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo
0=%
O )— ^ NBoc
Se disolvieron el compuesto intermedio 250 (500 mg, 2,30 mmol) y IBX (1,29 g, 4,60 mmol) en DCE (20 ml) y se calentaron a 70°C durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (10 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título bruto (684 mg) en forma de un aceite amarillo pálido.
Compuesto intermedio 252
(2R)-2-[(4-{6-[(Piridin-4-il)carbamoil]piridin-2-il}-1,4-diazepan-1-il)metil]morfolina-4-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000062_0004
El compuesto intermedio 83 (150 mg, 0,50 mmol) se disolvió en DCM (6 ml) y se añadieron el compuesto intermedio 251 (119 mg, 0,55 mmol) y NaBH(OAc)3 (535 mg, 2,52 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se añadieron compuesto intermedio 251 (52,7 mg, 0,25 mmol) y NaBH(OAc)3 (51,9 mg, 0,25 mmol) adicionales y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml) y se inactivó con agua (5 ml). La fracción orgánica se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (5 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (211 mg, 84% de rendimiento).
Compuesto intermedio 253
N-(Ciclopropilmetil)-6-{4-[3-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)propil]-1,4-diazepan-1-il}piridina-2-carboxamida
Figure imgf000063_0001
Se disolvieron el compuesto intermedio 81 (150 mg, 0,55 mmol), N-(3-bromopropil)-ftalimida (147 mg, 0,55 mmol) y K 2 CO 3 (113 mg, 0,82 mmol) en MeCN (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con DCM, se agitó con resina de isocianato durante 2 h, se filtró y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (240 mg, 95%) en forma de una goma amarilla. LCMS (ES+): 462,8 [MH]+.
Compuesto intermedio 254
1-(Piridin-2-il)-1,4-diazepano
Figure imgf000063_0002
Se disolvieron 2-cloropiridina (3,00 g, 26,4 mmol), DIPEA (9,20 ml, 52,8 mmol) y homopiperazina (7,90 g, 79,3 mmol) en DMA (10 ml) y se calentaron usando un aparato de microondas (180-200°C, absorción alta) durante 40 min. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (150 ml), se lavó con solución ac. sat. de Na 2 CO 3 (100 ml), salmuera (100 ml), se secó (MgSO 4 ) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (3,41 g, 72%) en forma de un líquido marrón. LCMS (ES+): 178,6 [MH]+.
Compuestos intermedios 255-257
Los compuestos intermedios 255-257 se prepararon de forma similar al compuesto intermedio 254, por reacción de SNAr de 2-cloropiridinas con homopiperazina; véase la tabla 14 a continuación.
Tabla 14: Reacciones de SNAr de 2-cloropiridinas
Figure imgf000063_0003
Figure imgf000063_0004
Figure imgf000064_0003
Compuesto intermedio 258
1-(Piperidin-4-il)-4-(piridin-2-il)-1,4-diazepano
Figure imgf000064_0001
El compuesto intermedio 254 (400 mg, 2,26 mmol) se disolvió en DCM (5 ml) y se añadieron Boc-piperidona (540 mg, 2,71 mmol) y NaBH(OAc)3 (2,39 g, 11,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h, se diluyó con DCM (20 ml) y se inactivó con agua (15 ml). La fracción orgánica se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (10 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en DCM (2 ml), se añadió TFA (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se disolvió en DCM (10 ml), se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (5 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título bruto (361 mg, 61%) en forma de un sólido amarillo. LCMS (ES+): 261,7 [MH]+.
Compuestos intermedios 259-261
Los compuestos intermedios 259-261 se prepararon de forma similar al compuesto intermedio 258, por alquilación reductora y desprotección de los compuestos intermedios 255-257; véase la tabla 15 a continuación.
Tabla 15: Preparación de compuestos intermedios de 4-(piperidin-4-il)-1,4-diazepan-1-il]piridina
Figure imgf000064_0002
Figure imgf000064_0004
Compuesto intermedio 262
4-{1-[(2-Clorofenil)metil]piperidin-4-il}-1,4-diazepan-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000065_0001
Se disolvieron el compuesto intermedio 25 (10,0 g, 44,7 mmol) y Boc-homopiperazina (9,85 g 49,2 mmol) en DCM (250 ml) y se añadió NaBH(OAc)3 (47,4 g, 224 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 18 h y se inactivó con agua (200 ml). La fracción orgánica se lavó con Na2CO3 ac. 1 M (200 ml), salmuera (100 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (11,0 g, 60%) en forma de un líquido incoloro. Lc MS (ES+): 408,7 [MH]+.
Compuesto intermedio 263
1-{1-[(2-Clorofenil)metil]piperidin-4-il}-1,4-diazepano
Figure imgf000065_0002
El compuesto intermedio 262 (11,0 g, 27,0 mmol) se disolvió en DCM (100 ml), se añadió TFA (10,0 ml, 135 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se repartió entre DCM (200 ml) y agua (200 ml). La fracción acuosa se hizo básica a pH 14 con NaOH, se extrajo con DCM (3 x 100 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (7,42 g, 89%) en forma de un líquido amarillo pálido. LCMS (ES+): 308,7 [MH]+.
Compuesto intermedio 264
2-Bromo-N-(ciclopropilmetil)-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure imgf000065_0003
Se disolvieron ácido 2-bromotiazol-4-carboxílico (500 mg, 2,40 mmol), aminometilciclopropano (247 pl, 2,88 mmol), EDC.HCl (1,01 g, 5,29 mmol), HOBN (1,08 g, 6,01 mmol) y NEM (765 pl, 6,01 mmol) en DCM (30 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. La fracción orgánica se lavó con solución ac. sat. de NaHCO3 (30 ml), HCl ac. 1 M (30 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (404 mg, 64%) en forma de un sólido blanco. LCMS (Es+): 261,4 [MH]+.
Compuesto intermedio 265
2-Cloro-N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]-6-metilpirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000065_0004
El compuesto intermedio 265 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 264, usando ácido 2-cloro-4-metilpirimidina-5-carboxílico en lugar de ácido 2-bromotiazol-4-carboxílico y 1-(3-aminopropil)imidazol en lugar de aminometilciclopropano, para dar el compuesto del título bruto. LCMS (ES+): 280,5 [MH]+.
Compuesto intermedio 266
6-Cloro-N-(ciclopropilmetil)-4-metilpiridina-2-carboxamida
Figure imgf000065_0005
Se disolvió ácido 6-cloro-4-metilpiridina-2-carboxílico (422 mg, 2,46 mmol) en DCM (10 ml) y se añadieron cloruro de oxalilo (422 pl, 4,92 mmol) y DMF (100 pl). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h, los disolventes se separaron a vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con DCM. El residuo se disolvió en DCM (10 ml), se añadieron DIPEA (1,63 ml, 9,84 mmol) y aminometilciclopropano (427 pl, 4,92 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (40 ml), se lavó con solución ac. sat. de NaHCO3 (50 ml), HCl ac. 1 M (50 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (494 mg, 69%) en forma de un líquido amarillo. LCMS (ES+): 225,5 [MH]+.
Compuesto intermedio 267
2-Cloro-N-(ciclopropilmetil)piridina-4-carboxamida
Figure imgf000066_0001
El compuesto intermedio 267 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 264, usando ácido 2-cloroisonicotínico en lugar de ácido 2-bromotiazol-4-carboxílico, para dar el compuesto del título (58%) en forma de un sólido amarillo pálido. LCMS (ES+): 211,5 [MH]+.
Compuesto intermedio 268
N-(Ciclopropilmetil)-2-(1,4-diazepan-1-il)piridina-4-carboxamida
Figure imgf000066_0002
El compuesto intermedio 268 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 81, usando el compuesto intermedio 267 en lugar del compuesto intermedio 38, para dar el compuesto del título bruto en forma de un líquido amarillo. LCMS (ES+): 275,7 [MH]+.
Compuesto intermedio 269
N-(Ciclopropilmetil)-2-[4-(piperidin-4-il)-1,4-diazepan-1-il]piridina-4-carboxamida
Figure imgf000066_0003
El compuesto intermedio 269 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 119, usando el compuesto intermedio 268 en lugar del compuesto intermedio 81, para dar el compuesto del título (37%) en forma de un líquido amarillo. LCMS (ES+): 358,7 [MH]+.
Compuesto intermedio 270
6-Cloro-N-(ciclopropilmetil)-5-metoxipiridina-2-carboxamida
Figure imgf000066_0004
El compuesto intermedio 270 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 264, usando ácido 6-cloro-5-metoxipiridina-2-carboxílico en lugar de ácido 2-bromotiazol-4-carboxílico, para dar el compuesto del título (75%) en forma de un líquido incoloro. LCMS (ES+): 241,5 [MH]+.
Compuesto intermedio 271
N-(Ciclopropilmetil)-6-(1,4-diazepan-1-il)-5-metoxipiridina-2-carboxamida
El compuesto intermedio 271 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 81, usando el compuesto intermedio 270 en lugar del compuesto intermedio 38, para dar el compuesto del título bruto en forma de un líquido amarillo. LCMS (ES+): 305,7 [MH]+.
Compuesto intermedio 272
N-(Ciclopropilmetil)-5-metoxi-6-[4-(piperidin-4-il)-1,4-diazepan-1-il]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000067_0001
El compuesto intermedio 272 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 119, usando el compuesto intermedio 271 en lugar del compuesto intermedio 81, para dar el compuesto del título (24%) en forma de un líquido amarillo. LCMS (ES+): 388,7 [MH]+.
Compuesto intermedio 273
6-[4-(Piperidin-4-il)-7,7-dideuterio-1,4-diazepan-1-il]-N-(piridin-4-il)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000067_0002
El compuesto intermedio 273 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 176, usando 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de 3-fluoro-4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo, para dar el compuesto del título bruto (100%) en forma de un líquido amarillo. Lc MS (ES+): 383,5 [MH]+.
Compuesto intermedio 274
N-(1-{6-[(Piridin-4-il)carbamoil]piridin-2-il}piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000067_0003
El compuesto intermedio 274 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 201, usando 4-N-(tercbutoxicarbonil)aminopiperidina en lugar de éster terc-butílico del ácido 3-amino-piperidina-1-carboxílico, para dar el compuesto del título bruto en forma de un sólido blanco. LCMS (ES+): 398,4 [MH]+.
Ejemplo 1
Procedimiento general A
N-(Oxan-4-ilmetil)-6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}piridina-2-carboxamida
Figure imgf000067_0004
Se disolvieron el compuesto intermedio 135 (75,0 mg, 0,22 mmol), EDC.HCl (91,3 mg, 0,48 mmol), HONB (97,0 mg, 0,54 mmol) y NEM (275 pl, 2,16 mmol) en dCm (1 ml). Se añadió 4-aminometiltetrahidropirano (125 mg, 1,08 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml) y la fracción orgánica se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (20 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (31,4 mg, 33%) en forma de una goma incolora. HRMS (ESl+) calculado para C25H41N5O2: 443,326026, encontrado 443,326896. HPLC: Rf 3,70 min, 100% de pureza.
Ejemplo 2
Procedimiento general B
N-(Oxan-4-il)-6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}piridina-2-carboxamida
Figure imgf000068_0001
Se disolvieron el compuesto intermedio 135 (650 mg, 1,88 mmol), 4-aminotetrahidropirano (210 mg, 2,07 mmol), DIPEA (970 mg, 7,52 mmol) y HBTU (710 mg, 1,88 mmol) en DMF (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 h. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se diluyó con DCM (100 ml), se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (10 ml), se secó (MgSO4) y los disolventes se separaron a vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa se desaló (K2CO3 en DCM) para dar el compuesto del título (300 mg, 38%) en forma de una goma incolora. HRMS (ESI+) calculado para C24H39N5O2: 429,310376, encontrado 429,311726. HPLC: Rf 3,61 min, 100% de pureza.
Ejemplo 3
N-[3-(1H-Imidazol-1-il)propil]-6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}piridina-2-carboxamida
Figure imgf000068_0002
El compuesto intermedio 135,3TFA (217 mg, 0,32 mmol) se disolvió en DCM (3 ml), se añadieron cloruro de oxalilo (232 pl, 2,70 mmol) y DMF (100 pl) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 h. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se disolvió en Dc M (3 ml). Se añadieron DIPEA (446 pl, 2,70 mmol) y 1-(3-aminopropil)imidazol (129 pl, 1,08 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2,5 d. Se añadió DCM (30 ml) y la mezcla de reacción se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (25 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa y cromatografía en columna para dar el compuesto del título (7,16 mg, 6%) en forma de una goma amarilla. HRMS (ESI+) calculado para C25H39N7O: 453,321609, encontrado 453,320079. HPLC: Rf 3,92 min, 100% de pureza.
Ejemplos 4-58
Los ejemplos 4-58 se prepararon de forma similar a los ejemplos 1-2, haciendo reaccionar los compuestos intermedios 135 y 136 con la amina adecuada; véase la tabla 16 a continuación.
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000069_0002
Figure imgf000069_0003
Figure imgf000069_0004
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
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Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
Ejemplo 59
N-(Ciclopropilmetil)-6-{4-[1-(1,3-difluoropropan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}piridina-2-carboxamida
Figure imgf000079_0001
Se disolvieron el compuesto intermedio 81 (100 mg, 0,36 mmol) y el compuesto intermedio 7 (64,6 mg, 0,36 mmol) en DCM (10 ml) y se añadió NaBH(OAc)3 (386 mg, 1,82 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 d, se diluyó con DCM (50 ml), se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (40 ml), salmuera (30 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (2,80 mg, 2%) en forma de una goma incolora. h Rm S (ESI+) calculado para C23H35F2N5O: 435,280967, encontrado 435,280897. HPLC: Rf 3,86 min, 100% de pureza.
Ejemplos 60-124
Los ejemplos 60-124 se prepararon de forma similar al ejemplo 59, haciendo reaccionar los compuestos intermedios 81-88, 90-115 y 117 con el derivado de piperidin-4-ona adecuado; véase la tabla 17 a continuación.
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000080_0002
Figure imgf000080_0003
Figure imgf000080_0004
Figure imgf000081_0001
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0 _0 _ Q ’cO Q _(/) TD O TD0 E
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(0/) 3Q _ E
o O
Figure imgf000089_0001
Ejemplo 125
N-(Ciclopropilmetil)-3-metil-6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}piridina-2-carboxamida
Figure imgf000090_0001
El ejemplo 125 se preparó de forma similar al ejemplo 63, usando el compuesto intermedio 195 en lugar del compuesto intermedio 81, para dar el compuesto del título (12%) en forma de una goma amarilla. HRMS (ESI+) calculado para C24H39N5O: 413,315461, encontrado 413,315661. HPLC: Rf 4,01 min, 98,7% de pureza.
Ejemplo 126
1-[1-(2,3-Dihidro-1H-inden-1-il)piperidin-4-il]-4-(1,3-tiazol-2-il)-1,4-diazepano
Figure imgf000090_0002
Se disolvieron el compuesto intermedio 196 (150 mg, 0,82 mmol) y el compuesto intermedio 19 racémico (176 mg, 0,82 mmol) en DCM (15 ml) y se añadió NaBH(OAc)3 (867 mg, 4,09 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h, se diluyó con DCM (25 ml), se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (30 ml), salmuera (25 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (64,1 mg, 21%) en forma de un sólido blanco. Hr MS (Es I+) calculado para C22H30N4S: 382,219118, encontrado 382,220358. HPLC: Rf 3,45 min, 98,9% de pureza.
Ejemplo 127
N-(Ciclopropilmetil)-6-{4-[1-(1-metoxipropan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}piridina-2-carboxamida
Figure imgf000090_0003
Se disolvieron el compuesto intermedio 119 (90,0 mg, 0,25 mmol) y metoxiacetona (22,2 mg, 0,25 mmol) en DCM (7 ml) y se añadió NaBH(OAc)3 (267 mg, 1,25 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 d, se diluyó con DCM (50 ml), se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (30 ml), salmuera (30 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa y se desaló (K2CO3 en DCM) para dar el compuesto del título (13,4 mg, 12%) en forma de una goma amarillo claro. Hr MS (ESI+) calculado para C24H39N5O2429,310376, encontrado 429,311516. HPLC: Rf 3,94 min, 99,1% de pureza.
Ejemplos 128-139
Los ejemplos 128-139 se prepararon de forma similar al ejemplo 127, haciendo reaccionar los compuestos intermedios 119-123 con el aldehído o cetona adecuado; véase la tabla 18 a continuación.
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000091_0002
Figure imgf000091_0003
Figure imgf000091_0004
Figure imgf000092_0001
Ejemplo 140
1-Metil-2-(6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}piridin-2-il)-1H-1,3-benzodiazol
Figure imgf000093_0001
Se disolvieron el compuesto intermedio 135 (200 mg, 0,58 mmol), EDC.HCl (167 mg, 0,87 mmol), HONB (156 mg, 0,87 mmol), N-metil-1,2-fenilendiamina (177 mg, 1,45 mmol) y DIPEA (144 ml, 0,87 mmol) en DCM (4 ml) y se agitaron a 45°C en un tubo sellado durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml), se lavó con solución ac. sat. de NaHCO3 (25 ml), salmuera (25 ml) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna, se disolvió en ácido acético (2 ml) y se calentó usando un aparato de microondas (150°C, absorción alta) durante 30 min. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se disolvió en DCM (25 ml), se lavó con solución ac. sat. de NaHCO3 (25 ml), salmuera (25 ml) y se concentró a vacío. El producto se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (44,3 mg, 18%) en forma de una goma incolora. HRMS (ESI+) calculado para C26H36N6; 433,30742, encontrado 433,30667. HPLC: Rf 3,66 min, 100% de pureza.
Ejemplos 141-152
Los ejemplos 141-152 se prepararon de forma similar al ejemplo 140, haciendo reaccionar el compuesto intermedio 135 con la anilina adecuada; véase la tabla 19 a continuación.
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000094_0002
Figure imgf000094_0003
Figure imgf000095_0001
Ejemplo 153
1-[6-(5-Metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-il]-4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepano
Figure imgf000096_0001
Se disolvieron el compuesto intermedio 137 (125 mg, 0,35 mmol) y DIPEA (108 mg, 0,83 mmol) en DCM (10 ml), se añadió cloruro de acetilo (28,6 mg, 0,36 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se repartió entre DCM (75 ml) y solución ac. sat. de Na2CO3 (25 ml) y la fracción orgánica se separó y se lavó con salmuera (25 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se suspendió en MeCN (2 ml) y xilenos (5 ml) y se calentó a 150°C durante 3 h. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (10,0 mg, 11%) en forma de una goma amarilla. HRMS (ESI+) calculado para C21H32N6O: 384,26376, encontrado 384,26221. HPLC: Rf 3,64 min, 98,5% de pureza.
Ejemplo 154
1-{1-[(2R)-Butan-2-il]piperidin-4-il}-4-[6-(5-propil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-il]-1,4-diazepano
Figure imgf000096_0002
El ejemplo 154 se preparó de forma similar al ejemplo 153, usando el compuesto intermedio 138 en lugar del compuesto intermedio 137 y cloruro de butanoilo en lugar de cloruro de acetilo, para dar el compuesto del título (8%) en forma de una goma amarilla. HRMS (ESI+) calculado para C24H38N6O; 427,31799, encontrado 427,31772. HPLC: Rf 4,60 min, 100% de pureza.
Ejemplos 155-167
Los ejemplos 155-167 se prepararon de forma similar al ejemplo 153, haciendo reaccionar el compuesto intermedio 137 con el cloruro de acilo adecuado; véase la tabla 20 a continuación.
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000097_0002
Figure imgf000098_0001
Ejemplo 168
1-[6-(2-Metil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)piridin-2-il]-4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepano
Figure imgf000099_0001
El compuesto intermedio 139 (317 mg, 0,86 mmol) se disolvió en DMF (6 ml), se añadió NaH (69,0 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 1,71 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió una solución de Mel (182 mg, 1,28 mmol) en DMF (1 ml). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante la noche y se añadió salmuera (25 ml). La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se lavó con heptano y se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (14,0 mg, 4%) en forma de un sólido amarillo. HRMS (ESI+) calculado para C20H32N8: 384,274993, encontrado 384,276623. HPLC: Rf 6,20 min, 97,7% de pureza.
Ejemplo 169
1-[6-(3-Ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2-il]-4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepano
Figure imgf000099_0002
El compuesto intermedio 135 (130 mg, 0,36 mmol) se disolvió en DCM (10 ml) y se añadieron cloruro de oxalilo (92,0 mg, 0,72 mmol) y DMF (100 pl). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h y los disolventes se separaron a vacío. Se disolvieron el residuo y DlPEA (111 mg, 0,86 mmol) en DCM (75 ml) y se enfriaron a 0°C. Se añadió N'-hidroxiciclopropanocarboximidamida (37,0 mg, 0,37 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se repartió entre DCM (75 ml) y solución ac. sat. de Na2CO3 (25 ml) y la fracción orgánica se lavó con salmuera (25 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se suspendió en xilenos (10 ml) y se calentó a 150°C durante 1 h. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (5,20 mg, 4%) en forma de una goma amarilla. HRMS (ESI+) calculado para C23H34N6O: 410,27941, encontrado 410,28058. HPLC: Rf 4,18 min, 98,6% de pureza.
Ejemplo 170
1-[6-(3-Fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2-il]-4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepano
Figure imgf000099_0003
El ejemplo 170 se preparó de forma similar al ejemplo 169, usando N'-hidroxibencenocarboximidamida en lugar de N'-hidroxiciclopropanocarboximidamida, para dar el compuesto del título (6%) en forma de una goma amarilla. HRMS (ESI+) calculado para C26H34N6O: 446,27941, encontrado 446,28042. HPLC: Rf 4,73 min, 98,2% de pureza.
Ejemplo 171
1-[6-(5-Butil-1,3-oxazol-2-il)piridin-2-il]-4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepano
Figure imgf000099_0004
El compuesto intermedio 143 (222 mg, 0,50 mmol) se disolvió en MeCN (1,5 ml) y se añadió a una solución de PPh3 (393 mg, 1,50 mmol) y hexacloroetano (355 mg, 1,50 mmol) en MeCN (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min, se añadió Et3N (300 mg, 3,00 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante la noche. Se añadió una solución adicional de PPh3 (131 mg, 0,50 mmol) y hexacloroetano (119 mg, 0,50 mmol) en MeCN (1 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante la noche. Se añadieron salmuera y solución ac. sat. de NaHCO3 y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml y 2 x 30 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (20,0 mg, 9%) en forma de una goma naranja. HRMS (ESI+) calculado para C25H39N5O: 425,315461, encontrado 425,316761. HPLC: Rf 4,74 min, 98,8% de pureza.
Ejemplo 172
1-[6-(5-Ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il]-4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepano
Figure imgf000100_0001
Se calentaron el compuesto intermedio 146 (249 mg, 0,58 mmol) y POCl3 (7 ml) a 100°C durante 3 h. Los disolventes se separaron a vacío, se añadió solución ac. sat. de Na2CO3 (13 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (x 3), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (15,0 mg, 6%) en forma de una goma amarillo claro. HRMS (ESI+) calculado para C23H34N6O: 410,27941, encontrado 410,28076. HPLC: Rf 3,76 min, 98,1% de pureza.
Ejemplo 173
Trihidrocloruro de 1 -[6-(4-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-2-il]-4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepano
Figure imgf000100_0002
Se calentaron el compuesto intermedio 148 (45,0 mg, 0,11 mmol), hidrato de hidrazona (4 ml) y MeOH (unas gotas) a temperatura de reflujo durante 4 h. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna y HPLC de fase inversa. El residuo se disolvió en DCM (10 ml) y HCl (5 ml, 2,0 M en Et2O) y los disolventes se separaron a vacío para dar el compuesto del título (3,60 mg, 9%) en forma de una goma amarillo claro. HRMS (ESI+) calculado para C22H34N6; 382,284495, encontrado 382,285835. HPLC: Rf 3,30 min, 100% de pureza.
Ejemplos 174-184
Los ejemplos 174-184 se prepararon de forma similar al ejemplo 63, por alquilación reductora; véase la tabla 21 a continuación.
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000101_0002
Figure imgf000101_0003
Figure imgf000101_0004
O O
<D Eo o Id 0 Q) _q o Q _(/) b
Figure imgf000102_0001
* Ejemplo 185
6-{4-[3-Fluoro-1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridin-3-ilmetil)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000103_0001
El compuesto intermedio 43 (224 mg, 0,90 mmol) se disolvió en dioxano (3 ml) y se añadieron NaOtBu (111 mg, 1,15 mmol), Pd2(dba)3 (30,1 mg, 0,03 mmol), Xantphos (53,7 mg, 0,07 mmol) y el compuesto intermedio 183 (200 mg, 0,82 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 3 d. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se disolvió en DCM, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (5,61 mg, 1%) en forma de un sólido amarillo claro. HRMS (ESI+) calculado para C25H35FN6O: 454,285638, encontrado 454,287278. HPLC: Rf 3,07 min, 99,7% de pureza.
Ejemplo 186
6-{5,5-Dideuterio-4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridin-4-il)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000103_0002
Se disolvieron el compuesto intermedio 173 (150 mg, 0,54 mmol), el compuesto intermedio 159 (123 mg, 0,54 mmol), BINAP (33,6 mg, 0,05 mmol), acetato de paladio (8,50 mg, 0,04 mmol) y Cs2CO3 (264 mg, 0,81 mmol) en dioxano (2 ml) y se calentaron a 100°C durante 4 d. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (14,1 mg, 6%) en forma de una goma amarillo claro. HRMS (ESI+) calculado para C24H32[2H]2N6O: 424,29506, encontrado 424,29411. HPLC: Rf 3,43 min, 98,5% de pureza.
Ejemplos 187-202
Los ejemplos 187-202 se prepararon de forma similar al ejemplo 186, por reacciones de Buchwald-Hartwig con los compuestos intermedios 173 y 174; véase la tabla 22 a continuación.
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000106_0001
Ejemplo 203
6 -(4 -{1 -[(2 -C lo ro -4 -flu o ro fe n il)m e til]p ip e r id in -4 - il}-5 ,5 -d id e u te r io -1 ,4 -d ia z e p a n -1 - il) -N -(p ir id in -4 - il)p ir id in a -2 -ca rb o xa m id a
Figure imgf000107_0001
El compuesto intermedio 175 (200 mg, 0,52 mmol) se disolvió en DCM (30 ml) y se añadieron 2-cloro-4-fluorobenzaldehído (166 mg, 1,05 mmol) y NaBH(OAc)3 (554 mg, 2,61 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h, se diluyó con DCM (30 ml), se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (30 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (69,7 mg, 25%) en forma de un sólido amarillo pálido. h Rm S (ESI+) calculado para C28H30[2H]2ClFN6O: 524,246666, encontrado 524,245956. HPLC: Rf 3,93 min, 99,3% de pureza.
Ejemplos 204-209
Los ejemplos 204-209 se prepararon de forma similar al ejemplo 203, haciendo reaccionar los compuestos intermedios 175, 185, 191 y 273 con el aldehído adecuado; véase la tabla 23 a continuación.
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000108_0002
Figure imgf000108_0003
Figure imgf000109_0001
Ejemplo 210
6 -{4 -[3 -F lu o ro -1 -(p ro p a n -2 - il)p ip e r id in -4 - il]-1 ,4 -d ia z e p a n -1 - il}-N -(p ir id in -4 - il)p ir id in a -2 -c a rb o x a m id a
Figure imgf000110_0001
El ejemplo 210 se preparó de forma similar al ejemplo 203, usando el compuesto intermedio 125 en lugar del compuesto intermedio 175 y acetona en lugar de 2-cloro-4-fluorobenzaldehído, para dar el compuesto del título (22%) en forma de una goma incolora. HRMS (ESI+) calculado para C24H33FN6O: 440,269988, encontrado 440,271298. HPLC: Rf 3,40 min, 100% de pureza.
Ejemplos 211-214
Los ejemplos 211-214 se prepararon de forma similar al ejemplo 210, haciendo reaccionar los compuestos intermedios 126, 176 y 177 con la cetona adecuada; véase la tabla 24 a continuación.
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000111_0002
Figure imgf000111_0003
Ejemplo 215
6 -{4 -[2 -M e til-1 -(p ro p a n -2 - il)p ip e r id in -4 - il]-1 ,4 -d ia z e p a n -1 - il}-N -(p ir id in -3 - ilm e til)p ir id in a -2 -c a rb o x a m id a
Figure imgf000112_0001
El ejemplo 215 se preparó de forma similar al ejemplo 203, usando el compuesto intermedio 127 en lugar del compuesto intermedio 175 y acetona en lugar de 2-cloro-4-fluorobenzaldehído, para dar el compuesto del título (1%) en forma de un sólido blanco. HRMS (ESI+) calculado para C26H38N6O: 450,31071, encontrado 450,31244. h PlC: Rf 3,24 min, 100% de pureza.
Ejemplo 216
N-(Ciclopropilmetil)-6-{4-[(3R)-3-hidroxi-1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}piridina-2-carboxamida
Figure imgf000112_0002
El ejemplo 216 se preparó de forma similar al ejemplo 203, usando el compuesto intermedio 128 en lugar del compuesto intermedio 175 y acetona en lugar de 2-cloro-4-fluorobenzaldehído, para dar el compuesto del título (14%) en forma de un sólido blanco. HRMS (ESI+) calculado para C23H37N5O2: 415,294726, encontrado 415,295486. HPLC: Rf 3,58 min, 100% de pureza.
Ejemplo 217
N-(Ciclopropilmetil)-6-{10-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-3,10-diazabiciclo[4.3.1]decan-3-il}piridina-2-carboxamida
Figure imgf000112_0003
El ejemplo 217 se preparó de forma similar al ejemplo 63, usando el compuesto intermedio 192 en lugar del compuesto intermedio 81, para dar el compuesto del título (11%) en forma de una goma incolora. HRMS (ESI+) calculado para C26H41N5O: 439,331111, encontrado 439,333241. HPLC: Rf 4,18 min, 98,9% de pureza.
Ejemplo 218
6-(10-{1-[(2-Clorofenil)metil]piperidin-4-il}-3,10-diazabiciclo[4.3.1]decan-3-il)-N-(piridin-4-il)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000112_0004
El ejemplo 218 se preparó de forma similar al ejemplo 217, usando el compuesto intermedio 193 en lugar del compuesto intermedio 192 y el compuesto intermedio 25 en lugar de 1-(propan-2-il)piperidin-4-ona, para dar el compuesto del título (23%) en forma de un sólido amarillo. HRMS (ESI+) calculado para C31H37ClN6O: 544,271738, encontrado 544,271478. HPLC: Rf 4,08 min, 99,4% de pureza.
Ejemplo 219
1-(6-{4-[1-(Propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}piridin-2-il)butan-1-ona
Figure imgf000112_0005
El compuesto intermedio 184 (100 mg, 0,26 mmol) se disolvió en THF (3 ml) y se añadió bromuro de propilmagnesio (1,28 ml, 2 M en Et2O, 2,57 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en DCM (20 ml), se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (15 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (20,2 mg, 21%) en forma de una goma amarilla. HRMS (ESI+) calculado para C22H36N4O: 372,288912, encontrado 372,290132. HPLC: Rf 4,18 min, 99,2% de pureza.
Ejemplo 220
2-Fenil-1-(6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}piridin-2-il)etan-1-ona
Figure imgf000113_0001
El compuesto intermedio 184 (342 mg, 0,88 mmol) se disolvió en THF (8 ml) y se añadió cloruro de bencilmagnesio (8,78 ml, 1 M en Et2O, 8,78 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h y los disolventes se separaron a vacío. El residuo se disolvió en DCM (20 ml), se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (15 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (2,83 mg, 1%) en forma de una goma amarilla. HRm S (ESI+) calculado para C26H36N4O: 420,288912, encontrado 420,290762. HPLC: Rf 4,50 min, 99,6% de pureza.
Ejemplo 221
6-({1-[1-(Propan-2-il)azepan-4-il]piperidin-4-il}oxi)-N-(piridin-4-il)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000113_0002
El compuesto intermedio 200 (102 mg, 0,26 mmol) se disolvió en DCM (3 ml) y se añadieron acetona (19,0 pl, 0,26 mmol) y NaBH(OAc)3 (273 mg, 1,29 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 d, se diluyó con DCM (30 ml) y se inactivó con solución ac. sat. de Na2CO3 (20 ml). La fracción acuosa se extrajo con dCm (2 x 15 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (0,86 mg, 1%) en forma de una goma incolora. HRMS (ESI+) calculado para C25H35N5O2: 437,279075, encontrado 437,279315. HPLC: Rf 3,45 min, 95,6% de pureza.
Ejemplo 222
6-({1-[1-(Propan-2-il)piperidin-4-il]piperidin-3-il}amino)-N-(piridin-4-il)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000113_0003
El compuesto intermedio 201 (54,0 mg, 0,14 mmol) se disolvió en DCM (4 ml) y se añadió TFA (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se repartió entre DCM (20 ml) y NaOH ac. 1 M (20 ml). La fracción acuosa se hizo básica a pH 14 con NaOH y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en DCM (5 ml) y se añadieron 1-(propan-2-il)piperidin-4-ona (40,0 pl, 0,27 mmol) y NaBH(OAc)3 (57,0 mg, 0,30 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 d. Se añadieron 1-(propan-2-il)piperidin-4-ona (40,0 pl, 0,27 mmol) y NaBH(OAc)3 (57,0 mg, 0,30 mmol) adicionales. La mezcla de reacción se agitó durante 1 d. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml) y se inactivó con agua (5 ml). La fracción orgánica se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (5 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (2,33 mg, 4%) en forma de una goma blanca. LCMS (ES+): 423,2 [MH]+. HPLC: Rf 3,49 min, 99,2% de pureza.
Ejemplo 223
(3R)-1-[6-(4-Ciclopropil-1H-imidazol-2-il)piridin-2-il]-N-{[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]metil}pirrolidin-3-amina
Figure imgf000114_0001
El compuesto intermedio 206 (75,0 mg, 0,18 mmol) se disolvió en THF (5 ml), la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió LiAlH4 (0,71 ml, 2,4 M en THF, 1,77 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 h y se enfrió a 0°C. La mezcla de reacción se diluyó con Et2Ü (20 ml) y se inactivó con agua (0,40 ml) y NaOH ac. 1 M (0,20 ml). Se añadió MgSO4 y la reacción se agitó durante 15 min, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (8,39 mg, 12%) en forma de un sólido de color beige. HRMS (ESI+) calculado para C24H36N6: 409,30742, encontrado 409,30701. HPLC: Rf 3,61 min, 99,4% de pureza.
Ejemplo 224
(3R)-N-{[(3S)-1-Ciclopentilpirrolidin-3-il]metil}-1-[6-(4-ciclopropil-5-metil-1H-imidazol-2-il)piridin-2-il]pirrolidin-3-amina
Figure imgf000114_0002
El ejemplo 224 se preparó de forma similar al ejemplo 223, usando el compuesto intermedio 210 en lugar del compuesto intermedio 206, para dar el compuesto del título (22,1 mg, 44%) en forma de un sólido blanco. HRMS (ESI+) calculado para C26H38N6: 435,32307, encontrado 435,32275. HPLC: Rf 3,58 min, 98,4% de pureza.
Ejemplo 225
(3R)-N-{[(3R)-1-Ciclopentilpirrolidin-3-il]metil}-1-[6-(4-ciclopropil-5-metil-1H-imidazol-2-il)piridin-2-il]pirrolidin-3-amina
Figure imgf000114_0003
El ejemplo 225 se preparó de forma similar al ejemplo 223, usando el compuesto intermedio 211 en lugar del compuesto intermedio 206, para dar el compuesto del título (30,3 mg, 46%) en forma de un sólido blanco. HRMS (ESI+) calculado para C26H38N6: 435,32307, encontrado 435,32291. HPLC: Rf 3,57 min, 98,4% de pureza.
Ejemplo 226
6-[(3R)-3-({[(3S)-1-Ciclopentilpirrolidin-3-il]metil}amino)pirrolidin-1-il]-N-(piridin-4-il)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000114_0004
El compuesto intermedio 213 (300 mg, 0,82 mmol) se disolvió en DCM (10,0 ml), se añadieron ciclopentanona (72,3 mg, 0,86 mmol) y NaBH(OAc)3 (347 mg, 1,64 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml) y se inactivó con agua (5 ml). La fracción orgánica se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (5 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (98,9 mg, 28%). HRMS (ESI+) calculado para C25H34N6O: 435,28669, encontrado 435,28659. HPLC: Rf 3,26 min, 100% de pureza.
Ejemplo 227
6-[(3R)-3-({[(3R)-1-Ciclopentilpirrolidin-3-il]metil}amino)pirrolidin-1-il]-N-(piridin-4-il)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000115_0001
El ejemplo 227 se preparó de forma similar al ejemplo 226, usando el compuesto intermedio 214 en lugar del compuesto intermedio 213, para dar el compuesto del título (6%) en forma de un sólido amarillo pálido. HRMS (ESI+) calculado para C25H34N6O: 435,28669, encontrado 435,28711. HPLC: Rf 3,27 min, 100% de pureza.
Ejemplo 228
6-[(3R)-3-{[(1-Ciclopentilpiperidin-4-il)metil]amino}pirrolidin-1-il]-N-(piridin-4-il)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000115_0002
El compuesto intermedio 215 se disolvió en DCM (10 ml) y se añadieron ciclopentanona (170 mg, 2,02 mmol) y NaBH(OAc)3 (779 mg, 3,68 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, se diluyó con DCM (25 ml) y se inactivó con agua (10 ml). La fracción orgánica se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (510 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (10,9 mg, 1%) en forma de un sólido blanco. HRMS (ESI+) calculado para C26H36N6O: 449,30234, encontrado 449,30127. HPLC: Rf 3,25 min, 99,8% de pureza.
Ejemplo 229
[(1-Ciclopentilpirrolidin-3-il)metil](2-{[6-(5-ciclopropil-1H-imidazol-2-il)piridin-2-il]amino}etil)amina
Figure imgf000115_0003
El compuesto intermedio 225 (150 mg, 0,37 mmol) se disolvió en THF (5 ml) a 0°C y se añadió gota a gota LiAlH4 (1,00 ml, 2,4 M en THF, 2,40 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 67°C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a -5°C) y se inactivó con agua (98 pl), NaOH ac. al 15% (98 pl) y agua (300 pl). El residuo se extrajo con EtOAc (7 x 10 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por HPLc de fase inversa y cromatografía en columna para dar el compuesto del título (4,07 mg, 3%) en forma de una goma amarillo claro. Lc Ms (ES+): 395,2 [MH]+. HPLC: Rf 3,70 min, 99,6% de pureza.
Ejemplo 230
1-Ciclopentil-N-(2-{[6-(5-ciclopropil-1H-imidazol-2-il)piridin-2-il]amino}etil)piperidin-3-amina
Figure imgf000115_0004
El compuesto intermedio 228 (226 mg, 0,53 mmol) se disolvió en DCM (4 ml), se añadió TFA (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se desaló usando un cartucho de SPE de MP-TsOH, eluyendo con amoniaco 7 N en MeOH. La mitad del residuo se disolvió en DCM (5 ml) y se añadieron ciclopentanona (19,8 pl, 0,22 mmol) y NaBH(OAc)3 (85,7 mg, 0,40 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, se diluyó con DCM (10 ml) y se inactivó con agua (5 ml). La fracción orgánica se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (5 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título bruto (13,2 mg, 17%) en forma de un sólido blanco HRMS (ESI+) calculado para C23H34N6: 395,29177, encontrado 395,29117. HPLC: Rf 3,63 min, 98,2% de pureza. Ejemplo 231
N-{2-[(1-Ciclopentilpiperidin-3-il)amino]etil}-6-(5-ciclopropil-4-metil-1H-imidazol-2-il)piridin-2-amina
Figure imgf000116_0001
El ejemplo 231 se preparó de forma similar al ejemplo 230, usando el compuesto intermedio 229 en lugar del compuesto intermedio 228, para dar el compuesto del título (22%) en forma de un sólido blanco. HRMS (ESI+) calculado para C24H36N6: 409,30742, encontrado 409,30695. HPLC: Rf 3,81 min, 96,7% de pureza.
Ejemplo 232
1-Ciclopentil-N-(2-{[6-(5-ciclopropil-4-metil-1H-imidazol-2-il)piridin-2-il]amino}etil)piperidin-4-amina
Figure imgf000116_0002
El ejemplo 232 se preparó de forma similar al ejemplo 231, usando el compuesto intermedio 230 en lugar del compuesto intermedio 229, para dar el compuesto del título (11%) en forma de un sólido blanco. HRMS (ESI+) calculado para C24H36N6: 409,30742, encontrado 409,30737. HPLC: Rf 3,78 min, 98,4% de pureza.
Ejemplo 233
N-{2-[(1-Ciclopentilpirrolidin-3-il)amino]etil}-6-(5-ciclopropil-1H-imidazol-2-il)piridin-2-amina
Figure imgf000116_0003
El ejemplo 233 se preparó de forma similar al ejemplo 230, usando el compuesto intermedio 231 en lugar del compuesto intermedio 228, para dar el compuesto del título (11%) en forma de un sólido blanquecino. HRMS (ESI+) calculado para C22H32N6: 381,27612, encontrado 381,27554. HPLC: Rf 3,74 min, 98,5% de pureza.
Ejemplo 234
6-[(2-{[1-(Propan-2-il)azepan-4-il]amino}etil)amino]-N-(piridin-4-il)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000116_0004
El ejemplo 234 se preparó de forma similar al ejemplo 230, usando el compuesto intermedio 232 en lugar del compuesto intermedio 228 y acetona en lugar de ciclopentanona, para dar el compuesto del título (18%) en forma de una goma incolora. HRMS (ESI+) calculado para C22H32N6O: 396,26376, encontrado 396,26423. HPLC: Rf 3,35 min, 95,1% de pureza.
Ejemplo 235
1-[(2R)-Butan-2-il]-N-(2-{[6-(4-etil-1H-imidazol-2-il)piridin-2-il]amino}etil)piperidin-4-amina
Figure imgf000116_0005
El compuesto intermedio 217 (168 mg, 0,73 mmol) se disolvió en DCM (3 ml) y se añadieron (R)-1-sec-butilpiperidin-4-ona (169 mg, 1,09 mmol) y NaBH(OAc)3 (308 mg, 1,45 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, se diluyó con DCM (10 ml) y se inactivó con agua (5 ml). La fracción orgánica se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (5 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (66,7 mg, 25%) en forma de un sólido blanco. HRMS (ESI+) calculado para C21H34N6: 371,29177, encontrado 371,29163. HPLC: Rf 3,52 min, 99,5% de pureza.
Ejemplo 236
N-(2-{[6-(5-Ciclopropil-4-metil-1H-imidazol-2-il)piridin-2-il]amino}etil)-1-(propan-2-il)piperidin-4-amina
Figure imgf000117_0001
El ejemplo 236 se preparó de forma similar al ejemplo 235, usando el compuesto intermedio 218 en lugar del compuesto intermedio 217 y 1-(propan-2-il)piperidin-4-ona en lugar de (R)-1-sec-butil-piperidin-4-ona, para dar el compuesto del título (9%) en forma de un sólido blanco. HRMS (ESI+) calculado para C22H34N6: 383,29177, encontrado 383,29147. HPLC: Rf 3,60 min, 97,2% de pureza.
Ejemplo 237
N-(2-{[3-(Ciclopentilamino)propil]amino}etil)-6-(5-ciclopropil-1H-imidazol-2-il)piridin-2-amina
Figure imgf000117_0002
El ejemplo 237 se preparó de forma similar al ejemplo 229, usando el compuesto intermedio 235 en lugar del compuesto intermedio 225, para dar el compuesto del título (17%) en forma de una goma amarilla. HRMS (ESI+) calculado para C21H32N6: 369,27612, encontrado 369,27597. HPLC: Rf 3,62 min, 99,3% de pureza.
Ejemplo 238
6-[Metil(2-{metil[1-(propan-2-il)azepan-4-il]amino}etil)amino]-N-(piridin-4-il)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000117_0003
El compuesto intermedio 220 (163 mg, 0,64 mmol) se disolvió en DCM (10 ml) y se añadieron el compuesto intermedio 236 (299 mg, 1,93 mmol) y NaBH(OAc)3 (880 mg, 3,21 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 d, se diluyó con DCM (20 ml) y se inactivó con solución ac. sat. de Na2CO3 (20 ml). La fracción acuosa se extrajo con DCM (2 x 15 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (2,49 mg, 1%) en forma de una goma incolora. HRMS (ESI+) calculado para C24H36N6O: 424,29506, encontrado 424,29622. HPLC: Rf 3,43 min, 100% de pureza.
Ejemplo 239
6-[(3-{[1-(Propan-2-il)piperidin-4-il]amino}propil)amino]-N-(piridin-4-il)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000117_0004
El ejemplo 239 se preparó de forma similar al ejemplo 238, usando el compuesto intermedio 221 en lugar del compuesto intermedio 220 y 1-(propan-2-il)piperidin-4-ona en lugar del compuesto intermedio 236, para dar el compuesto del título (1%) en forma de un sólido amarillo. HRMS (ESI+) calculado para C22H32N6O: 396,26376, encontrado 396,26402. h PlC: Rf 3,38 min, 98,3% de pureza.
Ejemplo 240
6-(4-{1-[(2-Metilfenil)metil]azepan-4-il}piperazin-1-il)-N-(piridin-4-il)piridina-2-carboxamida
El compuesto intermedio 238 (250 mg, 0,30 mmol) se disolvió en MeCN (20 ml) y se añadieron K2CO3 (220 mg, 1,58 mmol) y bromuro de 2-metilbencilo (50,0 mg, 0,29 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 3 h y los disolventes se separaron a vacío. El residuo se repartió entre DCM (100 ml) y agua (50 ml), la fracción orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO4) y los disolventes se separaron a vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (0,050 g, 38%) en forma de una goma amarillo claro. HRMs (ESI+) calculado para C29H36N6O: 484,29506, encontrado 484,29613. HPLC: Rf 3,86 min, 98,9% de pureza.
Ejemplo 241
6-(4-{1-[(2-Cloro-4-fluorofenil)metil]azepan-4-il}piperazin-1-il)-N-(piridin-4-il)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000118_0001
El compuesto intermedio 238 (50,0 mg, 0,53 mmol) se disolvió en DCM (20 ml) y se añadieron 2-cloro-4-fluorobenzaldehído (170 mg, 1,05 mmol) y NaBH(OAc)3 (0,56 g, 2,63 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 96 h, se diluyó con DCM (50 ml), se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (75 ml), salmuera (50 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (0,060 g, 23%) en forma de una goma amarilla. HRMS (ESI+) calculado para C28H32ClFN6O: 522,231016, encontrado 522,233146. HPLC: Rf 3,91 min, 100% de pureza.
Ejemplo 242
6-{4-[1-(Propan-2-il)azepan-4-il]piperazin-1-il}-N-(piridin-4-il)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000118_0002
El compuesto intermedio 237 (71,0 mg, 0,15 mmol) se disolvió en DCM (10 ml), se añadió TFA (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h. Los disolventes se separaron a vacío, el residuo se disolvió en DCM (10 ml), y se añadieron acetona (17,2 mg, 0,30 mmol) y NaBH(OAc)3 (157 mg, 0,74 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 7 h, se diluyó con DCM (20 ml), se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (25 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (12,4 mg, 20%) en forma de una goma amarillo claro. HRMS (ESI+) calculado para C24H34N6O: 422,27941, encontrado 422,28141. HPLC: Rf 3,35 min, 97,4% de pureza.
Ejemplo 243
4-{4-[6-(5-Ciclopropil-4-metil-1H-imidazol-2-il)piridin-2-il]piperazin-1-il}-1-(propan-2-il)azepan
Figure imgf000118_0003
El ejemplo 243 se preparó de forma similar al ejemplo 242, usando el compuesto intermedio 240 en lugar del compuesto intermedio 237, para dar el compuesto del título (49%) en forma de un sólido blanco. HRMS (ESI+) calculado para C25H38N6: 423,32307, encontrado 423,32147. HPLC: Rf 3,67 min, 99,6% de pureza.
Ejemplo 244
6-(4-{[(2R)-4-(Propan-2-il)morfolin-2-il]metil}-1,4-diazepan-1-il)-N-(piridin-4-il)piridina-2-carboxamida
El ejemplo 244 se preparó de forma similar al ejemplo 242, usando el compuesto intermedio 252 en lugar del compuesto intermedio 237, para dar el compuesto del título (15%) en forma de un sólido blanco. HRMS (ESI+) calculado para C24H34N6O2: 438,274324, encontrado 438,275684. HPLC: Rf 3,51 min, 99,1% de pureza.
Ejemplo 245
1-Ciclopentil-4-{4-[6-(5-ciclopropil-4-metil-1H-imidazol-2-il)piridin-2-il]piperazin-1-il}azepano
Figure imgf000119_0001
El ejemplo 245 se preparó de forma similar al ejemplo 243, usando ciclopentanona en lugar de acetona, para dar el compuesto del título (28%) en forma de un sólido blanco. HRMS (Es I+) calculado para C27H40N6: 449,33872, encontrado 449,33856. Hp Lc : Rf 3,80 min, 99,4% de pureza.
Ejemplo 246
1-Ciclopentil-N-(2-{[6-(5-ciclopropil-4-metil-1H-imidazol-2-il)piridin-2-il]amino}etil)azepan-4-amina
Figure imgf000119_0002
El ejemplo 246 se preparó de forma similar al ejemplo 245, usando el compuesto intermedio 233 en lugar del compuesto intermedio 240, para dar el compuesto del título (12%) en forma de un sólido blanco. HRMS (ESI+) calculado para C25H38N6: 423,32307, encontrado 423,32214. HPLC: Rf 3,78 min, 98,1% de pureza.
Ejemplo 247
{[(3S)-1-Ciclopentilpirrolidin-3-il]metil}(2-{[6-(5-ciclopropil-4-metil-1H-imidazol-2-il)piridin-2-il]amino}etil)amina
Figure imgf000119_0003
El ejemplo 247 se preparó de forma similar al ejemplo 223, usando el compuesto intermedio 227 en lugar del compuesto intermedio 206, para dar el compuesto del título (8,77 mg, 8%) en forma de un sólido blanco. HRMS (ESI+) calculado para C24H36N6: 409,30742, encontrado 409,30582. HPLC: Rf 3,50 min, 98,2% de pureza.
Ejemplo 248
6-(4-{[(2-Clorofenil)metil]amino}piperidin-1-il)-N-(ciclopropilmetil)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000119_0004
Se disolvieron el compuesto intermedio 203 (427 mg, 1,38 mmol) y 2-clorobenzaldehído (193 mg, 1,38 mmol) en DCM (10 ml) y se añadió NaBH(OAc)3 (1,46 g, 6,88 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h y se inactivó con solución ac. sat. de Na2CO3 (5 ml). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml), se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (3 x 15 ml), salmuera (15 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (22,9 mg, 4%) en forma de una goma amarillo claro. HRMS (ESI+) calculado para C22H27ClN4O; 399,19462, encontrado 399,19543. PLC: Rf 5,16 min, 100% de pureza.
Ejemplo 249
6-(4-{[1-(Propan-2-il)piperidin-4-il]amino}piperidin-1-il)-N-(piridin-4-il)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000120_0001
El compuesto intermedio 274 (254 mg, 0,64 mmol) se disolvió en DCM (8 ml), se añadió TFA (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se repartió entre DCM (20 ml) y NaOH ac. 1 M (10 ml). La fracción acuosa se hizo básica a pH 14 con NaOH y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y los disolventes se separaron a vacío. El residuo se disolvió en DCM (6 ml) y se añadieron 1-(propan-2-il)piperidin-4-ona (78,0 pl, 0,53 mmol) y NaBH(OAc)3 (111 mg, 0,50 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 d. Se añadieron 1-(propan-2-il)piperidin-4-ona (78,0 pl, 0,53 mmol) y NaBH(OAc)3 (111 mg, 0,50 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml), se inactivó con agua (5 ml) y la fracción orgánica se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (5 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (22,0 mg, 11%) en forma de un sólido blanco. HRMS (ESI+) calculado para C24H34N6O: 422,27941, encontrado 422,28129. HPLC: Rf 3,53 min, 100% de pureza.
Ejemplo 250
N-Butil-6-(4-{[4-(propan-2-il)morfolin-2-il]metil}-1,4-diazepan-1-il)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000120_0002
El ejemplo 250 se preparó de forma similar al ejemplo 242 usando el compuesto intermedio 239 en lugar del compuesto intermedio 237, para dar el compuesto del título (19%) en forma de una goma incolora. HRMS (ESI+) calculado para C23H39N5O2: 417,310376, encontrado 417,312286. HPLC: Rf 3,99 min, 100% de pureza.
Ejemplo 251
6-{4-[(2-Cloro-4-fluorofenil)metil]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridin-4-il)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000120_0003
El compuesto intermedio 83 (256 mg, 0,86 mmol) se disolvió en DCM (15 ml), se añadieron 2-cloro-4-fluorobenzaldehído (149 mg, 0,94 mmol) y NaBH(OAc)3 (907 mg, 4,28 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (30 ml), se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (35 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (116 mg, 31%) en forma de una goma amarillo claro. HRMS (ESI+) calculado para C23H23ClFN5O: 439,157516, encontrado 439,157156. HPLC: Rf 4,40 min, 100% de pureza.
Ejemplo 252
N-(Ciclopropilmetil)-6-{4-[3-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)propil]-1,4-diazepan-1-il}piridina-2-carboxamida
Figure imgf000120_0004
Se disolvieron el compuesto intermedio 81 (100 mg, 0,36 mmol), K2CO3 (75,6 mg, 0,55 mmol) y el compuesto intermedio 244 (98,2 mg, 0,36 mmol) en MeCN (2 ml) y se calentaron a 70°C durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con DCM (20 ml) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (28,4 mg, 17%) en forma de una goma amarilla. HRMS (ESI+) calculado para C27H37N5O: 447,299811, encontrado 447,298621. HPLC: Rf 4,18 min, 97,5% de pureza.
Ejemplo 253
N-(Ciclopropilmetil)-6-{4-[3-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)propil]-1,4-diazepan-1-il}piridina-2-carboxamida
Figure imgf000121_0001
El ejemplo 253 se preparó de forma similar al ejemplo 252, usando el compuesto intermedio 245 en lugar del compuesto intermedio 244, para dar el compuesto del título en forma de una goma incolora (15,3 mg, 10%). HRMS (ESI+) calculado para C22H33F2N5O: 421,265317, encontrado 421,265627. HPLC: Rf 3,85 min, 98,8% de pureza. Ejemplo 254
6-{4-[2-Hidroxi-3-(propan-2-ilamino)propil]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridin-3-ilmetil)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000121_0002
El compuesto intermedio 246 (206 mg, 0,51 mmol) se disolvió en IPA (10 ml), se añadió isopropilamina (151 mg, 2,55 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (192 mg, 88%) en forma de un sólido blanco. HRMS (ESI+) calculado para C23H34N6O2: 426,274324, encontrado 426,276264. HPLC: Rf 2,98 min, 98,3% de pureza.
Ejemplo 255
1-[6-(4-Ciclopropil-1H-imidazol-2-il)piridin-2-il]-4-[4-(pirrolidin-1-il)ciclohexil]-1,4-diazepano
Figure imgf000121_0003
Se disolvieron el compuesto intermedio 106 (520 mg, 1,37 mmol) y 4-(pirrolidin-1-il)ciclohexan-1-ona (687 mg, 4,11 mmol) en DCM (10 ml) y se añadió NaBH(OAc)3(1,02 g, 4,80 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, se vertió en Na2CO3 ac. 1 M (25 ml) y se extrajo con DCM (3 x 25 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (31,0 mg, 5%) en forma de un sólido blanco. HRMS (ESI+) calculado para C26H38N6: 435,32307, encontrado 435,32434. HPLC: Rf 3,68 min, 99,7% de pureza.
Ejemplo 256
6-[4-(4-terc-Butilciclohexil)-1,4-diazepan-1-il]-N-(piridin-3-ilmetil)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000121_0004
Se disolvieron el compuesto intermedio 134 (100 mg, 0,28 mmol), 3-(aminometil)-piridina (45,1 mg, 0,42 mmol), HBTU (106 mg, 0,28 mmol) y DIPEA (108 mg, 0,83 mmol) en DMF (2 ml) y se agitaron durante 4 h. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (2,87 mg, 2%) en forma de una goma incolora. HRMS (ESI+) calculado para C27H39N5O: 449,315461, encontrado 449,316351. HPLC: Rf 4,77 min, 99,2% de pureza.
Ejemplo 257
N-(Piridin-4-il)-6-(4-{4-[2-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]ciclohexil}-1,4-diazepan-1-il)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000121_0005
Se agitaron el compuesto intermedio 83 (100 mg, 0,34 mmol), 4-(2-trifluorometil-pirrolidin-1-il)-ciclohexanona (98,9 mg, 0,42 mmol) y NaBH(OAc)3 (356 mg, 1,68 mmol) durante 7 d. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (15 ml), se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (25 ml), salmuera (20 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (5,67 mg, 3%) en forma de una goma amarillo claro. HRMS (ESI+) calculado para C27H35F3N6O: 516,282444, encontrado 516,281974. HPLC: Rf 4,11 min, 99,2% de pureza.
Ejemplo 258
6-[4-(3-{[(2-Clorofenil)metil]amino}propil)-1,4-diazepan-1-il]-N-(ciclopropilmetil)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000122_0001
El compuesto intermedio 253 (200 mg, 0,43 mmol) e hidrazina monohidrato (27,8 mg, 0,87 mmol) se disolvieron en EtOH (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 6 h. Los disolventes se separaron a vacío y se añadieron 2-clorobenzaldehído (122 mg, 0,87 mmol), DCM (10 ml) y NaBH(OAc)3 (459 mg, 2,17 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 ml), se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (40 ml), salmuera (30 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (13,2 mg, 7%) en forma de una goma incolora. HRMS (ESI+) calculado para C25H34ClN5O: 455,245188, encontrado 455,245878. HPLC: Rf 4,36 min, 99,1% de pureza.
Ejemplo 259
6-(4-{1-[(2-Clorofenil)metil]piperidin-4-il}-1,4-diazepan-1-il)piridina-2-carbonitrilo
Figure imgf000122_0002
El ejemplo 136 (50,0 mg, 0,12 mmol) se disolvió en THF (1 ml), la mezcla de reacción se enfrió a -5°C y se añadieron anhídrido trifluoroacético (19,8 pl, 0,14 mmol) y Et3N (39,0 pl, 0,28 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 h, se concentró a vacío, se diluyó con DCM (20 ml), se lavó con solución ac. sat. de Na2CO3 (10 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (12,4 mg, 26%) en forma de un sólido amarillo. HRMS (ESI+) calculado para C23H28ClN5: 409,203324, encontrado 409,203394. HPLC: Rf 4,32 min, 98,1% de pureza.
Ejemplo 260
[6-(4-{1-[(2-Clorofenil)metil]piperidin-4-il}-1,4-diazepan-1-il)piridin-2-il]metanol
Figure imgf000122_0003
El compuesto intermedio 133 (190 mg, 0,43 mmol) se disolvió en MeOH (5 ml) y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C. Se añadió NaBH4 (64,9 mg, 1,72 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 2 d. Se añadió NaBH4 (64,9 mg, 1,72 mmol) adicional y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 3 d. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se repartió entre DCM (25 ml) y solución ac. sat. de Na2CO3 (20 ml). La fracción orgánica se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (31,4 mg, 18%) en forma de un sólido blanquecino. Hr MS (ESI+) calculado para C23H31ClN4O: 414,218639, encontrado 414,218919. HPLC: Rf 3,37 min, 100% de pureza.
Ejemplo 261
1-{1-[(2-Clorofenil)metil]piperidin-4-il}-4-(piridin-2-il)-1,4-diazepano
Figure imgf000122_0004
El compuesto intermedio 258 (361 mg, 1,39 mmol) se disolvió en DCM (15 ml), se añadieron 2-clorobenzaldehído (343 pl, 3,05 mmol) y NaBH(OAc)3 (1,18 g, 5,55 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (30 ml) y se inactivó con agua (15 ml). La fracción orgánica se lavó con solución ac. sat.
de Na2CO3 (15 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (49,4 mg, 9%) en forma de una goma incolora. HRMS (ESI+) calculado para C22H29c IN4: 384,208075, encontrado 384,208755. HPLC: Rf 3,34 min, 99,2% de pureza.
Ejemplos 262 -264;
Los ejemplos 262 y 264, se prepararon de forma similar al ejemplo 261, usando los compuestos intermedios 259­ 261 en lugar del compuesto intermedio 258; véase la tabla 25 a continuación.
Figure imgf000124_0001
Ejemplo 265
2-(4-{1-[(2-Clorofenil)metil]piperidin-4-il}-1,4-diazepan-1-il)-N-(ciclopropilmetil)-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure imgf000125_0001
El compuesto intermedio 264 (100 mg, 0,38 mmol) y el compuesto intermedio 263 (589 mg, 1,91 mmol) se disolvieron en DMA (2 ml) y la mezcla de reacción se calentó usando un aparato de microondas (180°C, absorción alta) durante 20 min. La mezcla de reacción se repartió entre DCM (40 ml) y solución ac. sat. de Na2CO3 (20 ml). La fracción orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en DCM, se agitó con resina de isocianato, durante 3 h y se filtró. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna y HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (20,4 mg, 11%) en forma de un sólido blanquecino. HRMS (ESI+) calculado para C25H34ClN5OS: 487,217259, encontrado 487,217919. HPLC: Rf 4,14 min, 99,5% de pureza.
Ejemplo 266
2-(4-{1-[(2-Clorofenil)metil]piperidin-4-il}-1,4-diazepan-1-il)-N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]-6-metilpirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000125_0002
El ejemplo 266 se preparó de forma similar al ejemplo 265, usando el compuesto intermedio 265 en lugar del compuesto intermedio 264, para dar el compuesto del título (2%) en forma de una goma amarilla. HRMS (ESI+) calculado para C29H39ClN8O: 550,293536, encontrado 550,293396. HPLC: Rf 3,70 min, 100% de pureza.
Ejemplo 267
1-{1-[(2-Clorofenil)metil]piperidin-4-il}-4-(1,3-tiazol-2-il)-1,4-diazepano
Figure imgf000125_0003
Se disolvió 2-bromotiazol (234 mg, 1,43 mmol) en dioxano (2 ml) y se añadieron ferc-butóxido sódico (175 mg, 1,82 mmol), Pd2(dba)3 (47,6 mg, 0,05 mmol), Xantphos (84,9 mg, 0,10 mmol) y el compuesto intermedio 263 (400 mg, 1,30 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 106°C durante 3 d y los disolventes se separaron a vacío. El residuo se disolvió en DCM, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (39,7 mg, 8%) en forma de una goma amarilla. HRMS (ESI+) calculado para C20H27ClN4S: 390,164495, encontrado 390,164375. HPLC: Rf 3,38 min, 99,3% de pureza.
Ejemplo 268
6-(4-{1-[(2-Clorofenil)metil]piperidin-4-il}-1,4-diazepan-1-il)-N-(ciclopropilmetil)-4-metilpiridina-2-carboxamida
Figure imgf000125_0004
El ejemplo 268 se preparó de forma similar al ejemplo 267, usando el compuesto intermedio 266 en lugar de 2-bromotiazol, para dar el compuesto del título (4%) en forma de una goma amarilla. HRMS (ESI+) calculado para C28H38ClN5O: 495,276489, encontrado 495,277109. HPLC: Rf 4,51 min, 100% de pureza.
Ejemplo 269
2-(4-{1-[(2-Clorofenil)metil]piperidin-4-il}-1,4-diazepan-1-il)-N-(ciclopropilmetil)piridina-4-carboxamida
Figure imgf000126_0001
El ejemplo 269 se preparó de forma similar al ejemplo 132, usando el compuesto intermedio 269 en lugar del compuesto intermedio 119, para dar el compuesto del título (12%) en forma de un sólido blanquecino. HRMS (ESI+) calculado para C27H36ClN5O: 481,260839, encontrado 481,262979. HPLC: Rf 3,84 min, 98,8% de pureza.
Ejemplo 270
6-(4-{1-[(2-Clorofenil)metil]piperidin-4-il}-1,4-diazepan-1-il)-N-(ciclopropilmetil)-5-metoxipiridina-2-carboxamida
Figure imgf000126_0002
El ejemplo 270 se preparó de forma similar al ejemplo 132, usando el compuesto intermedio 272 en lugar del compuesto intermedio 119, para dar el compuesto del título (6%) en forma de una goma incolora. HRMS (ESI+) calculado para C28H38ClN5O2: 511,271403, encontrado 511,273083. HPLC: Rf 4,37 min, 100% de pureza.
Ensayos biológicos
Ensayo de calcio funcional de CXCR4
La actividad funcional de los compuestos de ensayo se ensayó de forma rutinaria midiendo la capacidad de los compuestos para antagonizar la actividad de CXCR4 de una forma dependiente de la dosis, usando un ensayo de FLIPR, lector de placa de imágenes fluorescentes, del flujo de calcio.
Células HEK293 humanas transfectadas con CXCR4 se cultivaron en medio Eagle modificado por Dulbecco que contenía glucosa 4,5 g/l, L-glutamina, piruvato, geneticina 50 pg/ml e higromicina B 250 pg/ml, y se mantuvieron a 37°C en una atmósfera controlada humidificada, con 5% de CO2. Se llevaron a cabo subcultivos cada 2-3 d.
En la confluencia las células se levantaron usando PBS exento de Ca2+ y Mg2+/EDTA al 0,02% (p/v), se centrifugaron a 1000 rpm durante 3 min y se volvieron a suspender con 2,5 x 105 células/ml. Las células se cultivaron en una placa negra con fondo transparente, revestida con poli-d-lisina de 384 pocillos (Becton Dickinson) con 7500 células/pocillo. Las placas se incubaron durante la noche a 37°C con 5% de CO2. El día del experimento las células se lavaron con tampón de incubación (HBSS que contenía probenecida 2,5 mM, BSA al 0,1% en p/v y HEPES 10 mM, pH 7,4, a 37°C). Después de lavado, las células se cargaron con colorante Fluo-4 AM (Molecular probes) en concentración 2 pM que contenía ácido plurónico 0,48 pg/ml, durante 60 min a 37°C con 5% de CO2. Después de lavado por completo con tampón de incubación, las células se preincubaron durante 10 min a 37°C antes de usar.
Se usó un protocolo de agonista/antagonista combinado para medir cambios en la concentración de calcio intracelular. Se añadió el compuesto (antagonista) a la placa de células usando un lector de placa de imágenes fluorométrico (FLIPR) (Molecular Devices, Sunnyvale, CA, EE.UU.). Se registró la fluorescencia base cada segundo durante 10 segundos antes de la adición del compuesto (10 pl) y se registró la fluorescencia cada segundo durante 1 min y después cada 6 segundos durante 1 min más. Después se añadió SDF1a (concentración de CE50) y usando FLIPR se registró la fluorescencia como se ha descrito antes. Se llevó a cabo el cálculo del ajuste de curva y parámetros usando GraphPad Prism 4,0 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA).
Se encontró que todos los compuestos ilustrados de la invención eran inhibidores muy potentes de CXCR4 (véase la tabla 26).
Tabla 26: actividad funcional de CXCR4
(A: <20 nM, B: 20-100 nM, C: 100-500 nM, D: 500-1000 nM)
Figure imgf000126_0003
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000128_0001
Eficacia en ensayos de VIH in vitro
El ejemplo 30 ha demostrado una potente actividad en dos ensayos in vitro indicando la potencial utilidad de los compuestos de ensayo para el tratamiento del VIH.
El ejemplo 30 se ensayó en un ensayo de unión del VIH, que detecta compuestos que bloquean la unión del virus VIH-1IIIB (CXCR4-trópico) a células.
El ensayo de unión del VIH-1 CXCR4-trópico usa células MAGI-CCR5 que expresan de forma natural el CXCR4, que se diseñaron para expresar niveles altos de CD4 y CCR5 y para contener una copia del promotor LTR de VIH-1 que dirige la expresión del gen de la 13-galactosidasa tras la transactivación de Tat del VIH-1. Las células se incuban con el ejemplo 30 y el virus VIH-1 iiib CXCR4-trópico durante 3 horas antes de lavado para separar el fármaco y virus no unidos. Se añade medio de nueva aportación y las placas se incuban durante 48 horas después de lo cual se mide la eficacia antivírica como la inhibición de la expresión del indicador 13-galactosidasa y la citotoxicidad se sigue por tinción con MTS.
La figura 1 muestra el efecto del ejemplo 30 en el ensayo de unión del VIH-1 CXCR4-trópico. Más específicamente, la figura 1 muestra que el ejemplo 30 inhibe la unión del VIH-1 CXCR4-trópico con una CI50 de 40 nM.
El ejemplo 30 también se ensayó en un ensayo antivírico de VIH que detecta compuestos que bloquean la multiplicación del VIH-1IIIB (CXCR4-trópico) a través de dianas en el ciclo de vida vírico. El ensayo antivírico usa células MAGI-CCR5 que expresan el CXCR4 de forma natural que se modificaron genéticamente para expresar niveles altos de CD4 y CCR5 y contener una copia del promotor LTR de VIH-1 que dirige la expresión del gen de la 13-galactosidasa tras la transactivación de Tat del VIH-1. Las células se incuban con el ejemplo 30 y el virus VIH-1 iiib CXCR4-trópico durante 48 horas, después de lo cual se mide la eficacia antivírica como la inhibición de la expresión del indicador 13-galactosidasa y la citotoxicidad se sigue por tinción con MTS.
La figura 2 muestra el efecto del ejemplo 30 en el ensayo antivírico del VIH. Más específicamente, la figura 2 muestra que el ejemplo 30 inhibe la actividad antivírica del VIH-1, con una CI5030 nM.
Eficacia in vivo
El estudio investigó la capacidad del ejemplo 30, solo y en combinación con G-CSF, para inducir la movilización in vivo de leucocitos en ratones C57BL/6, así como progenitores hematopoyéticos desde la médula ósea a la sangre periférica, valorado por la evaluación de la frecuencia de colonias de células formadoras de colonia (CFC). Las muestras de sangre periférica de cada grupo de ensayo se recogieron 1 h después de inyección. El recuento de leucocitos (WBC) se determinó a partir de la sangre periférica recogida para cada ratón individual. Se evaluaron los progenitores clonogénicos de los linajes multipotenciales (UFC-GEMM). Se añadieron células de sangre periférica a MethoCult® 3434 en cultivos por triplicado, para el cultivo en placa (0,5-3 x 105 células/placa). Los cultivos se incubaron durante 8 días a 37°C, 5% de CO2 en incubadores humidificados. Se contó el número de colonias de UFC-GEMM mediante microscopio, usando un microscopio invertido, de placas de cultivo de forma adecuada. La figura 3 muestra un aumento significativo de leucocitos en la circulación (WBC) 1 hora después de tratamiento con el ejemplo 30, cuando se compara con ratones en el grupo de control con vehículo. El tratamiento con G-CSF también dio como resultado un aumento en los WBC en la circulación comparado con el grupo con vehículo. Había un aumento significativo de WBC con el ejemplo 30 en combinación con G-CSF después de 1 hora cuando se comparó con ratones tratados solo con G-CSf .
La figura 4 muestra la evaluación de progenitores hematopoyéticos después de tratamiento con el ejemplo 30 y/o G-CSF. En particular, la figura 4 muestra un aumento significativo en progenitores hematopoyéticos mixtos multipotenciales (UFC-GEMM/ml) 1 hora después de tratamiento con el ejemplo 30 en combinación con G-CSF cuando se comparaba con el tratamiento solo con G-CSF. Los resultados mostrados en las figuras 3 y 4 apoyan la utilidad del ejemplo 30 y los compuestos de la invención en general, en la aféresis de citoblastos, en particular usos terapéuticos de la aféresis de citoblastos.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable:
Figure imgf000130_0001
en donde:
R1 es -CONR3R4
X se selecciona entre radicales de fórmulas (A)-(F) inclusive, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alcoxi C1-4, y fluoroalcoxi C1-4, en donde el enlace marcado * está unido a R1 y el enlace marcado ** está unido a Y:
Figure imgf000130_0002
Y es un radical de fórmula (L) la cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y fluoroalcoxi C1-4, en donde el enlace marcado * está unido a X y el enlace marcado ** está unido a R2:
Figure imgf000130_0003
( L )
n es 1 o 2 y R20 es hidrógeno o alquilo C1-4
R2 se selecciona entre radicales de fórmulas (N)-(S) inclusive, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo alquilo C1-4, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-4 y fluoroalcoxi C1-4, en donde el enlace marcado * está unido a Y:
Figure imgf000130_0004
y o y p son cada uno independientemente 1 o 2, y W es O o NR9;
R3 es piridilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-4;
R4 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4 y fluoroalquilo C1-4,
R6 se selecciona entre hidrógeno, alcoxi C1-4, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-5, cicloalquil C3-5-alquilo C1.4, heterociclilo, heterociclilalquilo C1-4, arilo C6-10-alquilo C1-4 y arilo C6-10, en donde
(iii) dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-5, heterociclilo, o la parte alquilo C1-6 de dicho heterociclilalquilo C1-4 o aril C6-10-alquilo C1-4, o la parte heterocíclica de dicho heterociclilalquilo C1-4 se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre flúor, hidroxilo y alcoxi C1-4, y
(iv) dicho arilo C6.i0 o la parte arilo C6.i0 de dicho aril C6-i0-alquilo C1.4 se sustituye opcionalmente con un substituyente más independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-4, fluoroalcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4 y fluoroalcoxi C1-4-alquilo C1-4;
R7 se selecciona entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-5, cicloalquil C3-5-alquilo C1-4, heterociclilo, heterociclilalquilo C1-4, arilo C6-10-alquilo C1-4 y arilo C6-10 y -NR10AR10B, en donde
(v) dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-5, heterociclilo, o la parte alquilo C1-6 de dicho heterociclilalquilo C1-4 o aril C6-10-alquilo C1-4, o la parte heterocíclica de dicho heterociclilalquilo C1-4 se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre flúor, hidroxilo y alcoxi C1-4, y
(vi) dicho arilo C6-10 o la parte arilo C6-10 de dicho aril C6-10-alquilo C1-4 se sustituye opcionalmente con un sustituyente más independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-4, fluoroalcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4 y fluoroalcoxi C1-4-alquilo C1-4,
R , R y R se selecciona cada uno independientemente entre hidrógeno, cicloalquilo C3-5, alquilo C1-6, y aril C6-10-alquilo C1-4 en donde cualquier residuo alquílico o cicloalquílico o sistema de anillo arilo C6-10 se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxilo y alcoxi C1-4
o
r8A y r8B, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un anillo heterocíclico saturado de 4- a 7-miembros el cual se fusiona opcionalmente al arilo C6-10 o a un sistema de anillo heteroarílico, el anillo heterocíclico saturado de 4- a 7- miembros o el arilo-C6-10 o los sistemas de anillos heteroalílicos se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4 y alcoxi C1-4; y
R y R se selecciona cada uno independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6, en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre flúor, hidroxilo y alcoxi C1-4,
o
R 10A y R 10B , junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros o un anillo de heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre flúor, hidroxilo, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4 y alcoxi C1-4
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R4 es hidrógeno o metilo.
3. Un compuesto segúna la reivindicación 1 donde R3 es 4-piridilo sustituido opcionalmete con uno o más grupos metilo.
4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde X es un radical 2,6-piridilo de fórmula (A).
5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde R6 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-6, alcoxi C1-4, alcoxi C1-2-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-5, fluorocicloalquilo C3-5, bencilo y alfa-metil-bencilo, cualquiera de los que bencilo o alfa-metil-bencilo se sustituyen opcionalmente en el anillo con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4.
6. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado entre:
6-[(2-{[1-(Propan-2-il) azepan-4-il] amino} etil) amino]-N-(piridin-4-il) piridin-2-carboxamida,
6-[Metil (2-{metil [1 -(propan-2-il) azepan-4-il] amino} etil) amino]-N-(piridin-4-il) piridin-2-carboxamida,
6-[(3-{[1-(Propan-2-il) piperidin-4-il] amino} propil) amino]-N-(piridin-4-il) piridin-2-carboxamida,
y sus sales parmacéuticamente aceptables
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, junto con uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para usar en el tratamiento de una afección que responde a la reducción de la actividad mediada por CXCR4, en donde la afección se selecciona entre: cáncer, incluyendo cánceres del sistema hematopoyético, como el mieloma múltiple y linfoma no Hodgkin, cáncer de pulmón de células no pequeñas, de mama y neuroblastoma, metástasis de cáncer, VIH/SIDA, neuropatía, neuropatía relacionada con el VIH, dolor, inflamación, inflamación del cerebro, neurodegeneración, degeneración cognitiva, retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad, neovascularización retiniana, e infecciones víricas.
9. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en un procedimiento de aféresis para promover la liberación y movilización de citoblastos, incluyendo hemocitoblastos y citoblastos no hematopoyéticos, y citoblastos progenitores antes de recolección.
10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para el uso en la inhibición de neovascularización, angiogénesis, o vasculogénesis.
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