JP2016534072A - Fgfr4阻害剤としての縮環二環式ピリジル誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、二環式ピリジル誘導体化合物、FGFR4を阻害するためのそれらの使用、および前記化合物を使用する疾患の処置方法を提供する。
正常な成長ならびに組織修復および再構築には、成長因子およびその受容体の活性化を特異的に細やかに制御することが必要となる。線維芽細胞成長因子(FGF)は、多種多様な組織で発達的に調節され、発現している、20を超える構造的に関連したポリペプチドのファミリーを構成している。FGFは、増殖、細胞移動および分化を刺激し、骨格および四肢の発達、創傷治癒、組織修復、造血、血管形成、および腫瘍形成において主要な役割を果たしている(Ornitz, Novartis Found Symp 232: 63-76; discussion 76-80, 272-82 (2001)において概説)。
新規な、良好な薬物候補となるFGFR4阻害剤の開発が継続的に必要とされている。そのような候補薬は、とりわけ癌の処置、特に肝臓癌の処置において用途が見出されるであろう。
本発明は、第1の態様において、式(I)
Vは、CH2、O、CH(OH)から選択され、
Wは、CH2、CH2CH2、結合から選択され、
Xは、C(RX)またはNであり、
Yは、C(RY)またはNであり、
Zは、CHまたはNであり、
XがNであるとき、YおよびZはNではなく、
YがNであるとき、XおよびZはNではなく、
ZがNであるとき、XおよびYはNではなく、
RXは、水素、ハロゲン、ハロC1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキルから選択され、
RYは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシC1〜C3アルコキシ、NRY1RY2、シアノ、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ−ハロC1〜C3アルコキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルコキシ、O−(CH2)0〜1−RY3、CRY6RY7、S−C1〜C3アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロC1〜C6アルコキシから選択され、または
RXおよびRYは、それらが結合している環と一緒に、場合によりN、OもしくはSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており、その環系は場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY1は、水素であり、
RY2は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル、ハロC1〜C3アルコキシC1〜C6アルキル、(CH2)0〜1−RY4、ヒドロキシで置換されているジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシC1〜C3アルキルで置換されているビシクロC5〜C8アルキル、S(O)2−CH(CH3)2で置換されているフェニル、C2〜C3アルキルスルホン酸から選択され、または
RY1およびRY2は、それらが結合しているN原子と一緒に、O原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族6員複素環を形成しており、その環は、RY5で1回または2回置換されていてもよく、
RY3は、キヌクリジニル、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員飽和複素環、または5もしくは6員芳香族複素環から選択され、その飽和または芳香族複素環は場合によりC1〜C3アルキルおよび/またはオキソで置換されており、
RY4は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY5は、独立して、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのRY5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員飽和複素環を形成しており、その環は、C1〜C3アルキルで1回または2回以上置換されており、
RY6およびRY7は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OまたはSから選択される1つのヘテロ原子を含む6員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、CH2CO2H、C(O)H、C1〜C3アルコキシ、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5または6員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、場合により、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、オキセタニルまたはオキソから独立して選択される基で1回または2回以上置換されており、
R2は、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから選択され、
R3は、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)−CH2−OH、C(O)−CH2−O−CH3、C(O)−CH2−N(CH3)2、S(O)2CH3から選択され、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によりN、N−オキシド、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環を形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C(O)CH3、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成しており、
R5は、水素またはC1〜C3アルキルから選択される)
の化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。
Vは、CH2、O、CH(OH)から選択され、
Wは、CH2、CH2CH2から選択され、
Xは、C(RX)またはNであり、
Yは、C(RY)またはNであり、
Zは、CHまたはNであり、
XがNであるとき、YおよびZはNではなく、
YがNであるとき、XおよびZはNではなく、
ZがNであるとき、XおよびYはNではなく、
RXは、水素、ハロゲン、ハロC1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキルから選択され、
RYは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシC1〜C3アルコキシ、NRY1RY2、シアノ、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ−ハロC1〜C3アルコキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルコキシ、O−(CH2)0〜1−RY3、CRY6RY7、場合によりヒドロキシで置換されているハロC1〜C3アルコキシから選択され、または
RXおよびRYは、それらが結合している環と一緒に、場合によりN、OもしくはSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており、その環系は場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY1は、水素であり、
RY2は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロC1〜C6アルキル、C1〜C3アルコキシC1〜C6アルキル、(CH2)0〜1−RY4、ヒドロキシで置換されているジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C3アルキルで置換されているビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、S(O)2−CH(CH3)2で置換されているフェニルから選択され、または
RY1およびRY2は、それらが結合しているN原子と一緒に、O原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族6員複素環を形成しており、その環は、RY5で1回または2回置換されていてもよく、
RY3は、キヌクリジニル、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員飽和複素環から選択され、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY4は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY5は、独立して、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのRY5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員飽和複素環を形成しており、その環は、C1〜C3アルキルで置換されており、
RY6およびRY7は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OまたはSから選択される1つのヘテロ原子を含む6員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、CH2CO2H、C(O)Hから選択され、
R2は、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから選択され、
R3は、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)−CH2−OH、C(O)−CH2−O−CH3、C(O)−CH2−N(CH3)2、S(O)2CH3から選択され、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を場合により含む飽和5もしくは6員環を形成しており、その環は、R4で1回または2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C(O)CH3、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成しており、
R5は、水素またはC1〜C3アルキルから選択される)
の化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。
RXは、水素、ハロゲン、ハロC1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキルから選択され、
RYは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシC1〜C3アルコキシ、NRY1RY2、シアノ、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ−ハロC1〜C3アルコキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルコキシ、O−(CH2)0〜1−RY3、CRY6RY7、S−C1〜C3アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロC1〜C6アルコキシから選択され、または
RXおよびRYは、それらが結合している環と一緒に、場合によりN、OもしくはSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており、その環系は場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY1は、水素であり、
RY2は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシルで置換されているハロC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル、ハロC1〜C3アルコキシC1〜C6アルキル、(CH2)0〜1−RY4、ヒドロキシで置換されているジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシC1〜C3アルキルで置換されているビシクロC5〜C8アルキル、S(O)2−CH(CH3)2で置換されているフェニル、C2〜C3アルキルスルホン酸から選択され、または
RY1およびRY2は、それらが結合しているN原子と一緒に、O原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族6員複素環を形成しており、その環は、RY5で1回または2回置換されていてもよく、
RY3は、キヌクリジニル、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員飽和複素環、または5もしくは6員芳香族複素環から選択され、その飽和または芳香族複素環は場合によりC1〜C3アルキルおよび/またはオキソで置換されており、
RY4は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY5は、独立して、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのRY5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員飽和複素環を形成しており、その環は、C1〜C3アルキルで置換されており、
RY6およびRY7は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OまたはSから選択される1つのヘテロ原子を含む6員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、CH2CO2H、C(O)Hから選択され、
R2は、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから選択され、
R3は、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)−CH2−OH、C(O)−CH2−O−CH3、C(O)−CH2−N(CH3)2、S(O)2CH3から選択され、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によりN、N−オキシド、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環を形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C(O)CH3、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成している)
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。
RXは、ハロゲン、ハロC1〜C3アルキル、シアノから選択され、
RYは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロC1〜C3アルコキシ、ヒドロキシC1〜C3アルコキシ、NRY1RY2、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ−ハロC1〜C3アルコキシ、O−(CH2)0〜1−RY3から選択され、
RY1は、水素であり、RY2は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C3アルコキシC1〜C6アルキル、(CH2)0〜1−RY4、場合によりヒドロキシルで置換されているハロC1〜C6アルキルから選択され、
RY3は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY4は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3から選択され、
R2は、C1〜C3アルキルであり、R3は、C1〜C3アルキル、C(O)−C1〜C3アルキルから選択されるか、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によりN、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環を形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノから選択されるか、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成している)
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。
RYは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシC1〜C3アルコキシ、NRY1RY2、シアノ、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ−ハロC1〜C3アルコキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルコキシ、O−(CH2)0〜1−RY3、CRY6RY7、S−C1〜C3アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロC1〜C6アルコキシから選択され、
RY1は、水素であり、
RY2は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシルで置換されているハロC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル、ハロC1〜C3アルコキシC1〜C6アルキル、(CH2)0〜1−RY4、ヒドロキシで置換されているジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシC1〜C3アルキルで置換されているビシクロC5〜C8アルキル、S(O)2−CH(CH3)2で置換されているフェニル、C2〜C3アルキルスルホン酸から選択され、または
RY1およびRY2は、それらが結合しているN原子と一緒に、O原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族6員複素環を形成しており、その環は、RY5で1回もしくは2回置換されていてもよく、
RY3は、キヌクリジニル、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員飽和複素環または5もしくは6員芳香族複素環から選択され、その飽和または芳香族複素環は場合によりC1〜C3アルキルおよび/またはオキソで置換されており、
RY4は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY5は、独立して、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのRY5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員飽和複素環を形成しており、その環は、C1〜C3アルキルで置換されており、
RY6およびRY7は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OまたはSから選択される1つのヘテロ原子を含む6員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、CH2CO2H、C(O)Hから選択され、
R2は、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから選択され、
R3は、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)−CH2−OH、C(O)−CH2−O−CH3、C(O)−CH2−N(CH3)2、S(O)2CH3から選択され、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によりN、N−オキシド、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環を形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C(O)CH3、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成している)
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。
RYは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロC1〜C3アルコキシ、ヒドロキシC1〜C3アルコキシ、NRY1RY2、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ−ハロC1〜C3アルコキシ、O−(CH2)0〜1−RY3から選択され、
RY1は、水素であり、RY2は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル、(CH2)0〜1−RY4、場合によりヒドロキシルで置換されているハロC1〜C6アルキルであり、
RY3は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY4は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3から選択され、
R2は、C1〜C3アルキルであり、R3は、C1〜C3アルキル、C(O)−C1〜C3アルキルから選択されるか、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によりN、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環を形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノから選択されるか、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成している)
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。
RYは、NRY1RY2、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキシ、O−(CH2)0〜1−RY3から選択され、
RY1は、水素であり、
RY2は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシルで置換されているハロC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル、ハロC1〜C3アルコキシC1〜C6アルキル、(CH2)0〜1−RY4、ヒドロキシで置換されているジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシC1〜C3アルキルで置換されているビシクロC5〜C8アルキル、S(O)2−CH(CH3)2で置換されているフェニル、C2〜C3アルキルスルホン酸から選択され、または
RY1およびRY2は、それらが結合しているN原子と一緒に、O原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族6員複素環を形成しており、その環は、RY5で1回もしくは2回置換されていてもよく、
RY3は、キヌクリジニル、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員飽和複素環または5もしくは6員芳香族複素環から選択され、その飽和または芳香族複素環は場合によりC1〜C3アルキルおよび/またはオキソで置換されており、
RY4は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY5は、独立して、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのRY5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員飽和複素環を形成しており、その環は、C1〜C3アルキルで置換されており、
RY6およびRY7は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OまたはSから選択される1つのヘテロ原子を含む6員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、CH2CO2H、C(O)Hから選択され、
R2は、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから選択され、
R3は、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)−CH2−OH、C(O)−CH2−O−CH3、C(O)−CH2−N(CH3)2、S(O)2CH3から選択され、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によりN、N−オキシド、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環を形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C(O)CH3、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成している)
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。
RYは、NRY1RY2、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキシ、O−(CH2)0〜1−RY3から選択され、
RY3は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY1は、水素であり、RY2は、C1〜C6アルキル、C1〜C3アルコキシC1〜C6アルキル、(CH2)0〜1−RY4であり、
RY4は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3から選択され、
R2は、C1〜C3アルキルであり、R3は、C1〜C3アルキル、C(O)−C1〜C3アルキルから選択されるか、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を場合により含む飽和5もしくは6員環を形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノから選択されるか、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成している)
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。
RYは、NRY1RY2、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキシから選択され、
RY1は、水素であり、
RY2は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシルで置換されているハロC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル、ハロC1〜C3アルコキシC1〜C6アルキル、(CH2)0〜1−RY4、ヒドロキシで置換されているジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシC1〜C3アルキルで置換されているビシクロC5〜C8アルキル、S(O)2−CH(CH3)2で置換されているフェニル、C2〜C3アルキルスルホン酸から選択され、または
RY1およびRY2は、それらが結合しているN原子と一緒に、O原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族6員複素環を形成しており、その環は、RY5で1回もしくは2回置換されていてもよく、
RY4は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY5は、独立して、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのRY5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員飽和複素環を形成しており、その環は、C1〜C3アルキルで置換されており、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、CH2CO2H、C(O)Hから選択され、
R2は、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから選択され、
R3は、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)−CH2−OH、C(O)−CH2−O−CH3、C(O)−CH2−N(CH3)2、S(O)2CH3から選択され、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によりN、N−オキシド、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環を形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C(O)CH3、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成している)
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。
RYは、NRY1RY2、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキシから選択され、
RY1は、水素であり、RY2はC1〜C6アルキル、C1〜C3アルコキシC1〜C6アルキル、(CH2)0〜1−RY4から選択され、
RY4は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
R1は、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3から選択され、
R2は、C1〜C3アルキルであり、R3は、C1〜C3アルキル、C(O)−C1〜C3アルキルから選択されるか、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を場合により含む飽和5もしくは6員環を形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノから選択されるか、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成している)
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。
RXは、水素、ハロゲン、ハロC1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキルから選択され、
RYは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシC1〜C3アルコキシ、NRY1RY2、シアノ、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ−ハロC1〜C3アルコキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルコキシ、O−(CH2)0〜1−RY3、CRY6RY7、S−C1〜C3アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロC1〜C6アルコキシから選択され、または
RXおよびRYは、それらが結合している環と一緒に、場合によりN、OもしくはSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており、その環系は場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY1は、水素であり、
RY2は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシルで置換されているハロC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル、ハロC1〜C3アルコキシC1〜C6アルキル、(CH2)0〜1−RY4、ヒドロキシで置換されているジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシC1〜C3アルキルで置換されているビシクロC5〜C8アルキル、S(O)2−CH(CH3)2で置換されているフェニル、C2〜C3アルキルスルホン酸から選択され、または
RY1およびRY2は、それらが結合しているN原子と一緒に、O原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族6員複素環を形成しており、その環は、RY5で1回もしくは2回置換されていてもよく、
RY3は、キヌクリジニル、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員飽和複素環または5もしくは6員芳香族複素環から選択され、その飽和または芳香族複素環は場合によりC1〜C3アルキルおよび/またはオキソで置換されており、
RY4は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY5は、独立して、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのRY5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員飽和複素環を形成しており、その環は、C1〜C3アルキルで置換されており、
RY6およびRY7は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OまたはSから選択される1つのヘテロ原子を含む6員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、CH2CO2H、C(O)Hから選択され、
R2は、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから選択され、
R3は、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)−CH2−OH、C(O)−CH2−O−CH3、C(O)−CH2−N(CH3)2、S(O)2CH3から選択され、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、N、N−オキシド、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を場合により含む飽和5もしくは6員環を形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C(O)CH3、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成している)
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。
RXは、水素、ハロゲン、ハロC1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキルから選択され、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、CH2CO2H、C(O)Hから選択され、
R2は、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから選択され、
R3は、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)−CH2−OH、C(O)−CH2−O−CH3、C(O)−CH2−N(CH3)2、S(O)2CH3から選択され、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、N、N−オキシド、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を場合により含む飽和5もしくは6員環を形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C(O)CH3、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成している)
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。
RYは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシC1〜C3アルコキシ、NRY1RY2、シアノ、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ−ハロC1〜C3アルコキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルコキシ、O−(CH2)0〜1−RY3、CRY6RY7、S−C1〜C3アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロC1〜C6アルコキシから選択され、
RY1は、水素であり、
RY2は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシルで置換されているハロC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル、ハロC1〜C3アルコキシC1〜C6アルキル、(CH2)0〜1−RY4、ヒドロキシで置換されているジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシC1〜C3アルキルで置換されているビシクロC5〜C8アルキル、S(O)2−CH(CH3)2で置換されているフェニル、C2〜C3アルキルスルホン酸から選択され、または
RY1およびRY2は、それらが結合しているN原子と一緒に、O原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族6員複素環を形成しており、その環は、RY5で1回もしくは2回置換されていてもよく、
RY3は、キヌクリジニル、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員飽和複素環または5もしくは6員芳香族複素環から選択され、その飽和または芳香族複素環は場合によりC1〜C3アルキルおよび/またはオキソで置換されており、
RY4は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY5は、独立して、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのRY5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員飽和複素環を形成しており、その環は、C1〜C3アルキルで置換されており、
RY6およびRY7は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OまたはSから選択される1つのヘテロ原子を含む6員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、CH2CO2H、C(O)Hから選択され、
R2は、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから選択され、
R3は、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)−CH2−OH、C(O)−CH2−O−CH3、C(O)−CH2−N(CH3)2、S(O)2CH3から選択され、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によりN、N−オキシド、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環を形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C(O)CH3、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成している)
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。
Vは、CH2、O、CH(OH)から選択され、
Wは、CH2、CH2CH2、結合から選択され、
Xは、C(RX)またはNであり、
Yは、C(RY)またはNであり、
Zは、CHまたはNであり、
XがNであるとき、YおよびZはNではなく、
YがNであるとき、XおよびZはNではなく、
ZがNであるとき、XおよびYはNではなく、
RXは、水素、ハロゲン、ハロC1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキルから選択され、
RYは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシC1〜C3アルコキシ、NRY1RY2、シアノ、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ−ハロC1〜C3アルコキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルコキシ、O−(CH2)0〜1−RY3、CRY6RY7、S−C1〜C3アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロC1〜C6アルコキシから選択され、または
RXおよびRYは、それらが結合している環と一緒に、場合によりN、OもしくはSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており、その環系は場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY1は、水素であり、
RY2は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル、ハロC1〜C3アルコキシC1〜C6アルキル、(CH2)0〜1−RY4、ヒドロキシで置換されているジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシC1〜C3アルキルで置換されているビシクロC5〜C8アルキル、S(O)2−CH(CH3)2で置換されているフェニル、C2〜C3アルキルスルホン酸であり、または
RY1およびRY2は、それらが結合しているN原子と一緒に、O原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族6員複素環を形成しており、その環は、RY5で1回もしくは2回置換されていてもよく、
RY3は、キヌクリジニル、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員飽和複素環または5もしくは6員芳香族複素環から選択され、その飽和または芳香族複素環は場合によりC1〜C3アルキルおよび/またはオキソで置換されており、
RY4は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY5は、独立して、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのRY5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員飽和複素環を形成しており、その環は、C1〜C3アルキルで1回もしくは2回以上置換されており、
RY6およびRY7は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OまたはSから選択される1つのヘテロ原子を含む6員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、CH2CO2H、C(O)H、C1〜C3アルコキシ、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5または6員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、場合により、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、オキセタニルまたはオキソから独立して選択される基で1回または2回以上置換されており、
R2は、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから選択され、
R3は、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)−CH2−OH、C(O)−CH2−O−CH3、C(O)−CH2−N(CH3)2、S(O)2CH3から選択され、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、N、N−オキシド、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を場合により含む飽和5もしくは6員環を形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C(O)CH3、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成しており、
R5は、水素またはC1〜C3アルキルから選択される)
の化合物または医薬として許容されるその塩。
7−ホルミル−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(4,5−ジクロロピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−クロロピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−N−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(4,5−ジメチルピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリミジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
6−ホルミル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−4(3H)−カルボキサミド;
6−クロロ−N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−N−(6−メトキシピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピラジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−メトキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
6−ホルミル−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−4(3H)−カルボキサミド;
6−フルオロ−7−ホルミル−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−クロロ−4−((2−(イソプロピルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(4,5−ジシアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−エトキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−6−メチル−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−メチル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−N−(5−(1−ヒドロキシペンチル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(4−クロロ−5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−モルホリノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メチル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−6−シクロプロピル−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−クロロ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(オキセタン−2−イルメトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−アセチル−N−(5−シアノピリジン−2−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メチル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
2−(8−((5−シアノピリジン−2−イル)カルバモイル)−2−ホルミル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)酢酸;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシプロピル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−クロロ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(4−(4−クロロ−2−ヒドロキシブトキシ)−5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−6−シクロプロピル−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((3−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−クロロ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−N−(4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−クロロ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メチルピペリジン−3−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メチルピロリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メチルピペリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−2−イル)−6−ホルム−13C−イル−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−4(3H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−4−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−((ジメチルアミノ)メチル)モルホリノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(キヌクリジン−3−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−N−(4−((2−メトキシエチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((3−(ジメチルアミノ)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−フルオロエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−オキソモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−エチルピリジン−2−イル)−6,7−ジホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド塩酸塩;
N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−メチル−5−オキソモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
6−((4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル)−N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(1−(N−メチルアセトアミド)エチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−ヒドロキシ−N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−((N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)アセトアミド)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−((N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)メチルスルホンアミド)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−6−((2−(ジメチルアミノ)−N−メチルアセトアミド)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−メトキシ−N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−オキソチオモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−((1,1−ジオキシド−3−オキソチオモルホリノ)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(((4−メチルモルホリン−2−イル)メチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1,1,1−トリフルオロ−3−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−(トリフルオロメトキシ)エチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
6−(2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン−5−イルメチル)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(4−((2−(tert−ブトキシ)エチル)アミノ)−5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−2−ホルミル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−9(6H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−2−ホルミル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−9(6H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−N−(1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−N−(1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)−6−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
4−((8−((5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2−ホルミル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−1−メチル−3−オキソピペラジン1−オキシド;
N−(5−シアノ−4−((2−オキソピペリジン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−2−メチル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−2−メチル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−2−メチル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−ヒドロキシ−4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−6−ホルミル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキサミド;
2−((5−シアノ−2−(7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)アミノ)エチル水素硫酸;
N−(4−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イルアミノ)−5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(チオフェン−2−イルメトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(イソプロピルチオ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−((3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3,3,4−トリメチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
6−アミノ−N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(チオフェン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(3−メチル−2−オキソピロリジン−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(3−オキソモルホリノ)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(テトラヒドロフラン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ピペリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;および
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−(1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド
から選択される、実施形態1に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
(R)−N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シアノ−4−((1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シアノ−4−((1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−クロロ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−クロロ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−クロロ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−クロロ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−N−(4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−N−(4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−クロロ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−クロロ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シアノ−4−((1−メチルピロリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シアノ−4−((1−メチルピロリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(((1S,2R,3S,4R)−3−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(((1R,2S,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(((1R,2S,3S,4S)−3−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(((1S,2R,3R,4R)−3−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シアノ−4−((2−オキソピペリジン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シアノ−4−((2−オキソピペリジン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−ヒドロキシ−4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−ヒドロキシ−4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド
(S)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(3−メチル−2−オキソピロリジン−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(3−メチル−2−オキソピロリジン−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(テトラヒドロフラン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(テトラヒドロフラン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−メチル−5−オキソモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−メチル−5−オキソモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シアノ−4−((1,1,1−トリフルオロ−3−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シアノ−4−((1,1,1−トリフルオロ−3−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−2−メチル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−2−メチル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−2−メチル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−2−メチル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−2−メチル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−2−メチル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((S)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(((S)−1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((S)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(((S)−1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−(((3S,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−(((3R,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド
から選択される、実施形態30に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
Vは、CH2、O、CH(OH)から選択され、
Wは、CH2、CH2CH2、結合から選択され、
R1は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、CH2CO2H、C(O)Hから選択され、
R2は、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから選択され、
R3は、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)−CH2−OH、C(O)−CH2−O−CH3、C(O)−CH2−N(CH3)2、S(O)2CH3から選択され、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、N、N−オキシド、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を場合により含む飽和5もしくは6員環を形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C(O)CH3、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成しており、
R5は、水素またはC1〜C3アルキルから選択される)
の化合物またはその塩が提供される。
6−クロロ−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン;
6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン;
6−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン;
(2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メタノール;
2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルバルデヒド;
7−(ジメトキシメチル)−6−ヨード−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン;
6−シクロプロピル−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン;
1−(2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)−N,N−ジメチルメタンアミン;
7−(ジメトキシメチル)−6−(メトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン;
6−(ジメトキシメタ−13C−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン;
6−(ジメトキシメタ−C−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン
からなる群から選択される化合物またはその塩が提供される。
フェニル6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート;
フェニル6−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート;
フェニル7−(ジメトキシメチル)−6−ヨード−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート;
フェニル6−(ジフルオロメチル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート;
4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン;
5−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−カルバルデヒド;
7−ブロモ−4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン;
1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−4−メチルピペラジン−2−オン;
4−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)モルホリン−3−オン;
(S)−1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−3−ヒドロキシピロリジン−2−オン;
(R)−1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−3−ヒドロキシピロリジン−2−オン;
(R)−4−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−5−メチルモルホリン−3−オン;
(S)−4−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−5−メチルモルホリン−3−オン;
(S)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)ピロリジン−2−オン;
(R)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)ピロリジン−2−オン;
N−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−N−メチルアセトアミド;
1−(2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)−N−メチルメタンアミン;
2−(トリメチルシリル)エチル4−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−3−オキソピペラジン−1−カルボキシレート;
(S)−3−アミノ−1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)ピロリジン−2−オン;
(R)−ベンジル(1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−2−オキソピロリジン−3−イル)カルバメート;
1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)ピロリジン−2−オン;
6−(1−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン;
N−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)アセトアミド;
N1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−N2,N2−ジメチルエタン−1,2−ジアミン;
N−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)メタンスルホンアミド;
フェニル7−(ジメトキシメチル)−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート;
4−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)チオモルホリン−3−オン;
N−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−2−(ジメチルアミノ)−N−メチルアセトアミド;
1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン;
7−(ジメトキシメチル)−6−(ピロリジン−1−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン;
N−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
2−(ジメトキシメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン;
(S)−ベンジル(1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−5−オキソピロリジン−3−イル)カルバメート;
(R)−1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−4−(ジメチルアミノ)ピロリジン−2−オン;
7−(ジメトキシメチル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン;
フェニル7−(ジメトキシメチル)−6−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート;
(S)−6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン;
(R)−6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン;
(S)−1−((2−(ジメトキシメチル)−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−4−メチルピペラジン−2−オン;
1−((5−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−4−メチルピペラジン−2−オン;
5−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルバルデヒド;
6−ブロモ−4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン;
6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−3,3,4−トリメチルピペラジン−2−オン;
フェニル7−(ジメトキシメチル)−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート;
7−(ジメトキシメチル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン;
フェニル7−(ジメトキシメチル)−6−(1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート;
7−(ジメトキシメチル)−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン;
7−(ジメトキシメチル)−6−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン;
1−(2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)−3−メチルピロリジン−2−オン;
4−(2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)モルホリン−3−オン;
3−(2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)オキサゾリジン−2−オン;
7−(ジメトキシメチル)−6−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン;
tert−ブチル4−(2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
7−(ジメトキシメチル)−6−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン;および
6−(1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン
からなる群から選択される化合物またはその塩が提供される。
a)本明細書で定義される式(IV)の化合物を、適切な試薬を用いて、本明細書で定義される式(III)の化合物に変換するステップと、
b)ステップa)で得られた本明細書で定義される式(III)の化合物を、適切なアミン化合物と結合させて、本明細書で定義される式(II)の化合物を得るステップと、
c)ステップb)で得られた本明細書で定義される式(II)の化合物を脱保護して、式(I)の化合物を得るステップと、
d)式(I)の取得可能な化合物を遊離形態または医薬として許容される塩の形態で回収するステップと
を含む、方法に関する。
a)本明細書で定義される式(IV)の化合物を、適切なイソシアン酸化合物と結合させて、本明細書で定義される式(II)の化合物を得るステップと、
b)ステップa)で得られた本明細書で定義される式(II)の化合物を脱保護して、式(I)の化合物を得るステップと、
c)式(I)の取得可能な化合物を遊離形態または医薬として許容される塩の形態で回収するステップと
を含む、方法に関する。
a)希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン、
b)滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、および/またはポリエチレングリコール、
c)結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/またはポリビニルピロリドン、
d)崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸、そのナトリウム塩、発泡性の混合物、ならびに
e)吸収剤、着色剤、香料および甘味剤
の1種または複数とを含む、錠剤またはゼラチンカプセルである。
NMR:測定は、内部標準としてトリメチルシランを使用してまたは使用せずに、Bruker Ultrashield(商標)400(400MHz)、Bruker Ultrashield(商標)600(600MHz)、400MHz DRX Bruker CryoProbe(400MHz)または500MHz DRX Bruker CryoProbe(500MHz)分光計で行った。化学シフト(d−values)は、トリメチルシランからのダウンフィールドをppmで示し、分裂パターンスペクトルを、シングレット(s)、ダブレット(d)、トリプレット(t)、クアトレット(q)、マルチプレット、非特定またはさらなる重複シグナル(m)、ブロードシグナル(br)として設定した。溶媒を括弧内に示す。
システム:Waters SQ検出器を有するWaters Acquity UPLC。
カラム:Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm。
流速:1.2ml/分。カラム温度:50℃。
濃度勾配:1.4分でB2から98%、A=水+0.05%ギ酸+3.75mM酢酸アンモニウム、B=アセトニトリル+0.04%ギ酸。
システム:Waters SQ検出器を有するWaters Acquity UPLC。
カラム:Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm。
流速:1.2ml/分。カラム温度:50℃。
濃度勾配:9.4分でB2から98%、A=水+0.05%ギ酸+3.75mM酢酸アンモニウム、B=アセトニトリル+0.04%ギ酸。
システム:Waters SQ検出器を有するWaters Acquity UPLC。
カラム:Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm。
流速:1.0ml/分。カラム温度:60℃。
濃度勾配:1.4分でB5から98%、A=水+0.05%ギ酸+3.75mM酢酸アンモニウム、B=アセトニトリル+0.04%ギ酸。
システム:Waters SQ検出器を有するWaters Acquity UPLC。
カラム:Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm。
流速:1.0ml/分。カラム温度:60℃。
濃度勾配:9.4分でB5から98%、A=水+0.05%ギ酸+3.75mM酢酸アンモニウム、B=アセトニトリル+0.04%ギ酸。
システム:Waters SQ検出器を有するWaters Acquity UPLC。
カラム:Sunfire C18 3.5μm 2.1×20mm。
流速:0.62ml/分。カラム温度:40℃。
濃度勾配:4分でB5から100%、A=水+0.1%トリフルオロ酢酸、B=アセトニトリル+0.1%トリフルオロ酢酸。
システム:Waters SQ検出器を有するWaters Acquityウルトラパフォーマンス。
カラム:Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm。
流速:1.0ml/分。カラム温度:60℃。
濃度勾配:1.4分でB5から98%、A=水+0.05%ギ酸+3.75mM酢酸アンモニウム、B=アセトニトリル+0.04%ギ酸。
システム:Waters SQ検出器を有するWaters Acquityウルトラパフォーマンス。
カラム:Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm。
流速:1.0ml/分。カラム温度:60℃。
濃度勾配:1.4分でBから%、A=水+0.05%ギ酸+3.75mM酢酸アンモニウム、B=アセトニトリル+0.04%ギ酸。
システム:Waters SQ検出器を有するWaters Acquityウルトラパフォーマンス。
カラム:Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm。
流速:1.4ml/分。カラム温度:60℃。
濃度勾配:1.4分でB1から98%、A=水+0.05%ギ酸+3.75mM酢酸アンモニウム、B=アセトニトリル+0.04%ギ酸。
フラッシュクロマトグラフィーシステム:
システム:Teledyne ISCO、CombiFlash Rf。
カラム:予めパックしたRediSep(登録商標)Rfカートリッジ。
試料をIsolute上にもしくはシリカゲル上に吸着(absorb)させるか、または溶液として塗布した。
システム:Waters 2998フォトダイオードアレイ(PDA)検出器およびWaters 3100質量検出器を有するWaters SFC 100分取システム
カラム寸法:250×30mm。
カラム:
濃度勾配:超臨界CO2/MeOHを用いる最適化された濃度勾配溶出。
システム:UV検出器Waters 2487二重吸光度検出器、MS検出器WatersマイクロマスZQを有するWaters HPLC分取システム。
カラム:SunFire Prep、C−18 OBD、100×30mm、5μm、または100×19mm、5μm。
濃度勾配:それぞれ0.1%TFAを含むアセトニトリル/水を用いる最適化された濃度勾配溶出。
システム:Buchi C−620コントロールユニット、Buchi C−660フラクションコレクター、Buchi C−605ポンプモジュール検出器、Buchi UV−光度計C−635
カラム:Buchi Sepacore C18 80g
濃度勾配:0.1%ギ酸を含むアセトニトリル/水を用いる最適化された濃度勾配溶出。
システム:UV−誘発コレクションシステム(254nm)を有するGilson分取HPLCシステム。
カラム:Sunfire分取C18 OBD 5μm 30×100cm、温度25℃
濃度勾配:20分かけて0.1%TFAを含む水中5〜100%アセトニトリルの濃度勾配、流速30ml/分。
システム:UV−誘発コレクションシステム(254nm)を有するGilson分取HPLCシステム。
カラム:Sunfire Prep C18 OBD 5μm 30×100cm、温度25℃
濃度勾配:20分かけて0.1%TFAを含む水中5〜40%アセトニトリルの濃度勾配、流速30ml/分。
システム:Gilson PLC 2020分取HPLCシステム。
検出器:マイクロプロセッサで制御された吸光度検出器;可変−二重波長UV/VIS(190〜700nm)。
カラム:Reprosil 100、C18、5μm、250×30cm
濃度勾配:25分で0.1%TFAを含む水中30〜60%アセトニトリルの濃度勾配。
システム:Gilson PLC 2020分取HPLCシステム。
検出器:マイクロプロセッサで制御された吸光度検出器;可変−二重波長UV/VIS(190〜700nm)。
カラム:Reprosil 100、C18、5μm、250×30cm
濃度勾配:25分で0.1%TFAを含む水中5〜60%アセトニトリルの濃度勾配。
中間体1:7−(ジメトキシメチル)−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド
ホスゲン(トルエン中20%溶液、0.265ml、0.504mmol)のTHF(2ml)中溶液に、トリエチルアミン(0.20ml、1.44mmol)を加えた。その後、7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体4、100mg、0.480mmol)のTHF(2ml)中溶液を滴下添加した。得られた黄色懸濁液を15分間撹拌し、次いで5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(93mg、0.576mmol)を加え、反応混合物を2.5日間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ12g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製した。生成物含有フラクションを濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 2H), 3.39 (s, 6H), 2.86 (t, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H).(UPLC−MS1)tR1.29分;ESI−MS 397.0[M+H]+。
6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジンおよび5−メチルピリジン−2−アミンから、中間体1の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS1)tR1.12分;ESI−MS 349.0、351.0[M+H]+。
フェニル7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート(中間体3、262mg、0.798mmol)および2−アミノ−5−シアノピリジン(190mg、1.60mmol)のTHF(7.5ml)中溶液を、アルゴン下−15℃にてLHMDS(THF中1M、1.60ml、1.60mmol)で滴下処理した。反応混合物を−15℃で25分間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液を加えることによりクエンチし、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ12g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS1)tR1.09分;ESI−MS 354.1[M+H]+。
中間体3および5−アミノピラジン−2−カルボニトリルから、中間体2の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS1)tR1.08分、ESI−MS 355.3[M+H]+。
中間体3および68Cから、中間体2の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS1)tR1.11分、ESI−MS 384.0[M+H]+。
6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジンおよび5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンから、中間体2および3の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS1)tR1.28分、ESI−MS 402.9、404.9[M+H]+。
中間体11および5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンから、中間体2の調製と同様の方法で反応させた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.56 (s, 1H) 8.70 - 8.75 (m, 1H) 8.26 (d, 1H) 8.16 (dd, 1H) 7.99 (s, 1H) 5.59 (s, 1H) 3.91 - 3.98 (m, 2H) 3.39 (s, 6H) 2.85 (t, 2H) 1.86 - 1.96 (m, 2H).
中間体3および13から、中間体2の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS1)tR1.26分、ESI−MS 561.1[M+H]+。
中間体3および6−アミノピリジン−3,4−ジカルボニトリルから、中間体2の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS1)tR1.15分、ESI−MS 379.1[M+H]+。
中間体3および15から、中間体2の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS1)tR1.18分、ESI−MS 398.2[M+H]+。
中間体11および2−アミノ−5−シアノピリジンから、中間体2の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS1)tR1.18分、ESI−MS 432.0、434.0[M+H]+。
中間体3および20から、中間体2の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR1.14分、ESI−MS 428.2[M+H]+。
中間体3および16から、中間体2の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR1.26分、ESI−MS 388.1[M+H]+。
中間体3および34から、中間体2の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR1.20分、ESI−MS 454.5[M+H]+。
中間体3および34Aから、中間体2の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR1.10分、ESI−MS 440.1[M+H]+。
中間体3および34Bから、中間体2の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR1.28分、ESI−MS 468.2[M+H]+。
中間体3および67から、中間体2の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR0.77分、ESI−MS 441.2[M+H]+。
中間体3および20Aから、中間体2の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR1.14分、ESI−MS 440.4[M+H]+。
7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体4、2g、9.60mmol)およびジフェニルカルボネート(4.11g、19.21mmol)のTHF(40ml)中溶液を、−15℃にてLHMDS(THF中1M、13.3ml、13.3mmol)で0.5時間かけて処理した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ80g、ヘプタン/EtOAc 100:0から25:75)により精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (d, 1 H), 7.46 - 7.38 (m, 2 H), 7.27 - 7.18 (m, 4H), 5.17 (s, 1 H), 3.87 - 3.80 (m, 2 H), 3.26 (s, 6 H), 2.83 (t, 2 H), 2.00 - 1.92 (m, 2 H).
J. Org. Chem., 2004, 69(6), pp 1959-1966に記載されている手順を使用した。5リットルの圧力タンク反応器(5atm)中に、2−(ジメトキシメチル)−1,8−ナフチリジン(中間体5、200g、979mmol)、エタノール(3リットル)、PtO2(12g)を入れた。反応器を排気し、窒素で3回フラッシュし、続いて水素でフラッシュした。混合物を水素雰囲気下23℃で終夜撹拌した。この反応を4回繰り返した。固体を濾別し、得られた混合物を真空下に濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.14 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.47 - 6.41 (m, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 3.23 (s, 6H), 2.64 (t, 2H), 1.73 - 1.79 (m, 2H).
J. Org. Chem., 2004, 69(6), pp 1959-1966に記載されている手順を使用した。20リットルの四つ口丸底フラスコ中に、2−アミノピリジン−3−カルバルデヒド(1000g、8.19mol)、1,1−ジメトキシプロパン−2−オン(1257g、10.64mol)、エタノール(10リットル)、および水(2リットル)を入れた。続いて0〜15℃で撹拌しながら水酸化ナトリウム(409.8g、10.24mol)の水(1000ml)中溶液を滴下添加した。溶液を0〜20℃で3時間撹拌し、次いで真空下に濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル3×1200mlで抽出し、有機層を合わせた。混合物を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。残留物をヘキサン3×300mlで洗浄し、固体を濾取した。これにより標題化合物を黄色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (dd, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.41 (s, 6H).
フェニル7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート(中間体3、50mg、0.152mmol)のTHF(1.5ml)中溶液を、2−アミノ−5−シアノピリミジン(45.7mg、0.381mmol)で処理し、0℃に冷却し、LHMDS(THF中1M、0.305ml、0.305mmol)で処理した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、室温に加温し、45分間撹拌した。更に2−アミノ−5−シアノピリミジン(22.9mg、0.190mmol)およびLHMDS(THF中1M、0.152ml、0.152mmol)を加え、反応混合物を35分間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液を加えることによりクエンチし、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ12g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製した。生成物含有フラクションを濃縮し、逆相クロマトグラフィー(C18カートリッジ13g、水/アセトニトリル95:5から5:95中0.1%TFA)により再度精製した。生成物含有フラクションを飽和NaHCO3水溶液で処理し、有機溶媒が除去されるまで濃縮し、DCM(3回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS1)tR0.87分;ESI−MS 355.2[M+H]+。
中間体3および6−メトキシピリミジン−4−アミンから、中間体6の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS1)tR1.06分;ESI−MS 360.2[M+H]+。
6−クロロ−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体8、50mg、0.206mmol)のDCM(2ml)中溶液を、トリエチルアミン(0.144ml、1.03mmol)および中間体9(161mg、0.412mmol)で処理した。得られた混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCM(3回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、ヘプタン/EtOAc)により、次いで逆相クロマトグラフィー(C18カートリッジ4.3g、水/アセトニトリル95:5から5:95中0.1%TFA)により2回精製し、生成物フラクションを飽和NaHCO3水溶液で処理し、有機溶媒が除去されるまで濃縮し、DCM(3回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS1)tR1.15分;ESI−MS 387.8[M+H]+。
7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体4、200mg、0.960mmol)のMeCN(5ml)中溶液を、N−クロロスクシンイミド(145mg、1.086mmol)で処理し、20時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をEt2OおよびEtOAcで処理し、水(2回)およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ12g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製し、生成物含有フラクションを濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、2回水で(2回)洗浄し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を淡黄色油状物として得た。(UPLC−MS1)tR0.68分;ESI−MS 243.1[M+H]+。
塩化オキサリル(14.7ml、168mmol)をジオキサン(160ml)に加えた。得られた混合物を90℃に加熱し、6−アミノニコチノニトリル(2g、16.8mmol)のジオキサン(30ml)中溶液で処理し、90℃で15時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して、中間体9を茶褐色固体として得た。
6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体2D、50mg、0.105mmol)のTHF(1ml)中溶液を、アルゴン下−78℃にてn−BuLi(ヘキサン中1.5M、0.154ml、0.231mmol)で滴下処理した。得られた茶褐色溶液を2分間撹拌し、次いでN−フルオロ−N−(フェニルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド(80mg、0.254mmol)のTHF(0.5ml)中溶液を加えた。得られた黄色溶液を−78℃で10分間撹拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液を加えることによりクエンチし、室温に加温し、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ12g、ヘプタン/EtOAc 100:0から60:40)により精製し、生成物含有フラクションを濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS1)tR1.25分;ESI−MS 415.1[M+H]+。
6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体12、2.28g、7.94mmol)およびジフェニルカルボネート(2.13g、9.93mmol)のTHF(40ml)中溶液を、−17℃にて5分かけてLHMDS(THF中1M、8.34ml、8.34mmol)で滴下処理した。黄色反応混合物を30分間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製物を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ80g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H) 7.37 - 7.45 (m, 2H) 7.19 - 7.28 (m, 3H) 5.46 (s, 1H) 3.80 - 3.87 (m, 2H) 3.29 (s, 6H) 2.84 (t, 2H) 1.90 - 2.00 (m, 2H).
3リットルの四つ口丸底フラスコ中に、アセトニトリル(2リットル)中の7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体4、114.6g、550.3mmol)を入れた。これに続いて25℃で撹拌しながらNBS(103g、578mol)を少しずつ加えた。得られた溶液を25℃で30分間撹拌した。得られた混合物を真空下に濃縮し、残留物をジエチルエーテル1000mlで希釈した。混合物を氷/水3×100mlで洗浄した。水相をジエチルエーテル2×100mlで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン1×100mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮して、標題化合物を薄黄色固体として得た。LC−MS:(ES、m/z):286.03[M+H]+。1H-NMR: (300MHz, CDCl3) δ 1.86 - 1.94 (2H, m), 2.70 - 2.74 (2H, m), 3.9 - 3.43 (2H, m), 3.47 (6H, s), 5.23 (1H, s), 5.58 (1H, s), 7.29 (1H, s).
密封管中、2,5−ジクロロ−N−(2−(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン−4−アミン(100mg、0.289mmol)およびアンモニア(2−プロパノール中2M、1.44ml、2.89mmol)の2−プロパノール(1.5ml)中混合物を、80℃で2日間撹拌し、次いでアンモニア(2−プロパノール中2M、1.44ml、2.89mmol)を加え、反応混合物を80℃で7日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発させ、次いで粗製混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、次いで有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させて、標題化合物を黄色樹脂として得た。(UPLC−MS1)tR0.83分;ESI−MS 327.0[M+H]+。
6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体2D、100mg、0.210mmol)のTHF(2ml)中溶液を、アルゴン下−78℃にてn−BuLi(ヘキサン中1.5M、0.309ml、0.463mmol)で滴下処理した。得られた茶褐色溶液を2分間撹拌し、次いでDMF(0.1ml、1.29mmol)を加えた。得られた黄色溶液を−78℃で15分間撹拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液を加えることによりクエンチし、室温に加温し、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ12g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製し、7−(ジメトキシメチル)−6−ホルミル−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドを含有するフラクションを濃縮して、白色固体を得た。この物質をMeOH(2ml)およびDCM(1ml)に溶解し、室温にてNaBH4(6.36mg、0.168mmol)で処理し、0.5時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、DCM(3回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ12g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製し、生成物含有フラクションを濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS1)tR1.10分;ESI−MS 421.0[M+H]+。
6−アミノ−4−クロロニコチノニトリル(中間体16、40mg、0.260mmol)およびEtOH(0.076ml、1.302mmol)を密封バイアル中に仕込んだ。NMP(1.5ml)を室温で混合物に加え、続いてNaH(鉱油中60%分散液、62.5mg、1.56mmol)を加えた。次いで混合物を70℃で2.5日間加熱した。反応混合物をEtOAcに希釈し、水(2回)およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製して、標題化合物をベージュ色固体として得た。(UPLC−MS1)tR0.50分;ESI−MS 164.0[M+H]+。
5−ブロモ−4−クロロピリジン−2−アミン(500mg、2.41mmol)、シアン化亜鉛(297mg、2.53mmol)、亜鉛(31.5mg、0.482mmol)、Pd2(dba)3(221mg、0.241mmol)、dppf(267mg、0.482mmol)およびDMA(20ml)を、アルゴン下フラスコ中に仕込んだ。反応混合物を70℃で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAcに希釈し、飽和NaHCO3(2回)およびブラインで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ24g、ヘプタン/EtOAc 100:0から58:42)により精製して、標題化合物をベージュ色固体として得た。(UPLC−MS1)tR0.57分;ESI−MS 154.0[M+H]+。
6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体2D、50mg、0.105mmol)、トリメチルボロキシン(THF中50%、39.6mg、0.158mmol)、Na2CO3(水中2M、0.053ml、0.105mmol)、PdCl2(PPh3)2(7.38mg、10.52μmol)およびDME(1ml)を、アルゴン下密封バイアル中に仕込んだ。混合物を100℃で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcに希釈し、水で2回およびブラインで1回洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、ヘプタン/EtOAc 100:0から58:42)により精製した。生成物含有フラクションを濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS1)tR1.37分;ESI−MS 411.1[M+H]+。
中間体2Hから、中間体17の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR1.18分;ESI−MS 368.1[M+H]+。
6−ブロモ−N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体2H、50mg、0.116mmol)のTHF(2ml)中溶液を、−78℃でn−BuLi(ヘキサン中1.5M、217μl、0.326mmol)で処理し、2分間撹拌した。反応混合物をN,N−ジメチルホルム−13C−アミド(45.6μl、0.578mmol)で処理し、0.5時間撹拌した。反応物を、飽和NH4Cl水溶液を加えることによりクエンチし、室温に加温し、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をMeOH(2ml)およびDCM(1ml)に溶解し、NaBH4(8.75mg、0.231mmol)で処理し、10分間撹拌した。反応物を、飽和NH4Cl水溶液を加えることによりクエンチし、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製し、生成物含有フラクションを濃縮して、標題化合物を黄色油状物として得た。(UPLC−MS3)tR1.09分;ESI−MS 415.2[M+H]+。
KHMDSのTHF中溶液(1M、48.1ml、48.1mmol)を、室温で2−メトキシエタノール(1.68g、21.88mmol)のTHF(90ml)中溶液に加えた。2分後、6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリル(中間体21、3.00g、21.9mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液とEtOAcとの間で分配し、EtOAc(2回)で抽出し、合わせたEtOAc層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。残留物をEtOAcで摩砕し、濾過により、標題化合物をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 6.91 (s, br, 2H), 6.03 (s, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 2H), 3.34 - 3.28 (m, 2H), 2.51 (s, 3H).
中間体16およびラセミ体のテトラヒドロフラン−3−オールから、中間体20の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR0.48分、ESI−MS 206.1[M+H]+。
DMA(800ml)中の4−フルオロ−5−ヨードピリジン−2−アミン(中間体22、240g、1mol)、シアン化亜鉛(125g、1.05mol)、亜鉛(13g、0.2mol)、Pd2(dba)3(25g、25mmol)およびdppf(55g、0.1mol)を脱気し、窒素下丸底フラスコ中に仕込んだ。混合物を100℃で3時間撹拌した。反応混合物を5%NaHCO3(2リットル)で希釈し、EtOAc(4×600ml)で抽出した。合わせた有機層を5%NaOH(1リットル)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、700mlに濃縮した。得られた有機相を、EtOAc(1.7リットル)を用いてシリカゲルカラムに通して溶出した。合わせた有機濾液を2M HCl(3×800ml)で洗浄した。水相のpHを飽和NaHCO3で10に調節した。水相をDCM(3×500ml)で抽出した。合わせたDCMをNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ペンタン:EtOAc 10:1から3:2で溶出)により更に精製し、続いてペンタン/EtOAc 3/1から再結晶化して、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, 1H), 7.40 (s, 2H), 6.34 (d, 1H).
4−フルオロピリジン−2−アミン(336g、2.5mol)およびNIS(745g、2.75mol)のMeCN(9リットル)中懸濁液を、TFA(114g、1mol)で処理した。次いで反応混合物を室温で8時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(10リットル)で希釈し、飽和Na2S2O3水溶液(2×5リットル)、ブライン(4×5リットル)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をEtOAc/ペンタン(1/10)から再結晶化することにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, 1H), 6.45 (s, 2H), 6.33 (d, 1H).
N−(4−クロロ−5−シアノピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体2J、60mg、0.155mmol)およびモルホリン(500μl、5.74mmol)をアルゴン下DMA(1ml)に溶解した。混合物を100℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcに希釈し、飽和NH4Cl水溶液で2回およびブラインで1回洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により、続いて逆相クロマトグラフィー(C18カートリッジ4.3g、水/アセトニトリル90:10から0:100中0.1%TFA)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR1.13分;ESI−MS 439.2[M+H]+。
N−(4−クロロ−5−シアノピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体2J、50mg、0.129mmol)および4−メチルピペリジン−4−オール(21.5mg、0.142mmol)をアルゴン下DMF(1ml)に溶解した。混合物を100℃で16時間撹拌した。過剰の4−メチルピペリジン−4−オールを混合物に加え、100℃で45分間撹拌した。反応混合物をEtOAcに希釈し、飽和NH4Cl水溶液およびブラインで2回洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR1.08分;ESI−MS 467.2[M+H]+。
6−ブロモ−N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体2H、171mg、0.396mmol)のTHF(5ml)中溶液に、−78℃でMeLi(Et2O中1.6M、0.247ml、0.396mmol)を加え、溶液を5分間撹拌した。次いで、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、0.272ml、0.435mmol)を加え、溶液を20分間撹拌した。次いで、DMF(0.184ml、2.37mmol)を加えた。反応混合物を−78℃で1.5時間撹拌し、次いで室温に加温した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液中に注ぎ入れ、DCMで2回抽出した。次いで有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。残留物を順相クロマトグラフィー(ゴールドシリカゲルカートリッジ12g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製した。N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド含有フラクションを濃縮した。残留物をMeOH(1.5ml)およびDCM(1.5ml)に溶解し、NaBH4(5.32mg、0.141mmol)で処理した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液中に注ぎ入れ、DCM(3回)で抽出した。次いで合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により、続いて逆相クロマトグラフィー(C18カートリッジ13g、水/アセトニトリル80:20から0:100中0.1%TFA)により精製した。生成物含有フラクションを飽和Na2CO3水溶液で処理し、有機溶媒が除去されるまで濃縮し、DCM(3回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させて、標題化合物を無色樹脂として得た。(UPLC−MS3)tR0.92分;ESI−MS 384.1[M+H]+。
管に6−ブロモ−N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体2H、30mg、0.069mmol)、シクロプロピルボロン酸(7.75mg、0.090mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.195mg、0.694μmol)、K3PO4(51.6mg、0.243mmol)、トルエン(0.5ml)およびH2O(0.05ml)を仕込み、アルゴンでフラッシュした。次いで、Pd(OAc)2(0.779mg、3.47μmol)を加え、管を密封し、反応混合物を100℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、DCMで希釈し、水で洗浄した。次いで有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を超臨界流体クロマトグラフィー(SFC 1、DEAPカラム)により精製して、標題化合物を無色固体として得た。(UPLC−MS3)tR1.25分;ESI−MS 394.2[M+H]+。
N−(4−クロロ−5−シアノピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体2J、60mg、0.155mmol)、2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(65.0mg、0.309mmol)、PdCl2(PPh3)2(10.9mg、0.015mmol)、Na2CO3(水中2M、0.232ml、0.464mmol)およびDME(2ml)を、アルゴン下密封バイアル中に仕込んだ。混合物を100℃で1時間撹拌し、室温に冷却し、EtOAcに希釈し、飽和NaHCO3水溶液(2回)およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製し、生成物フラクションを濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR1.19分;ESI−MS 436.2[M+H]+。
N−(5−シアノ−4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体27、35mg、0.080mmol)をMeOH(1ml)およびTHF(3ml)に溶解した。溶液をパラジウム(木炭担持10%、8.55mg、8.04μmol)で処理し、H2雰囲気下室温で16時間撹拌した。反応混合物を、セライトプラグを通して濾過した。プラグをEtOAcで濯ぎ、濾液を真空下に濃縮した。残留物を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR1.18分;ESI−MS 438.2[M+H]+。
フェニル7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート(中間体3、11.4mg、0.035mmol)および5−クロロ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジン−2−アミン(中間体30、7.5mg、0.035mmol)のTHF(1.5ml)中溶液を、アルゴン下室温にてLHMDS(THF中1M、0.10ml、0.10mmol)で滴下処理した。反応混合物を20分間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液を加えることによりクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR1.10分;ESI−MS 450.1[M+H]+。
2,5−ジクロロ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジン(中間体31,100mg、0.425mmol)のNH3(MeOH中7M、608μl、4.25mmol)中溶液を70℃に加熱し、16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 6.78 (br. s, 2H), 5.47 - 5.54 (m, 1H), 3.72 - 3.94 (m, 4H), 2.18 - 2.29 (m, 1H), 1.95 - 2.04 (m, 1H).
3−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン(115mg、1.31mmol)のDMF(4ml)中溶液を、0℃でNaH(鉱油中60%分散液、45.8mg、1.145mmol)で処理し、得られた懸濁液を室温に加温し、15分間撹拌し、次いで0℃で2,4,5−トリクロロピリミジン(200mg、1.09mmol)のDMF(4ml)中溶液に加えた。反応混合物を0℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液を加えることによりクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ12g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製して、標題化合物を無色液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 5.67 - 5.62 (m, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 3H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 1H).
2−プロパノール(16.2mg、0.269mmol)をアルゴン下DMA(1ml)中に希釈し、NaH(鉱油中60%分散液、10.77mg、0.269mmol)で処理した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。この混合物を、N−(5−シアノ−4−フルオロピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体33、25mg、0.054mmol)のDMA(1ml)中溶液に加えた。次いで反応混合物を室温で1時間、および110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製した。生成物含有フラクションを濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR1.27分;ESI−MS 412.2[M+H]+。
N−(4−クロロ−5−シアノピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体2J、106mg、0.273mmol)およびKF(159mg、2.73mmol)をDMSO(3ml)に溶解した。混合物を110℃で16時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、EtOAcに希釈し、飽和NaHCO3水溶液(2回)およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、ヘプタン/EtOAc 100:0から60:40)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR1.20分;ESI−MS 372.1[M+H]+。
6−アミノ−4−クロロニコチノニトリル(中間体16、70mg、0.456mmol)および(テトラヒドロフラン−2−イル)メタノール(233mg、2.28mmol)をバイアル中に仕込んだ。DMA(1ml)を室温で混合物に加え、続いてNaH(鉱油中60%分散液、109mg、2.73mmol)を加えた。次いで混合物を70℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcに希釈し、pH7緩衝水溶液(2回)およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製して、標題化合物を薄茶褐色油状物として得た。(UPLC−MS3)tR0.56分;ESI−MS 220.1[M+H]+。
中間体16およびオキセタン−2−イルメタノールから、中間体34の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR0.45分;ESI−MS 206.1[M+H]+。
中間体16および(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メタノールから、中間体34の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR0.69分;ESI−MS 234.1[M+H]+。
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体36、20mg、0.052mmol)のDCM(0.5ml)中溶液に、DAST(0.012ml、0.089mmol)を加え、溶液を室温で20時間撹拌し、次いでDAST(0.012ml、0.089mmol)を加え、反応混合物を6日間撹拌し、次いでDAST(0.012ml、0.089mmol)を加え、反応混合物を6時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ入れ、DCMで2回抽出した。次いで合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を超臨界流体クロマトグラフィー(SFC 1、NH2カラム)により精製して、標題化合物を無色粉体として得た。(UPLC−MS3)tR1.22分;ESI−MS 404.1[M+H]+。
6−ブロモ−N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体2H、300mg、0.694mmol)のTHF(10ml)中溶液に、−78℃でMeLi(Et2O中1.6M、0.434ml、0.694mmol)を加え、溶液を5分間撹拌し、次いでn−BuLi(ヘキサン中1.6M、0.477ml、0.763mmol)を加え、溶液を20分間撹拌した。次いで、DMF(0.322ml、4.16mmol)を加え、反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで室温に加温した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液中に注ぎ入れ、DCMで2回抽出した。次いで合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を順相クロマトグラフィー(ゴールドシリカゲルカートリッジ40g、ヘプタン/EtOAc 95:5から0:100)により精製して、標題化合物を無色粉体として得た。(UPLC−MS3)tR1.10分;ESI−MS 382.2[M+H]+。
フェニル6−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート(中間体38、206mg、0.436mmol)および6−アミノ−4−(2−メトキシエトキシ)ニコチノニトリル(中間体20、93mg、0.479mmol)のTHF(3ml)中溶液に、−78℃でLHMDS(THF中1M、0.959ml、0.959mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いで室温に加温した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液中に注ぎ入れ、DCMで2回抽出した。次いで有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ12g、ヘプタン/EtOAc 100:0から50:50)により、続いて逆相クロマトグラフィー(C18カートリッジ43g、水/アセトニトリル90:10から0:100中0.1%TFA)により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR1.59分;ESI−MS 572.3[M+H]+。
中間体38および42から、3.1当量のLHMDSを用いた以外は、中間体37の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR1.61分;ESI−MS 611.3[M+H]+。
中間体38および34から、中間体37の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR1.63分;ESI−MS 598.3[M+H]+。
中間体38および34Bから、中間体37の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR1.68分;ESI−MS 612.4[M+H]+。
中間体38および42Aから、中間体37の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR1.78分;ESI−MS 736.4[M+H]+。
中間体38および45から、中間体37の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR1.28分;ESI−MS 597.3[M+H]+。
中間体38および45Aから、中間体37の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR1.30分;ESI−MS 611.4[M+H]+。
中間体38および46から、中間体37の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR1.63分;ESI−MS 586.3[M+H]+。
中間体38および47から、中間体37の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR1.59分;ESI−MS 584.3[M+H]+。
中間体38および47から、中間体37の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR1.59分;ESI−MS 584.3[M+H]+。
中間体51Cおよび47Aから、中間体37の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR0.76分;ESI−MS 497.3[M+H]+。
中間体51および20から、中間体37の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR1.26分;ESI−MS 554.2[M+H]+。
中間体54および20から、中間体37の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR1.25分;ESI−MS 478.2[M+H]+。
中間体51Cおよび20から、中間体37の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR0.77分;ESI−MS 485.3[M+H]+。
中間体38および56から、中間体37の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS5)tR3.48分;ESI−MS 751.7[M+H]+。
中間体51Dおよび20から、中間体37の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR1.19分;ESI−MS 472.3[M+H]+。
中間体38および61から、中間体37の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR1.60分;ESI−MS 594.4[M+H]+。
中間体38および63から、中間体37の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR1.53分;ESI−MS 585.4[M+H]+。
中間体38および65から、中間体37の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR1.45分;ESI−MS 559.5[M+H]+。
中間体38および61Aから、中間体37の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR1.69分;ESI−MS 593.3[M+H]+。
中間体38および47Cから、中間体37の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR1.29分;ESI−MS 625.4[M+H]+。
中間体38および47Dから、中間体37の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR1.24分;ESI−MS 611.4[M+H]+。
中間体38および47Eから、中間体37の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR1.21分;ESI−MS 625.4[M+H]+。
中間体38および5−フルオロピリジン−2−アミンから、中間体37の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR1.64分;ESI−MS 491.3[M+H]+。
中間体38および68から、中間体37の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR1.29分;ESI−MS 625.4[M+H]+。
中間体51Eおよび6−アミノニコチノニトリルから、中間体37の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR1.66分;ESI−MS 608.3[M+H]+。
6−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体39、8.49g、24.1mmol)およびジフェニルカルボネート(5.42g、25.3mmol)のTHF(130ml)中溶液に、−78℃でLHMDS(THF中1M、25.3ml、25.3mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いで室温に加温した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液中に注ぎ入れ、DCMで2回抽出した。次いで合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ330g、ヘプタン/EtOA c100:0から50:50)により精製して、標題化合物を薄黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (s, 1H), 7.37 - 7.45 (m, 2H), 7.19 - 7.27 (m, 3H), 5.17 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.80 - 3.86 (m, 2H), 3.27 (s, 6H), 2.84 (t, 2H), 1.91 - 2.02 (m, 2H), 0.91 (s, 9 H), 0.08 (s, 6H).
(2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メタノール(中間体40、6.5g、27.3mmol)のDCM(100ml)およびDMF(25ml)中溶液に、0℃でDIPEA(7.15ml、40.9mmol)、tert−ブチルクロロジメチルシラン(4.93g、32.7mmol)およびDMAP(0.067g、0.546mmol)を加えた。次いで反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ入れ、DCMで2回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ120g、ヘプタン/EtOAc 95:5から0:100)により精製して、標題化合物を薄黄色油状物として得、これは静置すると固化して、灰白色粉体を得た。(UPLC−MS3)tR1.10分;ESI−MS 353.3[M+H]+。
2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルバルデヒド(中間体41、10g、38.2mmol)のMeOH(120ml)およびDCM(60ml)中溶液に、NaBH4(1.16g、30.6mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液でゆっくりクエンチし、有機溶媒がほとんど除去されるまで濃縮した。得られた混合物をDCM(4回)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ330g、DCM/(DCM/MeOH 9/1) 100:0から45:55)により精製して、標題化合物を黄色油状物として得た。(UPLC−MS3)tR0.38分;ESI−MS 239.2[M+H]+。
6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体12、15.0g、52.2mmol)のTHF(400ml)中溶液に、アルゴン下−78℃でMeLi(Et2O中1.6M、32.6ml、52.2mmol)を加え、溶液を5分間撹拌し、次いでn−BuLi(ヘキサン中1.6M、35.9ml、57.5mmol)をゆっくり加え、溶液を20分間撹拌した。THF(100ml)を−78℃で反応物に加えた。その後、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、49.0ml、78mmol)を加え、反応混合物を20分間撹拌し、次いでn−BuLi(ヘキサン中1.6M、6.53ml、10.45mmol)を再度加え、混合物を−78℃で10分間撹拌した。DMF(2.10ml、27.2mmol)を加え、反応混合物を−78℃で45分間撹拌し、次いでこれを室温に加温し、飽和NH4Cl水溶液中に注ぎ入れ、DCMで2回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させて、標題化合物をオレンジ色油状物として得た。(UPLC−MS3)tR0.63分;ESI−MS 237.2[M+H]+。
6−アミノ−4−クロロニコチノニトリル(中間体16、31.6mg、0.206mmol)および4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン(47.4mg、0.412mmol)のDMA(0.75ml)中懸濁液を100℃に加熱し、1時間撹拌した。得られた茶褐色溶液を120℃に加熱し、18時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、DCM/(DCM/(MeOH中1M NH3) 9/1) 100:0から0:100)により精製して、標題化合物を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 6.62 (s, 2H), 5.91 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.29 - 3.37 (m, 2H), 3.06 - 3.20 (m, 2H), 1.50 - 1.62 (m, 4H), 1.16 (s, 3H).
中間体16およびtert−ブチル2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキシレートから、中間体42の調製と同様の方法で反応させた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 6.66 (s, 2H), 5.90 (s, 1H), 3.10 - 3.32 (s, 8H), 1.69 - 1.79 (m, 2H), 1.52 - 1.66 (m, 4H), 1.40 (s, 9H).
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体36、25mg、0.066mmol)およびジメチルアミン(水中7.9M、0.017ml、0.131mmol)のDCM(0.5ml)中溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(27.8mg、0.131mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ入れ、DCM(3回)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を超臨界流体クロマトグラフィー(SFC 1、NH2カラム)により精製して、標題化合物を無色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.73分;ESI−MS 411.2[M+H]+。
tert−ブチル8−(2−(6−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−1−カルボキサミド)−5−シアノピリジン−4−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキシレート(中間体37D、70mg、0.095mmol)のTHF(0.5ml)およびH2O(0.5ml)中溶液に、濃HCl(0.1ml、1.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いで濃HCl(0.1ml、1.2mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ入れ、DCM(4回)およびEtOAc(4回)で抽出した。次いで合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料をEtOAcで摩砕し、高真空下に乾燥して、標題化合物を灰白色粉体として得た。(UPLC−MS3)tR0.64分;ESI−MS 476.2[M+H]+。
1−メチルピロリジン−3−オール(89mg、0.875mmol)を、室温にてKHMDS(THF中1M、0.788ml、0.788mmol)で処理した。反応混合物を10分間撹拌し、次いで6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリル(中間体21、60mg、0.438mmol)のDMA(1ml)中溶液に加えた。次いで混合物を100℃で40分間加熱し、室温に冷却し、EtOAcおよび水で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、DCM/(DCM/(MeOH中1M NH3) 9/1) 100:0から0:100)により2回精製して、標題化合物を薄茶褐色蝋状物として得た。(UPLC−MS3)tR0.27分;ESI−MS 219.1[M+H]+。
中間体21および1−メチルピペリジン−4−オールから、中間体45の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR0.30分;ESI−MS 233.2[M+H]+。
中間体21およびテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールから、中間体45の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR0.53分;ESI−MS 220.1[M+H]+。
1−メトキシプロパン−2−オール(329mg、3.65mmol)を、室温にてKHMDS(THF中1M、1.82ml、1.82mmol)で処理した。反応混合物を10分間撹拌した。次いで、混合物を6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリル(中間体21、50mg、0.365mmol)のNMP(0.5ml)中溶液に加えた。次いで溶液を50℃で1時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAc中に希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製した。生成物含有フラクションを濃縮し、得られた油状物を水に溶解し、凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.57分;ESI−MS 208.1[M+H]+。
(R)−テトラヒドロフラン−3−オール(161mg、1.82mmol)を、室温にてKHMDS(THF中1M、1.09ml、1.09mmol)で処理した。反応混合物を2分間撹拌した。次いで、混合物を6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリル(中間体21、50mg、0.365mmol)のNMP(0.5ml)中溶液に加えた。得られた暗茶褐色溶液を室温で1時間50分撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、DCM/(DCM/(MeOH中1M NH3) 9/1) 100:0から0:100)により精製して、標題化合物を茶褐色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.48分;ESI−MS 206.1[M+H]+。
中間体21および(S)−テトラヒドロフラン−3−オールから、中間体47の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR0.48分;ESI−MS 206.1[M+H]+。
中間体21および(R)−1−メチルピロリジン−3−オールから、中間体47の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR0.28分;ESI−MS 219.2[M+H]+。
中間体21およびラセミ体の(1−メチルピペリジン−3−イル)メタノールから、中間体47の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR0.33分;ESI−MS 247.2[M+H]+。
中間体21および(S)−(1−メチルピロリジン−2−イル)メタノールから、中間体47の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR0.30分;ESI−MS 233.2[M+H]+。
中間体21およびラセミ体の(1−メチルピペリジン−2−イル)メタノールから、中間体47の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR0.36分;ESI−MS 247.2[M+H]+。
管に6−ブロモ−N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体2H、41.7mg、0.096mmol)、Pd(dba)2(2.8mg、4.8μmol)および1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1’−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン(3.4mg、4.8μmol)を仕込み、アルゴンでフラッシュし、次いでTHF(1ml)を、続いて2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル亜鉛クロリド(Et2O中0.5M、0.386ml、0.193mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下70℃で1時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、DCM(2回)で抽出した。次いで有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ12g、ヘプタン/EtOAc 95:5から50:50)により、続いて逆相クロマトグラフィー(C18カートリッジ13g、水/アセトニトリル95:5から5:95中0.1%TFA)により精製して、標題化合物を赤色樹脂として得た。(UPLC−MS3)tR1.33分;ESI−MS 468.2[M+H]+。
6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリル(中間体21、50mg、0.365mmol)および(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタンアミン(84mg、0.729mmol)をNMP(1ml)に溶解し、室温にてDIPEA(0.219ml、1.09mmol)で処理した。次いで反応混合物を50℃で4時間および90℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.40分;ESI−MS 233.1[M+H]+。
中間体21およびラセミ体のテトラヒドロフラン−3−アミンから、中間体49の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR0.32分;ESI−MS 205.1[M+H]+。
中間体21およびラセミ体の2−メトキシプロパン−1−アミンから、中間体49の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR0.39分;ESI−MS 207.1[M+H]+。
中間体21およびラセミ体のテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンから、中間体49の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR0.36分;ESI−MS 219.1[M+H]+。
バイアルにN−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−ヨード−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体51、83mg、0.150mmol)および(1,10−フェナントロリン)(トリフルオロメチル)銅(I)(70.4mg、0.225mmol)を仕込み、アルゴンでフラッシュした。DMF(0.6ml)を加え、バイアルを密栓した。得られた茶褐色溶液を室温で23時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液で処理し、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取超臨界流体クロマトグラフィー(SFC 1、DEAPカラム)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS4)tR5.18分;ESI−MS 496.2[M+H]+。
7−(ジメトキシメチル)−6−ヨード−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体52、97mg、0.290mmol)およびジフェニルカルボネート(74.6mg、0.348mmol)のTHF(2.5ml)中溶液を、−78℃にてLHMDS(THF中1M、0.334ml、0.334mmol)で処理し、2時間撹拌した。次いで反応物を20分かけて室温に加温し、飽和NH4Cl水溶液を加えることによりクエンチし、DCM(2回)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ12g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR1.19分;ESI−MS 455.1[M+H]+。
中間体53から、中間体51の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR1.08分;ESI−MS 369.5[M+H]+。
中間体41から、中間体51の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR1.08分;ESI−MS 357.2[M+H]+。
中間体55から、中間体51の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR0.72分;ESI−MS 386.3[M+H]+。
中間体58から、中間体51の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR1.05分;ESI−MS 373.2[M+H]+。
中間体71から、中間体51の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR1.61分;ESI−MS 583.3[M+H]+。
7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体4、1g、4.8mmol)のMeCN(15ml)中溶液を、NIS(1.13g、5.04mmol)で処理し、アルミ箔で覆われたフラスコ中で4時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮した。残留物をEt2OおよびDCMで処理し、水(2回)およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ80g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製して、標題化合物を黄色油状物として得た。(UPLC−MS3)tR0.73分;ESI−MS 335.3[M+H]+。
管に6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体12、670mg、2.333mmol)、シクロプロピルボロン酸(401mg、4.67mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(6.54mg、0.023mmol)、K3PO4(1733mg、8.17mmol)およびジオキサン(10ml)を仕込み、アルゴンでフラッシュした。次いでPd(OAc)2(26.2mg、0.117mmol)を加え、管を密封し、反応混合物を100℃で1日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水で2回洗浄した。次いで有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ40g、DCM/(DCM/(MeOH中7M NH3) 9/1) 100:0から50:50)により2回精製して、標題化合物をオレンジ色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.64分;ESI−MS 249.2[M+H]+。
フェニル7−(ジメトキシメチル)−6−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート(中間体51B、100mg、0.281mmol)のDCM(2.5ml)中溶液に、DAST(0.185ml、1.40mmol)を加え、溶液を室温で2時間撹拌し、次いでDAST(0.037ml、0.281mmol)を加え、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ入れ、DCMで2回抽出した。次いで有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、ヘプタン/EtOAc 95:5から50:50)により精製して、標題化合物を黄色樹脂として得た。(UPLC−MS3)tR1.19分;ESI−MS 379.5[M+H]+。
LHMDSのTHF中溶液(1.6M、6.64ml、10.63mmol)を、−78℃で6−(ジフルオロメチル)−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体101、1.7g、6.25mmol)およびジフェニルカルボネート(1.41g、6.57mmol)のTHF(20ml)中溶液に滴下添加した。反応混合物を−78℃で30分間、次いで室温で18時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液とDCMとの間で分配し、DCM(2回)で抽出し、Na2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物をIsolute上に予め吸着させ、ヘプタンからヘプタン中50%EtOAcの濃度勾配で溶出するRediSep(登録商標)シリカカラム40gを用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS7)tR1.19分;ESI−MS 379.4[M+H]+。
N−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−N−メチルアセトアミド(中間体115)(470mg、1.282mmol)およびジフェニルカルボネート(288mg、1.346mmol)のTHF(5mL)中溶液に、−78℃でTHF中1.6M LHMDS(1.202mL、1.923mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いで室温に加温した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液中に注ぎ入れた。水溶液をDCM(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下に濃縮した。粗生成物をヘプタン中0〜100%EtOAcで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、フェニル7−(ジメトキシメチル)−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレートを得た。UPLC−MS3 Rt=0.89分;MS m/z[M+H]+414.3;
2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルバルデヒド(中間体41、300mg、1.15mmol)およびジメチルアミン(水中7.9M、1.45ml、11.5mmol)のDCM(7ml)中溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(486mg、2.29mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、ジメチルアミン(水中7.9M、1.45ml、11.5mmol)を、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(486mg、2.29mmol)を加え、反応混合物を室温で8時間撹拌し、次いでジメチルアミン(水中7.9M、1.45ml、11.5mmol)を、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(486mg、2.293mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ入れ、DCM(3回)で抽出した。次いで有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ24g、DCM/(DCM/(MeOH中7M NH3) 9/1) 100:0から0:100)により精製して、標題化合物を黄色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.37分;ESI−MS 266.2[M+H]+。
ラセミ体の6−アミノ−4−(((1S*,2R*,3S*,4R*)−3−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)アミノ)ニコチノニトリル(中間体57、420mg、1.63mmol)をTHF(8ml)に溶解し、DIPEA(1.99ml、11.4mmol)およびクロロトリエチルシラン(1.36ml、8.13mmol)で処理した。次いで反応混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAc中に希釈した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ12g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製して、標題化合物をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 6.41 (s, 2H), 6.08 (d, 1H), 5.64 (s, 1H), 3.72 (d, 2H), 3.43 (t, 1H), 2.10 - 2.20 (m, 2H), 1.85 - 1.92 (m, 1H), 1.73 (d, 1H), 1.43 - 1.58 (m, 2H), 1.21 (t, 2H), 1.06 (d, 1H), 0.91 (t, 9H), 0.55 - 0.64 (m, 6H).
6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリル(中間体21、280mg、2.04mmol)およびラセミ体の((1R*,2S*,3R*,4S*)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)メタノール塩酸塩(435mg、2.45mmol)のNMP(5ml)中溶液を、DIPEA(1.07ml、6.13mmol)で処理し、100℃で6時間および180℃(MW)で30分間撹拌した。反応混合物をEtOAcに希釈し、水(2回)およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ24g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製して、標題化合物をベージュ色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.53分;ESI−MS 259.2[M+H]+。
(2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メタノール(中間体40、94mg、0.394mmol)のTHF(2ml)中溶液に、NaH(鉱油中60%分散液、16.6mg、0.414mmol)を加えた。得られた懸濁液を室温で15分間撹拌し、次いでMeI(0.026ml、0.414mmol)を加え、反応混合物を28時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、DCM(2回)で抽出した。次いで有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ12g、DCM/(DCM/MeOH 9/1) 100:0から50:50)により精製して、標題化合物を黄色油状物として得た。(UPLC−MS3)tR0.51分;ESI−MS 253.2[M+H]+。
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−((メチルアミノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体60、14.5mg、0.037mmol)のDCM(0.5ml)中溶液に、Et3N(10.2μl、0.073mmol)および無水酢酸(6.9μl、0.073mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ入れ、DCM(2回)で抽出した。次いで有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、DCM/(DCM/MeOH 9/1) 100:0から0:100)により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.98分;ESI−MS 439.3[M+H]+。
管にメチルアミン塩酸塩(7.79mg、0.115mmol)を、続いてメチルアミン(MeOH中2M、0.058ml、0.115mmol)およびNaCNBH3(14.5mg、0.231mmol)を仕込んだ。次いで、N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体36、22mg、0.058mmol)のMeOH(1ml)中懸濁液を加え、管を密封し、反応混合物を70℃で1時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、有機溶媒がほとんど除去されるまで濃縮した。水を加え、混合物をDCM(3回)で抽出した。次いで有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、DCM/(DCM/(MeOH中7M NH3) 9/1) 100:0から50:50)により精製して、標題化合物を黄色樹脂として得た。(UPLC−MS3)tR0.72分;ESI−MS 397.3[M+H]+。
(S)−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジン−2−アミン(中間体62、100mg、0.552mmol)のアセトニトリル(4ml)中溶液を、NCS(100mg、0.749mmol)で処理し、25℃で24時間撹拌した。次いで、混合物を80℃で3時間加熱した。得られた溶液を室温に冷却し、DCMで希釈し、NaOH(水中1M)およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物を順相クロマトグラフィー(ゴールドシリカゲルカートリッジ12g、ヘプタン/EtOAc 100:0から8:92)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.64分;ESI−MS 216.1[M+H]+。
中間体65から、中間体61の調製と同様の方法で反応させた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.02 - 4.96 (m, 1H), 3.93 - 3.72 (m, 4H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 1H).
(S)−テトラヒドロフラン−3−オール(612mg、6.95mmol)を、室温にてKHMDS(THF中1M、5.09ml、5.09mmol)で処理した。反応混合物を5分間撹拌した。次いで、混合物を4−クロロピリミジン−2−アミン(300mg、2.32mmol)のTHF(10ml)中溶液に加えた。得られた茶褐色溶液を室温で5時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ24g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.31分;ESI−MS 182.1[M+H]+。
(S)−5−ブロモ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジン−2−アミン(中間体64、38mg、0.146mmol)、シアン化亜鉛(18.0mg、0.153mmol)、亜鉛(1.9mg、0.029mmol)、Pd2(dba)3(13.4mg、0.015mmol)およびdppf(16.2mg、0.029mmol)をアルゴン下DMA(2ml)で処理し、100℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで希釈した。有機層を分離し、水(2回)およびブライン(2回)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製して、標題化合物を茶褐色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.54分;ESI−MS 207.2[M+H]+。
(S)−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジン−2−アミン(中間体62、33mg、0.182mmol)をDCM(4ml)に溶解し、NBS(35.7mg、0.200mmol)で処理し、25℃で1時間撹拌した。反応溶液をDCMに希釈し、NaOH(水中1M)およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空下に濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.67分;ESI−MS 260.1、262.0[M+H]+。
(S)−テトラヒドロフラン−3−オール(707mg、8.03mmol)をKHMDS(THF中1M、5.89ml、5.89mmol)で処理し、室温で5分間撹拌した。次いで、混合物を4−フルオロピリジン−2−アミン(300mg、2.68mmol)のTHF(15ml)中溶液に加えた。得られた茶褐色溶液を16時間撹拌した。KHMDS(THF中1M、2.68ml、2.68mmol)を反応物に加え、反応混合物を50℃で16時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ12g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製して、標題化合物をピンク色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.30分;ESI−MS 181.1[M+H]+。
6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン(193mg、0.897mmol)のTHF(4ml)中溶液を、−78℃でメチルリチウム(Et2O中1.6M、0.56ml、0.90mmol)で処理し、10分間撹拌した。次いで、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、0.67ml、1.1mmol)を滴下添加し、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を−50℃に加温し、30分かけて−20℃に加温した。反応混合物を−78℃に冷却し、次いで更にn−BuLi(ヘキサン中1.6M、0.28ml、0.45mmol)を加えた。反応混合物を−50℃に加温し、30分かけて−20℃に加温した。反応混合物を−78℃に冷却し、N,N−ジメチルホルム−13C−アミド(399mg、5.38mmol)で処理し、−78℃で45分間撹拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液を加えることによりクエンチし、室温に加温し、DCM(3回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ12g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製して、3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−13C−カルバルデヒド87mgを黄色樹脂として得た。
2−(ジメチルアミノ)エタノール(0.293ml、2.92mmol)を、室温にてKHMDS(THF中1M、2.19ml、2.19mmol)で処理した。反応混合物を2分間撹拌し、次いで6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリル(中間体21、100mg、0.729mmol)のTHF(2ml)中溶液に加えた。得られた暗茶褐色溶液を室温で60分間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、Isolute上に直接吸着させ、真空乾燥した。粗製材料を逆相クロマトグラフィー(C18カートリッジ13g、水/アセトニトリル 100:0から0:100中0.1%TFA)により精製した。生成物含有フラクションを濃縮した。残留物を少量の飽和NaHCO3水溶液およびNaCl(固体)で処理し、CH2Cl2(5回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.45分;ESI−MS 207.2[M+H]+。
(1−メチルピペリジン−4−イル)メタノール(283mg、2.19mmol)を、室温にてKHMDS(THF中1M、2.0ml、2.0mmol)で処理した。反応混合物を2分間撹拌し、次いで6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリル(中間体21、100mg、0.729mmol)のTHF(1ml)中溶液に加えた。得られた暗茶褐色溶液を室温で1時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、DCM/(DCM/(MeOH中1M NH3) 9/1) 100:0から0:100)により2回精製して、標題化合物を薄茶褐色樹脂として得た。(UPLC−MS3)tR0.31分、0.33分;ESI−MS 247.2、247.2[M+H]+。
中間体21および3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロパン−1−オールから、中間体68の調製と同様の方法で反応させた。UPLC−MS3:Rt=0.40分;MS m/z[M+H]+249.2;
中間体21および(R)−1,1,1−トリフルオロ−3−メトキシプロパン−2−オールから、中間体68の調製と同様の方法で反応させた。UPLC−MS3:Rt=0.75分;MS m/z[M+H]+262.1;
中間体21から、中間体68の調製と同様の方法で反応させた。UPLC−MS3:Rt=0.41分;MS m/z[M+H]+150;
(ラセミ体)4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体37Y、30mg、0.049mmol)のTHF(0.3ml)中溶液を、TBAF(THF中1M、0.054ml、0.054mmol)で処理し、室温で2時間撹拌した。反応混合物をDCMと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。水層をDCM(2回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、ヘプタン/EtOAc 100:0から10:90)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.93 (s, 1H), 8.76 - 8.81 (m, 1H), 8.19 - 8.27 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 5.71 (d, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.67 - 4.75 (m, 1H), 3.96 - 4.01 (m, 2H), 3.38 (d, 6H), 2.01 - 2.10 (m, 1H), 1.79 - 1.90 (m, 1H).
5−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−カルバルデヒド(中間体71、300mg、0.720mmol)のMeOH(10ml)中溶液を、ピリジニウムp−トルエンスルホネート(271mg、1.08mmol)で処理し、16時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液で処理し、DCM(3回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ12g、ヘプタン/EtOA c100:0から40:60)により精製して、標題化合物を無色油状物として得た。(UPLC−MS3)tR1.42;ESI−MS 463.5[M+H]+。
7−ブロモ−4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体72、400mg、0.856mmol)のTHF(6ml)中溶液を、−78℃でn−BuLi(ヘキサン中1.6M、1.34ml、2.14mmol)で処理した。反応混合物を−78℃で15分撹拌し、次いで溶液を−20℃に加温し、この温度で30分間撹拌した。次いで混合物を−78℃に冷却し、DMF(0.66mL、8.6mmol)で処理し、−78℃で15分間撹拌し、次いで−20℃に加温し、−20℃で30分間撹拌した。反応物を水でクエンチし、DCM(3回)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc)により精製して、標題化合物を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 - 9.71 (m, 1H), 7.63 - 7.69 (m, 2H), 7.43 - 7.56 (m, 6H), 7.35 - 7.42 (m, 2H), 7.21 (br. s., 1H), 7.01 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.80 - 4.85 (m, 1H), 3.43 - 3.52 (m, 1H), 3.23 - 3.31 (m, 1H), 1.77 - 1.87 (m, 1H), 1.56 - 1.67 (m, 1H), 1.00 (s, 9H).
7−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−4−オール(中間体73、420mg、1.83mmol)のDMF(5ml)中溶液を、イミダゾール(374mg、5.50mmol)およびtert−ブチルクロロジフェニルシラン(0.565ml、2.20mmol)で処理し、25℃で16時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ12g、ヘプタン/EtOAc 100:0から30:70)および逆相クロマトグラフィー(C18カートリッジ43g、水/アセトニトリル 90:10から0:100中0.1%TFA)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR1.61;ESI−MS 467.2、469.2[M+H]+。
7−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−4(1H)−オン(500mg、2.20mmol)のTHF(15ml)中溶液を、NaBH4(167mg、4.40mmol)で処理し、25℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、DCMで2回抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ12g、ヘプタン/EtOAc 100:0から50:50)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.59;ESI−MS 229.0、231.0[M+H]+。
フェニル6−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート(中間体38、2.98g、6.29mmol)および6−アミノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ニコチノニトリル(中間体75、1.10g、5.72mmol)のTHF(45ml)中溶液を、−70℃(ドライアイス/2−PrOH浴、内温)にてアルゴン下LHMDS(THF中1M,12.6ml、12.6mmol)で処理した。得られた溶液を冷却しながら35分間撹拌した。次いで冷却浴を除去し、反応混合物を−25℃に加温した後、−70℃に再度冷却した。得られた溶液を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、室温に加温し、EtOAc/ヘプタン 1:1で2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ80g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製した。生成物含有フラクションを濃縮し、真空乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR1.60;ESI−MS 571.4[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 13.81 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.26 (br s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.07 - 3.99 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.52 - 3.38 (m, 11H), 2.86 (t, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 0.95 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).
6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリル(中間体21、1.10g、8.02mmol)のDMA(20ml)中溶液を、2−メトキシエチルアミン(2.07ml、24.1mmol)およびDIPEA(4.20mL、24.1mmol)で処理し、50℃に加熱し、15時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ24g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製した。生成物含有フラクションを濃縮し、真空乾燥して、標題化合物を灰白色固体として得た。
乾燥THF(5ml)を、フェニル6−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート(中間体38、120mg、0.254mmol)およびラセミ体の6−アミノ−4−(2−((ジメチルアミノ)メチル)モルホリノ)ニコチノニトリル(中間体77、66mg、0.254mmol)の混合物に加えた。得られた溶液を蒸発させ、フラスコをアルゴンでフラッシュし、THF(1.3ml)を加え、次いで−78℃に冷却した。LHMDSのメチルシクロヘキサン中溶液(0.9M、0.62ml、0.559mmol)を、5分かけて滴下添加し、反応混合物を−78℃で更に15分間撹拌し、次いで0℃に加温し、NH4Cl水溶液(1M)を加えた。混合物をDCM(3回)で抽出し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。残留物をRediSep(登録商標)シリカカラム4gにDCM溶液として塗布し、DCMからDCM中10%MeOHの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を透明茶褐色ガラス状物として得た。(UPLC−MS6)tR1.21;ESI−MS 640.5[M+H]+。
ラセミ体の2−ジメチルアミノメチルモルホリン(670mg、4.65mmol)、6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリル(中間体21、637mg、4.65mmol)およびトリエチルアミン(2.59ml、18.6mmol)の混合物を、セプタムで密封した反応容器中アルゴン下60℃で10時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、塩酸水溶液(2M)とDCM(2回)との間で分配し、水層をNaHCO3水溶液で塩基性化し、10%MeOHを含むDCMで更に10回抽出し、塩基抽出からのDCM層を合わせ、Na2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物をRediSep(登録商標)シリカカラム24gにDCM溶液として塗布し、DCMからDCM中20%MeOHの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物をベージュ色泡状物として得た。(UPLC−MS6)tR0.28;ESI−MS 262.2[M+H]+。
LHMDSのメチルシクロヘキサン中溶液(0.9M、0.70ml、0.630mmol)を、−78℃に冷却したフェニル6−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート(中間体38、135mg、0.287mmol)およびラセミ体の6−アミノ−4−(キヌクリジン−3−イルオキシ)ニコチノニトリル(中間体79、70.0mg、287mmol)のTHF(2.9ml)中混合物に5分かけて滴下添加した。反応混合物を−78℃で更に10分間撹拌し、次いで0℃に加温し、NH4Cl水溶液(1M)を加えた。混合物をDCM(3回)で抽出し、Na2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物をRediSep(登録商標)シリカカラム4gにDCM溶液として塗布し、DCMからDCM中10%MeOHの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を灰白色固体として得た。(UPLC−MS6)tR1.27;ESI−MS 623.3[M+H]+。
中間体38および84から、中間体78の調製と同様の方法で反応させた。19F NMR(376MHz、DMSO−d6)δ60.41。(UPLC−MS6)tR1.65、ESI−MS 614.4、[M+H]+。
中間体38および87から、中間体78の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS6)tR1.27 ESI−MS 654.5[M+H]+。
中間体38および88から、中間体78の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS6)tR1.55 ESI−MS 585.7[M+H]+。
中間体38および88Aから、中間体78の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS6)tR1.27 ESI−MS 628.4[M+H]+。
中間体38および88Bから、中間体78の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS6)tR1.56 ESI−MS 559.4[M+H]+。
中間体38および89から、中間体78の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS6)tR1.61 ESI−MS 596.3[M+H]+。
中間体38および89Aから、中間体78の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS7)tR1.72 ESI−MS 570.4[M+H]+。
中間体38および94から、中間体78の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS6)tR1.68 ESI−MS 713.5[M+H]+。
中間体38および98から、中間体78の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS6)tR1.68 ESI−MS 526.4[M+H]+。
中間体54および100から、中間体78の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS6)tR1.29 ESI−MS 547.2[M+H]+。
KHMDSのTHF中溶液(1M、6.6ml、6.60mmol)を、室温でラセミ体のキヌクリジン−3−オール(928mg、7.29mmol)のTHF(2ml)中溶液に滴下添加した。55分後、6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリル(中間体21、500mg、3.65mmol)のTHF(2ml)中溶液を加え、反応混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液とDCMとの間で分配し、DCM(8回)で抽出し、合わせたDCM層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上に予め吸着させ、DCMからDCM中20%MeOHの濃度勾配で溶出するRediSep(登録商標)シリカカラム12gを用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物をベージュ色固体として得た。(UPLC−MS6)tR0.32;ESI−MS 245.2[M+H]+。
6−アミノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ニコチノニトリル(中間体75、481mg、2.50mmol)の無水DMF(1.5ml)中溶液を、0℃で冷却したジ(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メタノン(410mg、2.50mmol)とDMF(1.5ml)との混合物に10分かけて滴下添加した。0℃で45分間撹拌した後、反応混合物を室温に加温し、更に室温で90分後、1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−4−メチルピペラジン−2−オン(中間体81、418mg、1.00mmol)のDMF(2ml)中溶液を加えた。反応混合物を室温で17.5時間撹拌し、MeOHを加えることによりクエンチし、蒸発させた。残留物をRediSep(登録商標)シリカカラム80gにDCM溶液として塗布し、DCMからDCM中2%MeOHの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物をオレンジ色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.93 (t, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.94 - 3.89 (m, 2H), 3.54 - 3.50 (m, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 3.38 (s, 6H), 3.29 (s, 3H), 3.20 - 3.16 (m, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.86 - 2.80 (m, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.94 - 1.88 (m, 2H).(UPLC−MS6)tR0.72;ESI−MS 553.3[M+H]+。
中間体81および102から、中間体80の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS6)tR0.82;ESI−MS 537.4[M+H]+。
中間体75および103から、中間体80の調製と同様の方法で反応させた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.49 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.95 - 3.91 (m ,2H), 3.88 - 3.83 (m, 2H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 3.39 (s, 6H), 3.33 - 3.24 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 2H), 1.93 - 1.88 (m, 2H).
中間体75および104から、中間体80の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS6)tR1.42;ESI−MS 654.0[M+H]+。
中間体75および104Aから、中間体80の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS6)tR1.47;ESI−MS 654.1[M+H]+。
中間体75および103Cから、中間体80の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS7)tR0.98;ESI−MS 554.3[M+H]+。
中間体75および103Dから、中間体80の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS6)tR0.96;ESI−MS 554.4[M+H]+。
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.10g、14.61mmol)を、室温で2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルバルデヒド(中間体41、2.30g、9.74mmol)、エチル2−((2−アミノエチル)(メチル)アミノ)アセテート二塩酸塩(中間体82、2.6g、14.61mmol)およびトリエチルアミン(6.75ml、48.7mmol)の1,2−ジクロロエタン(20ml)中混合物に加えた。反応混合物を室温で21時間撹拌し、更にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.6g、9.74mmol)を加えた。室温で更に4時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.3g、4.87mmol)を再度加え、反応物を4℃で2.5日間維持した。次いで反応混合物を室温に加温し、飽和NaHCO3水溶液を加え、混合物をDCM(3回)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物をRediSep(登録商標)シリカカラム120gにDCM溶液として塗布し、DCMからDCM中10%MeOHの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物をオレンジ色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08 (s, 1H), 5.30 (s, br, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.40 (s, 6H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.71 - 2.64 (m, 2H), 2.58 - 2.50 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.98 - 1.82 (m, 2H).(UPLC−MS6)tR0.33;ESI−MS 335.3[M+H]+。
濃塩酸(10ml)を、室温でエチル2−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)(メチル)アミノ)アセテート(中間体83、3.05g、11.13mmol)のTHF(20ml)およびEtOH(100ml)中溶液に加えた。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、エタノール(20ml)を加え、蒸発させ、更にエタノール(50ml)を加え、次いで60℃で70分間撹拌した。次いで冷却した反応混合物を蒸発させて、標題化合物を淡黄色ガラス状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, br, 3H), 4.19 (q, 2H), 4.26 - 4.15 (m, 2H), 3.44 (s, br, 2H), 3.21 (s, br, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.21 (t, 3H).
エチルブロモアセテート(1.27ml、11.48mmol)を、0℃でtert−ブチル(2−(メチルアミノ)エチル)カルバメート(2.0g、11.48mmol)、トリエチルアミン(4.81ml)およびTHF(24ml)の混合物に加えた。室温で24時間撹拌した後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液とDCMとの間で分配し、DCMで2回抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させて、標題化合物を透明淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.20 (s, br, 1H), 4.18 (q, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.22 - 3.16 (m, 2H), 2.65 - 2.61 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.24 (t, 3H).
濃塩酸(1.5ml)を室温でN2−(4−メトキシベンジル)−N4−(2−メトキシエチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,4−ジアミン(中間体85、280mg、0.788mmol)に加えた。4.5時間撹拌した後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で中和し、DCM(4回)で抽出し、Na2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物をRediSep(登録商標)シリカカラム12gにDCM溶液として塗布し、DCMからDCM中10%MeOHの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.95 (s, br, 1H), 4.50 (s, br, 2H), 3.62 - 3.57 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.30 - 3.25 (m, 2H).(UPLC−MS6)tR0.44;ESI−MS 236.1[M+H]+。
4−メトキシベンジルアミン(485mg、3.53mmol)を2−クロロ−N−(2−メトキシエチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−アミン(中間体86、300mg、1.18mmol)に加え、セプタムで密封したバイアル中マイクロ波中にて60℃で3時間加熱した。次いで80℃で18時間従来の加熱を続け、反応混合物を冷却し、更に4−メトキシベンジルアミン(162mg、1.18mmol)を加え、100℃で22時間加熱を続けた。次いで反応混合物を120℃で9時間加熱し、冷却し、飽和NaHCO3水溶液とDCMとの間で分配し、DCMで3回抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物をRediSep(登録商標)シリカカラム24gにDCM溶液として塗布し、DCMからDCM中20%EtOAcの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS6)tR0.77;ESI−MS 356.3[M+H]+。
2−メトキシエチルアミン(1.0ml、11.57mmol)を、0℃で2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(500mg、2.32mmol)に滴下添加し、混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液とDCMとの間で分配し、有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物をRediSep(登録商標)シリカカラム120gにDCM溶液として塗布し、DCMからDCM中50%EtOAcの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を主要な位置異性体および4−クロロ−N−(2−メトキシエチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンの前の溶出物(2:1比)として得た。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を黄白色固体として得た。(UPLC−MS6)tR0.96;ESI−MS 255.1[M+H]+。
4−[(ジメチルアミノ)メチル]−4−ピペリジノール(1.0g、4.33mmol)、6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリル(中間体21、593mg、4.33mmol)およびトリエチルアミン(3.62ml、26.00mmol)の混合物を、セプタムで密封した反応容器中アルゴン下80℃で28時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOH(5ml)を加え、80℃で18時間加熱した。次いで反応混合物を蒸発させ、NaHCO3水溶液とDCMとの間で分配し、10%MeOHを含むDCMで5回抽出し、合わせたDCM層をMgSO4で脱水し、蒸発させた。残留物をEt2O(20ml)およびDCM(1ml)で摩砕して、標題化合物をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.70 (s, br, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 2H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 2.38 (s, 6H), 2.26 (s, 2H), 1.68 - 1.62 (m, 4H).(UPLC−MS6)tR0.25;ESI−MS 276.3[M+H]+。
1−アミノ−2−メチルエタノール(1.0g、11.22mmol)、6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリル(中間体21、1.54g、11.22mmol)およびトリエチルアミン(6.26ml、44.9mmol)の混合物を、セプタムで密封した反応容器中アルゴン下60℃で18時間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、蒸発させ、NaHCO3水溶液とn−BuOHとの間で分配し、n−BuOHで3回抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物をEt2O(100ml)およびDCM(5ml)で摩砕して、標題化合物をベージュ色固体として得た。(UPLC−MS6)tR0.35;ESI−MS 207.2[M+H]+。
中間体21およびN1,N1,2,2−テトラメチルプロパン−1,3−ジアミンから、中間体88の調製と同様の方法で反応させた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.02 (t, br, 1H), 6.35 (s, 2H), 5.56 (s, 1H), 4.75 (s, br, 1H), 3.15 - 3.04 (m, 2H), 2.42 - 2.31 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 1.11 (s, 3H).
中間体21および2−フルオロエタンアミンから、中間体88の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS6)tR0.49;ESI−MS 181.1[M+H]+。
KHMDSのTHF中溶液(1M、16.1ml、16.04mmol)を、室温で2,2,2−トリフルオロエタノール(0.53ml、7.29mmol)のTHF(40ml)中溶液に滴下添加した。2分後、6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリル(中間体21、1.0g、7.29mmol)のTHF(10ml)中溶液を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液とEtOAcとの間で分配し、EtOAc(2回)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物をEt2Oおよびヘプタンで摩砕して、標題化合物を得た。(UPLC−MS7)tR0.70;ESI−MS 218.1[M+H]+。
中間体21および2−メチルプロパン−1−オールから、中間体89の調製と同様の方法で反応させた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.86 (s, br, 2H), 6.04 (s, 1H), 3.79 (d, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 0.96 (d, 6H).
中間体21および2−フルオロエタノールから、中間体89の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS6)tR0.50;ESI−MS 182.0[M+H]+。
(S)−2,5−ジクロロ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリミジン(中間体91、1.26g、4.15mmol)および4−メトキシベンジルアミン(0.65ml、4.97mmol)のDMF(7ml)中混合物を、50℃で18時間加熱した。反応混合物を1M HCl水溶液とDCMとの間で分配し、DCM(2回)で抽出し、合わせたDCM層を水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物にトリフルオロ酢酸(3.93ml、51.0mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間静置し、70℃で5時間加熱し、室温で3日間静置し、80℃で2日間加熱した。反応混合物を蒸発させ、順相と逆相クロマトグラフィー(RP3)との組み合わせにより精製して、標題化合物を無色油状物として得た。(UPLC−MS7)tR0.74;ESI−MS 218.1および220.1[M+H]+。
(S)−1−メトキシプロパン−2−オール(0.58ml、5.88mmol)を、室温で2,4,5−トリクロロピリミジン(0.63ml、5.34mmol)およびNaH(鉱油中60%分散液、0.24g、5.88mmol)のTHF(10ml)中混合物に滴下添加した。30分後、反応混合物を水とDCMとの間で分配し、有機層を水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、蒸発させて、標題化合物を黄茶褐色油状物として得た。(UPLC−MS7)tR1.01;ESI−MS 237.0および238.9[M+H]+。
中間体93から、中間体90の調製と同様の方法で反応させた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 6.71 (s, br, 2H), 5.44 - 5.32 (m, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.23 (d, 3H).(UPLC−MS7)tR0.74;ESI−MS 218.1および220.1[M+H]+。
(R)−1−メトキシプロパン−2−オールから、中間体91の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS7)tR1.02;ESI−MS 237.1および239.0[M+H]+。
1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−4−メチルピペラジン−2−オン(中間体81、268mg、0.641mmol)、フェニル(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)カルバメート(中間体96、834mg、1.122mmol)およびDMAP(7.83mg、0.064mmol)のアセトニトリル(2.6ml)中混合物を、3.5時間加熱還流した。反応混合物を蒸発させ、RediSepシリカカラム24gにDCM溶液として塗布し、DCMからDCM中10%MeOHの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を灰白色固体として得た。(UPLC−MS6)tR0.92;ESI−MS 538.7[M+H]+。
フェニルクロロホルメート(3.89ml、31.0mmol)を、室温で6−アミノ−4−イソプロポキシニコチノニトリル(中間体97、2.5g、14.11mmol)およびピリジン(2.51ml、31.0mmol)のTHF(100ml)中混合物に滴下添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、更にピリジン(2.51ml、31.0mmol)を加えた後、更に12時間撹拌し、次いでEtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。残留物をEt2Oで摩砕し、濾過により生成物をベージュ色固体として得た。(UPLC−MS7)tR1.09;ESI−MS 298.2[M+H]+。
中間体162から、中間体96の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)Rt=1.11分;MS m/z[M+H]+384.1。
KHMDSの溶液(87g、438mmol)を、室温でプロパン−2−オール(26.3g、438mmol)のTHF(250ml)中溶液に少しずつ加えた。15分後、6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリル(中間体21、30g、219mmol)のTHF(200ml)中溶液を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液とEtOAcとの間で分配し、EtOAc(2回)で抽出し、合わせたEtOAc層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物をEt2Oで摩砕し、濾過により生成物を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.64 (七重線, 1H), 1.31 (d, 6H).(UPLC−MS7)tR0.61;ESI−MS 178.1[M+H]+。
5−ブロモ−4−エチルピリジン−2−アミン(中間体99、110mg、0.55mmol)、シアン化亜鉛(71mg、0.60mmol)およびPd(PPh3)4(63mg、0.06mmol)のDMF(1ml)中混合物をアルゴンでフラッシュし、セプタムで密封したバイアル中85℃で18時間加熱した。冷却した反応混合物を蒸発させ、Isolute上に予め吸着させ、DCMからDCM中20%MeOHの濃度勾配で溶出するRediSep(登録商標)カラム12gを用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 6.92 (s, br, 2H), 6.37 (s, 1H), 2.57 (q, 2H), 1.17 (t, 3H).
NBS(231mg、1.30mmol)を、室温で4−エチルピリジン−2−アミン(144mg、1.18mmol)のDCM(5ml)中溶液に加えた。室温で5分間撹拌した後、反応混合物をNa2S2O3水溶液とDCMとの間で分配し、DCM(2回)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させて、標題化合物をベージュ色固体として得た。(UPLC−MS6)tR0.61;ESI−MS 200.9および202.9[M+H]+。
DAST(4.86ml、23.70mmol)を、0℃で2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルバルデヒド(中間体41、2.5g、8.46mmol)のDCM(30ml)中溶液に滴下添加した。反応混合物を0℃で45分間、次いで室温で18時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液とDCMとの間で分配し、DCM(3回)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物をIsolute上に予め吸着させ、ヘプタンからEtOAcの濃度勾配で溶出するRediSep(登録商標)シリカカラム40gを用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た。(UPLC−MS7)tR0.78;ESI−MS 259.2[M+H]+。
イソプロピルアミン(1.83ml、21.3mmol)、6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリル(中間体21、972mg、7.09mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(3.71ml、21.3mmol)のDMA(17ml)中混合物を、セプタムで密封した反応容器中50℃で48時間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、蒸発させ、DCMからDCM中10%MeOHの濃度勾配で溶出するRediSep(登録商標)カラム40gを用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させた。残留物をDCMと10%クエン酸水溶液との間で分配し、水層をDCMで2回洗浄し、NaHCO3で塩基性化し、DCM(4回)で抽出し、塩基抽出からの合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 6.31 (s, br, 2H), 5.71 (d, br, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.61 - 3.49 (m, 1H), 1.14 (d, 6H).
中間体21および2−(トリフルオロメトキシ)エタンアミンから、中間体102の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)Rt=0.54分;MS m/z[M+H]+247。
中間体21および2−(tert−ブトキシ)エタンアミンから、中間体102の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)Rt=0.58分;MS m/z[M+H]+235。
2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルバルデヒド(中間体41、1.50g、5.40mmol)、エチル2−(2−アミノエトキシ)アセテート塩酸塩(中間体105、1.24g、6.75mmol)およびトリエチルアミン(0.97ml、7.02mmol)の1,2−ジクロロエタン(25ml)中混合物を、室温で1時間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.83g、8.63mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、更にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.92g、4.32mmol)を加えた。室温で更に5時間撹拌した後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液とDCMとの間で分配し、混合物をDCM(3回)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物をRediSep(登録商標)シリカ80gに塗布し、DCMからDCM中10%MeOHの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た。(UPLC−MS6)tR0.42;ESI−MS 322.2[M+H]+。
中間体41および106から、中間体103の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS6)tR0.35;ESI−MS 322.2[M+H]+。
中間体41および106Aから、中間体103の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS6)tR0.38;ESI−MS 322.3[M+H]+。
中間体41および152から、中間体103の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS6)tR0.49;ESI−MS 336.3[M+H]+。
中間体41および152Aから、中間体103の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS7)tR0.48;ESI−MS 336.2[M+H]+。
tert−ブチルジメチルシリルクロリド(3.77g、25.02mmol)、DIPEA(4.84ml、27.7mmol)およびDMAP(51mg、0.42mmol)を、0℃で(S)−1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−3−ヒドロキシピロリジン−2−オン(中間体103A、6.7g、20.85mmol)のDMF(15ml)およびDCM(60ml)中溶液に加えた。反応混合物を室温で2日間撹拌し、水とDCMとの間で分配し、有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、蒸発させて、標題化合物を茶褐色ガラス状物として得た。(UPLC−MS6)tR0.94;ESI−MS 436.2[M+H]+。
中間体103Bから、中間体104の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS6)tR0.98;ESI−MS 436.4[M+H]+。
塩化水素の1,4−ジオキサン中溶液(4M、32.7ml、131mmol)を、2−(2−アミノエトキシ)酢酸(1.56g、13.10mmol)のエタノール(38.2ml、655mmol)中溶液に加え、穏やかな還流状態で2時間加熱した。反応混合物を蒸発させて、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, br, 3H), 4.18 (s, 2H), 4.17 - 4.08 (m, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 2.99 - 2.90 (m, 2H), 1.20 (t, 3H).
塩化水素の1,4−ジオキサン中溶液(4M、98ml、391mmol)を、(S)−4−アミノ−2−ヒドロキシブタン酸(4.66g、39.10mmol)のエタノール(114ml、1.96mol)中混合物に加え、穏やかな還流状態で2時間加熱した。反応混合物を蒸発させて、標題化合物を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, br, 3H), 5.23 (s, br, 1H), 4.19 - 4.05 (m, 3H), 2.93 - 2.79 (m, 2H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.21 (t, 3H).
(R)−4−アミノ−2−ヒドロキシブタン酸から、中間体106の調製と同様の方法で反応させた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, br, 3H), 4.41 - 4.04 (m, 3H), 2.94 - 2.56 (m, 2H), 2.05 - 1.82 (m, 1H), 1.87 - 1.66 (m, 1H), 1.21 (t, 3H).
1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−4−メチルピペラジン−2−オン(中間体81、1.03g、3.08mmol)、フェニル(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)カルバメート(中間体108、2.19g、6.16mmol)およびDMAP(753mg、6.16mmol)のDMA(15ml)中混合物を、90℃で3.5時間加熱した。冷却した反応混合物をEtOAcとの間で分配し、有機層をMgSO4で脱水し、蒸発させた。残留物を逆相クロマトグラフィー(RP4)により精製し、生成物含有フラクションを飽和NaHCO3水溶液とEtOAcとの間で分配し、有機層をMgSO4で脱水し、蒸発させた。次いで残留物をDCM、Et2Oおよびヘプタンの混合物で摩砕して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS7)tR0.80;ESI−MS 554.4[M+H]+。
フェニルクロロホルメート(4.93ml、39.3mmol)を、室温で6−アミノ−4−(2−メトキシエトキシ)ニコチノニトリル(中間体20、3.45g、17.86mmol)およびピリジン(6.35ml、79mmol)のTHF(100ml)中混合物に滴下添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌し、次いでEtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配し、有機層を飽和ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。残留物をEtOAcで摩砕し、濾過により、生成物を白色固体として得た。(UPLC−MS7)tR0.97;ESI−MS 314.3[M+H]+。
2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルバルデヒド(中間体41、400mg、1.69mmol)、フェニル(5−シアノ−4−エチルピリジン−2−イル)カルバメート(中間体111、773mg、2.89mmol)およびDMAP(293mg、2.40mmol)のDMF(3ml)中混合物を、90℃で1時間加熱した。冷却した反応混合物をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配し、EtOAcで2回抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物をRediSep(登録商標)カラム40gに塗布し、ヘプタン、次いでヘプタンからEtOAcの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を得た。(UPLC−MS6)tR1.23;ESI−MS 410.3[M+H]+。
中間体98から、中間体108の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS6)tR1.06;ESI−MS 268.2[M+H]+。
(S)−1−メトキシ−2−プロピルアミン(5.91g、65.6mmol)、6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリル(中間体21、3.0g、21.88mmol)およびジヨードプロピルエチルアミン(11.52ml、65.6mmol)のDMA(50ml)中混合物を、セプタムで密封した反応容器中60℃で48時間加熱した。反応混合物をDCMとNH4Cl水溶液との間で分配し、DCM(3回)で抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、蒸発させて、標題化合物を淡黄色油状物として得た。(UPLC−MS7)tR0.40;ESI−MS 207.1[M+H]+。
中間体21および(R)−1−メトキシ−2−プロピルアミンから、中間体112の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS7)tR0.42;ESI−MS 207.1[M+H]+。
無水酢酸(0.38ml、3.98mmol)を、0℃で1−(2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)−N−メチルメタンアミン(中間体118、1.0g、3.98mmol)および2,6−ルチジン(0.69ml、5.97mmol)のDCM(20ml)中溶液に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、飽和NaHCO3とEtOAcとの間で分配し、EtOAcで2回抽出し、Na2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物をRediSep(登録商標)シリカカラム40gに塗布し、1%NH3を含むDCMからDCM中10%MeOHの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を得た。(UPLC−MS7)tR0.45;ESI−MS 294.2[M+H]+。
1−(2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)−N−メチルメタンアミン(中間体118、3.49g、13.89mmol)およびトリエチルアミン(3.0ml、21.64mmol)のDCM中冷却溶液に、0℃で塩化アセチル(1.1ml、15.47mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1.5時間撹拌を続け、その後これを室温に加温し、更に1.5時間撹拌した。ジクロロメタンおよび1M HCl水溶液を加え、層を分離し、有機層を1M HCl水溶液で更に抽出した。合わせた水層をDCMで洗浄し、4M NaOH水溶液を用いて塩基性化し、DCMで数回抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をDCM中MeOH(3〜5%)の濃度勾配を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色樹脂として得た。(UPLC−MS3)tR0.45分;ESI−MS 294.2[M+H]+。1H NMR (600 MHz, CDCl3) (標題化合物の回転異性体のほぼ1:1混合物における重複する混合物を示す) δ 7.02 (s, 0.5H), 6.86 (s, 0.5H), 5.16 (s, 0.5H), 5.01 (s, 0.5H), 4.82 (br s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.37 - 3.30 (m, 8H), 2.84 (s, 1.5H), 2.81 (s, 1.5H), 2.66 - 2.60 (m, 2H), 2.08 (s, 1.5H), 2.05 (s, 1.5H), 1.88 - 1.79 (m, 2H).
メチルアミンのMeOH中溶液(8M、1.06ml、8.46mmol)を、室温で2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルバルデヒド(中間体41、1.0g、4.23mmol)およびメチルアミン塩酸塩(0.57g、8.46mmol)のMeOH(20ml)中混合物に加えた。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.06g、16.93mmol)を加え、反応混合物を70℃で2時間加熱した。水を冷却した反応混合物に加え、容量を真空下に減少させた。次いで残った大部分の水相をDCM(3回)で抽出し、Na2SO4で脱水し、蒸発させて、標題化合物を得た。(UPLC−MS7)tR0.33;ESI−MS 252.2[M+H]+。
メチルアミン(7.5ml、15.00mmol)を、2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルバルデヒド(中間体41、3g、12.70mmol)のMeOH(60ml)中溶液に加え、反応混合物を室温でおよそ3時間撹拌した。NaBH4(690mg、18.24mmol)を少しずつ加え、室温で40分間撹拌を続けた。溶媒を濃縮し、残留物をDCMと水との間で分配した。水層をDCMで抽出し、有機層を水で洗浄した。合わせた有機層を、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させて、標題化合物をオレンジ色油状物として得た。(UPLC−MS3)tR0.35分;ESI−MS 252.2[M+H]+。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.29 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.91 (br s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.36 - 3.47 (m, 8H), 2.73 (t, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.21 (br s, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 2H).
ジ(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メタノン(320mg、1.95mmol)のDMF(7ml)中溶液を、0℃で6−アミノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ニコチノニトリル(中間体75、375mg、1.95mmol)の無水DMF(1.5ml)中混合物に加えた。室温で2.5時間撹拌した後、5−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン(中間体230C、260mg、0.78mmol)のDMF(3ml)中溶液を加えた。反応混合物を室温で17.5時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液とEtOAcとの間で分配し、EtOAc相をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。残留物をシリカカラムに塗布し、EtOAc次いでDCMからDCM中10%MeOHの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を淡黄色固体として得た。(UPLC−MS3)Rt=0.92分;MS m/z[M+H]+552。
中間体81および102Fから、中間体119の調製と同様の方法で反応させた。LC−MS:Rt=0.95分;MS m/z[M+H]+595;方法:UPLC−MS3。
2−(トリメチルシリル)エチル4−((8−((5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−3−オキソピペラジン−1−カルボキシレート(中間体122、4.20g、5.29mmol)およびテトラエチルアンモニウムフルオリド二水和物(2.53g、13.22mmol)のAcCN(50ml)中混合物を、70℃で30分間加熱した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液とDCMとの間で分配し、DCM相をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。残留物をRediSep(登録商標)シリカカラムに塗布し、EtOAc次いでDCMからDCM中10%MeOHの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を黄白色固体として得た。(UPLC−MS7)tR0.68;ESI−MS 539.5[M+H]+。
ジ(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メタノン(2.78g、15.23mmol)のDMF(15ml)中溶液を、0℃で無水DMF(15ml)中の6−アミノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ニコチノニトリル(中間体75、2.96g、15.23mmol)に加えた。室温で2.5時間撹拌した後、2−(トリメチルシリル)エチル4−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−3−オキソピペラジン−1−カルボキシレート(中間体123、2.83g、6.09mmol)のDMF(20ml)中溶液を加えた。反応混合物を室温で17.5時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液とEtOAcとの間で分配し、EtOAc相をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。残留物をRediSep(登録商標)シリカカラムに塗布し、EtOAc次いでヘキサンからヘキサン中50%EtOAcの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を透明淡黄色油状物として得た。(UPLC−MS7)tR1.28;ESI−MS 683.5[M+H]+。
2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルバルデヒド(中間体41、2.50g、10.58mmol)、エチル2−((2−アミノエチル)((2−(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)アセテートパラ−トルエンスルホネート(中間体124、8.37g、18.09mmol)およびトリエチルアミン(3.23ml、23.28mmol)の1,2−ジクロロエタン(10ml)中混合物を、室温で12時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.72g、21.16mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液とEtOAcとの間で分配し、EtOAc相をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。残留物をRediSep(登録商標)シリカカラムに塗布し、ヘプタンからEtOAcの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を黄色油状物として得た。(UPLC−MS6)tR0.42;ESI−MS 322.2[M+H]+。
エチル2−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)((2−(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)アセテート(中間体125、7.70g、19.72mmol)のEt2O(50ml)中溶液を、室温でパラ−トルエンスルホン酸(3.94g、20.70mmol)のEtOH(50ml)中溶液に加えた。次いで、回転させた溶液を270mbarの減圧下室温で40分間次いで55℃で1時間蒸発させた。残留物にEtOH(50ml)を加え、これを再度蒸発除去して、標題化合物を黄色油状物として得た。(MS)ESI−MS 291.3[M+H]+
2,5−ジオキソピロリジン−1−イル(2−(トリメチルシリル)エチル)カルボネート(5.44g、20.99mmol)を、室温でエチル2−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)アセテート(中間体126、4.70g、19.08mmol)およびK2CO3(5.80g、42.0mmol)のDCM(60ml)および水(30ml)中混合物に加えた。反応混合物を室温で20時間激しく撹拌し、飽和NaHCO3水溶液とDCMとの間で分配し、混合物をDCM(2回)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.71 (d, br, 1H), 4.16 - 3.93 (m, 6H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 3.09 - 3.00 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.19 (t, 3H), 0.99 - 0.94 (m ,1H), 0.90 - 0.85 (m ,1H), 0.05 (s, 9H).
エチルブロモアセテート(10.35ml、94.0mmol)を、0℃でtert−ブチル(2−アミノエチル)カルバメート(15.0g、94.0mmol)、トリエチルアミン(16.87ml、122mmol)およびTHF(200ml)の混合物に滴下添加した。室温で18時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液をDCMで希釈し、水で洗浄し、有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させて、標題化合物を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.62 (s, br, 1H), 4.00 (q, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.04 - 2.90 (m, 2H), 2.58 - 2.49 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.11 (t, 3H).
フェニルクロロホルメート(1.53ml、12.2mmol)を、0℃で(R)−6−アミノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ニコチノニトリル(中間体146、1.37g、5.55mmol)およびピリジン(0.99ml、12.2mmol)のTHF(60ml)中混合物に滴下添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、更にピリジン(0.98ml、12.2mmol)およびフェニルクロロホルメート(1.53ml、12.2mmol)を加えた。室温で更に36時間撹拌した後、反応混合物をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配し、有機層を飽和ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。残留物をEt2Oで摩砕し、濾過により生成物を白色固体として得た。(UPLC−MS6)tR1.04;ESI−MS 328.4[M+H]+。
KHMDSのTHF中溶液(1M、43.8ml、43.8mmol)を、正のアルゴン圧下室温で(R)−1−メトキシプロパノール(4.3ml、43.8mmol)のTHF(50ml)中溶液に加えた。室温で15分間撹拌した後、6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリル(中間体21、3.0g、21.88mmol)のTHF(30ml)中溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で65時間撹拌し、NH4Cl水溶液とEtOAcとの間で分配し、EtOAcで2回抽出し、Na2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物をEt2Oで摩砕して、標題化合物をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 6.82 (s, br, 2H), 6.09 (s, 1H), 4.64 - 4.56 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.48 (d, 2H), 1.24 (d, 3H).
カルボニルジイミダゾール(49mg、0.301mmol)およびN−(5−シアノ−4−(((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−((((S)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体148、118mg、0.223mmol)のDCM(10ml)中混合物を、セプタムで密封したバイアル中45℃で2.5時間加熱した。冷却した反応混合物をDCMとクエン酸水溶液(5重量/重量%)との間で分配し、DCMで2回抽出し、DCM層をNa2SO4で脱水し、蒸発させて、標題化合物を黄白色固体として得た。(UPLC−MS6)tR1.14;ESI−MS 555.3[M+H]+。
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(68mg、1.09mmol)を、室温で(R)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体149、255mg、0.543mmol)およびD−アラニノール(61mg、0.815mmol)のEtOH(5ml)中混合物に加えた。反応混合物を18時間撹拌し、D−アラニノール(61mg、0.815mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(68mg、1.09mmol)を加えた。室温で更に24時間撹拌した後、D−アラニノール(204mg、2.72mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(68mg、1.09mmol)を再度加えた。室温で更に48時間後、反応混合物をDCMと飽和NaHCO3水溶液との間で分配し、DCMで3回抽出し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。残留物をRediSep(登録商標)シリカカラム40gに塗布し、EtOAcで次いでDCMからDCM中10%MeOHの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS6)tR0.87;ESI−MS 529.3[M+H]+。
2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルバルデヒド(中間体41、156mg、0.660mmol)、(R)−フェニル(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)カルバメート(中間体145、281mg、0.858mmol)およびDMAP(121mg、0.990mmol)のDMF(3ml)中混合物を、90℃で1時間加熱した。冷却した反応混合物をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配し、EtOAcで2回抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物をRediSep(登録商標)カラム40gに塗布し、ヘキサン次いでDCMからDCM中10%MeOHの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を得た。(UPLC−MS6)tR1.20;ESI−MS 470.2[M+H]+。
水素化ナトリウム(鉱油中60重量/重量%分散液、4.58g、114mmol)を、0℃で2−ブロモ酢酸(5.3g、38.1mmol)およびN−Boc−D−アラニノール(10.0g、57.2mmol)のTHF(100ml)中溶液に少しずつ加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌し、水で希釈し、EtOAcで2回洗浄し、塩酸(1M、84ml、84mmol)を水層(pH2〜3)に加え、水層をDCMで2回抽出した。DCM層をNa2SO4で脱水し、蒸発させて、標題化合物を黄色油状物として得、これは静置すると結晶化した。(MS)ESI−MS 256.2[M−H]−。
N−Boc−L−アラニノールから、中間体152の調製と同様の方法で反応させた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, br, 1H), 6.67 (d, br, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.91 - 3.76 (m, 1H), 3.40 - 3.25 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.22 - 1.12 (m, 3H).
2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルバルデヒド(中間体41、5.0g、17.99mmol)、メチル4−アミノブタノエート塩酸塩(4.14g、27.0mmol)およびトリエチルアミン(4.24ml、30.6mmol)の1,2−ジクロロエタン(85ml)中混合物を、室温で1.5時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.72g、27.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液とDCMとの間で分配し、DCMで2回抽出し、Na2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物をEt2O(20ml)で摩砕し、濾過し、Et2Oで洗浄して、標題化合物を淡茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.96 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.30 (s, 6H), 3.27 - 3.21 (m, 2H), 3.17 - 3.11 (m, 2H), 2.65 - 2.61 (m, 2H), 2.29 - 2.23 (m, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 2H), 1.79 - 1.72 (m, 2H).(UPLC−MS6)tR0.46;ESI−MS 306.2[M+H]+。
中間体21および(ラセミ体)2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エタノールから、中間体146の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS7)tR0.70;ESI−MS 264.1[M+H]+。
HF−ピリジン(300μL、3.33mmol)を、室温で6−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体165、861mg、1.549mmol)のTHF(8ml)中溶液に加えた。反応混合物を5時間20分撹拌し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、酢酸エチルで分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR1.11分;ESI−MS 442.1[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.92 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.90 - 4.79 (m, 1H), 4.72 (d, 2H), 4.08 - 4.00 (m, 2H), 3.54 (s, 6H), 2.86 (t, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.57 (br s, 1H), 1.44 (d, 6H).
フェニル6−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート(中間体38、1g、2.116mmol)および6−アミノ−4−イソプロポキシニコチノニトリル(中間体97、380mg、2.144mmol)のTHF(8ml)中溶液に、−78℃でTHF中1M LHMDS(4.3ml、4.30mmol)を加え、反応混合物を−78℃で2時間10分撹拌した。反応混合物を、飽和NaH4Cl水溶液を加えることによりクエンチし、酢酸エチル/ヘプタン(1:1)と水との間で分配した。有機層を水で洗浄し、水層を酢酸エチル/ヘプタン(1:1)で逆抽出し、合わせた有機層を、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をヘプタン中酢酸エチル(0〜20%)の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR1.69分;ESI−MS 556.2[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 14.00 (s, 1 H), 8.36 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 5.44 (d, 1H), 4.89 - 4.79 (m, 3H), 4.08 - 4.00 (m, 2H), 3.45 (s, 6H), 2.87 (t, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.44 (d, 6H), 0.95 (s, 9H), 0.12 (d, 6H).
トリエチルアミン(80μL、0.577mmol)およびメタンスルホニルクロリド(38μL、0.488mmol)を、0℃でN−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体164、194mg、0.439mmol)のTHF(7ml)中溶液に加えた。反応混合物を0℃でおよそ2.5時間撹拌し、濾過して、固体の不純物を除去した。固体の残留物をTHFで洗浄し、濾液を濃縮して、標題化合物を僅かに黄色の樹脂として得、これを次のステップに直接使用した。
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体164、7.59g、17.19mmol)のDCM(80ml)中溶液を0℃に冷却し、メタンスルホン酸無水物(6g、34.4mmol)を一度に加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。得られた溶液を次のステップに直接使用した。(UPLC−MS3)tR1.30分;ESI−MS 455.0[M;MeOHクエンチからのMe−エーテル]+。
(8−((5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチルメタンスルホネート(中間体170、368mg、0.657mmol)のDCM(2.7ml)中溶液に、室温でNEt3(0.319ml、2.301mmol)を、続いて1−メチルピペラジン−2−オン(120mg、1.052mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、DCMと水との間で分配した。水層をDCMで数回抽出し、合わせた有機層を、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をDCM中MeOH(0〜3%)の濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.87分;ESI−MS 553.3[M+H]+。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.75 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.23 (d, 1H), 4.06 - 4.01 (m, 2H), 3.70 (br s, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.50 - 3.42 (m, 8H), 3.40 (s, 3H), 3.31 (br s, 2H), 3.14 (br s, 2H), 2.96 (br s, 3H), 2.87 - 2.80 (m, 2H), 2.71 (br s, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 2H).
トリエチルアミン(120μL、0.866mmol)およびメタンスルホニルクロリド(57μL、0.731mmol)を、0℃でN−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体171、300mg、0.657mmol)のTHF(11ml)中溶液に加えた。反応混合物を0℃でおよそ2.5時間撹拌し、濾過して、固体の不純物を除去した。固体の残留物をTHFで洗浄し、濾液を濃縮して、標題化合物をベージュ色固体として得、これを次のステップに直接使用した。(UPLC−MS)ESI−MS 535.1[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.67 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.47 (s, 3H), 5.33 (br s, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 8H), 3.41 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.88 (t, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 2H).
HF−ピリジン(426μL、3.31mmol)を、室温で6−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体74、900mg、1.577mmol)のTHF(7ml)中溶液に加えた。反応混合物をおよそ2時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、酢酸エチルで分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.85分;ESI−MS 457.1[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.71 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.71 (d, 2H), 4.07 - 3.99 (m, 2H), 3.67 - 3.59 (m, 2H), 3.55 (s, 6H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.85 (t, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 2H).
(8−((5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)カルバモイル)−2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチルメタンスルホネート(中間体167、188mg、0.362mmol)のDCM(1ml)中溶液に、トリエチルアミン(0.176mL、1.267mmol)を、続いて1−アセチルピペラジン(71.0mg、0.543mmol)を加え、反応混合物を室温でおよそ2時間撹拌した。反応混合物をDCMおよび水で希釈し、抽出した。水相をDCM(2回)で抽出し、合わせた有機層を、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をDCM中MeOH(1〜5%)の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを合わせ、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.97分、ESI−MS 552.3[M+H]+。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 14.01 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.88 - 4.80 (m, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 2H), 3.66 - 3.58 (m, 4H), 3.47 - 3.42 (m, 8H), 2.86 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.44 (d, 6H).
(ラセミ体)N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−(1−(メチルアミノ)エチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体181、60mg、0.124mmol)およびNEt3(100μl、0.717mmol)のDCM(1.5ml)中溶液に、塩化アセチル(20μl、0.281mmol)を滴下添加し、溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、DCMで希釈した。相を分離し、水相をDCM(3回)で抽出し、有機相を合わせ、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をDCM中MeOH(3%NH3を含む、2〜4%)の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を無色ガラス状物として得た。(UPLC−MS3)tR0.88分、ESI−MS 526.3[M+H]+。
(ラセミ体)1−(8−((5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)エチルメタンスルホネート(中間体182、231mg、0.421mmol)のDCM(8ml)およびDMF(0.5ml)中懸濁液に、0℃でメチルアミン(THF中2M、3mL、6.00mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌を続けた。反応混合物を水およびDCMで希釈し、相を分離し、水相をDCM(3回)で抽出し、有機相を合わせ、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をDCM中MeOH(3%NH3を含む、4〜5%)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物を無色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.76分、ESI−MS 484.2[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.70 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.25 (t, 1H), 4.80 - 4.70 (m, 1H), 4.11 - 3.93 (m, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.52 - 3.42 (m, 8H), 3.39 (s, 3H), 2.99 - 2.81 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.24 (s, 1H).
(ラセミ体)N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−(1−ヒドロキシエチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体183、198mg、0.421mmol)およびNEt3(80μl、0.574mmol)のDCM(8ml)およびDMF(0.5ml)中懸濁液に、0℃でメタンスルホニルクロリドの溶液(40μl、0.513mmol)を加え、スラリーを0℃で4時間撹拌を続け、その後これを次のステップに直接使用した。(UPLC−MS3)tR1.15分;ESI−MS 484.8[M;MeOHクエンチのMe−エーテル]+。
ピリジンフッ化水素酸塩(0.130ml、1.012mmol)を、(ラセミ体)6−(1−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体184、296mg、0.506mmol)のTHF(2.5ml)中懸濁液に加え、18時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ入れ、DCMを加えた。相を分離し、水相をDCM(3回)で逆抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をDCM中MeOH(0〜4%)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物を無色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.90分、ESI−MS 471.2[M+H]+。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.62 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.23 - 5.16 (m, 2H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.41 - 3.31 (m, 8H), 3.30 (s, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.30 (d, 3H).
6−アミノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ニコチノニトリル(中間体75、524mg、2.73mmol)のDMF(1.5mL)中溶液を、0℃でジ(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メタノン(448mg、2.73mmol)のDMF(1.5mL)中冷却懸濁液に滴下添加した。反応混合物を0℃で3時間撹拌し、その後これを室温に加温した。(ラセミ体)6−(1−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体185、500mg、1.364mmol)のDMF(2.0mL)中溶液を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をMeOH(100mL)でクエンチし、固体の沈殿物を濾別した。溶媒を濃縮し、粗製材料をDCM中MeOH(0〜4%)の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いてヘプタン中EtOAc(0〜40%)の濃度勾配で再度精製した。生成物を含有するフラクションを合わせて、標題化合物を蝋状固体として得た。(UPLC−MS3)tR1.66分、ESI−MS 585.3[M+H]+。
(ラセミ体)1−(2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)エタノール(中間体186、8.33g、33.00mmol)のDCM(120ml)およびDMF(30ml)中溶液に、0℃でDIPEA(8.65ml、49.50mmol)、DMAP(81mg、0.66mmol)およびTBSCl(6.29g、39.6mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、室温で18時間撹拌を続けた。反応混合物をDCMおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈した。相を分離し、水相をDCM(2回)で逆抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を茶褐色がかった固体として得た。(UPLC−MS3)tR1.13分、ESI−MS 367.1[M+H]+。
2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルバルデヒド(中間体41、13.5g、49.7mmol)のTHF(250ml)中溶液に、0℃でMeMgBr(ジエチルエーテル中3M、66.3ml、199mmol)のTHF(250ml)中溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。更にMeMgBr(16.6ml、49.7mmol)を室温で加え、反応混合物をおよそ30分間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(150ml)および水(100ml)でクエンチし、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.44分、ESI−MS 253.1[M+H]+。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.18 - 5.10 (m, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.65 (d, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 6H), 3.26 - 3.21 (m, 2H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 2H), 1.20 (d, 3H).
(8−((5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチルメタンスルホネート(中間体170、363mg、0.679mmol)のTHF(8ml)中懸濁液に、室温でTHF中2Mメチルアミン(5ml、10.00mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液およびDCMで希釈した。相を分離し、水相をDCM(3回)で抽出し、有機相を合わせ、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をDCM中MeOH(3%NH3を含む、10〜20%)の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を無色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.70分、ESI−MS 470.2[M+H]+。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.60 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.96 - 3.91 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.53 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 8H), 3.30 (s, 3H), 2.84 (t, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.95 - 1.87 (m, 2H).
(8−((5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)カルバモイル)−2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチルメタンスルホネート(中間体167、2.59g、4.98mmol)のTHF(83ml)中懸濁液に、周囲温度でTHF中2Mメチルアミン(37.4ml、74.70mmol)を加え、反応混合物を室温でおよそ4時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液およびDCMで希釈した。相を分離し、水相をDCM(2回)で抽出し、有機相を合わせ、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物を薄黄色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.88分、ESI−MS 455.3[M+H]+。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 14.00 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.88 - 4.79 (m, 1H), 4.06 - 4.01 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.50 (s, 6H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.03 - 1.96 (m, 2H), 1.43 (d, 6H).
中間体191およびアセトキシアセチルクロリドから、中間体187の調製と同様の方法で反応させた。粗生成物をDCM中MeOH(1〜4%)の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物を得た。(UPLC−MS3)tR1.15分、ESI−MS 555.2[M+H]+。1H NMR (600 MHz, CDCl3) (標題化合物の回転異性体のほぼ0.7:0.3混合物における重複する混合物を示す) δ 13.92 (s, 0.7H), 13.79 (s, 0.3H), 8.29 (s, 0.7H), 8.29 (s, 0.3H), 7.88 (s, 1H), 7.40 (s, 0.3H), 7.38 (s, 0.7H), 5.36 (s, 0.7H), 5.30 (s, 0.3H), 4.82 - 4.59 (m, 5H), 4.00 - 3.93 (m, 2H), 3.45 (s, 1.8H), 3.43 (s, 4.2H), 2.91 (s, 0.9H), 2.86 (s, 2.1H), 2.81 (t, 0.6H), 2.77 (t, 1.4H), 2.16 (s, 2.1H), 2.10 (s, 0.9H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.40 - 1.35 (m, 5H).
6−アミノ−4−(tert−ブチルアミノ)ニコチノニトリル(中間体197、402mg、1.794mmol)の無水DMF(3ml)中溶液を、0℃に冷却したジ(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メタノン(327mg、1.794mmol)およびDMF(3ml)の混合物に滴下添加した。0℃で45分間撹拌した後、反応混合物を室温に加温し、1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−4−メチルピペラジン−2−オン(中間体81、300mg、0.897mmol)のDMF(3ml)中溶液を加えた。反応混合物を室温でおよそ7時間撹拌し、MeOHを加えることによりクエンチし、濃縮した。残留物をEtOAcおよび水で希釈し、濾過して、不溶の副生成物を除去した。相を分離し、水層をEtOAcで洗浄した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をDCM中MeOH(0〜3%)の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.93分、ESI−MS 551.4[M+H]+。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.68 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.05 - 4.00 (m, 2H), 3.48 (s, 6H), 3.30 (br s, 2H), 3.25 (br s, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.66 (br s, 2H), 2.39 (br s, 3H), 2.00 - 1.93 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリル(中間体21、1.00g、7.29mmol)のDMA(18ml)中溶液に、室温でtert−ブチルアミン(2.4ml、22.03mmol)およびDIPEA(4.0ml、22.90mmol)を加えた。反応混合物を50℃に加熱し、1日間撹拌した。温度を70℃に上げ、反応混合物を2日間撹拌した。温度を120℃に更に上げ、反応混合物を8時間撹拌した。次いで反応混合物を密封バイアル中に移し、更にtert−ブチルアミン(1mL、9.18mmol)を加え、混合物を120℃で更に4日間撹拌を続けた。粗製の混合物を濃縮し、DCM中MeOH(0〜3%)の濃度勾配を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を茶褐色液体と混合された白色固体として得た。物質をDCMおよびクエン酸水溶液(<10%)に溶解した。層を分離し、水層をDCMで洗浄した。合わせた有機層を10%クエン酸水溶液で逆抽出した。水層を合わせ、飽和NaHCO3水溶液で塩基性化し、DCM(3回)で数回抽出した。得られた有機層を合わせ、Na2SO4を用いて乾燥し、蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.52分;ESI−MS 191.1[M+H]+。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.73 (br s, 2H), 1.42 (s, 9H).
6−アミノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ニコチノニトリル(中間体75、631mg、3.28mmol)の無水DMF(4ml)中溶液を、0℃に冷却したジ(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メタノン(539mg、3.28mmol)およびDMF(4ml)の混合物に滴下添加した。0℃で30分間撹拌した後、反応混合物を室温に加温し、およそ2時間撹拌し、その後N−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)アセトアミド(中間体198、460mg、1.313mmol)のDMF(4ml)中溶液を加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌を続け、これをNaHCO3水溶液中に注ぎ入れることによりクエンチした。反応混合物をEtOAcで希釈し、相を分離し、水相をEtOAcおよびDCMで抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をMeCNおよび水(RP5、25分でH2O/MeCN 70:30から40:60)の濃度勾配で溶出する逆相分取HPLCにより精製した。生成物を含有するフラクションを集め、水で希釈し、NaHCO3で塩基性化した。混合物を濃縮し、DCMで抽出し、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、濃縮し、乾燥して、標題化合物を無色泡状固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.73分、ESI−MS 569.0[M+H]+。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) (標題化合物の回転異性体のほぼ0.6:0.4混合物における重複する混合物を示す) δ 13.55 (s, 0.6H), 13.52 (s, 0.4H), 8.28 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.51 (s, 0.4H), 7.40 (s, 0.6H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 5.41 (s, 0.6H), 5.40 (s, 0.4H), 4.70 (s, 0.8H), 4.65 (s, 1.2H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.42 - 3.24 (m, 13H), 2.86 (t, 0.8H), 2.81 (t, 1.2H), 2.36 (t, 1.2H), 2.30 (t, 0.8H), 2.17 - 2.08 (m, 7.8H), 1.96 (s, 1.2H), 1.94 - 1.86 (m, 2H).
N1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−N2,N2−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(中間体199、300mg、0.973mmol)およびNEt3(0.270mL、1.937mmol)のDCM(10ml)中溶液に、室温で塩化アセチル(0.075mL、1.055mmol)を加え、反応混合物をおよそ10分間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、DCMで希釈した。相を分離し、水相をDCM(2回)で抽出し、有機相を合わせ、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、濃縮して標題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。(UPLC−MS3)tR0.30分、ESI−MS 351.2[M+H]+。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) (標題化合物の回転異性体のほぼ0.5:0.5混合物における重複する混合物を示す) δ 6.94 (s, 0.5H), 6.92 (s, 0.5H), 6.52 - 6.48 (m, 0.5H), 6.48 - 6.43 (m, 0.5H), 4.98 (s, 0.5H), 4.96 (s, 0.5H), 4.53 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.28 - 3.22 (m, 3H), 3.19 (t, 1H), 2.65 (t, 1H), 2.61 (t, 1H), 2.31 (t, 1H), 2.26 (t, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 7.5H), 1.97 (s, 1.5H), 1.79 - 1.71 (m, 2H).
2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルバルデヒド(中間体41、1.5g、6.35mmol)のDCM(40ml)中溶液に、室温で2−ジメチルアミノエチルアミン(1.387ml、12.70mmol)およびAcOH(0.472mL、8.25mmol)を、続いてNa(AcO)3BH(2.69g、12.70mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、20分間撹拌した。相を分離し、水相をDCMで抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をDCM中MeOH(0〜15%)の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮して、標題化合物を得た。(UPLC−MS3)tR0.29分、ESI−MS 309.1[M+H]+。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.23 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.42 (s, 6H), 3.40 - 3.36 (m, 2H), 2.78 - 2.73 (m, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.47 (t, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.92 - 1.85 (m, 2H).
6−アミノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ニコチノニトリル(中間体75、720mg、3.75mmol)の無水DMF(6ml)中溶液を、0℃で冷却したジ(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メタノン(660mg、3.62mmol)およびDMF(6ml)の混合物に滴下添加した。0℃で50分間撹拌した後、反応混合物を室温に加温し、N−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)メタンスルホンアミド(中間体201、697mg、1.803mmol)のDMF(6ml)中溶液を加えた。反応混合物を室温で14時間撹拌し、MeOHを加えることによりクエンチし、濃縮した。残留物をEtOAcおよび水で希釈し、濾過して、不溶の副生成物を除去した。相を分離し、水層をEtOAcで洗浄した。有機層を合わせ、水で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をDCM中MeOH(0〜5%)の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物をオレンジ色樹脂として得た。(UPLC−MS3)tR0.81分、ESI−MS 605.3[M+H]+。
N1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−N2,N2−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(中間体199、780mg、2.53mmol)およびNEt3(0.705mL、5.06mmol)のDCM(20ml)中溶液に、0℃でメタンスルホニルクロリド(0.215ml、2.78mmol)を滴下添加し、溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を、NaHCO3を加えることによりクエンチし、希釈した。相を分離し、水相をDCM(2回)で抽出し、有機相を合わせ、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をMeCNおよび水の濃度勾配で溶出する逆相分取HPLC(RP6、25分でH2O/MeCN 95:05から40:60)により精製した。生成物を含有するフラクションを集め、水で希釈し、NaHCO3で塩基性化した。混合物を濃縮し、DCMで抽出し、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、乾燥して、標題化合物を無色蝋状固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.34分、ESI−MS 387.2[M+H]+。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.26 (s, 1H), 6.56 - 6.52 (m, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.32 (s, 6H), 3.28 - 3.23 (m, 2H), 3.11 (t, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.66 (t, 2H), 2.24 (t, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.80 - 1.73 (m, 2H).
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−((メチルアミノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体191、212mg、0.466mmol)のDCM(4ml)中溶液に、0℃でNEt3(0.103ml、0.746mmol)および2−(ジメチルアミノ)アセチルクロリド(91mg、0.49mmol)を加え、反応混合物を75分間撹拌した。更にNEt3(0.103ml、0.746mmol)を加え、反応物を0℃で30分間撹拌を続けた。反応混合物を室温に加温し、NEt3(0.206ml、1.486mmol)および2−(ジメチルアミノ)アセチルクロリド(273mg、1.469mmol)ならびにDCM(2ml)の全量を次の22時間の間に段階的に加えた。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液およびDCMで希釈した。相を分離し、水相をDCM(2回)で抽出し、有機相を合わせ、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をDCM中MeOH(3〜10%)の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を茶褐色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.90分、ESI−MS 540.3[M+H]+。1H NMR (600 MHz, CDCl3) (標題化合物の回転異性体のほぼ0.6:0.4混合物における重複する混合物を示す) δ 13.92 (s, 0.6H), 13.83 (s, 0.4H), 8.31 - 8.26 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.38 (s, 0.6H), 7.23 (s, 0.4H), 5.38 (s, 0.6H), 5.33 (s, 0.4H), 4.83 - 4.72 (m, 3H), 4.02 - 3.93 (m, 2H), 3.44 (s, 2.4H), 3.42 (s, 3.6H), 3.18 (s, 1.2H), 3.08 (s, 0.8H), 2.92 (s, 1.8H), 2.87 (s, 1.2H), 2.79 - 2.72 (m, 2H), 2.34 (s, 3.6H), 2.26 (s, 2.4H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.41 - 1.34 (m, 6H).
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−((メチルアミノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体188、230mg、0.490mmol)のDCM(4ml)中溶液に、0℃でNEt3(0.100ml、0.721mmol)および2−メトキシアセチルクロリド(50μl、0.548mmol)を加え、反応混合物を室温に加温し、およそ2時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液およびDCMで希釈した。相を分離し、水相をDCM(2回)で抽出し、有機相を合わせ、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をDCM中MeOH(2〜5%)の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を無色樹脂として得た。(UPLC−MS3)tR0.91分、ESI−MS 542.4[M+H]+。
6−アミノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ニコチノニトリル(中間体75、478mg、2.46mmol)の無水DMF(4ml)中溶液を、0℃で冷却したジ(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メタノン(449mg、2.46mmol)およびDMF(4ml)の混合物に滴下添加した。0℃で60分間撹拌した後、反応混合物を室温に加温し、4−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)チオモルホリン−3−オン(中間体208、415mg、1.230mmol)のDMF(4ml)中溶液を加えた。反応混合物を室温でおよそ24時間撹拌し、MeOHを加えることによりクエンチした。残留物をEtOAcおよび水で希釈し、濾過して、不溶の副生成物を除去した。相を分離し、水層をEtOAc(2回)で洗浄した。有機層を合わせ、水で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をDCM中MeOH(0〜3%)の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、続いてDCM中MeOH(0〜2%)の濃度勾配で更に精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.98分、ESI−MS 556.4[M+H]+。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.77 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.52 - 5.37 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.98 - 3.93 (m, 2H), 3.59 - 3.55 (m, 2H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 3.47 - 3.39 (m, 8H), 3.36 - 3.30 (m, 5H), 2.77 (t, 2H), 2.74 - 2.70 (m, 2H), 1.96 - 1.89 (m, 2H).
エチル2−((2−(((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)アミノ)エチル)チオ)アセテート(中間体209、929mg、1.696mmol)のトルエン(5ml)中溶液を、還流状態で20時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をDCM中MeOH(0〜5%)の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を茶褐色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.51分、ESI−MS 338.3[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.57 - 3.50 (m, 2H), 3.45 - 3.38 (m, 8H), 3.37 (s, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H).
エチル2−((2−アミノエチル)チオ)アセテート(中間体210、675mg、2.87mmol)のDMA(7.5ml)およびMeOH(7.5ml)中溶液を、2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルバルデヒド(中間体41、710mg、3.01mmol)およびEt3N(0.417mL、3.01mmol)のMeOH(7.5ml)中溶液に加え、反応混合物を室温で3日間撹拌した。NaBH4(142mg、3.75mmol)を少しずつ加え、室温で40分間撹拌を続けた。更にEt3N(500μL、3.61mmol)を加え、混合物を4時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残留物をDCMとクエン酸水溶液(5%)との間で分配した。水層をDCM(3回)で抽出し、合わせた有機層をクエン酸水溶液(5%)(3回)で洗浄した。合わせた水層のpH値を、Na2CO3水溶液を用いて9に調節し、水相をDCM(3回)で逆抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させて、標題化合物をオレンジ色油状物として得た。(UPLC−MS3)tR0.61分;ESI−MS 384.1[M+H]+。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.16 (s, 1H), 6.40 - 6.36 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.36 - 3.21 (m, 10H), 2.71 - 2.61 (m, 6H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.19 (t, 3H
HCl(ジオキサン中4M、6mL、24.00mmol)を、室温で19時間エチル2−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)チオ)アセテート(中間体211、765mg、2.805mmol)のジオキサン(4ml)中溶液に加えた。反応混合物を濃縮して、標題化合物を赤味がかった油状物として得た。(UPLC−MS3)ESI−MS 165.1[M+H]+。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 2H), 4.16 - 4.09 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.04 - 2.98 (m, 2H), 2.83 (t, 2H), 1.22 (t, 3H).
エチル2−メルカプトアセテート(0.593mL、5.25mmol)のTHF(10ml)中溶液を、室温でNaH(鉱油中60%分散液、204mg、5.10mmol)のTHF(20ml)中懸濁液に加え、続いて2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル4−メチルベンゼンスルホネート(中間体212、1.71g、4.61mmol)のTHF(20ml)中溶液を加えた。反応混合物を室温でおよそ20時間撹拌し、酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をヘキサン中EtOAc(0〜40%)の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を無色油状物として得た。(UPLC−MS3)ESI−MS 264.2[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.93 (br s, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 2H), 3.39 - 3.30 (m, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.77 (t, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.35 - 1.21 (t, 3H).
tert−ブチル(2−ヒドロキシエチル)カルバメート(0.960mL、6.08mmol)のピリジン(25ml)中溶液に、−10℃で4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(2.341g、12.16mmol)を加えた。溶液を−10℃で40分間撹拌した。反応混合物を冷蔵庫中4℃で4日間保存した。これを氷水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をクエン酸水溶液(10%)で洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させて、標題化合物を黄色油状物として得た。(UPLC−MS3)ESI−MS 316.2[M+H]+。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 4.84 (s, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−((3−オキソチオモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体207、304mg、0.547mmol)のDCM(4ml)中溶液に、室温でm−クロロ過安息香酸(194mg、0.866mmol)を加え、反応混合物を100分間撹拌した。反応混合物を、NaHCO3水溶液を加えることによりクエンチし、DCM(3回)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をDCM中MeOH(0〜5%)の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を無色樹脂として得た。(UPLC−MS3)tR0.89分、ESI−MS 588.3[M+H]+。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.73 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.05 - 3.99 (m, 2H), 3.83 - 3.75 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.52 (s, 6H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.27 - 3.22 (m, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 2H).
2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルバルデヒド(中間体41)(0.19g、0.78mmol)のDCM(10mL)中溶液に、2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン(0.248g、1.57mmol)、DIPEA(0.410mL、2.35mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.332g、1.57mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水(10ml)にゆっくり加えた。水溶液をDCM(3回)で抽出し、合わせた有機抽出物を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。(UPLC−MS3)Rt=0.55分;MS m/z[M+H]+334。
中間体54および77から、中間体232の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)Rt=0.87分;MS m/z[M+H]+532.4。
中間体54および68Bから、中間体232の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)Rt=1.33分;MS m/z[M+H]+546。
フェニル7−(ジメトキシメチル)−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート(中間体54A、145mg、0.349mmol)および6−アミノ−4−((2−(トリフルオロメトキシ)エチル)アミノ)ニコチノニトリル(中間体102E、103mg、0.419mmol)のTHF(6ml)中溶液に、−78℃でTHF中1M LHMDS(0.699ml、0.699mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いで室温に終夜加温した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液中に注ぎ入れた。水溶液をDCM(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下に濃縮した。粗生成物をヘプタン中0〜100%EtOAcで溶出し、次いでDCM中0〜100%(DCM:MeOH+0.1% NH3 9:1)で溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。(UPLC−MS3)Rt=1.07分;MS m/z[M+H]+566。
1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−4−メチルピペラジン−2−オン(中間体81、317mg、0.948mmol)および(ラセミ体)フェニル(5−シアノ−4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エトキシ)ピリジン−2−イル)カルバメート(中間体96G、545mg、1.42mol)のアセトニトリル(15mL)中スラリーに、DMAP(127mg、1.04mol)を加えた。バイアルを密封し、予め90℃で加熱したプレート中に置き、1.5時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を5重量%クエン酸水溶液中に注ぎ入れた。水溶液をDCM(3回)で抽出し、合わせた有機抽出物を減圧下に濃縮した。粗生成物をヘプタン中0〜100%EtOAcで、次いで0.1%NH3を含むDCMからDCM中20%MeOHで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。(UPLC−MS3):Rt=0.94分;MS m/z[M+H]+624。
2−(ジメトキシメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン(中間体237、35mg、0.154mmol)、フェニル(5−シアノピリジン−2−イル)カルバメート(中間体240、122mg、0.509mmol)およびDMAP(28.3mg、0.231mmol)のTHF(1.7ml)中混合物を、23時間加熱還流した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、DCM(3回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。粗製材料をRediSep(登録商標)シリカカラム40gに塗布し、DCM/MeOH 99:1で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させた。残留物をEt2Oで摩砕し、固体を濾別した。濾液を濃縮し、残留物をMeOHで摩砕して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS6)tR1.06;ESI−MS 368.1[M+H]+。
マイクロ波バイアルにtert−ブチル2−ホルミル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−9(6H)−カルボキシレート(中間体238、415mg、1.277mmol)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(110mg、0.573mmol)のMeOH(64ml)中混合物を仕込み、密封し、次いで135℃で3.5時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を飽和NaHCO3水溶液とEtOAcとの間で分配した。水相をEtOAc(2回)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。粗製材料をRediSep(登録商標)シリカカラム120gに塗布し、EtOAcで溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を薄黄色油状物として得た。(UPLC−MS6)tR0.60;ESI−MS 223.1[M+H]+。
オゾンを、−78℃でtert−ブチル2−ビニル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−9(6H)−カルボキシレート(中間体239、470mg、1.66mmol)のDCM(6.5ml)中混合物に通して吹き込んだ。15分後、中間体オゾニドをジメチルスルフィド(0.86ml、11.62mmol)で処理し、次いで反応混合物を室温にゆっくり加温した。1.5時間後、混合物をH2Oで希釈し、DCM(3回)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、蒸発させて、粗製の標題化合物を薄茶褐色固体として得た。(UPLC−MS6)tR1.04;ESI−MS 277.1[M+H]+。
tert−ブチル2−クロロ−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−9(6H)−カルボキシレート(690mg、2.44mmol)、カリウムトリフルオロ(ビニル)ボレート(344mg、2.44mmol)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2(199mg、0.244mmol)およびCs2CO3(2.00g、6.1mmol)のTHF(50ml)およびH2O(10ml)中脱気混合物を80℃で3.5時間加熱した。反応混合物をH2Oで希釈し、DCM(2回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。粗製材料をRediSep(登録商標)シリカカラム120gに塗布し、EtOAc/ヘプタン1:3で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を灰白色固体として得た。(UPLC−MS6)tR1.18;ESI−MS 275.2[M+H]+。
2−アミノ−5−シアノピリジンから、中間体108の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS6)tR0.92;ESI−MS 240.1[M+H]+。
中間体81から、中間体38と同様の方法で合成して、標題化合物を薄黄色油状物として得た。(UPLC−MS6)tR0.73;ESI−MS 455.3[M+H]+。
トリフルオロ酢酸(2.42ml、31.4mmol)を、1−イソプロピル−N−(4−メトキシベンジル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(中間体25、596mg、2.01mmol)のDCM(12ml)中溶液に加え、次いで混合物を40℃で24時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液(強烈なガス発生)およびH2Oで洗浄した。水相をDCM(2回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。粗製材料をRediSep(登録商標)シリカカラム24gに塗布し、CH2Cl2/MeOH 9:1で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物をベージュ色固体として得た。(UPLC−MS6)tR0.33;ESI−MS 177.1[M+H]+。
6−ブロモ−1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(中間体256、2.134g、8.80mmol)、4−メトキシベンジルアミン(1.389ml、10.38mmol)、NaOt−Bu(1.308g、13.20mmol)、Pd(OAc)2(0.14g、0.616mmol)およびXantphos(0.367g、0.616mmol)のトルエン(90ml)中混合物を排気し、アルゴン(3回)でパージし、次いで100℃に加熱した。17時間後、反応混合物をH2Oでクエンチし、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、蒸発させた。粗製材料をDCMに溶解し、次いでPL−BnSH樹脂(Agilent Technologies)で処理した。混合物を濾過し、濃縮した。粗製材料をRediSep(登録商標)シリカカラム120gに塗布し、DCM/MeOH 95:5で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物をベージュ色固体として得た。(UPLC−MS6)tR0.64;ESI−MS 297.1[M+H]+。
6−ブロモ−N4−イソプロピルピリジン−3,4−ジアミン(中間体257、1.2g、5.22mmol)、トリエチルオルトホルメート(26.6ml、156mmol)およびTFA(0.24ml、3.12mmol)の混合物を、125℃で3.5時間加熱し、次いで濃縮した。残留物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。粗製材料をヘキサンで摩砕した。得られた懸濁液を濾過して、標題化合物を茶褐色固体として得た。(UPLC−MS6)tR0.71;ESI−MS 240.0/242.0[M+H]+。
2−ブロモ−N−イソプロピル−5−ニトロピリジン−4−アミン(中間体258、4.5g、16.61mmol)のHOAc(59ml)中溶液を、70℃で鉄粉(3.75g、66.4mmol)のHOAc(59ml)中混合物に滴下添加した。6時間激しく撹拌した後、反応混合物をH2Oで希釈し、DCM(3回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。粗製材料をRediSep(登録商標)シリカカラム80gに塗布し、EtOAc/ヘプタン5%から100%の濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を茶褐色固体として得た。(UPLC−MS6)tR0.56;ESI−MS 230.0/232.0[M+H]+。
イソプロピルアミン(17ml、34.0mmol)のTHF(14ml)中溶液を、室温で2,4−ジブロモ−5−ニトロピリジン(4.94g、17.0mmol)のTHF(85ml)中混合物に1時間かけて滴下添加した。5.5時間後、反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させて、粗製の標題化合物を黄色固体として得た。(UPLC−MS6)tR1.03;ESI−MS 260.0/262.0[M+H]+。
中間体261から、中間体4と同様の方法で合成して、標題化合物を淡黄色油状物として得た。(UPLC−MS6)tR0.52;ESI−MS 223.1[M+H]+。
2−アミノ−6−メチルニコチンアルデヒドから、中間体5と同様の方法で合成して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS6)tR0.62;ESI−MS 219.2[M+H]+。
中間体154から、中間体38と同様の方法で合成して、標題化合物を黄色糊状物として得た。(UPLC−MS6)tR0.79;ESI−MS 508.3[M+H]+。
(ラセミ体)6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体265)を、イソプロピルアルコール(0.1%濃NH4OHを含む)/CO2 0%から25%の濃度勾配で溶出する超臨界流体クロマトグラフィー(30×250mm ChiralCel OD−Hカラム、60ml/分、100bar、38℃)により精製して、標題化合物を得た。
早く溶出する異性体((S)−エナンチオマー):無色油状物、(UPLC−MS6)tR0.89;ESI−MS 301.1/303.1[M+H]+。
遅く溶出する異性体((R)−エナンチオマー):白色固体、(UPLC−MS6)tR0.90;ESI−MS 301.1/303.0[M+H]+。
(ラセミ体)7−(ジメトキシメチル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体260)から、中間体12と同様の方法で合成して、標題化合物を薄茶褐色油状物として得た。(UPLC−MS6)tR0.90;ESI−MS 301.1/303.1[M+H]+。
中間体267から、中間体108と同様の方法で合成して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS6)tR0.80;ESI−MS 367.2[M+H]+。
(ラセミ体)4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−2−オンから、中間体20と同様の方法で合成して、標題化合物をベージュ色固体として得た。(UPLC−MS6)tR0.42;ESI−MS 247.2[M+H]+。
(S)−6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体264(エナンチオマー1))から、中間体81と同様の方法で合成して、標題化合物を茶褐色固体として得た。(UPLC−MS6)tR0.39;ESI−MS 349.2[M+H]+。
6−アミノ−4−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イルアミノ)ニコチノニトリル(中間体277、61mg、0.305mmol)の無水DMF(1.5ml)中溶液を、0℃でジ(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メタノン(50mg、0.305mmol)のDMF(1.5ml)中溶液に加えた。室温で1.5時間撹拌した後、1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−4−メチルピペラジン−2−オン(中間体81、60mg、0.179mmol)のDMF(1.5ml)中溶液を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いでIsolute上に直接蒸発させ、EtOAc次いでDCMからDCM中10%MeOHの濃度勾配で溶出するRediSep(登録商標)シリカカラム12gを用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た。(UPLC−MS6)tR1.00;ESI−MS 561.3[M+H]+。
ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イルアミン(201mg、1.68mmol)、6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリル(中間体21、230mg、1.68mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.47ml、8.39mmol)のDMA(3ml)中混合物を、セプタムで密封した反応容器中80℃で48時間加熱した。反応混合物を120℃で5時間および80℃で18時間加熱し、次いで冷却し、蒸発させ、ヘプタンからEtOAcの濃度勾配で溶出するRediSep(登録商標)カラム24gを用いる順相クロマトグラフィーにより2回精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 6.88 (s, br, 2H), 6.42 (d, br, 1H), 5.99 (s, 1H), 2.50 (s, 1H), 2.11 (s, 6H).
フェニルクロロホルメート(3.46ml、27.6mmol)を、室温で6−アミノ−4−(チオフェン−2−イルメトキシ)ニコチノニトリル(中間体284、2.90g、12.54mmol)およびピリジン(4.46ml、55.2mmol)のTHF(100ml)中混合物に滴下添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いでEtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配し、有機層を飽和ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。残留物を順相クロマトグラフィー:ヘプタンからEtOAcの濃度勾配で溶出するRediSep(登録商標)カラム80gにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物をベージュ色固体として得た。(UPLC−MS3)tR1.14;ESI−MS 352.0[M+H]+。
中間体21およびチオフェン−2−イルメタノールから、中間体97と同様の方法で合成して、標題化合物を淡黄色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.75;ESI−MS 232.1[M+H]+。
中間体286から、中間体96と同様の方法で合成して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR1.19;ESI−MS 314.1[M+H]+。
ナトリウムプロパン−2−チオレート(1.59g、15.68mmol)をTHF(75ml)中の6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリル(中間体21、2.15g、15.68mmol)に加え、混合物を室温で16時間撹拌した。更にナトリウムプロパン−2−チオレート(1.59g、15.68mmol)を加え、反応物を室温で更に4日間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液とEtOAcとの間で分配し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。残留物を順相クロマトグラフィー:ヘプタンからEtOAcの濃度勾配で溶出するRediSep(登録商標)カラム80gにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、EtOAcから再結晶化して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.78;ESI−MS 194.0[M+H]+。
tert−ブチル(4−クロロ−5−シアノピリジン−2−イル)カルバメート(中間体288、9.8g、38.6mmol)、2−メトキシエチルアミン(5.8g、77.3mmol)およびDIPEA(6g、46.4mmol)のDMSO(80ml)中混合物を、65〜70℃で24時間加熱し、完全に転化するまでクロマトグラフィーにより監視した。次いで溶液を室温に冷却し、白色固体が徐々に沈殿した。次いで水(20ml)を1時間以内にゆっくり加えた。懸濁液を更に1時間撹拌し、濾過し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.87 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.86 (s, 9H), 3.51 (t, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
2,4−ジクロロ−5−シアノピリジン(10g、57.8mmol)、tert−ブチルカルバメート(8.2g、70.5mmol)、Pd(OAc)2(0.26g、1.1mmol)、Xantphos(1.34g、2.3mmol)およびK2CO3(12g、87mmol)のTHF(150ml)中混合物を、窒素で3回脱気した。次いで混合物を70℃で4〜5時間加熱し、完全に転化するまでクロマトグラフィーにより監視した。反応が完結した後、更にTHF(100ml)を加え、混合物を70℃で更に1時間加熱し、次いで室温に冷却した。次いで懸濁液をセライトのパッドに通して濾過して、固体を除去した。次いで濾液を濃縮し、酢酸エチルと共沸蒸留した後、濾過して、標題化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.82 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 1.49 (s, 9H).
cis−2,6−ジメチルピペラジン(19mg、0.163mmol)を、室温でDCM(0.5ml)中、中間体169の調製における副生成物として単離した6−(クロロメチル)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(65mg、0.137mmol)およびEt3N(47μl、0.339mmol)に加えた。室温で4時間撹拌した後、反応混合物を水とDCMとの間で分配し、DCMで2回抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させて、標題化合物を淡黄色ガラス状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.42 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.76 (t, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 2H), 3.46 - 3.26 (m, 5H), 3.26 - 3.17 (m, 16H), 2.74 (t, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.55 - 2.46 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.46 (t, 2H), 0.81 (d, 6H).
中間体96および291から、90℃でTHFの代わりにDMFを用いた以外は、中間体236と同様の方法で、標題化合物を灰白色固体として得た。(UPLC−MS6)tR1.13;ESI−MS 396.2[M+H]+。
6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(中間体292、0.283g、1.443mmol)およびラネーニッケル(0.140g)のEtOH(30ml)中混合物を、オートクレーブ反応器中水素雰囲気(5bar)下95℃で撹拌した。更にラネーニッケル(0.140g)を22時間後に加えた。27時間後、反応混合物を室温に冷却し、ガラス繊維フィルター上に注ぎ入れ、更にEtOHで洗浄し、濃縮して、粗製の標題化合物を茶褐色油状物として得た。これを精製せずに次のステップに使用した。(UPLC−MS6)tR0.38;ESI−MS 193.1[M+H]+。
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−カルバルデヒド(840mg、5.60mmol)、エチレングリコール(3.13ml、56.0mmol)およびプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、3.34ml、5.60mmol)のEtOAc(15ml)中混合物を80℃で撹拌した。18時間後、反応混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、蒸発させた。粗製材料をRediSep(登録商標)シリカカラム120gに塗布し、EtOAcで溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させた。残留物をEt2Oで摩砕して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS6)tR0.66;ESI−MS 191.1[M+H]+。
エチル2−ブロモ−2−メチルプロパノエート(2.0g、13.47mmol)を、室温でDMF(35ml)中のtert−ブチル(2−アミノエチル)カルバメート(2.0g、12.48mmol)およびK2CO3(4.31g、31.2mmol)に加えた。室温で18時間後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液とEtOAcとの間で分配し、EtOAcで2回抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物をIsolute上に予め吸着させ、DCMから0.3%NH3を含む9:1 DCMの濃度勾配で溶出するRediSep(登録商標)カラム120gを用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.74 (t, 1H), 4.07 (q, 2H), 2.95 (q, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 2.17 - 2.02 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.19 (d, 9H).
中間体75および303から、中間体80と同様の方法で結合した。粗生成物をIsolute上に予め吸着させ、1%NH3を含むDCMからDCM:MeOH 95:5の濃度勾配で溶出するRediSep(登録商標)カラム12gを用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.72 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.23 (t, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.67 - 3.60 (m, 3H), 3.48 (s, 8H), 3.40 (s, 3H), 3.24 (s, 2H), 2.91 - 2.71 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.61 (s, 6H).
1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−3,3−ジメチルピペラジン−2−オン(中間体304、100mg、0.287mmol)、ホルムアルデヒド(水中36.5%、22μl、0.290mmol)およびトリエチルアミン(100μl、0.721mmol)のMeOH(2ml)中混合物を、室温で22日間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液とDCMとの間で分配し、DCMで2回抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。粗製材料をIsolute上に予め吸着させ、1%NH3を含むDCMから95:5DCM:MeOHの濃度勾配で溶出するRediSepカラム4gを用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を無色ガラス状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.03 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 8H), 3.20 - 3.13 (m, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.36 (s, 6H).
中間体41および305から、中間体123と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (s, 6H), 1.68 - 1.79 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 3.17 - 3.28 (m, 9H), 4.47 (s, 2H), 5.00 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.86 (s, 1H).
塩化水素の1,4−ジオキサン中溶液(1.6ml、52.7mmol)を、室温でエチル2−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)−2−メチルプロパノエート(中間体298、1.45g、5.29mmol)の1,4−ジオキサン(9ml)中溶液に加えた。1日撹拌した後、更に1,4−ジオキサン中塩化水素(5ml)を加えた。更に1日後、反応混合物を蒸発させて、標題化合物を灰白色固体として得た。
フェニル6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート(中間体11、640mg、1.57mmol)および6−アミノニコチノニトリル(206mg、1.73mmol)のTHF(10ml)中溶液を、−10℃にてLHMDS(THF中1M、1.89ml、1.89mmol)で処理し、2時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。有機層を水(2回)およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製材料を少量のDCMに溶解し、次いでMeOHを加えると生成物が沈殿した。白色固体を濾取し、MeOHで洗浄して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS1)tR1.18分;ESI−MS 432.0、434.0[M+H]+。
7−(ジメトキシメチル)−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体309、76mg、0.319mmol)およびジフェニルカルボネート(137mg、0.638mmol)のTHF(2ml)中溶液を、−15℃にてLHMDS(THF中1M、0.35ml、0.35mmol)で滴下処理し、25分間撹拌した。次いで反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ12g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製して、標題化合物を黄色油状物として得た。(UPLC−MS1)tR0.93分;ESI−MS 360.1[M+H]+。
6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体2、253mg、0.881mmol)のMeOH(0.85ml)中溶液を、アルゴン下NaOMe(MeOH中5.4M、0.816ml、4.41mmol)で処理し、アルゴンでフラッシュし、CuBr(253mg、1.76mmol)で処理した。バイアルを密封し、反応混合物を120℃で15時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NH4Cl水溶液で処理し、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで再度洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ12g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製して、標題化合物を淡黄色油状物として得た。(UPLC−MS1)tR0.73分;ESI−MS 239.1[M+H]+。
LHMDSのTHF中溶液(0.9M、2.32ml、2.09mmol)を、ドライアイス/アセトン浴を用いて−78℃で冷却したTHF(10ml)中のフェニル7−(ジメトキシメチル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート(中間体311、700mg、0.95mmol)および6−アミノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ニコチノニトリル(中間体75、183mg、0.95mmol)に加えた。−78℃で2時間撹拌した後、NH4Cl水溶液を加え、混合物を室温に加温し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。次いで残留物をヘキサンからヘキサン中50%EtOAcの濃度勾配で溶出するRediSep(登録商標)カラム24gを用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。次いで生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR1.07分;ESI−MS 511.4[M+H]+。
LHMDSのTHF中溶液(0.9M、4.82ml、4.33mmol)を、ドライアイス/アセトン浴を用いて−78℃で冷却したTHF(20ml)中の7−(ジメトキシメチル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体312、871mg、2.89mmol)およびジフェニルカルボネート(750mg、3.47mmol)に加えた。−78℃で30分間撹拌した後、NH4Cl水溶液を加え、混合物を室温に加温し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。次いで残留物をヘキサンからヘキサン中50%EtOAcの濃度勾配で溶出するRediSep(登録商標)カラム40gを用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。次いで生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.98分;ESI−MS 413.3[M+H]+。
炭素担持10%Pd(0.34g)の6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体313、0.94g、3.24mmol)のTHF(60ml)およびMeOH(20ml)中溶液中懸濁液を、水素雰囲気下室温で56時間撹拌し、この時点で1当量の水素が消費されていた。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、濾過し、蒸発させて、標題化合物をベージュ色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.54分;ESI−MS 293.3[M+H]+。
6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体12、1.0g、3.48mmol)、2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.49g、6.96mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(0.24g、0.35mmol)のNa2CO3水溶液(2M、5.2ml)および1,2−ジメトキシエタン(40ml)中混合物を、アルゴン雰囲気下100℃で1.5時間加熱した。次いで冷却した反応混合物をNaHCO3水溶液とEtOAcとの間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。次いで残留物をDCMからDCM中10%MeOHの濃度勾配で溶出するRediSep(登録商標)カラム40gを用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。次いで生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.96 (s, 1H), 6.52 (s, br, 1H), 5.54 (s, br, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.17 - 4.14 (m, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 3.25 (s, 6H), 2.65 (t, 2H), 2.26 - 2.20 (m, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 2H).(UPLC−MS3)tR0.55分;ESI−MS 291.2[M+H]+。
6−ブロモ−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体315、41mg、0.081mmol)、1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−ボロン酸ピナコールエステル(19mg、0.083mmol)、PdCl2(dppf)(6mg、8.20μmol)および飽和Na2CO3水溶液(100μl)のDME(300μl)中懸濁液を、バイアル中に密封し、アルゴンでパージした。次いで反応混合物をマイクロ波中120℃で15分間撹拌した。更に1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−ボロン酸ピナコールエステル(5mg、0.022mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波中120℃で5分間撹拌した。懸濁液をDCMおよび水で希釈し、相を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をDCM中MeOH(1〜5%)の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを合わせ、蒸発させ、乾燥して、標題化合物をオレンジ色フィルムとして得た。(UPLC−MS3)tR0.94分;ESI−MS 521.3[M+H]+。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.09 - 4.04 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.63 (t, 2H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 3.41 (s, 9H), 2.85 (t, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.06 - 1.99 (m, 2H).
LHMDS(THF中1M、0.36mL、0.360mmol)を、−70℃でフェニル6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート(中間体11、148mg、0.345mmol)および6−アミノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ニコチノニトリル(中間体75、70mg、0.346mmol)のTHF(3ml)中溶液に加え、35分間撹拌した。反応混合物を−25℃に加温し、5分間撹拌し、30分間撹拌しながら−70℃に冷却した。反応混合物を−15℃に加温し、10分間撹拌し、−70℃に冷却し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。反応混合物を水および酢酸エチルで希釈し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をヘプタン中酢酸エチル(90〜100%)の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを合わせ、蒸発させ、乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。(UPLC−MS3)tR1.16分、ESI−MS 505.1[M+H]+。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.26 - 5.21 (m, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.51 - 3.44 (m, 8H), 3.40 (s, 3H), 2.84 (t, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 2H).
6−ブロモ−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体315、290mg、0.574mmol)、1−メチルピラゾールボロン酸ピナコールエステル(190mg、0.886mmol)、PdCl2(dppf)(43mg、59μmol)および飽和Na2CO3水溶液(0.7ml)のDME(2.1ml)中懸濁液を、バイアル中に密封し、アルゴンでパージした。反応混合物をマイクロ波中120℃で20分間撹拌した。懸濁液をDCMおよび水で希釈し、相を分離し、水層をDCM(2回)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をDCM中MeOH(1〜10%)の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いてDCM中MeOH(1〜5%)の濃度勾配で溶出して更に精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、乾燥して、標題化合物をオレンジ色樹脂として得た。(UPLC−MS3)tR0.95分;ESI−MS 507.2[M+H]+。
6−ブロモ−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体315、300mg、0.594mmol)、2−メチルチアゾール−5−ボロン酸ピナコールエステル(250mg、1.066mmol)、PdCl2(dppf)(43.4mg、59μmol)および飽和Na2CO3水溶液(0.7ml)のDME(2.5ml)中懸濁液を、バイアル中に密封し、アルゴンでパージした。反応混合物をマイクロ波中120℃で20分間撹拌した。更にメチルチアゾール−5−ボロン酸ピナコールエステル(20mg、xmmol)を加え、反応混合物をアルゴンでパージし、マイクロ波中120℃で10分間撹拌した。懸濁液をDCMおよび飽和Na2CO3水溶液で希釈し、相を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をDCM中MeOH(1〜10%)の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いてヘキサン中EtOAc(70〜100%)の濃度勾配で溶出して更に精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、乾燥して、標題化合物を無色固体として得た。(UPLC−MS3)tR1.09分;ESI−MS 524.1[M+H]+。
6−ブロモ−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体315、50mg、0.099mmol)、チオフェン−2−ボロン酸ピナコールエステル(25mg、0.119mmol)、PdCl2(dppf)(8mg、10.9μmol)および飽和Na2CO3水溶液(140μl)のDME(420μl)中懸濁液を、バイアル中に密封し、アルゴンでパージした。反応混合物をマイクロ波中120℃で15分間撹拌した。懸濁液をDCMおよび水で希釈し、相を分離し、水層をDCM(2回)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をDCM中MeOH(2〜4%)の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いてヘキサン中EtOAc(70〜100%)の濃度勾配で溶出して更に精製した。生成物フラクションを合わせ、蒸発させ、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR1.23分;ESI−MS 509.2[M+H]+。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.48 (s, 11H), 2.91 (t, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 2H).
LHMDSの溶液(THF中1M、260μL、0.260mmol)を、−70℃でフェニル7−(ジメトキシメチル)−6−(1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート(中間体320、49.7mg、0.126mmol)および6−アミノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ニコチノニトリル(中間体75、25mg、0.130mmol)のTHF(1ml)中懸濁液に加え、反応混合物を−65℃で90分間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をDCM中MeOH(2〜3%)の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.79分;ESI−MS 493.1[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.38 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.29 - 5.21 (m, 2H), 4.13 - 4.05 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 2H), 3.43 (s, 6H), 3.41 (s, 3H), 2.90 (t, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 2H).
LHMDSのTHF中溶液(1M、500μL、0.500mmol)を、−25℃で7−(ジメトキシメチル)−6−(1H−イミダゾール−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体321、130mg、0.474mmol)およびジフェニルカルボネート(105mg、0.490mmol)のTHF(2.2ml)中溶液に滴下添加した。反応混合物を−25℃で85分間撹拌し、次いで室温に加温し、45分間撹拌し、冷蔵庫中に置き、週末は4℃で保存した。次いで反応混合物を−65℃に冷却し、更にLHMDS(500μl、0.500mmol)を加え、これを−45℃から−35℃に加温し、80分間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルおよび水で希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をDCM中MeOH(1〜5%)の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを合わせ、蒸発させ、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.78分;ESI−MS 395.1[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 3H), 7.25 - 7.15 (m, 5H), 5.11 (s, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 2H), 3.34 (s, 6H), 2.90 (t, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 2H).
6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体12、200mg、0.696mmol)、イミダゾール(66mg、0.969mmol)、Cs2CO3(454mg、1.393mmol)およびCuI(27mg、0.142mmol)のDMF(1.4ml)中懸濁液を、120℃に19時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離し、水層を酢酸エチル(7回)で抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させ、乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.45分、ESI−MS 275.1[M+H]+。
6−ブロモ−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体315、49.9mg、0.099mmol)、3−ピリジンボロン酸(14mg、0.108mmol)、PdCl2(dppf)(7mg、9.57μmol)および飽和Na2CO3水溶液(160μl)のDME(480μl)中懸濁液を、バイアル中に密封し、アルゴンでパージした。次いで反応混合物をマイクロ波中120℃で15分間撹拌した。懸濁液をDCMおよび水で希釈し、相を分離し、水層をDCMで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をDCM中MeOH(1〜5%)の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを合わせ、蒸発させ、乾燥して、標題化合物を無色フィルムとして得た。(UPLC−MS3)tR0.97分;ESI−MS 504.2[M+H]+。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.66 - 8.62 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.83 (dt, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.24 (t, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.48 (q, 2H), 3.42 - 3.36 (m, 9H), 2.90 (t, 2H), 2.04 (q, 2H).
6−ブロモ−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体315、50.9mg、0.101mmol)、1−メチルピラゾール−5−ボロン酸ピナコールエステル(23.9mg、0.111mmol)、PdCl2(dppf)(8mg、10.93μmol)および飽和Na2CO3水溶液(160μl)のDME(480μl)中懸濁液を、バイアル中に密封し、アルゴンでパージした。次いで反応混合物をマイクロ波中120℃で15分間撹拌した。更に1−メチルピラゾール−5−ボロン酸ピナコールエステル(10mg、0.047mmol)およびPdCl2(dppf)(8mg、10.93μmol)を加え、反応混合物をマイクロ波中120℃で15分間撹拌した。懸濁液をDCMおよび水で希釈し、相を分離し、水層をDCMで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をDCM中MeOH(1〜5%)の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、乾燥して、標題化合物を黄色フィルムとして得た。(UPLC−MS3)tR0.98分;ESI−MS 507.2[M+H]+。
中間体75および329から、中間体319および320と同様の方法で結合した。粗生成物をDCM中MeOH(1〜5%)の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.92分;ESI−MS 508.1[M+H]+。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.40 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.20 (t, 1H), 4.04 - 3.99 (m, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 3.44 - 3.28 (m, 11H), 2.84 (t, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.01 - 1.92 (m, 2H).
6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体12)(300mg、1.045mmol)、3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール(104mg、1.254mmol)、Cs2CO3(720mg、2.210mmol)およびCuI(40mg、0.210mmol)のDMF(2ml)中懸濁液を、120℃におよそ6時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離し、水層を酢酸エチル(3回)で抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をDCM中MeOH(1〜10%)の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを合わせ、蒸発させ、乾燥して、標題化合物をオレンジ色樹脂として得た。(UPLC−MS3)tR0.57分;ESI−MS 290.1[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 3.36 (s, 6H), 2.75 (t, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.97 - 1.86 (m, 2H).
6−アミノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ニコチノニトリル(中間体75、81mg、0.422mmol)の無水DMF(0.5ml)中溶液を、0℃で冷却したジ(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メタノン(77mg、0.422mmol)およびDMF(0.5ml)の混合物に滴下添加した。0℃で2時間撹拌した後、(ラセミ体)1−(2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)−3−メチルピロリジン−2−オン(中間体331、68mg、0.212mmol)のDMF(0.5ml)中溶液を加えた。懸濁液を室温に加温し、21時間撹拌を続け、MeOHを加えることによりクエンチした。反応混合物をEtOAcで希釈し、相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をDCM中MeOH(0〜5%)の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮し、乾燥して、標題化合物を無色残留物として得た。(UPLC−MS3)tR0.96分、ESI−MS 524.4[M+H]+。
6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体12、150mg、0.522mmol)、(ラセミ体)3−メチルピロリジン−2−オン(75mg、0.719mmol)、K3PO4(235mg、1.107mmol)およびCuI(10mg、0.053mmol)のジオキサン(1ml)中懸濁液を、120℃に135分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、(1R,2R)−(−)−1,2−ジアミノシクロヘキサン(7μL、0.058mmol)を加え、混合物を120℃に加熱し、10時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をDCM中MeOH(1〜10%)の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを合わせ、蒸発させ、乾燥して、標題化合物を茶褐色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.55分;ESI−MS 306.1[M+H]+。
6−アミノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ニコチノニトリル(中間体75、683mg、3.56mmol)の無水DMF(6ml)中溶液を、0℃で冷却したジ(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メタノン(648mg、3.56mmol)およびDMF(6ml)の混合物に滴下添加した。0℃で1時間撹拌した後、反応混合物を室温に加温し、4−(2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)モルホリン−3−オン(中間体333、683mg、1.78mmol)のDMF(6ml)中溶液を加えた。懸濁液を室温に加温し、17時間撹拌を続け、MeOHを加えることによりクエンチした。反応混合物を水で希釈し、濾過して固体の不純物を除去し、濾過ケーキをEtOAcで洗浄した。濾液をブラインおよびEtOAcで希釈し、相を分離し、水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をDCM中MeOH(NH3水溶液0.3%を含む、1〜6%)の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮した。固体をDCMおよびn−ヘキサンから沈殿させ、超音波処理し、濾過し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.83分、ESI−MS 526.2[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.88 (t, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.23 (d, 2H), 4.10 - 3.84 (m, 4H), 3.71 - 3.24 (m, 15H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H).
6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体12、1g、3.48mmol)、モルホリン−3−オン(0.423g、4.18mmol)、K3PO4(1.552g、7.31mmol)、CuI(0.066g、0.348mmol)および(1S,2S)−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.063mL、0.522mmol)のジオキサン(7ml)中懸濁液を、120℃に4日間加熱した。溶媒を濃縮し、粗生成物をDCM中MeOH(1〜3%)の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを合わせ、蒸発させ、乾燥して、標題化合物をオレンジ色樹脂として得た。(UPLC−MS3)tR0.43分;ESI−MS 308.2[M+H]+。
6−アミノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ニコチノニトリル(中間体75、629mg、3.271mmol)の無水DMF(5ml)中溶液を、0℃に冷却したジ(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メタノン(596mg、2.86mmol)およびDMF(5ml)の混合物に滴下添加した。0℃で1時間撹拌した後、反応混合物を室温に加温し、3−(2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)オキサゾリジン−2−オン(中間体335、685mg、1.635mmol)のDMF(5ml)中溶液を加えた。懸濁液を室温に加温し、18時間撹拌を続け、MeOHを加えることによりクエンチした。反応混合物を水で希釈し、濾過して固体の不純物を除去し、濾過ケーキをEtOAcで洗浄した。濾液をブラインおよびEtOAcで希釈し、相を分離し、水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をDCM中MeOH(NH3水溶液0.3%を含む、0〜4%)の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いてMeOH(NH3水溶液0.3%を含む)/DCM(98/2)の混合物で溶出するシリカゲル上で更に精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮した。固体をEtOAc中に懸濁させ、超音波処理し、濾過し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.86分、ESI−MS 512.2[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.88 (t, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.47 (t, 2H), 3.98 - 3.87 (m, 4H), 3.53 (t, 2H), 3.43 - 3.28 (m, 11H), 2.85 (t, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 2H).
6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体2)(1g、3.48mmol)、オキサゾリジン−2−オン(0.364g、4.18mmol)、K3PO4(1.552g、7.31mmol)、CuI(0.066g、0.348mmol)および(1S、2S)−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.063mL、0.522mmol)のジオキサン(7ml)中懸濁液を、120℃に4日間加熱した。溶媒を濃縮し、粗生成物をDCM中MeOH(NH3水溶液0.3%を含む、0〜10%)の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを合わせ、蒸発させ、乾燥して、標題化合物をオレンジ色樹脂として得た。(UPLC−MS3)tR0.44分;ESI−MS 294.3[M+H]+。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.14 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.39 (dd, 2H), 3.79 (dd, 2H), 3.31 - 3.19 (m, 8H), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 2H).
(ラセミ体)7−(ジメトキシメチル)−6−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体337、230mg、0.45mmol)、フェニル(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)カルバメート(中間体96、405mg、1.36mmol)およびDMAP(170mg、1.36mmol)のDMF(2.7ml)中混合物を、90℃で撹拌した。1時間後、反応混合物を室温に冷却し、H2Oで希釈し、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層をH2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、蒸発させた。粗製材料をRediSepシリカカラム12gに塗布し、EtOAc/ヘプタン1%から100%の濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させた。得られた物質をRediSepシリカカラム12gに塗布し、MeOH/DCM 1%から50%の濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS6)tR1.28;ESI−MS 482.3[M+H]+。
標題化合物を、2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを2−(2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランに置き換えることにより、中間体312と同様の方法で合成した。標題化合物を粘着性の濁った薄黄色油状物として得た。(UPLC−MS3)tR0.50分;ESI−MS 279.2[M+H]+。
標題化合物を、(ラセミ体)7−(ジメトキシメチル)−6−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジンをtert−ブチル4−(2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(中間体339)に置き換えることにより、中間体336と同様の方法で合成した。標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR1.51分、ESI−MS 595.3[M+H]+。
標題化合物を、2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランをtert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレートに置き換えることにより、中間体312と同様の方法で合成した。標題化合物を白色泡状物として得た。(UPLC−MS3)tR0.80分;ESI−MS 392.3[M+H]+。
中間体75および341から、中間体332の調製と同様の方法で結合した。標題化合物を黄色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.71;ESI−MS 566.6[M+H]+。
7−(ジメトキシメチル)−6−(ピペリジン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン塩酸塩(中間体342、0.94g、2.294mmol)、3−オキセタノン(0.777g、10.78mmol)およびEt3N(0.96ml、6.88mmol)の1,2−ジクロロエタン(50ml)中混合物を0℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.54g、6.88mmol)で処理し、次いで室温にゆっくり加温した。1.5時間後、反応混合物をH2O中に注ぎ入れ、蒸発乾固した。粗製材料を逆相クロマトグラフィー(Reprosil C18/250×30mm/5um、H2O/アセトニトリル70:30から5:95中0.1%TFA)により精製した。生成物含有フラクションをNaHCO3で処理し、次いで濃縮乾固した。残留物をMeOH中に懸濁させ、1時間撹拌し、濾過し、更にMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.34分;ESI−MS 348.2[M+H]+。
tert−ブチル4−(2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(中間体339、1.0g、2.20mmol)およびMeOH中3M HCl(7ml)の混合物を、60℃で撹拌した。13時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、蒸発させた。残留物をMeOHで希釈し、再度蒸発させた(4回)。標題化合物を茶褐色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.31分;ESI−MS 292.2[M+H]+。
中間体75および344から、中間体332の調製と同様の方法で結合した。標題化合物を淡ベージュ色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.95;ESI−MS 574.4[M+H]+。
7−(ジメトキシメチル)−6−(ピペリジン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン塩酸塩(中間体342、0.78g、2.14mmol)、1,1−ジフルオロ−2−ヨードエタン(0.63g、3.22mmol)およびK2CO3(0.89g、6.43mmol)のDMF(20ml)中混合物を、70℃で撹拌した。16時間後、反応混合物を室温に冷却し、H2Oで希釈し、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、蒸発させた。粗製材料を逆相クロマトグラフィー(Reprosil C18/250×30mm/5um、35ml/分、25分でH2O/アセトニトリル95:5から40:60中0.1%TFA、次いで1分で5:95に)により精製した。生成物含有フラクションをNaHCO3で処理し、次いで濃縮して、アセトニトリルを除去した。含水残留物をH2Oで希釈し、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.41;ESI−MS 356.2[M+H]+。
実施例
[実施例1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.78 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.76 - 8.70 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 2H).
(UPLC−MS1)tR1.19分;ESI−MS 351.0[M+H]+
[実施例2]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.73 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.01-1.90 (m, 2H).
(UPLC−MS1)試料をMeOH中で調製した;tR1.15、1.28分;ESI−MS 383.1[M+MeOH+H]+、351.0[M+H]+。
[実施例3]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.86 (s, 1H), 9.96 (d, 1H), 8.80 (dd, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 4.30 - 3.96 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 2H).
(UPLC−MS1)tR0.98分;ESI−MS 308.1[M+H]+。
[実施例4]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.54 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.92 (dd, 2H), 7.66 (d, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 1.90 - 1.99 (m, 2H).
[実施例5]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.49 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 2H).
(UPLC−MS1)試料をMeOH中で調製した;tR0.68、0.83分;ESI−MS 315.1[M+MeOH+H]+、283.1[M+H]+。
[実施例6]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.39 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.00 - 1.89 (m, 2H).
(UPLC−MS1)tR0.79;ESI−MS 311.6[M+H]+。
[実施例7]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.26 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.19 - 8.13 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 4.02 - 3.94 (m, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.99 - 1.88 (m, 2H).
(UPLC−MS1)tR0.86;ESI−MS 297.5[M+H]+。
[実施例8]
逆相クロマトグラフィー(C18カートリッジ4.3g、水/アセトニトリル 95:5から5:95中0.1%TFA)により再度精製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.00 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.13 (s, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H).
(UPLC−MS1)tR0.76;ESI−MS 309.1[M+H]+。
[実施例9]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H) 9.89 (s, 1H) 8.18 (d, 1H) 7.97 (d, 1H) 7.73 (d, 1H) 7.64 (dd, 1H) 7.60 (d, 1H) 4.40 - 4.44 (m, 2H) 4.12 - 4.16 (m, 2H) 2.26 (s, 3H).
(UPLC−MS2)tR3.01;ESI−MS 299.1[M+H]+。
[実施例10]
SFC(SFC1、SiOHカラム)により再度精製した
(UPLC−MS1)試料をMeOH中で調製した、tR0.81、1.00、1.03;ESI−MS 360.0[M+H2O+H]+、374.0[M+MeOH+H]+、342.0[M+H]+。
[実施例11]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.63 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 4.00 - 3.94 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 2H).
(UPLC−MS1)tR0.94;ESI−MS 313.8[M+H]+。
[実施例12]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.12 (s, 1H) 9.95 (s, 1H) 9.46 (d, 1H) 8.99 (d, 1H) 7.98 (d, 1H) 7.73 (d, 1H) 3.99 - 4.05 (m, 2H) 2.96 (t, 2H) 1.92 - 2.01 (m, 2H).
(UPLC−MS1)tR0.97;ESI−MS 309.0[M+H]+。
[実施例13]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (s, 1H) 9.94 (s, 1H) 8.60 (s, 1H) 7.91 - 7.98 (m, 2H) 7.68 (d, 1H) 3.97 - 4.03 (m, 5H) 2.95 (t, 2H) 1.91 - 2.00 (m, 2H).
(UPLC−MS1)tR1.01;ESI−MS 338.4[M+H]+。
[実施例14]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.32 (s, 1H) 9.91 (s, 1H) 8.74 - 8.77 (m, 1H) 8.20 - 8.30 (m, 2H) 7.76 (d, 1H) 7.63 (d, 1H) 4.42 - 4.47 (m, 1H) 4.13 - 4.19 (m, 2H).
(UPLC−MS1)tR1.11;ESI−MS 352.7[M+H]+。
[実施例15]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 (s, 1H) 10.09 (s, 1H) 8.72 - 8.75 (m, 1H) 8.16 - 8.29 (m, 2H) 7.96 (d, 1H) 3.96 - 4.01 (m, 2H) 2.97 (t, 2H) 1.90 - 1.99 (m, 2H).
(UPLC−MS1)tR1.14;ESI−MS 369.5[M+H]+。
[実施例16]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.63 (s, 1H) 9.90 (s, 1H) 9.85 (s, 1H) 9.25 (d, 1H) 8.50 (s, 1H) 7.92 (d, 1H) 7.85 (dd, 1H) 7.76 - 7.83 (m, 1H) 7.65 (d, 1H) 7.34 - 7.42 (m, 1H) 3.96 - 4.02 (m, 2H) 3.51 (s, 1H) 2.94 (t, 2H) 1.89 - 1.98 (m, 2H) 1.18 (d, 6H)
(UPLC−MS1)tR1.16;ESI−MS 515.0[M+H]+。
[実施例17]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.20 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 2H).
(UPLC−MS1)tR1.04;ESI−MS 333.1[M+H]+。
[実施例18]
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)は、13.87および13.38ppmでのシグナルの積分により決定される通り、標題化合物(少量)と対応する5員環ラクトール(多量)との約1:2.1比での部分的に重なった混合物であることを示した。δ多量:13.38 (s, 1H), 8.69 - 8.66 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.19 (td, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.19 (dd, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.94 - 4.87 (m, 1H), 4.06 - 3.89 (m, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H);少量:13.87 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.75 - 8.72 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.19 (td, 1H), 8.03 (s, 1H), 5.50 (t, 1H), 4.94 - 4.87 (m, 2H), 4.06 - 3.89 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H).(UPLC−MS1)tR0.97、1.05;ESI−MS 381.1、381.1[M+H]+。
[実施例19]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.81 (s, 1H) 9.94 (s, 1H) 8.58 (s, 1H) 7.89 - 7.98 (m, 2H) 7.67 (d, 1H) 4.29 (q, 2H) 3.95 - 4.03 (m, 2H) 2.95 (t, 2H) 1.91 - 2.00 (m, 2H) 1.42 (t, 3H).
(UPLC−MS1)tR1.08;ESI−MS 352.0[M+H]+。
[実施例20]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.90 (s, 1H) 10.12 (s, 1H) 8.70 - 8.75 (m, 1H) 8.27 (d, 1 H) 8.19 (dd, 1H) 7.75 (s, 1H) 3.94 - 4.02 (m, 2H) 2.91 (t, 2H) 2.54 (s, 3H) 1.90 - 1.99 (m, 2H).
(UPLC−MS3)tR1.30;ESI−MS 365.1[M+H]+。
[実施例21]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.97 (s, 1H) 10.11 (s, 1H) 8.77 - 8.82 (m, 1H) 8.20 - 8.28 (m, 2H) 7.76 (s, 1 H) 3.95 - 4.01 (m, 2H) 2.91 (t, 2H) 2.54 (s, 3 H) 1.90 - 1.98 (m, 2H).
(UPLC−MS3)tR1.10;ESI−MS 322.1[M+H]+。
[実施例22]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.46 (s, 1H), 10.15 (d, 1H), 8.27 - 8.24 (m, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 4.68 (t, 1H), 4.14 - 4.09 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.09 - 2.02 (m, 2H), 1.89 - 1.66 (m, 2H), 1.43 - 1.27 (m, 4H), 0.88 (t, 3H).
(UPLC−MS3)tR1.03;ESI−MS 369.2[M+H]+。
[実施例23]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.81 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 4.38 - 4.33 (m, 2H), 4.02 - 3.97 (m, 2H), 3.78 - 3.72 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 2H).
(UPLC−MS3)tR1.02;ESI−MS 382.1[M+H]+。
[実施例24]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.06 (s, 1H) 9.95 (s, 1H) 8.89 (s, 1H) 8.37 (s, 1H) 7.96 (d, 1H) 7.70 (d, 1H) 3.96 - 4.02 (m, 2H) 2.96 (t, 2H) 1.92 - 2.00 (m, 2H).
(UPLC−MS3)tR1.14;ESI−MS 342.1[M+H]+。
[実施例25]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.65 (s, 1 H) 9.93 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 7.93 (d, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 7.66 (d, 1 H) 3.96 - 4.01 (m, 2 H) 3.74 - 3.80 (m, 4 H) 3.40 - 3.46 (m, 4 H) 2.95 (t, 2 H) 1.89 - 1.99 (m, 2 H)
(UPLC−MS3)tR1.02;ESI−MS 393.1[M+H]+。
[実施例26]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.57 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 2H), 3.67 - 3.58 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 2.94 (t, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 2H), 1.65 - 1.58 (m, 4H), 1.19 (s, 3H).
(UPLC−MS3)tR0.98;ESI−MS 421.2[M+H]+。
[実施例27]
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)は、13.93および13.48ppmでのシグナルの積分により決定される通り、標題化合物(少量)と対応する5員環ラクトール(多量)との約1:3.1比での部分的に重なった混合物であることを示した。多量:δ 13.48 (s, 1H), 8.77 - 8.74 (m, 1H), 8.31 - 8.20 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 1H), 4.06 - 3.88 (m, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.02 - 1.86 (m, 2H);少量:13.93 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.82 - 8.78 (m, 1H), 8.31 - 8.20 (m, 2H), 8.06 - 8.01 (m, 1H), 5.51 (t, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 2H), 4.06 - 3.88 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.02 - 1.86 (m, 2H).(UPLC−MS3)tR0.81、0.86;ESI−MS 338.1、338.1[M+H]+。
[実施例28]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.65 (s, 1H) 10.13 (s, 1H) 8.30 (s, 1H) 7.79 (s, 1H) 7.61 - 7.71 (m, 2H) 4.07 - 4.14 (m, 2H) 3.42 - 3.58 (m, 4H) 2.97 (t, 2H) 2.60 (t, 2H) 2.35 (s, 3H) 2.03 - 2.11 (m, 2H) 1.67 - 1.84 (m, 8H).
(UPLC−MS3)tR0.76;ESI−MS 460.2[M+H]+。
[実施例29]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 13.96 (s, 1H) 10.23 (s, 1H) 8.78 - 8.83 (m, 1H) 8.19 - 8.29 (m, 2H) 7.46 (s, 1H) 3.91 - 4.01 (m, 2H) 2.85 - 2.99 (m, 3H) 1.87 - 1.97 (m, 2H) 1.04 - 1.10 (m, 2H) 0.80 - 0.87 (m, 2H).
(UPLC−MS3)tR1.17;ESI−MS 348.1[M+H]+。
[実施例30]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.86 (s, 1H) 9.96 (s, 1H) 8.75-8.80 (m, 1H) 8.18 (s, 1H) 7.95 (d, 1H) 7.69 (d, 1H) 6.35 - 6.42 (m, 1H) 4.28 (q, 2H) 3.96 - 4.02 (m, 2H) 3.86 (t, 2H) 2.95 (t, 2H) 1.90 - 1.98 (m, 2H).
(UPLC−MS3)tR1.08;ESI−MS 390.1[M+H]+。
[実施例31]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (s, 1H) 9.95 (s, 1H) 8.74 (s, 1H) 8.23 (s, 1H) 7.95 (d, 1H) 7.68 (d, 1H) 3.97 - 4.04 (m, 4H) 3.44 - 3.54 (m, 2H) 3.04 - 3.14 (m, 1H) 2.95 (t, 2H) 1.92 - 1.98 (m, 2H) 1.65 - 1.84 (m, 4H).
(UPLC−MS3)tR1.07;ESI−MS 392.2[M+H]+。
[実施例32]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.73 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 5.73 - 5.66 (m, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 3H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 2.94 (t, 2H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 2H).
(UPLC−MS3)tR0.98;ESI−MS 404.1[M+H]+。
[実施例33]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.87 (br. s., 1 H), 10.14 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.62 - 7.74 (m, 2 H), 4.82 - 4.92 (m, 1 H), 4.08 - 4.16 (m, 2 H), 2.98 (t, 2 H), 2.03 - 2.13 (m, 2 H), 1.47 (d, 6 H).
(UPLC−MS3)tR1.16;ESI−MS 366.2[M+H]+。
[実施例34]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.82 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.91 - 7.97 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 4.21 - 4.30 (m, 2H), 4.14 - 4.20 (m, 1H), 3.96 - 4.02 (m, 2H), 3.79 - 3.86 (m, 1H), 3.67 - 3.74 (m, 1H), 2.95 (t, 2H), 1.72 - 2.08 (m, 6H).
(UPLC−MS3)tR1.09;ESI−MS 408.1[M+H]+。
[実施例35]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 5.11 - 5.02 (m, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 2H), 4.43 - 4.32 (m, 2H), 4.03 - 3.96 (m, 2 H), 2.97 (s, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 2H).
(UPLC−MS3)tR0.99;ESI−MS 394.1[M+H]+。
[実施例36]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.82 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.89 - 7.98 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 4.10 - 4.22 (m, 2H), 3.96 - 4.04 (m, 2H), 3.86 - 3.95 (m, 1H), 3.67 - 3.76 (m, 1H), 3.37 - 3.47 (m, 1H), 2.95 (t, 2H), 1.90 - 2.01 (m, 2H), 1.80 - 1.89 (m, 1H), 1.63 - 1.71 (m, 1H), 1.34 - 1.59 (m, 4H).
(UPLC−MS3)tR1.18;ESI−MS 422.1[M+H]+。
[実施例37]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.68 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.82 (dd, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.57 (t, 1H), 4.05 - 3.99 (m, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 2H).
(UPLC−MS3)tR1.12;ESI−MS 358.1[M+H]+。
[実施例38]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.82 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.92 - 7.97 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 4.30 (t, 2H), 3.97 - 4.03 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.90 - 2.00 (m, 2H)
(UPLC−MS3)tR0.67;ESI−MS 395.2[M+H]+。
[実施例39]
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)は、13.90および13.42ppmでのシグナルの積分により決定される通り、標題化合物(少量)と対応する5員環ラクトール(多量)との約1:2.8比での部分的に重なった混合物であることを示した。δ多量:13.42 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.02 - 7.10 (m, 1 H), 6.14 - 6.23 (m, 1H), 5.05 (dd, 1H), 4.86 - 4.94 (m, 1H) 4.29 - 4.38 (m, 2H), 3.88 - 4.03 (m, 2H), 3.71 - 3.77 (m, 2H), 2.88 (t, 2H), 1.86 - 2.00 (m, 2H).少量:13.90 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 5.51 (t, 1 H), 4.86 - 4.94 (m, 2H), 4.29 - 4.38 (m, 2H), 3.88 - 4.03 (m, 2H), 3.71 - 3.77 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 1.86 - 2.00 (m, 2H).(UPLC−MS3)tR0.87、0.91;ESI−MS 412.2、412.2[M+H]+。
[実施例40]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.90 - 7.97 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 5.24 - 5.31 (m, 1H), 3.97 - 4.03 (m, 2H), 3.85 - 3.95 (m, 3H), 3.75 - 3.83 (m, 1H), 2.95 (t, 2H), 2.29 - 2.40 (m, 1H), 2.02 - 2.12 (m, 1H), 1.90 - 2.00 (m, 2H).
(UPLC−MS3)tR1.02;ESI−MS 394.1[M+H]+。
[実施例41]
[実施例42]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.87 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.80 (dd, 1H), 8.29 - 8.19 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 4.03 - 3.94 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.00 - 1.90 (m, 2H).
(UPLC−MS3)tR0.61;ESI−MS 365.1[M+H]+。
[実施例43]
[実施例44]
[実施例45]
[実施例46]
[実施例47]
[実施例48]
[実施例49]
[実施例50]
[実施例51]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.85 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 5.31 - 5.24 (m, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 3H), 3.83 - 3.72 (m, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.41 - 2.28 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 2H).
(UPLC−MS3)tR0.65;ESI−MS 451.3[M+H]+。
[実施例52]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.92 (s, 1H), 12.52 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.82 - 8.78 (m, 1H), 8.29 - 8.20 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 4H), 2.93 (t, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 2H).
(UPLC−MS3)tR0.86;ESI−MS 366.2[M+H]+。
[実施例53]
[実施例54]
[実施例55]
[実施例56]
[実施例57]
[実施例58]
[実施例59]
[実施例60]
[実施例61]
[実施例62]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.93 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.31 - 4.37 (m, 2H), 3.93 - 3.99 (m, 2H), 3.71 - 3.78 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.91 - 2.99 (m, 1H), 2.89 (t, 2H), 1.87 - 1.98 (m, 2H), 1.04 - 1.10 (m, 2H), 0.80 - 0.86 (m, 2H).
(UPLC−MS3)tR1.21;ESI−MS 422.2[M+H]+。
[実施例63]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.66 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.57 (t, 1H), 4.33 - 4.39 (m, 2H), 3.97 - 4.05 (m, 2H), 3.72 - 3.78 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 1.93 - 2.03 (m, 2H).
(UPLC−MS3)tR1.16;ESI−MS 432.2[M+H]+。
[実施例64]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.32 - 4.37 (m, 2H), 3.95 - 4.01 (m, 2H), 3.72 - 3.77 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.90 - 1.99 (m, 2H).
(UPLC−MS3)tR0.66;ESI−MS 439.2[M+H]+。
[実施例65]
[実施例66]
[実施例67]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.85 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.37 - 4.33 (m, 2H), 4.02 - 3.97 (m, 2H), 3.77 - 3.73 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.97 (t, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 2H).
(UPLC−MS3)tR1.13;ESI−MS 426.2[M+H]+。
[実施例68]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.91 (s, 0.75H), 13.89 (s, 0.25H), 10.12 (s, 0.75H), 10.09 (s, 0.25H), 8.85 - 8.78 (m, 1H), 8.31 - 8.19 (m, 2H), 7.58 (s, 0.75H), 7.55 (s, 0.25H), 4.95 (s, 0.5H), 4.87 (s, 1.5H), 4.04 - 3.94 (m, 2H), 3.02 - 2.91 (m, 4.25H), 2.83 (s, 0.75H), 2.12 (s, 2.25H), 2.00 - 1.89 (m, 2.75H).回転異性体の3:1混合物。
(UPLC−MS3)tR0.91;ESI−MS 393.2[M+H]+。
[実施例69]
[実施例70]
[実施例71]
[実施例72]
[実施例73]
[実施例74]
[実施例75]
[実施例76]
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)は、13.56および13.10ppmでのシグナルの積分により決定される通り、標題化合物(少量)と対応する5員環ラクトール(多量)との約1:1.5比での部分的に重なった混合物であることを示した。δ多量:13.10 (s, 1H), 8.27 - 8.32 (m, 1H), 8.07 - 8.15 (m, 1H), 7.71 - 7.80 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.05 (dd, 1H), 4.82 - 4.93 (m, 1H), 3.83 - 4.05 (m, 2H), 2.87 (t, 2H), 1.84 - 1.99 (m, 2H);少量:13.56 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.32 - 8.38 (m, 1H), 8.07 - 8.15 (m, 1H) 8.01 (s, 1H), 7.71 - 7.80 (m, 1H), 5.51 (t, 1H), 4.82 - 4.93 (m, 2H), 3.83 - 4.05 (m, 2H), 2.97 (t, 2H), 1.84 - 1.99 (m, 2H).(UPLC−MS3)tR0.83、0.90;ESI−MS 331.1、331.1[M+H]+。
[実施例77]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.37 (s, 1H), 10.05 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 4.43 - 4.39 (m, 2H), 4.30 (t, 2H), 4.27 - 4.22 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.38 (s, 6H).
(UPLC−MS3)tR0.63、ESI−MS 398.2、[M+H]+。
[実施例78]
[実施例79]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.88 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.81 (dd, 1H), 8.20 - 8.30 (m, 2H), 8.15 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 5.93 (d, 1H), 4.73 - 4.82 (m, 1H), 4.03 - 4.13 (m, 1H), 3.89 - 4.00 (m, 1H), 2.09 - 2.20 (m, 1H), 1.80 - 1.92 (m, 1H).
(UPLC−MS3)tR0.81、ESI−MS 324.1、[M+H]+。
[実施例80]
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)は、13.52および13.01ppmでのシグナルの積分により決定される通り、標題化合物(少量)と対応する5員環ラクトール(多量)との約1:2.5比での部分的に重なった混合物であることを示した。δ多量:13.01 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.16 (dd, 1H), 5.04 (dd, 1H), 4.92 - 4.85 (m, 1H), 4.01 - 3.87 (m, 2H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 3H), 2.87 (t, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 2H);少量:13.52 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.96 (t, 1H), 5.47 (t, 1H), 4.92 - 4.85 (m, 2H), 4.01 - 3.87 (m, 2H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 3H), 2.96 (t, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 2H).(UPLC−MS3)tR0.82、ESI−MS 411.2、[M+H]+。
[実施例81]
[実施例82]
[実施例83]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.96 (t, br, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.52 - 3.46 (m, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.02 (s, 2H), 2.93 - 2.86 (m, 2H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.95 - 1.85 (m, 2H).
(UPLC−MS6)tR0.70、ESI−MS 507.2、[M+H]+。
[実施例84]
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ 60.44.
(UPLC−MS6)tR0.88、ESI−MS 454.3、[M+H]+。
[実施例85]
[実施例86]
[実施例87]
[実施例88]
[実施例89]
[実施例92]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.78 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.83 (七重線, 1H), 3.99 - 3.95 (m, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.94 - 2.90 (m, 2H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.36 (d, 6H).
MeOH中で記録された(UPLC−MS6)、tR0.83および0.88、ESI−MS 492.3および534.3、[M+H]+および[M+MeOH+H]+。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.80 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.86 (七重線, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.00 - 3.95 (m, 2H), 3.31 - 3.26 (m, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.96 - 2.91 (m, 2H), 2.67 - 2.62 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.40 (d, 6H).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.82 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.86 (七重線, 1H), 4.01 - 3.97 (m, 2H), 3.33 - 3.28 (m, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.97 - 2.93 (m, 2H), 2.74 (d, 2H), 2.72 - 2.67 (m, 2H), 2.65 (d, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.40 (d, 6H).
[実施例95]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.45 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.97 - 4.92 (m, 2H), 4.76 (七重線, 1H), 3.25 - 3.21 (m, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.93 - 2.88 (m, 2H), 2.62 - 2.57 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.20 (d, 6H).
(UPLC−MS6)tR0.81、ESI−MS 491.4、[M+H]+。
[実施例98]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.59 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.98 (t, br, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.00 - 3.94 (m, 2H), 3.90 - 3.85 (m ,2H), 3.56 - 3.51 (m, 2H), 3.45 - 3.31 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.97 - 2.93 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 2H).
(UPLC−MS6)tR0.88、ESI−MS 494.2、[M+H]+。
[実施例100]
[実施例101]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.38 - 4.32 (m, 2H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.29 - 3.23 (m, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.97 - 2.91 (m, 2H), 2.65 - 2.59 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.98 - 1.92 (m, 2H).
(UPLC−MS6)tR0.81分、ESI−MS 508.2、[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.78 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.33 - 4.26 (m, 2H), 4.20 (t, 1H). 3.98 - 3.92 (m, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.26 - 3.22 (m, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 2H), 2.63 - 2.51 (m, 3H), 2.42 - 2.36 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.03 (s, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.78 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.36 - 4.30 (m, 2H), 4.00 - 3.95 (m, 3H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.53 - 3.48 (s, br, 2H), 3.34 - 3.23 (m, 8H), 2.92 - 2.85 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.97 - 1.90 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.78 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.33 - 4.26 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.98 - 3.92 (m, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.27 - 3.23 (m, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 2H), 2.63 - 2.59 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 2H).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.38 - 4.32 (m, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.98 - 2.92 (m, 2H), 2.74 (d, 2H), 2.73 - 2.68 (m, 2H), 2.65 (d, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.99 - 1.93 (m, 2H).
[実施例105]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.49 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.99 (t, 1H), 5.60 (d, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.25 - 4.19 (m ,1H), 4.00 - 3.95 (m, 2H), 3.65 - 3.14 (m, 6H), 3.30 (s, 3H), 2.98 - 2.92 (m, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.79 - 1.72 (m, 2H).
(UPLC−MS6)tR0.79分、ESI−MS 494.3、[M+H]+。
[実施例106]
[実施例110]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.65 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.78 (s, br, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.05 (t, br, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.99 - 3.92 (m, 2H), 3.85 - 3.74 (m, 2H), 3.57 - 3.36 (m, 8H), 3.29 (s, 3H), 2.98 - 2.90 (m, 2H), 1.99 - 1.92 (m, 2H).
(UPLC−MS7)tR0.63分、ESI−MS 493.4、[M+H]+。
[実施例115]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.91 - 4.82 (m, 1H), 4.77 (dd, 2H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 2H), 3.93 - 3.83 (m, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.98 - 2.93 (m, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 2H), 1.35 (d, 3H), 1.16 (d, 3H).
(UPLC−MS6)tR1.07分、ESI−MS 509.3、[M+H]+。
[実施例118]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.51 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.99 (t, br, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.99 - 3.94 (m, 2H), 3.89 (dd, 1H), 3.66 (dd, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 3H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.19 (d, 3H).
(UPLC−MS7)tR0.94分、ESI−MS 508.4、[M+H]+。
[実施例120]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.98 (t, br, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.99 - 3.94 (m, 2H), 3.89 (dd, 1H), 3.66 (dd, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 3H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.19 (d, 3H).
(UPLC−MS7)tR0.94分、ESI−MS 508.4、[M+H]+。
[実施例134]
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.88 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.88 - 4.80 (m, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.49 - 3.45 (m, 2H), 2.97 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.55 - 2.50 (m, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 5H), 1.45 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
[実施例135]
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) (標題化合物の回転異性体のほぼ0.7:0.3混合物における重複する混合物を示す) δ 13.51 (s, 0.3H), 13.43 (s, 0.7H), 10.12 (s, 0.7H), 10.04 (s, 0.3H), 8.29 (s, 0.3H), 8.28 (s, 0.7H), 7.92 (s, 0.3H), 7.89 (s, 0.7H), 7.53 (s, 1H), 7.03 (t, 0.3H), 6.99 (t, 0.7H), 6.29 - 6.20 (m, 0.7H), 5.96 - 5.88 (m, 0.3H), 4.02 - 3.93 (m, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.02 - 2.93 (m, 2H), 2.89 (s, 2.1H), 2.68 (s, 0.9H), 2.10 (s, 0.9H), 2.02 - 1.89 (m, 4.1H), 1.53 (d, 0.9H), 1.44 (d, 2.1H).
[実施例141]
[実施例143]
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) (標題化合物の回転異性体のほぼ0.7:0.3混合物における重複する混合物を示す) δ 13.54 (s, 0.7H), 13.52 (s, 0.3H), 10.07 (s, 0.7H), 10.06 (s, 0.3H), 8.29 (s, 1H), 7.69 (s, 0.3H), 7.57 (s, 0.7H), 7.54 (s, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 4.97 (s, 0.6H), 4.87 (s, 1.4H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.97 (t, 0.6H), 2.93 (t, 1.4H), 2.38 (t, 1.4H), 2.30 (t, 0.6H), 2.19 - 2.08 (m, 8.1H), 1.97 - 1.90 (m, 2.9H).
[実施例144]
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.54 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.02 (t, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.01 - 3.96 (m, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 3.31 - 3.25 (m, 5H), 3.11 (s, 3H), 2.96 (t, 2H), 2.28 (t, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.99 - 1.92 (m, 2H).
[実施例145]
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) (標題化合物の回転異性体のほぼ0.7:0.3混合物における重複する混合物を示す) δ 13.85 (s, 0.3H), 13.84 (s, 0.7H), 10.10 (s, 0.7H), 10.08 (s, 0.3H), 8.59 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.57 (s, 0.3H), 7.54 (s, 0.7H), 5.07 (s, 0.6H), 4.88 - 4.81 (m, 2.4H), 4.02 - 3.97 (m, 2H), 3.20 (s, 1.4H), 3.06 (s, 2.1H), 3.04 (s, 0.6H), 2.98 (t, 0.6H), 2.93 (t, 1.4H), 2.82 (s, 0.9H), 2.24 (s, 4.2H), 2.13 (s, 1.8H), 1.99 - 1.92 (m, 2H), 1.40 (d, 6H).
[実施例148]
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) (標題化合物の回転異性体のほぼ0.7:0.3混合物における重複する混合物を示す) δ 13.52 (s, 0.7H), 13.51 (s, 0.3H), 10.07 (s, 0.7H), 10.04 (s, 0.3H), 8.28 (s, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 4.89 (s, 0.6H), 4.87 (s, 1.4H), 4.25 (s, 1.4H), 4.08 (s, 0.6H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 3.56 - 3.51 (m, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 3.36 - 3.32 (m, 6H), 3.00 - 2.91 (m, 4.1H), 2.83 (s, 0.9H), 1.98 - 1.91 (m, 2H).
[実施例149]
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.51 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 3.66 - 3.58 (m, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.97 - 2.87 (m, 4H), 1.98 - 1.91 (m, 2H).
[実施例150]
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.56 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.08 (t, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.07 - 4.01 (m, 2H), 3.85 - 3.80 (m, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.99 (t, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 2H).
[実施例161]
[実施例173]
[実施例188]
[実施例193]
[実施例196]
[実施例197]
[実施例199]
[実施例201]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (br s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.67 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 3.73 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.72 (m, 2H).
(UPLC−MS6)tR0.93分、ESI−MS 322.1[M+H]+。
[実施例202]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (br s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.84-3.64 (br m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.72 (m, 2H).(UPLC−MS6)tR0.97分、ESI−MS 396.1[M+H]+。
[実施例205]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.34 (d, 3H).
(UPLC−MS6)tR0.82分、ESI−MS 522.2[M+H]+。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.34 (d, 3H).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.80 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.86 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.36 (br, m, 5H), 3.32 (s, 3H), 2.94 (s, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.34 (d, 3H).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.81 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.85 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.73 (d, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.64 (d, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.34 (d, 3H).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.34 (d, 3H).
[実施例216]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.45 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.53 (d, 6H).(UPLC−MS6)tR0.64分、ESI−MS 491.3[M+H]+。
[実施例220]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.46 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.70 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 1.90-2.01 (m, 4H), 1.53 (d, 6H).(UPLC−MS6)tR0.80分、ESI−MS 462.3[M+H]+。
[実施例222]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.99 (m, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.36 (d, 1H), 3.90-4.03 (m, 3H), 3.79 (m, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.24-3.37 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.86 (m, 2H), 1.94 (m, 2H).
(UPLC−MS6)tR0.67分、ESI−MS 523.3[M+H]+。
[実施例225]
[実施例226]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.94 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.37 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 3.04-3.13 (m, 1H), 2.91-2.98 (m, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.88-2.00 (m, 2H), 1.19 (d, 3H).
(UPLC−MS6)tR0.82分、ESI−MS 522.3[M+H]+。
[実施例227]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.91 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.88 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 3.03-3.12 (m, 1H), 2.91-2.98 (m, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.88-1.99 (m, 2H), 1.41 (d, 3H), 1.40 (d, 3H), 1.19 (d, 3H).
(UPLC−MS6)tR0.94分、ESI−MS 506.3[M+H]+。
[実施例228]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.58 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.27-3.32 (m, 2H), 3.02-3.14 (m, 3H), 2.90-2.97 (m, 1H), 2.59-2.70 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.86-1.98 (m, 2H), 1.18 (d, 3H).(UPLC−MS6)tR0.76分、ESI−MS 521.3[M+H]+。
[実施例229]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.11 (d, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.39 (d, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.94 (m, 2H).(UPLC−MS6)tR0.79分、ESI−MS 523.3[M+H]+。
[実施例234]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 1.40 (d, 6H).
(UPLC−MS6)tR1.08分、ESI−MS 352.2[M+H]+。
[実施例236]
[実施例237]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.63 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.65 (s, br, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.11 (s, br, 2H), 4.15 - 4.10 (m, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 3.26 - 3.21 (m, 2H), 2.98 - 2.93 (m, 2H), 2.71 - 2.66 (m, 2H), 2.62 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.11 - 2.05 (m, 2H).
(UPLC−MS3)tR0.88分、ESI−MS 515.3、[M+H]+。
[実施例239]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 室温での回転異性体の混合物を示した, δ 13.95および13.80 (s, 1H), 10.29および10.28 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 - 7.29 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.08 - 7.05 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.08および5.01 (s, 2H), 4.18 - 4.10 (m, 2H), 3.07 - 2.93 (m, 5H), 2.22 (s, 3H), 2.13 - 2.05 (m, 2H).(UPLC−MS3)tR1.12分、ESI−MS 505.2、[M+H]+。
[実施例240]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (室温での回転異性体の混合物を示した) δ 13.90および13.87 (s, 1H), 10.12および10.10 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.61および7.57 (s, 1H), 4.97および4.89 (s, 2H), 4.06 - 3.97 (m, 2H), 3.85 - 3.72 (m, 1H), 3.02および2.53 (s, 3H), 3.01 - 2.54 (m, 2H), 2.14および1.99 (s, 3H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.46 (d, 6H).(UPLC−MS3)tR1.17分、ESI−MS 467.1、[M+H]+。
[実施例242]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.44 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.94 (t, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.40 (q, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.76 - 2.59 (m, 4H), 2.07 - 1.75 (m, 3H), 1.58 (t, 2H), 0.89 (d, 6H).
[実施例245]
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.48 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.99 (t, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.00 - 3.93 (m, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.39 (q, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.25 (t, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.24 (s, 6H).
[実施例249]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.58 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.96 (t, br, 1H), 3.99 - 3.94 (m, 4H), 3.88 (t, 1H), 3.56 - 3.31 (m, 6H), 3.30 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 1.98 - 1.93 (m, 2H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 2H).(UPLC−MS3)tR1.06分;ESI−MS 465.3[M+H]+。
[実施例250]
[実施例251]
[実施例252]
[実施例253]
[実施例254]
[実施例256]
[実施例257]
[実施例260]
[実施例261]
[実施例262]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.24 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.96 (t, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.04 (t, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 2H).
[実施例263]
[実施例264]
[実施例265]
1H NMR(600MHz、DMSO−d6)は、13.92および13.95ppmでのシグナルの積分により決定される通り、標題化合物(少量)と対応する「二環式[3.2.2]」ヘミアミナール(多量)との約0.07:1比での部分的に重なった混合物であることを示した。δ多量:13.95 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.72 (d, 1H), 5.37 (d, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.39 (d, 6H).δ少量(全てのシグナルが目に見えるわけではない):13.92 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 5.76 (s, 1H).
[実施例266]
[実施例267]
全てのアッセイは、384ウェルマイクロタイタープレートで実施した。各アッセイプレートに、40の試験化合物についての8点連続希釈物と、参照化合物としてのスタウロスポリンの4つの8点連続希釈物、さらに16の高対照物および16の低対照物を含有させた。
試験化合物を、DMSO(10mM)で溶解し、1.4mLの平底または特有の2D−マトリックスを備えるV字形チューブに移した。すぐに使用しない場合は、原液を+2℃で保存した。試験手順のために、バイアルの霜を取り除き、スキャナで次の操作ステップが指示されたワーキングシートを作成して識別した。
細胞のFGFR4キナーゼ活性についての読取として、FGFR4におけるチロシンリン酸化含有物を測定するアッセイを行った。このために、BaF3−Tel−FGFR4細胞株を作製した。BaF3細胞を、TEL(aa1−337)のアミノ末端部分を、膜近傍(yuxtamembrane)ドメインを含むFGFR4の細胞質ドメインに融合させた融合タンパク質をコードするレトロウイルスで安定に形質導入した。TELドメインの存在により、オリゴマー化による融合FGFR4キナーゼの構成的活性化、したがってチロシン部位での自己リン酸化が媒介される。
− 細胞処理:ウェルあたり250000個のBaF3−Tel−FGFR4細胞を、96ウェル組織培養プレート(Corning Cat#3359)に、10%ウシ胎仔血清、10mMのHEPES、1mMのピルビン酸ナトリウム、2mMの安定グルタミンおよび1×ペニシリン−ストレプトマイシン)を補充した40μLの成長培地(RPMI−1640(Amimed Cat#1−41F01−I)中で播種した。液体処理装置(Velocity 11 Bravo、Agilent)を使用して、化合物の連続3倍希釈物をDMSOで調製し、成長培地で前希釈し、その後、10μL/ウェルで細胞プレートに移した。1時間、37℃/5%CO2でインキュベーション後、50μLの溶解バッファー(150mMのNaCl、20mMのTris(pH7.5)、1mMのEDTA、1mMのEGTA、1%Triton X−100、10mMのNaF、プロテアーゼ阻害剤(Complete Mini、Roche Cat# 11836153001)およびホスファターゼ(phosphatase))阻害剤(供給業者の指示にしたがってPhosphatase Inhib I、SIGMA Cat# P2850、Phosphatase Inhib II、SIGMA Cat# P5726)を添加し、振盪させながら300rpmで30分間、氷上でインキュベートした。次いで試料プレートを凍結し、70℃で保存した。氷上で解凍後、試料プレートを1200rpmで6℃において15分間、遠心分離した。
メチレンブルー染色増殖アッセイ(MBS):化合物の細胞増殖に対する効果は、医薬基盤研究所生物資源細胞バンク(Japanese Collection of Research Bioresources Cell Bank、Cat# JCRB0403)から取得し、事業者が推奨する培地(DMEM高グルコース(Amimed Cat# 1−26F01−I)、10%ウシ胎仔血清(Invitrogen Cat# 16140−071)、1mMのピルビン酸ナトリウム(Amimed Cat# 5−60F00−H)、1×ペニシリン/ストレプトマイシン(Amimed Cat# 4−01F00−H))中で、37℃、湿潤5%CO2インキュベータ下で培養したHuH−7肝細胞癌細胞を使用して評価した。詳細には、三重反復で、5000細胞/ウェルを、96ウェル組織培養プレート(TPP Cat# 92696)に、全培地体積100μl/ウェルで播種し、化合物の漸増希釈物またはDMSOを24時間後に添加した。化合物の添加から72時間後、細胞を25μL/ウェルの20%グルタルアルデヒド(Sigma Aldrich Cat# G400−4)を添加して固定し、室温で10分間インキュベートした。細胞を、H2O、200μL/ウェルで3回洗浄し、100μL/ウェルの0.05%メチレンブルー(ABCR GmbH Cat# AB117904)を用いて室温で10分間染色した。細胞を、H2O、200μL/ウェルで3回洗浄し、次いで200μL/ウェルの3%HCl(Fluka Cat# 84422)を添加し、振盪させながら室温で30分間溶解させた。光学濃度は、A650nmで測定した。DMSO処理細胞に対して50%増殖阻害を示す化合物の濃度を、XLFitソフトウェアを使用して測定した(IC50)。
実施例66の細胞BaF3 FGFR4アッセイに関して:>3000および>3000nMのIC50値。実施例236に関して、細胞BaF3 FGFR4アッセイで測定され、上記表に示したIC50値に加えて、>3000nMのIC50値が2回測定された。化合物(S)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−N−(4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドおよびN−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドは、上記の生化学アッセイにおいて、IC50>1μMの効果を示す。好ましくは(S)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−N−(4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドおよびN−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドは、本発明の一部でない。
N−(5−シアノ−4−イソブトキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド、(UPLC−MS 6)tR0.78、ESI−MS 425.3、[M+H]+、生化学IC50:100、細胞のIC50:2480;
N−(5−シアノ−4−(モルホリン−2−イルメトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;(UPLC−MS 6)tR 0.63,ESI−MS 453.4,[M+H]+;生化学IC50:350;
N−(5−シアノ−4−エチルピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 1.02,ESI−MS 366.2,[M+H]+;生化学IC50:960;
N−(5−シアノ−4−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;(UPLC−MS 6)tR 0.91,ESI−MS 417.2,[M+H]+;生化学IC50:1.0;細胞のIC50:5.5;
N−(5−シアノ−4−エトキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;(LCMS(UPLC−MS 7)tR 0.81分,ESI−MS 478.3,[M+H]+;生化学IC50:1.3;細胞のIC50:6.9;
N−(5−シアノ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 7)tR 0.79分,ESI−MS 514.3,[M+H]+;生化学IC50:1.2;細胞のIC50:6.7;
N−(5−シアノ−4−(2−フルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 7)tR 0.75分,ESI−MS 496.3,[M+H]+;生化学IC50:2.4;細胞のIC50:7.1;
N−(5−シアノ−4−エチルピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 7)tR 0.88,ESI−MS 462.2,[M+H]+;生化学IC50:8.9;細胞のIC50:22.5;
(S)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−オキソモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 0.96,ESI−MS 508.2,[M+H]+;生化学IC50:2.5;細胞のIC50:5.7;
(R)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−オキソモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 0.95,ESI−MS 508.3,[M+H]+;生化学IC50:2.4;細胞のIC50:4.6;
(S)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 7)tR 1.02,ESI−MS 481.4,[M+H]+;生化学IC50:4.0;細胞のIC50:12.1;
(R)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 7)tR 0.98分,ESI−MS 480.4,[M+H]+;生化学IC50:1.8;細胞のIC50:4.5;
(S)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 0.98分,ESI−MS 480.4,[M+H]+;生化学IC50:1.0;細胞のIC50:4.2;
(S)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−((3−(ジメチルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 0.72分,ESI−MS 521.3,[M+H]+;生化学IC50:0.9;細胞のIC50:5.3;
S)−N−(5−シアノ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6((3−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド、LCMS(UPLC−MS6)MeOH中で調製した試料:tR0.86および0.91、ESI−MS 533.4、[M+MeOH+H]+および501.4、[M+H]+、生化学IC50:4.8、細胞のIC50:13.5;
(R)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−((3−(ジメチルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 0.73分,ESI−MS 521.3,[M+H]+;生化学IC50:1.6;細胞のIC50:3.9;
(R)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 1.01分,ESI−MS 481.4,[M+H]+;生化学IC50:0.5;細胞のIC50:3.7;
(R)−N−(5−シアノ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 7)tR 0.91,ESI−MS 501.4,[M+H]+;生化学IC50:3.7;細胞のIC50:7.9;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 7)tR 0.95,ESI−MS 467.4,[M+H]+;生化学IC50:2.1;細胞のIC50:5.0;
d3−(R)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド LCMS(UPLC−MS 6)tR 1.02,ESI−MS 496.4,[M+H]+;生化学IC50:0.5;細胞のIC50:5.0;
d3−(R)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 7)tR 1.00,ESI−MS 484.4,[M+H]+;生化学IC50:0.3;細胞のIC50:4.7;
d3−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 0.70,ESI−MS 510.3,[M+H]+;生化学IC50:0.4;細胞のIC50:4.6;
N−(5−シアノ−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;(UPLC−MS 6)tR 0.93,0.95分;ESI−MS 395.1[M+H]+;生化学IC50:2.0;細胞のIC50:8.6;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 0.90分;ESI−MS 466.2[M+H]+;生化学IC50:1.4;細胞のIC50:5.7;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 0.99分;ESI−MS 396.2[M+H]+;生化学IC50:2.8;細胞のIC50:9.1;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 1.02分;ESI−MS 492.1[M+H]+;生化学IC50:1.7;細胞のIC50:17.0;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 0.88分;ESI−MS 478.2[M+H]+;生化学IC50:3.0;細胞のIC50:55.5;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 0.83分;ESI−MS 507.3[M+H]+;生化学IC50:1.3;細胞のIC50:7.1;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 0.91分;ESI−MS 478.2[M+H]+;生化学IC50:1.1;細胞のIC50:3.6;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 1.08分;ESI−MS 463.1[M+H]+;生化学IC50:0.7;細胞のIC50:7.0;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 1.07分;ESI−MS 465.2[M+H]+;生化学IC50:1.3;細胞のIC50:5.6;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 0.96分 ESI−MS 478.1[M+H]+;生化学IC50:1.6;細胞のIC50:23.5;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルプロピオンアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 0.96分;ESI−MS 480.2[M+H]+;生化学IC50:0.6;細胞のIC50:4.0;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルイソブチルアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 1.04分;ESI−MS 494.3[M+H]+;生化学IC50:1.2;細胞のIC50:5.9;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルイソブチルアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 1.20分;ESI−MS 479.3[M+H]+;生化学IC50:1.2;細胞のIC50:12.5;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルプロピオンアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 1.14分;ESI−MS 465.3[M+H]+;生化学IC50:0.9;細胞のIC50:18.5;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−イソプロピルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 1.18分;ESI−MS 479.3[M+H]+;生化学IC50:1.1;細胞のIC50:13.2;
N−(4−(tert−ブチルアミノ)−5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 0.90分;ESI−MS 505.3[M+H]+;生化学IC50:1.8;細胞のIC50:11.5;
N−(5−シアノ−4−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 0.68分,ESI−MS 521.3[M+H]+;生化学IC50:0.9;細胞のIC50:4.8;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−((2−(ジメチルアミノ)−N−メチルアセトアミド)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;(UPLC−MS 6)tR 0.70分,ESI−MS 509.4[M+H]+;生化学IC50:0.2;細胞のIC50:6.1;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−((2−(ジメチルアミノ)−N−エチルアセトアミド)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;(UPLC−MS 6)tR 0.74分,ESI−MS 523.4[M+H]+;生化学IC50:0.5;細胞のIC50:5.5;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−((N−エチルアセトアミド)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 0.95分,ESI−MS 480.4[M+H]+;生化学IC50:0.9;細胞のIC50:4.5;
N−(5−シアノ−4−(エチルアミノ)ピリジン−2−イル)−6−((2−(ジメチルアミノ)−N−エチルアセトアミド)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 0.76分,ESI−MS 493.3[M+H]+;生化学IC50:0.2;細胞のIC50:10.2;
N−(5−シアノ−4−(エチルアミノ)ピリジン−2−イル)−6−((2−(ジメチルアミノ)−N−メチルアセトアミド)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 0.72分,ESI−MS 479.3[M+H]+;生化学IC50:0.2;細胞のIC50:3.6;
N−(5−シアノ−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−2−イル)−6−((2−(ジメチルアミノ)−N−エチルアセトアミド)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 0.84分,ESI−MS 507.3[M+H]+;生化学IC50:0.8;細胞のIC50:10.4;
N−(5−シアノ−4−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル)−6−((2−(ジメチルアミノ)−N−エチルアセトアミド)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 0.71分,ESI−MS 479.2[M+H]+;生化学IC50:12.0;細胞のIC50:13.0;
N−(5−シアノ−4−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル)−6−((2−(ジメチルアミノ)−N−メチルアセトアミド)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 0.64分,ESI−MS 465.3[M+H]+;細胞のIC50:11.3;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 4)tR 1.12分;ESI−MS 431.3[M+H]+;生化学IC50:0.0;細胞のIC50:9.5;
(S)−N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;(UPLC−MS 4)tR 1.12分;MS m/z[M+H]+ 431.3:;生化学IC50:19.5;細胞のIC50:58.0;
N−(5−シアノ−4−((1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 0.84分;MS m/z[M+H]+ 485.4;生化学IC50:3.4;細胞のIC50:48.5;
N−(4−クロロ−5−シアノピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 1.26分;MS m/z[M+H]+ 392.2/394.2;生化学IC50:57.0;細胞のIC50:223;
N−(5−シアノ−4−(3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロポキシ)ピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 0.88分;MS m/z[M+H]+ 487.3;生化学IC50:3.1;細胞のIC50:40.3;
N−(5−シアノ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 1.22分;MS m/z[M+H]+ 456.2;生化学IC50:110;細胞のIC50:165;
N−(5−シアノ−4−イソブトキシピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;(UPLC−MS 3)tR 1.34分;MS m/z[M+H]+ 430.3;生化学IC50:30.0;細胞のIC50:139;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 1.26分;MS m/z[M+H]+ 416.2;生化学IC50:1.2;細胞のIC50:21.0;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシプロピル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 1.17分;MS m/z[M+H]+ 445.2;生化学IC50:1.1;細胞のIC50:18.8;
N−(5−シアノ−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 4)tR 1.23分;MS m/z[M+H]+ 415.2;生化学IC50:1.3;細胞のIC50:20.3;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシ−2−メチルプロピル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 1.24分;MS m/z[M+H]+ 459.3;生化学IC50:5.9;細胞のIC50:37.0;
N−(5−シアノ−4−((1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 1.29分;MS m/z[M+H]+ 459.2;生化学IC50:4.3;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリミジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 1.03分;MS m/z[M+H]+ 433.2;生化学IC50:28.0;
N−(5−シアノ−4−(モルホリン−2−イルメトキシ)ピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 0.82分;MS m/z[M+H]+ 473.3;細胞のIC50:10.8;
N−(5−シアノ−4−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 1.10分;MS m/z[M+H]+ 445.3;生化学IC50:1.6;細胞のIC50:10.3;
d3−(R)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 1.19分;MS m/z[M+H]+ 449;生化学IC50:0.1;細胞のIC50:9.7;
(R)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 1.17分;MS m/z[M+H]+ 445;生化学IC50:1.2;細胞のIC50:19.0;
N−(5−シアノ−4−(((4−メチルモルホリン−2−イル)メチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 0.64分;MS m/z[M+H]+ 521.3;生化学IC50:2.6;細胞のIC50:21.0;
N−(5−シアノ−4−イソブトキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 1.17分;MS m/z[M+H]+ 465.3;生化学IC50:1.3;細胞のIC50:6.0;
d3−(R)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−オキソモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 7)tR 0.98,ESI−MS 512.4,[M+H]+;生化学IC50:0.2;細胞のIC50:3.7;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシ−2−メチルプロピル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 1.03分;MS m/z[M+H]+ 494.3;生化学IC50:0.7;細胞のIC50:4.9;
(S)−N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 0.92分;MS m/z[M+H]+ 479.3;生化学IC50:0.4;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 1.07分;MS m/z[M+H]+ 451.3;生化学IC50:1.5;
N−(5−シアノ−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 1.00分;MS m/z[M+H]+ 450.3;生化学IC50:0.4;細胞のIC50:2.5;
N−(5−シアノ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 1.05分;MS m/z[M+H]+ 491.2;生化学IC50:0.5;
N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 0.97分;MS m/z[M+H]+ 480.3;生化学IC50:0.8;
N−(5−シアノ−4−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 0.85分;MS m/z[M+H]+ 480.3;生化学IC50:1.6;
N−(5−シアノ−4−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 0.74分;MS m/z[M+H]+ 452;生化学IC50:0.5;細胞のIC50:8.1;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−((3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 0.67分;MS m/z[M+H]+ 507.4;生化学IC50:0.5;細胞のIC50:63.0;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ピロリジン−1−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 0.83分;MS m/z[M+H]+ 449;生化学IC50:26.4;細胞のIC50:854;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルメチルスルホンアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 1.13分;MS m/z[M+H]+ 487.2;生化学IC50:0.8;細胞のIC50:23.0;
N−(5−シアノ−4−メトキシピリジン−2−イル)−6−((2,2−ジメチルピロリジン−1−イル)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 0.77分;MS m/z[M+H]+ 449;生化学IC50:440;細胞のIC50:>3000;
N−(5−シアノ−4−メトキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 0.73分;MS m/z[M+H]+ 464;生化学IC50:4.8;細胞のIC50:10.2;
(S)−N−(5−シアノ−4−(2−メトキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 0.83分;MS m/z[M+H]+ 522;生化学IC50:2.2;細胞のIC50:10.8;
N−(5−シアノ−4−メトキシピリミジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 0.62分;MS m/z[M+H]+ 465;生化学IC50:49.0;細胞のIC50:75.0;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 0.81分;MS m/z[M+H]+ 478;生化学IC50:2.1;細胞のIC50:9.9;
(S)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 0.77分,ESI−MS 521.2[M+H]+;生化学IC50:2.4;細胞のIC50:5.7;
N−(5−シアノ−4−(エチルアミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 0.72分,ESI−MS 477.2[M+H]+;生化学IC50:3.4;細胞のIC50:12.0;
(S)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 0.81,ESI−MS 522.2[M+H]+;生化学IC50:3.5;細胞のIC50:13.9;
(R)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 0.80分,ESI−MS 521.3[M+H]+;生化学IC50:1.5;細胞のIC50:5.0;
(R)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 1.01分,ESI−MS 493.2[M+H]+;生化学IC50:0.3;細胞のIC50:2.3;
(S)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 1.01,ESI−MS 493.2[M+H]+;生化学IC50:4.6;細胞のIC50:7.6;
(R)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 0.97分,ESI−MS 492.3[M+H]+;生化学IC50:0.6;細胞のIC50:4.8;
(S)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 0.97分,ESI−MS 492.2[M+H]+;生化学IC50:1.9;細胞のIC50:4.9;
(S)−N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−6−((4−(ジメチルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 0.81分,ESI−MS 506.3[M+H]+;生化学IC50:0.2;細胞のIC50:11.1;
N−(5−シアノ−4−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 0.62/0.67(二重ピーク),ESI−MS 463.3[M+H]+;細胞のIC50:3.7;
(R)−N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−6−((4−(ジメチルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 0.83分,ESI−MS 506.3[M+H]+;生化学IC50:0.3;細胞のIC50:6.7;
7−ホルミル−N−(4−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−6−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 1.13,ESI−MS 478.2[M+H]+;生化学IC50:46.5;細胞のIC50:138;
(R)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−((4−(ジメチルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 0.67,ESI−MS 521.3[M+H]+;生化学IC50:0.2;細胞のIC50:6.1;
7−ホルミル−N−(4−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 0.92,ESI−MS 507.3[M+H]+;生化学IC50:89.5;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 1.23,ESI−MS 380.2[M+H]+;生化学IC50:0.9;細胞のIC50:328;
(S)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−((4−(ジメチルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 0.67分,ESI−MS 521.3[M+H]+;生化学IC50:0.6;細胞のIC50:5.8;
(R)−6−ブロモ−N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 1.27,ESI−MS 458.2/460.2[M+H]+;生化学IC50:21.0;細胞のIC50:168;
(S)−6−ブロモ−N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 1.27,ESI−MS 458.2/460.2[M+H]+;生化学IC50:3.3;細胞のIC50:95.5;
d3−(R)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 0.96,ESI−MS 483.4,[M+H]+;生化学IC50:0.1;細胞のIC50:3.7;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−オキソモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.37 - 4.32 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.90 - 3.85 (m, 2H), 3.78 - 3.74 (m, 2H), 3.36 - 3.29 (m, 5H), 2.99 - 2.94 (m, 2H), 1.98 - 1.92 (m, 2H); 生化学IC50:0.7;細胞のIC50:7.8;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−((4−エチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 0.72,ESI−MS 521.3,[M+H]+;生化学IC50:1.6;細胞のIC50:9.8;
7−ホルミル−N−(4−((2−メトキシエチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 0.94分,ESI−MS 509.5,[M+H]+;生化学IC50:2.3;細胞のIC50:11.5;
6−ブロモ−N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)から、標題の化合物(主要)と水和物(少量)とが13.96ppmと13.43ppmのシグナルの積分比で3:2である、部分的に重複した混合物が示された。δ 13.96および13.43 (s, 1H), 10.10 (s, 0.6H), 8.62および8.55 (s, 1H), 8.19 (s, 0.6H), 7.96 (s, 0.4H), 7.95 (s, 0.6H), 7.87 (s, 0.4H), 6.36および6.05 (s, br, 1H), 4.36および4.35 (s, 2H), 4.02 - 3.94 (m, 2H), 3.79 - 3.72 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.99 - 2.92 (m, 1.2H), 2.87 - 2.83 (m, 0.8H), 1.99 - 1.91 (m, 2H); 生化学IC50:0.2;細胞のIC50:8.9;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−4−ヒドロキシ−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.48 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.98 (t, br, 1H), 5.96 (m, 1H), 4.93 (d, 2H), 4.76 - 4.61 (m, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 4.03 - 3.91 (m, 1H), 3.72 - 3.60 (m, 3H), 3.55 - 3.36 (m, 4H), 3.28 - 3.24 (m, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.74 - 2.71 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.28 - 2.22 (m, 1H), 1.97 - 1.90 (m, 1H); 生化学IC50:1.8;細胞のIC50:51.3;
N−(5−シアノ−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−2−イル)−6−((2−(ジメチルアミノ)−N−メチルアセトアミド)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.46 - 13.52 (m, 1 H), 10.05 - 10.09 (m, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.48 - 7.56 (m, 2 H), 6.63 - 6.76 (m, 1 H), 4.80 - 5.09 (m, 2 H), 3.91 - 4.02 (m, 2 H), 3.71 - 3.83 (m, 1 H), 3.05 - 3.23 (m, 3 H), 2.77 - 3.05 (m, 4 H), 2.07 - 2.28 (m, 6 H), 1.94 (五重線, 2 H), 1.25 (d, 5 H); 生化学IC50:0.6;細胞のIC50:11.5;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−((3,3−ジメチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.48 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.40 (q, 2H), 3.29 (d, 5H), 2.97 - 2.92 (m, 4H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 1.97 - 1.92 (m, 2H), 1.26 (s, 6H); 生化学IC50:0.1;細胞のIC50:5.9.
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2,2,4−トリメチル−6−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.52 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.99 (t, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.00 - 3.93 (m, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.39 (q, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.09 (s, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.18 (s, 6H); 生化学IC50:1.4;細胞のIC50:11.0;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;LCMS(UPLC−MS 3)tR 0.71,ESI−MS 494.2,[M+H]+;生化学IC50:4.6;細胞のIC50:56.0;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 1.04分,ESI−MS 492.2[M+H]+;生化学IC50:9.5;細胞のIC50:21.0;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 0.87分,ESI−MS 458.2[M+H]+;生化学IC50:3.1;細胞のIC50:14.5;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 0.74分,ESI−MS 461.1[M+H]+;細胞のIC50:50.3;
− 細胞BaF3 FGFR4アッセイにおける(R)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド、174nMのIC50値。
− 細胞BaF3 FGFR4アッセイにおけるN−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルプロピオンアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド、>3000nMのIC50値。
FGFR1(407−822)、FGFR2(406−821)およびFGFR3(411−806)についてのインビトロ生化学アッセイは、キナーゼドメインの示された部分を使用して、上記のFGFR4のためのインビトロ生化学アッセイと同様にして行った。以下の実施例の全てが、生化学FGFR1、FGFR2およびFGFR3アッセイにおいて、IC50値>10000nMを生じた:1、3、8、12、13、14、19、23、38、39、48、49、50、54、55、56、62、63、64、78、79、80、82、83、84、85、87、95、98、101、110、134、141、143、148、149、150、161、197、201、202、205、216、228、234、237、249、252、261および265。
本発明は以下の態様を包含し得る。
[1] 式(I)
Vは、CH 2 、O、CH(OH)から選択され、
Wは、CH 2 、CH 2 CH 2 、結合から選択され、
Xは、C(R X )またはNであり、
Yは、C(R Y )またはNであり、
Zは、CHまたはNであり、
XがNであるとき、YおよびZはNではなく、
YがNであるとき、XおよびZはNではなく、
ZがNであるとき、XおよびYはNではなく、
R X は、水素、ハロゲン、ハロC 1 〜C 3 アルキル、シアノ、C 1 〜C 6 アルキル、ヒドロキシC 1 〜C 6 アルキルから選択され、
R Y は、水素、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ヒドロキシC 1 〜C 3 アルコキシ、NR Y1 R Y2 、シアノ、C 1 〜C 3 アルコキシC 1 〜C 3 アルコキシ、C 1 〜C 3 アルコキシ−ハロC 1 〜C 3 アルコキシ、ジ(C 1 〜C 3 アルキル)アミノC 1 〜C 6 アルコキシ、O−(CH 2 ) 0〜1 −R Y3 、CR Y6 R Y7 、S−C 1 〜C 3 アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロC 1 〜C 6 アルコキシから選択され、または
R X およびR Y は、それらが結合している環と一緒に、場合によりN、OもしくはSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており、その環系は場合によりC 1 〜C 3 アルキルで置換されており、
R Y1 は、水素であり、
R Y2 は、C 1 〜C 6 アルキル、ヒドロキシC 1 〜C 6 アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロC 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 4 アルコキシC 1 〜C 6 アルキル、ハロC 1 〜C 3 アルコキシC 1 〜C 6 アルキル、(CH 2 ) 0〜1 −R Y4 、ヒドロキシで置換されているジ(C 1 〜C 3 アルキル)アミノC 1 〜C 6 アルキル、場合によりヒドロキシC 1 〜C 3 アルキルで置換されているビシクロC 5 〜C 8 アルキル、S(O) 2 −CH(CH 3 ) 2 で置換されているフェニル、C 2 〜C 3 アルキルスルホン酸から選択され、または
R Y1 およびR Y2 は、それらが結合しているN原子と一緒に、O原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族6員複素環を形成しており、その環は、R Y5 で1回もしくは2回置換されていてもよく、
R Y3 は、キヌクリジニル、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員飽和複素環、または5もしくは6員芳香族複素環から選択され、その飽和または芳香族複素環は場合によりC 1 〜C 3 アルキルおよび/またはオキソで置換されており、
R Y4 は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC 1 〜C 3 アルキルで置換されており、
R Y5 は、独立して、C 1 〜C 3 アルキル、ヒドロキシ、ジ(C 1 〜C 3 アルキル)アミノC 1 〜C 3 アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR Y5 は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員飽和複素環を形成しており、その環は、C 1 〜C 3 アルキルで1回もしくは2回以上置換されており、
R Y6 およびR Y7 は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OまたはSから選択される1つのヘテロ原子を含む6員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
R 1 は、水素、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルキル、ハロC 1 〜C 3 アルキル、ヒドロキシC 1 〜C 3 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、CH 2 NR 2 R 3 、CH(CH 3 )NR 2 R 3 、C 1 〜C 3 アルコキシC 1 〜C 3 アルキル、CH 2 CO 2 H、C(O)H、C 1 〜C 3 アルコキシ、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5または6員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、場合により、C 1 〜C 3 アルキル、ハロC 1 〜C 3 アルキル、オキセタニル、またはオキソから独立して選択される基で1回または2回以上置換されており、
R 2 は、C 1 〜C 3 アルキル、ジ(C 1 〜C 3 アルキル)アミノC 1 〜C 3 アルキルから選択され、
R 3 は、C 1 〜C 3 アルキル、C(O)C 1 〜C 3 アルキル、C(O)−CH 2 −OH、C(O)−CH 2 −O−CH 3 、C(O)−CH 2 −N(CH 3 ) 2 、S(O) 2 CH 3 から選択され、または
R 2 およびR 3 は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によりN、N−オキシド、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環を形成しており、その環は、R 4 で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R 4 は、独立して、C 1 〜C 3 アルキル、ジ(C 1 〜C 3 アルキル)アミノ、C(O)CH 3 、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR 4 は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR 4 は、オキソ基を形成しており、
R 5 は、水素またはC 1 〜C 3 アルキルから選択される)
の化合物または医薬として許容されるその塩。
[2] 式(Ia)
[3] R X が、ハロゲン、ハロC 1 〜C 3 アルキル、シアノから選択され、
R Y が、水素、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ハロC 1 〜C 3 アルコキシ、ヒドロキシC 1 〜C 3 アルコキシ、NR Y1 R Y2 、C 1 〜C 3 アルコキシC 1 〜C 3 アルコキシ、C 1 〜C 3 アルコキシ−ハロC 1 〜C 3 アルコキシ、ジ(C 1 〜C 3 アルキル)アミノC 1 〜C 6 アルコキシ、O−(CH 2 ) 0〜1 −R Y3 から選択され、
R 1 が、水素、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルキル、ハロC 1 〜C 3 アルキル、ヒドロキシC 1 〜C 3 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、CH 2 NR 2 R 3 、CH(CH 3 )NR 2 R 3 から選択される、上記[1]もしくは[2]のいずれかに記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
[4] 式(Ia−1)
[5] 式(Ia−1)(式中、R Y は、NR Y1 R Y2 、C 1 〜C 3 アルコキシC 1 〜C 3 アルコキシ、O−(CH 2 ) 0〜1 −R Y3 から選択される)の、上記[4]に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
[6] 7−ホルミル−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(4,5−ジクロロピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−クロロピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−N−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(4,5−ジメチルピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリミジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
6−ホルミル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−4(3H)−カルボキサミド;
6−クロロ−N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−N−(6−メトキシピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピラジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−メトキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
6−ホルミル−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−4(3H)−カルボキサミド;
6−フルオロ−7−ホルミル−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−クロロ−4−((2−(イソプロピルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(4,5−ジシアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−エトキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−6−メチル−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−メチル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−N−(5−(1−ヒドロキシペンチル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(4−クロロ−5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−モルホリノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メチル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−6−シクロプロピル−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−クロロ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(オキセタン−2−イルメトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−アセチル−N−(5−シアノピリジン−2−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メチル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
2−(8−((5−シアノピリジン−2−イル)カルバモイル)−2−ホルミル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)酢酸;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシプロピル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−クロロ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(4−(4−クロロ−2−ヒドロキシブトキシ)−5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−6−シクロプロピル−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((3−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−クロロ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−N−(4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−クロロ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メチルピペリジン−3−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メチルピロリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メチルピペリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−2−イル)−6−ホルム− 13 C−イル−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−4(3H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−4−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−((ジメチルアミノ)メチル)モルホリノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(キヌクリジン−3−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−N−(4−((2−メトキシエチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((3−(ジメチルアミノ)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−フルオロエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−オキソモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−エチルピリジン−2−イル)−6,7−ジホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド塩酸塩;
N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−メチル−5−オキソモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
6−((4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル)−N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(1−(N−メチルアセトアミド)エチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−ヒドロキシ−N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−((N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)アセトアミド)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−((N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)メチルスルホンアミド)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−6−((2−(ジメチルアミノ)−N−メチルアセトアミド)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−メトキシ−N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−オキソチオモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−((1,1−ジオキシド−3−オキソチオモルホリノ)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(((4−メチルモルホリン−2−イル)メチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1,1,1−トリフルオロ−3−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−(トリフルオロメトキシ)エチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
6−(2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン−5−イルメチル)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(4−((2−(tert−ブトキシ)エチル)アミノ)−5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−2−ホルミル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−9(6H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−2−ホルミル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−9(6H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−N−(1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−N−(1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)−6−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
4−((8−((5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2−ホルミル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−1−メチル−3−オキソピペラジン1−オキシド;
N−(5−シアノ−4−((2−オキソピペリジン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−2−メチル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−2−メチル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−2−メチル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−ヒドロキシ−4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−6−ホルミル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキサミド;
2−((5−シアノ−2−(7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)アミノ)エチル水素硫酸;
N−(4−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イルアミノ)−5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(チオフェン−2−イルメトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(イソプロピルチオ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−((3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3,3,4−トリメチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
6−アミノ−N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(チオフェン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(3−メチル−2−オキソピロリジン−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(3−オキソモルホリノ)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(テトラヒドロフラン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ピペリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;および
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−(1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド
からなる群から選択される式(I)の、上記[1]に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
[7] 治療有効量の上記[1]〜[6]のいずれか1項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩と、1種または複数の医薬として許容される担体とを含む医薬組成物。
[8] 治療有効量の上記[1]〜[6]のいずれか1項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩と、1種または複数の治療的に活性な薬剤とを含む組み合わせ。
[9] 対象におけるFGFR4活性の阻害方法であって、前記対象に、治療有効量の上記[1]〜[6]のいずれか1項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を投与することを含む、方法。
[10] 癌の処置方法であって、前記対象に、治療有効量の上記[1]〜[6]のいずれか1項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を投与することを含む、方法。
[11] 医薬として使用するための、上記[1]〜[6]のいずれか1項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
[12] 癌の処置に使用するための、上記[1]〜[6]のいずれか1項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
[13] 癌が、肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌、結腸癌から選択される、上記[12]に記載の使用のための化合物または医薬として許容されるその塩。
[14] 癌の処置のための医薬の製造における、上記[1]〜[6]のいずれか1項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の使用。
[15] 式(IV)
Vは、CH 2 、O、CH(OH)から選択され、
Wは、CH 2 、CH 2 CH 2 、結合から選択され、
R 1 は、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルキル、ハロC 1 〜C 3 アルキル、ヒドロキシC 1 〜C 3 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、CH 2 NR 2 R 3 、CH(CH 3 )NR 2 R 3 、C 1 〜C 3 アルコキシC 1 〜C 3 アルキル、CH 2 CO 2 H、C(O)Hから選択され、
R 2 は、C 1 〜C 3 アルキル、ジ(C 1 〜C 3 アルキル)アミノC 1 〜C 3 アルキルから選択され、
R 3 は、C 1 〜C 3 アルキル、C(O)C 1 〜C 3 アルキル、C(O)−CH 2 −OH、C(O)−CH 2 −O−CH 3 、C(O)−CH 2 −N(CH 3 ) 2 、S(O) 2 CH 3 から選択され、または
R 2 およびR 3 は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によりN、N−オキシド、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環を形成しており、その環は、R 4 で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R 4 は、独立して、C 1 〜C 3 アルキル、ジ(C 1 〜C 3 アルキル)アミノ、C(O)CH 3 、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR 4 は、それらが結合している前記炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR 4 は、オキソ基を形成しており、
R 5 は、水素またはC 1 〜C 3 アルキルから選択される)
の化合物またはその塩。
Claims (15)
- 式(I)
Vは、CH2、O、CH(OH)から選択され、
Wは、CH2、CH2CH2、結合から選択され、
Xは、C(RX)またはNであり、
Yは、C(RY)またはNであり、
Zは、CHまたはNであり、
XがNであるとき、YおよびZはNではなく、
YがNであるとき、XおよびZはNではなく、
ZがNであるとき、XおよびYはNではなく、
RXは、水素、ハロゲン、ハロC1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキルから選択され、
RYは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシC1〜C3アルコキシ、NRY1RY2、シアノ、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ−ハロC1〜C3アルコキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルコキシ、O−(CH2)0〜1−RY3、CRY6RY7、S−C1〜C3アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロC1〜C6アルコキシから選択され、または
RXおよびRYは、それらが結合している環と一緒に、場合によりN、OもしくはSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており、その環系は場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY1は、水素であり、
RY2は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル、ハロC1〜C3アルコキシC1〜C6アルキル、(CH2)0〜1−RY4、ヒドロキシで置換されているジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシC1〜C3アルキルで置換されているビシクロC5〜C8アルキル、S(O)2−CH(CH3)2で置換されているフェニル、C2〜C3アルキルスルホン酸から選択され、または
RY1およびRY2は、それらが結合しているN原子と一緒に、O原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族6員複素環を形成しており、その環は、RY5で1回もしくは2回置換されていてもよく、
RY3は、キヌクリジニル、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員飽和複素環、または5もしくは6員芳香族複素環から選択され、その飽和または芳香族複素環は場合によりC1〜C3アルキルおよび/またはオキソで置換されており、
RY4は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY5は、独立して、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのRY5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員飽和複素環を形成しており、その環は、C1〜C3アルキルで1回もしくは2回以上置換されており、
RY6およびRY7は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OまたはSから選択される1つのヘテロ原子を含む6員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、CH2CO2H、C(O)H、C1〜C3アルコキシ、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5または6員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、場合により、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、オキセタニル、またはオキソから独立して選択される基で1回または2回以上置換されており、
R2は、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから選択され、
R3は、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)−CH2−OH、C(O)−CH2−O−CH3、C(O)−CH2−N(CH3)2、S(O)2CH3から選択され、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によりN、N−オキシド、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環を形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C(O)CH3、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成しており、
R5は、水素またはC1〜C3アルキルから選択される)
の化合物または医薬として許容されるその塩。 - 式(Ia)
- RXが、ハロゲン、ハロC1〜C3アルキル、シアノから選択され、
RYが、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロC1〜C3アルコキシ、ヒドロキシC1〜C3アルコキシ、NRY1RY2、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ−ハロC1〜C3アルコキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルコキシ、O−(CH2)0〜1−RY3から選択され、
R1が、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3から選択される、請求項1もしくは2のいずれかに記載の化合物または医薬として許容されるその塩。 - 式(Ia−1)
- 式(Ia−1)(式中、RYは、NRY1RY2、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキシ、O−(CH2)0〜1−RY3から選択される)の、請求項4に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
- 7−ホルミル−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(4,5−ジクロロピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−クロロピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−N−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(4,5−ジメチルピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリミジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
6−ホルミル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−4(3H)−カルボキサミド;
6−クロロ−N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−N−(6−メトキシピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピラジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−メトキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
6−ホルミル−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−4(3H)−カルボキサミド;
6−フルオロ−7−ホルミル−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−クロロ−4−((2−(イソプロピルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(4,5−ジシアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−エトキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−6−メチル−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−メチル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−N−(5−(1−ヒドロキシペンチル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(4−クロロ−5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−モルホリノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メチル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−6−シクロプロピル−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−クロロ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(オキセタン−2−イルメトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−アセチル−N−(5−シアノピリジン−2−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メチル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
2−(8−((5−シアノピリジン−2−イル)カルバモイル)−2−ホルミル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)酢酸;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシプロピル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−クロロ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(4−(4−クロロ−2−ヒドロキシブトキシ)−5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−6−シクロプロピル−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((3−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−クロロ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−N−(4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−クロロ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メチルピペリジン−3−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メチルピロリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メチルピペリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−2−イル)−6−ホルム−13C−イル−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−4(3H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−4−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−((ジメチルアミノ)メチル)モルホリノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(キヌクリジン−3−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−N−(4−((2−メトキシエチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((3−(ジメチルアミノ)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−フルオロエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−オキソモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−エチルピリジン−2−イル)−6,7−ジホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド塩酸塩;
N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−メチル−5−オキソモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
6−((4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル)−N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(1−(N−メチルアセトアミド)エチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−ヒドロキシ−N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−((N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)アセトアミド)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−((N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)メチルスルホンアミド)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−6−((2−(ジメチルアミノ)−N−メチルアセトアミド)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−メトキシ−N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−オキソチオモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−((1,1−ジオキシド−3−オキソチオモルホリノ)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(((4−メチルモルホリン−2−イル)メチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1,1,1−トリフルオロ−3−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−(トリフルオロメトキシ)エチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
6−(2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン−5−イルメチル)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(4−((2−(tert−ブトキシ)エチル)アミノ)−5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−2−ホルミル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−9(6H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−2−ホルミル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−9(6H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−N−(1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−N−(1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)−6−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
4−((8−((5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2−ホルミル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−1−メチル−3−オキソピペラジン1−オキシド;
N−(5−シアノ−4−((2−オキソピペリジン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−2−メチル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−2−メチル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−2−メチル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−ヒドロキシ−4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−6−ホルミル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキサミド;
2−((5−シアノ−2−(7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)アミノ)エチル水素硫酸;
N−(4−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イルアミノ)−5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(チオフェン−2−イルメトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(イソプロピルチオ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−((3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3,3,4−トリメチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
6−アミノ−N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(チオフェン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(3−メチル−2−オキソピロリジン−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(3−オキソモルホリノ)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(テトラヒドロフラン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ピペリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;および
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−(1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド
からなる群から選択される式(I)の、請求項1に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。 - 治療有効量の請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩と、1種または複数の医薬として許容される担体とを含む医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩と、1種または複数の治療的に活性な薬剤とを含む組み合わせ。
- 対象におけるFGFR4活性の阻害方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を投与することを含む、方法。
- 癌の処置方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を投与することを含む、方法。
- 医薬として使用するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
- 癌の処置に使用するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
- 癌が、肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌、結腸癌から選択される、請求項12に記載の使用のための化合物または医薬として許容されるその塩。
- 癌の処置のための医薬の製造における、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の使用。
- 式(IV)
Vは、CH2、O、CH(OH)から選択され、
Wは、CH2、CH2CH2、結合から選択され、
R1は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、CH2CO2H、C(O)Hから選択され、
R2は、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから選択され、
R3は、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)−CH2−OH、C(O)−CH2−O−CH3、C(O)−CH2−N(CH3)2、S(O)2CH3から選択され、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によりN、N−オキシド、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環を形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C(O)CH3、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、それらが結合している前記炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成しており、
R5は、水素またはC1〜C3アルキルから選択される)
の化合物またはその塩。
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WO (1) | WO2015059668A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020504176A (ja) * | 2017-01-02 | 2020-02-06 | シャンハイ ジェイエ バイオテクノロジー リミテッド−ライアビリティ カンパニー | キナーゼを選択的に阻害する化合物及びその使用 |
JP2021532147A (ja) * | 2018-07-27 | 2021-11-25 | ジャコバイオ ファーマスーティカルズ カンパニー リミテッドJacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. | Fgfr4阻害剤として使用される縮環誘導体 |
Families Citing this family (58)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PE20091096A1 (es) | 2007-12-10 | 2009-08-25 | Novartis Ag | Compuestos organicos |
US8754114B2 (en) | 2010-12-22 | 2014-06-17 | Incyte Corporation | Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3 |
EA201492005A1 (ru) * | 2012-05-15 | 2015-04-30 | Новартис Аг | Бензамидные производные для ингибирования активности abl1, abl2 и bcr-abl1 |
EP3822273B1 (en) | 2012-06-13 | 2024-04-10 | Incyte Holdings Corporation | Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors |
RS62233B1 (sr) | 2012-07-11 | 2021-09-30 | Blueprint Medicines Corp | Inhibitori receptora fibroblast faktora rasta |
WO2014026125A1 (en) | 2012-08-10 | 2014-02-13 | Incyte Corporation | Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors |
SG10201708520YA (en) | 2013-04-19 | 2017-12-28 | Incyte Corp | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
CN110028491B (zh) | 2013-10-25 | 2022-02-11 | 缆图药品公司 | 纤维母细胞生长因子受体抑制剂 |
WO2015108992A1 (en) | 2014-01-15 | 2015-07-23 | Blueprint Medicines Corporation | Heterobicyclic compounds and their use as fgfr4 receptor inhibitors |
TN2017000083A1 (en) | 2014-10-03 | 2018-07-04 | Sanofi Sa | Fused pentacyclic imidazole derivatives |
US20180185341A1 (en) | 2014-10-03 | 2018-07-05 | Novartis Ag | Use of ring-fused bicyclic pyridyl derivatives as fgfr4 inhibitors |
US10851105B2 (en) | 2014-10-22 | 2020-12-01 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
WO2016134294A1 (en) | 2015-02-20 | 2016-08-25 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors |
MX2017010673A (es) | 2015-02-20 | 2018-03-21 | Incyte Corp | Heterociclos biciclicos como inhibidores de receptores del factor de crecimiento fibroblastico (fgfr). |
MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
US9802917B2 (en) | 2015-03-25 | 2017-10-31 | Novartis Ag | Particles of N-(5-cyano-4-((2-methoxyethyl)amino)pyridin-2-yl)-7-formyl-6-((4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)methyl)-3,4-dihydro-1,8-naphthyridine-1(2H)-carboxamide |
CN107787226A (zh) * | 2015-03-25 | 2018-03-09 | 诺华股份有限公司 | 药物组合 |
KR20170114254A (ko) * | 2016-03-24 | 2017-10-13 | 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 | 신규한 피리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 fgfr 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
TWI794171B (zh) | 2016-05-11 | 2023-03-01 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac抑制劑與pd-l1抑制劑之組合治療 |
TWI808055B (zh) | 2016-05-11 | 2023-07-11 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療 |
CN108884097B (zh) | 2016-05-20 | 2021-05-28 | 浙江海正药业股份有限公司 | 嘧啶类衍生物、其制备方法和其在医药上的用途 |
WO2017198149A1 (zh) * | 2016-05-20 | 2017-11-23 | 江苏豪森药业集团有限公司 | Fgfr4抑制剂、其制备方法和应用 |
KR20190038485A (ko) * | 2016-05-27 | 2019-04-08 | 항저우 인노게이트 파마 컴퍼니 리미티드 | Fgfr4 저해제인 헤테로 고리 화합물 |
CN107619388A (zh) * | 2016-07-13 | 2018-01-23 | 南京天印健华医药科技有限公司 | 作为fgfr抑制剂的杂环化合物 |
CN109563091B (zh) * | 2016-08-12 | 2022-04-29 | 江苏豪森药业集团有限公司 | Fgfr4抑制剂及其制备方法和应用 |
WO2018049233A1 (en) | 2016-09-08 | 2018-03-15 | Nicolas Stransky | Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor in combination with cyclin-dependent kinase inhibitors |
CN107840842A (zh) | 2016-09-19 | 2018-03-27 | 北京天诚医药科技有限公司 | 炔代杂环化合物、其制备方法及其在医药学上的应用 |
WO2018055503A1 (en) | 2016-09-20 | 2018-03-29 | Novartis Ag | Combination comprising a pd-1 antagonist and an fgfr4 inhibitor |
MA46712A (fr) | 2016-11-02 | 2019-09-11 | Novartis Ag | Combinaisons d'inhibiteurs de fgfr4 et de chélateurs de l'acide biliaire |
AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
KR20200083448A (ko) | 2017-09-05 | 2020-07-08 | 바이오아르디스 엘엘씨 | 방향족 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 의학적 응용 |
CN111164075A (zh) * | 2017-09-20 | 2020-05-15 | 北京加科思新药研发有限公司 | 用作fgfr4抑制剂的稠环衍生物 |
WO2019085927A1 (zh) * | 2017-10-31 | 2019-05-09 | 江苏豪森药业集团有限公司 | Fgfr4抑制剂的盐、晶体、制备方法及其用途 |
CN110225913B (zh) * | 2017-10-31 | 2021-10-15 | 江苏豪森药业集团有限公司 | Fgfr4抑制剂晶型及其制备方法 |
CN109745321B (zh) * | 2017-11-08 | 2022-04-29 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 包含fgfr4抑制剂的药物组合物 |
CN109928968B (zh) * | 2017-12-15 | 2021-11-05 | 成都华健未来科技有限公司 | 一类制备抗癌药物的中间体 |
CN112566912A (zh) | 2018-05-04 | 2021-03-26 | 因赛特公司 | Fgfr抑制剂的盐 |
CN112867716A (zh) | 2018-05-04 | 2021-05-28 | 因赛特公司 | Fgfr抑制剂的固体形式和其制备方法 |
CN111285871A (zh) * | 2018-07-05 | 2020-06-16 | 成都华健未来科技有限公司 | 一种脲类化合物的新型晶型产品及制备方法 |
CN111285869A (zh) * | 2018-07-05 | 2020-06-16 | 成都华健未来科技有限公司 | 脲类化合物的新型晶型产品及制备方法 |
WO2020177067A1 (en) | 2019-03-05 | 2020-09-10 | Bioardis Llc | Aromatic derivatives, preparation methods, and medical uses thereof |
WO2020185532A1 (en) | 2019-03-08 | 2020-09-17 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor |
AU2020242287A1 (en) | 2019-03-21 | 2021-09-02 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | A Dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer |
CA3141474A1 (en) * | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Westrock Packaging Systems, Llc | Flexible pitch product metering system |
WO2020257527A1 (en) * | 2019-06-21 | 2020-12-24 | Terns, Inc. | Compounds for inhibiting fgfr4 |
WO2021007269A1 (en) | 2019-07-09 | 2021-01-14 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
AU2020366006A1 (en) | 2019-10-14 | 2022-04-21 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
US11566028B2 (en) | 2019-10-16 | 2023-01-31 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
WO2021089791A1 (en) | 2019-11-08 | 2021-05-14 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors |
KR20220131900A (ko) | 2019-12-04 | 2022-09-29 | 인사이트 코포레이션 | Fgfr 억제제의 유도체 |
EP4069696A1 (en) | 2019-12-04 | 2022-10-12 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
CN113072550B (zh) * | 2020-01-06 | 2023-08-08 | 周龙兴 | 一种高选择性成纤维细胞生长因子受体抑制剂和应用 |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
EP4226945A1 (en) | 2020-10-05 | 2023-08-16 | Chiome Bioscience, Inc | Medicine for treating cancer |
CN116528866A (zh) * | 2020-11-02 | 2023-08-01 | 北京加科思新药研发有限公司 | Fgfr4抑制剂的盐的晶型 |
US11939331B2 (en) | 2021-06-09 | 2024-03-26 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
CN115504965A (zh) | 2021-06-23 | 2022-12-23 | 浙江海正药业股份有限公司 | 嘧啶类衍生物的晶型及其制备方法 |
WO2023082044A1 (zh) * | 2021-11-09 | 2023-05-19 | 暨南大学 | 5-醛基杂环酰胺类化合物及其应用 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003513974A (ja) * | 1999-11-08 | 2003-04-15 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | イミダゾリジノン系αv−インテグリン拮抗薬の製造方法および製造用中間体 |
JP2006511563A (ja) * | 2002-12-20 | 2006-04-06 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 選択的kdr及びfgfrインヒビターとしてのピリジノ[2,3−d]ピリミジン誘導体 |
JP2009520768A (ja) * | 2005-12-21 | 2009-05-28 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | Fgf阻害剤であるピリミジニルアリールウレア誘導体 |
JP2012180344A (ja) * | 2011-02-07 | 2012-09-20 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | アミノピラゾール誘導体を含む医薬 |
JP2012524055A (ja) * | 2009-04-15 | 2012-10-11 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | 治療用途のためのfgfrキナーゼ阻害薬としての二環式へテロシクリル誘導体 |
WO2013061080A1 (en) * | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Astex Therapeutics Limited | Anticancer pyridopyrazines via the inhibition of fgfr kinases |
Family Cites Families (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9420999D0 (en) | 1994-10-18 | 1994-12-07 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
WO1998004554A1 (fr) | 1996-07-29 | 1998-02-05 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Antagonistes de recepteurs de chemokines |
CN1284944A (zh) | 1997-12-17 | 2001-02-21 | 麦克公司 | 整联蛋白受体拮抗剂 |
WO1999041239A1 (en) | 1998-02-10 | 1999-08-19 | Novartis Ag | B cell inhibitors |
AU7315700A (en) | 1999-09-20 | 2001-04-24 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Melanin concentrating hormone antagonist |
JPWO2003068753A1 (ja) | 2002-02-14 | 2005-06-02 | 小野薬品工業株式会社 | N−カルバモイル窒素含有縮合環化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤 |
US20060004010A1 (en) | 2002-07-10 | 2006-01-05 | Hiromu Habashita | Ccr4 antagonist and medical use thereof |
JP2006512357A (ja) | 2002-12-20 | 2006-04-13 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | Pi3kの阻害剤としてのベンゾキサジンおよびその誘導体 |
JP2007524596A (ja) | 2003-02-28 | 2007-08-30 | トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 共結晶医薬組成物 |
AU2004220225B2 (en) | 2003-03-14 | 2010-06-17 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Nitrogen-containing heterocyclic derivatives and drugs containing the same as the active ingredient |
US7183413B2 (en) | 2003-04-11 | 2007-02-27 | Taigen Biotechnology | Aminoquinoline compounds |
JP4895811B2 (ja) | 2003-09-11 | 2012-03-14 | ケミア,インコーポレイテッド | サイトカイン阻害剤 |
CN101223167B (zh) | 2005-07-15 | 2011-08-31 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 杂芳基稠合的环状胺 |
EP1976528A2 (en) | 2005-12-29 | 2008-10-08 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Prokineticin 2 receptor antagonists |
ES2582652T3 (es) | 2006-02-10 | 2016-09-14 | Genentech, Inc. | Anticuerpos anti-FGF19 y métodos de uso de los mismos |
BRPI0708731A2 (pt) | 2006-03-10 | 2011-06-07 | Ono Pharmaceutical Co | derivado heterocìclico nitrogenado, e agente farmacêutico compreendendo o derivado como ingrediente ativo |
WO2007146230A2 (en) | 2006-06-14 | 2007-12-21 | Merck & Co., Inc. | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
EP1918376A1 (en) | 2006-11-03 | 2008-05-07 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | FGFR4 promotes cancer cell resistance in response to chemotherapeutic drugs |
KR20090119768A (ko) | 2007-03-09 | 2009-11-19 | 노파르티스 아게 | 흑색종 치료법 |
EP3372237A1 (en) | 2007-04-02 | 2018-09-12 | Genentech, Inc. | A klotho-beta agonist antibody for use in the treatment of diabetes mellitus or insulin resistance |
WO2009079008A1 (en) | 2007-12-19 | 2009-06-25 | Yangbo Feng | Benzopyrans and analogs as rho kinase inhibitors |
FR2933702A1 (fr) | 2008-07-08 | 2010-01-15 | Sanofi Aventis | Antagonistes specifiques du recepteur fgf-r4 |
JP2012501637A (ja) | 2008-09-03 | 2012-01-26 | ライセンティア・リミテッド | Fgfr4に関連する癌細胞浸潤を抑制するための材料および方法 |
US20110172217A1 (en) | 2008-09-05 | 2011-07-14 | Shionogi & Co., Ltd. | Ring-fused morpholine derivative having pi3k-inhibiting activity |
BRPI0918337A2 (pt) | 2008-12-19 | 2017-05-30 | Abbott Lab | composto, composição farmacêutica, método de tratamento, método para tratar uma doença ou condição causada, exacerbada ou resultante de um excesso de plaquetas ou ativação indesejada de plaquetas em um paciente, método para reduzir a contagem de plaquetas circulantes em um paciente e uso |
MX2011011735A (es) | 2009-05-04 | 2011-11-29 | Plexxikon Inc | Compuestos y metodos para la inhibicion de renina, e indicaciones para ello. |
AU2010319842A1 (en) | 2009-10-29 | 2012-05-17 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic pyridines and analogs as sirtuin modulators |
EP2493864B1 (en) | 2009-10-30 | 2014-10-01 | Novartis AG | N-oxide of 3-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxy-phenyl)-1-{6-[4-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-phenylamino]-pyrimidin-4-yl}-1-methyl-urea |
US20190192510A1 (en) | 2010-02-01 | 2019-06-27 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Gpr119 agonist |
WO2011111880A1 (ko) | 2010-03-08 | 2011-09-15 | 주식회사 메디젠텍 | 세포핵에서 세포질로의 gsk3의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 gsk3 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물 |
PT2598483T (pt) | 2010-07-29 | 2020-10-12 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Compostos heterocíclicos de ativação de ampk e métodos de utilização dos mesmos |
BR112013023914A2 (pt) | 2011-03-18 | 2016-12-13 | Lupin Ltd | derivados de benzo [b] [1,4] oxazina como moduladores de receptor sensor de cálcio |
WO2012138975A1 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Genentech, Inc. | Anti-fgfr4 antibodies and methods of use |
RS62233B1 (sr) | 2012-07-11 | 2021-09-30 | Blueprint Medicines Corp | Inhibitori receptora fibroblast faktora rasta |
WO2014059202A1 (en) | 2012-10-12 | 2014-04-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Guanidine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors |
US9403774B2 (en) | 2012-10-12 | 2016-08-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Guanidine and amine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors |
EP2922572A1 (en) | 2012-11-23 | 2015-09-30 | AB Science | Use of small molecule inhibitors/activators in combination with (deoxy)nucleoside or (deoxy)nucleotide analogs for treatment of cancer and hematological malignancies or viral infections |
CN105307657B (zh) | 2013-03-15 | 2020-07-10 | 西建卡尔有限责任公司 | 杂芳基化合物和其用途 |
SG10201708520YA (en) | 2013-04-19 | 2017-12-28 | Incyte Corp | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
GB201307577D0 (en) | 2013-04-26 | 2013-06-12 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
US9783504B2 (en) | 2013-07-09 | 2017-10-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Kinase inhibitors for the treatment of disease |
TW201605452A (zh) | 2013-08-28 | 2016-02-16 | 安斯泰來製藥股份有限公司 | 以嘧啶化合物作爲有效成分之醫藥組成物 |
DK3057943T3 (en) | 2013-10-18 | 2018-07-30 | Eisai R&D Man Co Ltd | PYRIMIDINE-FGFR4 INHIBITORS |
CN110028491B (zh) | 2013-10-25 | 2022-02-11 | 缆图药品公司 | 纤维母细胞生长因子受体抑制剂 |
-
2014
- 2014-10-24 BR BR112016008276-1A patent/BR112016008276B1/pt active IP Right Grant
- 2014-10-24 JP JP2016525920A patent/JP6203954B2/ja active Active
- 2014-10-24 CN CN201480058545.6A patent/CN105683188B/zh active Active
- 2014-10-24 US US14/522,721 patent/US9266883B2/en active Active
- 2014-10-24 EA EA201690848A patent/EA028819B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-10-24 TN TN2016000115A patent/TN2016000115A1/en unknown
- 2014-10-24 TR TR2018/10944T patent/TR201810944T4/tr unknown
- 2014-10-24 PL PL14806081T patent/PL3060563T3/pl unknown
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003513974A (ja) * | 1999-11-08 | 2003-04-15 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | イミダゾリジノン系αv−インテグリン拮抗薬の製造方法および製造用中間体 |
JP2006511563A (ja) * | 2002-12-20 | 2006-04-06 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 選択的kdr及びfgfrインヒビターとしてのピリジノ[2,3−d]ピリミジン誘導体 |
JP2009520768A (ja) * | 2005-12-21 | 2009-05-28 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | Fgf阻害剤であるピリミジニルアリールウレア誘導体 |
JP2012524055A (ja) * | 2009-04-15 | 2012-10-11 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | 治療用途のためのfgfrキナーゼ阻害薬としての二環式へテロシクリル誘導体 |
JP2012180344A (ja) * | 2011-02-07 | 2012-09-20 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | アミノピラゾール誘導体を含む医薬 |
WO2013061080A1 (en) * | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Astex Therapeutics Limited | Anticancer pyridopyrazines via the inhibition of fgfr kinases |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ZHOU,W. ET AL, CHEMISTRY AND BIOLOGY, vol. 17(3), JPN6017009929, 2010, pages 285 - 295, ISSN: 0003611226 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020504176A (ja) * | 2017-01-02 | 2020-02-06 | シャンハイ ジェイエ バイオテクノロジー リミテッド−ライアビリティ カンパニー | キナーゼを選択的に阻害する化合物及びその使用 |
JP2021532147A (ja) * | 2018-07-27 | 2021-11-25 | ジャコバイオ ファーマスーティカルズ カンパニー リミテッドJacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. | Fgfr4阻害剤として使用される縮環誘導体 |
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