CN116528866A - Fgfr4抑制剂的盐的晶型 - Google Patents
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Abstract
本发明提供(R)‑N‑(5‑氰基‑4‑(1‑(甲硫基)丙‑2‑基)氨基)吡啶‑2‑基)‑7‑甲酰基‑6‑((4‑甲基‑2‑氧代哌嗪‑1‑基)甲基)‑3,4‑二氢‑1,8‑萘啶‑1(2H)‑甲酰胺的盐的晶型、其制备方法、以及含有这些晶型的药物组合物和用途。
Description
技术领域
本发明涉及FGFR4抑制剂的盐的晶型，具体地，涉及(R)-N-(5-氰基-4-(1-(甲硫基)丙-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺的盐的晶型及其制备方法和用途。
技术背景
成纤维细胞生长因子受体(FGFR)属于受体蛋白酪氨酸激酶家族。许多信号通路，包括Ras-MAPK、AKT-Pl3K和磷脂酶C，可以通过FGFR及其相应配体的结合被活化，这些通路在细胞生长、增殖和存活中起重要作用。
FGFRs的改变与许多人类癌症相关，并且这些改变：包括FGF配体、FGFR或活化的FGFR突变的过表达，可通过激活通路导致肿瘤发生、发展和对传统癌症治疗的抗性。成千上万的肿瘤样品的大规模DNA测序揭示FGFR通路的组成部分是人类癌症中最常见的突变。FGFR4是基因FGFR4编码的人体中的酪氨酸激酶受体，在进化中高度保守，与其特异性配体FGF19结合工作。其信号通路大致显示如下：活化FGFR4引起FRS2的磷酸化并招募GRB 2，因此Ras-Raf-ERK 1/2MAPK和Pl3K-Akt的信号通路最终被活化，从而使细胞增殖并抵抗凋亡。越来越多的研究发现FGFR活化和FGF19的过表达对肝癌的发生和发展起着重要作用，FGFR4的抑制可有效减少肝癌的发生。FGFR4、配体FGF19和辅助受体KLB在约1/3的肝癌患者中高度表达。此外，FGFR4-FGF19信号轴的变化还与结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌和甲状腺癌的发生相关。
根据初步研究，成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)抑制剂对肝癌的治疗具有极大的潜力，较同类药物具有更好的针对性和有效性。肝癌是仅次于肺癌的最常见的恶性肿瘤和致命性疾病，中国肝癌患者在世界上最多，索拉非尼作为用于治疗晚期肝癌患者的唯一批准的第一线药物，也只能延伸患者的平均三个月存活时间，并且其具有强的副作用，因为它是多靶向酪氨酸激酶抑制剂。因此，开发更有效的肝癌药物成为世界的迫切需要，而FGFR4抑制剂为该领域的突破提供了可能性。
目前，FGFR4抑制剂是全球肝癌治疗研究领域的热点研究方向，也是世界各地的生物制药公司争相抢夺的市场方向。然而，由于实验方法的局限性和研究的周期等因素限制，目前尚未有上市FGFR4抑制剂的药物。因此FGFR抑制剂在该方向的突破将具有很强的临床应用意义。
WO20200203771A1公开了具有以下结构的化合物I，(R)-N-(5-氰基-4-(1-(甲硫基)丙-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺(本文中称为化合物I)可以作为FGFR4抑制剂，WO20200203771A1的实施例4描述了化合物I的合成过程。
然而，众所周知，活性药物成分的不同盐和固态形式(包括溶剂化形式)可以具有不同的性质。这种不同盐和固态形式和溶剂化物的性质的变化可以为改善制剂提供基础，例如，通过促进更好的加工或处理特性，改善溶解曲线或提高稳定性(多晶型物以及化学稳定性)和保质期。不同盐和固态形式和溶剂化物的性质的这些变化也可以提供对最终剂型的改进，例如，如果将它们用于提高生物利用度。活性药物成分的不同盐和固态形式和溶剂化物也可以产生多种多晶型物或结晶形式，这又可能为使用固体活性药物成分的性质和特性的变化提供额外的机会。
药物多态性是药物开发中常见的现象，是影响药物质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、流动性、溶解度、储存稳定性、生物利用度等方面具有显著的差异，可对药物的储存转移、应用、稳定性和功效产生不同的影响。为了获得有利于药物生产或药物制剂的有效结晶形式，需要全面研究药物的结晶行为，获得符合生产要求的晶型。用于制备药物组合物的药物活性物质应当尽可能纯，并且必须确保各种环境条件下的长期稳定性。因此，药物活性物质的化学稳定性、固体稳定性、保存期限和材料处理性能是非常重要的因素。
因此，需要开发新的化合物Ⅰ的药学上可接受的盐及其晶型，使其具有理想的药学性质，并适用于治疗用途和生产工艺。
发明内容
本发明旨在提供化合物I的各种新的药学上可接受的盐及其晶型，其表现出良好的溶解性和稳定性、低吸湿性、改善的生物利用度等方面优异的特性。
一方面，本文提供化合物I L-苹果酸盐的晶型I。
一方面，本文提供了化合物I磷酸盐的晶型I。
一方面，本文提供了化合物I盐酸盐的晶型I。
一方面，本文提供了化合物I马来酸盐的晶型I。
一方面，本文提供了化合物I柠檬酸盐的晶型I。
一方面，本文提供了化合物I甲苯磺酸盐的晶型I。
一方面，本文提供了化合物I苯磺酸盐的晶型I。
一方面，本文提供了化合物I丁二酸盐的晶型I。
一方面，本文提供了化合物I富马酸盐的晶型I。
一方面，本文提供了化合物I草酸盐的晶型I。
另一方面，本文提供了一种上述任一种化合物Ⅰ的盐的晶型的制备方法。
另一方面，本文提供了一种包含上述任一种化合物Ⅰ的盐的晶型的药物组合物。
另一方面，本文中提供了上述任一种化合物Ⅰ的盐的晶型或其药物组合物在制备用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症(例如癌症，例如肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌)的药物中的用途。
另一方面，本文提供了一种用于治疗、预防和/或防止受试者中与FGFR4相关的疾病或病症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的上述任一种化合物Ⅰ的盐的晶型或其药物组合物，其中与FGFR4相关的疾病是癌症，包括但不限于肝癌、头颈癌、食食癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
另一方面，提供了：
1.化合物I L-苹果酸盐的晶型I，
其特征在于X-射线粉末衍射图包括2θ值为6.7±0.2°、8.2±0.2°和9.4±0.2°的特征峰。
2.根据项目1所述的化合物I L-苹果酸盐的晶型I，其中所述x-射线粉末衍射图还包括2θ值选自11.8±0.2°和25.6±0.2°的一个或两个特征峰；优选地，所述x-射线粉末衍射图包括2θ值为6.7±0.2°、8.2±0.2°、9.4±0.2°、11.8±0.2°和25.6±0.2°的特征峰。
3.根据项目1或2所述的化合物I L-苹果酸盐的晶型I，其中所述X-射线粉末衍射图还包括2θ值选自20.9±0.2°和24.2±0.2°的一个或两个特征峰；优选地，所述x-射线粉末衍射图包括2θ值为6.7±0.2°、8.2±0.2°、9.4±0.2°、11.8±0.2°、20.9±0.2°、24.2±0.2°和25.6±0.2°的特征峰。
4.根据项目1-3中任一项所述的化合物I L-苹果酸盐的晶型I，其中所述x-射线粉末衍射图还包括2θ值选自13.5±0.2°和19.0±0.2°的一个或两个特征峰；优选地，所述X-射线粉末衍射图包括2θ值为6.7±0.2°、8.2±0.2°、9.4±0.2°、11.8±0.2°、13.5±0.2°、19.0±0.2°、20.9±0.2°、24.2±0.2°和25.6±0.2°的特征峰。
5.根据项目1-4中任一项所述的化合物I L-苹果酸盐的晶型I，其中所述x-射线粉末衍射图还包括2θ值选自22.7±0.2°和28.0±0.2°的一个或两个特征峰。
6.根据项目1-5中任一项所述的化合物I L-苹果酸盐的晶型I，其中所述X-射线粉末衍射图包括2θ值为6.7±0.2°、8.2±0.2°、9.4±0.2°、11.8±0.2°、13.5±0.2°、19.0±0.2°、20.9±0.2°、22.7±0.2°24.2±0.2°、25.6±0.2°和28.0±0.2°的特征峰。
7.根据项目1-6中任一项的化合物IL-苹果酸盐的晶型I，其中所述X-射线粉末衍射图基本上与图16、图19、图20、图21或图22相同。
8.一种制备项目1-7中任一项所述的化合物I L-苹果酸盐的晶型I的方法，包括将含有化合物I和L-苹果酸的热溶液在丙酮中冷却，并搅拌结晶以获得化合物I L-苹果酸盐的晶型I。
9.根据项目8所述的方法，其中所述L-苹果酸的量是化合物I的1.1-1.5当量。
10.一种药物组合物，其包含治疗有效量的项目1-7中任一项所述的化合物I L-苹果酸盐的晶型I和至少一种药学上可接受的赋形剂。
11.项目1-7中的任一项所述的化合物I L-苹果酸盐的晶型I；或项目10所述的药物组合物在制备用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症的药物中的用途。
12.根据项目11所述的用途，其中所述与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。
13.根据项目12所述的用途，其中所述癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
14.一种治疗、预防和/或防止受试者中与FGFR4相关的疾病或病症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的项目1-7中任一项所述的化合物I L-苹果酸盐的晶型I；或项目10所述的药物组合物。
15.根据项目14所述的方法，其中所述与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。
16.根据项目15所述的方法，其中所述癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
17.根据项目1-7中任一项所述的化合物I L-苹果酸盐的晶型I；或根据项目10所述的药物组合物，可用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症。
18.化合物I磷酸盐的晶型I，
其特征在于X-射线粉末衍射图基本上与图1相同。
19.一种制备项目18所述的化合物I磷酸盐的晶型I的方法，包括将含有化合物I和磷酸的热溶液在丙酮中冷却，并搅拌结晶以获得化合物I磷酸盐的晶型I。
20.根据项目19所述的方法，其中所述磷酸的量是化合物I的1.1至1.5当量。
21.一种药物组合物，其包含治疗有效量的项目18的化合物I磷酸盐的晶型I和至少一种药学上可接受的赋形剂。
22.项目18所述的化合物I磷酸盐的晶型I；或项目21所述的药物组合物在制备用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症的药物中的用途。
23.根据项目22所述的用途，其中所述与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。
24.根据项目23所述的用途，其中所述癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
25.一种治疗、预防和/或防止受试者中与FGFR4相关的疾病或病症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的项目18所述的化合物I磷酸盐的晶型I；或项目21所述的药物组合物。
26.根据项目25所述的方法，其中所述与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。
27.根据项目26所述的方法，其中所述癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
28.根据项目18所述的化合物I磷酸盐的晶型I；或根据项目21所述的药物组合物可用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症。
29.化合物I盐酸盐的晶型I，
其特征在于X-射线粉末衍射图基本上与图4相同。
30.一种制备项目29所述的化合物I盐酸盐的晶型I的方法，包括将含有化合物I和盐酸的热溶液冷却在乙酸乙酯中，并搅拌结晶以获得化合物I盐酸盐的晶型I。
31.根据项目30所述的方法，其中所述盐酸的量为化合物I的1.1至1.5当量。
32.一种药物组合物，其包含治疗有效量的项目29所述的化合物I盐酸盐的晶型I和至少一种药学上可接受的赋形剂。
33.项目29所述的化合物I盐酸盐的晶型I；或项目32所述的药物组合物在制备用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症的药物中的用途。
34.根据项目33所述的用途，其中所述与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。
35.根据项目34所述的用途，其中所述癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
36.一种治疗、预防和/或防止受试者中与FGFR4相关的疾病或病症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的项目29所述的化合物I盐酸盐的晶型I；或项目32所述的药物组合物。
37.根据项目36所述的方法，其中所述与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。
38.根据项目37所述的方法，其中所述癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
39.根据项目29所述的化合物I盐酸盐的晶型I；或根据项目32所述的药物组合物，可用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症。
40.化合物I马来酸盐的晶型I，
其特征在于X-射线粉末衍射图包括2θ值为7-0.2°、8.2±0.2°和17.6±0.2°的特征峰。
41.根据项目40所述的马来酸化合物I的晶型I，其中所述x-射线粉末衍射图还包括2θ值选自11.6±0.2°、12.1±0.2°和25.7±0.2°的一个或多个特征峰；优选地、所述x-射线粉末衍射图图包括2θ值为6.7±0.2°、8.2±0.2°、11.6±0.2°、12.1±0.2°、17.6±0.2°和25.7±0.2°的特征峰。
42.根据项目40或41所述的马来酸化合物I的晶型I，其中所述x射线粉末衍射图还包括2θ值选自9.5±0.2°、19.1±0.2°、19.5±0.2°和22.8±0.2°的一个或多个特征峰；优选地，所述X-射线粉末衍射图包括2θ值为6.7±0.2°、8.2±0.2°、9.5±0.2°、11.6±0.2°、12.1±0.2°、17.6±0.2°、19.1±0.2°、19.5±0.2°、22.8±0.2°和25.7±0.2°的特征峰。
43.根据项目40-42中任一项所述的马来酸化合物I的晶型I，其中所述x射线粉末衍射图还包括2θ值选自13.5±0.2°、16.0±0.2°、18.2±0.2°和18.6±0.2°的一个或多个特征峰。
44.根据项目40-43中任一项所述的马来酸化合物I的晶型I，其中所述X-射线粉末衍射图包括2θ值为6.7±0.2°、8.2±0.2°、9.5±0.2°、11.6±0.2°、12.1±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、17.6±0.2°、18.2±0.2°、18.6±0.2°、19.1±0.2°、19.5±0.2°、22.8±0.2°和25.7±0.2°的特征峰。
45.根据项目40-44中任一项所述的马来酸化合物I的晶型I，其中所述x射线粉末衍射图基本上与图7相同。
46.一种制备项目40-45中任一项所述的马来酸化合物I的晶型I的方法，包括将含有化合物I和马来酸的热溶液冷却在乙酸乙酯中，并搅拌结晶以获得马来酸化合物I的晶型I。
47.根据项目46所述的方法，其中所述马来酸的量为1.0-1.5当量化合物I。
48.一种药物组合物，其包含治疗有效量的项目40-45中任一项所述的化合物I马来酸盐的晶型I和至少一种药学上可接受的赋形剂。
49.项目40-45中任一项所述的化合物I马来酸盐的晶型I；或项目48所述的药物组合物在制备用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症的药物中的用途。
50.根据项目49所述的用途，其中所述与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。
51.根据项目50所述的用途，其中所述癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
52.一种治疗、预防和/或防止受试者中与FGFR4相关的疾病或病症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的项目40-45任一项所述的化合物I马来酸盐的晶型I；或项目48所述的药物组合物。
53.根据项目52所述的方法，其中所述与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。
54.根据项目53所述的方法，其中所述癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
55.根据项目40-45中任一项所述的化合物I马来酸盐的晶型I；或根据项目48所述的药物组合物，可用于治疗，预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症。
56.化合物I柠檬酸盐的晶型I，
其特征在于X-射线粉末衍射图基本上与图10相同。
57.一种制备项目56所述的柠檬酸盐化合物I的晶型I的方法，包括在丙酮中冷却含有化合物I和柠檬酸的热溶液，并搅拌结晶以获得化合物I柠檬酸盐的晶型I。
58.根据项目57所述的方法，其中所述柠檬酸的量为化合物I的1.1至1.5当量。
59.一种药物组合物，其包含治疗有效量的项目56所述的化合物I柠檬酸盐的晶型I和至少一种药学上可接受的赋形剂。
60.项目56所述的化合物I柠檬酸盐的晶型I；或项目59所述的药物组合物在制备用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症的药物中的用途。
61.根据项目60所述的用途，其中所述与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。
62.根据项目61所述的用途，其中所述癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
63.一种治疗、预防和/或防止受试者中与FGFR4相关的疾病或病症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的项目56所述的化合物I柠檬酸盐的晶型I；或项目59所述的药物组合物。
64.根据项目63所述的方法，其中所述与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。
65.根据项目64所述的方法，其中所述癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
66.根据项目56所述的化合物I柠檬酸盐的晶型I；或根据项目59所述的药物组合物，可用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症。
67.化合物I的晶型I为甲苯磺酸盐，
其特征在于X-射线粉末衍射图包括2θ值为6.9±0.2°、14.6±0.2°和18.0±0.2°的特征峰。
68.根据项目67所述的化合物I甲苯磺酸盐的晶型I，其中所述x射线粉末衍射图还包括2θ值选自3.5±0.2°、9.2±0.2°和23.7±0.2°的一个或多个特征峰；优选地，所述x-射线粉末衍射图图包括2θ值为3.5±0.2°、6.9±0.2°、9.2±0.2°、14.6±0.2°、18.0±0.2°和23.7±0.2°的特征峰。
69.根据项目67或68所述的化合物I甲苯磺酸盐的晶型I，其中所述x射线粉末衍射图还包括2θ值选自11.4±0.2°、12.0±0.2°和13.2±0.2°的一个或多个特征峰；优选地，所述X-射线粉末衍射图包括2θ值为3.5±0.2°、6.9±0.2°、9.2±0.2°、11.4±0.2°、12.0±0.2°、13.2±0.2°、14.6±0.2°、18.0±0.2°和23.7±0.2°的特征峰。
70.根据项目67-69中任一项所述的化合物I甲苯磺酸盐的晶型I，其中所述x射线粉末衍射图还包括2θ值选自15.2±0.2°、16.2±0.2°和18.7±0.2°的一个或多个特征峰；优选地，所述X-射线粉末衍射图包括2θ值为3.5±0.2°、6.9±0.2°、9.2±0.2°、11.4±0.2°、12.0±0.2°、13.2±0.2°、14.6±0.2°、15.2±0.2°、16.2±0.2°、18.0±0.2°、18.7±0.2°和23.7±0.2°的特征峰。
71.根据项目67-70中任一项所述的化合物I甲苯磺酸盐的晶型I，其中所述x射线粉末衍射图还包括2θ值选自19.6±0.2°、20.9±0.2°、21.5±0.2°、22.3±0.2°、24.5±0.2°和27.0±0.2°的一个或多个特征峰。
72.根据项目67-71中任一项所述的化合物I甲苯磺酸盐的晶型I，其中所述x射线粉末衍射图包括2θ值为3.5±0.2°、6.9±0.2°、9.2±0.2°、11.4±0.2°、12.0±0.2°、13.2±0.2°、14.6±0.2°、15.2±0.2°、16.2±0.2°、18.0±0.2°、18.7±0.2°、19.6±0.2°、20.9±0.2°、21.5±0.2°、22.3±0.2°、23.7±0.2°、24。.5±0.2°和27.0±0.2°的特征峰。
73.根据项目67-72中任一项所述的化合物I甲苯磺酸盐的晶型I，其中所述x射线粉末衍射图与图13基本相同。
74.一种制备项目67至73中的任一项所述的化合物I甲苯磺酸盐的晶型I的方法，包括将含有化合物I和对甲苯磺酸的热溶液在THF中冷却，并搅拌结晶以获得化合物I甲苯磺酸盐的晶型I。
75.根据项目74的方法，其中所述对甲苯磺酸的量是化合物I的1.0-1.3当量化合物I。
76.一种药物组合物，其包含治疗有效量的项目67-73中任一项所述的化合物I甲苯磺酸盐的晶型I和至少一种药学上可接受的赋形剂。
77.项目67-73中任一项所述的化合物I甲苯磺酸盐的晶型I；或项目76所述的药物组合物在制备用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症的药物中的用途。
78.根据项目77的所述用途，其中所述与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。
79.根据项目78的所述用途，其中所述癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
80.一种治疗、预防和/或防止受试者中与FGFR4相关的疾病或病症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的项目67-73中任一项所述的化合物I甲苯磺酸盐的晶型I；或项目76所述的药物组合物。
81.根据项目80所述的方法，其中所述与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。
82.根据项目81所述的方法，其中所述癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
83.根据项目67-73中任一项所述的化合物I甲苯磺酸盐的晶型I；或根据项目76所述的药物组合物，可用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症的。
84.化合物I苯磺酸盐的晶型I，
其特征在于X-射线粉末衍射图包括2θ值为7.2±0.2°、14.9±0.2°、18.1±0.2°和24.7±0.2°的特征峰。
85.根据项目84所述的化合物I苯磺酸盐的晶型I，其中所述x射线粉末衍射图还包括2θ值选自3.8±0.2°、9.7±0.2°和11.9±0.2°一个或多个特征峰；优选地，所述x-射线粉末衍射图包括2θ值为3.8±0.2°、7.2±0.2°、9.7±0.2°、11.9±0.2°、14.9±0.2°、18.1±0.2°和24.7±0.2°的特征峰。
86.根据项目84或85所述的化合物I苯磺酸盐的晶型I，其中所述X-射线粉末衍射图还包括2θ值选自13.8±0.2°、16.4±0.2°和21.0±0.2°的一个或多个特征峰；优选地，所述X-射线粉末衍射图包括2θ值为3.8±0.2°、7.2±0.2°、9.7±0.2°、11.9±0.2°、13.8±0.2°、14.9±0.2°、16.4±0.2°、18.1±0.2°、21.0±0.2°和24.7±0.2°的特征峰。
87.根据项目84-86中任一项所述的化合物I苯磺酸盐的晶型I，其中所述x射线粉末衍射图还包括2θ值选自19.8±0.2°、20.3±0.2°和22.8±0.2°一个或多个特征峰。
88.根据项目84-87中任一项所述的化合物I的晶型I，其中所述X-射线粉末衍射图包括2θ值为3.8±0.2°、7.2±0.2°、9.7±0.2°、11.9±0.2°、13.8±0.2°、14.9±0.2°、16.4±0.2°、18.1±0.2°、19.8±0.2°、20.3±0.2°、21.0±0.2°、22.8±0.2°和24.7±0.2°的特征峰。
89.项目84-88中任一项所述的化合物I苯磺酸盐的晶型I，其中所述X-射线粉末衍射图基本上与图14相同。
90.一种制备项目84至89中任一项所述的化合物I苯磺酸盐的晶型I的方法，包括在乙酸乙酯中冷却含有化合物I和苯磺酸的热溶液，并搅拌结晶以获得化合物I的苯磺酸盐的晶型I。
91.根据项目90所述的方法，其中所述苯磺酸的量是化合物I的1.0-1.3当量化合物I。
92.一种药物组合物，其包含治疗有效量的项目84-89中任一项所述的化合物I苯磺酸盐的晶型I和至少一种药学上可接受的赋形剂。
93.项目84-89中任一项所述的化合物I苯磺酸盐的晶型I；或项目92所述的药物组合物在制备用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症的药物中的用途。
94.根据项目93所述的用途，其中所述与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。
95.根据项目94所述的用途，其中所述癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
96.一种治疗、预防和/或防止受试者中与FGFR4相关的疾病或病症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的项目84-89中任一项所述的化合物I苯磺酸盐的晶型I；或项目92所述的药物组合物。
97.根据项目96所述的方法，其中所述与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。
98.根据项目97所述的方法，其中所述癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
99.根据项目84-89中任一项所述的化合物I苯磺酸盐的晶型I；或根据项目92所述的药物组合物，可用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症。
100.化合物I琥珀酸盐的晶型I，
其特征在于X-射线粉末衍射图基本上与图23相同。
101.一种制备项目100所述的化合物I琥珀酸盐晶型I的方法，包括将含有化合物I和琥珀酸的热溶液在丙酮中冷却，搅拌析晶，得到化合物I琥珀酸盐的晶型I。
102.根据项目101所述的方法，其中所述琥珀酸的量是化合物I的1.1至1.5当量。
103.一种药物组合物，其包含治疗有效量的项目102所述的化合物I琥珀酸盐的晶型I和至少一种药学上可接受的赋形剂。
104.项目102所述的化合物I琥珀酸盐的晶型I；或项目103所述的药物组合物在制备用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症的药物中的用途。
105.根据项目104所述的用途，其中所述与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。
106.根据项目105所述的用途，其中所述癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
107.一种治疗、预防和/或防止受试者中与FGFR4相关的疾病或病症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的项目102的所述的化合物I琥珀酸盐的晶型I；或项103所述的药物组合物。
108.根据项目107所述的方法，其中所述与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。
109.根据项目108所述的方法，其中所述癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
110.根据项目100所述的化合物I琥珀酸盐的晶型I；或根据项目103所述的药物组合物，可用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症。
111.化合物I富马酸盐的晶型I，
其特征在于X-射线粉末衍射图基本上与图26相同。
112.一种制备项目111所述的化合物I富马酸盐的晶型I的方法，包括在丙酮中冷却含有化合物I和富马酸的热溶液，并搅拌结晶以获得化合物I富马酸盐的晶型I。
113.根据项目112所述的方法，其中所述富马酸的量是化合物I的1.1至1.5当量。
114.一种药物组合物，其包含治疗有效量的项目111所述的化合物I富马酸盐的晶型I和至少一种药学上可接受的赋形剂。
115.项目111所述的化合物I富马酸盐的晶型I；或项目114所述的药物组合物在制备用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症的药物中的用途。
116.根据项目115所述的用途，其中所述与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。
117.根据项目116所述的用途，其中所述癌症选自肝癌，头颈癌，食管癌，胃癌，前列腺癌，卵巢癌，肺癌，乳腺癌，横纹肌瘤和/或结直肠癌。
118.一种治疗、预防和/或防止受试者中与FGFR4相关的疾病或病症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的项目111所述的化合物I富马酸盐的晶型I；或项目114所述的药物组合物。
119.根据项目118所述的方法，其中所述与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。
120.根据项目119所述的方法，其中所述癌症选自肝癌，头颈癌，食管癌，胃癌，前列腺癌，卵巢癌，肺癌，乳腺癌，横纹肌瘤和/或结直肠癌。
121.根据第111项所述的化合物I富马酸盐的晶型I；或根据项目114所述的药物组合物，可用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症。
122.化合物I草酸盐的晶型I，
其特征在于X-射线粉末衍射图基本上与图29相同。
123.一种制备项目122所述的化合物I草酸盐的晶型I的方法，包括将含有化合物I和草酸的热溶液在丙酮中冷却，搅拌析晶，得到化合物I草酸盐的晶型I。
124.根据项目123所述的化合物I草酸盐的晶型I的方法，其中草酸的量是化合物I的1.1-1.5当量。
125.一种药物组合物，其包含治疗有效量的项目122所述的化合物I草酸盐的晶型I和至少一种药学上可接受的赋形剂。
126.项目122所述的化合物I草酸盐的晶型I；或项目125所述的药物组合物在制备用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症的药物中的用途。
127.根据项目126所述的用途，其中所述与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。
128.根据第127项所述的用途，其中所述癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
129.一种治疗、预防和/或防止受试者中与FGFR4相关的疾病或病症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的项目122所述的化合物I草酸盐的晶型I；或项目125所述的药物组合物。
130.根据项目129所述的方法，其中与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。
131.根据项目130所述的方法，其中所述癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
132.根据项目122所述的化合物I草酸盐的晶型I；或项目125所述的药物组合物，可用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症。
附图说明
图1：化合物I磷酸盐的晶型I的XRPD图。
图2：化合物I磷酸盐的晶型I的DSC热谱图。
图3：化合物I磷酸盐的晶型I的TGA图。
图4：化合物I盐酸盐的晶型I的XRPD图。
图5：化合物I盐酸盐的晶型I的DSC热谱图。
图6：化合物I盐酸盐的晶型I的TGA图。
图7：化合物I马来酸盐晶型I的XRPD图。
图8：化合物I马来酸盐的晶型I的DSC热谱图。
图9：化合物I马来酸盐的晶型I的TGA图。
图10：化合物I柠檬酸盐晶型I的XRPD图。
图11：化合物I柠檬酸盐的晶型I的DSC热谱图。
图12：化合物I柠檬酸盐的晶型I的TGA图。
图13：化合物I甲苯磺酸盐的晶型I的XRPD图。
图14：化合物I苯磺酸盐的晶型I的XRPD图。
图15：化合物IL-苹果酸盐的晶型I的HPLC图。
图16：实施例7的化合物IL-苹果酸酯的晶型I的XRPD图。
图17：化合物IL-苹果酸盐的晶型I的DSC热谱图。
图18：化合物IL-苹果酸盐的晶型I的TGA图。
图19：实施例8的化合物lL-苹果酸盐的晶型I的XRPD图。
图20：实施例9的化合物IL-苹果酸盐的晶型I的XRPD图。
图21：实施例10的化合物lL-苹果酸盐的晶型I的XRPD图。
图22：实施例11的化合物lL-苹果酸盐的晶型I的XRPD图。
图23：化合物I琥珀酸盐晶型I的XRPD图。
图24：化合物I琥珀酸盐的晶型I的DSC热谱图。
图25：化合物I琥珀酸盐的晶型I的TGA图。
图26：化合物I富马酸盐的晶型I的XRPD图。
图27：化合物I富马酸盐的晶型I的DSC热谱图。
图28：化合物I富马酸盐的晶型I的TGA图。
图29：化合物I草酸盐的晶型I的XRPD图。
图30：化合物I草酸盐的晶型I的DSC热谱图。
图31：化合物I草酸盐的晶型I的TGA图。
图32：吸湿性实验中化合物I磷酸I盐晶型I的XRPD图。
图33：吸湿性实验中化合物I盐酸盐的晶型I的XRPD图。
图34：化合物IL-苹果酸盐(部分1)的晶型I的稳定性评价的XRPD图。
图35：化合物IL-苹果酸盐(部分2)的晶型I的稳定性评价的XRPD图。
图36：化合物IL-苹果酸盐的晶型I稳定性研究7天的XRPD图。
图37：化合物IL-苹果酸盐的晶型I稳定性研究17天的XRPD图。
发明详述
在以下描述中，阐述了某些具体细节以便提供对本发明的各种实施例的透彻理解。然而，本领域技术人员将理解，可以在没有这些细节的情况下实施。以下对几个实施例的描述是通过理解本申请将被认为是所要求保护的主题的示例，而不旨在将所附权利要求限制于所示的具体实施例。贯穿本申请使用的标题仅是为了方便而提供的，并且不应被解释为以任何方式限制权利要求。在任何标题下示出的实施例可以与在任何其他标题下示出的实施例组合。
定义
本发明的化合物根据IUPAC规则使用ChemBioDraw来命名，并且本领域技术人员理解，可以使用其它通常识别的命名系统和符号来命名或识别化合物结构。举例来说，化合物可以用常用名称、系统或非系统的名称命名或识别。在化学领域中通常认识到的命名系统和符号包括但不限于化学文摘社(CAS)和国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC)。因此，根据ChemBioDraw Ultra，具有上述结构的化合物I也可以称为(R)-N-(5-氰基-4-(1-(甲硫基)丙-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺。
除非另有说明，否则词语“包括”及其变体，例如，本文中所使用的“包含”、“含有”将被解释为开放、包容意义上的“包括但不限于”。换句话说，也可以包括未具体披露或列出的其它元件。术语“包含”包括“基本上由以下组成”。术语“基本包括”包含“组成”含义。
除非另有说明，否则本文中所使用的单数形式(“a”、“an”和“the”)均包括复数引用。
除非另有说明，否则本文中使用的术语“约”是指当被本领域普通技术人员考虑时，具有落在指定值的可接受的标准误差内的值。
在本说明书中对一个实施方案或实施方案的引用是指在本发明的至少一个实施方案中包括与该实施方案在连接中描述的特定特征、结构或特性。因此，在整个说明书各处出现的短语“在一个实施例方案”或“在实施方案中”不一定都指相同的实施方案。此外，特定特征、结构或特性可以在一个或多个实施例中以任何合适的方式组合。
除非另有说明，否则本文中使用的术语“室温”意指外部环境的温度范围为20-30℃。
除非另有说明，当参考例如1H-NMR光谱、XRPD图、DSC热谱图或TGA图时，术语“基本上”包括不一定与本文中所描绘的那些相同的图、热谱图或图形，但是当被本领域普通技术人员考虑时落在实验误差或偏差的限度内。例如，术语“基本上相同”意味着考虑特定方法典型的可变性。例如，参考x射线衍射峰位置，术语“基本上相同”意味着考虑峰位置和强度的典型可变性。本领域技术人员将理解，峰位置(2θ)将显示一些可变性，典型地多至±0.2°。此外，本领域技术人员将理解，相对峰值强度将示出装置间可变性以及由于结晶度、优选取向。制备的样品表面和本领域技术人员已知的其它因素而变的可变性，并且应当仅作为定性措施。
除非另有说明，否则本文所用的术语“X射线粉末衍射(XRPD)图”是指通过实验观察到的衍射图或由此衍生的参数。X-射线粉末衍射图的特征在于峰值位置和/或峰值强度。给定XRPD的特征峰可以根据峰位置和它们的相对强度来选择，以方便地将该晶体结构与其它结构区分开。使用Bruker D8 Advance衍射仪获得本发明中的XRPD图。本领域技术人员认识到，对于相同化合物的给定结晶形式的XRPD峰位置和/或强度的测量将在误差范围内变化。在本发明中2θ度数的值允许适当的误差裕度。典型地，误差裕度由“±”表示。例如，约“6.7±0.3”的2θ度数表示约6.7+0.3，即约7.0，到约6.7-0.3，即约6.4。
除非另有说明，否则本文所用的术语“差示扫描量热计(DSC)热谱图”是指由差示扫描量热计产生的热谱图。
除非另有说明，本文所用的术语“热重分析(TGA)图”是指由热重分析仪器产生的图。
除非另有说明，否则本文所用的术语“无水”是指含有小于约1％(ww)的吸附水分的结晶形式，如通过标准方法(例如Karl Fisher分析)测定的。
除非另有说明，本文所用的术语“有效量”是指需要或足以在哺乳动物内执行其预期功能的治疗化合物的量。治疗有效量的化合物可以根据诸如哺乳动物中已经存在的苛性剂的量，哺乳动物的年龄，性别和体重等因素而变化
除非另有说明，否则本文结合疾病或病症使用的术语“治疗(“treat”、“treating”或“treatment”)”，在一些实施方案中指的是改善不容易或病症(即，减慢或阻止或减少疾病的发展或其临床症状中的至少一种)。在另一个实施方式中，“治疗”是指减轻或改善至少一个物理参数，包括那些可能无法被患者辨别的物理参数。在另一实施方式中，“治疗”是指物理上(例如，可辨别症状的稳定)、生理上(例如，物理参数的稳定)或两者兼而有之的疾病或疾病的调节。在另一实施方式中，治疗方案是指预防或延迟疾病或病症或其症状的发作或发展或进展。
除非另有说明，本文所用的术语”“受试者”或“患者”是指人和非人哺乳动物，包括但不限于灵长类、兔、猪、马、狗、猫、绵羊和奶牛。在具体实施方案中，受试者或患者是人。在一些实施方案中，术语”””“患者”或“受试者”是指患有本文所述的病症(即，疾病或病症)并且将受益于治疗的人。如本文所用，如果这种受试者(患者)从所示治疗中在生物学、医学或生活质量上受益，则其需要“需要”治疗。
除非另有说明，否则术语“FGFR4激酶”和“FGFR4”可以在本文中互换使用。
本文给出的任何公式或结构也旨在表示未标记形式以及同位素标记形式的化合物。同位素标记的化合物具有本文给出的式所示的结构，不同之处在于一个或多个原子被具有与本质上最丰富的原子质量或质量数不同的选定原子质量或质量数的原子取代。同位素可以是放射性同位素或非放射性同位素。可掺入本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如但不限于2H(氘，d)、3H(氚)，11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。本公开的同位素标记的化合物等同于那些未标记的化合物，例如本公开的氘代化合物等同于那些非氘化的化合物。这种同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术，例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或基底组织分布测定或在患者的放射性治疗中。
除非另有说明，否则本文所用的术语"药学上可接受的"是指这样的化合物、材料、成分和/或剂型，其在合理的医疗判断范围内，适用于与人类和动物组织的接触，而没有过多的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的收益/风险比率相称。
除非另有说明，所有成分浓度以重量/体积％(％wv)为单位呈现。如通常所理解的，％wv值是指配制剂中特定组分或成分的量。通常理解的是，等价的浓度可以以不同的单位表达。例如，0.1％wv的浓度也可以表示为1mg/ml溶液。
除非另有说明，本文中用于化合物I的盐的晶型的重量或剂量是化合物I本身的重量或剂量，而不是其盐的重量或剂量。适用于本文公开的方法，组合物或组合的化合物的相应盐的重量或剂量可基于盐和化合物本身的分子量之比来计算。
一方面，本文提供了具有式I-7结构的化合物I L-苹果酸盐的晶型I(本文也称为式I-7的晶型I)，其特征在于X-射线粉末衍射(XRPD)图包括2θ值为6.7±0.2°、8.2±0.2°和9.4±0.2°的特征峰。
在化合物I L-苹果酸盐的晶型I的一些实施方案中，X-射线粉末衍射图包括2θ值为6.7±0.2°、8.2±0.2°和9.4±0.2°的特征峰，并且还任选地包括2θ值选自11.8±0.2°和25.6±0.2°的一个或多个特征峰。在化合物I L-苹果酸盐的晶型I的一些实施方案中，X射线粉末衍射图包括2θ值为6.7±0.2°、8.2±0.2°、9.4±0.2°、11.8±0.2°和25.6±0.2°的特征峰。
在化合物I L-苹果酸盐的晶型I的一些实施方案中，X射线粉末衍射图包括2θ值为6.7±0.2°、8.2±0.2°、9.4±0.2°、11.8±0.2°和25.6±0.2°的特征峰，并且还任选地包括2θ值选自20.9±0.2°和24.2±0.2°的一个或多个特征峰。在化合物I L-苹果酸盐的晶型I的一些实施方案中，X-射线粉末衍射图包括2θ值为6.7±0.2°、8.2±0.2°、9.4±0.2°、11.8±0.2°、20.9±0.2°、24.2±0.2°和25.6±0.2°的特征峰。
在化合物I L-苹果酸盐的晶型I的一些实施方案中，X-射线粉末衍射图包括2θ值为6.7±0.2°、8.2±0.2°、9.4±0.2°、11.8±0.2°、20.9±0.2°、24.2±0.2°和25.6±0.2°的特征峰，并且还任选地包括2θ值选自13.5±0.2°和19.0±0.2°的一个或多个特征峰。在化合物I L-苹果酸盐的晶型I的一些实施方案中，X-射线粉末衍射图包括2θ值为6.7±0.2°、8.2±0.2°、9.4±0.2°、11.8±0.2°、13.5±0.2°、19.0±0.2°、20.9±0.2°、24.2±0.2°和25.6±0.2°的特征峰。
在化合物I L-苹果酸盐的晶型I的一些实施方案中，X-射线粉末衍射图包括2θ值为6.7±0.2°、8.2±0.2°、9.4±0.2°、11.8±0.2°、13.5±0.2°、19.0±0.2°、20.9±0.2°、24.2±0.2°和25.6±0.2°的特征峰，并且还任选地包括2θ值选自22.7±0.2°和28.0±0.2°的一个或多个特征峰。在化合物I L-苹果酸盐的晶型I的一些实施方案中，X-射线粉末衍射图包括2θ值为6.7±0.2°、8.2±0.2°、9.4±0.2°、11.8±0.2°、13.5±0.2°、19.0±0.2°、20.9±0.2°、22.7±0.2°24.2±0.2°、25.6±0.2°和28.0±0.2°的特征峰。
在化合物I L-苹果酸盐的晶型I的一些实施方案中，X-射线粉末衍射图基本上与图16、图19、图20、图21或图22相同。另一方面，本文提供了一种制备化合物I L-苹果酸盐的晶型I的方法，包括将含有化合物I和L-苹果酸的热溶液在丙酮中冷却(例如将热溶液冷却至约5℃至30℃，例如5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃等)以获得化合物I L-苹果酸盐的晶型I。在该方法的一些实施方案中，L-苹果酸的量是化合物I的1.1至1.5当量(如1.1当量、1.2当量、1.3当量、1.4当量或1.5当量)。在该方法的一些实施方案中，将溶解在丙酮中的L-苹果酸在30℃至56℃下(例如30℃、35℃、40℃、45℃、50℃或56℃)滴加到含有溶解在丙酮中的化合物I的容器中以获得热溶液，然后将热溶液冷却至10至30℃(例如10℃、15℃、20℃、25℃或30℃)，使化合物I L-苹果酸盐结晶为晶型I。
另一方面，本文提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的本发明所述的化合物I L-苹果酸盐的晶型I和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
另一方面，本文提供了本发明所述的化合物I L-苹果酸盐的晶型I；或本发明所述的含有化合物I L-苹果酸盐的晶型I的药物组合物在制备用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症的药物中的用途。在一些实施方案中，与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。在一些实施方案中，癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
另一方面，本文提供了一种治疗、预防和/或防止受试者中与FGFR4相关的疾病或病症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的本发明所述的化合物I L-苹果酸盐的晶型I；或本发明所述的含有化合物I L-苹果酸盐的晶型I的药物组合物。在一些实施方案中，与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。在一些实施方案中，癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
另一方面，本文提供了本发明所述的化合物I L-苹果酸盐的晶型I；或本发明所述的含有化合物I L-苹果酸盐的晶型I的药物组合物，其可用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症。在一些实施方案中，与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。在一些实施方案中，癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
一方面，本文提供了具有式I-1结构的化合物I磷酸盐的晶型I(本文也称为式I-1的晶型I)：
在化合物I磷酸盐的晶型I的一些实施方案中，X-射线粉末衍射图基本上与图1相同。
另一方面，本文提供了一种制备化合物I磷酸盐的晶型I的方法，包括将含有化合物I和磷酸的热溶液在丙酮中冷却(例如将热溶液冷却至约5℃至30℃，例如5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃等)以获得化合物I磷酸盐的晶型I。在该方法的一些实施方案中，磷酸的量是化合物I的1.1至1.5当量(如1.1当量、1.2当量、1.3当量、1.4当量或1.5当量)。在该方法的一些实施方案中，将溶解在丙酮中的磷酸在30℃至56℃下(例如30℃、35℃、40℃、45℃、50℃或56℃)滴加到含有溶解在丙酮中的化合物I的容器中以获得热溶液，然后将热溶液冷却至10至30℃(例如10℃、15℃、20℃、25℃或30℃)，使化合物I磷酸盐结晶为晶型I。
另一方面，本文提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的本发明所述的化合物I磷酸盐的晶型I和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
另一方面，本文提供了本发明所述的化合物I磷酸盐的晶型I；或本发明所述的含有化合物I磷酸盐的晶型I的药物组合物在制备用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症的药物中的用途。在一些实施方案中，与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。在一些实施方案中，癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
另一方面，本文提供了一种治疗、预防和/或防止受试者中与FGFR4相关的疾病或病症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的本发明所述的化合物I磷酸盐的晶型I；或本发明所述的含有化合物I磷酸盐的晶型I的药物组合物。在一些实施方案中，与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。在一些实施方案中，癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
另一方面，本文提供了本发明所述的化合物I磷酸盐的晶型I；或本发明所述的含有化合物I磷酸盐的晶型I的药物组合物，其可用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症。在一些实施方案中，与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。在一些实施方案中，癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
一方面，本文提供了具有式I-2结构的化合物I盐酸盐的晶型I(本文也称为式I-2的晶型I)：
在化合物I盐酸盐的晶型I的一些实施方案中，X-射线粉末衍射图基本上与图4相同。
另一方面，本文提供了一种制备化合物I盐酸盐的晶型I的方法，包括在10至30℃下将化合物I和盐酸在乙酸乙酯中合并以获得化合物I盐酸盐的晶型I。在该方法的一些实施方案中，盐酸的量是化合物I的1.1至1.5当量(如1.1当量、1.2当量、1.3当量、1.4当量或1.5当量)。在该方法的一些实施方案中，在10-30℃(如10℃、15℃、20℃、25℃或30℃)下将盐酸滴加到含有溶解在乙酸乙酯中的化合物I的容器中使化合物I盐酸盐结晶为晶型I。
另一方面，本文提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的本发明所述的化合物I盐酸盐的晶型I和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
另一方面，本文提供了本发明所述的化合物I盐酸盐的晶型I；或本发明所述的含有化合物I盐酸盐的晶型I的药物组合物在制备用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症的药物中的用途。在一些实施方案中，与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。在一些实施方案中，癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
另一方面，本文提供了一种治疗、预防和/或防止受试者中与FGFR4相关的疾病或病症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的本发明所述的化合物I盐酸盐的晶型I；或本发明所述的含有化合物I盐酸盐的晶型I的药物组合物。在一些实施方案中，与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。在一些实施方案中，癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
另一方面，本文提供了本发明所述的化合物I盐酸盐的晶型I；或本发明所述的含有化合物I盐酸盐的晶型I的药物组合物，其可用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症。在一些实施方案中，与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。在一些实施方案中，癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
一方面，本文提供了具有式I-3结构的化合物I马来酸盐的晶型I(本文也称为式I-3的晶型I)，其特征在于X-射线粉末衍射(XRPD)图包括2θ值为6.7±0.2°、8.2±0.2°和17.6±0.2°的特征峰。
在化合物I马来酸盐的晶型I的一些实施方案中，X-射线粉末衍射图包括2θ值为6.7±0.2°、8.2±0.2°和17.6±0.2°的特征峰，并且还任选地包括2θ值选自11.6±0.2°、12.1±0.2°和25.7±0.2°的一个或多个特征峰。在化合物I马来酸盐的晶型I的一些实施方案中，X射线粉末衍射图包括2θ值为6.7±0.2°、8.2±0.2°、9.4±0.2°、11.8±0.2°和25.6±0.2°的特征峰。
在化合物I马来酸盐的晶型I的一些实施方案中，X射线粉末衍射图包括2θ值为6.7±0.2°、8.2±0.2°、9.4±0.2°、11.8±0.2°和25.6±0.2°的特征峰，并且还任选地包括2θ值选自20.9±0.2°和24.2±0.2°的一个或多个特征峰。在化合物I马来酸盐的晶型I的一些实施方案中，X-射线粉末衍射图包括2θ值为6.7±0.2°、8.2±0.2°、11.6±0.2°、12.1±0.2°、17.6±0.2°和25.7±0.2°的特征峰。
在化合物I马来酸盐的晶型I的一些实施方案中，X-射线粉末衍射图包括2θ值为6.7±0.2°、8.2±0.2°、11.6±0.2°、12.1±0.2°、17.6±0.2°和25.7±0.2°的特征峰，并且还任选地包括2θ值选自9.5±0.2°、19.1±0.2°、19.5±0.2°和22.8±0.2°的一个或多个特征峰。在化合物I马来酸盐的晶型I的一些实施方案中，X-射线粉末衍射图包括2θ值为6.7±0.2°、8.2±0.2°、9.5±0.2°、11.6±0.2°、12.1±0.2°、17.6±0.2°、19.1±0.2°、19.5±0.2°、22.8±0.2°和25.7±0.2°的特征峰。
在化合物I马来酸盐的晶型I的一些实施方案中，X-射线粉末衍射图包括2θ值为6.7±0.2°、8.2±0.2°、9.5±0.2°、11.6±0.2°、12.1±0.2°、17.6±0.2°、19.1±0.2°、19.5±0.2°、22.8±0.2°和25.7±0.2°的特征峰，并且还任选地包括2θ值选自13.5±0.2°、16.0±0.2°、18.2±0.2°和18.6±0.2°的一个或多个特征峰。在化合物I马来酸盐的晶型I的一些实施方案中，X-射线粉末衍射图包括2θ值为6.7±0.2°、8.2±0.2°、9.5±0.2°、11.6±0.2°、12.1±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、17.6±0.2°、18.2±0.2°、18.6±0.2°、19.1±0.2°、19.5±0.2°、22.8±0.2°和25.7±0.2°的特征峰。
在化合物I马来酸盐的晶型I的一些实施方案中，X-射线粉末衍射图基本上与图7相同。
另一方面，本文提供了一种制备化合物I马来酸盐的晶型I的方法，包括在10至30℃下将化合物I和马来酸在乙酸乙酯中合并以获得化合物I马来酸盐的晶型I。在该方法的一些实施方案中，马来酸的量是化合物I的1.0至1.5当量(如1.0当量、1.1当量、1.2当量、1.3当量、1.4当量或1.5当量)。在该方法的一些实施方案中，在10-30℃(如10℃、15℃、20℃、25℃或30℃)下将马来酸滴加到含有溶解在乙酸乙酯中的化合物I的容器中使化合物I马来酸盐结晶为晶型I。
另一方面，本文提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的本发明所述的化合物I马来酸盐的晶型I和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
另一方面，本文提供了本发明所述的化合物I马来酸盐的晶型I；或本发明所述的含有化合物I马来酸盐的晶型I的药物组合物在制备用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症的药物中的用途。在一些实施方案中，与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。在一些实施方案中，癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
另一方面，本文提供了一种治疗、预防和/或防止受试者中与FGFR4相关的疾病或病症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的本发明所述的化合物I马来酸盐的晶型I；或本发明所述的含有化合物I马来酸盐的晶型I的药物组合物。在一些实施方案中，与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。在一些实施方案中，癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
另一方面，本文提供了本发明所述的化合物I马来酸盐的晶型I；或本发明所述的含有化合物I马来酸盐的晶型I的药物组合物，其可用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症。在一些实施方案中，与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。在一些实施方案中，癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
一方面，本文提供了具有式I-4结构的化合物I柠檬酸盐的晶型I(本文也称为式I-4的晶型I)：
在化合物I柠檬酸盐的晶型I的一些实施方案中，X-射线粉末衍射图基本上与图4相同。
另一方面，本文提供了一种制备化合物I柠檬酸盐的晶型I的方法，包括将含有化合物I和柠檬酸的热溶液在丙酮中冷却(例如将热溶液冷却至约5℃至30℃，例如5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃等)以获得化合物I柠檬酸盐的晶型I。在该方法的一些实施方案中，柠檬酸的量是化合物I的1.1至1.5当量(如1.1当量、1.2当量、1.3当量、1.4当量或1.5当量)。在该方法的一些实施方案中，将溶解在丙酮中的柠檬酸在30℃至56℃下(例如30℃、35℃、40℃、45℃、50℃或56℃)滴加到含有溶解在丙酮中的化合物I的容器中以获得热溶液，然后将热溶液冷却至10至30℃(例如10℃、15℃、20℃、25℃或30℃)，使化合物I柠檬酸盐结晶为晶型I。
另一方面，本文提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的本发明所述的化合物I柠檬酸盐的晶型I和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
另一方面，本文提供了本发明所述的化合物I柠檬酸盐的晶型I；或本发明所述的含有化合物I柠檬酸盐的晶型I的药物组合物在制备用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症的药物中的用途。在一些实施方案中，与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。在一些实施方案中，癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
另一方面，本文提供了一种治疗、预防和/或防止受试者中与FGFR4相关的疾病或病症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的本发明所述的化合物I柠檬酸盐的晶型I；或本发明所述的含有化合物I柠檬酸盐的晶型I的药物组合物。在一些实施方案中，与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。在一些实施方案中，癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
另一方面，本文提供了本发明所述的化合物I柠檬酸盐的晶型I；或本发明所述的含有化合物I柠檬酸盐的晶型I的药物组合物，其可用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症。在一些实施方案中，与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。在一些实施方案中，癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
一方面，本文提供了具有式I-5结构的化合物I甲苯磺酸盐的晶型I(本文也称为式I-5的晶型I)，其特征在于X-射线粉末衍射(XRPD)图包括2θ值为6.9±0.2°、14.6±0.2°和18.0±0.2°的特征峰。
在化合物I甲苯磺酸盐的晶型I的一些实施方案中，X-射线粉末衍射图包括2θ值为6.9±0.2°、14.6±0.2°和18.0±0.2°的特征峰，并且还任选地包括2θ值选自3.5±0.2°、9.2±0.2°和23.7±0.2°的一个或多个特征峰。在化合物I甲苯磺酸盐的晶型I的一些实施方案中，X射线粉末衍射图包括2θ值为3.5±0.2°、6.9±0.2°、9.2±0.2°、14.6±0.2°、18.0±0.2°和23.7±0.2°的特征峰。
在化合物I甲苯磺酸盐的晶型I的一些实施方案中，X射线粉末衍射图包括2θ值为3.5±0.2°、6.9±0.2°、9.2±0.2°、14.6±0.2°、18.0±0.2°和23.7±0.2°的特征峰，并且还任选地包括2θ值选自11.4±0.2°、12.0±0.2°和13.2±0.2°的一个或多个特征峰。在化合物I甲苯磺酸盐的晶型I的一些实施方案中，X-射线粉末衍射图包括2θ值为3.5±0.2°、6.9±0.2°、9.2±0.2°、11.4±0.2°、12.0±0.2°、13.2±0.2°、14.6±0.2°、18.0±0.2°和23.7±0.2°的特征峰。
在化合物I甲苯磺酸盐的晶型I的一些实施方案中，X-射线粉末衍射图包括2θ值为3.5±0.2°、6.9±0.2°、9.2±0.2°、11.4±0.2°、12.0±0.2°、13.2±0.2°、14.6±0.2°、18.0±0.2°和23.7±0.2°的特征峰，并且还任选地包括2θ值选自15.2±0.2°、16.2±0.2°和18.7±0.2°的一个或多个特征峰。在化合物I甲苯磺酸盐的晶型I的一些实施方案中，X-射线粉末衍射图包括2θ值为3.5±0.2°、6.9±0.2°、9.2±0.2°、11.4±0.2°、12.0±0.2°、13.2±0.2°、14.6±0.2°、15.2±0.2°、16.2±0.2°、18.0±0.2°、18.7±0.2°和23.7±0.2°的特征峰。
在化合物I甲苯磺酸盐的晶型I的一些实施方案中，X-射线粉末衍射图包括2θ值为3.5±0.2°、6.9±0.2°、9.2±0.2°、11.4±0.2°、12.0±0.2°、13.2±0.2°、14.6±0.2°、15.2±0.2°、16.2±0.2°、18.0±0.2°、18.7±0.2°和23.7±0.2°的特征峰，并且还任选地包括2θ值选自19.6±0.2°、20.9±0.2°、21.5±0.2°、22.3±0.2°、24.5±0.2°和27.0±0.2°的一个或多个特征峰。在化合物I甲苯磺酸盐的晶型I的一些实施方案中，X-射线粉末衍射图包括2θ值为3.5±0.2°、6.9±0.2°、9.2±0.2°、11.4±0.2°、12.0±0.2°、13.2±0.2°、14.6±0.2°、15.2±0.2°、16.2±0.2°、18.0±0.2°、18.7±0.2°、19.6±0.2°、20.9±0.2°、21.5±0.2°、22.3±0.2°、23.7±0.2°、24。.5±0.2°和27.0±0.2°的特征峰。
在化合物I甲苯磺酸盐的晶型I的一些实施方案中，X-射线粉末衍射图基本上与图13相同。
另一方面，本文提供了一种制备化合物I甲苯磺酸盐的晶型I的方法，包括在10至30℃下将化合物I与对甲苯磺酸在THF中合并已获得化合物I甲苯磺酸盐晶型I。在该方法的一些实施例中，对甲苯磺酸的量为化合物I的1.0至1.3当量(例如1.0当量、1.1当量、1.2当量或1.3当量)。在该方法的一些实施方案中，将对甲苯磺酸在10至30℃(例如10℃、15℃、20℃、25℃或30℃)下滴加到含有溶解在THF中的化合物I的容器中使化合物I甲苯磺酸盐结晶为晶型I。
另一方面，本文提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的本发明所述的化合物I甲苯磺酸盐的晶型I和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
另一方面，本文提供了本发明所述的化合物I甲苯磺酸盐的晶型I；或本发明所述的含有化合物I甲苯磺酸盐的晶型I的药物组合物在制备用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症的药物中的用途。在一些实施方案中，与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。在一些实施方案中，癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
另一方面，本文提供了一种治疗、预防和/或防止受试者中与FGFR4相关的疾病或病症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的本发明所述的化合物I甲苯磺酸盐的晶型I；或本发明所述的含有化合物I甲苯磺酸盐的晶型I的药物组合物。在一些实施方案中，与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。在一些实施方案中，癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
另一方面，本文提供了本发明所述的化合物I甲苯磺酸盐的晶型I；或本发明所述的含有化合物I甲苯磺酸盐的晶型I的药物组合物，其可用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症。在一些实施方案中，与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。在一些实施方案中，癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
一方面，本文提供了具有式I-5结构的化合物I苯磺酸盐的晶型I(本文也称为式I-5的晶型I)，其特征在于X-射线粉末衍射(XRPD)图包括2θ值为7.2±0.2°、14.9±0.2°、18.1±0.2°和24.7±0.2°的特征峰。
在化合物I苯磺酸盐的晶型I的一些实施方案中，X-射线粉末衍射图包括2θ值为7.2±0.2°、14.9±0.2°、18.1±0.2°和24.7±0.2°的特征峰，并且还任选地包括2θ值选自3.8±0.2°、9.7±0.2°和11.9±0.2°的一个或多个特征峰。在化合物I苯磺酸盐的晶型I的一些实施方案中，X射线粉末衍射图包括2θ值为3.8±0.2°、7.2±0.2°、9.7±0.2°、11.9±0.2°、14.9±0.2°、18.1±0.2°和24.7±0.2°的特征峰。
在化合物I苯磺酸盐的晶型I的一些实施方案中，X射线粉末衍射图包括2θ值为3.8±0.2°、7.2±0.2°、9.7±0.2°、11.9±0.2°、14.9±0.2°、18.1±0.2°和24.7±0.2°的特征峰，并且还任选地包括2θ值选自13.8±0.2°、16.4±0.2°和21.0±0.2°的一个或多个特征峰。在化合物I苯磺酸盐的晶型I的一些实施方案中，X-射线粉末衍射图包括2θ值为3.8±0.2°、7.2±0.2°、9.7±0.2°、11.9±0.2°、13.8±0.2°、14.9±0.2°、16.4±0.2°、18.1±0.2°、21.0±0.2°和24.7±0.2°的特征峰。
在化合物I苯磺酸盐的晶型I的一些实施方案中，X-射线粉末衍射图包括2θ值为3.8±0.2°、7.2±0.2°、9.7±0.2°、11.9±0.2°、13.8±0.2°、14.9±0.2°、16.4±0.2°、18.1±0.2°、21.0±0.2°和24.7±0.2°的特征峰，并且还任选地包括2θ值选自19.8±0.2°、20.3±0.2°和22.8±0.2°的一个或多个特征峰。在化合物I苯磺酸盐的晶型I的一些实施方案中，X-射线粉末衍射图包括2θ值为3.8±0.2°、7.2±0.2°、9.7±0.2°、11.9±0.2°、13.8±0.2°、14.9±0.2°、16.4±0.2°、18.1±0.2°、19.8±0.2°、20.3±0.2°、21.0±0.2°、22.8±0.2°和24.7±0.2°的特征峰。
在化合物I苯磺酸盐的晶型I的一些实施方案中，X-射线粉末衍射图基本上与图14相同。
另一方面，本文提供了一种制备化合物I苯磺酸盐的晶型I的方法，包括在10至30℃下将化合物I与苯磺酸在乙酸乙酯中合并已获得化合物I苯磺酸盐晶型I。在该方法的一些实施例中，苯磺酸的量为化合物I的1.0至1.3当量(例如1.0当量、1.1当量、1.2当量或1.3当量)。在该方法的一些实施方案中，将苯磺酸在10至30℃(例如10℃、15℃、20℃、25℃或30℃)下滴加到含有溶解在乙酸乙酯中的化合物I的容器中使化合物I苯磺酸盐结晶为晶型I。
另一方面，本文提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的本发明所述的化合物I苯磺酸盐的晶型I和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
另一方面，本文提供了本发明所述的化合物I苯磺酸盐的晶型I；或本发明所述的含有化合物I苯磺酸盐的晶型I的药物组合物在制备用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症的药物中的用途。在一些实施方案中，与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。在一些实施方案中，癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
另一方面，本文提供了一种治疗、预防和/或防止受试者中与FGFR4相关的疾病或病症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的本发明所述的化合物I苯磺酸盐的晶型I；或本发明所述的含有化合物I苯磺酸盐的晶型I的药物组合物。在一些实施方案中，与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。在一些实施方案中，癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
另一方面，本文提供了本发明所述的化合物I苯磺酸盐的晶型I；或本发明所述的含有化合物I苯磺酸盐的晶型I的药物组合物，其可用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症。在一些实施方案中，与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。在一些实施方案中，癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
一方面，本文提供了具有式I-8结构的化合物I琥珀酸盐的晶型I(本文也称为式I-8的晶型I)：
在化合物I琥珀酸盐的晶型I的一些实施方案中，X-射线粉末衍射图基本上与图23相同。
另一方面，本文提供了一种制备化合物I琥珀酸盐的晶型I的方法，包括将含有化合物I和琥珀酸的热溶液在丙酮中冷却(例如将热溶液冷却至约5℃至30℃，例如5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃等)以获得化合物I琥珀酸盐的晶型I。在该方法的一些实施方案中，琥珀酸的量是化合物I的1.1至1.5当量(如1.1当量、1.2当量、1.3当量、1.4当量或1.5当量)。在该方法的一些实施方案中，将溶解在丙酮中的琥珀酸在30℃至56℃下(例如30℃、35℃、40℃、45℃、50℃或56℃)滴加到含有溶解在丙酮中的化合物I的容器中以获得热溶液，然后将热溶液冷却至10至30℃(例如10℃、15℃、20℃、25℃或30℃)，使化合物I琥珀酸盐结晶为晶型I。
另一方面，本文提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的本发明所述的化合物I琥珀酸盐的晶型I和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
另一方面，本文提供了本发明所述的化合物I琥珀酸盐的晶型I；或本发明所述的含有化合物I琥珀酸盐的晶型I的药物组合物在制备用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症的药物中的用途。在一些实施方案中，与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。在一些实施方案中，癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
另一方面，本文提供了一种治疗、预防和/或防止受试者中与FGFR4相关的疾病或病症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的本发明所述的化合物I琥珀酸盐的晶型I；或本发明所述的含有化合物I琥珀酸盐的晶型I的药物组合物。在一些实施方案中，与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。在一些实施方案中，癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
另一方面，本文提供了本发明所述的化合物I琥珀酸盐的晶型I；或本发明所述的含有化合物I琥珀酸盐的晶型I的药物组合物，其可用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症。在一些实施方案中，与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。在一些实施方案中，癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
一方面，本文提供了具有式I-9结构的化合物I富马酸盐的晶型I(本文也称为式I-9的晶型I)：
在化合物I富马酸盐的晶型I的一些实施方案中，X-射线粉末衍射图基本上与图26相同。
另一方面，本文提供了一种制备化合物I富马酸盐的晶型I的方法，包括将含有化合物I和富马酸的热溶液在丙酮中冷却(例如将热溶液冷却至约5℃至30℃，例如5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃等)以获得化合物I富马酸盐的晶型I。在该方法的一些实施方案中，富马酸的量是化合物I的1.1至1.5当量(如1.1当量、1.2当量、1.3当量、1.4当量或1.5当量)。在该方法的一些实施方案中，将溶解在丙酮中的富马酸在30℃至56℃下(例如30℃、35℃、40℃、45℃、50℃或56℃)滴加到含有溶解在丙酮中的化合物I的容器中以获得热溶液，然后将热溶液冷却至10至30℃(例如10℃、15℃、20℃、25℃或30℃)，使化合物I富马酸盐结晶为晶型I。
另一方面，本文提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的本发明所述的化合物I富马酸盐的晶型I和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
另一方面，本文提供了本发明所述的化合物I富马酸盐的晶型I；或本发明所述的含有化合物I富马酸盐的晶型I的药物组合物在制备用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症的药物中的用途。在一些实施方案中，与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。在一些实施方案中，癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
另一方面，本文提供了一种治疗、预防和/或防止受试者中与FGFR4相关的疾病或病症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的本发明所述的化合物I富马酸盐的晶型I；或本发明所述的含有化合物I富马酸盐的晶型I的药物组合物。在一些实施方案中，与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。在一些实施方案中，癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
另一方面，本文提供了本发明所述的化合物I富马酸盐的晶型I；或本发明所述的含有化合物I富马酸盐的晶型I的药物组合物，其可用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症。在一些实施方案中，与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。在一些实施方案中，癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
一方面，本文提供了具有式I-10结构的化合物I草酸盐的晶型I(本文也称为式I-10的晶型I)：
在化合物I草酸盐的晶型I的一些实施方案中，X-射线粉末衍射图基本上与图29相同。
另一方面，本文提供了一种制备化合物I草酸盐的晶型I的方法，包括将含有化合物I和草酸的热溶液在丙酮中冷却(例如将热溶液冷却至约5℃至30℃，例如5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃等)以获得化合物I草酸盐的晶型I。在该方法的一些实施方案中，草酸的量是化合物I的1.1至1.5当量(如1.1当量、1.2当量、1.3当量、1.4当量或1.5当量)。在该方法的一些实施方案中，将溶解在丙酮中的草酸在30℃至56℃下(例如30℃、35℃、40℃、45℃、50℃或56℃)滴加到含有溶解在丙酮中的化合物I的容器中以获得热溶液，然后将热溶液冷却至10至30℃(例如10℃、15℃、20℃、25℃或30℃)，使化合物I草酸盐结晶为晶型I。
另一方面，本文提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的本发明所述的化合物I草酸盐的晶型I和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
另一方面，本文提供了本发明所述的化合物I草酸盐的晶型I；或本发明所述的含有化合物I草酸盐的晶型I的药物组合物在制备用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症的药物中的用途。在一些实施方案中，与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。在一些实施方案中，癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
另一方面，本文提供了一种治疗、预防和/或防止受试者中与FGFR4相关的疾病或病症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的本发明所述的化合物I草酸盐的晶型I；或本发明所述的含有化合物I草酸盐的晶型I的药物组合物。在一些实施方案中，与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。在一些实施方案中，癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
另一方面，本文提供了本发明所述的化合物I草酸盐的晶型I；或本发明所述的含有化合物I草酸盐的晶型I的药物组合物，其可用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症。在一些实施方案中，与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。在一些实施方案中，癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
方法
提供以下实施例以更好地说明本发明。除非另有明确说明，所有的份数和百分比均为重量，所有温度均为摄氏度。在实施例中使用以下缩写：
通用方法1：X射线粉末衍射(XRPD)
本发明中的XRPD图和数据根据如下通用规约收集。
仪器、参数和方法：
使用Bruker D8 Advance衍射仪(仪器ID:LY-01-034，θ-2θ测角仪，镍过滤，Lynxeye检测器)对每个样品进行XRPD检测。X-射线管电压和电流量分别被设定为40kV和40mA。使用收集软件(Diffrac Plus XRD Commander)在波长为从3.0到40度(2θ)或3.0到30度(2θ)(热台XRPD)的Cu Kα辐射下收集数据，使用增量为0.02°(2θ)度和0.2秒的扫描速率。与测量相关的典型误差可能由多种因素导致。因此，峰值被认为具有±0.2°2θ的典型相关误差。
零背景样品架的型号为24.6mm直径×1.0mm厚度，由MTI公司制造。热台样品架的制造商是上海威图仪器并且热台样品架的样板材料是铜。除非另有说明外，否则样品在测试前未经研磨。
峰的选择方法：
将收集的XRPD图导入MDI Jade。将测量的XRPD图与内部参考的样品图对齐，以确定样品的绝对峰位置。使用的内参是刚玉，刚玉的绝对峰位是根据刚玉池参数计算的。将样品的所有峰提取到一个有准确峰位置以及相对峰强度的表格中。2θ的典型误差为±0.2°2θ。与此测量相关的小错误可能由多种因素导致，包括：
(a)样品制备(例如样品高度)；
(b)仪器；
(c)校准；
(d)操作者(包括确定峰位置时出现的那些错误)，以及
(e)材料的性质(例如择优取向和透明度的误差)。
因此，峰值被认为具有±0.2°2θ的典型相关误差。无论两个相邻特征峰之间的2θ差值小于或大于0.2°2θ，两个特征峰中的一个或两个应当被任意地选择。优选地，当较高的强度峰具有肩峰时，无论较高强度峰与肩峰之间的2θ差值小于或大于0.2°2θ，优选地选择较高强度峰作为特征峰，并且未选择强度较低的肩峰作为特征峰。
通用方法2:差示扫描量热法(DSC)
使用TA Instruments Q200 DSC(仪器ID：LY-01-002)进行DSC分析。样品盘是铝制的，没有孔。样品重量为0.5mg至5mg。在50mL/min的氮气流下，以10℃/min的升温速率从平衡温度25℃至最高测试温度250℃对样品进行分析。
通用方法3.热重分析(TGA)
TGA测量使用TA Instruments Q500 TGA(仪器ID：LY-01-003)以40ml/min的速率使用氮气吹扫气体进行(高分辨率灵敏度3.0；升温10.00℃/min，分辨率5.0至150.00℃；升温10.00℃/min至300℃)。样品盘是铂金盘。样品重量为1mg至10mg。
通用方法4：动态蒸汽吸附(DVS)
使用如下仪器和参数进行DVS测试：
表1.DVS的参数
通用方法5：高效液相色谱法(HPLC)
HPLC系统型号：Thermo DIONEX U3000；
色谱柱型号：CERI L-Column C18 4.6×250mm，5μm色谱柱；
柱温：30℃；
进样量：10.00μL；
流动相A：H2O(10mM K2HPO4)；
流动相B：ACN-THF(v/v＝90:10)；
流速：(1.0)mL/min；
流动时间：52分钟；
洗脱梯度如表2所示：
表2.HPLC的洗脱梯度
| 时间(分) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 80 | 20 |
| 10 | 60 | 40 |
| 30 | 45 | 55 |
| 42 | 20 | 80 |
| 47 | 20 | 80 |
| 47.01 | 80 | 20 |
实施例1.化合物I磷酸盐的晶型I的制备
将化合物I(26.8mg)用丙酮(1.34ml)溶解在烧瓶中，在40℃下搅拌混合物，滴加在丙酮(0.10ml)中溶解的磷酸(6.9mg，化合物I的1.2当量)，立即发生沉淀。然后将混合物冷却至室温并搅拌过夜。通过离心收集固体并在氮气下干燥得到产物(化合物I的磷酸盐，式I-1)。
产物的XRPD图(图1)显示化合物I的磷酸盐的固体形式为结晶形式(在本文中称为式I-1的晶型I或化合物I的晶型I)。DSC热谱图(图2)显示化合物I的磷酸盐晶型在50-120℃具有宽的吸热峰，熔点在154℃。产物的TGA图(图3)显示化合物I的磷酸盐的晶型是无水的，并且在100℃之前存在约2.9％的重量损失，并且其已在154℃下分解。
实施例2.化合物I盐酸盐的晶型I的制备
将化合物I(26.8mg)用乙酸乙酯(5.4ml)溶解在烧瓶中，在室温下搅拌混合物，滴加溶解在甲醇(0.10ml)中的盐酸(5.9mg，化合物I的2.0当量)，立即发生沉淀，然后将混合物搅拌过夜。通过离心收集固体并在氮气下干燥，得到产物(化合物I的盐酸盐，式I-2)。
产物的XRPD图(图4)显示，化合物I的盐酸盐的固体形式为结晶形式(在本文中称为式I-2的晶型I或化合物I盐酸盐的晶型I)。DSC热谱图(图5)显示化合物I的盐酸盐的晶型在150℃之前具有宽的吸热峰，在150℃至250℃下具有两个连续的吸热峰，并且没有明显的熔融峰。产物的TGA图(图6)显示化合物I的盐酸盐的晶型在100℃之前具有约6.3％的重量损失，并且其已在174℃和241℃下分解。
实施例3.化合物I马来酸盐的晶型I的制备
将化合物I(309mg)用乙酸乙酯(75ml)溶解在烧瓶中，在室温下搅拌混合物，滴加溶于乙酸乙酯(0.2mol/ml，3.0ml)中的马来酸(化合物I的1.03当量)，立即发生沉淀，然后将混合物搅拌过夜。通过过滤收集固体并在35℃的真空下干燥，得到产物(化合物I的马来酸盐，式I-3)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.47(s,1H),10.07(s,1H),8.27(s,1H),7.60(s,1H),7.55(s,1H),6.78(d,1H),6.12(s,2H),4.93(s,2H),3.99–3.91(m,2H),3.81(dt,1H),3.63(s,2H),3.44(t,2H),3.19(s,2H),2.93(t,2H),2.82(dd,1H),2.64(t,4H),2.14(s,3H),1.98–1.88(m,2H),1.29(d,3H).
产物的1H-NMR数据显示化合物I与马来酸的摩尔比为1：1，产物的XRPD图(图7)显示化合物I的马来酸盐的固体形式为结晶形式(在本文中称为式I-3的晶型I或化合物I的晶型I)，并且图7中的主要峰和它们的相对强度示于下表3中。产物的DSC热谱图(图8)显示化合物I的马来酸盐的晶型熔点在181℃，并伴随有分解。产物的TGA图(图9)显示化合物I的马来酸盐的晶型是无水的，并且其已在174℃下分解。
表3.图7中的主要XRPD峰位及其相对强度
实施例4.化合物I柠檬酸盐的晶型I的制备
将化合物I(26.8mg)用丙酮(1.34ml)溶解在烧瓶中，在40℃下搅拌混合物，滴加溶解在丙酮(0.10ml)中的柠檬酸(11.5mg，化合物I的1.2当量)，立即发生沉淀。然后将混合物冷却至室温并搅拌过夜。收集固体，在氮气下干燥，得到产物(化合物I的柠檬酸盐，式I-4)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.46(s,1H),10.05(s,1H),8.25(s,1H),7.52(d,2H),6.75(d,1H),4.87(s,2H),4.02–3.91(m,2H),3.85–3.74(m,1H),3.32(d,2H),3.15(d,2H),2.73(d,2H),2.69(dd,,1H),2.75–2.65(m,7H),2.28(s,3H),2.12(s,3H),1.91(d,2H),1.30(d,3H).
产物的1H-NMR数据显示化合物I与柠檬酸的摩尔比为1：1，产物的XRPD图(图10)显示化合物I的柠檬酸盐的固体形式为结晶形式(在本文中称为式I-4的晶型I或化合物I柠檬酸盐的晶型I)。产物的DSC热谱图(图11)显示化合物I的柠檬酸盐的晶型熔点在160℃，并伴随有分解。产物的TGA图(图12)显示化合物I的柠檬酸盐的晶型是无水的并且在143℃下分解。
实施例5.化合物I甲苯磺酸盐的晶型I的制备
将化合物I(1.0g)用THF(20ml)溶解在烧瓶中，在室温下搅拌混合物，滴加溶解在THF(0.2M，10ml)中的对甲苯磺酸，10分钟后发生沉淀，然后将混合物搅拌5小时。通过过滤收集固体并在真空下在45℃下干燥以获得产物(化合物I的甲苯磺酸盐，式I-5)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),10.06(s,1H),8.26(s,1H),7.66(s,1H),7.53(s,1H),7.48(d,2H),7.11(d,2H),6.81(d,1H),4.94(s,2H),4.01(s,2H),3.98–3.91(m,2H),3.87–3.75(m,1H),3.56(s,4H),2.91(s,4H),2.82(dd,1H),2.64(dd,1H),2.28(s,3H),2.13(s,3H),1.99–1.86(m,2H),1.30(d,3H).
产物的1H-NMR数据显示化合物I与对甲苯磺酸的摩尔比为1：1，产物的XRPD图(图13)显示化合物I的甲苯磺酸盐的固体形式为结晶形式(在本文中称为式I-5的晶型I或化合物I的晶型I)，并且图13中的主要峰和它们的相对强度在下表4中示出。
表4图13中的主要XRPD峰位及其相对强度
实施例6.化合物I苯磺酸盐的晶型I的制备
将化合物I(1.0g)用乙酸乙酯(160ml)溶解在烧瓶中，在室温下搅拌混合物，滴加溶解在乙酸乙酯(0.2M，9.5ml)中的苯磺酸，5分钟后发生沉淀，然后将混合物搅拌16小时。通过过滤收集固体并在真空下在45℃下干燥以获得产物(化合物I的苯磺酸盐，式I-6)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.57(s,1H),10.06(s,1H),8.27(s,1H),7.67(s,1H),7.64–7.57(m,2H),7.51(s,1H),7.36–7.29(m,3H),6.88(d,1H),4.95(s,2H),4.03(s,2H),3.99–3.91(m,2H),3.88–3.74(m,1H),3.70–3.47(m,4H),3.00–2.87(m,5H),2.82(dd,1H),2.65(dd,1H),2.13(s,3H),1.97–1.84(m,2H),1.32(t,3H).
产物的1H-NMR数据显示化合物I与苯磺酸的摩尔比为1：1，产物的XRPD图(图14)显示化合物I的苯磺酸盐的固体形式为结晶形式(在本文中称为式I-6的晶型I或化合物I苯磺酸盐的晶型I)，并且图14中的主要峰和它们的相对强度在下表5中示出。
表5.图14中的主要XRPD峰位及其相对强度
| 峰位置(°2θ) | 相对强度(％) |
| 7.2 | 100.0 |
| 14.9 | 58.0 |
| 18.1 | 54.3 |
| 24.7 | 72.8 |
| 3.8 | 32.8 |
| 9.7 | 22.0 |
| 11.9 | 37.1 |
| 13.8 | 25.7 |
| 16.4 | 32.9 |
| 21.0 | 47.5 |
| 19.8 | 35.4 |
| 20.3 | 35.7 |
| 22.8 | 28.5 |
实施例7.化合物I L-苹果酸盐的晶型I的制备
将化合物I(26.8mg)用丙酮(1.34ml)溶解在烧瓶中，在40℃下搅拌混合物，滴加在丙酮(0.10ml)中溶解的L-苹果酸(8.0mg，化合物I的1.2当量的)。然后将混合物冷却至室温并搅拌40分钟，发生沉淀。通过离心收集固体，并用氮气干燥以获得产物(化合物I的L-苹果酸盐，式I-7)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.48(s,1H),10.05(s,1H),8.23(s,1H),7.52(s,2H),6.75(d,1H),4.88(s,2H),4.25(dd,1H),3.99–3.88(m,2H),3.80(dt,1H),3.29(t,2H),3.10(s,2H),2.92(t,2H),2.82(dd,1H),2.63(m,4H),2.44(dd,1H),2.27(s,3H),2.14(s,3H),1.97–1.88(m,2H),1.30(d,3H).
产物的1H-NMR数据表明，化合物I与L-苹果酸的摩尔比为1：1，经HPLC分析(图15)，产物纯度为99％。产物的XRPD图(图16)显示化合物I的L-苹果酸盐的固体形式为结晶形式(在本文中称为式I-7的晶型I或化合物IL-苹果酸盐的晶型I)。产物的DSC热谱图(图17)显示化合物I的L-苹果酸盐的晶型熔点在169℃，并伴随有分解。TGA图(图18)显示，产物是无光泽的并且在166℃下分解。
为了制备化合物I的L-苹果酸盐的固体形式，在早期探索阶段使用化合物I和苹果酸之间的摩尔比1：1.05。然而，尽管苹果酸是足够的，但溶液中没有固体沉淀。在尝试一些因素后，加入另外的苹果酸(化合物I的约0.15当量)，出乎意料地发生了沉淀。
实施例8.化合物I L-苹果酸盐的晶型I的制备
在40℃下将化合物L-苹果酸盐(42.91g)用丙酮(1.2L)和水(0.1L)溶解在烧瓶中以获得澄清溶液。将溶液在45℃下搅拌，加入溶解在丙酮和水中的L-苹果酸(1.72g)，冷却至室温，加入与丙酮(5ml)混合的晶种(257mg，化合物I L-苹果酸盐的0.5％w/w)(晶种得自实施例7)，搅拌2h，发生沉淀。然后将混合物冷却至-15℃并搅拌0.5小时，离心收集粗固体。通过于丙酮混合和搅拌将粗固体用丙酮洗涤。通过离心收集固体并用氮气干燥以获得产物(化合物I的L-苹果酸盐，式I-7)。
产物的XRPD图(图19)显示化合物I的L-苹果酸盐的固体形式为结晶形式(在本文中称为式I-7的晶型I或化合物IL-苹果酸盐的晶型I)，并且图19中的主要峰和它们的相对强度在下表6中示出。
表6.图19中的主要XRPD峰位及其相对强度
| 峰位置(°2θ) | 相对强度(％) |
| 6.8 | 39.9 |
| 8.3 | 81.8 |
| 9.5 | 37.9 |
| 11.9 | 68.7 |
| 25.7 | 100.0 |
| 21.0 | 58.1 |
| 24.4 | 76.6 |
| 13.6 | 37.4 |
| 19.0 | 50.4 |
| 22.8 | 63.7 |
| 28.1 | 66.2 |
实施例9.化合物I L-苹果酸盐的晶型I的制备
在装有丙酮(2.2L)和水(0.2L)的烧瓶中加入化合物I L-苹果酸盐(81.28g)，在50℃下搅拌，加入溶解在丙酮(80mL)中的L-苹果酸(3.27g)，过滤得到滤液。将滤液在50℃下搅拌，冷却至室温，加入与丙酮(8ml)混合的晶种(418mg，化合物I L-苹果酸盐的0.5％w/w)(晶种得自实施例7)，搅拌15小时，发生沉淀。然后将混合物冷却至-10℃并搅拌3小时，通过离心收集固体并用氮气干燥以获得产物(化合物I的L-苹果酸盐，式I-7)。
产物的XRPD图(图20)显示化合物I的L-苹果酸盐的固体形式为结晶形式(在本文中称为式I-7的晶型I或化合物IL-苹果酸盐的晶型I)，并且图20中的主要峰和它们的相对强度在下表7中示出。
表7.图20中的主要XRPD峰位及其相对强度
| 峰位置(°2θ) | 相对强度(％) |
| 6.7 | 49.9 |
| 8.2 | 82.1 |
| 9.4 | 41.3 |
| 11.8 | 100.0 |
| 25.6 | 81.1 |
| 20.7 | 63.0 |
| 24.1 | 72.1 |
| 13.5 | 46.7 |
| 19.0 | 73.2 |
| 22.7 | 61.2 |
| 28.1 | 67.0 |
实施例10.化合物I L-苹果酸盐的晶型I的制备
在装有丙酮(3.0L)和水(0.3L)的烧瓶中加入化合物I L-苹果酸盐(110.99g)，在47℃下搅拌，加入溶解在丙酮(110mL)中的L-苹果酸(4.41g)，过滤得到滤液。将滤液在48℃下搅拌，冷却至室温，加入与丙酮(22ml)混合的晶种(0.55g，化合物I L-苹果酸盐的0.5％w/w)(晶种得自实施例7)，搅拌15小时，发生沉淀。然后将混合物冷却至-11℃并搅拌3小时，通过离心收集固体并用氮气干燥以获得产物(化合物I的L-苹果酸盐，式I-7)。
产物的XRPD图(图21)显示化合物I的L-苹果酸盐的固体形式为结晶形式(在本文中称为式I-7的晶型I或化合物IL-苹果酸盐的晶型I)，并且图21中的主要峰和它们的相对强度在下表8中示出。
表8.图21中的主要XRPD峰位及其相对强度
| 峰位置(°2θ) | 相对强度(％) |
| 6.7 | 46.5 |
| 8.2 | 96.1 |
| 9.4 | 46.2 |
| 11.8 | 100.0 |
| 25.5 | 81.7 |
| 20.9 | 66.9 |
| 24.1 | 70.5 |
| 13.5 | 42.3 |
| 18.9 | 82.1 |
| 22.6 | 52.7 |
| 27.9 | 58.1 |
实施例11.化合物I L-苹果酸盐的晶型I的制备
在装有丙酮(11.1L)和水(1.2L)的烧瓶中加入化合物I L-苹果酸盐(412.54g)，在51℃下搅拌，加入溶解在丙酮中的L-苹果酸(16.52g)，过滤得到滤液。将滤液在50℃下搅拌，冷却至室温，加入与丙酮(41ml)混合的晶种(2.07g，化合物I L-苹果酸盐的0.5％w/w)(晶种得自实施例7)，搅拌15小时，发生沉淀然后将混合物冷却至-11℃并搅拌3小时，通过离心收集固体并用氮气干燥以获得产物(化合物I的L-苹果酸盐，式I-7)。
产物的XRPD图(图22)显示化合物I的L-苹果酸盐的固体形式为结晶形式(在本文中称为式I-7的晶型I或化合物IL-苹果酸盐的晶型I)，并且图22中的主要峰和它们的相对强度在下表9中示出。
表9.图22中的主要XRPD峰位及其相对强度。
实施例12.化合物I琥珀酸盐的晶型I的制备
将化合物I(26.8mg)用丙酮(1.34ml)溶解在烧瓶中，在40℃下搅拌混合物并滴加溶解在丙酮(0.20ml)中的琥珀酸(7.1mg，化合物I的1.2当量)。然后将混合物冷却至室温并搅拌30分钟，发生沉淀，然后将混合物搅拌过夜。通过离心收集固体，并在氮气下干燥，得到产物(化合物I的琥珀酸盐，式I-8)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.45(s,1H),12.13(s,0.5H),10.05(s,1H),8.24(s,1H),7.52(d,2H),6.74(d,1H),4.87(s,2H),3.95–3.93(m,2H),3.82–3.77(m,1H),3.29–3.24(m,3H),3.04(s,2H),2.92(dd,2H),2.82(dd,1H),2.64–2.60(m,3H),2.40(s,1H),2.22(s,3H),2.12(s,3H),1.90(d,2H),1.30(d,3H).
产物的1H-NMR光谱显示化合物I与琥珀酸的摩尔比为2：1，产物的XRPD图(图23)显示化合物I的琥珀酸盐的固体形式为结晶形式(在本文中称为式I-8的的晶型I或化合物I珀酸盐的晶型I)。产物的DSC热谱图(图24)显示，琥珀酸盐的晶型在100-140℃下具有弱吸热峰，熔点在160℃，并伴随分解。产物的TGA图(图25)显示化合物I的琥珀酸盐的晶型是无水的并且在130℃下分解。
实施例13.化合物I富马酸盐的晶型I的制备
将化合物I(26.8mg)用丙酮(1.34ml)溶解在烧瓶中，将混合物在40℃下搅拌，并滴加溶解在丙酮(0.10ml)中的富马酸(7.0mg，化合物I的1.2当量)。将混合物冷却至室温并搅拌20分钟，发生沉淀，然后将混合物搅拌过夜。离心收集固体，用氮气干燥，得到产物(化合物I的富马酸盐，式I-9)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.46(s,1H),10.06(s,1H),8.25(s,1H),7.51(d,2H),6.75(d,1H),6.60(s,1H),4.87(s,2H),3.96–3.93(m,2H),3.83–3.77(m,1H),3.29–3.24(m,3H),3.04(s,2H),2.92(dd,2H),2.82(dd,1H),2.64–2.59(m,3H),2.22(s,3H),2.11(s,3H),1.91(d,2H),1.30(d,3H).
产物的1H-NMR光谱显示化合物与富马酸的摩尔比为2：1，产物的XRPD图(图26)显示化合物I的富马酸盐的固体形式为结晶形式(在本文中称为式I-9的晶型I或化合物I富马酸盐的晶型I)。产物的DSC热谱图(图27)显示化合物I的富马酸盐的晶型在150至170℃具有弱的内热峰，熔点在160℃，并伴随有分解。产物的TGA图(图28)显示化合物I的富马酸盐的晶型是无水的并且在171℃下分解。
实施例14.化合物I草酸盐的晶型I的制备
将化合物I(26.8mg)用丙酮(1.34ml)溶解在烧瓶中，在40℃下搅拌混合物，滴加溶解在丙酮(0.10ml)中的二水合物草酸(7.6mg，化合物I的1.2当量的)，立即发生沉淀。然后将混合物冷却至室温并搅拌过夜。离心收集固体，用氮气干燥，得到产物(化合物I的草酸盐，式I-10)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,1H),10.08(s,1H),8.28(s,1H),7.56(d,2H),6.79(d,1H),4.91(s,2H),4.02–3.91(t,2H),3.88–3.76(m,1H),3.35(dd,4H),2.92(t,4H),2.82(dd,1H),2.65(dd,1H),2.43(s,3H),2.14(s,3H),1.93(d,2H),1.30(d,3H).
产物的1H-NMR光谱显示化合物I与草酸的摩尔比为2：1，产物的XRPD图(图29)显示化合物I的草酸盐的固体形式为结晶形式(在本文中称为式I-8的晶型I或化合物I草酸盐的晶型I)。产物的DSC热谱图(图30)显示化合物I的草酸盐的晶型熔点在180℃，并伴随有分解。产物的TGA图(图31)显示化合物I的草酸盐的晶型是无水的并且在174℃下分解。
实施例15.
将化合物I L-苹果酸盐(20mg)的晶型I在60℃下溶解于丙酮(1.5ml)中，得到澄清溶液。将溶液冷却至室温，并缓慢加入到甲基叔丁基醚(5ml)中，发生沉淀。将混合物搅拌10-40分钟，收集固体以获得产物。
产物的1H-NMR谱没有L-苹果酸的氢原子的特征峰，表明产物的固体形式不再是化合物I L-苹果酸盐的晶型I。
实施例16.
将化合物I L-苹果酸盐(20mg)的晶型I在60℃下溶解于THF(0.6ml)中，得到澄清溶液。将溶液冷却至室温，并缓慢加入到异丙基醚(5ml)中，发生沉淀。将混合物搅拌10-40分钟，收集固体以获得产物。
产物1H-NMR光谱显示化合物I与L-苹果酸盐的摩尔比为1：0.58-0.82，表明化合物I L-苹果酸盐的晶型I已经崩解。
实施例17.水溶性研究
通过视觉方法测定样品的水溶性。在25℃下将水逐渐加入具有已知量的样品的容器中。然后将混合物超声搅拌或处理，以使样品溶解于澄清溶液中。如果样品可以清楚地溶解在水中，则记录所消耗的水的量。如果溶液在0.1mg/ml下不透明，则其溶解度将报告为“<0.1”。如果在加入大量样品后溶液是澄清的，则其溶解度将被报告为“＞”最高浓度。结果如下表10所示：
表10.水溶性研究结果
| 样品 | 水溶性(mg/ml) |
| 化合物I马来酸盐的晶型I | 约0.1 |
| 化合物I柠檬酸盐的晶型I | 约2.5 |
| 化合物IL-苹果酸盐的晶型I | 约0.1 |
| 化合物I磷酸盐的晶型I | 约1.0 |
| 化合物I琥珀酸盐的晶型I | <0.1 |
| 化合物I富马酸盐的晶型I | <0.1 |
| 化合物I盐酸盐的晶型I | >25 |
| 化合物I草酸盐的晶型I | 约2.5 |
从上述表中可以看出，化合物I L-苹果酸盐的晶型I和化合物I马来酸盐的晶型I的水溶性为约0.1，这表明化合物I L-苹果酸盐的晶型I和化合物I马来酸盐的晶型I适合于口服药物的制造。
实施例18.晶体转化研究
比较XRPD图谱以观察在25℃/85％RH下储存24小时后，样品的晶型是否已经改变。从XRPD图中可以看出，化合物I磷酸盐和盐酸盐的晶型显然已经改变(图32和图33)，而其它结晶形式分别与它们的原始结晶形式相比没有改变。此外，化合物I磷酸盐的颜色已经从灰白色变为粉红色粉末，并且化合物I盐酸盐的固体形式已经从结晶变为无定形棕色粘性固体。
实施例19.吸湿性研究
样品的吸湿性通过使用上述DVS仪器和方法的动态蒸气吸附(DVS)来表征。结果显示在表11中：
表11.吸湿性研究的结果
从表11可以看出，化合物I马来酸盐的晶型I具有吸湿性，化合物IL-苹果酸盐的晶型I具有轻度吸湿性，化合物I草酸盐的晶型I也具有轻度吸湿性。
实施例20.PK研究
大鼠源和饲喂条件：
6至8周龄的健康SD大鼠购自北京维通利华实验动物技术有限公司。
SD大鼠饲养在独立通风笼(IVC)中，自由饮水和进食。IVC内的条件：温度：20至26℃；湿度：30至70％；通气频率：10-20次/h；昼夜节律：12h/12h。
被测样品悬浮液的制备
向装有钢球的涡旋混合器中加入待测样品(如化合物I马来酸盐的晶型I、化合物I甲苯磺酸盐的晶型I或化合物I L-苹果酸盐的晶型I)和吐温80，将混合物打碎至无明显颗粒，然后加入0.5wt％的甲基纤维素水溶液，超声处理15至20分钟，得到浓度为1mg/mL的待测样品悬浮液。
待测样品溶液的配制
向涡旋混合器中加入聚氧乙烯15羟基硬脂酸酯(solutol)和待测样品(例如化合物I苯磺酸盐的晶型I或化合物I草酸盐的晶型I)和DMSO，然后缓慢加入生理盐水，DMSO、solutol和生理盐水的体积比为1:1:8，搅拌得到浓度为1mg/mL的待测样品溶液。
血样的制备：
大鼠口服给药后0.25h、0.5h、1h、2h、3h、5h、7h、10h、24h，分别于眼眶采血。将血样置于以乙二胺四乙酸(EDTA)为抗凝剂的离心管中。5000rpm/min离心10min后，量取100μL血浆，-80℃保存。将50μL血浆和5μL输注液(VACN:VH2O＝1:1)和200μL含有维拉帕米(Verapamil)作为内标化合物的乙腈混合，然后在4℃下以4600rpm/min离心分离上清液。将上清液和水混合，得到血浆匀浆样品，上清液和水的体积比为1:2。
分析检测：
采用配备紫外检测器的正离子模式反相液相色谱串联质谱(LCMS/MS)对SD大鼠血浆中的化合物I进行定量分析。
进样体积：0.2μL；
色谱柱型号：Phenomenex Kinetex 5μm C18(100A(2.1*50)mm)色谱柱；
流动相A：VACN:VH2O＝5:95，H2O(0.1％HCOOH)；
流动相B：VACN:VH2O＝95:5，H2O(0.1％HCOOH)；
流速：0.6ml/min；
流动时间：3.80min；
洗脱梯度如表12所示：
表12.LCMS/MS的洗脱梯度
| 时间(min) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0.00 | 100 | 0 |
| 0.30 | 100 | 0 |
| 2.20 | 5.00 | 95.0 |
| 3.00 | 5.00 | 95.0 |
| 3.01 | 100 | 0 |
| 3.80 | 100 | 0 |
质谱仪参数：
离子源：电喷雾电离(ESI)；电离方式：正离子方式；气幕(CUR)：30.00Psi；离子源气体1(GS1)：50.00Psi；离子源气体2(GS2)：50.00Psi；离子喷雾电压(IS)：5500V；温度(透射电镜TEM)：600℃；碰撞气体(CAD)：8.00Psi；接口加热器(ihe)条件：打开；
表13中描述了其余参数：
表13.质谱仪的其余参数
(1)PK研究1
9只健康雄性SD大鼠随机均分为三组。将受试样品(如化合物I马来酸盐的晶型I的悬浮液、化合物I甲苯磺酸盐的晶型I的悬浮液或化合物I苯磺酸盐的晶型I的溶液)以10mg/kg的剂量经口管饲给每组中的每只大鼠。通过上述血样制备、分析检测得到PK研究1的结果如表14所示。
表14.PK研究1的结果
| 待测样品 | 性别 | Cmax(ng/mL) | AUClast(h*ng/mL) |
| 化合物I马来酸盐的晶型I的悬浮液 | ♂ | 806 | 2311 |
| 化合物I甲苯磺酸盐的晶型I的悬浮液 | ♂ | 608 | 2112 |
| 化合物I苯磺酸盐的晶型I的溶液 | ♂ | 889 | 2076 |
可以看出，待测样品具有基本相同的AUClast。
(2)PK研究2
9只健康雄性或雌性SD大鼠随机均分为三组。每组由三只雌性大鼠或三只雄性大鼠组成。将待测样品(如化合物I马来酸盐的晶型I的悬浮液、化合物I L-苹果酸盐晶型I的悬浮液或化合物I草酸盐晶型I的溶液)以10mg/kg的剂量通过口腔管饲法施用于每组的每只大鼠。经上述血样制备、分析检测得到的结果如表15所示。
表15.PK研究2的结果
从上表15可以看出在雄性组和雌性组中化合物I L-苹果酸盐的晶型I的悬浮液的AUC均高于化合物I马来酸盐的晶型I的悬浮液或化合物I草酸盐的晶型I的溶液的AUC。这表明化合物I L-苹果酸盐的晶型I的吸收优于其他样品，因此，它更适合用于治疗用途并且适合制备方便的口服制剂。
从PK研究1和PK研究2可以证实，化合物I L-苹果酸盐的晶型I在许多其他晶型中表现出最好的PK特性。
实施例21.化合物I L-苹果酸盐的晶型I的稳定性评价
(1)稳定性研究1
将化合物I L-苹果酸盐的晶型I放入每个小瓶中，然后分别置于以下实验条件下：
室温条件(实验台，打开)；
高温条件(烘箱，60℃，打开)；
加速条件(40±2℃，75±5％ RH，打开)；
光照条件(25±5℃，总照度不低于1.2x106 Lux·hr，近紫外线能量不低于200w·hr/m2，开启)；或者
氧化条件(打开)。
如图34或图35所示，每个样品在每个条件下的XRPD图是在第5天和第10天获得的。从这些XRPD图可以看出，化合物I L-苹果酸盐的晶型I在除氧化条件外的大多数条件下保持5天和10天不变。
(2)稳定性研究2
将化合物I L-苹果酸盐的晶型I放入每个小瓶中，然后分别置于以下实验条件下：
长期条件(25℃/60％ RH，敞开且避光；25℃/60％ RH，密封且避光)；或者
加速条件(40℃/75％ RH，敞开且避光；40℃/75％ RH，密封且避光)。
如图36或图37所示，每个上述条件下每个样品的XRPD图是在第7天和第17天获得的。从这些XRPD图可以看出，在7天和17天的长期条件或加速条件下，化合物I L-苹果酸盐的晶型I保持不变。
从稳定性研究1和稳定性研究2可以证实化合物I L-苹果酸盐的晶型I在多种实验条件下是稳定的。
(3)稳定性研究3
分别称取化合物I L-苹果酸盐的晶型I和化合物I(游离碱)于三个称量瓶中，分别置于以下实验条件下：
高温条件(60℃，敞开)；
高湿度条件(92.5％ RH，敞开)；以及
光照条件(5000Lux，90μw/cm2，敞开)。
在第0天和第5天，分别测定上述实验条件下化合物I L-苹果酸盐的晶型I和化合物I(游离碱)的总杂质。结果如下表16所示。
表16.稳定性研究3的结果
从表16的结果可以看出，本发明化合物I L-苹果酸盐的晶型I在上述三种实验条件下都比化合物I(游离碱)稳定得多。例如，化合物I(游离碱)在第5天在高温条件下的总杂质百分比为11.67％，这几乎是第0天化合物I(游离碱)中总杂质百分比的292倍(0.04％)，而本发明化合物I L-苹果酸盐的晶型I在第5天在高温条件下的总杂质百分比仅为0.27％，仅是第0天化合物I L-苹果酸盐的晶型I中总杂质百分比(0.06％)的4.5倍，也就是说，本发明化合物I L-苹果酸盐的晶型I的稳定性几乎是化合物I(游离碱)的55倍。
因此，可以得出结论，本发明的化合物I L-苹果酸盐的晶型I表现出比化合物I(游离碱)意想不到的更好的稳定性。
由上可见，本发明化合物I L-苹果酸盐的晶型I具有多种优良性质，例如物理化学稳定性和吸湿性等，其可以保证以化合物I为活性成分的药物长期贮存时具有良好的工业质量稳定性和质量均一性，例如，晶型不受湿度、温度、光照等影响。更重要的是，最高的AUC可以证明化合物I L-苹果酸盐的晶型I与其他晶型相比具有增强的生物利用度，这使其更适合于治疗用途。
此外，本领域技术人员应当理解，与化合物I(游离碱)相比，本发明化合物I L-苹果酸盐的晶型I表现出更优异的性质，包括但不限于理化稳定性、溶解性、PK特性、吸湿性等。
本申请中引用的专利、专利申请和出版物在内的所有参考文献全部通过引用方式整体并入本文，如同其中每一个都被单独并入一样。此外，应当理解，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改变或修改而不脱离所附权利要求限定的本发明的范围。因此，本发明不限于所公开的实施例。相反，本发明旨在考虑到本公开内容和由本文所附权利要求限定的发明，在允许的最大程度上覆盖所公开的实施例以及落入本发明的范围和精神内的其他实施例。
Claims (132)
1.化合物IL-苹果酸盐的晶型I，
其特征在于X-射线粉末衍射图包括2θ值为6.7±0.2°、8.2±0.2°和9.4±0.2°的特征峰。
2.根据权利要求1所述的化合物IL-苹果酸盐的晶型I，其中所述X-射线粉末衍射图还包括2θ值选自11.8±0.2°和25.6±0.2°的一个或两个特征峰；优选地，所述X-射线粉末衍射图包括2θ值为6.7±0.2°、8.2±0.2°、9.4±0.2°、11.8±0.2°和25.6±0.2°的特征峰。
3.根据权利要求1或2所述的化合物IL-苹果酸盐的晶型I，其中所述X-射线粉末衍射图还包括2θ值选自20.9±0.2°和24.2±0.2°的一个或两个特征峰；优选地，所述X-射线粉末衍射图包括2θ值为6.7±0.2°、8.2±0.2°、9.4±0.2°、11.8±0.2°、20.9±0.2°、24.2±0.2°和25.6±0.2°的特征峰。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物I L-苹果酸盐的晶型I，其中所述X-射线粉末衍射图还包括2θ值选自13.5±0.2°和19.0±0.2°的一个或两个特征峰；优选地，所述X-射线粉末衍射图包括2θ值为6.7±0.2°、8.2±0.2°、9.4±0.2°、11.8±0.2°、13.5±0.2°、19.0±0.2°、20.9±0.2°、24.2±0.2°和25.6±0.2°的特征峰。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物I L-苹果酸盐的晶型I，其中所述X-射线粉末衍射图还包括2θ值选自22.7±0.2°和28.0±0.2°的一个或两个特征峰。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物IL-苹果酸盐的晶型I，其中所述X-射线粉末衍射图包括2θ值为6.7±0.2°、8.2±0.2°、9.4±0.2°、11.8±0.2°、13.5±0.2°、19.0±0.2°、20.9±0.2°、22.7±0.2°24.2±0.2°、25.6±0.2°和28.0±0.2°的特征峰。
7.根据权利要求1-6中任一项的化合物IL-苹果酸盐的晶型I，其中所述X-射线粉末衍射图基本上与图16、图19、图20、图21或图22相同。
8.一种制备权利要求1-7中任一项所述的化合物I L-苹果酸盐的晶型I的方法，包括将含有化合物I和L-苹果酸的热溶液在丙酮中冷却，并搅拌结晶以获得化合物IL-苹果酸盐的晶型I。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述L-苹果酸的量是化合物I的1.1-1.5当量。
10.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-7中任一项所述的化合物IL-苹果酸盐的晶型I和至少一种药学上可接受的赋形剂。
11.权利要求1-7中的任一项所述的化合物IL-苹果酸盐的晶型I；或权利要求10所述的药物组合物在制备用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症的药物中的用途。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
14.一种治疗、预防和/或防止受试者中与FGFR4相关的疾病或病症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的权利要求1-7中任一项所述的化合物IL-苹果酸盐的晶型I；或权利要求10所述的药物组合物。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
17.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物IL-苹果酸盐的晶型I；或根据权利要求10所述的药物组合物，可用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症。
18.化合物I磷酸盐的晶型I，
其特征在于X-射线粉末衍射图基本上与图1相同。
19.一种制备权利要求18所述的化合物I磷酸盐的晶型I的方法，包括将含有化合物I和磷酸的热溶液在丙酮中冷却，并搅拌结晶以获得化合物I磷酸盐的晶型I。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述磷酸的量是化合物I的1.1至1.5当量。
21.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求18的化合物I磷酸盐的晶型I和至少一种药学上可接受的赋形剂。
22.权利要求18所述的化合物I磷酸盐的晶型I；或权利要求21所述的药物组合物在制备用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症的药物中的用途。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。
24.根据权利要求23所述的用途，其中所述癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
25.一种治疗、预防和/或防止受试者中与FGFR4相关的疾病或病症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的权利要求18所述的化合物I磷酸盐的晶型I；或权利要求21所述的药物组合物。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
28.根据权利要求18所述的化合物I磷酸盐的晶型I；或根据权利要求21所述的药物组合物可用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症。
29.化合物I盐酸盐的晶型I，
其特征在于X-射线粉末衍射图基本上与图4相同。
30.一种制备权利要求29所述的化合物I盐酸盐的晶型I的方法，包括将含有化合物I和盐酸的热溶液冷却在乙酸乙酯中，并搅拌结晶以获得化合物I盐酸盐的晶型I。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述盐酸的量为化合物I的1.1至1.5当量。
32.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求29所述的化合物I盐酸盐的晶型I和至少一种药学上可接受的赋形剂。
33.权利要求29所述的化合物I盐酸盐的晶型I；或权利要求32所述的药物组合物在制备用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症的药物中的用途。
34.根据权利要求33所述的用途，其中所述与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。
35.根据权利要求34所述的用途，其中所述癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
36.一种治疗、预防和/或防止受试者中与FGFR4相关的疾病或病症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的权利要求29所述的化合物I盐酸盐的晶型I；或权利要求32所述的药物组合物。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
39.根据权利要求29所述的化合物I盐酸盐的晶型I；或根据权利要求32所述的药物组合物，可用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症。
40.化合物I马来酸盐的晶型I，
其特征在于X-射线粉末衍射图包括2θ值为7-0.2°、8.2±0.2°和17.6±0.2°的特征峰。
41.根据权利要求40所述的马来酸化合物I的晶型I，其中所述X-射线粉末衍射图还包括2θ值选自11.6±0.2°、12.1±0.2°和25.7±0.2°的一个或多个特征峰；优选地，所述X-射线粉末衍射图图包括2θ值为6.7±0.2°、8.2±0.2°、11.6±0.2°、12.1±0.2°、17.6±0.2°和25.7±0.2°的特征峰。
42.根据权利要求40或41所述的马来酸化合物I的晶型I，其中所述x射线粉末衍射图还包括2θ值选自9.5±0.2°、19.1±0.2°、19.5±0.2°和22.8±0.2°的一个或多个特征峰；优选地，所述X-射线粉末衍射图包括2θ值为6.7±0.2°、8.2±0.2°、9.5±0.2°、11.6±0.2°、12.1±0.2°、17.6±0.2°、19.1±0.2°、19.5±0.2°、22.8±0.2°和25.7±0.2°的特征峰。
43.根据权利要求40-42中任一项所述的马来酸化合物I的晶型I，其中所述x射线粉末衍射图还包括2θ值选自13.5±0.2°、16.0±0.2°、18.2±0.2°和18.6±0.2°的一个或多个特征峰。
44.根据权利要求40-43中任一项所述的马来酸化合物I的晶型I，其中所述X-射线粉末衍射图包括2θ值为6.7±0.2°、8.2±0.2°、9.5±0.2°、11.6±0.2°、12.1±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、17.6±0.2°、18.2±0.2°、18.6±0.2°、19.1±0.2°、19.5±0.2°、22.8±0.2°和25.7±0.2°的特征峰。
45.根据权利要求40-44中任一项所述的马来酸化合物I的晶型I，其中所述x射线粉末衍射图基本上与图7相同。
46.一种制备权利要求40-45中任一项所述的马来酸化合物I的晶型I的方法，包括将含有化合物I和马来酸的热溶液冷却在乙酸乙酯中，并搅拌结晶以获得马来酸化合物I的晶型I。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述马来酸的量为1.0-1.5当量化合物I。
48.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求40-45中任一项所述的化合物I马来酸盐的晶型I和至少一种药学上可接受的赋形剂。
49.权利要求40-45中任一项所述的化合物I马来酸盐的晶型I；或权利要求48所述的药物组合物在制备用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症的药物中的用途。
50.根据权利要求49所述的用途，其中所述与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。
51.根据权利要求50所述的用途，其中所述癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
52.一种治疗、预防和/或防止受试者中与FGFR4相关的疾病或病症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的权利要求40-45任一项所述的化合物I马来酸盐的晶型I；或权利要求48所述的药物组合物。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
55.根据权利要求40-45中任一项所述的化合物I马来酸盐的晶型I；或根据权利要求48所述的药物组合物，可用于治疗，预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症。
56.化合物I柠檬酸盐的晶型I，
其特征在于X-射线粉末衍射图基本上与图10相同。
57.一种制备权利要求56所述的柠檬酸盐化合物I的晶型I的方法，包括在丙酮中冷却含有化合物I和柠檬酸的热溶液，并搅拌结晶以获得化合物I柠檬酸盐的晶型I。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述柠檬酸的量为化合物I的1.1至1.5当量。
59.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求56所述的化合物I柠檬酸盐的晶型I和至少一种药学上可接受的赋形剂。
60.权利要求56所述的化合物I柠檬酸盐的晶型I；或权利要求59所述的药物组合物在制备用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症的药物中的用途。
61.根据权利要求60所述的用途，其中所述与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。
62.根据权利要求61所述的用途，其中所述癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
63.一种治疗、预防和/或防止受试者中与FGFR4相关的疾病或病症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的权利要求56所述的化合物I柠檬酸盐的晶型I；或权利要求59所述的药物组合物。
64.根据权利要求63所述的方法，其中所述与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。
65.根据权利要求64所述的方法，其中所述癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
66.根据权利要求56所述的化合物I柠檬酸盐的晶型I；或根据权利要求59所述的药物组合物，可用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症。
67.化合物I的晶型I为甲苯磺酸盐，
其特征在于X-射线粉末衍射图包括2θ值为6.9±0.2°、14.6±0.2°和18.0±0.2°的特征峰。
68.根据权利要求67所述的化合物I甲苯磺酸盐的晶型I，其中所述x射线粉末衍射图还包括2θ值选自3.5±0.2°、9.2±0.2°和23.7±0.2°的一个或多个特征峰；优选地，所述X-射线粉末衍射图图包括2θ值为3.5±0.2°、6.9±0.2°、9.2±0.2°、14.6±0.2°、18.0±0.2°和23.7±0.2°的特征峰。
69.根据权利要求67或68所述的化合物I甲苯磺酸盐的晶型I，其中所述x射线粉末衍射图还包括2θ值选自11.4±0.2°、12.0±0.2°和13.2±0.2°的一个或多个特征峰；优选地，所述X-射线粉末衍射图包括2θ值为3.5±0.2°、6.9±0.2°、9.2±0.2°、11.4±0.2°、12.0±0.2°、13.2±0.2°、14.6±0.2°、18.0±0.2°和23.7±0.2°的特征峰。
70.根据权利要求67-69中任一项所述的化合物I甲苯磺酸盐的晶型I，其中所述x射线粉末衍射图还包括2θ值选自15.2±0.2°、16.2±0.2°和18.7±0.2°的一个或多个特征峰；优选地，所述X-射线粉末衍射图包括2θ值为3.5±0.2°、6.9±0.2°、9.2±0.2°、11.4±0.2°、12.0±0.2°、13.2±0.2°、14.6±0.2°、15.2±0.2°、16.2±0.2°、18.0±0.2°、18.7±0.2°和23.7±0.2°的特征峰。
71.根据权利要求67-70中任一项所述的化合物I甲苯磺酸盐的晶型I，其中所述x射线粉末衍射图还包括2θ值选自19.6±0.2°、20.9±0.2°、21.5±0.2°、22.3±0.2°、24.5±0.2°和27.0±0.2°的一个或多个特征峰。
72.根据权利要求67-71中任一项所述的化合物I甲苯磺酸盐的晶型I，其中所述x射线粉末衍射图包括2θ值为3.5±0.2°、6.9±0.2°、9.2±0.2°、11.4±0.2°、12.0±0.2°、13.2±0.2°、14.6±0.2°、15.2±0.2°、16.2±0.2°、18.0±0.2°、18.7±0.2°、19.6±0.2°、20.9±0.2°、21.5±0.2°、22.3±0.2°、23.7±0.2°、24.5±0.2°和27.0±0.2°的特征峰。
73.根据权利要求67-72中任一项所述的化合物I甲苯磺酸盐的晶型I，其中所述x射线粉末衍射图与图13基本相同。
74.一种制备权利要求67至73中的任一项所述的化合物I甲苯磺酸盐的晶型I的方法，包括将含有化合物I和对甲苯磺酸的热溶液在THF中冷却，并搅拌结晶以获得化合物I甲苯磺酸盐的晶型I。
75.根据权利要求74的方法，其中所述对甲苯磺酸的量是化合物I的1.0-1.3当量化合物I。
76.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求67-73中任一项所述的化合物I甲苯磺酸盐的晶型I和至少一种药学上可接受的赋形剂。
77.权利要求67-73中任一项所述的化合物I甲苯磺酸盐的晶型I；或权利要求76所述的药物组合物在制备用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症的药物中的用途。
78.根据权利要求77的所述用途，其中所述与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。
79.根据权利要求78的所述用途，其中所述癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
80.一种治疗、预防和/或防止受试者中与FGFR4相关的疾病或病症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的权利要求67-73中任一项所述的化合物I甲苯磺酸盐的晶型I；或权利要求76所述的药物组合物。
81.根据权利要求80所述的方法，其中所述与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。
82.根据权利要求81所述的方法，其中所述癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
83.根据权利要求67-73中任一项所述的化合物I甲苯磺酸盐的晶型I；或根据权利要求76所述的药物组合物，可用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症的。
84.化合物I苯磺酸盐的晶型I，
其特征在于X-射线粉末衍射图包括2θ值为7.2±0.2°、14.9±0.2°、18.1±0.2°和24.7±0.2°的特征峰。
85.根据权利要求84所述的化合物I苯磺酸盐的晶型I，其中所述x射线粉末衍射图还包括2θ值选自3.8±0.2°、9.7±0.2°和11.9±0.2°一个或多个特征峰；优选地，所述X-射线粉末衍射图包括2θ值为3.8±0.2°、7.2±0.2°、9.7±0.2°、11.9±0.2°、14.9±0.2°、18.1±0.2°和24.7±0.2°的特征峰。
86.根据权利要求84或85所述的化合物I苯磺酸盐的晶型I，其中所述X-射线粉末衍射图还包括2θ值选自13.8±0.2°、16.4±0.2°和21.0±0.2°的一个或多个特征峰；优选地，所述X-射线粉末衍射图包括2θ值为3.8±0.2°、7.2±0.2°、9.7±0.2°、11.9±0.2°、13.8±0.2°、14.9±0.2°、16.4±0.2°、18.1±0.2°、21.0±0.2°和24.7±0.2°的特征峰。
87.根据权利要求84-86中任一项所述的化合物I苯磺酸盐的晶型I，其中所述x射线粉末衍射图还包括2θ值选自19.8±0.2°、20.3±0.2°和22.8±0.2°一个或多个特征峰。
88.根据权利要求84-87中任一项所述的化合物I的晶型I，其中所述X-射线粉末衍射图包括2θ值为3.8±0.2°、7.2±0.2°、9.7±0.2°、11.9±0.2°、13.8±0.2°、14.9±0.2°、16.4±0.2°、18.1±0.2°、19.8±0.2°、20.3±0.2°、21.0±0.2°、22.8±0.2°和24.7±0.2°的特征峰。
89.权利要求84-88中任一项所述的化合物I苯磺酸盐的晶型I，其中所述X-射线粉末衍射图基本上与图14相同。
90.一种制备权利要求84至89中任一项所述的化合物I苯磺酸盐的晶型I的方法，包括在乙酸乙酯中冷却含有化合物I和苯磺酸的热溶液，并搅拌结晶以获得化合物I的苯磺酸盐的晶型I。
91.根据权利要求90所述的方法，其中所述苯磺酸的量是化合物I的1.0-1.3当量化合物I。
92.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求84-89中任一项所述的化合物I苯磺酸盐的晶型I和至少一种药学上可接受的赋形剂。
93.权利要求84-89中任一项所述的化合物I苯磺酸盐的晶型I；或权利要求92所述的药物组合物在制备用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症的药物中的用途。
94.根据权利要求93所述的用途，其中所述与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。
95.根据权利要求94所述的用途，其中所述癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
96.一种治疗、预防和/或防止受试者中与FGFR4相关的疾病或病症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的权利要求84-89中任一项所述的化合物I苯磺酸盐的晶型I；或权利要求92所述的药物组合物。
97.根据权利要求96所述的方法，其中所述与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。
98.根据权利要求97所述的方法，其中所述癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
99.根据权利要求84-89中任一项所述的化合物I苯磺酸盐的晶型I；或根据权利要求92所述的药物组合物，可用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症。
100.化合物I琥珀酸盐的晶型I，
其特征在于X-射线粉末衍射图基本上与图23相同。
101.一种制备权利要求100所述的化合物I琥珀酸盐晶型I的方法，包括将含有化合物I和琥珀酸的热溶液在丙酮中冷却，搅拌析晶，得到化合物I琥珀酸盐的晶型I。
102.根据权利要求101所述的方法，其中所述琥珀酸的量是化合物I的1.1至1.5当量。
103.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求102所述的化合物I琥珀酸盐的晶型I和至少一种药学上可接受的赋形剂。
104.权利要求102所述的化合物I琥珀酸盐的晶型I；或权利要求103所述的药物组合物在制备用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症的药物中的用途。
105.根据权利要求104所述的用途，其中所述与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。
106.根据权利要求105所述的用途，其中所述癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
107.一种治疗、预防和/或防止受试者中与FGFR4相关的疾病或病症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的权利要求102的所述的化合物I琥珀酸盐的晶型I；或项103所述的药物组合物。
108.根据权利要求107所述的方法，其中所述与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。
109.根据权利要求108所述的方法，其中所述癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
110.根据权利要求100所述的化合物I琥珀酸盐的晶型I；或根据权利要求103所述的药物组合物，可用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症。
111.化合物I富马酸盐的晶型I，
其特征在于X-射线粉末衍射图基本上与图26相同。
112.一种制备权利要求111所述的化合物I富马酸盐的晶型I的方法，包括在丙酮中冷却含有化合物I和富马酸的热溶液，并搅拌结晶以获得化合物I富马酸盐的晶型I。
113.根据权利要求112所述的方法，其中所述富马酸的量是化合物I的1.1至1.5当量。
114.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求111所述的化合物I富马酸盐的晶型I和至少一种药学上可接受的赋形剂。
115.权利要求111所述的化合物I富马酸盐的晶型I；或权利要求114所述的药物组合物在制备用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症的药物中的用途。
116.根据权利要求115所述的用途，其中所述与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。
117.根据权利要求116所述的用途，其中所述癌症选自肝癌，头颈癌，食管癌，胃癌，前列腺癌，卵巢癌，肺癌，乳腺癌，横纹肌瘤和/或结直肠癌。
118.一种治疗、预防和/或防止受试者中与FGFR4相关的疾病或病症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的权利要求111所述的化合物I富马酸盐的晶型I；或权利要求114所述的药物组合物。
119.根据权利要求118所述的方法，其中所述与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。
120.根据权利要求119所述的方法，其中所述癌症选自肝癌，头颈癌，食管癌，胃癌，前列腺癌，卵巢癌，肺癌，乳腺癌，横纹肌瘤和/或结直肠癌。
121.根据第111项所述的化合物I富马酸盐的晶型I；或根据权利要求114所述的药物组合物，可用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症。
122.化合物I草酸盐的晶型I，
其特征在于X-射线粉末衍射图基本上与图29相同。
123.一种制备权利要求122所述的化合物I草酸盐的晶型I的方法，包括将含有化合物I和草酸的热溶液在丙酮中冷却，搅拌析晶，得到化合物I草酸盐的晶型I。
124.根据权利要求123所述的化合物I草酸盐的晶型I的方法，其中草酸的量是化合物I的1.1-1.5当量。
125.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求122所述的化合物I草酸盐的晶型I和至少一种药学上可接受的赋形剂。
126.权利要求122所述的化合物I草酸盐的晶型I；或权利要求125所述的药物组合物在制备用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症的药物中的用途。
127.根据权利要求126所述的用途，其中所述与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。
128.根据第127项所述的用途，其中所述癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
129.一种治疗、预防和/或防止受试者中与FGFR4相关的疾病或病症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的权利要求122所述的化合物I草酸盐的晶型I；或权利要求125所述的药物组合物。
130.根据权利要求129所述的方法，其中与FGFR4相关的疾病或病症是癌症。
131.根据权利要求130所述的方法，其中所述癌症选自肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、横纹肌瘤和/或结直肠癌。
132.根据权利要求122所述的化合物I草酸盐的晶型I；或权利要求125所述的药物组合物，可用于治疗、预防和/或防止与FGFR4相关的疾病或病症。
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