JP2017214411A - Fgfr4阻害剤としての縮環二環式ピリジル誘導体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】下式で例示される縮環二環式ピリジル誘導体化合物。
【選択図】なし
Description
本発明は、二環式ピリジル誘導体化合物、FGFR4を阻害するためのそれらの使用、
および前記化合物を使用する疾患の処置方法を提供する。
正常な成長ならびに組織修復および再構築には、成長因子およびその受容体の活性化を
特異的に細やかに制御することが必要となる。線維芽細胞成長因子(FGF)は、多種多
様な組織で発達的に調節され、発現している、20を超える構造的に関連したポリペプチ
ドのファミリーを構成している。FGFは、増殖、細胞移動および分化を刺激し、骨格お
よび四肢の発達、創傷治癒、組織修復、造血、血管形成、および腫瘍形成において主要な
役割を果たしている(Ornitz, Novartis Found Symp 232: 63-76; discussion 76-80, 27
2-82 (2001)において概説)。
RPTK)ファミリーに属する特定な細胞表面受容体によって媒介される。これらのタン
パク質は、細胞外リガンド結合ドメインと、単一の膜貫通ドメインと、FGFの結合にお
けるリン酸化を進行させる細胞内チロシンキナーゼドメインとで構成される。これまでに
、4種のFGFR:FGFR1(Flg、fms様遺伝子、flt−2、bFGFR、N
−bFGFRまたはCek1とも称される)、FGFR2(Bek−Bacterial
Expressed Kinase−、KGFR、Ksam、KsamlおよびCek
3とも称される)、FGFR3(Cek2とも称される)、ならびにFGFR4、が同定
されている。成熟したFGFRは全て、アミノ末端シグナルペプチド、3つの細胞外免疫
グロブリン様ドメイン(IgドメインI、IgドメインII、IgドメインIII)、さ
らにIgドメイン間の酸性領域(「酸性ボックス」ドメイン)、膜貫通ドメイン、および
細胞内キナーゼドメイン(Ullrich and Schlessinger, Cell 61: 203,1990 ; Johnson an
d Williams (1992) Adv. Cancer Res. 60 1-41)からなる共通構造を有する。別個のFG
FRアイソフォームは、異なるFGFリガンドに対して異なる結合親和性を有する。
む、いくつかのヒトの癌と関係づけられてきた。最近、FGFR4が、特に肝臓癌におい
て、重要な役割を有している可能性があることが報告された(PLoS One, 2012, volume 7
, 36713)。また他の研究では、FGFR4またはそのリガンドFGF19は、乳癌、膠
芽腫、前立腺、横紋筋肉腫、胃、卵巣、肺、結腸癌を含む他の癌型との密接な関係が示さ
れている(Int. J. Cancer 1993; 54:378-382、Oncogene 2010; 29:1543-1552、Cancer R
es 2010; 70:802-812、Cancer Res 2011; 71:4550-4561、Clin Cancer Res 2004; 10:616
9-6178、Cancer Res 2013; 73:2551-2562、Clin Cancer Res 2012; 18:3780-3790、J. Cl
in. Invest. 2009; 119:3395-3407、Ann Surg Oncol 2010;17:3354-61、Cancer 2011; 11
7:5304-13、Clin Cancer Res 2013; 19:809-820、PNAS 2013; 110:12426-12431、Oncogen
e 2008; 27:85-97)。
07/136893、WO2012/138975、WO2010/026291、WO
2008/052798およびWO2010/004204に記載されている。さらにW
O2014/144737およびWO2014/011900には、低分子量FGFR4
阻害剤が記載されている。
新規な、良好な薬物候補となるFGFR4阻害剤の開発が継続的に必要とされている。
そのような候補薬は、とりわけ癌の処置、特に肝臓癌の処置において用途が見出されるで
あろう。
成物およびその組み合わせを提供する。さらに本発明は、それを必要とする対象に有効量
のFGFR4阻害剤を投与することを含む、癌の処置、予防または改善方法を提供する。
医薬として許容されるその塩、またはその下位式(Ia)、(Ia−1)、(Ib)、(
Ic)、(Id)の定義による化合物と、1種または複数の医薬として許容される担体と
を含む、医薬組成物を提供する。
医薬として許容されるその塩、またはその下位式(Ia)、(Ia−1)、(Ib)、(
Ic)、(Id)の定義による化合物のみを含む、医薬組成物を提供する。
薬として許容されるその塩またはその下位式(Ia)、(Ia−1)、(Ib)、(Ic
)、(Id)の化合物と、1種または複数の治療的に活性な薬剤とを含む、組み合わせ、
特に医薬的組み合わせを提供する。
であって、対象に、治療有効量の本明細書で定義される式(I)もしくはその下位式(I
a)、(Ia−1)、(Ib)、(Ic)、(Id)の化合物または医薬として許容され
るその塩を投与することを含む、方法に関する。
癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌、結腸癌から選択される障害または疾患の処置方法
であって、対象に治療有効量の本明細書で定義される式(I)もしくはその下位式(Ia
)、(Ia−1)、(Ib)、(Ic)、(Id)の化合物または医薬として許容される
その塩を投与することを含む、方法に関する。
本発明は、第1の態様において、式(I)
Vは、CH2、O、CH(OH)から選択され、
Wは、CH2、CH2CH2、結合から選択され、
Xは、C(RX)またはNであり、
Yは、C(RY)またはNであり、
Zは、CHまたはNであり、
XがNであるとき、YおよびZはNではなく、
YがNであるとき、XおよびZはNではなく、
ZがNであるとき、XおよびYはNではなく、
RXは、水素、ハロゲン、ハロC1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒド
ロキシC1〜C6アルキルから選択され、
RYは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシC1
〜C3アルコキシ、NRY1RY2、シアノ、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキ
シ、C1〜C3アルコキシ−ハロC1〜C3アルコキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミ
ノC1〜C6アルコキシ、O−(CH2)0〜1−RY3、CRY6RY7、S−C1〜
C3アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロC1〜C6アルコキシから選
択され、または
RXおよびRYは、それらが結合している環と一緒に、場合によりN、OもしくはSから
選択される1つもしくは2つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており
、その環系は場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY1は、水素であり、
RY2は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシ
で置換されているハロC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル、
ハロC1〜C3アルコキシC1〜C6アルキル、(CH2)0〜1−RY4、ヒドロキシ
で置換されているジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルキル、場合によりヒド
ロキシC1〜C3アルキルで置換されているビシクロC5〜C8アルキル、S(O)2−
CH(CH3)2で置換されているフェニル、C2〜C3アルキルスルホン酸から選択さ
れ、または
RY1およびRY2は、それらが結合しているN原子と一緒に、O原子を含んでもよい飽
和もしくは不飽和の非芳香族6員複素環を形成しており、その環は、RY5で1回または
2回置換されていてもよく、
RY3は、キヌクリジニル、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原
子を含む4、5もしくは6員飽和複素環、または5もしくは6員芳香族複素環から選択さ
れ、その飽和または芳香族複素環は場合によりC1〜C3アルキルおよび/またはオキソ
で置換されており、
RY4は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5また
は6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY5は、独立して、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミ
ノC1〜C3アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのRY5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、
N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員飽和複素環を形
成しており、その環は、C1〜C3アルキルで1回または2回以上置換されており、
RY6およびRY7は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OまたはSから選
択される1つのヘテロ原子を含む6員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており
、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC
1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR
2R3、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、CH2CO2H、C(O)H、C1
〜C3アルコキシ、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5
または6員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、場合により、C1〜
C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、オキセタニルまたはオキソから独立して選択さ
れる基で1回または2回以上置換されており、
R2は、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから
選択され、
R3は、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)−CH2−OH、
C(O)−CH2−O−CH3、C(O)−CH2−N(CH3)2、S(O)2CH3
から選択され、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によりN、N−オキシド
、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環を
形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C(O)C
H3、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N
、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非
芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成しており、
R5は、水素またはC1〜C3アルキルから選択される)
の化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。
Vは、CH2、O、CH(OH)から選択され、
Wは、CH2、CH2CH2から選択され、
Xは、C(RX)またはNであり、
Yは、C(RY)またはNであり、
Zは、CHまたはNであり、
XがNであるとき、YおよびZはNではなく、
YがNであるとき、XおよびZはNではなく、
ZがNであるとき、XおよびYはNではなく、
RXは、水素、ハロゲン、ハロC1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒド
ロキシC1〜C6アルキルから選択され、
RYは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシC1
〜C3アルコキシ、NRY1RY2、シアノ、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキ
シ、C1〜C3アルコキシ−ハロC1〜C3アルコキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミ
ノC1〜C6アルコキシ、O−(CH2)0〜1−RY3、CRY6RY7、場合により
ヒドロキシで置換されているハロC1〜C3アルコキシから選択され、または
RXおよびRYは、それらが結合している環と一緒に、場合によりN、OもしくはSから
選択される1つもしくは2つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており
、その環系は場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY1は、水素であり、
RY2は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシ
で置換されているハロC1〜C6アルキル、C1〜C3アルコキシC1〜C6アルキル、
(CH2)0〜1−RY4、ヒドロキシで置換されているジ(C1〜C3アルキル)アミ
ノC1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C3アルキルで置換されているビシクロ[2.
2.1]ヘプタニル、S(O)2−CH(CH3)2で置換されているフェニルから選択
され、または
RY1およびRY2は、それらが結合しているN原子と一緒に、O原子を含んでもよい飽
和もしくは不飽和の非芳香族6員複素環を形成しており、その環は、RY5で1回または
2回置換されていてもよく、
RY3は、キヌクリジニル、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子
を含む4、5もしくは6員飽和複素環から選択され、その環は、場合によりC1〜C3ア
ルキルで置換されており、
RY4は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5また
は6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY5は、独立して、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミ
ノC1〜C3アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのRY5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、
N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員飽和複素環を形
成しており、その環は、C1〜C3アルキルで置換されており、
RY6およびRY7は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OまたはSから選
択される1つのヘテロ原子を含む6員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており
、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC
1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR
2R3、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、CH2CO2H、C(O)Hから選
択され、
R2は、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから
選択され、
R3は、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)−CH2−OH、
C(O)−CH2−O−CH3、C(O)−CH2−N(CH3)2、S(O)2CH3
から選択され、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、N、OもしくはSから選択さ
れる1つのさらなるヘテロ原子を場合により含む飽和5もしくは6員環を形成しており、
その環は、R4で1回または2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C(O)C
H3、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N
、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非
芳香族複素環を形成しており、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成しており、
R5は、水素またはC1〜C3アルキルから選択される)
の化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。
たは「本発明の化合物(compounds of the invention)」という用語は、式(I)、(I
a)、(Ia−1)、(Ib)、(Ic)、(Id)の化合物およびその塩、全ての立体
異性体(ジアステレオアイソマーおよびエナンチオマーを含む)、回転異性体、互変異性
体、異性体内部付加生成物(isomeric internal addition products)および同位体標識
化合物(重水素置換体を含む)ならびに本質的に形成された部分を指す。
互変異性体および下記に示されるような異性体内部付加生成物を容易に形成しうる。
の化合物、例えば化合物(I−1)、(I−2)および(I−5)は、下記に示されるよ
うな形態(化合物(I−1a)、(I−2a)および(I−5a))でありうる。
1a)、(I−2a)、(I−5a)(式中、V、W、X、YおよびZは、本明細書で定
義される通りである)も、本発明の一部を形成する。
当業者が識別することができる。
構成される直鎖状または分岐状の炭化水素鎖基であって、不飽和を含まず、1〜6個の炭
素原子を有し、単結合により分子の残りに結合している基を指す。用語「C1〜C4アル
キル」は、これに準じて解釈される。用語「C1〜C3アルキル」は、これに準じて解釈
される。C1〜C6アルキルの例としては、限定されないが、メチル、エチル、n−プロ
ピル、1−メチルエチル(イソプロピル)、n−ブチル、n−ペンチルおよび1,1−ジ
メチルエチル(t−ブチル)が挙げられる。
(式中、Raは、上記で定義したC1−6アルキルである)の基を指す。ヒドロキシC1
〜C6アルキルの例としては、限定されないが、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチ
ル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピルおよび5−ヒドロキシペンチルが
挙げられる。
を有する飽和単環式炭化水素基を指す。C3〜C6シクロアルキルの例としては、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
は、上記で一般的に定義したC1〜C6アルキル基である)の基を指す。用語「C1〜C
3アルコキシ」は、これに準じて解釈される。C1〜C6アルコキシの例としては、限定
されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキ
シ、ペントキシ、およびヘキソキシが挙げられる。
Rb−O−Ra(式中、Raは上記で定義したC1〜C4アルキル基であり、Rbは上記
で定義したC1〜C6アルキル基である)の基を指す。用語「C1〜C3アルコキシC1
〜C6アルキル」は、これに準じて解釈される。酸素原子は、いずれかのアルキル基にお
ける任意の炭素原子に結合することができる。C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル
の例としては、限定されないが、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、1
−エトキシプロピルおよび2−メトキシブチルが挙げられる。
6アルキル」は、上記で定義した1つまたは複数のハロ基で置換されている上記で定義し
たC1〜C6アルキル基を指す。ハロゲンC1〜C6アルキルの例としては、限定されな
いが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、2
,2,2−トリフルオロエチル、1−フルオロメチル−2−フルオロエチル、3−ブロモ
−2−フルオロプロピルおよび1−ブロモメチル−2−ブロモエチルが挙げられる。
または複数のハロ基で置換されている上記で定義したC1〜C3アルコキシを指す。ハロ
C1〜C3アルコキシの例としては、限定されないが、トリフルオロメトキシ、ジフルオ
ロメトキシ、トリフルオロエトキシが挙げられる。
たC1〜C3アルコキシ基であって、C1〜C3アルコキシ基の水素原子の1つがOHで
置き換えられている基を指す。ヒドロキシC1〜C3アルコキシの例としては、限定され
ないが、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシが挙げられる。
記で定義したC1〜C3アルコキシ基であって、C1−3アルコキシ基の水素原子の1つ
が−O−C1〜C3アルキルで置き換えられている基を指す。C1〜C3アルコキシC1
〜C3アルコキシの例としては、限定されないが、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ
が挙げられる。
は、上記で定義されたハロC1〜C3アルコキシ基であって、ハロC1−3アルコキシ基
の水素原子の1つが−O−C1〜C3アルキルで置き換えられている基を指す。C1〜C
3アルコキシ−ハロC1〜C3アルコキシの例としては、限定されないが、メトキシトリ
フルオロプロピルオキシが挙げられる。
」は、式−Ra1−N(Ra2)−Ra2(式中、Ra1は上記で定義したC1〜C6ア
ルキル基であって、各Ra2は、同一または異なって、上記で定義したC1〜C3アルキ
ル基である)の基を指す。窒素原子が、任意のアルキル基で任意の炭素原子に結合してい
てもよい。本明細書で記載するとき、「ジC1〜C3アルキルアミノC1〜C6アルキル
」は、ヒドロキシで置換されていてもよい。
キシ」は、式−Ra1−N(Ra2)−Ra2(式中、Ra1は上記で定義したC1〜C
6アルコキシ基であって、各Ra2は、同一または異なって、上記で定義したC1〜C3
アルキル基である)の基を指す。
む6員飽和複素環」は、ピペリジル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラ
ニルを含む。
む6員不飽和非芳香族複素環」は、限定されないが、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロ
ピラニル、ジヒドロチオピラニルを含む。
ロ原子を含む4、5または6員飽和複素環」は、例として、限定されないが、アゼチジニ
ル、オキセタニル、ピロリジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリ
ジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルを含む。
ロリジンを含む。
を場合により含む飽和5または6員環」という用語は、R2およびR3が、それらが結合
しているN原子と一緒に前記環を形成している実施形態との関連において、例えば、限定
されないが、ピロリジン、オキサゾリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン環
を含む。
ロ原子を含む4、5または6員非芳香族複素環」は、本明細書で定義されるN、Oまたは
Sから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環を含む
。またその用語は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4
、5または6員不飽和複素環も含む。
2つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系」は、限定されないが、イミダゾピリジ
ンおよびイソチアゾロピリジンを含む。
原子を含む二環式炭化水素基を指し、限定されないが、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル
、ビシクロ[1.1.1]ペンチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2
.2.2]オクチルを含む。
YがRY2、RY3、RY4と共に記述されているとき、置換されていないか、または1
回もしくは2回置換されていることを含む。
の記述で使用されるとき、1回または2回置換されていること、好ましくは1回置換され
ていることを含む。
、5または6回を含み、好ましくは、2または3回を含む。
ても知られる線維芽細胞成長因子受容体4を指す。
RXは、水素、ハロゲン、ハロC1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒド
ロキシC1〜C6アルキルから選択され、
RYは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシC1
〜C3アルコキシ、NRY1RY2、シアノ、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキ
シ、C1〜C3アルコキシ−ハロC1〜C3アルコキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミ
ノC1〜C6アルコキシ、O−(CH2)0〜1−RY3、CRY6RY7、S−C1〜
C3アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロC1〜C6アルコキシから選
択され、または
RXおよびRYは、それらが結合している環と一緒に、場合によりN、OもしくはSから
選択される1つもしくは2つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており
、その環系は場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY1は、水素であり、
RY2は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシ
ルで置換されているハロC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル
、ハロC1〜C3アルコキシC1〜C6アルキル、(CH2)0〜1−RY4、ヒドロキ
シで置換されているジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルキル、場合によりヒ
ドロキシC1〜C3アルキルで置換されているビシクロC5〜C8アルキル、S(O)2
−CH(CH3)2で置換されているフェニル、C2〜C3アルキルスルホン酸から選択
され、または
RY1およびRY2は、それらが結合しているN原子と一緒に、O原子を含んでもよい飽
和もしくは不飽和の非芳香族6員複素環を形成しており、その環は、RY5で1回または
2回置換されていてもよく、
RY3は、キヌクリジニル、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原
子を含む4、5もしくは6員飽和複素環、または5もしくは6員芳香族複素環から選択さ
れ、その飽和または芳香族複素環は場合によりC1〜C3アルキルおよび/またはオキソ
で置換されており、
RY4は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5また
は6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY5は、独立して、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミ
ノC1〜C3アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのRY5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、
N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員飽和複素環を形
成しており、その環は、C1〜C3アルキルで置換されており、
RY6およびRY7は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OまたはSから選
択される1つのヘテロ原子を含む6員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており
、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC
1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR
2R3、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、CH2CO2H、C(O)Hから選
択され、
R2は、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから
選択され、
R3は、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)−CH2−OH、
C(O)−CH2−O−CH3、C(O)−CH2−N(CH3)2、S(O)2CH3
から選択され、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によりN、N−オキシド
、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環を
形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C(O)C
H3、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N
、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非
芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成している)
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。
RXは、ハロゲン、ハロC1〜C3アルキル、シアノから選択され、
RYは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロC1〜C3
アルコキシ、ヒドロキシC1〜C3アルコキシ、NRY1RY2、C1〜C3アルコキシ
C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ−ハロC1〜C3アルコキシ、O−(CH
2)0〜1−RY3から選択され、
RY1は、水素であり、RY2は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル
、C1〜C3アルコキシC1〜C6アルキル、(CH2)0〜1−RY4、場合によりヒ
ドロキシルで置換されているハロC1〜C6アルキルから選択され、
RY3は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5また
は6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY4は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5また
は6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC
1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR
2R3から選択され、
R2は、C1〜C3アルキルであり、R3は、C1〜C3アルキル、C(O)−C1〜C
3アルキルから選択されるか、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によりN、OもしくはS
から選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環を形成しており、
その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノから選択され
るか、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成している)
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。
RYは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシC1
〜C3アルコキシ、NRY1RY2、シアノ、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキ
シ、C1〜C3アルコキシ−ハロC1〜C3アルコキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミ
ノC1〜C6アルコキシ、O−(CH2)0〜1−RY3、CRY6RY7、S−C1〜
C3アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロC1〜C6アルコキシから選
択され、
RY1は、水素であり、
RY2は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシ
ルで置換されているハロC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル
、ハロC1〜C3アルコキシC1〜C6アルキル、(CH2)0〜1−RY4、ヒドロキ
シで置換されているジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルキル、場合によりヒ
ドロキシC1〜C3アルキルで置換されているビシクロC5〜C8アルキル、S(O)2
−CH(CH3)2で置換されているフェニル、C2〜C3アルキルスルホン酸から選択
され、または
RY1およびRY2は、それらが結合しているN原子と一緒に、O原子を含んでもよい飽
和もしくは不飽和の非芳香族6員複素環を形成しており、その環は、RY5で1回もしく
は2回置換されていてもよく、
RY3は、キヌクリジニル、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子
を含む4、5もしくは6員飽和複素環または5もしくは6員芳香族複素環から選択され、
その飽和または芳香族複素環は場合によりC1〜C3アルキルおよび/またはオキソで置
換されており、
RY4は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5また
は6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY5は、独立して、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミ
ノC1〜C3アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのRY5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、
N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員飽和複素環を形
成しており、その環は、C1〜C3アルキルで置換されており、
RY6およびRY7は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OまたはSから選
択される1つのヘテロ原子を含む6員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており
、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC
1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR
2R3、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、CH2CO2H、C(O)Hから選
択され、
R2は、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから
選択され、
R3は、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)−CH2−OH、
C(O)−CH2−O−CH3、C(O)−CH2−N(CH3)2、S(O)2CH3
から選択され、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によりN、N−オキシド
、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環を
形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C(O)C
H3、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N
、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非
芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成している)
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。
RYは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロC1〜C3
アルコキシ、ヒドロキシC1〜C3アルコキシ、NRY1RY2、C1〜C3アルコキシ
C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ−ハロC1〜C3アルコキシ、O−(CH
2)0〜1−RY3から選択され、
RY1は、水素であり、RY2は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル
、C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル、(CH2)0〜1−RY4、場合によりヒ
ドロキシルで置換されているハロC1〜C6アルキルであり、
RY3は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5また
は6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY4は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5また
は6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC
1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR
2R3から選択され、
R2は、C1〜C3アルキルであり、R3は、C1〜C3アルキル、C(O)−C1〜C
3アルキルから選択されるか、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によりN、OもしくはS
から選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環を形成しており、
その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノから選択され
るか、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成している)
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。
RYは、NRY1RY2、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキシ、O−(CH2)
0〜1−RY3から選択され、
RY1は、水素であり、
RY2は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシ
ルで置換されているハロC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル
、ハロC1〜C3アルコキシC1〜C6アルキル、(CH2)0〜1−RY4、ヒドロキ
シで置換されているジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルキル、場合によりヒ
ドロキシC1〜C3アルキルで置換されているビシクロC5〜C8アルキル、S(O)2
−CH(CH3)2で置換されているフェニル、C2〜C3アルキルスルホン酸から選択
され、または
RY1およびRY2は、それらが結合しているN原子と一緒に、O原子を含んでもよい飽
和もしくは不飽和の非芳香族6員複素環を形成しており、その環は、RY5で1回もしく
は2回置換されていてもよく、
RY3は、キヌクリジニル、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子
を含む4、5もしくは6員飽和複素環または5もしくは6員芳香族複素環から選択され、
その飽和または芳香族複素環は場合によりC1〜C3アルキルおよび/またはオキソで置
換されており、
RY4は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5また
は6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY5は、独立して、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミ
ノC1〜C3アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのRY5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、
N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員飽和複素環を形
成しており、その環は、C1〜C3アルキルで置換されており、
RY6およびRY7は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OまたはSから選
択される1つのヘテロ原子を含む6員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており
、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC
1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR
2R3、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、CH2CO2H、C(O)Hから選
択され、
R2は、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから
選択され、
R3は、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)−CH2−OH、
C(O)−CH2−O−CH3、C(O)−CH2−N(CH3)2、S(O)2CH3
から選択され、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によりN、N−オキシド
、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環を
形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C(O)C
H3、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N
、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非
芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成している)
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。
RYは、NRY1RY2、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキシ、O−(CH2)
0〜1−RY3から選択され、
RY3は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5また
は6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY1は、水素であり、RY2は、C1〜C6アルキル、C1〜C3アルコキシC1〜C
6アルキル、(CH2)0〜1−RY4であり、
RY4は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5また
は6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC
1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR
2R3から選択され、
R2は、C1〜C3アルキルであり、R3は、C1〜C3アルキル、C(O)−C1〜C
3アルキルから選択されるか、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、N、OもしくはSから選択さ
れる1つのさらなるヘテロ原子を場合により含む飽和5もしくは6員環を形成しており、
その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノから選択され
るか、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成している)
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。
RYは、NRY1RY2、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキシから選択され、
RY1は、水素であり、
RY2は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシ
ルで置換されているハロC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル
、ハロC1〜C3アルコキシC1〜C6アルキル、(CH2)0〜1−RY4、ヒドロキ
シで置換されているジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルキル、場合によりヒ
ドロキシC1〜C3アルキルで置換されているビシクロC5〜C8アルキル、S(O)2
−CH(CH3)2で置換されているフェニル、C2〜C3アルキルスルホン酸から選択
され、または
RY1およびRY2は、それらが結合しているN原子と一緒に、O原子を含んでもよい飽
和もしくは不飽和の非芳香族6員複素環を形成しており、その環は、RY5で1回もしく
は2回置換されていてもよく、
RY4は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5また
は6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY5は、独立して、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミ
ノC1〜C3アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのRY5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、
N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員飽和複素環を形
成しており、その環は、C1〜C3アルキルで置換されており、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC
1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR
2R3、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、CH2CO2H、C(O)Hから選
択され、
R2は、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから
選択され、
R3は、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)−CH2−OH、
C(O)−CH2−O−CH3、C(O)−CH2−N(CH3)2、S(O)2CH3
から選択され、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によりN、N−オキシド
、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環を
形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C(O)C
H3、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N
、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非
芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成している)
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。
RYは、NRY1RY2、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキシから選択され、
RY1は、水素であり、RY2はC1〜C6アルキル、C1〜C3アルコキシC1〜C6
アルキル、(CH2)0〜1−RY4から選択され、
RY4は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5また
は6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
R1は、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3から選択され、
R2は、C1〜C3アルキルであり、R3は、C1〜C3アルキル、C(O)−C1〜C
3アルキルから選択されるか、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、N、OもしくはSから選択さ
れる1つのさらなるヘテロ原子を場合により含む飽和5もしくは6員環を形成しており、
その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノから選択され
るか、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成している)
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。
RXは、水素、ハロゲン、ハロC1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒド
ロキシC1〜C6アルキルから選択され、
RYは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシC1
〜C3アルコキシ、NRY1RY2、シアノ、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキ
シ、C1〜C3アルコキシ−ハロC1〜C3アルコキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミ
ノC1〜C6アルコキシ、O−(CH2)0〜1−RY3、CRY6RY7、S−C1〜
C3アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロC1〜C6アルコキシから選
択され、または
RXおよびRYは、それらが結合している環と一緒に、場合によりN、OもしくはSから
選択される1つもしくは2つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており
、その環系は場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY1は、水素であり、
RY2は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシ
ルで置換されているハロC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル
、ハロC1〜C3アルコキシC1〜C6アルキル、(CH2)0〜1−RY4、ヒドロキ
シで置換されているジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルキル、場合によりヒ
ドロキシC1〜C3アルキルで置換されているビシクロC5〜C8アルキル、S(O)2
−CH(CH3)2で置換されているフェニル、C2〜C3アルキルスルホン酸から選択
され、または
RY1およびRY2は、それらが結合しているN原子と一緒に、O原子を含んでもよい飽
和もしくは不飽和の非芳香族6員複素環を形成しており、その環は、RY5で1回もしく
は2回置換されていてもよく、
RY3は、キヌクリジニル、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子
を含む4、5もしくは6員飽和複素環または5もしくは6員芳香族複素環から選択され、
その飽和または芳香族複素環は場合によりC1〜C3アルキルおよび/またはオキソで置
換されており、
RY4は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5また
は6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY5は、独立して、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミ
ノC1〜C3アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのRY5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、
N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員飽和複素環を形
成しており、その環は、C1〜C3アルキルで置換されており、
RY6およびRY7は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OまたはSから選
択される1つのヘテロ原子を含む6員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており
、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC
1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR
2R3、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、CH2CO2H、C(O)Hから選
択され、
R2は、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから
選択され、
R3は、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)−CH2−OH、
C(O)−CH2−O−CH3、C(O)−CH2−N(CH3)2、S(O)2CH3
から選択され、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、N、N−オキシド、Oもしく
はSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を場合により含む飽和5もしくは6員環を
形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C(O)C
H3、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N
、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非
芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成している)
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。
RXは、水素、ハロゲン、ハロC1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒド
ロキシC1〜C6アルキルから選択され、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC
1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR
2R3、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、CH2CO2H、C(O)Hから選
択され、
R2は、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから
選択され、
R3は、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)−CH2−OH、
C(O)−CH2−O−CH3、C(O)−CH2−N(CH3)2、S(O)2CH3
から選択され、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、N、N−オキシド、Oもしく
はSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を場合により含む飽和5もしくは6員環を
形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C(O)C
H3、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N
、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非
芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成している)
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。
RYは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシC1
〜C3アルコキシ、NRY1RY2、シアノ、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキ
シ、C1〜C3アルコキシ−ハロC1〜C3アルコキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミ
ノC1〜C6アルコキシ、O−(CH2)0〜1−RY3、CRY6RY7、S−C1〜
C3アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロC1〜C6アルコキシから選
択され、
RY1は、水素であり、
RY2は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシ
ルで置換されているハロC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル
、ハロC1〜C3アルコキシC1〜C6アルキル、(CH2)0〜1−RY4、ヒドロキ
シで置換されているジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルキル、場合によりヒ
ドロキシC1〜C3アルキルで置換されているビシクロC5〜C8アルキル、S(O)2
−CH(CH3)2で置換されているフェニル、C2〜C3アルキルスルホン酸から選択
され、または
RY1およびRY2は、それらが結合しているN原子と一緒に、O原子を含んでもよい飽
和もしくは不飽和の非芳香族6員複素環を形成しており、その環は、RY5で1回もしく
は2回置換されていてもよく、
RY3は、キヌクリジニル、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子
を含む4、5もしくは6員飽和複素環または5もしくは6員芳香族複素環から選択され、
その飽和または芳香族複素環は場合によりC1〜C3アルキルおよび/またはオキソで置
換されており、
RY4は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5また
は6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY5は、独立して、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミ
ノC1〜C3アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのRY5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、
N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員飽和複素環を形
成しており、その環は、C1〜C3アルキルで置換されており、
RY6およびRY7は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OまたはSから選
択される1つのヘテロ原子を含む6員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており
、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC
1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR
2R3、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、CH2CO2H、C(O)Hから選
択され、
R2は、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから
選択され、
R3は、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)−CH2−OH、
C(O)−CH2−O−CH3、C(O)−CH2−N(CH3)2、S(O)2CH3
から選択され、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によりN、N−オキシド
、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環を
形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C(O)C
H3、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N
、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非
芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成している)
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。
、他の特定される特徴と組み合わせて、本発明のさらなる実施形態を提供することができ
ることが認識される。
Vは、CH2、O、CH(OH)から選択され、
Wは、CH2、CH2CH2、結合から選択され、
Xは、C(RX)またはNであり、
Yは、C(RY)またはNであり、
Zは、CHまたはNであり、
XがNであるとき、YおよびZはNではなく、
YがNであるとき、XおよびZはNではなく、
ZがNであるとき、XおよびYはNではなく、
RXは、水素、ハロゲン、ハロC1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒド
ロキシC1〜C6アルキルから選択され、
RYは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシC1
〜C3アルコキシ、NRY1RY2、シアノ、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキ
シ、C1〜C3アルコキシ−ハロC1〜C3アルコキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミ
ノC1〜C6アルコキシ、O−(CH2)0〜1−RY3、CRY6RY7、S−C1〜
C3アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロC1〜C6アルコキシから選
択され、または
RXおよびRYは、それらが結合している環と一緒に、場合によりN、OもしくはSから
選択される1つもしくは2つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており
、その環系は場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY1は、水素であり、
RY2は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシ
で置換されているハロC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル、
ハロC1〜C3アルコキシC1〜C6アルキル、(CH2)0〜1−RY4、ヒドロキシ
で置換されているジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルキル、場合によりヒド
ロキシC1〜C3アルキルで置換されているビシクロC5〜C8アルキル、S(O)2−
CH(CH3)2で置換されているフェニル、C2〜C3アルキルスルホン酸であり、ま
たは
RY1およびRY2は、それらが結合しているN原子と一緒に、O原子を含んでもよい飽
和もしくは不飽和の非芳香族6員複素環を形成しており、その環は、RY5で1回もしく
は2回置換されていてもよく、
RY3は、キヌクリジニル、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子
を含む4、5もしくは6員飽和複素環または5もしくは6員芳香族複素環から選択され、
その飽和または芳香族複素環は場合によりC1〜C3アルキルおよび/またはオキソで置
換されており、
RY4は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5また
は6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY5は、独立して、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミ
ノC1〜C3アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのRY5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、
N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員飽和複素環を形
成しており、その環は、C1〜C3アルキルで1回もしくは2回以上置換されており、
RY6およびRY7は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OまたはSから選
択される1つのヘテロ原子を含む6員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており
、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC
1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR
2R3、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、CH2CO2H、C(O)H、C1
〜C3アルコキシ、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5
または6員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、場合により、C1〜
C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、オキセタニルまたはオキソから独立して選択さ
れる基で1回または2回以上置換されており、
R2は、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから
選択され、
R3は、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)−CH2−OH、
C(O)−CH2−O−CH3、C(O)−CH2−N(CH3)2、S(O)2CH3
から選択され、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、N、N−オキシド、Oもしく
はSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を場合により含む飽和5もしくは6員環を
形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C(O)C
H3、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N
、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非
芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成しており、
R5は、水素またはC1〜C3アルキルから選択される)
の化合物または医薬として許容されるその塩。
容されるその塩。
薬として許容されるその塩。
て許容されるその塩。
医薬として許容されるその塩。
して許容されるその塩。
として許容されるその塩。
る、実施形態1、2、4、5および7〜12のいずれかに記載の化合物または医薬として
許容されるその塩。
容されるその塩。
、ハロC1〜C3アルコキシ、ヒドロキシC1〜C3アルコキシ、NRY1RY2、C1
〜C3アルコキシC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ−ハロC1〜C3アルコ
キシ、O−(CH2)0〜1−RY3から選択される、実施形態1〜4および6〜14の
いずれかに記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
、O−(CH2)0〜1−RY3から選択される、実施形態15に記載の化合物または医
薬として許容されるその塩。
6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル
、場合によりヒドロキシで置換されているハロC1〜C6アルキルから選択される、実施
形態16に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキルから選択される、実施形態17に
記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
)0〜1−RY4であり、RY4がN、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテ
ロ原子を含む5または6員飽和複素環であり、その環が場合によりC1〜C3アルキルで
置換されている、実施形態16に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
6に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環であり、
その環が場合によりC1〜C3アルキルで置換されている、実施形態16に記載の化合物
または医薬として許容されるその塩。
ル、ヒドロキシC1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、C
H(CH3)NR2R3である、実施形態1〜21のいずれかに記載の化合物または医薬
として許容されるその塩。
薬として許容されるその塩。
形態22に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
O)−C1〜C3アルキルから選択される、実施形態24に記載の化合物または医薬とし
て許容されるその塩。
はSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を場合により含む飽和5または6員環を形
成しており、その環が、R4で1回または2回以上置換されていてもよい、実施形態24
に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
、オキサゾリジン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリン環を形成しており、そ
の環が、R4で1回または2回以上置換されていてもよい、実施形態26に記載の化合物
または医薬として許容されるその塩。
ミノから選択されるか、または同じ炭素原子に結合している2つのR4が、オキソ基を形
成している、実施形態26または27に記載の化合物または医薬として許容されるその塩
。
〜28に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
7−ホルミル−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒ
ドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(4,5−ジクロロピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,
8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナ
フチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−クロロピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナ
フチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−N−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン
−1(2H)−カルボキサミド;
N−(4,5−ジメチルピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,
8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナ
フチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリミジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−
ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
6−ホルミル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−2H−ピリド[3,2−b][
1,4]オキサジン−4(3H)−カルボキサミド;
6−クロロ−N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ
−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−N−(6−メトキシピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8
−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピラジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナ
フチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−メトキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒド
ロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
6−ホルミル−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−2H−ピリド
[3,2−b][1,4]オキサジン−4(3H)−カルボキサミド;
6−フルオロ−7−ホルミル−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)
−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−クロロ−4−((2−(イソプロピルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミ
ジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H
)−カルボキサミド;
N−(4,5−ジシアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,
8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン
−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド
;
N−(5−シアノ−4−エトキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒド
ロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−6−メチル−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−
3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−メチル−3,4−ジヒドロ
−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−N−(5−(1−ヒドロキシペンチル)ピリジン−2−イル)−3,4−
ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル
−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(4−クロロ−5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ
−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−モルホリノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒ
ドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン
−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−
カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3
,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メチル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イ
ル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−
1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−6−シクロプロピル−7−ホルミル−3,4−
ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−
イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボ
キサミド;
N−(5−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−イル
)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサ
ミド;
N−(5−クロロ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジン−2−
イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボ
キサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−
ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2−
イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボ
キサミド;
N−(5−シアノ−4−(オキセタン−2−イルメトキシ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メトキシ)ピリジ
ン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)
−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3
,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−2−イル)−7
−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル
−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−
カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イ
ル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキ
サミド;
N−(5−シアノ−4−(4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン
−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−
ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−アセチル−N−(5−シアノピリジン−2−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチ
ル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2−
イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチ
リジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メトキシ)ピリジ
ン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8
−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メチル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イ
ル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒド
ロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−
イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチ
リジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−
イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチ
リジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−
イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチ
リジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イ
ル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリ
ジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イ
ル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−
ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
2−(8−((5−シアノピリジン−2−イル)カルバモイル)−2−ホルミル−5,6
,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)酢酸;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン
−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−
ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−
イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチ
リジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)アミノ
)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ
−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリジン−2−イ
ル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリ
ジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシプロピル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7
−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1
(2H)−カルボキサミド;
N−(5−クロロ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリミジン−2
−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフ
チリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(4−(4−クロロ−2−ヒドロキシブトキシ)−5−シアノピリジン−2−イル)
−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン
−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル
−6−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)
−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−6−シクロプ
ロピル−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボ
キサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−6−(ジフル
オロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−
カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−6−((ジメ
チルアミノ)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(
2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((3−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン
−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)
−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリジン
−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−
ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル
−6−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カ
ルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミ
ド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド
;
N−(5−クロロ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジン−2−
イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチ
リジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジン−2−
イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチ
リジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−N−(4−((テトラヒドロフラン−3−イ
ル)オキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2
H)−カルボキサミド;
N−(5−クロロ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イ
ル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリ
ジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メチルピペリジン−3−イル)メトキシ)ピリジン−2
−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフ
チリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メチルピロリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2
−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフ
チリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メチルピペリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2
−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフ
チリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−
3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−2−イル)−6
−ホルム−13C−イル−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−4(3H
)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2
−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフ
チリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−4−ヒドロキシ−3,4−ジヒ
ドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(
2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−((ジメチルアミノ)メチル)モルホリノ)ピリジン−2
−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフ
チリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(キヌクリジン−3−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(
2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−
ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−N−(4−((2−メトキシエチル)アミノ
)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナ
フチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−4−ヒドロキシピペリジ
ン−1−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,
4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)ピリジン−
2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナ
フチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((3−(ジメチルアミノ)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロ
ピル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,
4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−フルオロエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(
2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)−
7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−
1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((
4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−
ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−
6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−
1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−((3−オキソモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフ
チリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−((3−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−3,
4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル
−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ
−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−エチルピリジン−2−イル)−6,7−ジホルミル−3,4−ジ
ヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−((2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1
,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド塩酸塩;
N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−
イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メ
チル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−((3−メチル−5−オキソモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−
1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
6−((4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル)−N−(5−シアノ−4−イソプ
ロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジ
ン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(1−(N−メチルアセトアミド)エチル)−3,4−ジヒドロ−1,8
−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((
2−ヒドロキシ−N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフ
チリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−
((N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)アセトアミド)メチル)−7−ホルミル−3
,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−
((N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)メチルスルホンアミド)メチル)−7−ホル
ミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−6−((2−(ジメチル
アミノ)−N−メチルアセトアミド)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,
8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−((2−メトキシ−N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒド
ロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−((3−オキソチオモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−
ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−
((1,1−ジオキシド−3−オキソチオモルホリノ)メチル)−7−ホルミル−3,4
−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(((4−メチルモルホリン−2−イル)メチル)アミノ)ピリ
ジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,
8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1,1,1−トリフルオロ−3−メトキシプロパン−2−イ
ル)オキシ)ピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4
−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−(トリフルオロメトキシ)エチル)アミノ)ピリジン−
2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒ
ドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
6−(2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン−5−イルメチル)−N−(5−
シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−
3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(4−((2−(tert−ブトキシ)エチル)アミノ)−5−シアノピリジン−2
−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチ
ル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7
−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4
−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミ
ル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒド
ロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−2−ホルミル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリ
ド[2,3−b]アゼピン−9(6H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−2−ホルミル
−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−9(6H)−カルボキサミ
ド;
N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−
イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル
)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−N−(1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−
イル)−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジ
ヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−N−(1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−
イル)−6−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,
8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
4−((8−((5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イ
ル)カルバモイル)−2−ホルミル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリ
ジン−3−イル)メチル)−1−メチル−3−オキソピペラジン1−オキシド;
N−(5−シアノ−4−((2−オキソピペリジン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2
−イル)−7−ホルミル−6−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−3,4
−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル
−2−メチル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,
4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−2−メチ
ル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒド
ロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−2−メチル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル
)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−((3−ヒドロキシ−4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メ
チル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−6−ホルミル−2,3−
ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキサミド;
2−((5−シアノ−2−(7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン
−1−イル)メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−1−カ
ルボキサミド)ピリジン−4−イル)アミノ)エチル水素硫酸;
N−(4−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イルアミノ)−5−シアノピリジン
−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)
メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(チオフェン−2−イルメトキシ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナ
フチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(イソプロピルチオ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6
−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−
1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−
((3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒド
ロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−((3,3,4−トリメチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル
)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
6−アミノ−N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ
−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8
−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−
(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ
−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,
8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフ
チリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(チオフェン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−
1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチ
リジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1
(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロ−1,
8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3,4−
ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(3−メチル−2−オキソピロリジン−1−イル)−3,4−ジヒドロ−
1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(3−オキソモルホリノ)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−
1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−
ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(テ
トラヒドロフラン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)
−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ピ
ペリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボ
キサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−3,4−ジヒ
ドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;および
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−
(1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)−7−ホルミル−3,4−
ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド
から選択される、実施形態1に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
(R)−N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン
−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−
ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン
−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−
ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン
−2−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−
1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン
−2−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−
1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シアノ−4−((1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)ピリジ
ン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8
−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シアノ−4−((1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)ピリジ
ン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8
−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−クロロ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリミ
ジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,
8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−クロロ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリミ
ジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,
8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−クロロ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジ
ン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8
−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−クロロ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジ
ン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8
−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジ
ン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8
−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジ
ン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8
−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−N−(4−((テトラヒドロフラン
−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン
−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−N−(4−((テトラヒドロフラン
−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン
−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−クロロ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン
−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−
ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−クロロ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン
−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−
ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シアノ−4−((1−メチルピロリジン−2−イル)メトキシ)ピリ
ジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,
8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シアノ−4−((1−メチルピロリジン−2−イル)メトキシ)ピリ
ジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,
8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(((1S,2R,3S,4R)−3−(ヒドロキシメチル)ビ
シクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミ
ル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)
−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(((1R,2S,3R,4S)−3−(ヒドロキシメチル)ビ
シクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミ
ル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)
−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(((1R,2S,3S,4S)−3−(ヒドロキシメチル)ビ
シクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミ
ル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)
−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(((1S,2R,3R,4R)−3−(ヒドロキシメチル)ビ
シクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミ
ル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)
−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シアノ−4−((2−オキソピペリジン−4−イル)メトキシ)ピリ
ジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)
−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シアノ−4−((2−オキソピペリジン−4−イル)メトキシ)ピリ
ジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)
−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル
)−7−ホルミル−6−((3−ヒドロキシ−4−メチル−2−オキソピペラジン−1−
イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミ
ド;
(R)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル
)−7−ホルミル−6−((3−ヒドロキシ−4−メチル−2−オキソピペラジン−1−
イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミ
ド
(S)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル
)−7−ホルミル−6−(3−メチル−2−オキソピロリジン−1−イル)−3,4−ジ
ヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル
)−7−ホルミル−6−(3−メチル−2−オキソピロリジン−1−イル)−3,4−ジ
ヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−
6−(テトラヒドロフラン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1
(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−
6−(テトラヒドロフラン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1
(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル
)−7−ホルミル−6−((3−メチル−5−オキソモルホリノ)メチル)−3,4−ジ
ヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル
)−7−ホルミル−6−((3−メチル−5−オキソモルホリノ)メチル)−3,4−ジ
ヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シアノ−4−((1,1,1−トリフルオロ−3−メトキシプロパン
−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル
−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シアノ−4−((1,1,1−トリフルオロ−3−メトキシプロパン
−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル
−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジ
ン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル
)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジ
ン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル
)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−2−メチル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル
)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−2−メチル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル
)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−
2−メチル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4
−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−
2−メチル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4
−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル
)−7−ホルミル−2−メチル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル
)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル
)−7−ホルミル−2−メチル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル
)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル
)−7−ホルミル−6−((3−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル
)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル
)−7−ホルミル−6−((3−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル
)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジ
ン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((S)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジ
ン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カル
ボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジ
ン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジ
ン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カル
ボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(((S)−1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジ
ン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((S)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジ
ン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カル
ボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(((S)−1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジ
ン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジ
ン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カル
ボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−
(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−7−ホルミル
−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−
(((3S,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−7−ホルミル
−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−
(((3R,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−7−ホルミル
−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−
(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−7−ホルミル
−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド
から選択される、実施形態30に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
るその塩を含む、医薬組成物。
して許容されるその塩と、1種または複数の治療的に活性な薬剤とを含む、組み合わせ。
形態33に記載の組み合わせ。
物または医薬として許容されるその塩。
1のいずれかに記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
に使用するための、実施形態1〜31のいずれかに記載の化合物または医薬として許容さ
れるその塩。
〜31のいずれかに記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
肺癌、結腸癌から選択される、実施形態38に記載の使用のための化合物または医薬とし
て許容されるその塩。
は医薬として許容されるその塩。
体のうちの1つの形態でまたはそれらの混合物として、例えば、純粋な光学異性体として
、または異性体混合物として、例えば、ラセミ体およびジアステレオ異性体混合物として
、存在しうる。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオ混合物、および光学的に純粋な形
態を含む、そのような可能な異性体の全てを含むことを意味する。光学活性(R)−およ
び(S)−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製することができ、
または従来技術を使用して分割してもよい。化合物が二重結合を含んでいる場合、置換基
は、EまたはZ配置であってもよい。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シ
クロアルキル置換基はcis−またはtrans−配置でありうる。全ての互変異性型も
包含することが意図されている。
たは塩基付加塩を指す。「塩」として、特に「医薬として許容される塩」が挙げられる。
用語「医薬として許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的な有効性および特性を保
持する塩を指し、その活性は通常、生物学的または他の点で不適当なものでない。多くの
場合に、本発明の化合物は、アミノおよび/もしくはカルボキシル基またはこれらと同様
な基の存在により酸性および/塩基性塩を形成することができる。
来となりうる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙
げられる。塩類の由来となりうる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコ
ール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安
息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スル
ホサリチル酸などが挙げられる。
類が由来しうる無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩および周期表のI族からXI
I族までの金属が挙げられる。ある特定の実施形態では、塩類は、ナトリウム、カリウム
、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅に由来し、特に適切
な塩類として、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩
が挙げられる。
ミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂
などが挙げられる。ある特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、
コリネート(cholinate)、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン
、ピペラジンおよびトロメタミンが挙げられる。
識された形態も表すことが意図されている。同位体標識化合物は、選択された原子質量ま
たは質量数を有する原子で1つまたは複数の原子が置き換えられている以外は本明細書に
与えられた式によって示される構造を有する。本発明の化合物に組み入れることができる
同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例
えば、それぞれ2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P
、35S、36Cl、123I、124I、125Iが挙げられる。本発明は、様々に同
位体標識された本明細書で定義される化合物、例えば、3Hおよび14Cなどの放射性同
位体、または2Hおよび13Cなどの非放射性同位体が組み込まれた化合物を含む。その
ような同位体標識化合物は、代謝研究(14Cを用いて)、反応動態研究(例えば、2H
または3Hを用いて)、検出または画像化技術、例えば、薬物もしくは基質組織分布アッ
セイなどの陽電子放射断層撮影(PET)または単光子放射型コンピュータ断層撮影(S
PECT)、患者の放射性治療において有用である。特に18F化合物は、PETまたは
SPECT試験に特に好適でありうる。式(I)の同位体標識化合物は、一般に当業者に
知られた従来技術または付随する実施例に記載の方法と同様の方法によって、先に採用さ
れた非標識試薬に代えて適切な同位体標識試薬を用いることにより、調製することができ
る。
な代謝安定性から得られる特定の治療的利点、例えば、インビボ半減期の増加または必要
用量の低減または治療指数の改善などの利点がもたらされうる。この文脈において、重水
素は、式(I)の化合物の置換基と考えられることが理解される。そのような重い同位体
、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義することができる。本明細書で使用
するとき、用語「同位体濃縮係数」は、同位体の存在度と特定の同位体の天然の存在度と
の比率を意味する。本発明の化合物の置換基が重水素で指定されている場合、そのような
化合物は、示された各重水素原子の同位体濃縮係数は、少なくとも3500(示された各
水素原子で52.5%の重水素取込み)、少なくとも4000(60%の重水素取込み)
、少なくとも4500(67.5%の重水素取込み)、少なくとも5000(75%の重
水素取込み)、少なくとも5500(82.5%の重水素取込み)、少なくとも6000
(90%の重水素取込み)、少なくとも6333.3(95%の重水素取込み)、少なく
とも6466.7(97%の重水素取込み)、少なくとも6600(99%の重水素取込
み)、または少なくとも6633.3(99.5%の重水素取込み)である。
、例えば、D2O、d6−アセトン、d6−DMSOが挙げられる。
プターとして作用することが可能な基を含有し、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成する
ことができる。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順により、式(I)の化合物から
調製することができる。そのような手順としては、式(I)の化合物と共結晶形成剤とを
、結晶化条件下で、摩耗、加熱、共昇華、共融解、または溶液中接触させ、形成された共
結晶を単離することが挙げられる。適切な共結晶形成剤としては、WO2004/078
163に記載のものが挙げられる。したがって、本発明は、式(I)の化合物を含む共結
晶をさらに提供する。例えば、本発明は、式(I)の化合物と有機酸、例えばクエン酸と
を含む共結晶を提供する。
て公知の、任意および全ての溶媒、分散媒、コーティング剤、界面活性剤、酸化防止剤、
保存剤(例えば抗菌剤、抗真菌剤)、等張化剤、吸収遅延剤、塩類、保存剤、薬物安定剤
、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、芳香剤、色素など、およびそれらの組み合
わせが挙げられる(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Pri
nting Company, 1990, pp.1289-1329参照)。任意の従来の担体は、有効成分と適合性が
ないものでない限り、治療組成物または医薬組成物で使用することが企図される。
発させる、例えば、酵素またはタンパク質活性の低下または阻害、または症状の緩和、状
態の軽減、疾患進行の減速もしくは遅延、または疾患の予防などを誘発する、本発明の化
合物の量を指す。1つの非制限的実施形態において、用語「治療有効量」は、対象に投与
されたとき、(1)(i)FGFR4によって媒介、もしくは(ii)FGFR4活性と
関連、もしくは(iii)FGFR4の(正常または異常な)活性によって特徴づけられ
る状態、または障害もしくは疾患を少なくとも部分的に緩和、阻害、予防および/もしく
は改善する、または(2)FGFR4の活性を減少もしくは阻害、または(3)FGFR
4の発現を減少もしくは阻害するために有効な本発明の化合物の量を指す。他の非限定的
実施形態において、用語「治療有効量」は、細胞、もしくは組織、もしくは非細胞性生物
学的材料または媒体に投与されたときに、FGFR4の活性を少なくとも部分的に減少ま
たは阻害するために有効な本発明の化合物の量を指す。
る。さらに対象は、例えば、霊長類(例えば、ヒト、雄、雌)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウ
マ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥類などを指す。ある特定の実施形態に
おいて、対象は霊長類である。さらに別の実施形態において、対象はヒトである。
所与の状態、症状、障害または疾患の減少もしくは抑制、または生物学的活性もしくは過
程のベースライン活性の有意な低下を指す。
または「処置」という用語は、一実施形態において、疾患または障害を改善すること(つ
まり、疾患またはその少なくとも1つの臨床的症状の発生を遅延、停止または減少させる
こと)を指す。別の実施形態において、「処置する」、「処置すること」、または「処置
」は、患者によって認識可能でないものも含めて少なくとも1つの身体的パラメータを緩
和または改善することを指す。さらに別の実施形態において、「処置する」、「処置する
こと」、または「処置」は、身体的に(例えば識別可能な症状の安定化)、生理学的に(
例えば身体的パラメータの安定化)またはその両方のいずれかで疾患または障害を調節す
ることを指す。さらに別の実施形態において、「処置する」、「処置すること」、または
「処置」は、疾患または障害の発生または発達または進行を防止することまたは遅延する
ことを指す。
または生活の質的に利益を得る場合、処置を「必要とする」。
」および「その(the)」ならびに本発明の文脈(特に特許請求の範囲の文脈)で使用
される同様の用語は、本明細書で他に言及されない限りまたは内容に明確に矛盾が生じな
い限り、単数形および複数形のいずれも包含すると解釈される。
って明確に矛盾が生じない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書で
示される任意のおよび全ての例または例示的な言語(例えば「など」)の使用は、本発明
をより良く例証することを意図するものにすぎず、特許請求の範囲に記載のない限定を本
発明の範囲に課すものではない。
に濃縮されて、例えば、(R)、(S)または(R,S)配置で、存在することができる
。ある特定の実施形態において、各不斉原子は、(R)または(S)配置において、少な
くとも50%の鏡像体過剰率、少なくとも60%の鏡像体過剰率、少なくとも70%の鏡
像体過剰率、少なくとも80%の鏡像体過剰率、少なくとも90%の鏡像体過剰率、少な
くとも95%の鏡像体過剰率、または少なくとも99%の鏡像体過剰率を有する。不飽和
二重結合を有する原子の置換基は、可能な場合、cis−(Z)−またはtrans−(
E)−形態で存在してもよい。
異性体、アトロプ異性体、互変異性体、またはそれらの混合物、例えば、実質的に純粋な
幾何学的(cisまたはtrans)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(対掌体)
、ラセミ体、またはそれらの混合物のうちの1つの形態で存在することができる。
によって、その構成物の物理化学的差異に基づいて、純粋または実質的に純粋な幾何学的
もしくは光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
、光学活性酸または塩基を用いて得られるジアステレオマー塩を分離し、光学的に活性な
酸性または塩基性化合物を分離することによって、光学的対掌体に分割することができる
。特に、塩基性部分を使用して、例えば光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル
酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−O,O’−p−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ
酸、カンフル−10−スルホン酸と共に形成された塩を分別結晶することによって、本発
明の化合物を光学的対掌体に分割することができる。ラセミ生成物は、キラルクロマトグ
ラフィー、例えば高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって、キラル吸着剤を使
用して、分割することもできる。
化のために使用される他の溶媒を含んでいてもよい。本発明の化合物は、本質的にまたは
設計により、医薬として許容される溶媒(水を含む)と共に溶媒和物を形成することがで
き、したがって、本発明は、溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含することが意図
されている。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物(医薬として許容されるその塩を含む
)と、1つまたは複数の溶媒分子との分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、レシピ
エントに無害であることが公知の、製薬分野で一般に使用されている溶媒分子であり、例
えば、水、エタノールなどである。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す
。
−4a)(式中、V、W、X、YおよびZは、式(I)の化合物に関連して本明細書で定
義される通りである)は、本発明の一部を形成する。
明の化合物、例えば、その塩、水和物、および溶媒和物は、本質的にまたは設計により多
形体を形成してもよい。
。
して本明細書で定義される通りである)の化合物、例えばテトラヒドロナフチリジンまた
は関連アナログを、アシル化剤(Ar−O−CO−X1、ここでX1は脱離基)、例えば
クロロギ酸フェニルまたは炭酸ジフェニル、で活性化して、式(III)のカルバミン酸
アリール化合物を得る。適切なアリール基(Ar)の例としては、フェニル、パラ−ニト
ロフェニル、4−フルオロフェニル、ペンタフルオロフェニルが挙げられる。式(III
)のカルバミン酸アリール化合物を調製するための式(IV)の化合物のアシル化は、活
性化してまたは活性化なしで生じうる。適切な活性化の一例は、リチウムヘキサメチルジ
シラジドなどの塩基を用いた脱プロトン化である。
本明細書で定義される通りである)で、式(III)(式中、R1、R5、VおよびWは
、式(I)の化合物に関連して本明細書で定義される通りである)のカルバミン酸アリー
ル化合物のOAr部分を、直接または活性化して置き換えて、式(II)(式中、R1、
R5、VおよびWは式(I)の化合物に関連して本明細書で定義される通りである)の化
合物を得る。適切な活性化の一例は、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基を用い
た脱プロトン化である。
して本明細書で定義される通りである)の化合物のアセタール保護基を、酸性水溶液で処
理して除去することにより、式(I)の化合物を得る。遊離アルデヒドを、対応するアル
デヒド重亜硫酸塩付加物として捕捉することが、精製を容易にするための手段として使用
しうる。次いで、純粋な重亜硫酸塩付加物を、一例では濾過後にアルデヒドを純粋形態で
遊離させることによって、単離しうる。重亜硫酸塩付加物の形成のための適切な条件の例
は、NaHSO3水溶液を用いた処理である。重亜硫酸塩付加物を脱保護してアルデヒド
に戻すための適切な条件の一例は、NaHCO3水溶液による処理である。
して本明細書で定義された通りである)の化合物、例えばテトラヒドロナフチリジンまた
は関連するアナログを、イソシアン酸化合物(複素環−N=C=O)(式中、X、Yおよ
びZは、式(I)の化合物に関連して本明細書で定義された通りである)またはイソシア
ン酸をその場で遊離することのできるイソシアン酸等価物と反応させて、式(II)(式
中、R1、R5、VおよびWは、式(I)の化合物に関連して本明細書で定義された通り
である)の化合物を得る。複素環−N=C=Oを調製するために使用する適切なイソシア
ン酸前駆体の例としては、カルバミン酸フェニル、アシルイミダゾール、アシルトリアゾ
ールおよび塩化カルバモイルが挙げられる。
して本明細書で定義される通りである)の化合物のアセタール保護基を、酸性水溶液で処
理して除去することにより、式(I)の化合物を得る。
して本明細書で定義される通りである)の化合物、例えばテトラヒドロナフチリジンまた
は関連するアナログを、イソシアン酸化合物(複素環−N=C=O)(式中、X、Yおよ
びZは、式(I)の化合物に関連して本明細書で定義された通りである)またはイソシア
ン酸をその場で遊離することのできるイソシアン酸等価物と反応させて、式(V)(式中
、R1、R5、V、W、X、YおよびZは、式(I)の化合物に関連して本明細書で定義
された通りである)の化合物を得る。複素環−N=C=Oを調製するために使用する適切
なイソシアン酸前駆体の例としては、カルバミン酸フェニル、アシルイミダゾール、アシ
ルトリアゾールおよび塩化カルバモイルが挙げられる。
合物に関連して本明細書で定義される通りである)の化合物に、ハロゲン−金属交換反応
を行って、2−ピリジル有機金属中間体を生成する。このハロゲン−金属交換を行うため
の適切な試薬の例として、n−ブチルリチウムおよびtert−ブチルリチウムが挙げら
れる。中間体2−ピリジル有機金属種を、次いで、2−ホルミル基を導入するための適切
なホルミル化試薬、例えばDMFでホルミル化して、式(I)の化合物を生じる。
プローチについて、スキーム4に概略を述べる。
て本明細書で定義される通りである)の化合物の3位での臭素化、ヨウ素化または塩素化
は、適切な臭素化剤、ヨウ素化剤または塩素化剤、例えば、それぞれN−ブロモスクシン
イミド、N−ヨードスクシンイミドまたはN−クロロスクシンイミドで処理することによ
って行い、式(IV−2)(式中、R5、VおよびWは、式(I)の化合物に関連して本
明細書で定義される通りである)の化合物を得る。
て本明細書で定義される通りである)の化合物を反応させて、式(IV−3)(式中、R
5、VおよびWは、式(I)の化合物に関連して本明細書で定義される通りである)の化
合物を得ることができる。この化合物は、上記に示すスキーム1および2の出発材料とし
て使用することができる。式(IV−3)の化合物は、ステップ2で概略が示されるよう
に、ハロゲン−金属交換反応、次いで3−金属化中間体のホルミル化、によって得ること
ができる。適切な試薬の組み合わせとしては、n−ブチルリチウムおよびDMFが挙げら
れる。
に関連して本明細書で定義される通りである)の化合物は、さらに3位で操作することが
でき、例えば、それぞれステップ3および4に概要が示されているように、還元して第1
級アルコールとし、適切な保護基(PG)で第1級アルコールを保護する。還元ステップ
のための適切な試薬としては、NaBH4およびB2H6が挙げられ、適切な保護基は、
トリアルキルシリル基、例えばtertブチルジメチルシリルである。保護された中間体
(例えば、式(IV−5)(式中、R5、VおよびWは、式(I)の化合物に関連して本
明細書で定義される通りである)の化合物)を、次いでスキーム1および2に示されるよ
うに結合させて、式(I)の化合物を得ることができる。
R5、VおよびWは、式(I)の化合物に関連して本明細書で定義される通りである)の
化合物)は、スキーム1で概略を述べた方法体系にしたがって、対応する尿素誘導体に変
換させることができる(ステップ1および2)。3位は、さらに、3−フルオロ置換体を
導入するための、ハロゲン−金属交換およびフッ素の求電子源との反応、3−アルキルお
よび3−シクロアルキル置換基を導入するためのボロン酸誘導体とのパラジウム触媒クロ
スカップリング反応、トリフルオロメチル化を含むいくつかのアプローチにしたがって操
作することができる(ステップ3)。フッ素化反応のための適切な試薬組み合わせとして
は、n−ブチルリチウムおよびN−フルオロ−N−(フェニルスルホニル)ベンゼンスル
ホンアミドが挙げられる。パラジウム触媒を用いたクロスカップリング反応のための適切
な試薬の組み合わせとしては、トリメチルボロキシン、PdCl2(PPh3)2触媒と
Na2CO3塩基水溶液、またはシクロプロピルボロン酸、トリシクロヘキシルホスフィ
ン触媒とK3PO4塩基水溶液、が挙げられる。適切なトリフルオロメチル化剤としては
、(1,10−フェナントロリン)(トリフルオロメチル)銅(I)が挙げられる。スキ
ーム1および2に記載されるように、3位で操作された中間体の脱保護、ステップ4、に
より、式(I)の化合物を得ることができる。
物に関連して本明細書で定義される通りである)の化合物)は、スキーム4で概説したよ
うに、R1=ジフルオロメチルを生成するための脱酸素化を伴ったフッ素化、R1=アミ
ノメチル(アミノ基は第1級、第2級、または第3級であってよい)を生成するための還
元的アミノ化、を含むいくつかのアプローチにしたがって操作することができる(ステッ
プ1)。R1が第2級アミノメチル基である場合、さらなるアシル化反応を行って、第3
級アミドを生成するか、または分子内反応を介してラクタム誘導体を生成することもでき
る。フッ素化反応のための適切な試薬の組み合わせとしては、DASTまたはXtalF
luorとトリエチルアミントリヒドロフルオリドが挙げられる。還元的アミノ化のため
の適切な試薬の組み合わせとしては、対応するアミンを伴ったNa(OAc)3BH、ま
たはアミノエステルが挙げられる。適切なアシル化試薬としては、無水酢酸、またはエス
テルの分子内アミノ分解が挙げられる。次いで、3位で操作された中間体(式(IV)(
式中、R1、R5、VおよびWは、式(I)の化合物に関連して本明細書で定義される通
りである)の化合物)に、尿素形成および脱保護を行って(ステップ2および3)、スキ
ーム1および2に示されるように、式(I)の化合物を得ることができる。
なアセタール、例えば1,3−ジオキソランなどの環状アセタールによって置き換えても
よい。
Vは、CH2、O、CH(OH)から選択され、
Wは、CH2、CH2CH2、結合から選択され、
R1は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC1〜C
3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3
、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、CH2CO2H、C(O)Hから選択され
、
R2は、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから
選択され、
R3は、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)−CH2−OH、
C(O)−CH2−O−CH3、C(O)−CH2−N(CH3)2、S(O)2CH3
から選択され、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、N、N−オキシド、Oもしく
はSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を場合により含む飽和5もしくは6員環を
形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C(O)C
H3、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N
、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非
芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成しており、
R5は、水素またはC1〜C3アルキルから選択される)
の化合物またはその塩が提供される。
6−クロロ−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフ
チリジン;
6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフ
チリジン;
6−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−7−(ジメトキシメチ
ル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン;
(2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−
3−イル)メタノール;
2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3
−カルバルデヒド;
7−(ジメトキシメチル)−6−ヨード−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフ
チリジン;
6−シクロプロピル−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,
8−ナフチリジン;
1−(2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジ
ン−3−イル)−N,N−ジメチルメタンアミン;
7−(ジメトキシメチル)−6−(メトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−
1,8−ナフチリジン;
6−(ジメトキシメタ−13C−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b
][1,4]オキサジン;
6−(ジメトキシメタ−C−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][
1,4]オキサジン
からなる群から選択される化合物またはその塩が提供される。
フェニル6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリ
ジン−1(2H)−カルボキシレート;
フェニル6−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−7−(ジメト
キシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレー
ト;
フェニル7−(ジメトキシメチル)−6−ヨード−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリ
ジン−1(2H)−カルボキシレート;
フェニル6−(ジフルオロメチル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1
,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート;
4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−7−(ジメトキシメチル)−1
,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン;
5−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ
−1,8−ナフチリジン−2−カルバルデヒド;
7−ブロモ−4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−1,2,3,4−
テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン;
1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリ
ジン−3−イル)メチル)−4−メチルピペラジン−2−オン;
4−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリ
ジン−3−イル)メチル)モルホリン−3−オン;
(S)−1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−
ナフチリジン−3−イル)メチル)−3−ヒドロキシピロリジン−2−オン;
(R)−1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−
ナフチリジン−3−イル)メチル)−3−ヒドロキシピロリジン−2−オン;
(R)−4−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−
ナフチリジン−3−イル)メチル)−5−メチルモルホリン−3−オン;
(S)−4−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−
ナフチリジン−3−イル)メチル)−5−メチルモルホリン−3−オン;
(S)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−((2−(ジメトキ
シメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル
)ピロリジン−2−オン;
(R)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−((2−(ジメトキ
シメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル
)ピロリジン−2−オン;
N−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリ
ジン−3−イル)メチル)−N−メチルアセトアミド;
1−(2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジ
ン−3−イル)−N−メチルメタンアミン;
2−(トリメチルシリル)エチル4−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−
テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−3−オキソピペラジン−1
−カルボキシレート;
(S)−3−アミノ−1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒド
ロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)ピロリジン−2−オン;
(R)−ベンジル(1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ
−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−2−オキソピロリジン−3−イル)カル
バメート;
1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリ
ジン−3−イル)メチル)ピロリジン−2−オン;
6−(1−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−7−(ジメトキシ
メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン;
N−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリ
ジン−3−イル)メチル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)アセトアミド;
N1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチ
リジン−3−イル)メチル)−N2,N2−ジメチルエタン−1,2−ジアミン;
N−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリ
ジン−3−イル)メチル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)メタンスルホンアミ
ド;
フェニル7−(ジメトキシメチル)−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−
イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレ
ート;
4−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリ
ジン−3−イル)メチル)チオモルホリン−3−オン;
N−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリ
ジン−3−イル)メチル)−2−(ジメチルアミノ)−N−メチルアセトアミド;
1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリ
ジン−3−イル)メチル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン;
7−(ジメトキシメチル)−6−(ピロリジン−1−イルメチル)−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−1,8−ナフチリジン;
N−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリ
ジン−3−イル)メチル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
2−(ジメトキシメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b
]アゼピン;
(S)−ベンジル(1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ
−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−5−オキソピロリジン−3−イル)カル
バメート;
(R)−1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−
ナフチリジン−3−イル)メチル)−4−(ジメチルアミノ)ピロリジン−2−オン;
7−(ジメトキシメチル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフ
チリジン;
フェニル7−(ジメトキシメチル)−6−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル
)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート;
(S)−6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−1,8−ナフチリジン;
(R)−6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−1,8−ナフチリジン;
(S)−1−((2−(ジメトキシメチル)−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒド
ロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−4−メチルピペラジン−2−オン;
1−((5−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−(ジメトキシメチ
ル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−4
−メチルピペラジン−2−オン;
5−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−(ジメトキシメチル)−5
,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルバルデヒド;
6−ブロモ−4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−7−(ジメトキシ
メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン;
6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−
b]ピリジン;
1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリ
ジン−3−イル)メチル)−3,3,4−トリメチルピペラジン−2−オン;
フェニル7−(ジメトキシメチル)−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチ
リジン−1(2H)−カルボキシレート;
7−(ジメトキシメチル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,
3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン;
フェニル7−(ジメトキシメチル)−6−(1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−
ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート;
7−(ジメトキシメチル)−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−1,
2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン;
7−(ジメトキシメチル)−6−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−
イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン;
1−(2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジ
ン−3−イル)−3−メチルピロリジン−2−オン;
4−(2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジ
ン−3−イル)モルホリン−3−オン;
3−(2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジ
ン−3−イル)オキサゾリジン−2−オン;
7−(ジメトキシメチル)−6−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1,2,3,4−
テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン;
tert−ブチル4−(2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1
,8−ナフチリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
7−(ジメトキシメチル)−6−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル
)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン;および
6−(1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)−7−(ジメトキシメ
チル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン
からなる群から選択される化合物またはその塩が提供される。
される塩の形態で調製するための方法であって、
a)本明細書で定義される式(IV)の化合物を、適切な試薬を用いて、本明細書で定義
される式(III)の化合物に変換するステップと、
b)ステップa)で得られた本明細書で定義される式(III)の化合物を、適切なアミ
ン化合物と結合させて、本明細書で定義される式(II)の化合物を得るステップと、
c)ステップb)で得られた本明細書で定義される式(II)の化合物を脱保護して、式
(I)の化合物を得るステップと、
d)式(I)の取得可能な化合物を遊離形態または医薬として許容される塩の形態で回収
するステップと
を含む、方法に関する。
される塩の形態で調製するための方法であって、
a)本明細書で定義される式(IV)の化合物を、適切なイソシアン酸化合物と結合させ
て、本明細書で定義される式(II)の化合物を得るステップと、
b)ステップa)で得られた本明細書で定義される式(II)の化合物を脱保護して、式
(I)の化合物を得るステップと、
c)式(I)の取得可能な化合物を遊離形態または医薬として許容される塩の形態で回収
するステップと
を含む、方法に関する。
合物は、本発明の化合物、例えば、式(I)の化合物を調製するために有用である。した
がって、一態様において、本発明は、式(II)、(III)、(IV)、(V)もしく
は(VI)の化合物またはその塩に関する。他の態様において、本発明は、式(I)の化
合物の製造における式(II)、(III)、(IV)、(V)もしくは(VI)の化合
物またはその塩の使用に関する。
、任意のステップで取得されうる中間生成物は出発材料として使用されて残りのステップ
が実施され、または出発材料が反応条件下、その場で形成され、または反応成分がそれら
の塩または光学的に純粋な材料の形態で使用される。
変換してもよい。
医薬として許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において
、組成物は、少なくとも2種の医薬として許容される担体、例えば本明細書に記載される
担体を含む。本発明の目的において、他で指定されない限り、溶媒和物および水和物は、
一般に、組成物と考えられる。好ましくは医薬として許容される担体は、無菌である。医
薬組成物は、特定の投与経路、例えば、経口投与、非経口投与および直腸投与などのため
に製剤化することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、固体形態(例えば、限定さ
れないが、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒、粉末または坐剤)または液体形態(例えば、
限定されないが、溶液、懸濁液または乳濁液)で形成することができる。医薬組成物には
、従来の医薬的操作、例えば、滅菌処理を施すことができ、ならびに/または従来の不活
性な希釈剤、滑沢剤もしくは緩衝剤、佐剤、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、
およびバッファーなどを含有することができる。
a)希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビト
ール、セルロースおよび/またはグリシン、
b)滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウ
ム塩、および/またはポリエチレングリコール、
c)結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、ト
ラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/または
ポリビニルピロリドン、
d)崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸、そのナトリウム塩、発泡性の混合物、
ならびに
e)吸収剤、着色剤、香料および甘味剤
の1種または複数とを含む、錠剤またはゼラチンカプセルである。
ティングされていてもよい。
もしくは油性懸濁液、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、また
はシロップ剤もしくはエリキシル剤、または溶剤もしくは固体分散体の形態で含む。経口
使用のための組成物は、医薬組成物の製造のために当技術分野で公知の任意の方法で調製
され、そのような組成物は、医薬として洗練された良好な風味の製剤を提供するために、
甘味剤、芳香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される1種または複数の薬剤を
含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒で医薬として許容される賦形剤と混合さ
れた形態で有効成分を含んでいてもよい。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例
えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナト
リウム、顆粒化剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸、結合剤、例
えば、デンプン、ゼラチンもしくはアカシア、または滑沢剤、例えばステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸もしくはタルクである。錠剤は、胃腸管における崩壊および吸収を
遅延させるために、したがって長期間の持続的作用を提供するために、コーティングされ
ていなくてもまたは公知の技術によりコーティングされていてもよい。例えば、モノステ
アリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの遅延材料を用いることができ
る。経口使用のための製剤は、有効成分を不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リ
ン酸カルシウム、カオリンと混合させた硬ゼラチンカプセルとして、または有効成分を水
または油性媒体、例えば落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合させた軟ゼ
ラチンカプセルとして、提供することができる。
肪乳剤または懸濁剤から調製される。前記組成物は、滅菌化してもよく、および/または
佐剤、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤(solution promote
r)、浸透圧を制御するための塩および/またはバッファーを含有してもよい。さらにそ
れらは治療的に価値のある他の物質を含有してもよい。前記組成物は、それぞれ従来の混
合方法、顆粒化方法、またはコーティング方法で調製され、約0.1〜75%、または約
1〜50%の有効成分を含有する。
経皮送達に適切な担体としては、ホストの皮膚を介して通過することを支援する、吸収可
能な薬理学的に許容される溶媒が挙げられる。例えば、経皮装置は、裏部材、化合物を場
合により担体と共に含有するリザーバー、場合によりホストの皮膚の化合物を制御された
および既定の速度で長期間送達させるための速度制御バリア、ならびに皮膚に装置を固定
するための手段を含む包帯の形態である。
は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは噴霧可能な製剤、例えばエアロゾルな
どによって送達する製剤が挙げられる。そのような局所送達系は、特に皮膚に対する適用
に適しており、例えば皮膚癌の処置のため、例えば、日光用クリーム、ローション、スプ
レーなどの予防的使用のために適切である。したがって、局所適用のための組成物は、局
所用、例えば、化粧品、当技術分野で周知の製剤で使用するために特に適している。その
ような製剤は、溶解剤、安定剤、等張性増強剤、バッファーおよび保存剤を含んでいても
よい。
もよい。それらは、便宜的には、適切な推進薬を使用してまたは使用せずに、乾燥パウダ
ー吸入器または気圧調節された容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザ
ーからのエアゾールスプレー提供形態からの乾燥粉末の形態で(単独でまたは混合物とし
て、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドで、または微粒子成分混合物で、例えばリン脂
質と共に)送達されてもよい。
学的特性、例えばFGFR4調節特性、例えば、実施例のインビトロ試験で示されるよう
な特性を示し、治療のために、または研究化学物質、例えばツール化合物として使用する
ために示される。
能を有する。他の態様において、本発明の目的の化合物は、良好な安全性プロフィールを
有する。他の態様において、本発明の目的の化合物は、良好な薬物動態学的特性を有する
。さらに、理想的薬物候補は、安定で、非吸湿性で、容易に製剤化される形態であろう。
本発明の化合物は、他の受容体、特に、FGFR1、FGFR2およびFGFR3などの
他のFGF受容体を上回って、FGFR4に選択的である。したがって、本発明は、選択
的FGFR4阻害剤である化合物に関する。
形態の式(I)の化合物は、FGFR4タンパク質の活性によって媒介される状態、例え
ば癌、および/またはFGFR4の阻害に(特に治療的に有益な方法で)応答する病態、
特に下記に示す疾患または障害の処置に有用である。
、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌、結腸癌から選択される適応症の
処置に有用でありうる。
置に有用でありうる。
悪性腫瘍の処置に有用でありうる。
置に有用でありうる。
固形悪性腫瘍の処置に有用でありうる。
れる固形悪性腫瘍の処置に有用でありうる。
て特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置に有用でありうる。
者に公知の方法、例えば、RT−qPCR、ウェスタンブロッティング、ELISA、免
疫組織化学によって評価することができる。
許容されるその塩の治療における使用を提供する。さらなる実施形態において、治療は、
FGFR4の阻害によって処置されうる疾患から選択される。別の実施形態において、疾
患は、上記リストから選択され、適切には肝臓癌である。
合物または医薬として許容されるその塩を提供する。さらなる実施形態において、治療は
、FGFR4の阻害によって処置されうる疾患のための治療である。別の実施形態におい
て、疾患は上記リストから選択され、適切には肝臓癌である。
薬として許容されるその塩を投与することを含む、FGFR4の阻害により処置される疾
患の処置方法を提供する。さらなる実施形態において、疾患は、上記リストから選択され
、適切には肝臓癌である。
合物または医薬として許容されるその塩の使用を提供する。さらなる実施形態において、
医薬は、FGFR4の阻害によって処置されうる疾患のための医薬である。別の実施形態
において、疾患は、上記リストから選択され、適切には肝臓癌である。
リジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2
H)−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。本発明の別の実
施形態において、正のFGFR4およびKLBの発現によって特徴づけられる固形悪性腫
瘍の処置に使用するためのN−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,
4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドまたは医薬として許
容されるその塩が提供される。
リジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1
,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が
提供される。本発明の別の実施形態において、正のFGFR4およびKLBの発現によっ
て特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置に使用するためのN−(5−シアノピリジン−2−
イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチ
リジン−1(2H)−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。
4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシ
メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドまた
は医薬として許容されるその塩が提供される。本発明の別の実施形態において、正のFG
FR4およびKLBの発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置に使用するための
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル
−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−
カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。
アノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホ
ルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2
H)−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。本発明の別の実
施形態において、正のFGFR4およびKLBの発現によって特徴づけられる固形悪性腫
瘍の処置に使用するための(R)−N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3
−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3
,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドまたは医薬として
許容されるその塩が提供される。
シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(
2H)−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。本発明の別の
実施形態において、正のFGFR4およびKLBの発現によって特徴づけられる固形悪性
腫瘍の処置に使用するための(S)−N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−
3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−
3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドまたは医薬とし
て許容されるその塩が提供される。
(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−6(ジフルオロメチル)−7−ホルミ
ル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドまたは医薬
として許容されるその塩が提供される。本発明の別の実施形態において、正のFGFR4
およびKLBの発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置に使用するためのN−(
5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−6(ジフルオロメチ
ル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキ
サミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。
ン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−
ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドまたは医薬として許容さ
れるその塩が提供される。本発明の別の実施形態において、正のFGFR4およびKLB
の発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置に使用するためのN−(5−シアノピ
リジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,
4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドまたは医薬として許
容されるその塩が提供される。
((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロ
キシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド
または医薬として許容されるその塩が提供される。本発明の別の実施形態において、正の
FGFR4およびKLBの発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置に使用するた
めのN−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−
7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−
1(2H)−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。
−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4
−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナ
フチリジン−1(2H)−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供され
る。本発明の別の実施形態において、正のFGFR4およびKLBの発現によって特徴づ
けられる固形悪性腫瘍の処置に使用するためのN−(5−シアノ−4−((2−メトキシ
エチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキ
ソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2
H)−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。
−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキ
ソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2
H)−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。本発明の別の実
施形態において、正のFGFR4およびKLBの発現によって特徴づけられる固形悪性腫
瘍の処置に使用するためのN−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)
−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3
,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドまたは医薬として
許容されるその塩が提供される。
−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル
−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジ
ン−1(2H)−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。本発
明の別の実施形態において、正のFGFR4およびKLBの発現によって特徴づけられる
固形悪性腫瘍の処置に使用するためのN−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)
ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1
−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサ
ミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。
アノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−
ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドまたは医薬として許容さ
れるその塩が提供される。本発明の別の実施形態において、正のFGFR4およびKLB
の発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置に使用するための(R)−N−(5−
シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7
−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4
−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドまたは医薬として許容
されるその塩が提供される。
えば、肝臓癌が挙げられる。
が、約1〜1000mgの有効成分、または約1〜500mg、または約1〜250mg
、約1〜150mg、約0.5〜100mg、または約1〜50mgの有効成分でありう
る。化合物、その医薬組成物、またはその組み合わせの治療有効投与量は、対象の種、体
重、年齢、個々の処置される状態、障害もしくは疾患またはその重症度に依存する。通常
の技術を有する内科医、臨床医または獣医であれば、障害または疾患を予防、処置、また
は進行を阻害するために必要となる各有効成分の有効量を、容易に決定することができる
。
えばマウス、ラット、イヌ、サルを使用して、または単離されたその器官、組織および調
製物を使用して実証することができる。本発明の化合物は、インビトロで溶液の形態で、
例えば水溶液の形態で、ならびにインビボで経腸、非経口、有利には静脈内のいずれかで
、例えば懸濁液として、または水溶液で適用することができる。インビトロの投与量は、
約10−3〜10−9モル濃度の範囲でありうる。インビボ治療有効量は、投与経路に依
存して、約0.1〜500mg/kgまたは約1〜100mg/kgの範囲でありうる。
とができる。
のいずれで投与してもよい。本発明の化合物は、他の薬剤と別個に、同じもしくは他の投
与経路で、または他の薬剤と同じ医薬組成物で一緒に、投与することができる。治療剤は
、例えば、本発明の化合物と組み合わせて患者に投与されたときに治療的に活性であるか
または治療的活性を増加させる化学化合物、ペプチド、抗体、抗体断片または核酸である
。したがって、一実施形態において、本発明は、治療有効量の式(I)の化合物または医
薬として許容されるその塩と、1種または複数の治療的に活性な薬剤とを含む組み合わせ
を提供する。
、同時、別個または連続的な治療的使用のための組み合わせ調製物として含む製品を提供
する。一実施形態において、治療は、FGFR4が媒介する疾患または状態の処置である
。組み合わせ調製物で提供される製品としては、式(I)の化合物と他の治療剤とを同じ
医薬組成物で一緒に含む組成物、または式(I)の化合物と他の治療剤とを別個の形態、
例えばキットの形態で含む組成物が挙げられる。
ギー剤、抗吐き気剤(または抗嘔吐剤)、鎮痛剤、細胞保護剤およびそれらの組み合わせ
と、組み合わせることができる。
ナーゼ阻害剤;血管内皮成長因子(VEGF)受容体阻害剤;血小板由来成長因子(PD
GF)受容体阻害剤;線維芽細胞成長因子受容体(FGFR)阻害剤;オーロラキナーゼ
阻害剤;サイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害剤;チェックポイントキナーゼ(CH
K)阻害剤;3−ホスホイノシチド依存性キナーゼ−1(PDK1またはPDPK1)阻
害剤;ピルビン酸塩脱水素酵素キナーゼ(PDK)阻害剤;プロテインキナーゼB(PK
B)またはAKT阻害剤;プロテインキナーゼC(PKC)活性剤;B−RAF阻害剤、
C−RAF阻害剤;ヒト顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)変調因子;RET阻害剤
;FMS様チロシンキナーゼ3(FLT3)阻害剤またはCD135;c−KIT阻害剤
、Bcr/Ablキナーゼ阻害剤、IGF−1R阻害剤、PIMキナーゼ阻害剤、MET
阻害剤;ヒト上皮成長因子受容体2(HER2受容体)(Neu、ErbB−2、CD3
40またはp185としても知られる)阻害剤;上皮成長因子受容体(EGFR)阻害剤
;ヘッジホッグアンタゴニスト;mTOR阻害剤;ホスホイノシチド3−キナーゼ(PI
3K)阻害剤;Bcl−2タンパク質ファミリー阻害剤;分裂促進因子活性化タンパク質
キナーゼ(MEK)阻害剤;P38MAPK阻害剤;JAK阻害剤;アルキル化剤;アロ
マターゼ阻害剤;トポイソメラーゼI阻害剤;トポイソメラーゼII阻害剤;DNA合成
阻害剤;葉酸アンタゴニストまたは抗葉酸剤;免疫調節因子、例えば1種または複数の共
刺激分子活性剤(例えば1種または複数のOX40、CD2、CD27、CDS、ICA
M−1、LFA−1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4−1BB(
CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIG
HT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7−H3またはCD83
リガンドのアゴニスト)、または1種もしくは複数の免疫チェックポイント分子阻害剤(
例えばPD−1、PD−L1、PD−L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VIST
A、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4および/またはTGFRベ
ータの1種もしくは複数の阻害剤);DR4(TRAILR1)およびDR5(TRAI
LR2)を含むアポトーシス促進受容体アゴニスト(PARA);ホスホリパーゼA2(
PLA2)阻害剤;SRC阻害剤;破骨細胞骨吸収阻害剤;Gタンパク質結合ソマトスタ
チン受容体阻害剤;インターロイキン−11および合成インターロイキン−11(IL−
11);エリトロポイエチンおよび合成エリトロポイエチン;核因子κB(RANK)阻
害剤についての受容体活性剤;トロンボポイエチン模倣ペプチボディ;細胞成長刺激因子
;ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤;生物学的応答修飾因子、例えばインタ
ーフェロン、インターロイキン、コロニー刺激因子、モノクローナル抗体、ワクチン(治
療用および予防用)、遺伝子治療、および非特異的免疫調節剤などの治療薬;抗腫瘍抗生
物質;抗微小管剤または抗有系分裂剤;植物アルカロイド;タキサン抗新生物剤、カテプ
シンK阻害剤;エポチロンBアナログ;熱ショックタンパク質(HSP)阻害剤;ファル
ネシル転移酵素阻害剤(FTI);トロンボポイエチン(TpoR)アゴニスト;プロテ
オソーム阻害剤;キネシン(Kinesis)スピンドルタンパク質(KSP)阻害剤(Eg5
阻害剤としても知られる);ポロ様キナーゼ(Plk)阻害剤;副腎ステロイド阻害剤、
抗アンドロゲン剤;同化ステロイド;プロテアソーム阻害剤;性腺刺激ホルモン放出ホル
モン(GnRH)受容体アゴニスト;HPVワクチン;鉄キレート化剤;抗代謝物質;ビ
スホスホン酸;脱メチル化剤;レチノイド;サイトカイン;エストロゲン受容体下方調節
剤;抗エストロゲン;選択的エストロゲン受容体調節剤(SERM);黄体形成ホルモン
(Leutinizing hormone)放出ホルモン(LHRH)アゴニスト;プロゲステロン;17
α−ヒドロキシラーゼ/C17,20リアーゼ(CYP17A1)阻害剤;様々な細胞毒
性剤;C−Cケモカイン受容体4(CCR4)抗体;CD20抗体;CD20抗体薬物コ
ンジュゲート;CD22抗体薬物コンジュゲート;CD30mAb−細胞毒素コンジュゲ
ート、CD33抗体薬物コンジュゲート;CD40抗体;CD52抗体;抗CS1抗体;
CTLA−4抗体;p53−MDM2阻害剤;p53活性剤。
してアレルギー反応を生ずる可能性があり、したがってアレルギー反応のリスクを最小に
するために、抗アレルギー剤がしばしば投与される。適切な抗アレルギー剤としては、コ
ルチコステロイド、抗ヒスタミン剤、および気管支拡張剤が挙げられる。
気を感じる場合があり、したがって抗嘔吐剤が吐き気(胃上部)および嘔吐を防ぐために
使用される。
ことも多い。
(例えば、神経保護剤、フリーラジカル捕捉剤、心臓保護剤、アントラサイクリン血管外
漏出中和剤、栄養剤など)は、補助的治療として使用されうる。
を提供する。場合により、医薬組成物は、上記の医薬として許容される担体を含んでもよ
い。
1種の組成物が式(I)の化合物を含む、キットを提供する。一実施形態において、キッ
トは、前記組成物を別個に保持するための手段、例えば、容器、分割されたボトル、また
は分割された箔パケットを含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などのパッ
ケージングのために典型的に使用されているブリスターパックである。
別個の組成物を異なる投与間隔で投与するために、または互いに対して別個の組成物を用
量設定するために使用してもよい。服薬遵守を支援するために、本発明のキットは、通常
、投与のための指示書を含む。
る製造業者で製造および/または製剤化されてもよい。さらに本発明の化合物および他の
治療薬が一緒となる併用療法:(i)内科医に組み合わせ製品が販売される前(例えば、
本発明の化合物と他の治療剤とを含むキットの場合)、(ii)投与直前に、内科医自身
により(または内科医の指示により)行われる場合、(iii)患者自身による、例えば
本発明の化合物と他の治療剤との連続的投与の場合があってもよい。
式(I)の化合物の使用であって、医薬と他の治療剤とを共に投与するために調製される
化合物の使用を提供する。さらに本発明は、FGFR4によって媒介される疾患または状
態の処置のための、式(I)の化合物と共に投与される、他の治療剤の使用を提供する。
ための式(I)の化合物であって、他の治療剤と共に投与するために調製される、式(I
)の化合物を提供する。さらに本発明は、FGFR4によって媒介される疾患または状態
の処置方法で使用するための他の治療剤であって、式(I)の化合物と共に投与するため
に調製される治療剤を提供する。さらに本発明は、FGFR4によって媒介される疾患ま
たは状態の処置方法で使用するための式(I)の化合物であって、他の治療剤と共に投与
される、式(I)の化合物を提供する。さらに本発明は、FGFR4によって媒介される
疾患または状態の処置方法で使用するための他の治療剤であって、式(I)の化合物と共
に投与される他の治療剤を提供する。
I)の化合物の使用であって、患者は他の治療剤で以前に(例えば24時間以内に)処置
されたことがある、使用を提供する。さらに本発明は、FGFR4によって媒介される疾
患または状態の処置のための、他の治療剤の使用であって、患者は式(I)の化合物で以
前に(例えば24時間以内に)処置されたことがある、使用を提供する。
されるべきではない。温度は摂氏度で示される。他に言及がない場合、全ての蒸発は、減
圧下、通常、約15mmHg〜100mmHg(=20〜133mbar)で実施される
。最終生成物、中間体および出発材料の構造は、標準的分析方法、例えば微量分析、分光
学的特性、例えばMS、IR、NMRによって確認される。使用される略語は、当技術分
野で従来使用されている略語である。
剤、溶剤、および触媒は、市販されているか、または当業者に既知の有機的合成方法で製
造することができる。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示されるように、当業
者に公知の有機合成方法によって製造することができる。
NMR:測定は、内部標準としてトリメチルシランを使用してまたは使用せずに、Br
uker Ultrashield(商標)400(400MHz)、Bruker U
ltrashield(商標)600(600MHz)、400MHz DRX Bru
ker CryoProbe(400MHz)または500MHz DRX Bruke
r CryoProbe(500MHz)分光計で行った。化学シフト(d−value
s)は、トリメチルシランからのダウンフィールドをppmで示し、分裂パターンスペク
トルを、シングレット(s)、ダブレット(d)、トリプレット(t)、クアトレット(
q)、マルチプレット、非特定またはさらなる重複シグナル(m)、ブロードシグナル(
br)として設定した。溶媒を括弧内に示す。
ew Castle、DE、USA)を備えたDSC Q2000(TA Instru
ments、New Castle、DE、USA)を使用して行った。データは、常駐
のUniversal Analysis(登録商標)Softwareを使用して数学
的に処理した。温度および融解熱の較正、参照材料としてインジウムを使用して実施した
。試料は、開放されたアルミニウム鍋中で分析し、窒素パージ下、10℃/分の加熱速度
で20〜300℃で走査した。
システム:Waters SQ検出器を有するWaters Acquity UPL
C。
カラム:Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm。
流速:1.2ml/分。カラム温度:50℃。
濃度勾配:1.4分でB2から98%、A=水+0.05%ギ酸+3.75mM酢酸ア
ンモニウム、B=アセトニトリル+0.04%ギ酸。
システム:Waters SQ検出器を有するWaters Acquity UPL
C。
カラム:Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm。
流速:1.2ml/分。カラム温度:50℃。
濃度勾配:9.4分でB2から98%、A=水+0.05%ギ酸+3.75mM酢酸ア
ンモニウム、B=アセトニトリル+0.04%ギ酸。
システム:Waters SQ検出器を有するWaters Acquity UPL
C。
カラム:Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm。
流速:1.0ml/分。カラム温度:60℃。
濃度勾配:1.4分でB5から98%、A=水+0.05%ギ酸+3.75mM酢酸ア
ンモニウム、B=アセトニトリル+0.04%ギ酸。
システム:Waters SQ検出器を有するWaters Acquity UPL
C。
カラム:Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm。
流速:1.0ml/分。カラム温度:60℃。
濃度勾配:9.4分でB5から98%、A=水+0.05%ギ酸+3.75mM酢酸ア
ンモニウム、B=アセトニトリル+0.04%ギ酸。
システム:Waters SQ検出器を有するWaters Acquity UPL
C。
カラム:Sunfire C18 3.5μm 2.1×20mm。
流速:0.62ml/分。カラム温度:40℃。
濃度勾配:4分でB5から100%、A=水+0.1%トリフルオロ酢酸、B=アセト
ニトリル+0.1%トリフルオロ酢酸。
システム:Waters SQ検出器を有するWaters Acquityウルトラ
パフォーマンス。
カラム:Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm。
流速:1.0ml/分。カラム温度:60℃。
濃度勾配:1.4分でB5から98%、A=水+0.05%ギ酸+3.75mM酢酸ア
ンモニウム、B=アセトニトリル+0.04%ギ酸。
システム:Waters SQ検出器を有するWaters Acquityウルトラ
パフォーマンス。
カラム:Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm。
流速:1.0ml/分。カラム温度:60℃。
濃度勾配:1.4分でBから%、A=水+0.05%ギ酸+3.75mM酢酸アンモニ
ウム、B=アセトニトリル+0.04%ギ酸。
システム:Waters SQ検出器を有するWaters Acquityウルトラ
パフォーマンス。
カラム:Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm。
流速:1.4ml/分。カラム温度:60℃。
濃度勾配:1.4分でB1から98%、A=水+0.05%ギ酸+3.75mM酢酸ア
ンモニウム、B=アセトニトリル+0.04%ギ酸。
フラッシュクロマトグラフィーシステム:
システム:Teledyne ISCO、CombiFlash Rf。
カラム:予めパックしたRediSep(登録商標)Rfカートリッジ。
試料をIsolute上にもしくはシリカゲル上に吸着(absorb)させるか、または溶
液として塗布した。
システム:Waters 2998フォトダイオードアレイ(PDA)検出器およびW
aters 3100質量検出器を有するWaters SFC 100分取システム
カラム寸法:250×30mm。
カラム:
濃度勾配:超臨界CO2/MeOHを用いる最適化された濃度勾配溶出。
システム:UV検出器Waters 2487二重吸光度検出器、MS検出器Wate
rsマイクロマスZQを有するWaters HPLC分取システム。
カラム:SunFire Prep、C−18 OBD、100×30mm、5μm、
または100×19mm、5μm。
濃度勾配:それぞれ0.1%TFAを含むアセトニトリル/水を用いる最適化された濃
度勾配溶出。
システム:Buchi C−620コントロールユニット、Buchi C−660フ
ラクションコレクター、Buchi C−605ポンプモジュール検出器、Buchi
UV−光度計C−635
カラム:Buchi Sepacore C18 80g
濃度勾配:0.1%ギ酸を含むアセトニトリル/水を用いる最適化された濃度勾配溶出
。
システム:UV−誘発コレクションシステム(254nm)を有するGilson分取
HPLCシステム。
カラム:Sunfire分取C18 OBD 5μm 30×100cm、温度25℃
濃度勾配:20分かけて0.1%TFAを含む水中5〜100%アセトニトリルの濃度
勾配、流速30ml/分。
システム:UV−誘発コレクションシステム(254nm)を有するGilson分取
HPLCシステム。
カラム:Sunfire Prep C18 OBD 5μm 30×100cm、温
度25℃
濃度勾配:20分かけて0.1%TFAを含む水中5〜40%アセトニトリルの濃度勾
配、流速30ml/分。
システム:Gilson PLC 2020分取HPLCシステム。
検出器:マイクロプロセッサで制御された吸光度検出器;可変−二重波長UV/VIS
(190〜700nm)。
カラム:Reprosil 100、C18、5μm、250×30cm
濃度勾配:25分で0.1%TFAを含む水中30〜60%アセトニトリルの濃度勾配
。
システム:Gilson PLC 2020分取HPLCシステム。
検出器:マイクロプロセッサで制御された吸光度検出器;可変−二重波長UV/VIS
(190〜700nm)。
カラム:Reprosil 100、C18、5μm、250×30cm
濃度勾配:25分で0.1%TFAを含む水中5〜60%アセトニトリルの濃度勾配。
中間体1:7−(ジメトキシメチル)−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2
−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド
ホスゲン(トルエン中20%溶液、0.265ml、0.504mmol)のTHF(
2ml)中溶液に、トリエチルアミン(0.20ml、1.44mmol)を加えた。そ
の後、7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジ
ン(中間体4、100mg、0.480mmol)のTHF(2ml)中溶液を滴下添加
した。得られた黄色懸濁液を15分間撹拌し、次いで5−(トリフルオロメチル)ピリジ
ン−2−アミン(93mg、0.576mmol)を加え、反応混合物を2.5日間撹拌
した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わ
せた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマ
トグラフィー(シリカゲルカートリッジ12g、ヘプタン/EtOAc 100:0から
0:100)により精製した。生成物含有フラクションを濃縮して、標題化合物を白色固
体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.26 (d,
1H), 8.20 - 8.12 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.01 - 3.93
(m, 2H), 3.39 (s, 6H), 2.86 (t, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H).(UPLC−MS1)t
R1.29分;ESI−MS 397.0[M+H]+。
2−b][1,4]オキサジン−4(3H)−カルボキサミド
6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジンお
よび5−メチルピリジン−2−アミンから、中間体1の調製と同様の方法で反応させた。
(UPLC−MS1)tR1.12分;ESI−MS 349.0、351.0[M+H
]+。
−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
フェニル7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(
2H)−カルボキシレート(中間体3、262mg、0.798mmol)および2−ア
ミノ−5−シアノピリジン(190mg、1.60mmol)のTHF(7.5ml)中
溶液を、アルゴン下−15℃にてLHMDS(THF中1M、1.60ml、1.60m
mol)で滴下処理した。反応混合物を−15℃で25分間撹拌し、次いで飽和NH4C
l水溶液を加えることによりクエンチし、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機
層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を
順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ12g、ヘプタン/EtOAc 10
0:0から0:100)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC
−MS1)tR1.09分;ESI−MS 354.1[M+H]+。
4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
中間体3および5−アミノピラジン−2−カルボニトリルから、中間体2の調製と同様
の方法で反応させた。(UPLC−MS1)tR1.08分、ESI−MS 355.3
[M+H]+。
メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
中間体3および68Cから、中間体2の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−
MS1)tR1.11分、ESI−MS 384.0[M+H]+。
H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−4(3H)−カルボキサミド。
6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジンお
よび5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンから、中間体2および3の調製と
同様の方法で反応させた。(UPLC−MS1)tR1.28分、ESI−MS 402
.9、404.9[M+H]+。
)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カル
ボキサミド。
中間体11および5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンから、中間体2の
調製と同様の方法で反応させた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.56 (s, 1H) 8.7
0 - 8.75 (m, 1H) 8.26 (d, 1H) 8.16 (dd, 1H) 7.99 (s, 1H) 5.59 (s, 1H) 3.91 - 3.9
8 (m, 2H) 3.39 (s, 6H) 2.85 (t, 2H) 1.86 - 1.96 (m, 2H).
ミノ)ピリミジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8
−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
中間体3および13から、中間体2の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−M
S1)tR1.26分、ESI−MS 561.1[M+H]+。
−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
中間体3および6−アミノピリジン−3,4−ジカルボニトリルから、中間体2の調製
と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS1)tR1.15分、ESI−MS 37
9.1[M+H]+。
メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
中間体3および15から、中間体2の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−M
S1)tR1.18分、ESI−MS 398.2[M+H]+。
チル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
中間体11および2−アミノ−5−シアノピリジンから、中間体2の調製と同様の方法
で反応させた。(UPLC−MS1)tR1.18分、ESI−MS 432.0、43
4.0[M+H]+。
7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カ
ルボキサミド。
中間体3および20から、中間体2の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−M
S3)tR1.14分、ESI−MS 428.2[M+H]+。
チル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
中間体3および16から、中間体2の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−M
S3)tR1.26分、ESI−MS 388.1[M+H]+。
メトキシ)ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,
8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
中間体3および34から、中間体2の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−M
S3)tR1.20分、ESI−MS 454.5[M+H]+。
リジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリ
ジン−1(2H)−カルボキサミド。
中間体3および34Aから、中間体2の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−
MS3)tR1.10分、ESI−MS 440.1[M+H]+。
−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒド
ロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
中間体3および34Bから、中間体2の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−
MS3)tR1.28分、ESI−MS 468.2[M+H]+。
−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(
2H)−カルボキサミド。
中間体3および67から、中間体2の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−M
S3)tR0.77分、ESI−MS 441.2[M+H]+。
オキシ)ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8
−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
中間体3および20Aから、中間体2の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−
MS3)tR1.14分、ESI−MS 440.4[M+H]+。
ン−1(2H)−カルボキシレート。
7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(
中間体4、2g、9.60mmol)およびジフェニルカルボネート(4.11g、19
.21mmol)のTHF(40ml)中溶液を、−15℃にてLHMDS(THF中1
M、13.3ml、13.3mmol)で0.5時間かけて処理した。反応混合物を飽和
NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブラ
インで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を順相クロ
マトグラフィー(シリカゲルカートリッジ80g、ヘプタン/EtOAc 100:0か
ら25:75)により精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た。1H-NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 7.65 (d, 1 H), 7.46 - 7.38 (m, 2 H), 7.27 - 7.18 (m, 4H), 5.17 (s,
1 H), 3.87 - 3.80 (m, 2 H), 3.26 (s, 6 H), 2.83 (t, 2 H), 2.00 - 1.92 (m, 2 H).
リジン。
J. Org. Chem., 2004, 69(6), pp 1959-1966に記載されている手順を使用した。5リッ
トルの圧力タンク反応器(5atm)中に、2−(ジメトキシメチル)−1,8−ナフチ
リジン(中間体5、200g、979mmol)、エタノール(3リットル)、PtO2
(12g)を入れた。反応器を排気し、窒素で3回フラッシュし、続いて水素でフラッシ
ュした。混合物を水素雰囲気下23℃で終夜撹拌した。この反応を4回繰り返した。固体
を濾別し、得られた混合物を真空下に濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た。1H-N
MR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.14 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.47 - 6.41 (m, 1H), 4.98 (
s, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 3.23 (s, 6H), 2.64 (t, 2H), 1.73 - 1.79 (m, 2H).
J. Org. Chem., 2004, 69(6), pp 1959-1966に記載されている手順を使用した。20リ
ットルの四つ口丸底フラスコ中に、2−アミノピリジン−3−カルバルデヒド(1000
g、8.19mol)、1,1−ジメトキシプロパン−2−オン(1257g、10.6
4mol)、エタノール(10リットル)、および水(2リットル)を入れた。続いて0
〜15℃で撹拌しながら水酸化ナトリウム(409.8g、10.24mol)の水(1
000ml)中溶液を滴下添加した。溶液を0〜20℃で3時間撹拌し、次いで真空下に
濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル3×1200mlで抽出し、有機層を合わせた。混
合物を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。残留物をヘキサン3×300mlで
洗浄し、固体を濾取した。これにより標題化合物を黄色固体として得た。1H-NMR (400 MH
z, DMSO-d6) δ 9.11 (dd, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.67 (d
d, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.41 (s, 6H).
4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
フェニル7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(
2H)−カルボキシレート(中間体3、50mg、0.152mmol)のTHF(1.
5ml)中溶液を、2−アミノ−5−シアノピリミジン(45.7mg、0.381mm
ol)で処理し、0℃に冷却し、LHMDS(THF中1M、0.305ml、0.30
5mmol)で処理した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、室温に加温し、45分間撹
拌した。更に2−アミノ−5−シアノピリミジン(22.9mg、0.190mmol)
およびLHMDS(THF中1M、0.152ml、0.152mmol)を加え、反応
混合物を35分間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液を加えることによりクエンチし、EtO
Ac(2回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、
濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッ
ジ12g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製した。生成物
含有フラクションを濃縮し、逆相クロマトグラフィー(C18カートリッジ13g、水/
アセトニトリル95:5から5:95中0.1%TFA)により再度精製した。生成物含
有フラクションを飽和NaHCO3水溶液で処理し、有機溶媒が除去されるまで濃縮し、
DCM(3回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に
濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS1)tR0.87分;E
SI−MS 355.2[M+H]+。
3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
中間体3および6−メトキシピリミジン−4−アミンから、中間体6の調製と同様の方
法で反応させた。(UPLC−MS1)tR1.06分;ESI−MS 360.2[M
+H]+。
ル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
6−クロロ−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナ
フチリジン(中間体8、50mg、0.206mmol)のDCM(2ml)中溶液を、
トリエチルアミン(0.144ml、1.03mmol)および中間体9(161mg、
0.412mmol)で処理した。得られた混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合
物を水で希釈し、DCM(3回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、
濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッ
ジ4g、ヘプタン/EtOAc)により、次いで逆相クロマトグラフィー(C18カート
リッジ4.3g、水/アセトニトリル95:5から5:95中0.1%TFA)により2
回精製し、生成物フラクションを飽和NaHCO3水溶液で処理し、有機溶媒が除去され
るまで濃縮し、DCM(3回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾
過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS1)tR
1.15分;ESI−MS 387.8[M+H]+。
,8−ナフチリジン。
7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(
中間体4、200mg、0.960mmol)のMeCN(5ml)中溶液を、N−クロ
ロスクシンイミド(145mg、1.086mmol)で処理し、20時間撹拌した。反
応混合物を濃縮し、残留物をEt2OおよびEtOAcで処理し、水(2回)およびブラ
インで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラ
フィー(シリカゲルカートリッジ12g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:1
00)により精製し、生成物含有フラクションを濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し
、2回水で(2回)洗浄し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し
て、標題化合物を淡黄色油状物として得た。(UPLC−MS1)tR0.68分;ES
I−MS 243.1[M+H]+。
塩化オキサリル(14.7ml、168mmol)をジオキサン(160ml)に加え
た。得られた混合物を90℃に加熱し、6−アミノニコチノニトリル(2g、16.8m
mol)のジオキサン(30ml)中溶液で処理し、90℃で15時間撹拌した。反応混
合物を室温に冷却し、濃縮して、中間体9を茶褐色固体として得た。
ル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カ
ルボキサミド。
6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン
−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド
(中間体2D、50mg、0.105mmol)のTHF(1ml)中溶液を、アルゴン
下−78℃にてn−BuLi(ヘキサン中1.5M、0.154ml、0.231mmo
l)で滴下処理した。得られた茶褐色溶液を2分間撹拌し、次いでN−フルオロ−N−(
フェニルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド(80mg、0.254mmol)のTH
F(0.5ml)中溶液を加えた。得られた黄色溶液を−78℃で10分間撹拌した。反
応混合物を、飽和NH4Cl水溶液を加えることによりクエンチし、室温に加温し、Et
OAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し
、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリ
ッジ12g、ヘプタン/EtOAc 100:0から60:40)により精製し、生成物
含有フラクションを濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS1)
tR1.25分;ESI−MS 415.1[M+H]+。
8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート。
6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナ
フチリジン(中間体12、2.28g、7.94mmol)およびジフェニルカルボネー
ト(2.13g、9.93mmol)のTHF(40ml)中溶液を、−17℃にて5分
かけてLHMDS(THF中1M、8.34ml、8.34mmol)で滴下処理した。
黄色反応混合物を30分間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc(2
回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、
減圧下に濃縮した。粗製物を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ80g、
ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製して、標題化合物を白色
固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H) 7.37 - 7.45 (m, 2H) 7.
19 - 7.28 (m, 3H) 5.46 (s, 1H) 3.80 - 3.87 (m, 2H) 3.29 (s, 6H) 2.84 (t, 2H) 1.9
0 - 2.00 (m, 2H).
1,8−ナフチリジン。
3リットルの四つ口丸底フラスコ中に、アセトニトリル(2リットル)中の7−(ジメ
トキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体4、1
14.6g、550.3mmol)を入れた。これに続いて25℃で撹拌しながらNBS
(103g、578mol)を少しずつ加えた。得られた溶液を25℃で30分間撹拌し
た。得られた混合物を真空下に濃縮し、残留物をジエチルエーテル1000mlで希釈し
た。混合物を氷/水3×100mlで洗浄した。水相をジエチルエーテル2×100ml
で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン1×100mlで洗浄し、硫酸
ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮して、標題化合物を薄黄色固体として得た。LC−M
S:(ES、m/z):286.03[M+H]+。1H-NMR: (300MHz, CDCl3) δ 1.86
- 1.94 (2H, m), 2.70 - 2.74 (2H, m), 3.9 - 3.43 (2H, m), 3.47 (6H, s), 5.23 (1H,
s), 5.58 (1H, s), 7.29 (1H, s).
ン−2,4−ジアミン。
密封管中、2,5−ジクロロ−N−(2−(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリ
ミジン−4−アミン(100mg、0.289mmol)およびアンモニア(2−プロパ
ノール中2M、1.44ml、2.89mmol)の2−プロパノール(1.5ml)中
混合物を、80℃で2日間撹拌し、次いでアンモニア(2−プロパノール中2M、1.4
4ml、2.89mmol)を加え、反応混合物を80℃で7日間撹拌した。反応混合物
を室温に冷却し、蒸発させ、次いで粗製混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、次い
で有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させて、標題化合物を黄色樹脂として得
た。(UPLC−MS1)tR0.83分;ESI−MS 327.0[M+H]+。
フルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1
(2H)−カルボキサミド。
6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン
−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド
(中間体2D、100mg、0.210mmol)のTHF(2ml)中溶液を、アルゴ
ン下−78℃にてn−BuLi(ヘキサン中1.5M、0.309ml、0.463mm
ol)で滴下処理した。得られた茶褐色溶液を2分間撹拌し、次いでDMF(0.1ml
、1.29mmol)を加えた。得られた黄色溶液を−78℃で15分間撹拌した。反応
混合物を、飽和NH4Cl水溶液を加えることによりクエンチし、室温に加温し、EtO
Ac(2回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、
濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ
12g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製し、7−(ジメ
トキシメチル)−6−ホルミル−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル
)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドを含有する
フラクションを濃縮して、白色固体を得た。この物質をMeOH(2ml)およびDCM
(1ml)に溶解し、室温にてNaBH4(6.36mg、0.168mmol)で処理
し、0.5時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、DCM(3
回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。
粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ12g、ヘプタン/EtO
Ac 100:0から0:100)により精製し、生成物含有フラクションを濃縮して、
標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS1)tR1.10分;ESI−MS
421.0[M+H]+。
6−アミノ−4−クロロニコチノニトリル(中間体16、40mg、0.260mmo
l)およびEtOH(0.076ml、1.302mmol)を密封バイアル中に仕込ん
だ。NMP(1.5ml)を室温で混合物に加え、続いてNaH(鉱油中60%分散液、
62.5mg、1.56mmol)を加えた。次いで混合物を70℃で2.5日間加熱し
た。反応混合物をEtOAcに希釈し、水(2回)およびブラインで洗浄した。有機層を
Na2SO4で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー
(シリカゲルカートリッジ4g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)に
より精製して、標題化合物をベージュ色固体として得た。(UPLC−MS1)tR0.
50分;ESI−MS 164.0[M+H]+。
5−ブロモ−4−クロロピリジン−2−アミン(500mg、2.41mmol)、シ
アン化亜鉛(297mg、2.53mmol)、亜鉛(31.5mg、0.482mmo
l)、Pd2(dba)3(221mg、0.241mmol)、dppf(267mg
、0.482mmol)およびDMA(20ml)を、アルゴン下フラスコ中に仕込んだ
。反応混合物を70℃で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAcに希釈し、飽和Na
HCO3(2回)およびブラインで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、
濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッ
ジ24g、ヘプタン/EtOAc 100:0から58:42)により精製して、標題化
合物をベージュ色固体として得た。(UPLC−MS1)tR0.57分;ESI−MS
154.0[M+H]+。
)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カル
ボキサミド。
6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン
−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド
(中間体2D、50mg、0.105mmol)、トリメチルボロキシン(THF中50
%、39.6mg、0.158mmol)、Na2CO3(水中2M、0.053ml、
0.105mmol)、PdCl2(PPh3)2(7.38mg、10.52μmol
)およびDME(1ml)を、アルゴン下密封バイアル中に仕込んだ。混合物を100℃
で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcに希釈し、水で2回およびブラインで1回洗
浄した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料
を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、ヘプタン/EtOAc 10
0:0から58:42)により精製した。生成物含有フラクションを濃縮して、標題化合
物を白色固体として得た。(UPLC−MS1)tR1.37分;ESI−MS 411
.1[M+H]+。
メチル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
中間体2Hから、中間体17の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)
tR1.18分;ESI−MS 368.1[M+H]+。
チル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−
カルボキサミド。
6−ブロモ−N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3
,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体2H、5
0mg、0.116mmol)のTHF(2ml)中溶液を、−78℃でn−BuLi(
ヘキサン中1.5M、217μl、0.326mmol)で処理し、2分間撹拌した。反
応混合物をN,N−ジメチルホルム−13C−アミド(45.6μl、0.578mmo
l)で処理し、0.5時間撹拌した。反応物を、飽和NH4Cl水溶液を加えることによ
りクエンチし、室温に加温し、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をNa2
SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をMeOH(2ml)およびDCM
(1ml)に溶解し、NaBH4(8.75mg、0.231mmol)で処理し、10
分間撹拌した。反応物を、飽和NH4Cl水溶液を加えることによりクエンチし、EtO
Ac(2回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃
縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、ヘプタン/
EtOAc 100:0から0:100)により精製し、生成物含有フラクションを濃縮
して、標題化合物を黄色油状物として得た。(UPLC−MS3)tR1.09分;ES
I−MS 415.2[M+H]+。
KHMDSのTHF中溶液(1M、48.1ml、48.1mmol)を、室温で2−
メトキシエタノール(1.68g、21.88mmol)のTHF(90ml)中溶液に
加えた。2分後、6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリル(中間体21、3.00g
、21.9mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を飽和
NH4Cl水溶液とEtOAcとの間で分配し、EtOAc(2回)で抽出し、合わせた
EtOAc層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。残留物をEtOA
cで摩砕し、濾過により、標題化合物をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, D
MSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 6.91 (s, br, 2H), 6.03 (s, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 2H), 3.
34 - 3.28 (m, 2H), 2.51 (s, 3H).
シ)ニコチノニトリル。
中間体16およびラセミ体のテトラヒドロフラン−3−オールから、中間体20の調製
と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR0.48分、ESI−MS 20
6.1[M+H]+。
DMA(800ml)中の4−フルオロ−5−ヨードピリジン−2−アミン(中間体2
2、240g、1mol)、シアン化亜鉛(125g、1.05mol)、亜鉛(13g
、0.2mol)、Pd2(dba)3(25g、25mmol)およびdppf(55
g、0.1mol)を脱気し、窒素下丸底フラスコ中に仕込んだ。混合物を100℃で3
時間撹拌した。反応混合物を5%NaHCO3(2リットル)で希釈し、EtOAc(4
×600ml)で抽出した。合わせた有機層を5%NaOH(1リットル)で洗浄し、N
a2SO4で脱水し、700mlに濃縮した。得られた有機相を、EtOAc(1.7リ
ットル)を用いてシリカゲルカラムに通して溶出した。合わせた有機濾液を2M HCl
(3×800ml)で洗浄した。水相のpHを飽和NaHCO3で10に調節した。水相
をDCM(3×500ml)で抽出した。合わせたDCMをNa2SO4で脱水し、濃縮
した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ペンタン:EtOAc 10:1から3:2
で溶出)により更に精製し、続いてペンタン/EtOAc 3/1から再結晶化して、標
題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, 1H), 7.40 (s
, 2H), 6.34 (d, 1H).
4−フルオロピリジン−2−アミン(336g、2.5mol)およびNIS(745
g、2.75mol)のMeCN(9リットル)中懸濁液を、TFA(114g、1mo
l)で処理した。次いで反応混合物を室温で8時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(
10リットル)で希釈し、飽和Na2S2O3水溶液(2×5リットル)、ブライン(4
×5リットル)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して
、粗生成物を得た。粗生成物をEtOAc/ペンタン(1/10)から再結晶化すること
により精製して、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.1
4 (d, 1H), 6.45 (s, 2H), 6.33 (d, 1H).
シメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
N−(4−クロロ−5−シアノピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3
,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体2J、6
0mg、0.155mmol)およびモルホリン(500μl、5.74mmol)をア
ルゴン下DMA(1ml)に溶解した。混合物を100℃で1時間撹拌した。反応混合物
を室温に冷却し、EtOAcに希釈し、飽和NH4Cl水溶液で2回およびブラインで1
回洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製
材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、ヘプタン/EtOAc
100:0から0:100)により、続いて逆相クロマトグラフィー(C18カートリッ
ジ4.3g、水/アセトニトリル90:10から0:100中0.1%TFA)により精
製して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR1.13分;ES
I−MS 439.2[M+H]+。
ル)ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナ
フチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
N−(4−クロロ−5−シアノピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3
,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体2J、5
0mg、0.129mmol)および4−メチルピペリジン−4−オール(21.5mg
、0.142mmol)をアルゴン下DMF(1ml)に溶解した。混合物を100℃で
16時間撹拌した。過剰の4−メチルピペリジン−4−オールを混合物に加え、100℃
で45分間撹拌した。反応混合物をEtOAcに希釈し、飽和NH4Cl水溶液およびブ
ラインで2回洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。粗
製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、ヘプタン/EtOAc
100:0から0:100)により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た。(
UPLC−MS3)tR1.08分;ESI−MS 467.2[M+H]+。
(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボ
キサミド。
6−ブロモ−N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3
,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体2H、1
71mg、0.396mmol)のTHF(5ml)中溶液に、−78℃でMeLi(E
t2O中1.6M、0.247ml、0.396mmol)を加え、溶液を5分間撹拌し
た。次いで、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、0.272ml、0.435mmol
)を加え、溶液を20分間撹拌した。次いで、DMF(0.184ml、2.37mmo
l)を加えた。反応混合物を−78℃で1.5時間撹拌し、次いで室温に加温した。反応
混合物を飽和NH4Cl水溶液中に注ぎ入れ、DCMで2回抽出した。次いで有機相をN
a2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。残留物を順相クロマトグラフィー(ゴールド
シリカゲルカートリッジ12g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)に
より精製した。N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6
−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド含
有フラクションを濃縮した。残留物をMeOH(1.5ml)およびDCM(1.5ml
)に溶解し、NaBH4(5.32mg、0.141mmol)で処理した。反応混合物
を室温で30分間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液中に注ぎ入れ、DCM(3回)で
抽出した。次いで合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材
料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、ヘプタン/EtOAc 1
00:0から0:100)により、続いて逆相クロマトグラフィー(C18カートリッジ
13g、水/アセトニトリル80:20から0:100中0.1%TFA)により精製し
た。生成物含有フラクションを飽和Na2CO3水溶液で処理し、有機溶媒が除去される
まで濃縮し、DCM(3回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過
し、蒸発させて、標題化合物を無色樹脂として得た。(UPLC−MS3)tR0.92
分;ESI−MS 384.1[M+H]+。
トキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミ
ド。
管に6−ブロモ−N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)
−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体2H
、30mg、0.069mmol)、シクロプロピルボロン酸(7.75mg、0.09
0mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.195mg、0.694μmol)
、K3PO4(51.6mg、0.243mmol)、トルエン(0.5ml)およびH
2O(0.05ml)を仕込み、アルゴンでフラッシュした。次いで、Pd(OAc)2
(0.779mg、3.47μmol)を加え、管を密封し、反応混合物を100℃で1
時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、DCMで希釈し、水で洗浄した。次いで有機
相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を超臨界流体クロマトグラフ
ィー(SFC 1、DEAPカラム)により精製して、標題化合物を無色固体として得た
。(UPLC−MS3)tR1.25分;ESI−MS 394.2[M+H]+。
リジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリ
ジン−1(2H)−カルボキサミド。
N−(4−クロロ−5−シアノピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3
,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体2J、6
0mg、0.155mmol)、2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−
4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(65.0mg、0.3
09mmol)、PdCl2(PPh3)2(10.9mg、0.015mmol)、N
a2CO3(水中2M、0.232ml、0.464mmol)およびDME(2ml)
を、アルゴン下密封バイアル中に仕込んだ。混合物を100℃で1時間撹拌し、室温に冷
却し、EtOAcに希釈し、飽和NaHCO3水溶液(2回)およびブラインで洗浄した
。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製材料を順相クロマト
グラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:
100)により精製し、生成物フラクションを濃縮して、標題化合物を白色固体として得
た。(UPLC−MS3)tR1.19分;ESI−MS 436.2[M+H]+。
ン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン
−1(2H)−カルボキサミド。
N−(5−シアノ−4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2
−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(
2H)−カルボキサミド(中間体27、35mg、0.080mmol)をMeOH(1
ml)およびTHF(3ml)に溶解した。溶液をパラジウム(木炭担持10%、8.5
5mg、8.04μmol)で処理し、H2雰囲気下室温で16時間撹拌した。反応混合
物を、セライトプラグを通して濾過した。プラグをEtOAcで濯ぎ、濾液を真空下に濃
縮した。残留物を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、ヘプタン/E
tOAc 100:0から0:100)により精製して、標題化合物を白色固体として得
た。(UPLC−MS3)tR1.18分;ESI−MS 438.2[M+H]+。
オキシ)ピリミジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,
8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
フェニル7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(
2H)−カルボキシレート(中間体3、11.4mg、0.035mmol)および5−
クロロ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジン−2−アミン(中
間体30、7.5mg、0.035mmol)のTHF(1.5ml)中溶液を、アルゴ
ン下室温にてLHMDS(THF中1M、0.10ml、0.10mmol)で滴下処理
した。反応混合物を20分間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液を加えることによりクエンチ
し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し
、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g
、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製して、標題化合物を白
色固体として得た。(UPLC−MS3)tR1.10分;ESI−MS 450.1[
M+H]+。
)ピリミジン−2−アミン。
2,5−ジクロロ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジン(中
間体31,100mg、0.425mmol)のNH3(MeOH中7M、608μl、
4.25mmol)中溶液を70℃に加熱し、16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷
却し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、ヘ
プタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製して、標題化合物を白色固
体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 6.78 (br. s, 2H), 5.47
- 5.54 (m, 1H), 3.72 - 3.94 (m, 4H), 2.18 - 2.29 (m, 1H), 1.95 - 2.04 (m, 1H).
オキシ)ピリミジン。
3−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン(115mg、1.31mmol)のDMF(4
ml)中溶液を、0℃でNaH(鉱油中60%分散液、45.8mg、1.145mmo
l)で処理し、得られた懸濁液を室温に加温し、15分間撹拌し、次いで0℃で2,4,
5−トリクロロピリミジン(200mg、1.09mmol)のDMF(4ml)中溶液
に加えた。反応混合物を0℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl水溶
液を加えることによりクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を水およびブラインで
洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー
(シリカゲルカートリッジ12g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)
により精製して、標題化合物を無色液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.6
7 (s, 1H), 5.67 - 5.62 (m, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 3H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 2.36 -
2.25 (m, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 1H).
トキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミ
ド。
2−プロパノール(16.2mg、0.269mmol)をアルゴン下DMA(1ml
)中に希釈し、NaH(鉱油中60%分散液、10.77mg、0.269mmol)で
処理した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。この混合物を、N−(5−シアノ−4
−フルオロピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,
8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体33、25mg、0.054m
mol)のDMA(1ml)中溶液に加えた。次いで反応混合物を室温で1時間、および
110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、飽和Na
HCO3水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し
、真空下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g
、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製した。生成物含有フラ
クションを濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR1.
27分;ESI−MS 412.2[M+H]+。
メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
N−(4−クロロ−5−シアノピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3
,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体2J、1
06mg、0.273mmol)およびKF(159mg、2.73mmol)をDMS
O(3ml)に溶解した。混合物を110℃で16時間撹拌した。混合物を室温に冷却し
、EtOAcに希釈し、飽和NaHCO3水溶液(2回)およびブラインで洗浄した。有
機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラ
フィー(シリカゲルカートリッジ4g、ヘプタン/EtOAc 100:0から60:4
0)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR1.
20分;ESI−MS 372.1[M+H]+。
シ)ニコチノニトリル。
6−アミノ−4−クロロニコチノニトリル(中間体16、70mg、0.456mmo
l)および(テトラヒドロフラン−2−イル)メタノール(233mg、2.28mmo
l)をバイアル中に仕込んだ。DMA(1ml)を室温で混合物に加え、続いてNaH(
鉱油中60%分散液、109mg、2.73mmol)を加えた。次いで混合物を70℃
で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcに希釈し、pH7緩衝水溶
液(2回)およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空下
に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、ヘプタ
ン/EtOAc 100:0から0:100)により精製して、標題化合物を薄茶褐色油
状物として得た。(UPLC−MS3)tR0.56分;ESI−MS 220.1[M
+H]+。
ノニトリル。
中間体16およびオキセタン−2−イルメタノールから、中間体34の調製と同様の方
法で反応させた。(UPLC−MS3)tR0.45分;ESI−MS 206.1[M
+H]+。
ル)メトキシ)ニコチノニトリル。
中間体16および(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メタノールから、中間体
34の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR0.69分;ESI−
MS 234.1[M+H]+。
(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボ
キサミド。
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−ホルミル−
3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体36、
20mg、0.052mmol)のDCM(0.5ml)中溶液に、DAST(0.01
2ml、0.089mmol)を加え、溶液を室温で20時間撹拌し、次いでDAST(
0.012ml、0.089mmol)を加え、反応混合物を6日間撹拌し、次いでDA
ST(0.012ml、0.089mmol)を加え、反応混合物を6時間撹拌した。反
応混合物を飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ入れ、DCMで2回抽出した。次いで合わせ
た有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を超臨界流体クロマト
グラフィー(SFC 1、NH2カラム)により精製して、標題化合物を無色粉体として
得た。(UPLC−MS3)tR1.22分;ESI−MS 404.1[M+H]+。
ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
6−ブロモ−N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3
,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体2H、3
00mg、0.694mmol)のTHF(10ml)中溶液に、−78℃でMeLi(
Et2O中1.6M、0.434ml、0.694mmol)を加え、溶液を5分間撹拌
し、次いでn−BuLi(ヘキサン中1.6M、0.477ml、0.763mmol)
を加え、溶液を20分間撹拌した。次いで、DMF(0.322ml、4.16mmol
)を加え、反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで室温に加温した。反応混合物を
飽和NH4Cl水溶液中に注ぎ入れ、DCMで2回抽出した。次いで合わせた有機相をN
a2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を順相クロマトグラフィー(ゴール
ドシリカゲルカートリッジ40g、ヘプタン/EtOAc 95:5から0:100)に
より精製して、標題化合物を無色粉体として得た。(UPLC−MS3)tR1.10分
;ESI−MS 382.2[M+H]+。
−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチ
ル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
フェニル6−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−7−(ジメ
トキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレ
ート(中間体38、206mg、0.436mmol)および6−アミノ−4−(2−メ
トキシエトキシ)ニコチノニトリル(中間体20、93mg、0.479mmol)のT
HF(3ml)中溶液に、−78℃でLHMDS(THF中1M、0.959ml、0.
959mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いで室
温に加温した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液中に注ぎ入れ、DCMで2回抽出した
。次いで有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を順相クロマト
グラフィー(シリカゲルカートリッジ12g、ヘプタン/EtOAc 100:0から5
0:50)により、続いて逆相クロマトグラフィー(C18カートリッジ43g、水/ア
セトニトリル90:10から0:100中0.1%TFA)により精製して、標題化合物
を灰白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR1.59分;ESI−MS 572
.3[M+H]+。
5−シアノ−4−(4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−
イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2
H)−カルボキサミド。
中間体38および42から、3.1当量のLHMDSを用いた以外は、中間体37の調
製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR1.61分;ESI−MS 6
11.3[M+H]+。
ル)−N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ピリジン
−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−
1(2H)−カルボキサミド。
中間体38および34から、中間体37の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC
−MS3)tR1.63分;ESI−MS 598.3[M+H]+。
ル)−N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メトキシ)
ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチ
リジン−1(2H)−カルボキサミド。
中間体38および34Bから、中間体37の調製と同様の方法で反応させた。(UPL
C−MS3)tR1.68分;ESI−MS 612.4[M+H]+。
ル)オキシ)メチル)−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1
,8−ナフチリジン−1−カルボキサミド)−5−シアノピリジン−4−イル)−2,8
−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキシレート。
中間体38および42Aから、中間体37の調製と同様の方法で反応させた。(UPL
C−MS3)tR1.78分;ESI−MS 736.4[M+H]+。
ル)−N−(5−シアノ−4−((1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)ピリジン
−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−
1(2H)−カルボキサミド。
中間体38および45から、中間体37の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC
−MS3)tR1.28分;ESI−MS 597.3[M+H]+。
5−シアノ−4−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)
−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−
カルボキサミド。
中間体38および45Aから、中間体37の調製と同様の方法で反応させた。(UPL
C−MS3)tR1.30分;ESI−MS 611.4[M+H]+。
ル)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン
−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−
1(2H)−カルボキサミド。
中間体38および46から、中間体37の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC
−MS3)tR1.63分;ESI−MS 586.3[M+H]+。
−N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−
イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2
H)−カルボキサミド。
中間体38および47から、中間体37の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC
−MS3)tR1.59分;ESI−MS 584.3[M+H]+。
−N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−
イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2
H)−カルボキサミド。
中間体38および47から、中間体37の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC
−MS3)tR1.59分;ESI−MS 584.3[M+H]+。
キシ)ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−((ジメチルアミノ)メ
チル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
中間体51Cおよび47Aから、中間体37の調製と同様の方法で反応させた。(UP
LC−MS3)tR0.76分;ESI−MS 497.3[M+H]+。
−7−(ジメトキシメチル)−6−ヨード−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−
1(2H)−カルボキサミド。
中間体51および20から、中間体37の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC
−MS3)tR1.26分;ESI−MS 554.2[M+H]+。
−6−(ジフルオロメチル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−
ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
中間体54および20から、中間体37の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC
−MS3)tR1.25分;ESI−MS 478.2[M+H]+。
−7−(ジメトキシメチル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−
1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
中間体51Cおよび20から、中間体37の調製と同様の方法で反応させた。(UPL
C−MS3)tR0.77分;ESI−MS 485.3[M+H]+。
ル)−N−(5−シアノ−4−(((1S*,2R*,3S*,4R*)−3−(((ト
リエチルシリル)オキシ)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)アミノ
)ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフ
チリジン−1(2H)−カルボキサミド。
中間体38および56から、中間体37の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC
−MS5)tR3.48分;ESI−MS 751.7[M+H]+。
−7−(ジメトキシメチル)−6−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナ
フチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
中間体51Dおよび20から、中間体37の調製と同様の方法で反応させた。(UPL
C−MS3)tR1.19分;ESI−MS 472.3[M+H]+。
−N−(5−クロロ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジン−2
−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(
2H)−カルボキサミド。
中間体38および61から、中間体37の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC
−MS3)tR1.60分;ESI−MS 594.4[M+H]+。
−N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジン−2
−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(
2H)−カルボキサミド。
中間体38および63から、中間体37の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC
−MS3)tR1.53分;ESI−MS 585.4[M+H]+。
−7−(ジメトキシメチル)−N−(4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)
ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボ
キサミド。
中間体38および65から、中間体37の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC
−MS3)tR1.45分;ESI−MS 559.5[M+H]+。
−N−(5−クロロ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−
イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2
H)−カルボキサミド。
中間体38および61Aから、中間体37の調製と同様の方法で反応させた。(UPL
C−MS3)tR1.69分;ESI−MS 593.3[M+H]+。
ル)−N−(5−シアノ−4−((1−メチルピペリジン−3−イル)メトキシ)ピリジ
ン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン
−1(2H)−カルボキサミド。
中間体38および47Cから、中間体37の調製と同様の方法で反応させた。(UPL
C−MS3)tR1.29分;ESI−MS 625.4[M+H]+。
−N−(5−シアノ−4−((1−メチルピロリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン−
2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1
(2H)−カルボキサミド。
中間体38および47Dから、中間体37の調製と同様の方法で反応させた。(UPL
C−MS3)tR1.24分;ESI−MS 611.4[M+H]+。
ル)−N−(5−シアノ−4−((1−メチルピペリジン−2−イル)メトキシ)ピリジ
ン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン
−1(2H)−カルボキサミド。
中間体38および47Eから、中間体37の調製と同様の方法で反応させた。(UPL
C−MS3)tR1.21分;ESI−MS 625.4[M+H]+。
ジメトキシメチル)−N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1
,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
中間体38および5−フルオロピリジン−2−アミンから、中間体37の調製と同様の
方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR1.64分;ESI−MS 491.3[
M+H]+。
5−シアノ−4−((1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル
)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)
−カルボキサミド。
中間体38および68から、中間体37の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC
−MS3)tR1.29分;ESI−MS 625.4[M+H]+。
−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−
1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
中間体51Eおよび6−アミノニコチノニトリルから、中間体37の調製と同様の方法
で反応させた。(UPLC−MS3)tR1.66分;ESI−MS 608.3[M+
H]+。
7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カ
ルボキシレート。
6−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−7−(ジメトキシメ
チル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体39、8.49
g、24.1mmol)およびジフェニルカルボネート(5.42g、25.3mmol
)のTHF(130ml)中溶液に、−78℃でLHMDS(THF中1M、25.3m
l、25.3mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、次
いで室温に加温した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液中に注ぎ入れ、DCMで2回抽
出した。次いで合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を
順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ330g、ヘプタン/EtOA c1
00:0から50:50)により精製して、標題化合物を薄黄色油状物として得た。1H N
MR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (s, 1H), 7.37 - 7.45 (m, 2H), 7.19 - 7.27 (m, 3H),
5.17 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.80 - 3.86 (m, 2H), 3.27 (s, 6H), 2.84 (t, 2H), 1.
91 - 2.02 (m, 2H), 0.91 (s, 9 H), 0.08 (s, 6H).
メトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン。
(2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン
−3−イル)メタノール(中間体40、6.5g、27.3mmol)のDCM(100
ml)およびDMF(25ml)中溶液に、0℃でDIPEA(7.15ml、40.9
mmol)、tert−ブチルクロロジメチルシラン(4.93g、32.7mmol)
およびDMAP(0.067g、0.546mmol)を加えた。次いで反応混合物を室
温で1時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ入れ、DCMで2回抽出した
。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を順相クロマ
トグラフィー(シリカゲルカートリッジ120g、ヘプタン/EtOAc 95:5から
0:100)により精製して、標題化合物を薄黄色油状物として得、これは静置すると固
化して、灰白色粉体を得た。(UPLC−MS3)tR1.10分;ESI−MS 35
3.3[M+H]+。
フチリジン−3−イル)メタノール。
2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−
3−カルバルデヒド(中間体41、10g、38.2mmol)のMeOH(120ml
)およびDCM(60ml)中溶液に、NaBH4(1.16g、30.6mmol)を
加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液でゆっくりク
エンチし、有機溶媒がほとんど除去されるまで濃縮した。得られた混合物をDCM(4回
)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料
を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ330g、DCM/(DCM/Me
OH 9/1) 100:0から45:55)により精製して、標題化合物を黄色油状物
として得た。(UPLC−MS3)tR0.38分;ESI−MS 239.2[M+H
]+。
チリジン−3−カルバルデヒド。
6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナ
フチリジン(中間体12、15.0g、52.2mmol)のTHF(400ml)中溶
液に、アルゴン下−78℃でMeLi(Et2O中1.6M、32.6ml、52.2m
mol)を加え、溶液を5分間撹拌し、次いでn−BuLi(ヘキサン中1.6M、35
.9ml、57.5mmol)をゆっくり加え、溶液を20分間撹拌した。THF(10
0ml)を−78℃で反応物に加えた。その後、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、4
9.0ml、78mmol)を加え、反応混合物を20分間撹拌し、次いでn−BuLi
(ヘキサン中1.6M、6.53ml、10.45mmol)を再度加え、混合物を−7
8℃で10分間撹拌した。DMF(2.10ml、27.2mmol)を加え、反応混合
物を−78℃で45分間撹拌し、次いでこれを室温に加温し、飽和NH4Cl水溶液中に
注ぎ入れ、DCMで2回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸
発させて、標題化合物をオレンジ色油状物として得た。(UPLC−MS3)tR0.6
3分;ESI−MS 237.2[M+H]+。
コチノニトリル。
6−アミノ−4−クロロニコチノニトリル(中間体16、31.6mg、0.206m
mol)および4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン(47.4mg、0.412mm
ol)のDMA(0.75ml)中懸濁液を100℃に加熱し、1時間撹拌した。得られ
た茶褐色溶液を120℃に加熱し、18時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で
希釈し、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2S
O4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカ
ゲルカートリッジ4g、DCM/(DCM/(MeOH中1M NH3) 9/1) 1
00:0から0:100)により精製して、標題化合物を茶褐色固体として得た。1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 6.62 (s, 2H), 5.91 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 3
.29 - 3.37 (m, 2H), 3.06 - 3.20 (m, 2H), 1.50 - 1.62 (m, 4H), 1.16 (s, 3H).
2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキシレート。
中間体16およびtert−ブチル2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カル
ボキシレートから、中間体42の調製と同様の方法で反応させた。1H NMR (400 MHz, DMS
O-d6) δ 8.06 (s, 1H), 6.66 (s, 2H), 5.90 (s, 1H), 3.10 - 3.32 (s, 8H), 1.69 - 1
.79 (m, 2H), 1.52 - 1.66 (m, 4H), 1.40 (s, 9H).
((ジメチルアミノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)
−カルボキサミド。
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−ホルミル−
3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体36、
25mg、0.066mmol)およびジメチルアミン(水中7.9M、0.017ml
、0.131mmol)のDCM(0.5ml)中溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素
ナトリウム(27.8mg、0.131mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間
撹拌し、飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ入れ、DCM(3回)で抽出した。合わせた有
機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を超臨界流体クロマトグラフ
ィー(SFC 1、NH2カラム)により精製して、標題化合物を無色固体として得た。
(UPLC−MS3)tR0.73分;ESI−MS 411.2[M+H]+。
ル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒド
ロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
tert−ブチル8−(2−(6−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)
メチル)−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチ
リジン−1−カルボキサミド)−5−シアノピリジン−4−イル)−2,8−ジアザスピ
ロ[4.5]デカン−2−カルボキシレート(中間体37D、70mg、0.095mm
ol)のTHF(0.5ml)およびH2O(0.5ml)中溶液に、濃HCl(0.1
ml、1.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いで濃HCl(
0.1ml、1.2mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を
飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ入れ、DCM(4回)およびEtOAc(4回)で抽出
した。次いで合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を
EtOAcで摩砕し、高真空下に乾燥して、標題化合物を灰白色粉体として得た。(UP
LC−MS3)tR0.64分;ESI−MS 476.2[M+H]+。
シ)ニコチノニトリル。
1−メチルピロリジン−3−オール(89mg、0.875mmol)を、室温にてK
HMDS(THF中1M、0.788ml、0.788mmol)で処理した。反応混合
物を10分間撹拌し、次いで6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリル(中間体21、
60mg、0.438mmol)のDMA(1ml)中溶液に加えた。次いで混合物を1
00℃で40分間加熱し、室温に冷却し、EtOAcおよび水で希釈した。層を分離し、
水層をEtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し
、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、DCM
/(DCM/(MeOH中1M NH3) 9/1) 100:0から0:100)によ
り2回精製して、標題化合物を薄茶褐色蝋状物として得た。(UPLC−MS3)tR0
.27分;ESI−MS 219.1[M+H]+。
ノニトリル。
中間体21および1−メチルピペリジン−4−オールから、中間体45の調製と同様の
方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR0.30分;ESI−MS 233.2[
M+H]+。
ニコチノニトリル。
中間体21およびテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールから、中間体45の調製と
同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR0.53分;ESI−MS 220
.1[M+H]+。
シ)ニコチノニトリル。
1−メトキシプロパン−2−オール(329mg、3.65mmol)を、室温にてK
HMDS(THF中1M、1.82ml、1.82mmol)で処理した。反応混合物を
10分間撹拌した。次いで、混合物を6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリル(中間
体21、50mg、0.365mmol)のNMP(0.5ml)中溶液に加えた。次い
で溶液を50℃で1時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAc中に希釈し
た。層を分離し、水層をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱
水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカー
トリッジ4g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製した。生
成物含有フラクションを濃縮し、得られた油状物を水に溶解し、凍結乾燥して、標題化合
物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.57分;ESI−MS 208
.1[M+H]+。
コチノニトリル。
(R)−テトラヒドロフラン−3−オール(161mg、1.82mmol)を、室温
にてKHMDS(THF中1M、1.09ml、1.09mmol)で処理した。反応混
合物を2分間撹拌した。次いで、混合物を6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリル(
中間体21、50mg、0.365mmol)のNMP(0.5ml)中溶液に加えた。
得られた暗茶褐色溶液を室温で1時間50分撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶
液でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、
濾過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、
DCM/(DCM/(MeOH中1M NH3) 9/1) 100:0から0:100
)により精製して、標題化合物を茶褐色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.
48分;ESI−MS 206.1[M+H]+。
ニコチノニトリル。
中間体21および(S)−テトラヒドロフラン−3−オールから、中間体47の調製と
同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR0.48分;ESI−MS 206
.1[M+H]+。
)ニコチノニトリル。
中間体21および(R)−1−メチルピロリジン−3−オールから、中間体47の調製
と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR0.28分;ESI−MS 21
9.2[M+H]+。
トキシ)ニコチノニトリル。
中間体21およびラセミ体の(1−メチルピペリジン−3−イル)メタノールから、中
間体47の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR0.33分;ES
I−MS 247.2[M+H]+。
シ)ニコチノニトリル。
中間体21および(S)−(1−メチルピロリジン−2−イル)メタノールから、中間
体47の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR0.30分;ESI
−MS 233.2[M+H]+。
トキシ)ニコチノニトリル。
中間体21およびラセミ体の(1−メチルピペリジン−2−イル)メタノールから、中
間体47の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR0.36分;ES
I−MS 247.2[M+H]+。
イル)−2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリ
ジン−3−イル)アセテート。
管に6−ブロモ−N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)
−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体2H
、41.7mg、0.096mmol)、Pd(dba)2(2.8mg、4.8μmo
l)および1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1’−(ジ−tert−ブチルホスフ
ィノ)フェロセン(3.4mg、4.8μmol)を仕込み、アルゴンでフラッシュし、
次いでTHF(1ml)を、続いて2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル亜鉛クロ
リド(Et2O中0.5M、0.386ml、0.193mmol)を加え、反応混合物
をアルゴン下70℃で1時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、DCM(2回)で
抽出した。次いで有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を順相
クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ12g、ヘプタン/EtOAc 95:5
から50:50)により、続いて逆相クロマトグラフィー(C18カートリッジ13g、
水/アセトニトリル95:5から5:95中0.1%TFA)により精製して、標題化合
物を赤色樹脂として得た。(UPLC−MS3)tR1.33分;ESI−MS 468
.2[M+H]+。
アミノ)ニコチノニトリル。
6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリル(中間体21、50mg、0.365mm
ol)および(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタンアミン(84mg、0.
729mmol)をNMP(1ml)に溶解し、室温にてDIPEA(0.219ml、
1.09mmol)で処理した。次いで反応混合物を50℃で4時間および90℃で4時
間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、EtOAcで希釈した。層を
分離し、有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し
、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、ヘプタ
ン/EtOAc 100:0から0:100)により精製して、標題化合物を灰白色固体
として得た。(UPLC−MS3)tR0.40分;ESI−MS 233.1[M+H
]+。
ノ)ニコチノニトリル。
中間体21およびラセミ体のテトラヒドロフラン−3−アミンから、中間体49の調製
と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR0.32分;ESI−MS 20
5.1[M+H]+。
チノニトリル。
中間体21およびラセミ体の2−メトキシプロパン−1−アミンから、中間体49の調
製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR0.39分;ESI−MS 2
07.1[M+H]+。
ニコチノニトリル。
中間体21およびラセミ体のテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンから、中間体4
9の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)tR0.36分;ESI−M
S 219.1[M+H]+。
7−(ジメトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−
ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
バイアルにN−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−
7−(ジメトキシメチル)−6−ヨード−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1
(2H)−カルボキサミド(中間体51、83mg、0.150mmol)および(1,
10−フェナントロリン)(トリフルオロメチル)銅(I)(70.4mg、0.225
mmol)を仕込み、アルゴンでフラッシュした。DMF(0.6ml)を加え、バイア
ルを密栓した。得られた茶褐色溶液を室温で23時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO
3水溶液で処理し、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱
水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取超臨界流体クロマトグラフィー(SFC 1、
DEAPカラム)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS
4)tR5.18分;ESI−MS 496.2[M+H]+。
8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート。
7−(ジメトキシメチル)−6−ヨード−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナ
フチリジン(中間体52、97mg、0.290mmol)およびジフェニルカルボネー
ト(74.6mg、0.348mmol)のTHF(2.5ml)中溶液を、−78℃に
てLHMDS(THF中1M、0.334ml、0.334mmol)で処理し、2時間
撹拌した。次いで反応物を20分かけて室温に加温し、飽和NH4Cl水溶液を加えるこ
とによりクエンチし、DCM(2回)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過
し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ12g、ヘ
プタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製して、標題化合物を白色固
体として得た。(UPLC−MS3)tR1.19分;ESI−MS 455.1[M+
H]+。
ドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート。
中間体53から、中間体51の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)
tR1.08分;ESI−MS 369.5[M+H]+。
1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート。
中間体41から、中間体51の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)
tR1.08分;ESI−MS 357.2[M+H]+。
−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート。
中間体55から、中間体51の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)
tR0.72分;ESI−MS 386.3[M+H]+。
ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート。
中間体58から、中間体51の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)
tR1.05分;ESI−MS 373.2[M+H]+。
シ)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H
)−カルボキシレート。
中間体71から、中間体51の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)
tR1.61分;ESI−MS 583.3[M+H]+。
1,8−ナフチリジン。
7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(
中間体4、1g、4.8mmol)のMeCN(15ml)中溶液を、NIS(1.13
g、5.04mmol)で処理し、アルミ箔で覆われたフラスコ中で4時間撹拌した。次
いで、反応混合物を濃縮した。残留物をEt2OおよびDCMで処理し、水(2回)およ
びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマ
トグラフィー(シリカゲルカートリッジ80g、ヘプタン/EtOAc 100:0から
0:100)により精製して、標題化合物を黄色油状物として得た。(UPLC−MS3
)tR0.73分;ESI−MS 335.3[M+H]+。
ヒドロ−1,8−ナフチリジン。
管に6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8
−ナフチリジン(中間体12、670mg、2.333mmol)、シクロプロピルボロ
ン酸(401mg、4.67mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(6.54mg
、0.023mmol)、K3PO4(1733mg、8.17mmol)およびジオキ
サン(10ml)を仕込み、アルゴンでフラッシュした。次いでPd(OAc)2(26
.2mg、0.117mmol)を加え、管を密封し、反応混合物を100℃で1日間撹
拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水で2回洗浄した。次いで有
機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を順相クロマトグラフィー
(シリカゲルカートリッジ40g、DCM/(DCM/(MeOH中7M NH3) 9
/1) 100:0から50:50)により2回精製して、標題化合物をオレンジ色固体
として得た。(UPLC−MS3)tR0.64分;ESI−MS 249.2[M+H
]+。
ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート。
フェニル7−(ジメトキシメチル)−6−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフ
チリジン−1(2H)−カルボキシレート(中間体51B、100mg、0.281mm
ol)のDCM(2.5ml)中溶液に、DAST(0.185ml、1.40mmol
)を加え、溶液を室温で2時間撹拌し、次いでDAST(0.037ml、0.281m
mol)を加え、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液中
に注ぎ入れ、DCMで2回抽出した。次いで有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸
発させた。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、ヘプタン
/EtOAc 95:5から50:50)により精製して、標題化合物を黄色樹脂として
得た。(UPLC−MS3)tR1.19分;ESI−MS 379.5[M+H]+。
1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレートの代替合成を以下に概説する:
LHMDSのTHF中溶液(1.6M、6.64ml、10.63mmol)を、−7
8℃で6−(ジフルオロメチル)−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体101、1.7g、6.25mmol)およびジ
フェニルカルボネート(1.41g、6.57mmol)のTHF(20ml)中溶液に
滴下添加した。反応混合物を−78℃で30分間、次いで室温で18時間撹拌し、飽和N
H4Cl水溶液とDCMとの間で分配し、DCM(2回)で抽出し、Na2SO4で脱水
し、蒸発させた。残留物をIsolute上に予め吸着させ、ヘプタンからヘプタン中5
0%EtOAcの濃度勾配で溶出するRediSep(登録商標)シリカカラム40gを
用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発
させて、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS7)tR1.19分;ES
I−MS 379.4[M+H]+。
メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート
N−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチ
リジン−3−イル)メチル)−N−メチルアセトアミド(中間体115)(470mg、
1.282mmol)およびジフェニルカルボネート(288mg、1.346mmol
)のTHF(5mL)中溶液に、−78℃でTHF中1.6M LHMDS(1.202
mL、1.923mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を−78℃で30分間撹拌し
、次いで室温に加温した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液中に注ぎ入れた。水溶液をD
CM(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下に濃縮した。粗生成物をヘプタン
中0〜100%EtOAcで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、
フェニル7−(ジメトキシメチル)−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,
4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレートを得た。UPLC
−MS3 Rt=0.89分;MS m/z[M+H]+414.3;
−ナフチリジン−3−イル)−N,N−ジメチルメタンアミン。
2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−
3−カルバルデヒド(中間体41、300mg、1.15mmol)およびジメチルアミ
ン(水中7.9M、1.45ml、11.5mmol)のDCM(7ml)中溶液に、ト
リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(486mg、2.29mmol)を加えた。反応
混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、ジメチルアミン(水中7.9M、1.45ml、
11.5mmol)を、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(486mg、2
.29mmol)を加え、反応混合物を室温で8時間撹拌し、次いでジメチルアミン(水
中7.9M、1.45ml、11.5mmol)を、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素
ナトリウム(486mg、2.293mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌し
た。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ入れ、DCM(3回)で抽出した。次
いで有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を順相クロマトグラ
フィー(シリカゲルカートリッジ24g、DCM/(DCM/(MeOH中7M NH3
) 9/1) 100:0から0:100)により精製して、標題化合物を黄色固体とし
て得た。(UPLC−MS3)tR0.37分;ESI−MS 266.2[M+H]+
。
3−(((トリエチルシリル)オキシ)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−
イル)アミノ)ニコチノニトリル。
ラセミ体の6−アミノ−4−(((1S*,2R*,3S*,4R*)−3−(ヒドロ
キシメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)アミノ)ニコチノニトリル(
中間体57、420mg、1.63mmol)をTHF(8ml)に溶解し、DIPEA
(1.99ml、11.4mmol)およびクロロトリエチルシラン(1.36ml、8
.13mmol)で処理した。次いで反応混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物
を水でクエンチし、EtOAc中に希釈した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄
し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフ
ィー(シリカゲルカートリッジ12g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:10
0)により精製して、標題化合物をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6) δ 7.92 (s, 1H), 6.41 (s, 2H), 6.08 (d, 1H), 5.64 (s, 1H), 3.72 (d, 2H), 3.4
3 (t, 1H), 2.10 - 2.20 (m, 2H), 1.85 - 1.92 (m, 1H), 1.73 (d, 1H), 1.43 - 1.58 (
m, 2H), 1.21 (t, 2H), 1.06 (d, 1H), 0.91 (t, 9H), 0.55 - 0.64 (m, 6H).
3−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)アミノ)ニコチ
ノニトリル。
6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリル(中間体21、280mg、2.04mm
ol)およびラセミ体の((1R*,2S*,3R*,4S*)−3−アミノビシクロ[
2.2.1]ヘプタン−2−イル)メタノール塩酸塩(435mg、2.45mmol)
のNMP(5ml)中溶液を、DIPEA(1.07ml、6.13mmol)で処理し
、100℃で6時間および180℃(MW)で30分間撹拌した。反応混合物をEtOA
cに希釈し、水(2回)およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾
過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ24g、
ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製して、標題化合物をベー
ジュ色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.53分;ESI−MS 259.
2[M+H]+。
トラヒドロ−1,8−ナフチリジン。
(2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン
−3−イル)メタノール(中間体40、94mg、0.394mmol)のTHF(2m
l)中溶液に、NaH(鉱油中60%分散液、16.6mg、0.414mmol)を加
えた。得られた懸濁液を室温で15分間撹拌し、次いでMeI(0.026ml、0.4
14mmol)を加え、反応混合物を28時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、
DCM(2回)で抽出した。次いで有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させた
。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ12g、DCM/(DC
M/MeOH 9/1) 100:0から50:50)により精製して、標題化合物を黄
色油状物として得た。(UPLC−MS3)tR0.51分;ESI−MS 253.2
[M+H]+。
((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1
(2H)−カルボキサミド。
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−((メチル
アミノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサ
ミド(中間体60、14.5mg、0.037mmol)のDCM(0.5ml)中溶液
に、Et3N(10.2μl、0.073mmol)および無水酢酸(6.9μl、0.
073mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、飽和NaHCO3水溶
液中に注ぎ入れ、DCM(2回)で抽出した。次いで有機相をNa2SO4で脱水し、濾
過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、D
CM/(DCM/MeOH 9/1) 100:0から0:100)により精製して、標
題化合物を灰白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.98分;ESI−MS
439.3[M+H]+。
((メチルアミノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−
カルボキサミド。
管にメチルアミン塩酸塩(7.79mg、0.115mmol)を、続いてメチルアミ
ン(MeOH中2M、0.058ml、0.115mmol)およびNaCNBH3(1
4.5mg、0.231mmol)を仕込んだ。次いで、N−(5−シアノピリジン−2
−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフ
チリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体36、22mg、0.058mmol)
のMeOH(1ml)中懸濁液を加え、管を密封し、反応混合物を70℃で1時間撹拌し
た。反応混合物を水でクエンチし、有機溶媒がほとんど除去されるまで濃縮した。水を加
え、混合物をDCM(3回)で抽出した。次いで有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し
、蒸発させた。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、DC
M/(DCM/(MeOH中7M NH3) 9/1) 100:0から50:50)に
より精製して、標題化合物を黄色樹脂として得た。(UPLC−MS3)tR0.72分
;ESI−MS 397.3[M+H]+。
リミジン−2−アミン。
(S)−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジン−2−アミン(
中間体62、100mg、0.552mmol)のアセトニトリル(4ml)中溶液を、
NCS(100mg、0.749mmol)で処理し、25℃で24時間撹拌した。次い
で、混合物を80℃で3時間加熱した。得られた溶液を室温に冷却し、DCMで希釈し、
NaOH(水中1M)およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過
し、濃縮した。粗製物を順相クロマトグラフィー(ゴールドシリカゲルカートリッジ12
g、ヘプタン/EtOAc 100:0から8:92)により精製して、標題化合物を白
色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.64分;ESI−MS 216.1[
M+H]+。
ピリジン−2−アミン。
中間体65から、中間体61の調製と同様の方法で反応させた。1H NMR (400 MHz, DMS
O-d6) δ 7.76 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.02 - 4.96 (m, 1H), 3.93 - 3
.72 (m, 4H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 1H).
−アミン。
(S)−テトラヒドロフラン−3−オール(612mg、6.95mmol)を、室温
にてKHMDS(THF中1M、5.09ml、5.09mmol)で処理した。反応混
合物を5分間撹拌した。次いで、混合物を4−クロロピリミジン−2−アミン(300m
g、2.32mmol)のTHF(10ml)中溶液に加えた。得られた茶褐色溶液を室
温で5時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで2
回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製
材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ24g、ヘプタン/EtOAc
100:0から0:100)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。(U
PLC−MS3)tR0.31分;ESI−MS 182.1[M+H]+。
リミジン−5−カルボニトリル。
(S)−5−ブロモ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジン−
2−アミン(中間体64、38mg、0.146mmol)、シアン化亜鉛(18.0m
g、0.153mmol)、亜鉛(1.9mg、0.029mmol)、Pd2(dba
)3(13.4mg、0.015mmol)およびdppf(16.2mg、0.029
mmol)をアルゴン下DMA(2ml)で処理し、100℃で16時間撹拌した。反応
混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで希釈した。
有機層を分離し、水(2回)およびブライン(2回)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、
濾過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、
ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製して、標題化合物を茶褐
色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.54分;ESI−MS 207.2[
M+H]+。
リミジン−2−アミン。
(S)−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジン−2−アミン(
中間体62、33mg、0.182mmol)をDCM(4ml)に溶解し、NBS(3
5.7mg、0.200mmol)で処理し、25℃で1時間撹拌した。反応溶液をDC
Mに希釈し、NaOH(水中1M)およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で
脱水し、濾過し、真空下に濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−M
S3)tR0.67分;ESI−MS 260.1、262.0[M+H]+。
アミン
(S)−テトラヒドロフラン−3−オール(707mg、8.03mmol)をKHM
DS(THF中1M、5.89ml、5.89mmol)で処理し、室温で5分間撹拌し
た。次いで、混合物を4−フルオロピリジン−2−アミン(300mg、2.68mmo
l)のTHF(15ml)中溶液に加えた。得られた茶褐色溶液を16時間撹拌した。K
HMDS(THF中1M、2.68ml、2.68mmol)を反応物に加え、反応混合
物を50℃で16時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、Et
OAc(3回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した
。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ12g、ヘプタン/Et
OAc 100:0から0:100)により精製して、標題化合物をピンク色固体として
得た。(UPLC−MS3)tR0.30分;ESI−MS 181.1[M+H]+。
[3,2−b][1,4]オキサジン。
6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン(
193mg、0.897mmol)のTHF(4ml)中溶液を、−78℃でメチルリチ
ウム(Et2O中1.6M、0.56ml、0.90mmol)で処理し、10分間撹拌
した。次いで、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、0.67ml、1.1mmol)を
滴下添加し、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を−50℃に加温し、30分かけ
て−20℃に加温した。反応混合物を−78℃に冷却し、次いで更にn−BuLi(ヘキ
サン中1.6M、0.28ml、0.45mmol)を加えた。反応混合物を−50℃に
加温し、30分かけて−20℃に加温した。反応混合物を−78℃に冷却し、N,N−ジ
メチルホルム−13C−アミド(399mg、5.38mmol)で処理し、−78℃で
45分間撹拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液を加えることによりクエンチし
、室温に加温し、DCM(3回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、
濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッ
ジ12g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製して、3,4
−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−13C−カルバル
デヒド87mgを黄色樹脂として得た。
0.053mmol)およびオルトギ酸トリメチル(1.0ml、9.05mmol)で
処理し、50℃に加熱し、5時間撹拌した。加熱を止め、反応物を室温で16時間撹拌し
た。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で処理し、濃縮した。残留物を水で処理し、D
CM(3回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。
粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、ヘプタン/EtOA
c 100:0から0:100)により精製して、標題化合物を3,4−ジヒドロ−2H
−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジンとの約2:1混合物で薄黄色油状物として
得た。(UPLC−MS3)tR0.50分;ESI−MS 212.1[M+H]+。
2−(ジメチルアミノ)エタノール(0.293ml、2.92mmol)を、室温に
てKHMDS(THF中1M、2.19ml、2.19mmol)で処理した。反応混合
物を2分間撹拌し、次いで6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリル(中間体21、1
00mg、0.729mmol)のTHF(2ml)中溶液に加えた。得られた暗茶褐色
溶液を室温で60分間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、Isolute上に
直接吸着させ、真空乾燥した。粗製材料を逆相クロマトグラフィー(C18カートリッジ
13g、水/アセトニトリル 100:0から0:100中0.1%TFA)により精製
した。生成物含有フラクションを濃縮した。残留物を少量の飽和NaHCO3水溶液およ
びNaCl(固体)で処理し、CH2Cl2(5回)で抽出した。合わせた有機層をNa
2SO4で脱水し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)
tR0.45分;ESI−MS 207.2[M+H]+。
ノニトリル。
(1−メチルピペリジン−4−イル)メタノール(283mg、2.19mmol)を
、室温にてKHMDS(THF中1M、2.0ml、2.0mmol)で処理した。反応
混合物を2分間撹拌し、次いで6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリル(中間体21
、100mg、0.729mmol)のTHF(1ml)中溶液に加えた。得られた暗茶
褐色溶液を室温で1時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc(2回
)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗
製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、DCM/(DCM/(
MeOH中1M NH3) 9/1) 100:0から0:100)により2回精製して
、標題化合物を薄茶褐色樹脂として得た。(UPLC−MS3)tR0.31分、0.3
3分;ESI−MS 247.2、247.2[M+H]+。
シ)ニコチノニトリル。
中間体21および3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロパン−1−オールか
ら、中間体68の調製と同様の方法で反応させた。UPLC−MS3:Rt=0.40分
;MS m/z[M+H]+249.2;
プロパン−2−イル)オキシ)ニコチノニトリル。
中間体21および(R)−1,1,1−トリフルオロ−3−メトキシプロパン−2−オ
ールから、中間体68の調製と同様の方法で反応させた。UPLC−MS3:Rt=0.
75分;MS m/z[M+H]+262.1;
中間体21から、中間体68の調製と同様の方法で反応させた。UPLC−MS3:R
t=0.41分;MS m/z[M+H]+150;
チル)−4−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カル
ボキサミド。
(ラセミ体)4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−N−(5−シア
ノピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフ
チリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体37Y、30mg、0.049mmol
)のTHF(0.3ml)中溶液を、TBAF(THF中1M、0.054ml、0.0
54mmol)で処理し、室温で2時間撹拌した。反応混合物をDCMと飽和NaHCO
3水溶液との間で分配した。水層をDCM(2回)で抽出した。合わせた有機層をNa2
SO4で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリ
カゲルカートリッジ4g、ヘプタン/EtOAc 100:0から10:90)により精
製して、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.93 (s, 1
H), 8.76 - 8.81 (m, 1H), 8.19 - 8.27 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 5.71 (
d, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.67 - 4.75 (m, 1H), 3.96 - 4.01 (m, 2H), 3.38 (d, 6H), 2.
01 - 2.10 (m, 1H), 1.79 - 1.90 (m, 1H).
(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン。
5−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−5,6,7,8−テトラヒド
ロ−1,8−ナフチリジン−2−カルバルデヒド(中間体71、300mg、0.720
mmol)のMeOH(10ml)中溶液を、ピリジニウムp−トルエンスルホネート(
271mg、1.08mmol)で処理し、16時間加熱還流した。反応混合物を室温に
冷却し、飽和NaHCO3水溶液で処理し、DCM(3回)で抽出した。合わせた有機層
をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順
相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ12g、ヘプタン/EtOA c100
:0から40:60)により精製して、標題化合物を無色油状物として得た。(UPLC
−MS3)tR1.42;ESI−MS 463.5[M+H]+。
6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−カルバルデヒド。
7−ブロモ−4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−1,2,3,4
−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体72、400mg、0.856mmol
)のTHF(6ml)中溶液を、−78℃でn−BuLi(ヘキサン中1.6M、1.3
4ml、2.14mmol)で処理した。反応混合物を−78℃で15分撹拌し、次いで
溶液を−20℃に加温し、この温度で30分間撹拌した。次いで混合物を−78℃に冷却
し、DMF(0.66mL、8.6mmol)で処理し、−78℃で15分間撹拌し、次
いで−20℃に加温し、−20℃で30分間撹拌した。反応物を水でクエンチし、DCM
(3回)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製
材料を順相クロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc)により精製して、標題化合物を
黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 - 9.71 (m, 1H), 7.63 - 7
.69 (m, 2H), 7.43 - 7.56 (m, 6H), 7.35 - 7.42 (m, 2H), 7.21 (br. s., 1H), 7.01 (
d, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.80 - 4.85 (m, 1H), 3.43 - 3.52 (m, 1H), 3.23 - 3.31 (m,
1H), 1.77 - 1.87 (m, 1H), 1.56 - 1.67 (m, 1H), 1.00 (s, 9H).
キシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン。
7−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−4−オール(中
間体73、420mg、1.83mmol)のDMF(5ml)中溶液を、イミダゾール
(374mg、5.50mmol)およびtert−ブチルクロロジフェニルシラン(0
.565ml、2.20mmol)で処理し、25℃で16時間撹拌した。反応混合物を
水でクエンチし、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水
し、濾過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ1
2g、ヘプタン/EtOAc 100:0から30:70)および逆相クロマトグラフィ
ー(C18カートリッジ43g、水/アセトニトリル 90:10から0:100中0.
1%TFA)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)
tR1.61;ESI−MS 467.2、469.2[M+H]+。
リジン−4−オール。
7−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−4(1H)−オン(500m
g、2.20mmol)のTHF(15ml)中溶液を、NaBH4(167mg、4.
40mmol)で処理し、25℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液
でクエンチし、DCMで2回抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空下
に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ12g、ヘプ
タン/EtOAc 100:0から50:50)により精製して、標題化合物を白色固体
として得た。(UPLC−MS3)tR0.59;ESI−MS 229.0、231.
0[M+H]+。
−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−(ジメト
キシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド
。
フェニル6−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−7−(ジメ
トキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレ
ート(中間体38、2.98g、6.29mmol)および6−アミノ−4−((2−メ
トキシエチル)アミノ)ニコチノニトリル(中間体75、1.10g、5.72mmol
)のTHF(45ml)中溶液を、−70℃(ドライアイス/2−PrOH浴、内温)に
てアルゴン下LHMDS(THF中1M,12.6ml、12.6mmol)で処理した
。得られた溶液を冷却しながら35分間撹拌した。次いで冷却浴を除去し、反応混合物を
−25℃に加温した後、−70℃に再度冷却した。得られた溶液を飽和NH4Cl水溶液
でクエンチし、室温に加温し、EtOAc/ヘプタン 1:1で2回抽出した。合わせた
有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材
料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ80g、ヘプタン/EtOAc
100:0から0:100)により精製した。生成物含有フラクションを濃縮し、真空乾
燥して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR1.60;ESI
−MS 571.4[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 13.81 (s, 1H), 8.23
(s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.26 (br s, 1H), 4.87 (s, 2H
), 4.07 - 3.99 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.52 - 3.38 (m, 11H), 2.86 (t, 2H), 2.05 -
1.94 (m, 2H), 0.95 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).
6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリル(中間体21、1.10g、8.02mm
ol)のDMA(20ml)中溶液を、2−メトキシエチルアミン(2.07ml、24
.1mmol)およびDIPEA(4.20mL、24.1mmol)で処理し、50℃
に加熱し、15時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗製材料を順相ク
ロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ24g、ヘプタン/EtOAc 100:0
から0:100)により精製した。生成物含有フラクションを濃縮し、真空乾燥して、標
題化合物を灰白色固体として得た。
下に概説する:
−2−イル}カルバメート(中間体287、7g)に30〜36%HCl水溶液(40m
l)を加え、混合物を室温で30分間撹拌し、完全に転化するまでクロマトグラフィーに
より監視した。次いで溶液を20〜30%NaOH溶液でpH=9〜10に塩基性化し、
濾過して、白色固体を得た。固体を酢酸エチル(15ml)に加え、50〜55℃に加熱
して、透明溶液を得た。次いで溶液を3〜6℃に冷却し、2〜3時間撹拌し、濾過した。
次いで含水ケーキを乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMS
O-d6) δ 7.92 (s, 1H), 6.39 (s, 2H), 6.15 (t, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.46 (t, 2H), 3
.27 (s, 3H), 3.24 (q, 2H). (UPLC-MS 3) tR 0.62; ESI-MS 193.1 [M+H]+.
)−N−(5−シアノ−4−(2−((ジメチルアミノ)メチル)モルホリノ)ピリジン
−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−
1(2H)−カルボキサミド。
乾燥THF(5ml)を、フェニル6−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキ
シ)メチル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−
1(2H)−カルボキシレート(中間体38、120mg、0.254mmol)および
ラセミ体の6−アミノ−4−(2−((ジメチルアミノ)メチル)モルホリノ)ニコチノ
ニトリル(中間体77、66mg、0.254mmol)の混合物に加えた。得られた溶
液を蒸発させ、フラスコをアルゴンでフラッシュし、THF(1.3ml)を加え、次い
で−78℃に冷却した。LHMDSのメチルシクロヘキサン中溶液(0.9M、0.62
ml、0.559mmol)を、5分かけて滴下添加し、反応混合物を−78℃で更に1
5分間撹拌し、次いで0℃に加温し、NH4Cl水溶液(1M)を加えた。混合物をDC
M(3回)で抽出し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。残留物をRediSep(登録
商標)シリカカラム4gにDCM溶液として塗布し、DCMからDCM中10%MeOH
の濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクション
を合わせ、蒸発させて、標題化合物を透明茶褐色ガラス状物として得た。(UPLC−M
S6)tR1.21;ESI−MS 640.5[M+H]+。
リノ)ニコチノニトリル。
ラセミ体の2−ジメチルアミノメチルモルホリン(670mg、4.65mmol)、
6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリル(中間体21、637mg、4.65mmo
l)およびトリエチルアミン(2.59ml、18.6mmol)の混合物を、セプタム
で密封した反応容器中アルゴン下60℃で10時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、塩
酸水溶液(2M)とDCM(2回)との間で分配し、水層をNaHCO3水溶液で塩基性
化し、10%MeOHを含むDCMで更に10回抽出し、塩基抽出からのDCM層を合わ
せ、Na2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物をRediSep(登録商標)シリカカ
ラム24gにDCM溶液として塗布し、DCMからDCM中20%MeOHの濃度勾配で
溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸
発させて、標題化合物をベージュ色泡状物として得た。(UPLC−MS6)tR0.2
8;ESI−MS 262.2[M+H]+。
)−N−(5−シアノ−4−(キヌクリジン−3−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−
7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カ
ルボキサミド。
LHMDSのメチルシクロヘキサン中溶液(0.9M、0.70ml、0.630mm
ol)を、−78℃に冷却したフェニル6−(((tert−ブチルジメチルシリル)オ
キシ)メチル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン
−1(2H)−カルボキシレート(中間体38、135mg、0.287mmol)およ
びラセミ体の6−アミノ−4−(キヌクリジン−3−イルオキシ)ニコチノニトリル(中
間体79、70.0mg、287mmol)のTHF(2.9ml)中混合物に5分かけ
て滴下添加した。反応混合物を−78℃で更に10分間撹拌し、次いで0℃に加温し、N
H4Cl水溶液(1M)を加えた。混合物をDCM(3回)で抽出し、Na2SO4で脱
水し、蒸発させた。残留物をRediSep(登録商標)シリカカラム4gにDCM溶液
として塗布し、DCMからDCM中10%MeOHの濃度勾配で溶出する順相クロマトグ
ラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を
灰白色固体として得た。(UPLC−MS6)tR1.27;ESI−MS 623.3
[M+H]+。
ジメトキシメチル)−N−(4−((2−メトキシエチル)アミノ)−5−(トリフルオ
ロメチル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H
)−カルボキサミド。
中間体38および84から、中間体78の調製と同様の方法で反応させた。19F N
MR(376MHz、DMSO−d6)δ60.41。(UPLC−MS6)tR1.6
5、ESI−MS 614.4、[M+H]+。
5−シアノ−4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−4−ヒドロキシピペリジン−1
−イル)ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8
−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
中間体38および87から、中間体78の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC
−MS6)tR1.27 ESI−MS 654.5[M+H]+。
5−シアノ−4−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)ピリジン−2−イ
ル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H
)−カルボキサミド。
中間体38および88から、中間体78の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC
−MS6)tR1.55 ESI−MS 585.7[M+H]+。
ル)−N−(5−シアノ−4−((3−(ジメチルアミノ)−2−ヒドロキシ−2−メチ
ルプロピル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒ
ドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
中間体38および88Aから、中間体78の調製と同様の方法で反応させた。(UPL
C−MS6)tR1.27 ESI−MS 628.4[M+H]+。
5−シアノ−4−((2−フルオロエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−(ジメ
トキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミ
ド。
中間体38および88Bから、中間体78の調製と同様の方法で反応させた。(UPL
C−MS6)tR1.56 ESI−MS 559.4[M+H]+。
5−シアノ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−(
ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキ
サミド。
中間体38および89から、中間体78の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC
−MS6)tR1.61 ESI−MS 596.3[M+H]+。
5−シアノ−4−イソブトキシピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,
4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
中間体38および89Aから、中間体78の調製と同様の方法で反応させた。(UPL
C−MS7)tR1.72 ESI−MS 570.4[M+H]+。
チルジメチルシリル)オキシ)メチル)−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−
テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−1−カルボキサミド)−5−シアノピリジン−4
−イル)オキシ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレート。
中間体38および94から、中間体78の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC
−MS6)tR1.68 ESI−MS 713.5[M+H]+。
5−シアノ−4−エチルピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジ
ヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
中間体38および98から、中間体78の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC
−MS6)tR1.68 ESI−MS 526.4[M+H]+。
ピラン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロ
メチル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(
2H)−カルボキサミド。
中間体54および100から、中間体78の調製と同様の方法で反応させた。(UPL
C−MS6)tR1.29 ESI−MS 547.2[M+H]+。
ニトリル。
KHMDSのTHF中溶液(1M、6.6ml、6.60mmol)を、室温でラセミ
体のキヌクリジン−3−オール(928mg、7.29mmol)のTHF(2ml)中
溶液に滴下添加した。55分後、6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリル(中間体2
1、500mg、3.65mmol)のTHF(2ml)中溶液を加え、反応混合物を室
温で3日間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液とDCMとの間で分配し、DC
M(8回)で抽出し、合わせたDCM層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物を
シリカゲル上に予め吸着させ、DCMからDCM中20%MeOHの濃度勾配で溶出する
RediSep(登録商標)シリカカラム12gを用いる順相クロマトグラフィーにより
精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物をベージュ色固体
として得た。(UPLC−MS6)tR0.32;ESI−MS 245.2[M+H]
+。
イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−
イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミ
ド。
6−アミノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ニコチノニトリル(中間体75、
481mg、2.50mmol)の無水DMF(1.5ml)中溶液を、0℃で冷却した
ジ(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メタノン(410mg、2.50mm
ol)とDMF(1.5ml)との混合物に10分かけて滴下添加した。0℃で45分間
撹拌した後、反応混合物を室温に加温し、更に室温で90分後、1−((2−(ジメトキ
シメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル
)−4−メチルピペラジン−2−オン(中間体81、418mg、1.00mmol)の
DMF(2ml)中溶液を加えた。反応混合物を室温で17.5時間撹拌し、MeOHを
加えることによりクエンチし、蒸発させた。残留物をRediSep(登録商標)シリカ
カラム80gにDCM溶液として塗布し、DCMからDCM中2%MeOHの濃度勾配で
溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸
発させて、標題化合物をオレンジ色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1
3.50 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.93 (t, 1H), 5.45 (s, 1
H), 4.65 (s, 2H), 3.94 - 3.89 (m, 2H), 3.54 - 3.50 (m, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 2H),
3.38 (s, 6H), 3.29 (s, 3H), 3.20 - 3.16 (m, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.86 - 2.80 (m,
2H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.94 - 1.88 (m, 2H).(UPLC−MS6)
tR0.72;ESI−MS 553.3[M+H]+。
7−(ジメトキシメチル)−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メ
チル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
中間体81および102から、中間体80の調製と同様の方法で反応させた。(UPL
C−MS6)tR0.82;ESI−MS 537.4[M+H]+。
−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−((3−オキソモルホリノ)メチル)−3,
4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
中間体75および103から、中間体80の調製と同様の方法で反応させた。1H NMR (
400 MHz, DMSO-d6) δ 13.49 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.
90 (t, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.95 - 3.91 (m ,2H), 3.88
- 3.83 (m, 2H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 3.39 (s, 6H), 3.33 - 3.24 (m, 4H), 3.30 (s,
3H), 2.88 - 2.82 (m, 2H), 1.93 - 1.88 (m, 2H).
2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシ
エチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ
−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
中間体75および104から、中間体80の調製と同様の方法で反応させた。(UPL
C−MS6)tR1.42;ESI−MS 654.0[M+H]+。
2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシ
エチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ
−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
中間体75および104Aから、中間体80の調製と同様の方法で反応させた。(UP
LC−MS6)tR1.47;ESI−MS 654.1[M+H]+。
ジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−((3−メチル−5−オキソモルホ
リノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミ
ド。
中間体75および103Cから、中間体80の調製と同様の方法で反応させた。(UP
LC−MS7)tR0.98;ESI−MS 554.3[M+H]+。
ジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−((3−メチル−5−オキソモルホ
リノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミ
ド。
中間体75および103Dから、中間体80の調製と同様の方法で反応させた。(UP
LC−MS6)tR0.96;ESI−MS 554.4[M+H]+。
8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−4−メチルピペラジン−2−オン。
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.10g、14.61mmol)を、室温
で2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−
3−カルバルデヒド(中間体41、2.30g、9.74mmol)、エチル2−((2
−アミノエチル)(メチル)アミノ)アセテート二塩酸塩(中間体82、2.6g、14
.61mmol)およびトリエチルアミン(6.75ml、48.7mmol)の1,2
−ジクロロエタン(20ml)中混合物に加えた。反応混合物を室温で21時間撹拌し、
更にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.6g、9.74mmol)を加えた。
室温で更に4時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.3g、4.
87mmol)を再度加え、反応物を4℃で2.5日間維持した。次いで反応混合物を室
温に加温し、飽和NaHCO3水溶液を加え、混合物をDCM(3回)で抽出し、合わせ
た有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物をRediSep(登録商標)シ
リカカラム120gにDCM溶液として塗布し、DCMからDCM中10%MeOHの濃
度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合
わせ、蒸発させて、標題化合物をオレンジ色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.08 (s, 1H), 5.30 (s, br, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.44 - 3.34 (m,
2H), 3.40 (s, 6H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.71 - 2.64 (m, 2H), 2.58
- 2.50 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.98 - 1.82 (m, 2H).(UPLC−MS6)tR0.
33;ESI−MS 335.3[M+H]+。
。
濃塩酸(10ml)を、室温でエチル2−((2−((tert−ブトキシカルボニル
)アミノ)エチル)(メチル)アミノ)アセテート(中間体83、3.05g、11.1
3mmol)のTHF(20ml)およびEtOH(100ml)中溶液に加えた。室温
で1時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、エタノール(20ml)を加え、蒸発させ
、更にエタノール(50ml)を加え、次いで60℃で70分間撹拌した。次いで冷却し
た反応混合物を蒸発させて、標題化合物を淡黄色ガラス状物として得た。1H NMR (400 MH
z, DMSO-d6) δ 8.58 (s, br, 3H), 4.19 (q, 2H), 4.26 - 4.15 (m, 2H), 3.44 (s, br,
2H), 3.21 (s, br, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.21 (t, 3H).
(メチル)アミノ)アセテート。
エチルブロモアセテート(1.27ml、11.48mmol)を、0℃でtert−
ブチル(2−(メチルアミノ)エチル)カルバメート(2.0g、11.48mmol)
、トリエチルアミン(4.81ml)およびTHF(24ml)の混合物に加えた。室温
で24時間撹拌した後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液とDCMとの間で分配し、
DCMで2回抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させて、標題化合物を透明淡
黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.20 (s, br, 1H), 4.18 (q, 2H),
3.24 (s, 2H), 3.22 - 3.16 (m, 2H), 2.65 - 2.61 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.42 (s,
9H), 1.24 (t, 3H).
,4−ジアミン。
濃塩酸(1.5ml)を室温でN2−(4−メトキシベンジル)−N4−(2−メトキ
シエチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,4−ジアミン(中間体85、2
80mg、0.788mmol)に加えた。4.5時間撹拌した後、反応混合物を飽和N
aHCO3水溶液で中和し、DCM(4回)で抽出し、Na2SO4で脱水し、蒸発させ
た。残留物をRediSep(登録商標)シリカカラム12gにDCM溶液として塗布し
、DCMからDCM中10%MeOHの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーによ
り精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を白色固体とし
て得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.95 (s, br, 1H),
4.50 (s, br, 2H), 3.62 - 3.57 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.30 - 3.25 (m, 2H).(UP
LC−MS6)tR0.44;ESI−MS 236.1[M+H]+。
トリフルオロメチル)ピリジン−2,4−ジアミン。
4−メトキシベンジルアミン(485mg、3.53mmol)を2−クロロ−N−(
2−メトキシエチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−アミン(中間体86
、300mg、1.18mmol)に加え、セプタムで密封したバイアル中マイクロ波中
にて60℃で3時間加熱した。次いで80℃で18時間従来の加熱を続け、反応混合物を
冷却し、更に4−メトキシベンジルアミン(162mg、1.18mmol)を加え、1
00℃で22時間加熱を続けた。次いで反応混合物を120℃で9時間加熱し、冷却し、
飽和NaHCO3水溶液とDCMとの間で分配し、DCMで3回抽出し、有機層をNa2
SO4で脱水し、蒸発させた。残留物をRediSep(登録商標)シリカカラム24g
にDCM溶液として塗布し、DCMからDCM中20%EtOAcの濃度勾配で溶出する
順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて
、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS6)tR0.77;ESI−MS
356.3[M+H]+。
リジン−4−アミン。
2−メトキシエチルアミン(1.0ml、11.57mmol)を、0℃で2,4−ジ
クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(500mg、2.32mmol)に滴下
添加し、混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液とD
CMとの間で分配し、有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物をRediS
ep(登録商標)シリカカラム120gにDCM溶液として塗布し、DCMからDCM中
50%EtOAcの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。標題化
合物を主要な位置異性体および4−クロロ−N−(2−メトキシエチル)−5−(トリフ
ルオロメチル)ピリジン−2−アミンの前の溶出物(2:1比)として得た。生成物含有
フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を黄白色固体として得た。(UPLC−
MS6)tR0.96;ESI−MS 255.1[M+H]+。
ペリジン−1−イル)ニコチノニトリル。
4−[(ジメチルアミノ)メチル]−4−ピペリジノール(1.0g、4.33mmo
l)、6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリル(中間体21、593mg、4.33
mmol)およびトリエチルアミン(3.62ml、26.00mmol)の混合物を、
セプタムで密封した反応容器中アルゴン下80℃で28時間加熱した。反応混合物を冷却
し、EtOH(5ml)を加え、80℃で18時間加熱した。次いで反応混合物を蒸発さ
せ、NaHCO3水溶液とDCMとの間で分配し、10%MeOHを含むDCMで5回抽
出し、合わせたDCM層をMgSO4で脱水し、蒸発させた。残留物をEt2O(20m
l)およびDCM(1ml)で摩砕して、標題化合物をベージュ色固体として得た。1H N
MR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.70 (s, br, 2H), 3.65 - 3.58
(m, 2H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 2.38 (s, 6H), 2.26 (s, 2H), 1.68 - 1.62 (m, 4H).
(UPLC−MS6)tR0.25;ESI−MS 276.3[M+H]+。
チノニトリル。
1−アミノ−2−メチルエタノール(1.0g、11.22mmol)、6−アミノ−
4−フルオロニコチノニトリル(中間体21、1.54g、11.22mmol)および
トリエチルアミン(6.26ml、44.9mmol)の混合物を、セプタムで密封した
反応容器中アルゴン下60℃で18時間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、蒸発させ
、NaHCO3水溶液とn−BuOHとの間で分配し、n−BuOHで3回抽出し、合わ
せた有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物をEt2O(100ml)およ
びDCM(5ml)で摩砕して、標題化合物をベージュ色固体として得た。(UPLC−
MS6)tR0.35;ESI−MS 207.2[M+H]+。
キシ−2−メチルプロピル)アミノ)ニコチノニトリル。
中間体21およびN1,N1,2,2−テトラメチルプロパン−1,3−ジアミンから
、中間体88の調製と同様の方法で反応させた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s
, 1H), 7.02 (t, br, 1H), 6.35 (s, 2H), 5.56 (s, 1H), 4.75 (s, br, 1H), 3.15 - 3.
04 (m, 2H), 2.42 - 2.31 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 1.11 (s, 3H).
中間体21および2−フルオロエタンアミンから、中間体88の調製と同様の方法で反
応させた。(UPLC−MS6)tR0.49;ESI−MS 181.1[M+H]+
。
。
KHMDSのTHF中溶液(1M、16.1ml、16.04mmol)を、室温で2
,2,2−トリフルオロエタノール(0.53ml、7.29mmol)のTHF(40
ml)中溶液に滴下添加した。2分後、6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリル(中
間体21、1.0g、7.29mmol)のTHF(10ml)中溶液を加え、反応混合
物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液とEtOAcとの間で分
配し、EtOAc(2回)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させ
た。残留物をEt2Oおよびヘプタンで摩砕して、標題化合物を得た。(UPLC−MS
7)tR0.70;ESI−MS 218.1[M+H]+。
中間体21および2−メチルプロパン−1−オールから、中間体89の調製と同様の方
法で反応させた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.86 (s, br, 2H), 6.0
4 (s, 1H), 3.79 (d, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 0.96 (d, 6H).
中間体21および2−フルオロエタノールから、中間体89の調製と同様の方法で反応
させた。(UPLC−MS6)tR0.50;ESI−MS 182.0[M+H]+。
ピリミジン−2−アミン。
(S)−2,5−ジクロロ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリ
ミジン(中間体91、1.26g、4.15mmol)および4−メトキシベンジルアミ
ン(0.65ml、4.97mmol)のDMF(7ml)中混合物を、50℃で18時
間加熱した。反応混合物を1M HCl水溶液とDCMとの間で分配し、DCM(2回)
で抽出し、合わせたDCM層を水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物
にトリフルオロ酢酸(3.93ml、51.0mmol)を加え、反応混合物を室温で1
8時間静置し、70℃で5時間加熱し、室温で3日間静置し、80℃で2日間加熱した。
反応混合物を蒸発させ、順相と逆相クロマトグラフィー(RP3)との組み合わせにより
精製して、標題化合物を無色油状物として得た。(UPLC−MS7)tR0.74;E
SI−MS 218.1および220.1[M+H]+。
キシ)ピリミジン
(S)−1−メトキシプロパン−2−オール(0.58ml、5.88mmol)を、
室温で2,4,5−トリクロロピリミジン(0.63ml、5.34mmol)およびN
aH(鉱油中60%分散液、0.24g、5.88mmol)のTHF(10ml)中混
合物に滴下添加した。30分後、反応混合物を水とDCMとの間で分配し、有機層を水で
洗浄し、Na2SO4で脱水し、蒸発させて、標題化合物を黄茶褐色油状物として得た。
(UPLC−MS7)tR1.01;ESI−MS 237.0および238.9[M+
H]+。
ピリミジン−2−アミン。
中間体93から、中間体90の調製と同様の方法で反応させた。1H NMR (400 MHz, DMS
O-d6) δ 8.00 (s, 1H), 6.71 (s, br, 2H), 5.44 - 5.32 (m, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 2H
), 3.27 (s, 3H), 1.23 (d, 3H).(UPLC−MS7)tR0.74;ESI−MS 2
18.1および220.1[M+H]+。
キシ)ピリミジン
(R)−1−メトキシプロパン−2−オールから、中間体91の調製と同様の方法で反
応させた。(UPLC−MS7)tR1.02;ESI−MS 237.1および239
.0[M+H]+。
トキシメチル)−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3
,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチ
リジン−3−イル)メチル)−4−メチルピペラジン−2−オン(中間体81、268m
g、0.641mmol)、フェニル(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−
イル)カルバメート(中間体96、834mg、1.122mmol)およびDMAP(
7.83mg、0.064mmol)のアセトニトリル(2.6ml)中混合物を、3.
5時間加熱還流した。反応混合物を蒸発させ、RediSepシリカカラム24gにDC
M溶液として塗布し、DCMからDCM中10%MeOHの濃度勾配で溶出する順相クロ
マトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化
合物を灰白色固体として得た。(UPLC−MS6)tR0.92;ESI−MS 53
8.7[M+H]+。
ート。
フェニルクロロホルメート(3.89ml、31.0mmol)を、室温で6−アミノ
−4−イソプロポキシニコチノニトリル(中間体97、2.5g、14.11mmol)
およびピリジン(2.51ml、31.0mmol)のTHF(100ml)中混合物に
滴下添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、更にピリジン(2.51ml、31
.0mmol)を加えた後、更に12時間撹拌し、次いでEtOAcと飽和NaHCO3
水溶液との間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、蒸発さ
せた。残留物をEt2Oで摩砕し、濾過により生成物をベージュ色固体として得た。(U
PLC−MS7)tR1.09;ESI−MS 298.2[M+H]+。
−ピラン−2−イル)オキシ)エトキシ)ピリジン−2−イル)カルバメート。
中間体162から、中間体96の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3
)Rt=1.11分;MS m/z[M+H]+384.1。
KHMDSの溶液(87g、438mmol)を、室温でプロパン−2−オール(26
.3g、438mmol)のTHF(250ml)中溶液に少しずつ加えた。15分後、
6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリル(中間体21、30g、219mmol)の
THF(200ml)中溶液を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物
を飽和NH4Cl水溶液とEtOAcとの間で分配し、EtOAc(2回)で抽出し、合
わせたEtOAc層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物をEt2Oで摩砕し、
濾過により生成物を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H),
6.82 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.64 (七重線, 1H), 1.31 (d, 6H).(UPLC−MS7
)tR0.61;ESI−MS 178.1[M+H]+。
5−ブロモ−4−エチルピリジン−2−アミン(中間体99、110mg、0.55m
mol)、シアン化亜鉛(71mg、0.60mmol)およびPd(PPh3)4(6
3mg、0.06mmol)のDMF(1ml)中混合物をアルゴンでフラッシュし、セ
プタムで密封したバイアル中85℃で18時間加熱した。冷却した反応混合物を蒸発させ
、Isolute上に予め吸着させ、DCMからDCM中20%MeOHの濃度勾配で溶
出するRediSep(登録商標)カラム12gを用いる順相クロマトグラフィーにより
精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を得た。1H NMR (
400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 6.92 (s, br, 2H), 6.37 (s, 1H), 2.57 (q, 2H),
1.17 (t, 3H).
NBS(231mg、1.30mmol)を、室温で4−エチルピリジン−2−アミン
(144mg、1.18mmol)のDCM(5ml)中溶液に加えた。室温で5分間撹
拌した後、反応混合物をNa2S2O3水溶液とDCMとの間で分配し、DCM(2回)
で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させて、標題化合物をベージュ
色固体として得た。(UPLC−MS6)tR0.61;ESI−MS 200.9およ
び202.9[M+H]+。
−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン。
DAST(4.86ml、23.70mmol)を、0℃で2−(ジメトキシメチル)
−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルバルデヒド(中間体
41、2.5g、8.46mmol)のDCM(30ml)中溶液に滴下添加した。反応
混合物を0℃で45分間、次いで室温で18時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液とDC
Mとの間で分配し、DCM(3回)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、
蒸発させた。残留物をIsolute上に予め吸着させ、ヘプタンからEtOAcの濃度
勾配で溶出するRediSep(登録商標)シリカカラム40gを用いる順相クロマトグ
ラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を
黄色固体として得た。(UPLC−MS7)tR0.78;ESI−MS 259.2[
M+H]+。
イソプロピルアミン(1.83ml、21.3mmol)、6−アミノ−4−フルオロ
ニコチノニトリル(中間体21、972mg、7.09mmol)およびジイソプロピル
エチルアミン(3.71ml、21.3mmol)のDMA(17ml)中混合物を、セ
プタムで密封した反応容器中50℃で48時間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、蒸
発させ、DCMからDCM中10%MeOHの濃度勾配で溶出するRediSep(登録
商標)カラム40gを用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラク
ションを合わせ、蒸発させた。残留物をDCMと10%クエン酸水溶液との間で分配し、
水層をDCMで2回洗浄し、NaHCO3で塩基性化し、DCM(4回)で抽出し、塩基
抽出からの合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、蒸発させて、標題化合物を白色
固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 6.31 (s, br, 2H), 5.7
1 (d, br, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.61 - 3.49 (m, 1H), 1.14 (d, 6H).
ニコチノニトリル。
中間体21および2−(トリフルオロメトキシ)エタンアミンから、中間体102の調
製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)Rt=0.54分;MS m/z[
M+H]+247。
コチノニトリル。
中間体21および2−(tert−ブトキシ)エタンアミンから、中間体102の調製
と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS3)Rt=0.58分;MS m/z[M
+H]+235。
,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)モルホリン−3−オン。
2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−
3−カルバルデヒド(中間体41、1.50g、5.40mmol)、エチル2−(2−
アミノエトキシ)アセテート塩酸塩(中間体105、1.24g、6.75mmol)お
よびトリエチルアミン(0.97ml、7.02mmol)の1,2−ジクロロエタン(
25ml)中混合物を、室温で1時間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリ
ウム(1.83g、8.63mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、
更にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.92g、4.32mmol)を加えた
。室温で更に5時間撹拌した後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液とDCMとの間で
分配し、混合物をDCM(3回)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、蒸
発させた。残留物をRediSep(登録商標)シリカ80gに塗布し、DCMからDC
M中10%MeOHの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成
物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た。(UPL
C−MS6)tR0.42;ESI−MS 322.2[M+H]+。
ヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−3−ヒドロキシピロリジン−2−
オン。
中間体41および106から、中間体103の調製と同様の方法で反応させた。(UP
LC−MS6)tR0.35;ESI−MS 322.2[M+H]+。
ヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−3−ヒドロキシピロリジン−2−
オン。
中間体41および106Aから、中間体103の調製と同様の方法で反応させた。(U
PLC−MS6)tR0.38;ESI−MS 322.3[M+H]+。
ヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−5−メチルモルホリン−3−オン
。
中間体41および152から、中間体103の調製と同様の方法で反応させた。(UP
LC−MS6)tR0.49;ESI−MS 336.3[M+H]+。
ヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−5−メチルモルホリン−3−オン
。
中間体41および152Aから、中間体103の調製と同様の方法で反応させた。(U
PLC−MS7)tR0.48;ESI−MS 336.2[M+H]+。
2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3
−イル)メチル)ピロリジン−2−オン。
tert−ブチルジメチルシリルクロリド(3.77g、25.02mmol)、DI
PEA(4.84ml、27.7mmol)およびDMAP(51mg、0.42mmo
l)を、0℃で(S)−1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−3−ヒドロキシピロリジン−2−オ
ン(中間体103A、6.7g、20.85mmol)のDMF(15ml)およびDC
M(60ml)中溶液に加えた。反応混合物を室温で2日間撹拌し、水とDCMとの間で
分配し、有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、蒸発させて
、標題化合物を茶褐色ガラス状物として得た。(UPLC−MS6)tR0.94;ES
I−MS 436.2[M+H]+。
(2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−
3−イル)メチル)ピロリジン−2−オン。
中間体103Bから、中間体104の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−M
S6)tR0.98;ESI−MS 436.4[M+H]+。
塩化水素の1,4−ジオキサン中溶液(4M、32.7ml、131mmol)を、2
−(2−アミノエトキシ)酢酸(1.56g、13.10mmol)のエタノール(38
.2ml、655mmol)中溶液に加え、穏やかな還流状態で2時間加熱した。反応混
合物を蒸発させて、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, br, 3H
), 4.18 (s, 2H), 4.17 - 4.08 (m, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 2.99 - 2.90 (m, 2H),
1.20 (t, 3H).
塩化水素の1,4−ジオキサン中溶液(4M、98ml、391mmol)を、(S)
−4−アミノ−2−ヒドロキシブタン酸(4.66g、39.10mmol)のエタノー
ル(114ml、1.96mol)中混合物に加え、穏やかな還流状態で2時間加熱した
。反応混合物を蒸発させて、標題化合物を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, D
MSO-d6) δ 8.07 (s, br, 3H), 5.23 (s, br, 1H), 4.19 - 4.05 (m, 3H), 2.93 - 2.79
(m, 2H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.21 (t, 3H).
(R)−4−アミノ−2−ヒドロキシブタン酸から、中間体106の調製と同様の方法
で反応させた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, br, 3H), 4.41 - 4.04 (m, 3H)
, 2.94 - 2.56 (m, 2H), 2.05 - 1.82 (m, 1H), 1.87 - 1.66 (m, 1H), 1.21 (t, 3H).
−7−(ジメトキシメチル)−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)
メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチ
リジン−3−イル)メチル)−4−メチルピペラジン−2−オン(中間体81、1.03
g、3.08mmol)、フェニル(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジ
ン−2−イル)カルバメート(中間体108、2.19g、6.16mmol)およびD
MAP(753mg、6.16mmol)のDMA(15ml)中混合物を、90℃で3
.5時間加熱した。冷却した反応混合物をEtOAcとの間で分配し、有機層をMgSO
4で脱水し、蒸発させた。残留物を逆相クロマトグラフィー(RP4)により精製し、生
成物含有フラクションを飽和NaHCO3水溶液とEtOAcとの間で分配し、有機層を
MgSO4で脱水し、蒸発させた。次いで残留物をDCM、Et2Oおよびヘプタンの混
合物で摩砕して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS7)tR0.80
;ESI−MS 554.4[M+H]+。
ル)カルバメート。
フェニルクロロホルメート(4.93ml、39.3mmol)を、室温で6−アミノ
−4−(2−メトキシエトキシ)ニコチノニトリル(中間体20、3.45g、17.8
6mmol)およびピリジン(6.35ml、79mmol)のTHF(100ml)中
混合物に滴下添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌し、次いでEtOAcと飽和Na
HCO3水溶液との間で分配し、有機層を飽和ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、
蒸発させた。残留物をEtOAcで摩砕し、濾過により、生成物を白色固体として得た。
(UPLC−MS7)tR0.97;ESI−MS 314.3[M+H]+。
メチル)−6−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カル
ボキサミド。
2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−
3−カルバルデヒド(中間体41、400mg、1.69mmol)、フェニル(5−シ
アノ−4−エチルピリジン−2−イル)カルバメート(中間体111、773mg、2.
89mmol)およびDMAP(293mg、2.40mmol)のDMF(3ml)中
混合物を、90℃で1時間加熱した。冷却した反応混合物をEtOAcと飽和NaHCO
3水溶液との間で分配し、EtOAcで2回抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、蒸
発させた。残留物をRediSep(登録商標)カラム40gに塗布し、ヘプタン、次い
でヘプタンからEtOAcの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した
。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を得た。(UPLC−MS
6)tR1.23;ESI−MS 410.3[M+H]+。
中間体98から、中間体108の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS6
)tR1.06;ESI−MS 268.2[M+H]+。
)ニコチノニトリル。
(S)−1−メトキシ−2−プロピルアミン(5.91g、65.6mmol)、6−
アミノ−4−フルオロニコチノニトリル(中間体21、3.0g、21.88mmol)
およびジヨードプロピルエチルアミン(11.52ml、65.6mmol)のDMA(
50ml)中混合物を、セプタムで密封した反応容器中60℃で48時間加熱した。反応
混合物をDCMとNH4Cl水溶液との間で分配し、DCM(3回)で抽出し、合わせた
有機抽出物をNa2SO4で脱水し、蒸発させて、標題化合物を淡黄色油状物として得た
。(UPLC−MS7)tR0.40;ESI−MS 207.1[M+H]+。
)ニコチノニトリル。
中間体21および(R)−1−メトキシ−2−プロピルアミンから、中間体112の調
製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS7)tR0.42;ESI−MS 20
7.1[M+H]+。
,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−N−メチルアセトアミド。
無水酢酸(0.38ml、3.98mmol)を、0℃で1−(2−(ジメトキシメチ
ル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)−N−メチル
メタンアミン(中間体118、1.0g、3.98mmol)および2,6−ルチジン(
0.69ml、5.97mmol)のDCM(20ml)中溶液に加えた。反応混合物を
室温で2時間撹拌し、飽和NaHCO3とEtOAcとの間で分配し、EtOAcで2回
抽出し、Na2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物をRediSep(登録商標)シリ
カカラム40gに塗布し、1%NH3を含むDCMからDCM中10%MeOHの濃度勾
配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ
、蒸発させて、標題化合物を得た。(UPLC−MS7)tR0.45;ESI−MS
294.2[M+H]+。
1−(2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリ
ジン−3−イル)−N−メチルメタンアミン(中間体118、3.49g、13.89m
mol)およびトリエチルアミン(3.0ml、21.64mmol)のDCM中冷却溶
液に、0℃で塩化アセチル(1.1ml、15.47mmol)を加えた。反応混合物を
0℃で1.5時間撹拌を続け、その後これを室温に加温し、更に1.5時間撹拌した。ジ
クロロメタンおよび1M HCl水溶液を加え、層を分離し、有機層を1M HCl水溶
液で更に抽出した。合わせた水層をDCMで洗浄し、4M NaOH水溶液を用いて塩基
性化し、DCMで数回抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過
し、蒸発させた。粗生成物をDCM中MeOH(3〜5%)の濃度勾配を用いるシリカゲ
ル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色樹脂として得た。
(UPLC−MS3)tR0.45分;ESI−MS 294.2[M+H]+。1H NMR
(600 MHz, CDCl3) (標題化合物の回転異性体のほぼ1:1混合物における重複する混合物を
示す) δ 7.02 (s, 0.5H), 6.86 (s, 0.5H), 5.16 (s, 0.5H), 5.01 (s, 0.5H), 4.82 (b
r s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.37 - 3.30 (m, 8H), 2.84 (s, 1.5H), 2.81
(s, 1.5H), 2.66 - 2.60 (m, 2H), 2.08 (s, 1.5H), 2.05 (s, 1.5H), 1.88 - 1.79 (m,
2H).
8−ナフチリジン−3−イル)−N−メチルメタンアミン。
メチルアミンのMeOH中溶液(8M、1.06ml、8.46mmol)を、室温で
2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3
−カルバルデヒド(中間体41、1.0g、4.23mmol)およびメチルアミン塩酸
塩(0.57g、8.46mmol)のMeOH(20ml)中混合物に加えた。次いで
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.06g、16.93mmol)を加え、反応混合物
を70℃で2時間加熱した。水を冷却した反応混合物に加え、容量を真空下に減少させた
。次いで残った大部分の水相をDCM(3回)で抽出し、Na2SO4で脱水し、蒸発さ
せて、標題化合物を得た。(UPLC−MS7)tR0.33;ESI−MS 252.
2[M+H]+。
メチルアミン(7.5ml、15.00mmol)を、2−(ジメトキシメチル)−5
,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルバルデヒド(中間体41
、3g、12.70mmol)のMeOH(60ml)中溶液に加え、反応混合物を室温
でおよそ3時間撹拌した。NaBH4(690mg、18.24mmol)を少しずつ加
え、室温で40分間撹拌を続けた。溶媒を濃縮し、残留物をDCMと水との間で分配した
。水層をDCMで抽出し、有機層を水で洗浄した。合わせた有機層を、Na2SO4を用
いて乾燥し、濾過し、蒸発させて、標題化合物をオレンジ色油状物として得た。(UPL
C−MS3)tR0.35分;ESI−MS 252.2[M+H]+。1H NMR (600 MH
z, CDCl3) δ 7.29 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.91 (br s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.36 - 3
.47 (m, 8H), 2.73 (t, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.21 (br s, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 2H).
ル)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)
−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−
カルボキサミド
ジ(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メタノン(320mg、1.95m
mol)のDMF(7ml)中溶液を、0℃で6−アミノ−4−((2−メトキシエチル
)アミノ)ニコチノニトリル(中間体75、375mg、1.95mmol)の無水DM
F(1.5ml)中混合物に加えた。室温で2.5時間撹拌した後、5−((2−(ジメ
トキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メ
チル)−2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン(中間体230C、260mg
、0.78mmol)のDMF(3ml)中溶液を加えた。反応混合物を室温で17.5
時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液とEtOAcとの間で分配し、EtOAc相
をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。残留物をシリカカラムに塗布し
、EtOAc次いでDCMからDCM中10%MeOHの濃度勾配で溶出する順相クロマ
トグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合
物を淡黄色固体として得た。(UPLC−MS3)Rt=0.92分;MS m/z[M
+H]+552。
アノピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−((4−メチル−2−オキ
ソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2
H)−カルボキサミド。
中間体81および102Fから、中間体119の調製と同様の方法で反応させた。LC
−MS:Rt=0.95分;MS m/z[M+H]+595;方法:UPLC−MS3
。
−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−((2−オキソピペラジン−1−イル)メチ
ル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
2−(トリメチルシリル)エチル4−((8−((5−シアノ−4−((2−メトキシ
エチル)アミノ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2−(ジメトキシメチル)−5
,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−3−オキソ
ピペラジン−1−カルボキシレート(中間体122、4.20g、5.29mmol)お
よびテトラエチルアンモニウムフルオリド二水和物(2.53g、13.22mmol)
のAcCN(50ml)中混合物を、70℃で30分間加熱した。反応混合物を飽和Na
HCO3水溶液とDCMとの間で分配し、DCM相をブラインで洗浄し、MgSO4で脱
水し、蒸発させた。残留物をRediSep(登録商標)シリカカラムに塗布し、EtO
Ac次いでDCMからDCM中10%MeOHの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフ
ィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を黄白
色固体として得た。(UPLC−MS7)tR0.68;ESI−MS 539.5[M
+H]+。
2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2−(ジメトキシ
メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)
−3−オキソピペラジン−1−カルボキシレート。
ジ(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メタノン(2.78g、15.23
mmol)のDMF(15ml)中溶液を、0℃で無水DMF(15ml)中の6−アミ
ノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ニコチノニトリル(中間体75、2.96g
、15.23mmol)に加えた。室温で2.5時間撹拌した後、2−(トリメチルシリ
ル)エチル4−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8
−ナフチリジン−3−イル)メチル)−3−オキソピペラジン−1−カルボキシレート(
中間体123、2.83g、6.09mmol)のDMF(20ml)中溶液を加えた。
反応混合物を室温で17.5時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液とEtOAcと
の間で分配し、EtOAc相をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。残
留物をRediSep(登録商標)シリカカラムに塗布し、EtOAc次いでヘキサンか
らヘキサン中50%EtOAcの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製
した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を透明淡黄色油状物と
して得た。(UPLC−MS7)tR1.28;ESI−MS 683.5[M+H]+
。
,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−3−オキソ
ピペラジン−1−カルボキシレート。
2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−
3−カルバルデヒド(中間体41、2.50g、10.58mmol)、エチル2−((
2−アミノエチル)((2−(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)アセ
テートパラ−トルエンスルホネート(中間体124、8.37g、18.09mmol)
およびトリエチルアミン(3.23ml、23.28mmol)の1,2−ジクロロエタ
ン(10ml)中混合物を、室温で12時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリ
ウム(4.72g、21.16mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し
、飽和NaHCO3水溶液とEtOAcとの間で分配し、EtOAc相をブラインで洗浄
し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。残留物をRediSep(登録商標)シリカカラ
ムに塗布し、ヘプタンからEtOAcの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーによ
り精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を黄色油状物と
して得た。(UPLC−MS6)tR0.42;ESI−MS 322.2[M+H]+
。
シ)カルボニル)アミノ)アセテートパラ−トルエンスルホネート。
エチル2−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)((2−(
トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)アセテート(中間体125、7.7
0g、19.72mmol)のEt2O(50ml)中溶液を、室温でパラ−トルエンス
ルホン酸(3.94g、20.70mmol)のEtOH(50ml)中溶液に加えた。
次いで、回転させた溶液を270mbarの減圧下室温で40分間次いで55℃で1時間
蒸発させた。残留物にEtOH(50ml)を加え、これを再度蒸発除去して、標題化合
物を黄色油状物として得た。(MS)ESI−MS 291.3[M+H]+
)((2−(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)アセテート。
2,5−ジオキソピロリジン−1−イル(2−(トリメチルシリル)エチル)カルボネ
ート(5.44g、20.99mmol)を、室温でエチル2−((2−((tert−
ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)アセテート(中間体126、4.70g
、19.08mmol)およびK2CO3(5.80g、42.0mmol)のDCM(
60ml)および水(30ml)中混合物に加えた。反応混合物を室温で20時間激しく
撹拌し、飽和NaHCO3水溶液とDCMとの間で分配し、混合物をDCM(2回)で抽
出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させて、標題化合物を黄色固体とし
て得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.71 (d, br, 1H), 4.16 - 3.93 (m, 6H), 3.30
- 3.21 (m, 2H), 3.09 - 3.00 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.19 (t, 3H), 0.99 - 0.94 (m
,1H), 0.90 - 0.85 (m ,1H), 0.05 (s, 9H).
)アミノ)アセテート。
エチルブロモアセテート(10.35ml、94.0mmol)を、0℃でtert−
ブチル(2−アミノエチル)カルバメート(15.0g、94.0mmol)、トリエチ
ルアミン(16.87ml、122mmol)およびTHF(200ml)の混合物に滴
下添加した。室温で18時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液をDCMで希釈し、
水で洗浄し、有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させて、標題化合物を黄色油状物とし
て得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.62 (s, br, 1H), 4.00 (q, 2H), 3.28 (s, 2H
), 3.04 - 2.90 (m, 2H), 2.58 - 2.49 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.11 (t, 3H).
ル)オキシ)ピリジン−2−イル)カルバメート。
フェニルクロロホルメート(1.53ml、12.2mmol)を、0℃で(R)−6
−アミノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ニコチノニトリル(中間
体146、1.37g、5.55mmol)およびピリジン(0.99ml、12.2m
mol)のTHF(60ml)中混合物に滴下添加した。反応混合物を室温で12時間撹
拌し、更にピリジン(0.98ml、12.2mmol)およびフェニルクロロホルメー
ト(1.53ml、12.2mmol)を加えた。室温で更に36時間撹拌した後、反応
混合物をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配し、有機層を飽和ブラインで
洗浄し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。残留物をEt2Oで摩砕し、濾過により生成
物を白色固体として得た。(UPLC−MS6)tR1.04;ESI−MS 328.
4[M+H]+。
)ニコチノニトリル。
KHMDSのTHF中溶液(1M、43.8ml、43.8mmol)を、正のアルゴ
ン圧下室温で(R)−1−メトキシプロパノール(4.3ml、43.8mmol)のT
HF(50ml)中溶液に加えた。室温で15分間撹拌した後、6−アミノ−4−フルオ
ロニコチノニトリル(中間体21、3.0g、21.88mmol)のTHF(30ml
)中溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で65時間撹拌し、NH4Cl水溶液とEt
OAcとの間で分配し、EtOAcで2回抽出し、Na2SO4で脱水し、蒸発させた。
残留物をEt2Oで摩砕して、標題化合物をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MH
z, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 6.82 (s, br, 2H), 6.09 (s, 1H), 4.64 - 4.56 (m, 1H)
, 3.19 (s, 3H), 3.48 (d, 2H), 1.24 (d, 3H).
オキシ)ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−(((S)−4−メチ
ル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフ
チリジン−1(2H)−カルボキサミド。
カルボニルジイミダゾール(49mg、0.301mmol)およびN−(5−シアノ
−4−(((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−
7−(ジメトキシメチル)−6−((((S)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)ア
ミノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミ
ド(中間体148、118mg、0.223mmol)のDCM(10ml)中混合物を
、セプタムで密封したバイアル中45℃で2.5時間加熱した。冷却した反応混合物をD
CMとクエン酸水溶液(5重量/重量%)との間で分配し、DCMで2回抽出し、DCM
層をNa2SO4で脱水し、蒸発させて、標題化合物を黄白色固体として得た。(UPL
C−MS6)tR1.14;ESI−MS 555.3[M+H]+。
オキシ)ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−((((S)−1−ヒ
ドロキシプロパン−2−イル)アミノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリ
ジン−1(2H)−カルボキサミド。
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(68mg、1.09mmol)を、室温で(R)−N
−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イ
ル)−7−(ジメトキシメチル)−6−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリ
ジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体149、255mg、0.543mmol)
およびD−アラニノール(61mg、0.815mmol)のEtOH(5ml)中混合
物に加えた。反応混合物を18時間撹拌し、D−アラニノール(61mg、0.815m
mol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(68mg、1.09mmol)を加えた
。室温で更に24時間撹拌した後、D−アラニノール(204mg、2.72mmol)
およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(68mg、1.09mmol)を再度加えた。室
温で更に48時間後、反応混合物をDCMと飽和NaHCO3水溶液との間で分配し、D
CMで3回抽出し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。残留物をRediSep(登録商
標)シリカカラム40gに塗布し、EtOAcで次いでDCMからDCM中10%MeO
Hの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクショ
ンを合わせ、蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS6)tR
0.87;ESI−MS 529.3[M+H]+。
オキシ)ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−ホルミル−3,4−ジ
ヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−
3−カルバルデヒド(中間体41、156mg、0.660mmol)、(R)−フェニ
ル(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イ
ル)カルバメート(中間体145、281mg、0.858mmol)およびDMAP(
121mg、0.990mmol)のDMF(3ml)中混合物を、90℃で1時間加熱
した。冷却した反応混合物をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配し、Et
OAcで2回抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物をRediS
ep(登録商標)カラム40gに塗布し、ヘキサン次いでDCMからDCM中10%Me
OHの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクシ
ョンを合わせ、蒸発させて、標題化合物を得た。(UPLC−MS6)tR1.20;E
SI−MS 470.2[M+H]+。
キシ)酢酸。
水素化ナトリウム(鉱油中60重量/重量%分散液、4.58g、114mmol)を
、0℃で2−ブロモ酢酸(5.3g、38.1mmol)およびN−Boc−D−アラニ
ノール(10.0g、57.2mmol)のTHF(100ml)中溶液に少しずつ加え
た。反応混合物を室温で48時間撹拌し、水で希釈し、EtOAcで2回洗浄し、塩酸(
1M、84ml、84mmol)を水層(pH2〜3)に加え、水層をDCMで2回抽出
した。DCM層をNa2SO4で脱水し、蒸発させて、標題化合物を黄色油状物として得
、これは静置すると結晶化した。(MS)ESI−MS 256.2[M−H]−。
ポキシ)酢酸。
N−Boc−L−アラニノールから、中間体152の調製と同様の方法で反応させた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, br, 1H), 6.67 (d, br, 1H), 4.00 (s, 2H),
3.91 - 3.76 (m, 1H), 3.40 - 3.25 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.22 - 1.12 (m, 3H).
,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)ピロリジン−2−オン。
2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−
3−カルバルデヒド(中間体41、5.0g、17.99mmol)、メチル4−アミノ
ブタノエート塩酸塩(4.14g、27.0mmol)およびトリエチルアミン(4.2
4ml、30.6mmol)の1,2−ジクロロエタン(85ml)中混合物を、室温で
1.5時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.72g、27.0mm
ol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液とDCM
との間で分配し、DCMで2回抽出し、Na2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物をE
t2O(20ml)で摩砕し、濾過し、Et2Oで洗浄して、標題化合物を淡茶褐色固体
として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.96 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.35 (s, 2H
), 3.30 (s, 6H), 3.27 - 3.21 (m, 2H), 3.17 - 3.11 (m, 2H), 2.65 - 2.61 (m, 2H),
2.29 - 2.23 (m, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 2H), 1.79 - 1.72 (m, 2H).(UPLC−MS6
)tR0.46;ESI−MS 306.2[M+H]+。
2−イル)オキシ)エトキシ)ニコチノニトリル。
中間体21および(ラセミ体)2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキ
シ)エタノールから、中間体146の調製と同様の方法で反応させた。(UPLC−MS
7)tR0.70;ESI−MS 264.1[M+H]+。
メトキシメチル)−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジ
ン−1(2H)−カルボキサミド。
HF−ピリジン(300μL、3.33mmol)を、室温で6−(((tert−ブ
チルジメチルシリル)オキシ)メチル)−N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジ
ン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン
−1(2H)−カルボキサミド(中間体165、861mg、1.549mmol)のT
HF(8ml)中溶液に加えた。反応混合物を5時間20分撹拌し、飽和NaHCO3水
溶液でクエンチし、酢酸エチルで分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層
をブラインで洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物を白
色固体として得た。(UPLC−MS3)tR1.11分;ESI−MS 442.1[
M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.92 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.95 (s, 1H)
, 7.55 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.90 - 4.79 (m, 1H), 4.72 (d, 2H), 4.08 - 4.00 (m,
2H), 3.54 (s, 6H), 2.86 (t, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.57 (br s, 1H), 1.44 (d,
6H).
5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3
,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
フェニル6−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−7−(ジメ
トキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレ
ート(中間体38、1g、2.116mmol)および6−アミノ−4−イソプロポキシ
ニコチノニトリル(中間体97、380mg、2.144mmol)のTHF(8ml)
中溶液に、−78℃でTHF中1M LHMDS(4.3ml、4.30mmol)を加
え、反応混合物を−78℃で2時間10分撹拌した。反応混合物を、飽和NaH4Cl水
溶液を加えることによりクエンチし、酢酸エチル/ヘプタン(1:1)と水との間で分配
した。有機層を水で洗浄し、水層を酢酸エチル/ヘプタン(1:1)で逆抽出し、合わせ
た有機層を、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をヘプタン中
酢酸エチル(0〜20%)の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR1.69分
;ESI−MS 556.2[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 14.00 (s, 1 H
), 8.36 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 5.44 (d, 1H), 4.89 - 4.79 (m, 3H),
4.08 - 4.00 (m, 2H), 3.45 (s, 6H), 2.87 (t, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.44 (d, 6
H), 0.95 (s, 9H), 0.12 (d, 6H).
モイル)−2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチ
リジン−3−イル)メチルメタンスルホネート。
トリエチルアミン(80μL、0.577mmol)およびメタンスルホニルクロリド
(38μL、0.488mmol)を、0℃でN−(5−シアノ−4−イソプロポキシピ
リジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−
ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体164、194
mg、0.439mmol)のTHF(7ml)中溶液に加えた。反応混合物を0℃でお
よそ2.5時間撹拌し、濾過して、固体の不純物を除去した。固体の残留物をTHFで洗
浄し、濾液を濃縮して、標題化合物を僅かに黄色の樹脂として得、これを次のステップに
直接使用した。
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチ
ル)−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H
)−カルボキサミド(中間体164、7.59g、17.19mmol)のDCM(80
ml)中溶液を0℃に冷却し、メタンスルホン酸無水物(6g、34.4mmol)を一
度に加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。得られた溶
液を次のステップに直接使用した。(UPLC−MS3)tR1.30分;ESI−MS
455.0[M;MeOHクエンチからのMe−エーテル]+。
−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−((4−メチル−3−オキソピペラジン−1
−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサ
ミド。
(8−((5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)
カルバモイル)−2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−
ナフチリジン−3−イル)メチルメタンスルホネート(中間体170、368mg、0.
657mmol)のDCM(2.7ml)中溶液に、室温でNEt3(0.319ml、
2.301mmol)を、続いて1−メチルピペラジン−2−オン(120mg、1.0
52mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、DCMと水との間で分配し
た。水層をDCMで数回抽出し、合わせた有機層を、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過
し、蒸発させた。粗生成物をDCM中MeOH(0〜3%)の濃度勾配を用いるシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。(UP
LC−MS3)tR0.87分;ESI−MS 553.3[M+H]+。1H NMR (600
MHz, CDCl3) δ 13.75 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.56
(s, 1H), 5.23 (d, 1H), 4.06 - 4.01 (m, 2H), 3.70 (br s, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.50
- 3.42 (m, 8H), 3.40 (s, 3H), 3.31 (br s, 2H), 3.14 (br s, 2H), 2.96 (br s, 3H),
2.87 - 2.80 (m, 2H), 2.71 (br s, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 2H).
−2−イル)カルバモイル)−2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒド
ロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチルメタンスルホネート。
トリエチルアミン(120μL、0.866mmol)およびメタンスルホニルクロリ
ド(57μL、0.731mmol)を、0℃でN−(5−シアノ−4−((2−メトキ
シエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−(ヒドロキ
シメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(
中間体171、300mg、0.657mmol)のTHF(11ml)中溶液に加えた
。反応混合物を0℃でおよそ2.5時間撹拌し、濾過して、固体の不純物を除去した。固
体の残留物をTHFで洗浄し、濾液を濃縮して、標題化合物をベージュ色固体として得、
これを次のステップに直接使用した。(UPLC−MS)ESI−MS 535.1[M
+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.67 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.67 (s, 1H
), 7.55 (s, 1H), 5.47 (s, 3H), 5.33 (br s, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 2H), 3.63 (t, 2H
), 3.53 - 3.45 (m, 8H), 3.41 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.88 (t, 2H), 2.09 - 1.94 (m
, 2H).
−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−
1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
HF−ピリジン(426μL、3.31mmol)を、室温で6−(((tert−ブ
チルジメチルシリル)オキシ)メチル)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチ
ル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1
,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体74、900mg、1.57
7mmol)のTHF(7ml)中溶液に加えた。反応混合物をおよそ2時間撹拌し、飽
和NaHCO3水溶液でクエンチし、酢酸エチルで分配した。水層を酢酸エチルで抽出し
、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、濃縮して
、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.85分;ESI−M
S 457.1[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.71 (s, 1H), 8.21 (s, 1
H), 7.57 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.71 (d, 2H), 4.07 -
3.99 (m, 2H), 3.67 - 3.59 (m, 2H), 3.55 (s, 6H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 3.41 (s,
3H), 2.85 (t, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 2H).
ノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジ
ヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
(8−((5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)カルバモイル)−2
−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−
イル)メチルメタンスルホネート(中間体167、188mg、0.362mmol)の
DCM(1ml)中溶液に、トリエチルアミン(0.176mL、1.267mmol)
を、続いて1−アセチルピペラジン(71.0mg、0.543mmol)を加え、反応
混合物を室温でおよそ2時間撹拌した。反応混合物をDCMおよび水で希釈し、抽出した
。水相をDCM(2回)で抽出し、合わせた有機層を、Na2SO4を用いて乾燥し、濾
過し、濃縮した。粗生成物をDCM中MeOH(1〜5%)の濃度勾配で溶出するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを合わせ、濃縮して
、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.97分、ESI−M
S 552.3[M+H]+。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 14.01 (s, 1H), 8.38 (s, 1
H), 7.96 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.88 - 4.80 (m, 1H), 4.07 - 4.02 (
m, 2H), 3.66 - 3.58 (m, 4H), 3.47 - 3.42 (m, 8H), 2.86 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.
41 (t, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.44 (d, 6H).
ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−(1−(N−メチルアセトアミ
ド)エチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド
。
(ラセミ体)N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2
−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−(1−(メチルアミノ)エチル)−3,4−
ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体181、60m
g、0.124mmol)およびNEt3(100μl、0.717mmol)のDCM
(1.5ml)中溶液に、塩化アセチル(20μl、0.281mmol)を滴下添加し
、溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、D
CMで希釈した。相を分離し、水相をDCM(3回)で抽出し、有機相を合わせ、Na2
SO4を用いて乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をDCM中MeOH(3%NH3を
含む、2〜4%)の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精
製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を無色ガラス
状物として得た。(UPLC−MS3)tR0.88分、ESI−MS 526.3[M
+H]+。
ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−(1−(メチルアミノ)エチル
)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
(ラセミ体)1−(8−((5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリ
ジン−2−イル)カルバモイル)−2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)エチルメタンスルホネート(中間体182、
231mg、0.421mmol)のDCM(8ml)およびDMF(0.5ml)中懸
濁液に、0℃でメチルアミン(THF中2M、3mL、6.00mmol)を加えた。反
応混合物を室温に加温し、終夜撹拌を続けた。反応混合物を水およびDCMで希釈し、相
を分離し、水相をDCM(3回)で抽出し、有機相を合わせ、Na2SO4を用いて乾燥
し、濾過し、濃縮した。粗生成物をDCM中MeOH(3%NH3を含む、4〜5%)で
溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物を無色固体
として得た。(UPLC−MS3)tR0.76分、ESI−MS 484.2[M+H
]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.70 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.55
(s, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.25 (t, 1H), 4.80 - 4.70 (m, 1H), 4.11 - 3.93 (m, 2H),
3.62 (t, 2H), 3.52 - 3.42 (m, 8H), 3.39 (s, 3H), 2.99 - 2.81 (m, 2H), 2.38 (s, 3
H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.24 (s, 1H).
アミノ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2−(ジメトキシメチル)−5,6,7
,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)エチルメタンスルホネート。
(ラセミ体)N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2
−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−(1−ヒドロキシエチル)−3,4−ジヒド
ロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体183、198mg、
0.421mmol)およびNEt3(80μl、0.574mmol)のDCM(8m
l)およびDMF(0.5ml)中懸濁液に、0℃でメタンスルホニルクロリドの溶液(
40μl、0.513mmol)を加え、スラリーを0℃で4時間撹拌を続け、その後こ
れを次のステップに直接使用した。(UPLC−MS3)tR1.15分;ESI−MS
484.8[M;MeOHクエンチのMe−エーテル]+。
ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−(1−ヒドロキシエチル)−3
,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
ピリジンフッ化水素酸塩(0.130ml、1.012mmol)を、(ラセミ体)6
−(1−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−N−(5−シアノ−
4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル
)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体1
84、296mg、0.506mmol)のTHF(2.5ml)中懸濁液に加え、18
時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ入れ、DCMを加えた。相
を分離し、水相をDCM(3回)で逆抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4を用いて
乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をDCM中MeOH(0〜4%)で溶出するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物を無色固体として得た。(
UPLC−MS3)tR0.90分、ESI−MS 471.2[M+H]+。1H NMR (
600 MHz, DMSO-d6) δ 13.62 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.
92 (t, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.23 - 5.16 (m, 2H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 3.53 (t, 2H)
, 3.41 - 3.31 (m, 8H), 3.30 (s, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1
.30 (d, 3H).
エチル)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イ
ル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H
)−カルボキサミド。
6−アミノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ニコチノニトリル(中間体75、
524mg、2.73mmol)のDMF(1.5mL)中溶液を、0℃でジ(1H−1
,2,4−トリアゾール−1−イル)メタノン(448mg、2.73mmol)のDM
F(1.5mL)中冷却懸濁液に滴下添加した。反応混合物を0℃で3時間撹拌し、その
後これを室温に加温した。(ラセミ体)6−(1−((tert−ブチルジメチルシリル
)オキシ)エチル)−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,
8−ナフチリジン(中間体185、500mg、1.364mmol)のDMF(2.0
mL)中溶液を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をMeOH(100
mL)でクエンチし、固体の沈殿物を濾別した。溶媒を濃縮し、粗製材料をDCM中Me
OH(0〜4%)の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
し、続いてヘプタン中EtOAc(0〜40%)の濃度勾配で再度精製した。生成物を含
有するフラクションを合わせて、標題化合物を蝋状固体として得た。(UPLC−MS3
)tR1.66分、ESI−MS 585.3[M+H]+。
エチル)−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチ
リジン。
(ラセミ体)1−(2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,
8−ナフチリジン−3−イル)エタノール(中間体186、8.33g、33.00mm
ol)のDCM(120ml)およびDMF(30ml)中溶液に、0℃でDIPEA(
8.65ml、49.50mmol)、DMAP(81mg、0.66mmol)および
TBSCl(6.29g、39.6mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、室
温で18時間撹拌を続けた。反応混合物をDCMおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈し
た。相を分離し、水相をDCM(2回)で逆抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4を
用いて乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を茶褐色がかった固体として得た。(UPL
C−MS3)tR1.13分、ESI−MS 367.1[M+H]+。
ヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)エタノール。
2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−
3−カルバルデヒド(中間体41、13.5g、49.7mmol)のTHF(250m
l)中溶液に、0℃でMeMgBr(ジエチルエーテル中3M、66.3ml、199m
mol)のTHF(250ml)中溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温に加温し、
3時間撹拌した。更にMeMgBr(16.6ml、49.7mmol)を室温で加え、
反応混合物をおよそ30分間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(150ml
)および水(100ml)でクエンチし、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機
相を、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物を黄色固体として得
た。(UPLC−MS3)tR0.44分、ESI−MS 253.1[M+H]+。1H
NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.18 - 5.10 (m, 1H), 5.03
(s, 1H), 4.65 (d, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 6H), 3.26 - 3.21 (m, 2H), 2.69 - 2.62 (m
, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 2H), 1.20 (d, 3H).
−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−((メチルアミノ)メチル)−3,4−ジヒ
ドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
(8−((5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)
カルバモイル)−2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−
ナフチリジン−3−イル)メチルメタンスルホネート(中間体170、363mg、0.
679mmol)のTHF(8ml)中懸濁液に、室温でTHF中2Mメチルアミン(5
ml、10.00mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物
を飽和NaHCO3水溶液およびDCMで希釈した。相を分離し、水相をDCM(3回)
で抽出し、有機相を合わせ、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物
をDCM中MeOH(3%NH3を含む、10〜20%)の濃度勾配で溶出するシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ
、蒸発させて、標題化合物を無色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.70分
、ESI−MS 470.2[M+H]+。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.60 (s, 1
H), 8.27 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.96 -
3.91 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.53 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 8H), 3.30
(s, 3H), 2.84 (t, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.95 - 1.87 (m, 2H).
メトキシメチル)−6−((メチルアミノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフ
チリジン−1(2H)−カルボキサミド。
(8−((5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)カルバモイル)−2
−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−
イル)メチルメタンスルホネート(中間体167、2.59g、4.98mmol)のT
HF(83ml)中懸濁液に、周囲温度でTHF中2Mメチルアミン(37.4ml、7
4.70mmol)を加え、反応混合物を室温でおよそ4時間撹拌した。反応混合物を飽
和NaHCO3水溶液およびDCMで希釈した。相を分離し、水相をDCM(2回)で抽
出し、有機相を合わせ、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物を
薄黄色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.88分、ESI−MS 455.
3[M+H]+。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 14.00 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.95 (s,
1H), 7.61 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.88 - 4.79 (m, 1H), 4.06 - 4.01 (m, 2H), 3.86
(s, 2H), 3.50 (s, 6H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.03 - 1.96 (m, 2H),
1.43 (d, 6H).
)カルバモイル)−2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8
−ナフチリジン−3−イル)メチル)(メチル)アミノ)−2−オキソエチルアセテート
。
中間体191およびアセトキシアセチルクロリドから、中間体187の調製と同様の方
法で反応させた。粗生成物をDCM中MeOH(1〜4%)の濃度勾配で溶出するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物を得た。(UPLC−MS
3)tR1.15分、ESI−MS 555.2[M+H]+。1H NMR (600 MHz, CDCl3
) (標題化合物の回転異性体のほぼ0.7:0.3混合物における重複する混合物を示す) δ 13.
92 (s, 0.7H), 13.79 (s, 0.3H), 8.29 (s, 0.7H), 8.29 (s, 0.3H), 7.88 (s, 1H), 7.4
0 (s, 0.3H), 7.38 (s, 0.7H), 5.36 (s, 0.7H), 5.30 (s, 0.3H), 4.82 - 4.59 (m, 5H)
, 4.00 - 3.93 (m, 2H), 3.45 (s, 1.8H), 3.43 (s, 4.2H), 2.91 (s, 0.9H), 2.86 (s,
2.1H), 2.81 (t, 0.6H), 2.77 (t, 1.4H), 2.16 (s, 2.1H), 2.10 (s, 0.9H), 1.98 - 1.
88 (m, 2H), 1.40 - 1.35 (m, 5H).
)−7−(ジメトキシメチル)−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル
)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
6−アミノ−4−(tert−ブチルアミノ)ニコチノニトリル(中間体197、40
2mg、1.794mmol)の無水DMF(3ml)中溶液を、0℃に冷却したジ(1
H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メタノン(327mg、1.794mmol
)およびDMF(3ml)の混合物に滴下添加した。0℃で45分間撹拌した後、反応混
合物を室温に加温し、1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒド
ロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−4−メチルピペラジン−2−オン(中
間体81、300mg、0.897mmol)のDMF(3ml)中溶液を加えた。反応
混合物を室温でおよそ7時間撹拌し、MeOHを加えることによりクエンチし、濃縮した
。残留物をEtOAcおよび水で希釈し、濾過して、不溶の副生成物を除去した。相を分
離し、水層をEtOAcで洗浄した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4
を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をDCM中MeOH(0〜3%)の濃度
勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。生成物を含有す
るフラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た。(UPLC−
MS3)tR0.93分、ESI−MS 551.4[M+H]+。1H NMR (600 MHz, C
DCl3) δ 13.68 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.42 (s, 1H),
4.89 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.05 - 4.00 (m, 2H), 3.48 (s, 6H), 3.30 (br s, 2H),
3.25 (br s, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.66 (br s, 2H), 2.39 (br s, 3H), 2.00 - 1.93 (m,
2H), 1.50 (s, 9H).
6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリル(中間体21、1.00g、7.29mm
ol)のDMA(18ml)中溶液に、室温でtert−ブチルアミン(2.4ml、2
2.03mmol)およびDIPEA(4.0ml、22.90mmol)を加えた。反
応混合物を50℃に加熱し、1日間撹拌した。温度を70℃に上げ、反応混合物を2日間
撹拌した。温度を120℃に更に上げ、反応混合物を8時間撹拌した。次いで反応混合物
を密封バイアル中に移し、更にtert−ブチルアミン(1mL、9.18mmol)を
加え、混合物を120℃で更に4日間撹拌を続けた。粗製の混合物を濃縮し、DCM中M
eOH(0〜3%)の濃度勾配を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによ
り精製して、標題化合物を茶褐色液体と混合された白色固体として得た。物質をDCMお
よびクエン酸水溶液(<10%)に溶解した。層を分離し、水層をDCMで洗浄した。合
わせた有機層を10%クエン酸水溶液で逆抽出した。水層を合わせ、飽和NaHCO3水
溶液で塩基性化し、DCM(3回)で数回抽出した。得られた有機層を合わせ、Na2S
O4を用いて乾燥し、蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS
3)tR0.52分;ESI−MS 191.1[M+H]+。1H NMR (600 MHz, CDCl3
) δ 8.02 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.73 (br s, 2H), 1.42 (s, 9H).
2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−((N−(2−(ジメチルアミノ)エチル
)アセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カ
ルボキサミド。
6−アミノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ニコチノニトリル(中間体75、
631mg、3.28mmol)の無水DMF(4ml)中溶液を、0℃に冷却したジ(
1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メタノン(539mg、3.28mmol
)およびDMF(4ml)の混合物に滴下添加した。0℃で30分間撹拌した後、反応混
合物を室温に加温し、およそ2時間撹拌し、その後N−((2−(ジメトキシメチル)−
5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−N−(2
−(ジメチルアミノ)エチル)アセトアミド(中間体198、460mg、1.313m
mol)のDMF(4ml)中溶液を加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌を続け、
これをNaHCO3水溶液中に注ぎ入れることによりクエンチした。反応混合物をEtO
Acで希釈し、相を分離し、水相をEtOAcおよびDCMで抽出した。合わせた有機相
を、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をMeCNおよび水(
RP5、25分でH2O/MeCN 70:30から40:60)の濃度勾配で溶出する
逆相分取HPLCにより精製した。生成物を含有するフラクションを集め、水で希釈し、
NaHCO3で塩基性化した。混合物を濃縮し、DCMで抽出し、Na2SO4を用いて
乾燥し、濾過し、濃縮し、乾燥して、標題化合物を無色泡状固体として得た。(UPLC
−MS3)tR0.73分、ESI−MS 569.0[M+H]+。1H NMR (600 MHz,
DMSO-d6) (標題化合物の回転異性体のほぼ0.6:0.4混合物における重複する混合物を示す
) δ 13.55 (s, 0.6H), 13.52 (s, 0.4H), 8.28 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.51 (s, 0.4H
), 7.40 (s, 0.6H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 5.41 (s, 0.6H), 5.40 (s, 0.4H), 4.70 (s,
0.8H), 4.65 (s, 1.2H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.42 - 3.24 (m, 13H),
2.86 (t, 0.8H), 2.81 (t, 1.2H), 2.36 (t, 1.2H), 2.30 (t, 0.8H), 2.17 - 2.08 (m,
7.8H), 1.96 (s, 1.2H), 1.94 - 1.86 (m, 2H).
,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)アセ
トアミド。
N1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフ
チリジン−3−イル)メチル)−N2,N2−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(中間
体199、300mg、0.973mmol)およびNEt3(0.270mL、1.9
37mmol)のDCM(10ml)中溶液に、室温で塩化アセチル(0.075mL、
1.055mmol)を加え、反応混合物をおよそ10分間撹拌した。反応混合物を飽和
NaHCO3水溶液でクエンチし、DCMで希釈した。相を分離し、水相をDCM(2回
)で抽出し、有機相を合わせ、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、濃縮して標題化合
物を得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。(UPLC−MS3)t
R0.30分、ESI−MS 351.2[M+H]+。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) (
標題化合物の回転異性体のほぼ0.5:0.5混合物における重複する混合物を示す) δ 6.94 (
s, 0.5H), 6.92 (s, 0.5H), 6.52 - 6.48 (m, 0.5H), 6.48 - 6.43 (m, 0.5H), 4.98 (s,
0.5H), 4.96 (s, 0.5H), 4.53 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.28 - 3.22 (m
, 3H), 3.19 (t, 1H), 2.65 (t, 1H), 2.61 (t, 1H), 2.31 (t, 1H), 2.26 (t, 1H), 2.1
5 - 2.06 (m, 7.5H), 1.97 (s, 1.5H), 1.79 - 1.71 (m, 2H).
1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−N2,N2−ジメチルエタン−1,2−ジ
アミン。
2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−
3−カルバルデヒド(中間体41、1.5g、6.35mmol)のDCM(40ml)
中溶液に、室温で2−ジメチルアミノエチルアミン(1.387ml、12.70mmo
l)およびAcOH(0.472mL、8.25mmol)を、続いてNa(AcO)3
BH(2.69g、12.70mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反
応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、20分間撹拌した。
相を分離し、水相をDCMで抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4を用いて乾燥し、
濾過し、濃縮した。粗生成物をDCM中MeOH(0〜15%)の濃度勾配で溶出するシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合
わせ、濃縮して、標題化合物を得た。(UPLC−MS3)tR0.29分、ESI−M
S 309.1[M+H]+。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.23 (s, 1H), 5.23 (s, 1H
), 4.88 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.42 (s, 6H), 3.40 - 3.36 (m, 2H), 2.78 - 2.73 (m
, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.47 (t, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.92 - 1.85 (m, 2H).
−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−((N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)
メチルスルホンアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H
)−カルボキサミド。
6−アミノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ニコチノニトリル(中間体75、
720mg、3.75mmol)の無水DMF(6ml)中溶液を、0℃で冷却したジ(
1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メタノン(660mg、3.62mmol
)およびDMF(6ml)の混合物に滴下添加した。0℃で50分間撹拌した後、反応混
合物を室温に加温し、N−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒド
ロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル
)メタンスルホンアミド(中間体201、697mg、1.803mmol)のDMF(
6ml)中溶液を加えた。反応混合物を室温で14時間撹拌し、MeOHを加えることに
よりクエンチし、濃縮した。残留物をEtOAcおよび水で希釈し、濾過して、不溶の副
生成物を除去した。相を分離し、水層をEtOAcで洗浄した。有機層を合わせ、水で洗
浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をDCM中MeOH
(0〜5%)の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し
た。生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物をオレンジ色樹脂
として得た。(UPLC−MS3)tR0.81分、ESI−MS 605.3[M+H
]+。
,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)メタ
ンスルホンアミド。
N1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフ
チリジン−3−イル)メチル)−N2,N2−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(中間
体199、780mg、2.53mmol)およびNEt3(0.705mL、5.06
mmol)のDCM(20ml)中溶液に、0℃でメタンスルホニルクロリド(0.21
5ml、2.78mmol)を滴下添加し、溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を
、NaHCO3を加えることによりクエンチし、希釈した。相を分離し、水相をDCM(
2回)で抽出し、有機相を合わせ、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、濃縮した。粗
生成物をMeCNおよび水の濃度勾配で溶出する逆相分取HPLC(RP6、25分でH
2O/MeCN 95:05から40:60)により精製した。生成物を含有するフラク
ションを集め、水で希釈し、NaHCO3で塩基性化した。混合物を濃縮し、DCMで抽
出し、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、乾燥して、標題化合物を無色蝋状固体とし
て得た。(UPLC−MS3)tR0.34分、ESI−MS 387.2[M+H]+
。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.26 (s, 1H), 6.56 - 6.52 (m, 1H), 5.01 (s, 1H),
4.33 (s, 2H), 3.32 (s, 6H), 3.28 - 3.23 (m, 2H), 3.11 (t, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.6
6 (t, 2H), 2.24 (t, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.80 - 1.73 (m, 2H).
メトキシメチル)−6−((2−(ジメチルアミノ)−N−メチルアセトアミド)メチル
)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチ
ル)−6−((メチルアミノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1
(2H)−カルボキサミド(中間体191、212mg、0.466mmol)のDCM
(4ml)中溶液に、0℃でNEt3(0.103ml、0.746mmol)および2
−(ジメチルアミノ)アセチルクロリド(91mg、0.49mmol)を加え、反応混
合物を75分間撹拌した。更にNEt3(0.103ml、0.746mmol)を加え
、反応物を0℃で30分間撹拌を続けた。反応混合物を室温に加温し、NEt3(0.2
06ml、1.486mmol)および2−(ジメチルアミノ)アセチルクロリド(27
3mg、1.469mmol)ならびにDCM(2ml)の全量を次の22時間の間に段
階的に加えた。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液およびDCMで希釈した。相を分離
し、水相をDCM(2回)で抽出し、有機相を合わせ、Na2SO4を用いて乾燥し、濾
過し、濃縮した。粗生成物をDCM中MeOH(3〜10%)の濃度勾配で溶出するシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。生成物を含有するフラクションを合
わせ、蒸発させて、標題化合物を茶褐色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.
90分、ESI−MS 540.3[M+H]+。1H NMR (600 MHz, CDCl3) (標題化合
物の回転異性体のほぼ0.6:0.4混合物における重複する混合物を示す) δ 13.92 (s, 0.6H
), 13.83 (s, 0.4H), 8.31 - 8.26 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.38 (s, 0.6H), 7.
23 (s, 0.4H), 5.38 (s, 0.6H), 5.33 (s, 0.4H), 4.83 - 4.72 (m, 3H), 4.02 - 3.93 (
m, 2H), 3.44 (s, 2.4H), 3.42 (s, 3.6H), 3.18 (s, 1.2H), 3.08 (s, 0.8H), 2.92 (s,
1.8H), 2.87 (s, 1.2H), 2.79 - 2.72 (m, 2H), 2.34 (s, 3.6H), 2.26 (s, 2.4H), 1.9
8 - 1.88 (m, 2H), 1.41 - 1.34 (m, 6H).
−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−((2−メトキシ−N−メチルアセトアミド
)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7
−(ジメトキシメチル)−6−((メチルアミノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8
−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体188、230mg、0.490
mmol)のDCM(4ml)中溶液に、0℃でNEt3(0.100ml、0.721
mmol)および2−メトキシアセチルクロリド(50μl、0.548mmol)を加
え、反応混合物を室温に加温し、およそ2時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3
水溶液およびDCMで希釈した。相を分離し、水相をDCM(2回)で抽出し、有機相を
合わせ、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をDCM中MeOH
(2〜5%)の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し
た。生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を無色樹脂として
得た。(UPLC−MS3)tR0.91分、ESI−MS 542.4[M+H]+。
−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−((3−オキソチオモルホリノ)メチル)−
3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
6−アミノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ニコチノニトリル(中間体75、
478mg、2.46mmol)の無水DMF(4ml)中溶液を、0℃で冷却したジ(
1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メタノン(449mg、2.46mmol
)およびDMF(4ml)の混合物に滴下添加した。0℃で60分間撹拌した後、反応混
合物を室温に加温し、4−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒド
ロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)チオモルホリン−3−オン(中間体20
8、415mg、1.230mmol)のDMF(4ml)中溶液を加えた。反応混合物
を室温でおよそ24時間撹拌し、MeOHを加えることによりクエンチした。残留物をE
tOAcおよび水で希釈し、濾過して、不溶の副生成物を除去した。相を分離し、水層を
EtOAc(2回)で洗浄した。有機層を合わせ、水で洗浄し、Na2SO4を用いて乾
燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をDCM中MeOH(0〜3%)の濃度勾配で溶出
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、続いてDCM中MeOH(0
〜2%)の濃度勾配で更に精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発させ
て、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.98分、ESI−
MS 556.4[M+H]+。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.77 (s, 1H), 8.17 (s,
1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.52 - 5.37 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.98 - 3.93
(m, 2H), 3.59 - 3.55 (m, 2H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 3.47 - 3.39 (m, 8H), 3.36 -
3.30 (m, 5H), 2.77 (t, 2H), 2.74 - 2.70 (m, 2H), 1.96 - 1.89 (m, 2H).
,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)チオモルホリン−3−オン。
エチル2−((2−(((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ
−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)アミノ)エチル)チオ)アセテート(中間
体209、929mg、1.696mmol)のトルエン(5ml)中溶液を、還流状態
で20時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をDCM中MeOH(0〜5%)の
濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。生成物を含
有するフラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を茶褐色固体として得た。(UP
LC−MS3)tR0.51分、ESI−MS 338.3[M+H]+。1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ 7.15 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.57 - 3.50 (m, 2H), 3.
45 - 3.38 (m, 8H), 3.37 (s, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H)
.
テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)アミノ)エチル)チオ)アセ
テート。
エチル2−((2−アミノエチル)チオ)アセテート(中間体210、675mg、2
.87mmol)のDMA(7.5ml)およびMeOH(7.5ml)中溶液を、2−
(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カ
ルバルデヒド(中間体41、710mg、3.01mmol)およびEt3N(0.41
7mL、3.01mmol)のMeOH(7.5ml)中溶液に加え、反応混合物を室温
で3日間撹拌した。NaBH4(142mg、3.75mmol)を少しずつ加え、室温
で40分間撹拌を続けた。更にEt3N(500μL、3.61mmol)を加え、混合
物を4時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残留物をDCMとクエン酸水溶液(5%)との間で
分配した。水層をDCM(3回)で抽出し、合わせた有機層をクエン酸水溶液(5%)(
3回)で洗浄した。合わせた水層のpH値を、Na2CO3水溶液を用いて9に調節し、
水相をDCM(3回)で逆抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4を用いて乾燥し、濾
過し、蒸発させて、標題化合物をオレンジ色油状物として得た。(UPLC−MS3)t
R0.61分;ESI−MS 384.1[M+H]+。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ
7.16 (s, 1H), 6.40 - 6.36 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 2H), 3.61 (s,
2H), 3.36 - 3.21 (m, 10H), 2.71 - 2.61 (m, 6H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.19 (t, 3H
HCl(ジオキサン中4M、6mL、24.00mmol)を、室温で19時間エチル
2−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)チオ)アセテート(
中間体211、765mg、2.805mmol)のジオキサン(4ml)中溶液に加え
た。反応混合物を濃縮して、標題化合物を赤味がかった油状物として得た。(UPLC−
MS3)ESI−MS 165.1[M+H]+。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.06
(s, 2H), 4.16 - 4.09 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.04 - 2.98 (m, 2H), 2.83 (t, 2H), 1
.22 (t, 3H).
)チオ)アセテート。
エチル2−メルカプトアセテート(0.593mL、5.25mmol)のTHF(1
0ml)中溶液を、室温でNaH(鉱油中60%分散液、204mg、5.10mmol
)のTHF(20ml)中懸濁液に加え、続いて2−((tert−ブトキシカルボニル
)アミノ)エチル4−メチルベンゼンスルホネート(中間体212、1.71g、4.6
1mmol)のTHF(20ml)中溶液を加えた。反応混合物を室温でおよそ20時間
撹拌し、酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有
機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生
成物をヘキサン中EtOAc(0〜40%)の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発させて、
標題化合物を無色油状物として得た。(UPLC−MS3)ESI−MS 264.2[
M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.93 (br s, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 2H), 3.3
9 - 3.30 (m, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.77 (t, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.35 - 1.21 (t, 3H).
ゼンスルホネート。
tert−ブチル(2−ヒドロキシエチル)カルバメート(0.960mL、6.08
mmol)のピリジン(25ml)中溶液に、−10℃で4−メチルベンゼン−1−スル
ホニルクロリド(2.341g、12.16mmol)を加えた。溶液を−10℃で40
分間撹拌した。反応混合物を冷蔵庫中4℃で4日間保存した。これを氷水中に注ぎ入れ、
酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をクエン酸水溶液(10%)で洗浄し、MgSO
4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させて、標題化合物を黄色油状物として得た。(UPL
C−MS3)ESI−MS 316.2[M+H]+。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.7
9 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 4.84 (s, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 2.45 (
s, 3H), 1.40 (s, 9H).
−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−((1,1−ジオキシド−3−オキソチオモ
ルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキ
サミド。
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7
−(ジメトキシメチル)−6−((3−オキソチオモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒ
ドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体207、304mg
、0.547mmol)のDCM(4ml)中溶液に、室温でm−クロロ過安息香酸(1
94mg、0.866mmol)を加え、反応混合物を100分間撹拌した。反応混合物
を、NaHCO3水溶液を加えることによりクエンチし、DCM(3回)で抽出した。合
わせた有機層を、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をDCM
中MeOH(0〜5%)の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用
いて精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を無色
樹脂として得た。(UPLC−MS3)tR0.89分、ESI−MS 588.3[M
+H]+。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.73 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.56 (s, 1H
), 7.50 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.05 - 3.99 (m, 2H),
3.83 - 3.75 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.52 (s, 6H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 3.41 (s, 3
H), 3.27 - 3.22 (m, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 2H).
1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オ
クタン。
2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−
3−カルバルデヒド(中間体41)(0.19g、0.78mmol)のDCM(10m
L)中溶液に、2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン(0.248g、1.5
7mmol)、DIPEA(0.410mL、2.35mmol)およびトリアセトキシ
水素化ホウ素ナトリウム(0.332g、1.57mmol)を加えた。反応混合物を室
温で3時間撹拌した。反応混合物を水(10ml)にゆっくり加えた。水溶液をDCM(
3回)で抽出し、合わせた有機抽出物を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。(UPL
C−MS3)Rt=0.55分;MS m/z[M+H]+334。
−イル)メチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−(ジ
メトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサ
ミド。
中間体54および77から、中間体232の調製と同様の方法で反応させた。(UPL
C−MS3)Rt=0.87分;MS m/z[M+H]+532.4。
メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル
)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)
−カルボキサミド。
中間体54および68Bから、中間体232の調製と同様の方法で反応させた。(UP
LC−MS3)Rt=1.33分;MS m/z[M+H]+546。
ミノ)ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−((N−メチルアセトア
ミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミ
ド。
フェニル7−(ジメトキシメチル)−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3
,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート(中間体54A
、145mg、0.349mmol)および6−アミノ−4−((2−(トリフルオロメ
トキシ)エチル)アミノ)ニコチノニトリル(中間体102E、103mg、0.419
mmol)のTHF(6ml)中溶液に、−78℃でTHF中1M LHMDS(0.6
99ml、0.699mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を−78℃で30分間撹
拌し、次いで室温に終夜加温した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液中に注ぎ入れた。水
溶液をDCM(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下に濃縮した。粗生成物を
ヘプタン中0〜100%EtOAcで溶出し、次いでDCM中0〜100%(DCM:M
eOH+0.1% NH3 9:1)で溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより
精製して、標題化合物を得た。(UPLC−MS3)Rt=1.07分;MS m/z[
M+H]+566。
ピラン−2−イル)オキシ)エトキシ)ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル
)−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒド
ロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチ
リジン−3−イル)メチル)−4−メチルピペラジン−2−オン(中間体81、317m
g、0.948mmol)および(ラセミ体)フェニル(5−シアノ−4−(2−((テ
トラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エトキシ)ピリジン−2−イル)カルバ
メート(中間体96G、545mg、1.42mol)のアセトニトリル(15mL)中
スラリーに、DMAP(127mg、1.04mol)を加えた。バイアルを密封し、予
め90℃で加熱したプレート中に置き、1.5時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に
冷却した。反応混合物を5重量%クエン酸水溶液中に注ぎ入れた。水溶液をDCM(3回
)で抽出し、合わせた有機抽出物を減圧下に濃縮した。粗生成物をヘプタン中0〜100
%EtOAcで、次いで0.1%NH3を含むDCMからDCM中20%MeOHで溶出
するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。(UPLC−
MS3):Rt=0.94分;MS m/z[M+H]+624。
,8−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−9(6H)−カルボキサミド。
2−(ジメトキシメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−
b]アゼピン(中間体237、35mg、0.154mmol)、フェニル(5−シアノ
ピリジン−2−イル)カルバメート(中間体240、122mg、0.509mmol)
およびDMAP(28.3mg、0.231mmol)のTHF(1.7ml)中混合物
を、23時間加熱還流した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、DCM(3
回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。粗製材料をRe
diSep(登録商標)シリカカラム40gに塗布し、DCM/MeOH 99:1で溶
出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発
させた。残留物をEt2Oで摩砕し、固体を濾別した。濾液を濃縮し、残留物をMeOH
で摩砕して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS6)tR1.06;E
SI−MS 368.1[M+H]+。
ド[2,3−b]アゼピン。
マイクロ波バイアルにtert−ブチル2−ホルミル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリ
ド[2,3−b]アゼピン−9(6H)−カルボキシレート(中間体238、415mg
、1.277mmol)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(110mg、0.57
3mmol)のMeOH(64ml)中混合物を仕込み、密封し、次いで135℃で3.
5時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を飽和NaHCO3水溶液とEtOAcと
の間で分配した。水相をEtOAc(2回)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で
脱水し、蒸発させた。粗製材料をRediSep(登録商標)シリカカラム120gに塗
布し、EtOAcで溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラク
ションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を薄黄色油状物として得た。(UPLC−MS
6)tR0.60;ESI−MS 223.1[M+H]+。
3−b]アゼピン−9(6H)−カルボキシレート。
オゾンを、−78℃でtert−ブチル2−ビニル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド
[2,3−b]アゼピン−9(6H)−カルボキシレート(中間体239、470mg、
1.66mmol)のDCM(6.5ml)中混合物に通して吹き込んだ。15分後、中
間体オゾニドをジメチルスルフィド(0.86ml、11.62mmol)で処理し、次
いで反応混合物を室温にゆっくり加温した。1.5時間後、混合物をH2Oで希釈し、D
CM(3回)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗
浄し、Na2SO4で脱水し、蒸発させて、粗製の標題化合物を薄茶褐色固体として得た
。(UPLC−MS6)tR1.04;ESI−MS 277.1[M+H]+。
−b]アゼピン−9(6H)−カルボキシレート。
tert−ブチル2−クロロ−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピ
ン−9(6H)−カルボキシレート(690mg、2.44mmol)、カリウムトリフ
ルオロ(ビニル)ボレート(344mg、2.44mmol)、PdCl2(dppf)
・CH2Cl2(199mg、0.244mmol)およびCs2CO3(2.00g、
6.1mmol)のTHF(50ml)およびH2O(10ml)中脱気混合物を80℃
で3.5時間加熱した。反応混合物をH2Oで希釈し、DCM(2回)で抽出した。合わ
せた有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。粗製材料をRediSep(登録商標
)シリカカラム120gに塗布し、EtOAc/ヘプタン1:3で溶出する順相クロマト
グラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物
を灰白色固体として得た。(UPLC−MS6)tR1.18;ESI−MS 275.
2[M+H]+。
2−アミノ−5−シアノピリジンから、中間体108の調製と同様の方法で反応させた
。(UPLC−MS6)tR0.92;ESI−MS 240.1[M+H]+。
ペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)
−カルボキシレート。
中間体81から、中間体38と同様の方法で合成して、標題化合物を薄黄色油状物とし
て得た。(UPLC−MS6)tR0.73;ESI−MS 455.3[M+H]+。
。
トリフルオロ酢酸(2.42ml、31.4mmol)を、1−イソプロピル−N−(
4−メトキシベンジル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(中間体
25、596mg、2.01mmol)のDCM(12ml)中溶液に加え、次いで混合
物を40℃で24時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液
(強烈なガス発生)およびH2Oで洗浄した。水相をDCM(2回)で抽出した。合わせ
た有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。粗製材料をRediSep(登録商標)
シリカカラム24gに塗布し、CH2Cl2/MeOH 9:1で溶出する順相クロマト
グラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物
をベージュ色固体として得た。(UPLC−MS6)tR0.33;ESI−MS 17
7.1[M+H]+。
,5−c]ピリジン−6−アミン。
6−ブロモ−1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(中間体25
6、2.134g、8.80mmol)、4−メトキシベンジルアミン(1.389ml
、10.38mmol)、NaOt−Bu(1.308g、13.20mmol)、Pd
(OAc)2(0.14g、0.616mmol)およびXantphos(0.367
g、0.616mmol)のトルエン(90ml)中混合物を排気し、アルゴン(3回)
でパージし、次いで100℃に加熱した。17時間後、反応混合物をH2Oでクエンチし
、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で
脱水し、蒸発させた。粗製材料をDCMに溶解し、次いでPL−BnSH樹脂(Agil
ent Technologies)で処理した。混合物を濾過し、濃縮した。粗製材料
をRediSep(登録商標)シリカカラム120gに塗布し、DCM/MeOH 95
:5で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わ
せ、蒸発させて、標題化合物をベージュ色固体として得た。(UPLC−MS6)tR0
.64;ESI−MS 297.1[M+H]+。
。
6−ブロモ−N4−イソプロピルピリジン−3,4−ジアミン(中間体257、1.2
g、5.22mmol)、トリエチルオルトホルメート(26.6ml、156mmol
)およびTFA(0.24ml、3.12mmol)の混合物を、125℃で3.5時間
加熱し、次いで濃縮した。残留物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAc(3回
)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。粗製材料をヘキサ
ンで摩砕した。得られた懸濁液を濾過して、標題化合物を茶褐色固体として得た。(UP
LC−MS6)tR0.71;ESI−MS 240.0/242.0[M+H]+。
2−ブロモ−N−イソプロピル−5−ニトロピリジン−4−アミン(中間体258、4
.5g、16.61mmol)のHOAc(59ml)中溶液を、70℃で鉄粉(3.7
5g、66.4mmol)のHOAc(59ml)中混合物に滴下添加した。6時間激し
く撹拌した後、反応混合物をH2Oで希釈し、DCM(3回)で抽出した。合わせた有機
層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。粗製材料をRediSep(登録商標)シリカ
カラム80gに塗布し、EtOAc/ヘプタン5%から100%の濃度勾配で溶出する順
相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、
標題化合物を茶褐色固体として得た。(UPLC−MS6)tR0.56;ESI−MS
230.0/232.0[M+H]+。
イソプロピルアミン(17ml、34.0mmol)のTHF(14ml)中溶液を、
室温で2,4−ジブロモ−5−ニトロピリジン(4.94g、17.0mmol)のTH
F(85ml)中混合物に1時間かけて滴下添加した。5.5時間後、反応混合物をH2
Oで希釈し、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、
蒸発させて、粗製の標題化合物を黄色固体として得た。(UPLC−MS6)tR1.0
3;ESI−MS 260.0/262.0[M+H]+。
テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン。
中間体261から、中間体4と同様の方法で合成して、標題化合物を淡黄色油状物とし
て得た。(UPLC−MS6)tR0.52;ESI−MS 223.1[M+H]+。
2−アミノ−6−メチルニコチンアルデヒドから、中間体5と同様の方法で合成して、
標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS6)tR0.62;ESI−MS
219.2[M+H]+。
−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシ
レート。
中間体154から、中間体38と同様の方法で合成して、標題化合物を黄色糊状物とし
て得た。(UPLC−MS6)tR0.79;ESI−MS 508.3[M+H]+。
3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(エナンチオマー1)および(R)−6−
ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,
8−ナフチリジン(エナンチオマー2)。
(ラセミ体)6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−2−メチル−1,2,3,4−
テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体265)を、イソプロピルアルコール(0
.1%濃NH4OHを含む)/CO2 0%から25%の濃度勾配で溶出する超臨界流体
クロマトグラフィー(30×250mm ChiralCel OD−Hカラム、60m
l/分、100bar、38℃)により精製して、標題化合物を得た。
早く溶出する異性体((S)−エナンチオマー):無色油状物、(UPLC−MS6)
tR0.89;ESI−MS 301.1/303.1[M+H]+。
遅く溶出する異性体((R)−エナンチオマー):白色固体、(UPLC−MS6)t
R0.90;ESI−MS 301.1/303.0[M+H]+。
2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン。
(ラセミ体)7−(ジメトキシメチル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
−1,8−ナフチリジン(中間体260)から、中間体12と同様の方法で合成して、標
題化合物を薄茶褐色油状物として得た。(UPLC−MS6)tR0.90;ESI−M
S 301.1/303.1[M+H]+。
−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバメート。
中間体267から、中間体108と同様の方法で合成して、標題化合物を白色固体とし
て得た。(UPLC−MS6)tR0.80;ESI−MS 367.2[M+H]+。
トキシ)ニコチノニトリル。
(ラセミ体)4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−2−オンから、中間体20と同様
の方法で合成して、標題化合物をベージュ色固体として得た。(UPLC−MS6)tR
0.42;ESI−MS 247.2[M+H]+。
8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−4−メチルピペラジン
−2−オン。
(S)−6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−2−メチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体264(エナンチオマー1))から、中間体8
1と同様の方法で合成して、標題化合物を茶褐色固体として得た。(UPLC−MS6)
tR0.39;ESI−MS 349.2[M+H]+。
シアノピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−((4−メチル−2−オ
キソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(
2H)−カルボキサミド。
6−アミノ−4−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イルアミノ)ニコチノニト
リル(中間体277、61mg、0.305mmol)の無水DMF(1.5ml)中溶
液を、0℃でジ(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メタノン(50mg、0
.305mmol)のDMF(1.5ml)中溶液に加えた。室温で1.5時間撹拌した
後、1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフ
チリジン−3−イル)メチル)−4−メチルピペラジン−2−オン(中間体81、60m
g、0.179mmol)のDMF(1.5ml)中溶液を加えた。反応混合物を室温で
18時間撹拌し、次いでIsolute上に直接蒸発させ、EtOAc次いでDCMから
DCM中10%MeOHの濃度勾配で溶出するRediSep(登録商標)シリカカラム
12gを用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わ
せ、蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た。(UPLC−MS6)tR1.00
;ESI−MS 561.3[M+H]+。
ニコチノニトリル。
ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イルアミン(201mg、1.68mmol)
、6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリル(中間体21、230mg、1.68mm
ol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.47ml、8.39mmol)のDMA
(3ml)中混合物を、セプタムで密封した反応容器中80℃で48時間加熱した。反応
混合物を120℃で5時間および80℃で18時間加熱し、次いで冷却し、蒸発させ、ヘ
プタンからEtOAcの濃度勾配で溶出するRediSep(登録商標)カラム24gを
用いる順相クロマトグラフィーにより2回精製した。生成物含有フラクションを合わせ、
蒸発させて、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 6.88 (s
, br, 2H), 6.42 (d, br, 1H), 5.99 (s, 1H), 2.50 (s, 1H), 2.11 (s, 6H).
−2−イル)カルバメート。
フェニルクロロホルメート(3.46ml、27.6mmol)を、室温で6−アミノ
−4−(チオフェン−2−イルメトキシ)ニコチノニトリル(中間体284、2.90g
、12.54mmol)およびピリジン(4.46ml、55.2mmol)のTHF(
100ml)中混合物に滴下添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いでEt
OAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配し、有機層を飽和ブラインで洗浄し、Mg
SO4で脱水し、蒸発させた。残留物を順相クロマトグラフィー:ヘプタンからEtOA
cの濃度勾配で溶出するRediSep(登録商標)カラム80gにより精製した。生成
物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物をベージュ色固体として得た。(
UPLC−MS3)tR1.14;ESI−MS 352.0[M+H]+。
中間体21およびチオフェン−2−イルメタノールから、中間体97と同様の方法で合
成して、標題化合物を淡黄色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.75;ES
I−MS 232.1[M+H]+。
カルバメート。
中間体286から、中間体96と同様の方法で合成して、標題化合物を白色固体として
得た。(UPLC−MS3)tR1.19;ESI−MS 314.1[M+H]+。
ナトリウムプロパン−2−チオレート(1.59g、15.68mmol)をTHF(
75ml)中の6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリル(中間体21、2.15g、
15.68mmol)に加え、混合物を室温で16時間撹拌した。更にナトリウムプロパ
ン−2−チオレート(1.59g、15.68mmol)を加え、反応物を室温で更に4
日間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液とEtOAcとの間で分配し、合わせた有機
層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。残留物を順相クロマトグラフ
ィー:ヘプタンからEtOAcの濃度勾配で溶出するRediSep(登録商標)カラム
80gにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、EtOAcから再
結晶化して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.78;E
SI−MS 194.0[M+H]+。
ピリジン−2−イル)カルバメート。
tert−ブチル(4−クロロ−5−シアノピリジン−2−イル)カルバメート(中間
体288、9.8g、38.6mmol)、2−メトキシエチルアミン(5.8g、77
.3mmol)およびDIPEA(6g、46.4mmol)のDMSO(80ml)中
混合物を、65〜70℃で24時間加熱し、完全に転化するまでクロマトグラフィーによ
り監視した。次いで溶液を室温に冷却し、白色固体が徐々に沈殿した。次いで水(20m
l)を1時間以内にゆっくり加えた。懸濁液を更に1時間撹拌し、濾過し、乾燥して、標
題化合物を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.87 (s, 1H), 8.18 (
s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.86 (s, 9H), 3.51 (t, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.
47 (s, 9H).
メート。
2,4−ジクロロ−5−シアノピリジン(10g、57.8mmol)、tert−ブ
チルカルバメート(8.2g、70.5mmol)、Pd(OAc)2(0.26g、1
.1mmol)、Xantphos(1.34g、2.3mmol)およびK2CO3(
12g、87mmol)のTHF(150ml)中混合物を、窒素で3回脱気した。次い
で混合物を70℃で4〜5時間加熱し、完全に転化するまでクロマトグラフィーにより監
視した。反応が完結した後、更にTHF(100ml)を加え、混合物を70℃で更に1
時間加熱し、次いで室温に冷却した。次いで懸濁液をセライトのパッドに通して濾過して
、固体を除去した。次いで濾液を濃縮し、酢酸エチルと共沸蒸留した後、濾過して、標題
化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.82 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.09 (s
, 1H), 1.49 (s, 9H).
−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペ
ラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−
カルボキサミド。
cis−2,6−ジメチルピペラジン(19mg、0.163mmol)を、室温でD
CM(0.5ml)中、中間体169の調製における副生成物として単離した6−(クロ
ロメチル)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−
イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2
H)−カルボキサミド(65mg、0.137mmol)およびEt3N(47μl、0
.339mmol)に加えた。室温で4時間撹拌した後、反応混合物を水とDCMとの間
で分配し、DCMで2回抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させて、
標題化合物を淡黄色ガラス状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.42 (s, 1
H), 8.16 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.76 (t, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.88 -
3.79 (m, 2H), 3.46 - 3.26 (m, 5H), 3.26 - 3.17 (m, 16H), 2.74 (t, 2H), 2.70 - 2
.59 (m, 2H), 2.55 - 2.46 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.46 (t, 2H), 0.81 (d, 6H).
,3−ジオキソラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリ
ジン−1−カルボキサミド。
中間体96および291から、90℃でTHFの代わりにDMFを用いた以外は、中間
体236と同様の方法で、標題化合物を灰白色固体として得た。(UPLC−MS6)t
R1.13;ESI−MS 396.2[M+H]+。
ロロ[2,3−b]ピリジン。
6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(中
間体292、0.283g、1.443mmol)およびラネーニッケル(0.140g
)のEtOH(30ml)中混合物を、オートクレーブ反応器中水素雰囲気(5bar)
下95℃で撹拌した。更にラネーニッケル(0.140g)を22時間後に加えた。27
時間後、反応混合物を室温に冷却し、ガラス繊維フィルター上に注ぎ入れ、更にEtOH
で洗浄し、濃縮して、粗製の標題化合物を茶褐色油状物として得た。これを精製せずに次
のステップに使用した。(UPLC−MS6)tR0.38;ESI−MS 193.1
[M+H]+。
ピリジン。
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−カルバルデヒド(840mg、5.60m
mol)、エチレングリコール(3.13ml、56.0mmol)およびプロピルホス
ホン酸無水物(EtOAc中50%、3.34ml、5.60mmol)のEtOAc(
15ml)中混合物を80℃で撹拌した。18時間後、反応混合物を室温に冷却し、飽和
NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層をブライ
ンで洗浄し、Na2SO4で脱水し、蒸発させた。粗製材料をRediSep(登録商標
)シリカカラム120gに塗布し、EtOAcで溶出する順相クロマトグラフィーにより
精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させた。残留物をEt2Oで摩砕して
、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS6)tR0.66;ESI−MS
191.1[M+H]+。
)アミノ)−2−メチルプロパノエート。
エチル2−ブロモ−2−メチルプロパノエート(2.0g、13.47mmol)を、
室温でDMF(35ml)中のtert−ブチル(2−アミノエチル)カルバメート(2
.0g、12.48mmol)およびK2CO3(4.31g、31.2mmol)に加
えた。室温で18時間後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液とEtOAcとの間で分
配し、EtOAcで2回抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。
残留物をIsolute上に予め吸着させ、DCMから0.3%NH3を含む9:1 D
CMの濃度勾配で溶出するRediSep(登録商標)カラム120gを用いる順相クロ
マトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化
合物を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.74 (t, 1H), 4.07 (q,
2H), 2.95 (q, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 2.17 - 2.02 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.19
(d, 9H).
−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−((3,3,4−トリメチル−2−オキソピ
ペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)
−カルボキサミド。
中間体75および303から、中間体80と同様の方法で結合した。粗生成物をIso
lute上に予め吸着させ、1%NH3を含むDCMからDCM:MeOH 95:5の
濃度勾配で溶出するRediSep(登録商標)カラム12gを用いる順相クロマトグラ
フィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を白
色固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.72 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.57 (
s, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.23 (t, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.
67 - 3.60 (m, 3H), 3.48 (s, 8H), 3.40 (s, 3H), 3.24 (s, 2H), 2.91 - 2.71 (m, 4H)
, 2.38 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.61 (s, 6H).
,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−3,3,4−トリメチルピペラジン−2−オ
ン。
1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチ
リジン−3−イル)メチル)−3,3−ジメチルピペラジン−2−オン(中間体304、
100mg、0.287mmol)、ホルムアルデヒド(水中36.5%、22μl、0
.290mmol)およびトリエチルアミン(100μl、0.721mmol)のMe
OH(2ml)中混合物を、室温で22日間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液とDC
Mとの間で分配し、DCMで2回抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発
させた。粗製材料をIsolute上に予め吸着させ、1%NH3を含むDCMから95
:5DCM:MeOHの濃度勾配で溶出するRediSepカラム4gを用いる順相クロ
マトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化
合物を無色ガラス状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.03 (s, 1H), 5.21 (s
, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 8H), 3.20 - 3.13 (m, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.6
7 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.36 (s, 6H).
,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−3,3−ジメチルピペラジン−2−オン。
中間体41および305から、中間体123と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MH
z, DMSO-d6) δ 1.22 (s, 6H), 1.68 - 1.79 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 3.
05 (t, 2H), 3.17 - 3.28 (m, 9H), 4.47 (s, 2H), 5.00 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.86
(s, 1H).
塩酸塩。
塩化水素の1,4−ジオキサン中溶液(1.6ml、52.7mmol)を、室温でエ
チル2−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)−2−
メチルプロパノエート(中間体298、1.45g、5.29mmol)の1,4−ジオ
キサン(9ml)中溶液に加えた。1日撹拌した後、更に1,4−ジオキサン中塩化水素
(5ml)を加えた。更に1日後、反応混合物を蒸発させて、標題化合物を灰白色固体と
して得た。
メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
フェニル6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチ
リジン−1(2H)−カルボキシレート(中間体11、640mg、1.57mmol)
および6−アミノニコチノニトリル(206mg、1.73mmol)のTHF(10m
l)中溶液を、−10℃にてLHMDS(THF中1M、1.89ml、1.89mmo
l)で処理し、2時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。有
機層を水(2回)およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空下に濃
縮した。粗製材料を少量のDCMに溶解し、次いでMeOHを加えると生成物が沈殿した
。白色固体を濾取し、MeOHで洗浄して、標題化合物を白色固体として得た。(UPL
C−MS1)tR1.18分;ESI−MS 432.0、434.0[M+H]+。
1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート。
7−(ジメトキシメチル)−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−
ナフチリジン(中間体309、76mg、0.319mmol)およびジフェニルカルボ
ネート(137mg、0.638mmol)のTHF(2ml)中溶液を、−15℃にて
LHMDS(THF中1M、0.35ml、0.35mmol)で滴下処理し、25分間
撹拌した。次いで反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc(2回)
で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧
下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ12g、ヘ
プタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製して、標題化合物を黄色油
状物として得た。(UPLC−MS1)tR0.93分;ESI−MS 360.1[M
+H]+。
ロ−1,8−ナフチリジン。
6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナ
フチリジン(中間体2、253mg、0.881mmol)のMeOH(0.85ml)
中溶液を、アルゴン下NaOMe(MeOH中5.4M、0.816ml、4.41mm
ol)で処理し、アルゴンでフラッシュし、CuBr(253mg、1.76mmol)
で処理した。バイアルを密封し、反応混合物を120℃で15時間撹拌した。反応混合物
を室温に冷却し、飽和NH4Cl水溶液で処理し、EtOAc(2回)で抽出した。合わ
せた有機層をブラインで再度洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗製材料を順相
クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ12g、ヘプタン/EtOAc 100:
0から0:100)により精製して、標題化合物を淡黄色油状物として得た。(UPLC
−MS1)tR0.73分;ESI−MS 239.1[M+H]+。
−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)
−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
LHMDSのTHF中溶液(0.9M、2.32ml、2.09mmol)を、ドライ
アイス/アセトン浴を用いて−78℃で冷却したTHF(10ml)中のフェニル7−(
ジメトキシメチル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒド
ロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート(中間体311、700mg
、0.95mmol)および6−アミノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ニコチ
ノニトリル(中間体75、183mg、0.95mmol)に加えた。−78℃で2時間
撹拌した後、NH4Cl水溶液を加え、混合物を室温に加温し、EtOAcで抽出した。
有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。次いで残留物をヘキサン
からヘキサン中50%EtOAcの濃度勾配で溶出するRediSep(登録商標)カラ
ム24gを用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。次いで生成物含有フラクショ
ンを合わせ、蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR
1.07分;ESI−MS 511.4[M+H]+。
ル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン。
LHMDSのTHF中溶液(0.9M、4.82ml、4.33mmol)を、ドライ
アイス/アセトン浴を用いて−78℃で冷却したTHF(20ml)中の7−(ジメトキ
シメチル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体312、871mg、2.89mmol)および
ジフェニルカルボネート(750mg、3.47mmol)に加えた。−78℃で30分
間撹拌した後、NH4Cl水溶液を加え、混合物を室温に加温し、EtOAcで抽出した
。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。次いで残留物をヘキサ
ンからヘキサン中50%EtOAcの濃度勾配で溶出するRediSep(登録商標)カ
ラム40gを用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。次いで生成物含有フラクシ
ョンを合わせ、蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)t
R0.98分;ESI−MS 413.3[M+H]+。
ル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン。
炭素担持10%Pd(0.34g)の6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イ
ル)−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジ
ン(中間体313、0.94g、3.24mmol)のTHF(60ml)およびMeO
H(20ml)中溶液中懸濁液を、水素雰囲気下室温で56時間撹拌し、この時点で1当
量の水素が消費されていた。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、濾過し、蒸発させて
、標題化合物をベージュ色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.54分;ES
I−MS 293.3[M+H]+。
メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン。
6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナ
フチリジン(中間体12、1.0g、3.48mmol)、2−(3,6−ジヒドロ−2
H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラ
ン(1.49g、6.96mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(0.24g、0
.35mmol)のNa2CO3水溶液(2M、5.2ml)および1,2−ジメトキシ
エタン(40ml)中混合物を、アルゴン雰囲気下100℃で1.5時間加熱した。次い
で冷却した反応混合物をNaHCO3水溶液とEtOAcとの間で分配し、有機層をブラ
インで洗浄し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。次いで残留物をDCMからDCM中1
0%MeOHの濃度勾配で溶出するRediSep(登録商標)カラム40gを用いる順
相クロマトグラフィーにより精製した。次いで生成物含有フラクションを合わせ、蒸発さ
せて、標題化合物を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.96 (s, 1H
), 6.52 (s, br, 1H), 5.54 (s, br, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.17 - 4.14 (m, 2H), 3.77 (
t, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 3.25 (s, 6H), 2.65 (t, 2H), 2.26 - 2.20 (m, 2H), 1.
80 - 1.72 (m, 2H).(UPLC−MS3)tR0.55分;ESI−MS 291.2[
M+H]+。
−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4
−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
6−ブロモ−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2
−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(
2H)−カルボキサミド(中間体315、41mg、0.081mmol)、1,5−ジ
メチル−1H−ピラゾール−4−ボロン酸ピナコールエステル(19mg、0.083m
mol)、PdCl2(dppf)(6mg、8.20μmol)および飽和Na2CO
3水溶液(100μl)のDME(300μl)中懸濁液を、バイアル中に密封し、アル
ゴンでパージした。次いで反応混合物をマイクロ波中120℃で15分間撹拌した。更に
1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−ボロン酸ピナコールエステル(5mg、0.
022mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波中120℃で5分間撹拌した。懸濁液
をDCMおよび水で希釈し、相を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を水
で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をDCM中Me
OH(1〜5%)の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
した。生成物フラクションを合わせ、蒸発させ、乾燥して、標題化合物をオレンジ色フィ
ルムとして得た。(UPLC−MS3)tR0.94分;ESI−MS 521.3[M
+H]+。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7
.29 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.09 - 4.04 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.63
(t, 2H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 3.41 (s, 9H), 2.85 (t, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.06 -
1.99 (m, 2H).
ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチ
リジン−1(2H)−カルボキサミド。
LHMDS(THF中1M、0.36mL、0.360mmol)を、−70℃でフェ
ニル6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン
−1(2H)−カルボキシレート(中間体11、148mg、0.345mmol)およ
び6−アミノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ニコチノニトリル(中間体75、
70mg、0.346mmol)のTHF(3ml)中溶液に加え、35分間撹拌した。
反応混合物を−25℃に加温し、5分間撹拌し、30分間撹拌しながら−70℃に冷却し
た。反応混合物を−15℃に加温し、10分間撹拌し、−70℃に冷却し、飽和NH4C
l水溶液でクエンチした。反応混合物を水および酢酸エチルで希釈し、層を分離し、水層
を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、
濾過し、蒸発させた。粗生成物をヘプタン中酢酸エチル(90〜100%)の濃度勾配で
溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを合
わせ、蒸発させ、乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。(UPLC−MS3)t
R1.16分、ESI−MS 505.1[M+H]+。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8
.23 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.26 - 5.21 (m, 1H), 4.06
- 4.00 (m, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.51 - 3.44 (m, 8H), 3.40 (s, 3H), 2.84 (t, 2H),
2.03 - 1.96 (m, 2H).
−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル
)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
6−ブロモ−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2
−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(
2H)−カルボキサミド(中間体315、290mg、0.574mmol)、1−メチ
ルピラゾールボロン酸ピナコールエステル(190mg、0.886mmol)、PdC
l2(dppf)(43mg、59μmol)および飽和Na2CO3水溶液(0.7m
l)のDME(2.1ml)中懸濁液を、バイアル中に密封し、アルゴンでパージした。
反応混合物をマイクロ波中120℃で20分間撹拌した。懸濁液をDCMおよび水で希釈
し、相を分離し、水層をDCM(2回)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4を
用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をDCM中MeOH(1〜10%)の濃度
勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いてDCM中Me
OH(1〜5%)の濃度勾配で溶出して更に精製した。生成物含有フラクションを合わせ
、蒸発させ、乾燥して、標題化合物をオレンジ色樹脂として得た。(UPLC−MS3)
tR0.95分;ESI−MS 507.2[M+H]+。
−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)−3,
4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
6−ブロモ−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2
−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(
2H)−カルボキサミド(中間体315、300mg、0.594mmol)、2−メチ
ルチアゾール−5−ボロン酸ピナコールエステル(250mg、1.066mmol)、
PdCl2(dppf)(43.4mg、59μmol)および飽和Na2CO3水溶液
(0.7ml)のDME(2.5ml)中懸濁液を、バイアル中に密封し、アルゴンでパ
ージした。反応混合物をマイクロ波中120℃で20分間撹拌した。更にメチルチアゾー
ル−5−ボロン酸ピナコールエステル(20mg、xmmol)を加え、反応混合物をア
ルゴンでパージし、マイクロ波中120℃で10分間撹拌した。懸濁液をDCMおよび飽
和Na2CO3水溶液で希釈し、相を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層
を、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をDCM中MeOH(
1〜10%)の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、
続いてヘキサン中EtOAc(70〜100%)の濃度勾配で溶出して更に精製した。生
成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、乾燥して、標題化合物を無色固体として得た
。(UPLC−MS3)tR1.09分;ESI−MS 524.1[M+H]+。
−イル)−7−ホルミル−6−(チオフェン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−
ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
6−ブロモ−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2
−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(
2H)−カルボキサミド(中間体315、50mg、0.099mmol)、チオフェン
−2−ボロン酸ピナコールエステル(25mg、0.119mmol)、PdCl2(d
ppf)(8mg、10.9μmol)および飽和Na2CO3水溶液(140μl)の
DME(420μl)中懸濁液を、バイアル中に密封し、アルゴンでパージした。反応混
合物をマイクロ波中120℃で15分間撹拌した。懸濁液をDCMおよび水で希釈し、相
を分離し、水層をDCM(2回)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4を用いて
乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をDCM中MeOH(2〜4%)の濃度勾配で溶
出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いてヘキサン中EtOAc
(70〜100%)の濃度勾配で溶出して更に精製した。生成物フラクションを合わせ、
蒸発させ、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR1.
23分;ESI−MS 509.2[M+H]+。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s
, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 5.5
7 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.48 (s, 11H), 2.91 (t, 2H)
, 2.09 - 2.00 (m, 2H).
−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−(1H−イミダゾール−1−イル)−3,4
−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
LHMDSの溶液(THF中1M、260μL、0.260mmol)を、−70℃で
フェニル7−(ジメトキシメチル)−6−(1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−
ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート(中間体320、49
.7mg、0.126mmol)および6−アミノ−4−((2−メトキシエチル)アミ
ノ)ニコチノニトリル(中間体75、25mg、0.130mmol)のTHF(1ml
)中懸濁液に加え、反応混合物を−65℃で90分間撹拌した。反応混合物を飽和NH4
Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチ
ルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過
し、蒸発させた。粗生成物をDCM中MeOH(2〜3%)の濃度勾配で溶出するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発
させ、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.79
分;ESI−MS 493.1[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.38 (s, 1
H), 8.21 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.17 (
s, 1H), 5.29 - 5.21 (m, 2H), 4.13 - 4.05 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.53 - 3.45 (m,
2H), 3.43 (s, 6H), 3.41 (s, 3H), 2.90 (t, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 2H).
ル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート。
LHMDSのTHF中溶液(1M、500μL、0.500mmol)を、−25℃で
7−(ジメトキシメチル)−6−(1H−イミダゾール−1−イル)−1,2,3,4−
テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体321、130mg、0.474mmol
)およびジフェニルカルボネート(105mg、0.490mmol)のTHF(2.2
ml)中溶液に滴下添加した。反応混合物を−25℃で85分間撹拌し、次いで室温に加
温し、45分間撹拌し、冷蔵庫中に置き、週末は4℃で保存した。次いで反応混合物を−
65℃に冷却し、更にLHMDS(500μl、0.500mmol)を加え、これを−
45℃から−35℃に加温し、80分間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液で
クエンチし、酢酸エチルおよび水で希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した
。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させ
た。粗生成物をDCM中MeOH(1〜5%)の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを合わせ、蒸発させ、乾燥して、
標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.78分;ESI−MS
395.1[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.44 - 7.34 (
m, 3H), 7.25 - 7.15 (m, 5H), 5.11 (s, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 2H), 3.34 (s, 6H), 2.
90 (t, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 2H).
,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン。
6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナ
フチリジン(中間体12、200mg、0.696mmol)、イミダゾール(66mg
、0.969mmol)、Cs2CO3(454mg、1.393mmol)およびCu
I(27mg、0.142mmol)のDMF(1.4ml)中懸濁液を、120℃に1
9時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離し、水層を酢酸エ
チル(7回)で抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4を
用いて乾燥し、濾過し、蒸発させ、乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。(UP
LC−MS3)tR0.45分、ESI−MS 275.1[M+H]+。
−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ
−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
6−ブロモ−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2
−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(
2H)−カルボキサミド(中間体315、49.9mg、0.099mmol)、3−ピ
リジンボロン酸(14mg、0.108mmol)、PdCl2(dppf)(7mg、
9.57μmol)および飽和Na2CO3水溶液(160μl)のDME(480μl
)中懸濁液を、バイアル中に密封し、アルゴンでパージした。次いで反応混合物をマイク
ロ波中120℃で15分間撹拌した。懸濁液をDCMおよび水で希釈し、相を分離し、水
層をDCMで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発さ
せた。粗生成物をDCM中MeOH(1〜5%)の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを合わせ、蒸発させ、乾燥して
、標題化合物を無色フィルムとして得た。(UPLC−MS3)tR0.97分;ESI
−MS 504.2[M+H]+。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.66 - 8.62 (m, 2H),
8.22 (s, 1H), 7.83 (dt, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 5.34 (s,
1H), 5.24 (t, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.48 (q, 2H), 3.42 - 3.36
(m, 9H), 2.90 (t, 2H), 2.04 (q, 2H).
−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル
)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
6−ブロモ−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2
−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(
2H)−カルボキサミド(中間体315、50.9mg、0.101mmol)、1−メ
チルピラゾール−5−ボロン酸ピナコールエステル(23.9mg、0.111mmol
)、PdCl2(dppf)(8mg、10.93μmol)および飽和Na2CO3水
溶液(160μl)のDME(480μl)中懸濁液を、バイアル中に密封し、アルゴン
でパージした。次いで反応混合物をマイクロ波中120℃で15分間撹拌した。更に1−
メチルピラゾール−5−ボロン酸ピナコールエステル(10mg、0.047mmol)
およびPdCl2(dppf)(8mg、10.93μmol)を加え、反応混合物をマ
イクロ波中120℃で15分間撹拌した。懸濁液をDCMおよび水で希釈し、相を分離し
、水層をDCMで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、蒸
発させた。粗生成物をDCM中MeOH(1〜5%)の濃度勾配で溶出するシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、
乾燥して、標題化合物を黄色フィルムとして得た。(UPLC−MS3)tR0.98分
;ESI−MS 507.2[M+H]+。
−イル)−7−ホルミル−6−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イ
ル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
中間体75および329から、中間体319および320と同様の方法で結合した。粗
生成物をDCM中MeOH(1〜5%)の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、乾燥して、標
題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.92分;ESI−MS
508.1[M+H]+。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.40 (s, 1H), 8.50 (s, 1H),
8.15 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.20 (t, 1H), 4.04 - 3.9
9 (m, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 3.44 - 3.28 (m, 11H), 2.84 (t, 2H), 2.43 (s, 3H)
, 2.01 - 1.92 (m, 2H).
アゾール−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン。
6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナ
フチリジン(中間体12)(300mg、1.045mmol)、3−メチル−1H−1
,2,4−トリアゾール(104mg、1.254mmol)、Cs2CO3(720m
g、2.210mmol)およびCuI(40mg、0.210mmol)のDMF(2
ml)中懸濁液を、120℃におよそ6時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水
で希釈し、層を分離し、水層を酢酸エチル(3回)で抽出した。有機層を合わせ、水およ
びブラインで洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をD
CM中MeOH(1〜10%)の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。生成物フラクションを合わせ、蒸発させ、乾燥して、標題化合物をオ
レンジ色樹脂として得た。(UPLC−MS3)tR0.57分;ESI−MS 290
.1[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.35 (s
, 1H), 4.95 (s, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 3.36 (s, 6H), 2.75 (t, 2H), 2.47 (s, 3
H), 1.97 - 1.86 (m, 2H).
ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−(3−メチル−2−オキソピロ
リジン−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキ
サミド。
6−アミノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ニコチノニトリル(中間体75、
81mg、0.422mmol)の無水DMF(0.5ml)中溶液を、0℃で冷却した
ジ(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メタノン(77mg、0.422mm
ol)およびDMF(0.5ml)の混合物に滴下添加した。0℃で2時間撹拌した後、
(ラセミ体)1−(2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8
−ナフチリジン−3−イル)−3−メチルピロリジン−2−オン(中間体331、68m
g、0.212mmol)のDMF(0.5ml)中溶液を加えた。懸濁液を室温に加温
し、21時間撹拌を続け、MeOHを加えることによりクエンチした。反応混合物をEt
OAcで希釈し、相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を水および
ブラインで洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をDC
M中MeOH(0〜5%)の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮し、乾燥して、標題化合物
を無色残留物として得た。(UPLC−MS3)tR0.96分、ESI−MS 524
.4[M+H]+。
ヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)−3−メチルピロリジン−2−オン。
6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナ
フチリジン(中間体12、150mg、0.522mmol)、(ラセミ体)3−メチル
ピロリジン−2−オン(75mg、0.719mmol)、K3PO4(235mg、1
.107mmol)およびCuI(10mg、0.053mmol)のジオキサン(1m
l)中懸濁液を、120℃に135分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、(1R,
2R)−(−)−1,2−ジアミノシクロヘキサン(7μL、0.058mmol)を加
え、混合物を120℃に加熱し、10時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で
希釈し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水およびブライン
で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をDCM中Me
OH(1〜10%)の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製した。生成物フラクションを合わせ、蒸発させ、乾燥して、標題化合物を茶褐色固体と
して得た。(UPLC−MS3)tR0.55分;ESI−MS 306.1[M+H]
+。
−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−(3−オキソモルホリノ)−3,4−ジヒド
ロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
6−アミノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ニコチノニトリル(中間体75、
683mg、3.56mmol)の無水DMF(6ml)中溶液を、0℃で冷却したジ(
1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メタノン(648mg、3.56mmol
)およびDMF(6ml)の混合物に滴下添加した。0℃で1時間撹拌した後、反応混合
物を室温に加温し、4−(2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−
1,8−ナフチリジン−3−イル)モルホリン−3−オン(中間体333、683mg、
1.78mmol)のDMF(6ml)中溶液を加えた。懸濁液を室温に加温し、17時
間撹拌を続け、MeOHを加えることによりクエンチした。反応混合物を水で希釈し、濾
過して固体の不純物を除去し、濾過ケーキをEtOAcで洗浄した。濾液をブラインおよ
びEtOAcで希釈し、相を分離し、水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有
機相をブラインで洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物
をDCM中MeOH(NH3水溶液0.3%を含む、1〜6%)の濃度勾配で溶出するシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合
わせ、濃縮した。固体をDCMおよびn−ヘキサンから沈殿させ、超音波処理し、濾過し
、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.83分、
ESI−MS 526.2[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 (s, 1H)
, 8.27 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.88 (t, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.23 (d,
2H), 4.10 - 3.84 (m, 4H), 3.71 - 3.24 (m, 15H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 1.98 - 1.8
7 (m, 2H).
8−ナフチリジン−3−イル)モルホリン−3−オン。
6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナ
フチリジン(中間体12、1g、3.48mmol)、モルホリン−3−オン(0.42
3g、4.18mmol)、K3PO4(1.552g、7.31mmol)、CuI(
0.066g、0.348mmol)および(1S,2S)−シクロヘキサン−1,2−
ジアミン(0.063mL、0.522mmol)のジオキサン(7ml)中懸濁液を、
120℃に4日間加熱した。溶媒を濃縮し、粗生成物をDCM中MeOH(1〜3%)の
濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラク
ションを合わせ、蒸発させ、乾燥して、標題化合物をオレンジ色樹脂として得た。(UP
LC−MS3)tR0.43分;ESI−MS 308.2[M+H]+。
−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−
3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
6−アミノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ニコチノニトリル(中間体75、
629mg、3.271mmol)の無水DMF(5ml)中溶液を、0℃に冷却したジ
(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メタノン(596mg、2.86mmo
l)およびDMF(5ml)の混合物に滴下添加した。0℃で1時間撹拌した後、反応混
合物を室温に加温し、3−(2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ
−1,8−ナフチリジン−3−イル)オキサゾリジン−2−オン(中間体335、685
mg、1.635mmol)のDMF(5ml)中溶液を加えた。懸濁液を室温に加温し
、18時間撹拌を続け、MeOHを加えることによりクエンチした。反応混合物を水で希
釈し、濾過して固体の不純物を除去し、濾過ケーキをEtOAcで洗浄した。濾液をブラ
インおよびEtOAcで希釈し、相を分離し、水相をEtOAc(2回)で抽出した。合
わせた有機相を、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をDCM
中MeOH(NH3水溶液0.3%を含む、0〜4%)の濃度勾配で溶出するシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製し、続いてMeOH(NH3水溶液0.3%を含む
)/DCM(98/2)の混合物で溶出するシリカゲル上で更に精製した。生成物を含有
するフラクションを合わせ、濃縮した。固体をEtOAc中に懸濁させ、超音波処理し、
濾過し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.8
6分、ESI−MS 512.2[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (
s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.88 (t, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.
47 (t, 2H), 3.98 - 3.87 (m, 4H), 3.53 (t, 2H), 3.43 - 3.28 (m, 11H), 2.85 (t, 2H
), 1.96 - 1.86 (m, 2H).
8−ナフチリジン−3−イル)オキサゾリジン−2−オン。
6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナ
フチリジン(中間体2)(1g、3.48mmol)、オキサゾリジン−2−オン(0.
364g、4.18mmol)、K3PO4(1.552g、7.31mmol)、Cu
I(0.066g、0.348mmol)および(1S、2S)−シクロヘキサン−1,
2−ジアミン(0.063mL、0.522mmol)のジオキサン(7ml)中懸濁液
を、120℃に4日間加熱した。溶媒を濃縮し、粗生成物をDCM中MeOH(NH3水
溶液0.3%を含む、0〜10%)の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。生成物フラクションを合わせ、蒸発させ、乾燥して、標題化合物
をオレンジ色樹脂として得た。(UPLC−MS3)tR0.44分;ESI−MS 2
94.3[M+H]+。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.14 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5
.12 (s, 1H), 4.39 (dd, 2H), 3.79 (dd, 2H), 3.31 - 3.19 (m, 8H), 2.69 - 2.61 (m,
2H), 1.80 - 1.70 (m, 2H).
)−7−(ジメトキシメチル)−6−(テトラヒドロフラン−3−イル)−3,4−ジヒ
ドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
(ラセミ体)7−(ジメトキシメチル)−6−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1
,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体337、230mg、0.
45mmol)、フェニル(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)カル
バメート(中間体96、405mg、1.36mmol)およびDMAP(170mg、
1.36mmol)のDMF(2.7ml)中混合物を、90℃で撹拌した。1時間後、
反応混合物を室温に冷却し、H2Oで希釈し、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた
有機層をH2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、蒸発させた。粗製材料
をRediSepシリカカラム12gに塗布し、EtOAc/ヘプタン1%から100%
の濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクション
を合わせ、蒸発させた。得られた物質をRediSepシリカカラム12gに塗布し、M
eOH/DCM 1%から50%の濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精
製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を白色固体として得
た。(UPLC−MS6)tR1.28;ESI−MS 482.3[M+H]+。
−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン。
標題化合物を、2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5
−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを2−(2,5−ジヒドロフラン−3−
イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランに置き換えるこ
とにより、中間体312と同様の方法で合成した。標題化合物を粘着性の濁った薄黄色油
状物として得た。(UPLC−MS3)tR0.50分;ESI−MS 279.2[M
+H]+。
ン−2−イル)カルバモイル)−2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート。
標題化合物を、(ラセミ体)7−(ジメトキシメチル)−6−(テトラヒドロフラン−
3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジンをtert−ブチル
4−(2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジ
ン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(中間体339)に置き換えることに
より、中間体336と同様の方法で合成した。標題化合物を白色固体として得た。(UP
LC−MS3)tR1.51分、ESI−MS 595.3[M+H]+。
トラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート。
標題化合物を、2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5
−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランをtert−ブチル4−(4,4,5,
5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリ
ジン−1(2H)−カルボキシレートに置き換えることにより、中間体312と同様の方
法で合成した。標題化合物を白色泡状物として得た。(UPLC−MS3)tR0.80
分;ESI−MS 392.3[M+H]+。
−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン
−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド
。
中間体75および341から、中間体332の調製と同様の方法で結合した。標題化合
物を黄色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.71;ESI−MS 566.
6[M+H]+。
ジン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン。
7−(ジメトキシメチル)−6−(ピペリジン−4−イル)−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−1,8−ナフチリジン塩酸塩(中間体342、0.94g、2.294mmol
)、3−オキセタノン(0.777g、10.78mmol)およびEt3N(0.96
ml、6.88mmol)の1,2−ジクロロエタン(50ml)中混合物を0℃に冷却
し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.54g、6.88mmol)で処理し
、次いで室温にゆっくり加温した。1.5時間後、反応混合物をH2O中に注ぎ入れ、蒸
発乾固した。粗製材料を逆相クロマトグラフィー(Reprosil C18/250×
30mm/5um、H2O/アセトニトリル70:30から5:95中0.1%TFA)
により精製した。生成物含有フラクションをNaHCO3で処理し、次いで濃縮乾固した
。残留物をMeOH中に懸濁させ、1時間撹拌し、濾過し、更にMeOHで洗浄した。濾
液を蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.34
分;ESI−MS 348.2[M+H]+。
,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン塩酸塩。
tert−ブチル4−(2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−
1,8−ナフチリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(中間体339、
1.0g、2.20mmol)およびMeOH中3M HCl(7ml)の混合物を、6
0℃で撹拌した。13時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、蒸発させた。残留物
をMeOHで希釈し、再度蒸発させた(4回)。標題化合物を茶褐色固体として得た。(
UPLC−MS3)tR0.31分;ESI−MS 292.2[M+H]+。
−イル)−6−(1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)−7−(ジ
メトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサ
ミド
中間体75および344から、中間体332の調製と同様の方法で結合した。標題化合
物を淡ベージュ色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.95;ESI−MS
574.4[M+H]+。
(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン。
7−(ジメトキシメチル)−6−(ピペリジン−4−イル)−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−1,8−ナフチリジン塩酸塩(中間体342、0.78g、2.14mmol)
、1,1−ジフルオロ−2−ヨードエタン(0.63g、3.22mmol)およびK2
CO3(0.89g、6.43mmol)のDMF(20ml)中混合物を、70℃で撹
拌した。16時間後、反応混合物を室温に冷却し、H2Oで希釈し、EtOAc(3回)
で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、蒸発させた。
粗製材料を逆相クロマトグラフィー(Reprosil C18/250×30mm/5
um、35ml/分、25分でH2O/アセトニトリル95:5から40:60中0.1
%TFA、次いで1分で5:95に)により精製した。生成物含有フラクションをNaH
CO3で処理し、次いで濃縮して、アセトニトリルを除去した。含水残留物をH2Oで希
釈し、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、蒸発さ
せて、標題化合物を黄色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.41;ESI−
MS 356.2[M+H]+。
実施例
[実施例1]
ドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体1、
64.5mg、0.163mmol)のTHF(0.4ml)中溶液を、室温にて水(0
.6ml)および濃HCl(0.20ml)で処理した。添加した後、更にTHF(0.
2ml)を加え、反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。その後、NMP(0.1ml
)を、続いてTFA(0.10ml、1.3mmol)を加え、得られた溶液を2時間撹
拌した。次いで、反応物を、飽和NaHCO3水溶液(ガス発生)を加えることによりク
エンチし、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水N
a2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(
シリカゲルカートリッジ12g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)に
より精製して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.78 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.76 - 8.70 (m, 1H), 8
.28 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 2.9
6 (t, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 2H).
(UPLC−MS1)tR1.19分;ESI−MS 351.0[M+H]+
[実施例2]
8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
2ml)中溶液に、トリエチルアミン(0.141ml、1.01mmol)を加えた。
得られた白色懸濁液に、7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1
,8−ナフチリジン(中間体4、70mg、0.336mmol)のTHF(2ml)中
溶液を滴下添加した。得られた黄色懸濁液を室温で1時間撹拌した。THF(1ml)中
の4,5−ジクロロピリジン−2−アミン(65.7mg、0.403mmol)を混合
物に加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルプラグに通して濾過し、ヘ
プタン/EtOAc 1:1(35ml)で洗浄し、濾液を濃縮した。残留物をジオキサ
ン(1ml)に溶解し、HCl(ジオキサン中4M、1ml、4.0mmol)で処理し
た。混合物を室温で2時間撹拌し、DCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチ
した。有機層を集め、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱
水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をアセトニトリル/NMP/TFAに溶解し、シリン
ジフィルター(0.2μm)を通して濾過し、分取逆相LC−MS(RP1)により精製
した。きれいなフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を灰白色固体として得
た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.73 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.34 (s,
1H), 7.94 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.01-1.90 (
m, 2H).
(UPLC−MS1)試料をMeOH中で調製した;tR1.15、1.28分;ESI
−MS 383.1[M+MeOH+H]+、351.0[M+H]+。
[実施例3]
フチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
ロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体2、150mg、0.
424mmol)のTHF(3ml)中溶液を、水(2.25ml)および濃HCl(0
.75ml)で処理した。反応混合物を室温で15分間撹拌した。反応物を、飽和NaH
CO3水溶液(ガス発生)を加えることによりクエンチし、DCM(3回)で抽出した。
合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した
。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ12g、ヘプタン/Et
OAc 100:0から0:100)により精製して、標題化合物を白色固体として得た
。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.86 (s, 1H), 9.96 (d, 1H), 8.80 (dd, 1H), 8.27 (d
d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 4.30 - 3.96 (m, 2H), 2.95 (t,
2H), 2.03 - 1.90 (m, 2H).
(UPLC−MS1)tR0.98分;ESI−MS 308.1[M+H]+。
[実施例4]
フチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
反応させた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.54 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.11 (d,
1H), 7.92 (dd, 2H), 7.66 (d, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 1.90 - 1.9
9 (m, 2H).
[実施例5]
−1(2H)−カルボキサミド。
。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.49 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.07 (d
, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 4.04 - 3.
96 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 2H).
(UPLC−MS1)試料をMeOH中で調製した;tR0.68、0.83分;ESI
−MS 315.1[M+MeOH+H]+、283.1[M+H]+。
[実施例6]
8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
方法で反応させた。順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、ヘプタン/
EtOAc 100:0から0:100)により再度精製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.39 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (d,
1H), 7.87 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.28 (s, 3H
), 2.18 (s, 3H), 2.00 - 1.89 (m, 2H).
(UPLC−MS1)tR0.79;ESI−MS 311.6[M+H]+。
[実施例7]
フチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
反応させた。順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、ヘプタン/EtO
Ac 100:0から0:100)により再度精製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.26 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.19 - 8.13 (m, 1H), 7
.97 (d, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 4.02 - 3.94 (m, 2H), 2.94
(t, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.99 - 1.88 (m, 2H).
(UPLC−MS1)tR0.86;ESI−MS 297.5[M+H]+。
[実施例8]
ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
逆相クロマトグラフィー(C18カートリッジ4.3g、水/アセトニトリル 95:
5から5:95中0.1%TFA)により再度精製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.00 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.13 (s, 2H), 7.95 (d,
1H), 7.68 (d, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H).
(UPLC−MS1)tR0.76;ESI−MS 309.1[M+H]+。
[実施例9]
1,4]オキサジン−4(3H)−カルボキサミド。
1,4]オキサジン−4(3H)−カルボキサミド(中間体1A、110mg、0.28
4mmol)をTHF(3ml)に溶解した。溶液をアルゴンでフラッシュし、−78℃
に冷却した。その後、n−BuLi(ヘキサン中1.4M、0.506ml、0.709
mmol)を滴下添加し、混合物を−78℃で1時間撹拌した後、DMF(200μl、
2.58mmol)を加えた。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで室温にゆっ
くり加温した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで希釈した
。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を
順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、ヘプタン/EtOAc 80:
20から0:100)により、続いて分取超臨界流体クロマトグラフィー(SFC1、H
ilicカラム)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H) 9.89 (s, 1H) 8.18 (d, 1H) 7.97 (d, 1H
) 7.73 (d, 1H) 7.64 (dd, 1H) 7.60 (d, 1H) 4.40 - 4.44 (m, 2H) 4.12 - 4.16 (m, 2H
) 2.26 (s, 3H).
(UPLC−MS2)tR3.01;ESI−MS 299.1[M+H]+。
[実施例10]
−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
SFC(SFC1、SiOHカラム)により再度精製した
(UPLC−MS1)試料をMeOH中で調製した、tR0.81、1.00、1.0
3;ESI−MS 360.0[M+H2O+H]+、374.0[M+MeOH+H]
+、342.0[M+H]+。
[実施例11]
−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.63 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.94 (d,
1H), 7.67 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 4.00 - 3.94 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.94 (t, 2H
), 2.01 - 1.89 (m, 2H).
(UPLC−MS1)tR0.94;ESI−MS 313.8[M+H]+。
[実施例12]
フチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
ロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体2A、32mg、0.
090mmol)をHCl(ジオキサン中4M、2ml、65.8mmol)で処理し、
室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮乾固した。粗製材料を順相クロマトグ
ラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、DCM/(DCM/MeOH9:1) 100
:0から0:100)により精製した。生成物含有フラクションを集め、真空下に濃縮し
て、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.12 (s, 1H) 9.95 (s, 1H) 9.46 (d, 1H) 8.99 (d, 1H
) 7.98 (d, 1H) 7.73 (d, 1H) 3.99 - 4.05 (m, 2H) 2.96 (t, 2H) 1.92 - 2.01 (m, 2H)
.
(UPLC−MS1)tR0.97;ESI−MS 309.0[M+H]+。
[実施例13]
ロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体2B、
36mg、0.094mmol)をHCl(ジオキサン中4M、2ml、65.8mmo
l)で処理した。溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮した。残留物
をEtOAcで摩砕して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (s, 1H) 9.94 (s, 1H) 8.60 (s, 1H) 7.91 - 7.98
(m, 2H) 7.68 (d, 1H) 3.97 - 4.03 (m, 5H) 2.95 (t, 2H) 1.91 - 2.00 (m, 2H).
(UPLC−MS1)tR1.01;ESI−MS 338.4[M+H]+。
[実施例14]
[3,2−b][1,4]オキサジン−4(3H)−カルボキサミド。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.32 (s, 1H) 9.91 (s, 1H) 8.74 - 8.77 (m, 1H) 8.20
- 8.30 (m, 2H) 7.76 (d, 1H) 7.63 (d, 1H) 4.42 - 4.47 (m, 1H) 4.13 - 4.19 (m, 2H
).
(UPLC−MS1)tR1.11;ESI−MS 352.7[M+H]+。
[実施例15]
−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 (s, 1H) 10.09 (s, 1H) 8.72 - 8.75 (m, 1H) 8.1
6 - 8.29 (m, 2H) 7.96 (d, 1H) 3.96 - 4.01 (m, 2H) 2.97 (t, 2H) 1.90 - 1.99 (m, 2
H).
(UPLC−MS1)tR1.14;ESI−MS 369.5[M+H]+。
[実施例16]
ジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H
)−カルボキサミド。
ミジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリ
ジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体2E、25mg、0.045mmol)をH
Cl(ジオキサン中4M、2ml、8.00mmol)および数滴の水で処理し、室温で
2時間撹拌した。反応物を、飽和NaHCO3水溶液を加えることによりクエンチし、D
CM(3回)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下
に濃縮した。粗製材料をEtOAc/ヘプタン10:1の熱混合物中で摩砕し、次いで懸
濁液を遠心分離し、液相を除去し、多少のヘプタンを加え、これを再度遠心分離した。液
相を除去し、固体を高真空下に乾燥して、標題化合物を無色粉体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.63 (s, 1H) 9.90 (s, 1H) 9.85 (s, 1H) 9.25 (d, 1H
) 8.50 (s, 1H) 7.92 (d, 1H) 7.85 (dd, 1H) 7.76 - 7.83 (m, 1H) 7.65 (d, 1H) 7.34
- 7.42 (m, 1H) 3.96 - 4.02 (m, 2H) 3.51 (s, 1H) 2.94 (t, 2H) 1.89 - 1.98 (m, 2H)
1.18 (d, 6H)
(UPLC−MS1)tR1.16;ESI−MS 515.0[M+H]+。
[実施例17]
8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体2F、15mg
、0.040mmol)をTHF(0.6ml)および水(0.6ml)に溶解し、室温
にて濃HCl(0.10ml)で処理した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、Et
OAcに希釈し、飽和NaHCO3水溶液(2回)およびブラインで洗浄した。合わせた
有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をMeOHで摩砕し
、固体を濾過し、40℃で終夜真空乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.20 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.56 (d,
1H), 7.97 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.02 - 1.91
(m, 2H).
(UPLC−MS1)tR1.04;ESI−MS 333.1[M+H]+。
[実施例18]
−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド
。
チル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−
カルボキサミド(中間体14、18mg、0.042mmol)のTHF(0.8ml)
中溶液を、水(0.6ml)および濃HCl(0.2ml)で処理し、15分間撹拌した
。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(ガス発生)を加えることによりクエンチし、
DCM(3回)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧
下に濃縮した。粗製材料をEtOAc/ヘプタン10:1で摩砕し、濾過し、真空下で乾
燥して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)は、13.87および13.38ppm
でのシグナルの積分により決定される通り、標題化合物(少量)と対応する5員環ラクト
ール(多量)との約1:2.1比での部分的に重なった混合物であることを示した。δ多
量:13.38 (s, 1H), 8.69 - 8.66 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.19 (td, 1H), 7.73 (s, 1H
), 7.02 (d, 1H), 6.19 (dd, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.94 - 4.87 (m, 1H), 4.06 -
3.89 (m, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H);少量:13.87 (s, 1H), 10.11 (s,
1H), 8.75 - 8.72 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.19 (td, 1H), 8.03 (s, 1H), 5.50 (t, 1H
), 4.94 - 4.87 (m, 2H), 4.06 - 3.89 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H).
(UPLC−MS1)tR0.97、1.05;ESI−MS 381.1、381.1
[M+H]+。
[実施例19]
ロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.81 (s, 1H) 9.94 (s, 1H) 8.58 (s, 1H) 7.89 -
7.98 (m, 2H) 7.67 (d, 1H) 4.29 (q, 2H) 3.95 - 4.03 (m, 2H) 2.95 (t, 2H) 1.91 - 2
.00 (m, 2H) 1.42 (t, 3H).
(UPLC−MS1)tR1.08;ESI−MS 352.0[M+H]+。
[実施例20]
3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.90 (s, 1H) 10.12 (s, 1H) 8.70 - 8.75 (m, 1H)
8.27 (d, 1 H) 8.19 (dd, 1H) 7.75 (s, 1H) 3.94 - 4.02 (m, 2H) 2.91 (t, 2H) 2.54
(s, 3H) 1.90 - 1.99 (m, 2H).
(UPLC−MS3)tR1.30;ESI−MS 365.1[M+H]+。
[実施例21]
−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.97 (s, 1H) 10.11 (s, 1H) 8.77 - 8.82 (m, 1H)
8.20 - 8.28 (m, 2H) 7.76 (s, 1 H) 3.95 - 4.01 (m, 2H) 2.91 (t, 2H) 2.54 (s, 3 H
) 1.90 - 1.98 (m, 2H).
(UPLC−MS3)tR1.10;ESI−MS 322.1[M+H]+。
[実施例22]
)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.46 (s, 1H), 10.15 (d, 1H), 8.27 - 8.24 (m, 1H), 8.
14 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 4.68 (t, 1H), 4.14
- 4.09 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.09 - 2.02 (m, 2H), 1.89 - 1.66 (m, 2H), 1.43 -
1.27 (m, 4H), 0.88 (t, 3H).
(UPLC−MS3)tR1.03;ESI−MS 369.2[M+H]+。
[実施例23]
−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.81 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.97 - 7
.92 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 4.38 - 4.33 (m, 2H), 4.02 - 3.97 (m, 2H), 3.78 - 3.72
(m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 2H).
(UPLC−MS3)tR1.02;ESI−MS 382.1[M+H]+。
[実施例24]
−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.06 (s, 1H) 9.95 (s, 1H) 8.89 (s, 1H) 8.37 (s
, 1H) 7.96 (d, 1H) 7.70 (d, 1H) 3.96 - 4.02 (m, 2H) 2.96 (t, 2H) 1.92 - 2.00 (m,
2H).
(UPLC−MS3)tR1.14;ESI−MS 342.1[M+H]+。
[実施例25]
ドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.65 (s, 1 H) 9.93 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 7.93
(d, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 7.66 (d, 1 H) 3.96 - 4.01 (m, 2 H) 3.74 - 3.80 (m, 4 H)
3.40 - 3.46 (m, 4 H) 2.95 (t, 2 H) 1.89 - 1.99 (m, 2 H)
(UPLC−MS3)tR1.02;ESI−MS 393.1[M+H]+。
[実施例26]
−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−
カルボキサミド。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.57 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.95 - 7
.90 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 2H), 3.67
- 3.58 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 2.94 (t, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 2H), 1.65 -
1.58 (m, 4H), 1.19 (s, 3H).
(UPLC−MS3)tR0.98;ESI−MS 421.2[M+H]+。
[実施例27]
,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)は、13.93および13.48ppm
でのシグナルの積分により決定される通り、標題化合物(少量)と対応する5員環ラクト
ール(多量)との約1:3.1比での部分的に重なった混合物であることを示した。多量
:δ 13.48 (s, 1H), 8.77 - 8.74 (m, 1H), 8.31 - 8.20 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.05
(d, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 1H), 4.06 - 3.88 (m
, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.02 - 1.86 (m, 2H);少量:13.93 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.8
2 - 8.78 (m, 1H), 8.31 - 8.20 (m, 2H), 8.06 - 8.01 (m, 1H), 5.51 (t, 1H), 4.95 -
4.87 (m, 2H), 4.06 - 3.88 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.02 - 1.86 (m, 2H).(UPLC
−MS3)tR0.81、0.86;ESI−MS 338.1、338.1[M+H]
+。
[実施例28]
ル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−
1(2H)−カルボキサミド。
,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体2J、4
0mg、0.103mmol)および2−メチル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ
ン(31.8mg、0.206mmol)をアルゴン下DMF(1ml)に溶解した。混
合物を100℃で2時間撹拌した。KF(12.0mg、0.206mmol)およびK
2CO3(42.8mg、0.309mmol)を反応混合物に加え、これを100℃で
3時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、濃HCl(200μl)で処理し
、30分間撹拌した。反応混合物をEtOAcに希釈し、飽和NaHCO3水溶液(2回
)およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空下に濃縮し
た。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、ヘプタン/Et
OAc 100:0から0:100)により、続いて超臨界流体クロマトグラフィー(S
FC 1、ジエチルアミノプロピル固定相、DEAPカラム)により精製して、標題化合
物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.65 (s, 1H) 10.13 (s, 1H) 8.30 (s, 1H) 7.79 (s, 1H)
7.61 - 7.71 (m, 2H) 4.07 - 4.14 (m, 2H) 3.42 - 3.58 (m, 4H) 2.97 (t, 2H) 2.60 (
t, 2H) 2.35 (s, 3H) 2.03 - 2.11 (m, 2H) 1.67 - 1.84 (m, 8H).
(UPLC−MS3)tR0.76;ESI−MS 460.2[M+H]+。
[実施例29]
ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 13.96 (s, 1H) 10.23 (s, 1H) 8.78 - 8.83 (m, 1H) 8.19 -
8.29 (m, 2H) 7.46 (s, 1H) 3.91 - 4.01 (m, 2H) 2.85 - 2.99 (m, 3H) 1.87 - 1.97 (
m, 2H) 1.04 - 1.10 (m, 2H) 0.80 - 0.87 (m, 2H).
(UPLC−MS3)tR1.17;ESI−MS 348.1[M+H]+。
[実施例30]
イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボ
キサミド。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.86 (s, 1H) 9.96 (s, 1H) 8.75-8.80 (m, 1H) 8.18 (
s, 1H) 7.95 (d, 1H) 7.69 (d, 1H) 6.35 - 6.42 (m, 1H) 4.28 (q, 2H) 3.96 - 4.02 (m
, 2H) 3.86 (t, 2H) 2.95 (t, 2H) 1.90 - 1.98 (m, 2H).
(UPLC−MS3)tR1.08;ESI−MS 390.1[M+H]+。
[実施例31]
)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサ
ミド。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (s, 1H) 9.95 (s, 1H) 8.74 (s, 1H) 8.23 (s, 1H
) 7.95 (d, 1H) 7.68 (d, 1H) 3.97 - 4.04 (m, 4H) 3.44 - 3.54 (m, 2H) 3.04 - 3.14
(m, 1H) 2.95 (t, 2H) 1.92 - 1.98 (m, 2H) 1.65 - 1.84 (m, 4H).
(UPLC−MS3)tR1.07;ESI−MS 392.2[M+H]+。
[実施例32]
ミジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2
H)−カルボキサミド。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.73 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.93 (d,
1H), 7.68 (d, 1H), 5.73 - 5.66 (m, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 3H), 3.92 - 3.83 (m, 2H
), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 2.94 (t, 2H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H),
1.98 - 1.89 (m, 2H).
(UPLC−MS3)tR0.98;ESI−MS 404.1[M+H]+。
[実施例33]
ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.87 (br. s., 1 H), 10.14 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7
.96 (s, 1 H), 7.62 - 7.74 (m, 2 H), 4.82 - 4.92 (m, 1 H), 4.08 - 4.16 (m, 2 H),
2.98 (t, 2 H), 2.03 - 2.13 (m, 2 H), 1.47 (d, 6 H).
(UPLC−MS3)tR1.16;ESI−MS 366.2[M+H]+。
[実施例34]
リジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2
H)−カルボキサミド。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.82 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.91 - 7
.97 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 4.21 - 4.30 (m, 2H), 4.14 - 4.20 (m, 1H), 3.96 - 4.02
(m, 2H), 3.79 - 3.86 (m, 1H), 3.67 - 3.74 (m, 1H), 2.95 (t, 2H), 1.72 - 2.08 (m
, 6H).
(UPLC−MS3)tR1.09;ESI−MS 408.1[M+H]+。
[実施例35]
イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボ
キサミド。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.98 (s,
1H), 7.95 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 5.11 - 5.02 (m, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 2H), 4.43
- 4.32 (m, 2H), 4.03 - 3.96 (m, 2 H), 2.97 (s, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 1H), 2.66
- 2.58 (m, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 2H).
(UPLC−MS3)tR0.99;ESI−MS 394.1[M+H]+。
[実施例36]
キシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン
−1(2H)−カルボキサミド。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.82 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.89 - 7
.98 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 4.10 - 4.22 (m, 2H), 3.96 - 4.04 (m, 2H), 3.86 - 3.95
(m, 1H), 3.67 - 3.76 (m, 1H), 3.37 - 3.47 (m, 1H), 2.95 (t, 2H), 1.90 - 2.01 (m
, 2H), 1.80 - 1.89 (m, 1H), 1.63 - 1.71 (m, 1H), 1.34 - 1.59 (m, 4H).
(UPLC−MS3)tR1.18;ESI−MS 422.1[M+H]+。
[実施例37]
,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
シメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(
中間体35、11mg、0.027mmol)のTHF(0.5ml)およびH2O(0
.1ml)中溶液に、濃HCl(0.017ml)を加え、反応混合物を室温で8時間撹
拌し、次いで濃HCl(0.033ml)を加え、反応混合物を20時間撹拌した。反応
混合物を飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ入れ、DCM(3回)で抽出した。次いで有機
相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させて、標題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.68 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.82 (dd, 1H), 8.29 (
dd, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.57 (t, 1H), 4.05 - 3.99 (m, 2H), 3.01 (t
, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 2H).
(UPLC−MS3)tR1.12;ESI−MS 358.1[M+H]+。
[実施例38]
−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.82 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.92 - 7.
97 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 4.30 (t, 2H), 3.97 - 4.03 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.72
(t, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.90 - 2.00 (m, 2H)
(UPLC−MS3)tR0.67;ESI−MS 395.2[M+H]+。
[実施例39]
−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−
カルボキサミド。
4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,
4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体37、98
mg、0.171mmol)のTHF(1ml)およびH2O(1ml)中溶液に濃HC
l(0.5ml)を加え、反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を飽和NaH
CO3水溶液中に注ぎ入れ、DCM(2回)で抽出した。次いで有機相をNa2SO4で
脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料をEtOAc/ヘプタン中で摩砕し、続いて真空
下で乾燥して、標題化合物を無色粉体として得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)は、13.90および13.42ppm
でのシグナルの積分により決定される通り、標題化合物(少量)と対応する5員環ラクト
ール(多量)との約1:2.8比での部分的に重なった混合物であることを示した。δ多
量:13.42 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.02 - 7.10 (m, 1 H
), 6.14 - 6.23 (m, 1H), 5.05 (dd, 1H), 4.86 - 4.94 (m, 1H) 4.29 - 4.38 (m, 2H),
3.88 - 4.03 (m, 2H), 3.71 - 3.77 (m, 2H), 2.88 (t, 2H), 1.86 - 2.00 (m, 2H).少量
:13.90 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 5.51 (
t, 1 H), 4.86 - 4.94 (m, 2H), 4.29 - 4.38 (m, 2H), 3.88 - 4.03 (m, 2H), 3.71 - 3
.77 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 1.86 - 2.00 (m, 2H).(UPLC−MS3)tR0.87
、0.91;ESI−MS 412.2、412.2[M+H]+。
[実施例40]
ジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H
)−カルボキサミド。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.90 - 7
.97 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 5.24 - 5.31 (m, 1H), 3.97 - 4.03 (m, 2H), 3.85 - 3.95
(m, 3H), 3.75 - 3.83 (m, 1H), 2.95 (t, 2H), 2.29 - 2.40 (m, 1H), 2.02 - 2.12 (m
, 1H), 1.90 - 2.00 (m, 2H).
(UPLC−MS3)tR1.02;ESI−MS 394.1[M+H]+。
[実施例41]
−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−
ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
)tR0.83、0.87;ESI−MS 451.2、451.2[M+H]+。
[実施例42]
ル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.87 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.80 (dd, 1H), 8.29 -
8.19 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 4.03 - 3.94 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.
19 (s, 6H), 2.00 - 1.90 (m, 2H).
(UPLC−MS3)tR0.61;ESI−MS 365.1[M+H]+。
[実施例43]
リジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1
,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
tR0.92、0.97;ESI−MS 438.2、438.2[M+H]+。
[実施例44]
キシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒ
ドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
tR1.02、1.07;ESI−MS 452.2、452.2[M+H]+。
[実施例45]
ル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒド
ロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
ン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8
−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体44、22mg、0.046mm
ol)のDCM(0.5ml)中懸濁液に、ホルムアルデヒド(H2O中37%、0.0
35ml、0.463mmol)およびAcOH(2.65μl、0.046mmol)
を加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナト
リウム(14.7mg、0.069mmol)を加え、反応混合物を30分間撹拌した。
反応混合物を飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ入れ、DCM(2回)で抽出した。次いで
有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を順相クロマトグラフィ
ー(シリカゲルカートリッジ4g、DCM/(DCM/MeOH9/1+1%Et3N)
100:0から0:100)により精製して、標題化合物を無色粉体として得た。(U
PLC−MS3)tR0.65;ESI−MS 490.2[M+H]+。
[実施例46]
リジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1
,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
)tR0.58;ESI−MS 437.2[M+H]+。
[実施例47]
イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチ
リジン−1(2H)−カルボキサミド。
)tR0.60;ESI−MS 451.2[M+H]+。
[実施例48]
リジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1
,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
)tR0.93、0.94、0.98;ESI−MS 426.2、426.2、426
.2[M+H]+。
[実施例49]
−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−
ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
)tR0.85、0.90;ESI−MS 424.2、424.2[M+H]+。
[実施例50]
−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−
ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
)tR0.85、0.89;ESI−MS 424.2、424.2[M+H]+。
[実施例51]
−2−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−
1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.85 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.92 (s
, 1H), 7.88 (s, 1H), 5.31 - 5.24 (m, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 3
H), 3.83 - 3.72 (m, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.41 - 2.28 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 2.11 -
2.00 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 2H).
(UPLC−MS3)tR0.65;ESI−MS 451.3[M+H]+。
[実施例52]
,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)酢酸。
−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−
イル)アセテート(中間体48、33mg、0.071mmol)のTHF(1ml)お
よびH2O(1ml)中混合物に、濃HCl(0.5ml)を加えた。懸濁液を室温で2
日間撹拌し、次いで濃HCl(0.5ml)を加え、反応混合物を室温で2日間撹拌した
。次いで濃HCl(0.5ml)を加え、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を飽
和NaHCO3水溶液中に注ぎ入れ、DCM(5回)で抽出した。水相を濃HClで酸性
化し、DCM(3回)で抽出した。全ての水相および有機相を合わせ、蒸発させた。残留
物を逆相クロマトグラフィー(C18カートリッジ13g、水/アセトニトリル90:1
0から0:100中0.1%TFA)に供した。生成物含有フラクションを凍結乾燥して
、標題化合物を無色粉体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.92 (s, 1H), 12.52 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.82 -
8.78 (m, 1H), 8.29 - 8.20 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 4H), 2.93 (t,
2H), 2.01 - 1.92 (m, 2H).
(UPLC−MS3)tR0.86;ESI−MS 366.2[M+H]+。
[実施例53]
−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−
ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
トキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレ
ート(中間体38、40mg、0.085mmol)および6−アミノ−4−((テトラ
ヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ニコチノニトリル(中間体45B、22.3
mg、0.102mmol)を、アルゴン下THF(1ml)に溶解した。得られた溶液
を−78℃に冷却し、LHMDS(THF中1M、0.186ml、0.186mmol
)でゆっくり処理した。反応混合物を−78℃で45分間撹拌し、次いで室温にゆっくり
加温した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液中に注ぎ入れ、DCMで2回抽出した。次
いで有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を分取超臨界流体ク
ロマトグラフィー(SFC 1、NH2カラム)により精製した。6−(((tert−
ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロ−
2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−
3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド含有フラクショ
ンを濃縮し、次いでTHF(1ml)および水(1ml)に溶解し、濃HCl(0.14
ml)で処理した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO
3水溶液でクエンチし、DCM(3回)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾
過し、真空下に濃縮した。粗製材料を少量のDCMで処理し、次いで生成物を、ヘプタン
を加えることにより沈殿させた。固体を遠心分離により集め、真空下で乾燥して、標題化
合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.89、0.93;ESI−M
S 438.2、438.2[M+H]+。
[実施例54]
ン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8
−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
させた。(UPLC−MS3)tR0.58;ESI−MS 437.2[M+H]+。
[実施例55]
チル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,
4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
ンから、中間体23および37ならびに実施例53の調製と同様の方法で反応させた。(
UPLC−MS3)tR0.89;ESI−MS 451.3[M+H]+。
[実施例56]
ジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,
8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
させた。(UPLC−MS3)tR0.80、0.84;ESI−MS 423.2、4
23.2[M+H]+。
[実施例57]
−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフ
チリジン−1(2H)−カルボキサミド。
させた。(UPLC−MS3)tR0.90、0.94;ESI−MS 425.2、4
25.2[M+H]+。
[実施例58]
ジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,
8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
せた。(UPLC−MS3)tR0.90、0.95;ESI−MS 436.2、43
6.2[M+H]+。
[実施例59]
ジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,
8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
せた。(UPLC−MS3)tR0.90、0.95;ESI−MS 436.2、43
6.2[M+H]+。
[実施例60]
−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−
ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
トキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレ
ート(中間体38、105mg、0.222mmol)および6−アミノ−4−(オキセ
タン−2−イルメトキシ)ニコチノニトリル(中間体34A、54.7mg、0.267
mmol)をアルゴン下THF(2ml)に溶解した。得られた溶液を−78℃に冷却し
、LHMDS(THF中1M、0.489ml、0.498mmol)でゆっくり処理し
た。反応混合物を−78℃で45分間撹拌し、次いで室温にゆっくり加温した。反応混合
物を飽和NH4Cl水溶液中に注ぎ入れ、DCMで2回抽出した。次いで有機相をNa2
SO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を分取超臨界流体クロマトグラフィー(
SFC 1、NH2カラム)により精製した。6−(((tert−ブチルジメチルシリ
ル)オキシ)メチル)−N−(5−シアノ−4−(オキセタン−2−イルメトキシ)ピリ
ジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジ
ン−1(2H)−カルボキサミド含有フラクションを濃縮し、次いでTHF(2ml)お
よび水(2ml)に溶解し、濃HCl(0.39ml)で処理した。反応混合物を室温で
16時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、DCMで3回抽
出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製材料を少量の
DCMで処理し、次いで生成物を、ヘプタンを加えることにより沈殿させた。固体を遠心
分離により集め、真空下で乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−M
S3)tR0.89、0.93;ESI−MS 460.2、460.2[M+H]+。
[実施例61]
−6−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)
−カルボキサミド。
tR0.98、1.17;ESI−MS 468.2[M+H2O+H]+、450.2
[M+H]+。
[実施例62]
ロピル−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボ
キサミド。
−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート(中間体51A、52mg、0.141
mmol)および6−アミノ−4−(2−メトキシエトキシ)ニコチノニトリル(中間体
20、30.0mg、0.155mmol)のTHF(1ml)中溶液に、−78℃でL
HMDS(THF中1M、0.311ml、0.311mmol)をゆっくり加えた。反
応混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いで室温に加温した。反応混合物を飽和NH4
Cl水溶液中に注ぎ入れ、DCMで2回抽出した。次いで有機相をNa2SO4で脱水し
、濾過し、濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー(C18カートリッジ13g、水
/アセトニトリル90:10から0:100中0.1%TFA)に供して、標題化合物と
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−6−シクロプ
ロピル−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2
H)−カルボキサミドとの混合物を灰白色粉体として得た。この物質をTHF(2ml)
およびH2O(2ml)に溶解し、濃HCl(1.0ml)で処理し、反応混合物を室温
で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ入れ、DCM(2回)
で抽出した。次いで有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を薄
茶褐色粉体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.93 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.94 (s
, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.31 - 4.37 (m, 2H), 3.93 - 3.99 (m, 2H), 3.71 - 3.78 (m, 2
H), 3.35 (s, 3H), 2.91 - 2.99 (m, 1H), 2.89 (t, 2H), 1.87 - 1.98 (m, 2H), 1.04 -
1.10 (m, 2H), 0.80 - 0.86 (m, 2H).
(UPLC−MS3)tR1.21;ESI−MS 422.2[M+H]+。
[実施例63]
オロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−
カルボキサミド。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.66 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.17 (s
, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.57 (t, 1H), 4.33 - 4.39 (m, 2H), 3.97 - 4.05 (m, 2H), 3.7
2 - 3.78 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 1.93 - 2.03 (m, 2H).
(UPLC−MS3)tR1.16;ESI−MS 432.2[M+H]+。
[実施例64]
チルアミノ)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(
2H)−カルボキサミド。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.95 (s
, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.32 - 4.37 (m, 2H), 3.95 - 4.01 (m, 2H), 3.72 - 3.77 (m, 4
H), 3.35 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.90 - 1.99 (m, 2H).
(UPLC−MS3)tR0.66;ESI−MS 439.2[M+H]+。
[実施例65]
ヒドロキシメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)アミノ)ピリジン−2
−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフ
チリジン−1(2H)−カルボキサミド。
−シアノ−4−(((1S*,2R*,3S*,4R*)−3−(((トリエチルシリル
)オキシ)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)アミノ)ピリジン−2
−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(
2H)−カルボキサミド(中間体37N、64mg、0.085mmol)をTHF(2
ml)および水(1ml)に溶解し、濃HCl(0.28ml)で処理した。反応混合物
を室温で30時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、
DCMで3回抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。残
留物を少量のDCM中で摩砕し、次いで生成物を、ヘプタンを加えることにより沈殿させ
た。固体を遠心分離により集め、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。(UPL
C−MS3)tR0.97、1.01;ESI−MS 477.3、477.3[M+H
]+。
[実施例66]
−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−
ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
させた。(UPLC−MS3)tR0.83、0.86;ESI−MS 437.3、4
37.3[M+H]+。
[実施例67]
−6−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カ
ルボキサミド。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.85 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.95 -
7.92 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.37 - 4.33 (m, 2H), 4.02 - 3.97 (m, 2H), 3.77 - 3.7
3 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.97 (t, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 2H).
(UPLC−MS3)tR1.13;ESI−MS 426.2[M+H]+。
[実施例68]
ド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド
。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.91 (s, 0.75H), 13.89 (s, 0.25H), 10.12 (s, 0.75H
), 10.09 (s, 0.25H), 8.85 - 8.78 (m, 1H), 8.31 - 8.19 (m, 2H), 7.58 (s, 0.75H),
7.55 (s, 0.25H), 4.95 (s, 0.5H), 4.87 (s, 1.5H), 4.04 - 3.94 (m, 2H), 3.02 - 2.9
1 (m, 4.25H), 2.83 (s, 0.75H), 2.12 (s, 2.25H), 2.00 - 1.89 (m, 2.75H).回転異性
体の3:1混合物。
(UPLC−MS3)tR0.91;ESI−MS 393.2[M+H]+。
[実施例69]
ン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8
−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
)tR0.82、0.87;ESI−MS 434.2、434.2[M+H]+。
[実施例70]
ン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8
−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)−7
−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カル
ボキサミド(中間体37Q、76mg、0.13mmol)をTHF(2ml)および水
(1ml)に溶解し、濃HCl(0.5ml)で処理し、室温で16時間撹拌した。反応
混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、DCM(3回)で抽出した。有機層をN
a2SO4で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製材料を分取超臨界流体クロマトグ
ラフィー(SFC 1、4EPカラム)により精製して、標題化合物を白色固体として得
た。(UPLC−MS3)tR0.77、0.79;ESI−MS 425.3、425
.3[M+H]+。
[実施例71]
−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン
−1(2H)−カルボキサミド。
)tR0.66;ESI−MS 399.2[M+H]+。
[実施例72]
−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−
ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
)tR0.91、0.92、0.99;ESI−MS 433.2、433.2、433
.2[M+H]+。
[実施例73]
ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−
1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
)tR0.63;ESI−MS 465.2[M+H]+。
[実施例74]
ジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,
8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
)tR0.60;ESI−MS 451.2[M+H]+。
[実施例75]
ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−
1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
)tR0.63;ESI−MS 465.2[M+H]+。
[実施例76]
3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)は、13.56および13.10ppm
でのシグナルの積分により決定される通り、標題化合物(少量)と対応する5員環ラクト
ール(多量)との約1:1.5比での部分的に重なった混合物であることを示した。δ多
量:13.10 (s, 1H), 8.27 - 8.32 (m, 1H), 8.07 - 8.15 (m, 1H), 7.71 - 7.80 (m, 1H)
, 7.70 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.05 (dd, 1H), 4.82 - 4.93 (m, 1H),
3.83 - 4.05 (m, 2H), 2.87 (t, 2H), 1.84 - 1.99 (m, 2H);少量:13.56 (s, 1H), 10.0
8 (s, 1H), 8.32 - 8.38 (m, 1H), 8.07 - 8.15 (m, 1H) 8.01 (s, 1H), 7.71 - 7.80 (m
, 1H), 5.51 (t, 1H), 4.82 - 4.93 (m, 2H), 3.83 - 4.05 (m, 2H), 2.97 (t, 2H), 1.8
4 - 1.99 (m, 2H).(UPLC−MS3)tR0.83、0.90;ESI−MS 33
1.1、331.1[M+H]+。
[実施例77]
−ホルマ−13C−イル−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−4(3H
)−カルボキサミド。
b][1,4]オキサジン(中間体66、20mg)およびジフェニルカルボネート(3
0.4mg、0.142mmol)のTHF(1ml)中溶液を、−78℃でLHMDS
(THF中1M、0.14ml、0.14mmol)で処理し、2分間撹拌した。反応物
を室温に35分間加温した。反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液を加えることによりク
エンチし、DCM(3回)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾
過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ
4g、ヘプテン/EtOAc 100:0から0:100)により、続いて逆相クロマト
グラフィー(C18カートリッジ4.3g、水/アセトニトリル90:10から0:10
0中0.1%TFA)により精製して、フェニル6−(ジメトキシメタ−13C−イル)
−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−4(3H)−カルボキシレートお
よびフェニル6−ホルマ−13C−イル−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサ
ジン−4(3H)−カルボキシレートの約1:0.7混合物6.2mgを得た。この物質
および6−アミノ−4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ニコチノニトリル(中間体
67、7.8mg、0.038mmol)のTHF(0.5ml)中溶液を、−78℃で
LHMDS(THF中1M、0.072ml、0.072mmol)で処理し、45分間
撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、室温に加温し、DCMで
3回抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した
。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、DCM/(DCM
/(MeOH中1M NH3)9/1) 100:0から0:100)により精製して、
N−(5−シアノ−4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−2−イル)−6
−(ジメトキシメタ−13C−イル)−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジ
ン−4(3H)−カルボキサミドを得た。この物質をTHF(1ml)およびH2O(0
.4ml)に溶解し、濃HCl(0.13ml)で処理し、15分間撹拌した。反応混合
物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、DCM(3回)で抽出した。合わせた有機層
を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を白色固体として
得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.37 (s, 1H), 10.05 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.92 (s,
1H), 7.73 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 4.43 - 4.39 (m, 2H), 4.30 (t, 2H), 4.27 - 4.22
(m, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.38 (s, 6H).
(UPLC−MS3)tR0.63、ESI−MS 398.2、[M+H]+。
[実施例78]
−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフ
チリジン−1(2H)−カルボキサミド。
)tR0.62、ESI−MS 465.2、[M+H]+。
[実施例79]
3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.88 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.81 (dd, 1H), 8.20 -
8.30 (m, 2H), 8.15 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 5.93 (d, 1H), 4.73 - 4.82 (m, 1H), 4.0
3 - 4.13 (m, 1H), 3.89 - 4.00 (m, 1H), 2.09 - 2.20 (m, 1H), 1.80 - 1.92 (m, 1H).
(UPLC−MS3)tR0.81、ESI−MS 324.1、[M+H]+。
[実施例80]
ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(
2H)−カルボキサミド。
4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル
)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体7
4、3.10g、5.43mmol)のTHF(40ml)中溶液を、H2O(30ml
)で処理し、続いて濃HCl(10ml)を滴下添加し、40分間撹拌した。反応混合物
を、飽和NaHCO3水溶液(ガス発生)を加えることによりクエンチし、次いでDCM
(3回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、
濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をEtOAc(25ml)で処理し、白色懸濁液が得
られるまで超音波処理した。次いで、ヘプタン(25ml)を加え、得られた懸濁液を濾
過した。固体をヘプタンで洗浄し、真空下で乾燥して、標題化合物を白色固体として得た
。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)は、13.52および13.01ppm
でのシグナルの積分により決定される通り、標題化合物(少量)と対応する5員環ラクト
ール(多量)との約1:2.5比での部分的に重なった混合物であることを示した。δ多
量:13.01 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.91
(t, 1H), 6.16 (dd, 1H), 5.04 (dd, 1H), 4.92 - 4.85 (m, 1H), 4.01 - 3.87 (m, 2H),
3.56 - 3.50 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 3H), 2.87 (t, 2H), 2.
00 - 1.83 (m, 2H);少量:13.52 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.02 (s, 1H)
, 7.52 (s, 1H), 6.96 (t, 1H), 5.47 (t, 1H), 4.92 - 4.85 (m, 2H), 4.01 - 3.87 (m,
2H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 3H), 2.96 (t, 2H
), 2.00 - 1.83 (m, 2H).(UPLC−MS3)tR0.82、ESI−MS 411.
2、[M+H]+。
[実施例81]
ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−
1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
オキシ)メチル)−N−(5−シアノ−4−(2−((ジメチルアミノ)メチル)モルホ
リノ)ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−
ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体76、168mg、0.262mm
ol)のTHF(1.6ml)中溶液に加えた。1時間撹拌した後、飽和NaHCO3水
溶液を加え、混合物をDCM(3回)で抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発さ
せた。残留物をEtOAc(2ml)およびヘキサン(3ml)と共に超音波処理し、次
いで濾過して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS6)tR0.60お
よび0.61、ESI−MS 480.3、[M+H]+。
[実施例82]
イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチ
リジン−1(2H)−カルボキサミド。
ルシリル)オキシ)メチル)−N−(5−シアノ−4−(キヌクリジン−3−イルオキシ
)ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフ
チリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体78、120mg、0.193mmol
)のTHF(1.6ml)中溶液に加えた。100分間撹拌した後、飽和NaHCO3水
溶液を加え、混合物をDCM(3回)で抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発さ
せた。残留物をEtOAc(2ml)およびヘキサン(2ml)と共に超音波処理し、次
いで濾過して、標題化合物を灰白色固体として得た。(UPLC−MS6)tR0.58
および0.62、ESI−MS 463.3、[M+H]+。
[実施例83]
ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−
ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
アミノ)ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−((4−メチル−2−
オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1
(2H)−カルボキサミド(中間体80、470mg、0.808mmol)のTHF(
3ml)および水(1ml)中溶液に加えた。室温で3時間撹拌した後、飽和NaHCO
3水溶液を加え、混合物をDCM(3回)で抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、蒸
発させた。残留物をEtOAc(6ml)およびペンタン(6ml)と共に超音波処理し
、次いで濾過した。次いで得られた白色固体をDCM(6ml)に溶解し、EtOAc(
3ml)を加え、溶液を加温し、密封し、室温で2時間静置した。濾過し、乾燥して、標
題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.49 (s
, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.96 (t, br, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.52 -
3.46 (m, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.02 (s,
2H), 2.93 - 2.86 (m, 2H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.95 - 1.85 (m, 2H)
.
(UPLC−MS6)tR0.70、ESI−MS 507.2、[M+H]+。
−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチ
ル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドの上記遊
離塩基型から、適切な対イオンを用いて沈殿させることにより調製した。
開始時):アセトン(2ml)を、リンゴ酸(26.4mg、0.197mmol)およ
びN−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7
−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4
−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(100mg、0.1
97mmol)の混合物に加え、混合物をミニブロック上で55から5℃の加熱−冷却サ
イクル(加熱速度:1.5℃/分、冷却速度:0.25℃/分)を7回繰り返して加熱し
た。白色固体を遠心分離により集め、40℃で18時間乾燥して、標題塩を得た。
(開始時)。酒石酸(75.7mg)のメタノール(5ml)中溶液を室温で調製した(
0.1M)。次いで0.1M酒石酸のアセトン中溶液の一部(2ml)を、N−(5−シ
アノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6
−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1
,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(100mg)のメタノール(4ml
)中懸濁液に加え、混合物を1分間超音波処理し、次いで撹拌しながら55℃で2時間加
熱した。次いで白色固体を濾取し、メタノール(2ml)で2回洗浄し、真空下40℃で
18時間乾燥して、標題塩を得た。
始時):酒石酸(75.7mg)のアセトン(5ml)中溶液を室温で調製した(0.1
M)。次いで0.1M酒石酸のアセトン中溶液の一部(2ml)を、N−(5−シアノ−
4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((
4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−
ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(100mg)のメタノール(4ml)中懸
濁液に加え、混合物を1分間超音波処理し、次いで撹拌しながら55℃で2時間加熱した
。次いで白色固体を濾取し、アセトン(2ml)で2回洗浄し、真空下40℃で18時間
乾燥して、標題塩を得た。
℃(開始時):クエン酸(96.9mg)のメタノール(5ml)中溶液を室温で調製し
た(0.1M)。次いで0.1Mクエン酸のメタノール中溶液の一部(2ml)を、N−
(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホル
ミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒ
ドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(100mg)のメタノール
(4ml)中懸濁液に加え、混合物を1分間超音波処理し、次いで撹拌しながら55℃で
2時間加熱した。次いで白色固体を濾取し、アセトン(2ml)で2回洗浄し、真空下4
0℃で18時間乾燥して、標題塩を得た。
開始時):クエン酸(96.9mg)のアセトン(5ml)中溶液を室温で調製した(0
.1M)。次いで0.1Mクエン酸のアセトン中溶液の一部(2ml)を、N−(5−シ
アノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6
−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1
,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(100mg)のアセトン(4ml)
中懸濁液に加え、混合物を1分間超音波処理し、次いで撹拌しながら55℃で2時間加熱
した後、室温にゆっくり冷却した。次いで白色固体を濾取し、アセトン(2ml)で2回
洗浄し、真空下40℃で18時間乾燥して、標題塩を得た。
−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチ
ル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(6.5
g、12.83mmol)を500mlの4−フラスコ反応器に入れた。氷酢酸49ml
を加え、透明混合物が得られるまで得られた懸濁液を23℃で撹拌した。分離フラスコ中
、無水2−ヒドロキシプロパン−1,2,3−トリカルボン酸(2.59g、13.47
mmol、1.05当量)を、透明な溶液が得られるまで50℃で氷酢酸49mlに溶解
した。次いでこの溶液を、予め調製したN−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル
)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペ
ラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−
カルボキサミド溶液に23℃で加えた。この混合物を23℃で30分間撹拌し、次いで7
5℃に加温した酢酸エチル192mlに1時間かけて滴下添加した。添加の間温度を維持
した。添加終了時点で、混合物の温度を23℃にゆっくり冷却し、穏やかに撹拌しながら
この温度で16時間置いた。懸濁液を5〜10℃に冷却し、濾過した。ケーキを酢酸エチ
ル15mlおよびアセトン15mlで洗浄した。含水ケーキ(約8.5g)を、乾燥アセ
トン192mlを含む500mlフラスコ中に移した。得られた懸濁液を24時間還流さ
せた。懸濁液を濾過し、ケーキを乾燥アセトン15mlで2回洗浄し、次いで50℃で数
時間真空下で乾燥して、標題塩を得た。
[実施例84]
)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナ
フチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ 60.44.
(UPLC−MS6)tR0.88、ESI−MS 454.3、[M+H]+。
[実施例85]
ン−1−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,
4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
)tR0.61、ESI−MS 494.4、[M+H]+。
[実施例86]
2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナ
フチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
シ)メチル)−N−(5−シアノ−4−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミ
ノ)ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナ
フチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体78C、30mg、0.051mmo
l)のTHF(1ml)および水(0.5ml)中溶液に加えた。室温で1時間撹拌した
後、更に濃塩酸(0.17ml)を加え、更に4.5時間撹拌を続けた。次いで飽和Na
HCO3水溶液を加え、混合物をDCM(2回)で抽出し、有機層をNa2SO4で脱水
し、蒸発させた。残留物を分取逆相クロマトグラフィー(RP2)により精製して、標題
化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS6)tR0.78、ESI−MS 42
5.3、[M+H]+。
[実施例87]
−メチルプロピル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメ
チル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
シ)メチル)−N−(5−シアノ−4−((3−(ジメチルアミノ)−2−ヒドロキシ−
2−メチルプロピル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−3,
4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体78D、3
3mg、0.053mmol)のTHF(1ml)および水(0.5ml)中溶液に加え
た。室温で18時間撹拌した後、次いで飽和NaHCO3水溶液を加え、混合物をDCM
(2回)で抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物をEt2Oで摩
砕して、標題化合物を得た。(UPLC−MS6)tR0.78、ESI−MS 425
.3、[M+H]+。
[実施例88]
ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(
2H)−カルボキサミド。
)tR0.80、ESI−MS 399.2、[M+H]+。
[実施例89]
7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−
1(2H)−カルボキサミド。
)tR0.98および1.03ESI−MS 436.2、[M+H]+。
[実施例92]
4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−
ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−
1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキ
サミド(中間体95、188mg、0.301mmol)のTHF(1.1ml)および
水(0.4ml)中溶液に加えた。室温で4時間撹拌した後、反応はHPLC/MSによ
り完結していると評価され、飽和NaHCO3水溶液を加え、混合物をDCM(3回)で
抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。粗製の残留物をEtOAc(6m
l)およびペンタン(6ml)と共に超音波処理し、次いで濾過した。次いで得られた白
色固体を加熱し、加えたEtOAc(3ml)と共に超音波処理した。冷却懸濁液を濾過
し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.78 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.91 (s
, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.83 (七重線, 1H), 3.99 - 3.95 (m, 2H), 3.30
- 3.25 (m, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.94 - 2.90 (m, 2H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 2.21 (s,
3H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.36 (d, 6H).
MeOH中で記録された(UPLC−MS6)、tR0.83および0.88、ESI−
MS 492.3および534.3、[M+H]+および[M+MeOH+H]+。
7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,
4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドの遊離塩基型から、
適切な対イオンを用いて沈殿させることにより調製した。
溶液(0.1M、2.03ml、0.203mmol)を、室温でN−(5−シアノ−4
−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキ
ソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2
H)−カルボキサミド(100mg、0.203mmol)のアセトン(5ml)中懸濁
液に加えた。混合物を55℃に加温し、この温度で3時間維持し、室温にゆっくり冷却し
た。生成した白色沈殿物をアセトンで洗浄し、乾燥して、標題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.80 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.95 (s
, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.86 (七重線, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.00 - 3.95
(m, 2H), 3.31 - 3.26 (m, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.96 - 2.91 (m, 2H), 2.67 - 2.62 (m,
2H), 2.26 (s, 3H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.40 (d, 6H).
.1M、2.03ml、0.203mmol)を、室温でN−(5−シアノ−4−イソプ
ロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラ
ジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カ
ルボキサミド(100mg、0.203mmol)のアセトン(5ml)中懸濁液に加え
た。混合物を55℃に加温し、この温度で3時間維持し、室温にゆっくり冷却した。溶液
を18時間空気に曝して静置し、生成した沈殿物をアセトンで洗浄し、乾燥して、標題化
合物を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.81 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.59 (s,
1H), 7.95 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.86
(七重線, 1H), 4.02 - 3.98 (m, 2H), 3.58 - 3.53 (br, m, 2H), 3.41 (br, s, 2H), 2.
96 - 2.92 (m, 2H), 2.91 (br, s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.98 - 1.90 (m,
2H), 1.41 (d, 6H).
.1M、2.03ml、0.203mmol)を、室温でN−(5−シアノ−4−イソプ
ロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラ
ジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カ
ルボキサミド(100mg、0.203mmol)のDCM(2ml)中懸濁液に加えた
。混合物を浴を用いて65℃で加温し、この温度で10分間維持し、5℃にゆっくり冷却
した。生成した白色沈殿物を集め、アセトン(5ml)およびEtOH(1ml)を加え
、混合物を50℃で3時間加熱した。混合物を5℃に冷却し、濾過し、乾燥して、標題化
合物を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.82 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.95 (s
, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.86 (七重線, 1H), 4.01 - 3.97 (m, 2H), 3.33
- 3.28 (m, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.97 - 2.93 (m, 2H), 2.74 (d, 2H), 2.72 - 2.67 (m,
2H), 2.65 (d, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.40 (d, 6H).
[実施例95]
6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−
1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.45 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.50 (s
, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.97 - 4.92 (m, 2H), 4.76 (七重
線, 1H), 3.25 - 3.21 (m, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.93 - 2.88 (m, 2H), 2.62 - 2.57 (m,
2H), 2.21 (s, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.20 (d, 6H).
(UPLC−MS6)tR0.81、ESI−MS 491.4、[M+H]+。
[実施例98]
ホルミル−6−((3−オキソモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフ
チリジン−1(2H)−カルボキサミド。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.59 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.64 (s
, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.98 (t, br, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.00 - 3.94 (
m, 2H), 3.90 - 3.85 (m ,2H), 3.56 - 3.51 (m, 2H), 3.45 - 3.31 (m, 4H), 3.30 (s,
3H), 2.97 - 2.93 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 2H).
(UPLC−MS6)tR0.88、ESI−MS 494.2、[M+H]+。
[実施例100]
)−7−ホルミル−6−((3−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル
)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
ルシリル)オキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−N−(5−シアノ−
4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル
)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体8
0C、525mg、0.803mmol)のTHF(10ml)および水(2ml)中溶
液に加えた。室温で15時間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液を加え、混合物をDC
M(3回)で抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物をEtOAc
(6ml)およびペンタン(6ml)と共に超音波処理し、次いで濾過した。次いで得ら
れた白色固体を加熱し、EtOAc(7ml)およびDCM(3ml)と共に30分間撹
拌した。混合物を冷却し、ヘプタン(10ml)を加え、懸濁液を濾過して、標題化合物
を白色固体として得た。MeOH中で記録された(UPLC−MS 7)、tR0.69
および0.78、ESI−MS 494.3、[M+H]+および526.3[M+Me
OH+H]+。
[実施例101]
−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ
−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
)ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−((4−メチル−2−オキソ
ピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H
)−カルボキサミド(中間体107、950mg、1.72mmol)のTHF(15m
l)中溶液に加えた。室温で4時間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液を加え、混合物
をDCM(3回)で抽出し、有機層をMgSO4で脱水し、蒸発させた。残留物をEtO
Acと共に20分間撹拌し、次いでヘプタンで希釈し、次いで濾過して、標題化合物を白
色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.94 (s
, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.38 - 4.32 (m, 2H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 3.7
9 - 3.73 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.29 - 3.23 (m, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.97 - 2.91 (
m, 2H), 2.65 - 2.59 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.98 - 1.92 (m, 2H).
(UPLC−MS6)tR0.81分、ESI−MS 508.2、[M+H]+。
−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチ
ル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドの遊離塩
基型から、適切な対イオンを用いて沈殿させることにより調製した。
0.296mmol)のアセトン(3ml)中溶液を、室温でN−(5−シアノ−4−(
2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2
−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−
1(2H)−カルボキサミド(150mg、0.296mmol)のアセトン(2ml)
中溶液に滴下添加し、次いで混合物を30分間加熱還流した。容量が3mlに減少するま
で、冷却した混合物を大気に開放し、次いで密封し、4℃で18時間静置した。次いで固
体を濾取し、Et2Oで洗浄し、真空下40℃で18時間乾燥して、標題塩をベージュ色
固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.78 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.89 (s
, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.33 - 4.26 (m, 2H), 4.20 (t, 1H). 3.98 - 3.9
2 (m, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.26 - 3.22 (m, 2H), 3.08 (s, 2H),
2.92 - 2.85 (m, 2H), 2.63 - 2.51 (m, 3H), 2.42 - 2.36 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.
03 (s, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 2H).
9.1mg、0.258mmol)のアセトン(3ml)中溶液を、室温でN−(5−シ
アノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4
−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナ
フチリジン−1(2H)−カルボキサミド(131mg、0.258mmol)のジクロ
ロメタン(5ml)中溶液に滴下添加した。添加完了後、更にジクロロメタン(3ml)
を加え、混合物を室温で5時間撹拌した。次いで白色固体を濾取し、アセトンで洗浄し、
真空下40℃で18時間乾燥して、標題塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.78 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.91 (s
, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.36 - 4.30 (m, 2
H), 4.00 - 3.95 (m, 3H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.53 - 3.48 (s, br, 2H), 3.34 - 3.
23 (m, 8H), 2.92 - 2.85 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.97 - 1.90 (m, 2H).
0.296mmol)のアセトン(5ml)中溶液を、室温でN−(5−シアノ−4−(
2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2
−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−
1(2H)−カルボキサミド(150mg、0.296mmol)のアセトン(5ml)
中懸濁液に加えた。混合物を50℃で30分間撹拌し、デカントして少量の不溶物を除去
し、室温にゆっくり冷却した。沈殿物を濾取し、50℃で真空下で乾燥して、標題化合物
をベージュ色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.78 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.91 (s
, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.33 - 4.26 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.98 - 3.9
2 (m, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.27 - 3.23 (m, 2H), 3.08 (s, 2H),
2.92 - 2.85 (m, 2H), 2.63 - 2.59 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 2H).
.97ml、0.197mmol)を、室温でN−(5−シアノ−4−(2−メトキシエ
トキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラ
ジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カ
ルボキサミド(100mg、0.197mmol)のアセトン(5ml)中懸濁液に加え
た。混合物を55℃で3時間撹拌し、室温にゆっくり冷却し、白色沈殿物を濾取し、真空
下で乾燥して、標題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.94 (s
, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.38 - 4.32 (m, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.7
9 - 3.73 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.98 - 2.92 (
m, 2H), 2.74 (d, 2H), 2.73 - 2.68 (m, 2H), 2.65 (d, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.99 - 1.
93 (m, 2H).
[実施例105]
)−7−ホルミル−6−((3−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル
)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.49 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.59 (s
, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.99 (t, 1H), 5.60 (d, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.25 - 4.19 (m ,1
H), 4.00 - 3.95 (m, 2H), 3.65 - 3.14 (m, 6H), 3.30 (s, 3H), 2.98 - 2.92 (m, 2H),
1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.79 - 1.72 (m, 2H).
(UPLC−MS6)tR0.79分、ESI−MS 494.3、[M+H]+。
[実施例106]
ヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
)−7−(ジメトキシメチル)−6−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジ
ン−1(2H)−カルボキサミド(中間体110、50mg、0.122mmol)のT
HF(4ml)および水(0.5ml)中溶液に加えた。3時間撹拌した後、更に濃塩酸
(0.10ml)を加え、反応混合物を室温で更に48時間撹拌した。飽和NaHCO3
水溶液を加え、混合物をDCM(2回)で抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発
させて、標題化合物をベージュ色固体として得た。(UPLC−MS6)tR1.13分
、ESI−MS 364.2、[M+H]+。
[実施例110]
ホルミル−6−((2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1
,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド塩酸塩。
アミノ)ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−((2−オキソピペラ
ジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カ
ルボキサミド(中間体121、250mg、0.371mmol)のTHF(10ml)
および水(2ml)中溶液に加えた。室温で18時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ
た。残留物を逆相HPLC(RP2)により精製して、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.65 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.78 (s, br, 2H), 8.2
8 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.05 (t, br, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.99 - 3.
92 (m, 2H), 3.85 - 3.74 (m, 2H), 3.57 - 3.36 (m, 8H), 3.29 (s, 3H), 2.98 - 2.90
(m, 2H), 1.99 - 1.92 (m, 2H).
(UPLC−MS7)tR0.63分、ESI−MS 493.4、[M+H]+。
[実施例115]
ン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((S)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジ
ン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カル
ボキサミド。
l2からCH2Cl2中10%MeOHの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィー(
RediSep(登録商標)カラム12g)により精製した。標題化合物を淡黄色泡状物
として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.99 (s
, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.91 - 4.82 (m, 1H), 4.77 (dd, 2H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 4.
04 - 3.95 (m, 2H), 3.93 - 3.83 (m, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.98 - 2.93
(m, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 2H), 1.35 (d, 3H), 1.16 (d, 3H).
(UPLC−MS6)tR1.07分、ESI−MS 509.3、[M+H]+。
[実施例118]
)−7−ホルミル−6−((3−メチル−5−オキソモルホリノ)メチル)−3,4−ジ
ヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
体として直接得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.51 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.61 (s
, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.99 (t, br, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.18 (s, 2H),
3.99 - 3.94 (m, 2H), 3.89 (dd, 1H), 3.66 (dd, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 3H), 3.40 -
3.34 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.19 (d, 3
H).
(UPLC−MS7)tR0.94分、ESI−MS 508.4、[M+H]+。
[実施例120]
)−7−ホルミル−6−((3−メチル−5−オキソモルホリノ)メチル)−3,4−ジ
ヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
クロマトグラフィー:ヘプタンからEtOAcの濃度勾配で溶出するRediSep(登
録商標)シリカカラムにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、E
tOAcで摩砕して、標題を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.61 (s
, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.98 (t, br, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.18 (s, 2H),
3.99 - 3.94 (m, 2H), 3.89 (dd, 1H), 3.66 (dd, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 3H), 3.40 -
3.34 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.19 (d, 3
H).
(UPLC−MS7)tR0.94分、ESI−MS 508.4、[M+H]+。
[実施例134]
ロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジ
ン−1(2H)−カルボキサミド。
ルおよびn−ヘキサンの混合物(1:1)中で超音波処理し、残留物を濾過し、更にn−
ヘキサンで洗浄し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)
tR0.89分;ESI−MS 506.3[M+H]+。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.88 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 (s,
1H), 7.80 (s, 1H), 4.88 - 4.80 (m, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.61
(s, 2H), 3.49 - 3.45 (m, 2H), 2.97 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.55 - 2.50 (m, 2H), 2.4
8 - 2.43 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 5H), 1.45 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
[実施例135]
イル)−7−ホルミル−6−(1−(N−メチルアセトアミド)エチル)−3,4−ジヒ
ドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
c中に懸濁させることにより精製し、2時間撹拌し、次いで濾過し、乾燥して、標題化合
物を薄黄色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.89分;ESI−MS 48
0.2[M+H]+。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) (標題化合物の回転異性体のほぼ0.7:0.3混合物における重複
する混合物を示す) δ 13.51 (s, 0.3H), 13.43 (s, 0.7H), 10.12 (s, 0.7H), 10.04 (s
, 0.3H), 8.29 (s, 0.3H), 8.28 (s, 0.7H), 7.92 (s, 0.3H), 7.89 (s, 0.7H), 7.53 (s
, 1H), 7.03 (t, 0.3H), 6.99 (t, 0.7H), 6.29 - 6.20 (m, 0.7H), 5.96 - 5.88 (m, 0.
3H), 4.02 - 3.93 (m, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.02
- 2.93 (m, 2H), 2.89 (s, 2.1H), 2.68 (s, 0.9H), 2.10 (s, 0.9H), 2.02 - 1.89 (m,
4.1H), 1.53 (d, 0.9H), 1.44 (d, 2.1H).
[実施例141]
2−ヒドロキシ−N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフ
チリジン−1(2H)−カルボキサミド。
ル)−2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジ
ン−3−イル)メチル)(メチル)アミノ)−2−オキソエチルアセテート(中間体19
5、378mg、0.682mmol)のTHF(1.7ml)および水(1.7ml)
中溶液に、室温で37%HCl水溶液(1.12mL、13.64mmol)を加えた。
反応混合物を室温で9.5時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液を加えることによりクエ
ンチし、DCM(3回)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4を用いて乾燥し、
濾過し、蒸発させた。粗生成物をDMFに溶解し、濾過して不溶の不純物を除去し、Me
CNおよび水の濃度勾配で溶出する逆相分取HPLC(RP5、20分でH2O/MeC
N 95:05から00:100)により精製した。生成物を含有するフラクションを集
め、濃縮し、水で希釈し、NaHCO3で塩基性化した。混合物をDCM(2回)で抽出
し、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた赤色がかった固体をMe
CN中で摩砕し、濾過し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−M
S3)tR0.72分;ESI−MS 469.0[M+H]+。
[実施例143]
((N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)アセトアミド)メチル)−7−ホルミル−3
,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
プロピルエーテル中に懸濁させ、5分間超音波処理し、濾過し、乾燥して、標題化合物を
無色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.68分;ESI−MS 523.3
[M+H]+。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) (標題化合物の回転異性体のほぼ0.7:0.3混合物における重複
する混合物を示す) δ 13.54 (s, 0.7H), 13.52 (s, 0.3H), 10.07 (s, 0.7H), 10.06 (s
, 0.3H), 8.29 (s, 1H), 7.69 (s, 0.3H), 7.57 (s, 0.7H), 7.54 (s, 1H), 7.06 - 6.99
(m, 1H), 4.97 (s, 0.6H), 4.87 (s, 1.4H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.4
3 - 3.36 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.97 (t, 0.6H), 2.93 (t, 1.4H), 2.38 (t, 1.4H),
2.30 (t, 0.6H), 2.19 - 2.08 (m, 8.1H), 1.97 - 1.90 (m, 2.9H).
[実施例144]
((N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)メチルスルホンアミド)メチル)−7−ホル
ミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
に溶解し、溶媒をゆっくり蒸発させることにより沈殿した。得られた固体を濾過し、乾燥
して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.73分、ESI
−MS 559.3[M+H]+。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.54 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.02 (s
, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.02 (t, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.01 - 3.96 (m, 2H), 3.54 (t, 2
H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 3.31 - 3.25 (m, 5H), 3.11 (s, 3H), 2.96 (t, 2H), 2.28 (
t, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.99 - 1.92 (m, 2H).
[実施例145]
アミノ)−N−メチルアセトアミド)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,
8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
テルおよびDCMから結晶化した後、粗製の残留物をHCl塩として単離した。塩基を遊
離するため、固体を飽和Na2CO3水溶液およびDCMから抽出した。有機相を合わせ
、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、溶媒を濃縮した。生成物をDCM、Et2Oお
よびn−ヘキサンに溶解し、溶媒をゆっくり蒸発させることにより沈殿した。得られた固
体を濾過し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0
.86分、ESI−MS 494.4[M+H]+。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) (標題化合物の回転異性体のほぼ0.7:0.3混合物における重複
する混合物を示す) δ 13.85 (s, 0.3H), 13.84 (s, 0.7H), 10.10 (s, 0.7H), 10.08 (s
, 0.3H), 8.59 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.57 (s, 0.3H), 7.54 (s, 0.7H), 5.07 (s, 0.
6H), 4.88 - 4.81 (m, 2.4H), 4.02 - 3.97 (m, 2H), 3.20 (s, 1.4H), 3.06 (s, 2.1H),
3.04 (s, 0.6H), 2.98 (t, 0.6H), 2.93 (t, 1.4H), 2.82 (s, 0.9H), 2.24 (s, 4.2H),
2.13 (s, 1.8H), 1.99 - 1.92 (m, 2H), 1.40 (d, 6H).
[実施例148]
ホルミル−6−((2−メトキシ−N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒド
ロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
よびEt2Oに溶解し、溶媒をゆっくり蒸発させることにより沈殿した。得られた固体を
濾過し、乾燥して、標題化合物をピンク色がかった固体として得た。(UPLC−MS3
)tR0.89分、ESI−MS 496.3[M+H]+。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) (標題化合物の回転異性体のほぼ0.7:0.3混合物における重複
する混合物を示す) δ 13.52 (s, 0.7H), 13.51 (s, 0.3H), 10.07 (s, 0.7H), 10.04 (s
, 0.3H), 8.28 (s, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 4
.89 (s, 0.6H), 4.87 (s, 1.4H), 4.25 (s, 1.4H), 4.08 (s, 0.6H), 4.01 - 3.95 (m, 2
H), 3.56 - 3.51 (m, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 3.36 - 3.32 (m, 6H), 3.00 - 2.91 (
m, 4.1H), 2.83 (s, 0.9H), 1.98 - 1.91 (m, 2H).
[実施例149]
ホルミル−6−((3−オキソチオモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−
ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
よびEt2Oに溶解し、溶媒をゆっくり蒸発させることにより沈殿した。得られた固体を
濾過し、乾燥して、標題化合物をピンク色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0
.95分、ESI−MS 510.4[M+H]+。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.51 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.61 (s
, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 3.66 - 3.5
8 (m, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.97 - 2.87 (m, 4H),
1.98 - 1.91 (m, 2H).
[実施例150]
((1,1−ジオキシド−3−オキソチオモルホリノ)メチル)−7−ホルミル−3,4
−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
Et2O中で超音波処理した。固体を濾過し、Et2Oで洗浄し、乾燥して、標題化合物
を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.85分、ESI−MS 542.
3[M+H]+。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.56 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.67 (s
, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.08 (t, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.07 - 4.01 (m, 2
H), 3.85 - 3.80 (m, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 2H), 3.36 (
s, 3H), 2.99 (t, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 2H).
[実施例161]
アミノ)ピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジ
ヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
メチルモルホリン−2−イル)メチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−(ジフルオ
ロメチル)−7−(ジメトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1
(2H)−カルボキサミド(中間体232B、55mg、0.103mmol)のTHF
(2ml)中溶液に加えた。室温で2時間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液を加え、
混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し
、蒸発させた。残留物を摩砕し、DCMと共に超音波処理して、標題化合物を得た。(U
PLC−MS3)tR0.79分;MS m/z[M+H]+486.4。
[実施例173]
−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル
−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
t2Oで摩砕し、次いで濾過して、標題化合物を得た。(UPLC−MS3)tR1.2
5分;MS m/z[M+H]+500.3。
[実施例188]
2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒ
ドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
OAc中に懸濁させ、75℃で20分間加熱し、次いで冷却し、濾過して、標題化合物を
得た。(UPLC−MS3)tR1.01分;MS m/z[M+H]+520。
[実施例193]
シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−
3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
接得た。(UPLC−MS3)tR0.84分;MS m/z[M+H]+506。
[実施例196]
−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチ
ル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
チル)アミノ)−5−シアノピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−(
(4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8
−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体120C、1.3g、2.19m
mol)のTHF(20ml)中溶液に加えた。室温で1時間撹拌した後、飽和NaHC
O3水溶液を加え、混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、M
gSO4で脱水し、蒸発させた。残留物をEt2Oで摩砕して、標題化合物を白色固体と
して得た。(UPLC−MS3)tR0.90分;MS m/z[M+H]+549。
[実施例197]
−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4
−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メ
チル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(実施
例196、1.11g、2.02mmol)のDCM(10ml)中溶液を、CF3CO
2H(1.56ml、20.23mmol)で処理した。反応混合物を48時間撹拌した
。反応物を、飽和Na2CO3溶液を加えることによりクエンチした。反応混合物を16
時間撹拌した。水溶液をDCM(2回)で抽出し、合わせた有機抽出物を減圧下に濃縮し
た。固体を1滴のMeOHを含む最少量のDCMに溶解し、次いでEt2Oを加えて沈殿
物を得、これを濾過した。固体をEt2Oで摩砕し、濾過して、標題化合物を得た。(U
PLC−MS3)tR0.56分;MS m/z[M+H]+493。
[実施例199]
ル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒド
ロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
OAc中に懸濁させ、85℃で30分間撹拌し、次いで室温に冷却し、濾過して、標題化
合物を得た。(UPLC−MS3)tR0.63分;MS m/z[M+H]+494。
[実施例201]
ド[2,3−b]アゼピン−9(6H)−カルボキサミド
メトキシメチル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−9(6H
)−カルボキサミド(中間体236、29mg、0.079mmol)のTHF(0.9
ml)中溶液に加えた。室温で1時間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液を加え、混合
物をDCM(3回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱
水し、蒸発させた。残留物をEt2Oで摩砕して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (br s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.67 (m, 1H), 8.20
(m, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 3.73 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 1
.82 (m, 2H), 1.72 (m, 2H).
(UPLC−MS6)tR0.93分、ESI−MS 322.1[M+H]+。
[実施例202]
−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−9(6H)−カルボキサミ
ド
し脱保護化した。標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (br s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.05 (
d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.84-3.64 (br m, 2H), 3.75 (m,
2H), 3.35 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.72 (m, 2H).(UPLC−MS6
)tR0.97分、ESI−MS 396.1[M+H]+。
[実施例205]
ン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル
)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
と同様の方法で結合し、実施例201と同様の方法で脱保護化した。標題化合物を灰白色
固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.00 (s
, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.3
3 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.25 (s, 3H),
1.95 (m, 2H), 1.34 (d, 3H).
(UPLC−MS6)tR0.82分、ESI−MS 522.2[M+H]+。
−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキ
ソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2
H)−カルボキサミドの遊離塩基型から、適切な対イオンを用いて沈殿させることにより
調製した。
溶液(0.1M、2.0ml、0.200mmol)を、室温で(R)−N−(5−シア
ノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホ
ルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジ
ヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(103mg、0.197
mmol)のアセトン(4ml)中懸濁液に加えた。混合物を55℃に加温し、超音波処
理しながらこの温度で2.5時間維持し、次いで5℃にゆっくり冷却した。生成した沈殿
物を濾取し、40℃で真空下に乾燥して、標題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.99 (s
, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.5
9 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.66 (m, 2H),
2.26 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.34 (d, 3H).
.1M、2.0ml、0.200mmol)を、室温で(R)−N−(5−シアノ−4−
((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−
6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−
1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(100mg、0.192mmol
)のアセトン(4ml)中懸濁液に加えた。混合物を55℃に加温し、超音波処理しなが
らこの温度で2.5時間維持し、次いで室温にゆっくり冷却した。5℃で18時間静置し
た後、n−ヘキサン(6ml)を加え、固体を濾取し、次いで真空下で乾燥して、標題化
合物を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.80 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.98 (s
, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.86 (m, 1H), 4.0
0 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.36 (br, m, 5H), 3.32 (s, 3H), 2.94 (s,
2H), 2.90 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.34 (d, 3H).
.1M、2.0ml、0.200mmol)を、室温で(R)−N−(5−シアノ−4−
((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−
6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−
1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(100mg、0.192mmol
)のアセトン(4ml)中懸濁液に加えた。混合物を55℃に加温し、超音波処理しなが
らこの温度で2.5時間維持し、次いで室温にゆっくり冷却した。5℃で18時間静置し
た後、固体を濾取し、アセトンで洗浄し、次いで真空下で乾燥して、標題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.81 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.98 (s
, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.85 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.3
2 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.73 (d, 2H), 2.70 (m, 2H),
2.64 (d, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.34 (d, 3H).
(0.1M、2.0ml、0.200mmol)を、室温で(R)−N−(5−シアノ−
4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミ
ル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒド
ロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(100mg、0.192mm
ol)のアセトン(4ml)中懸濁液に加えた。混合物を55℃に加温し、超音波処理し
ながらこの温度で2.25時間維持し、次いで室温に冷却した。n−ヘキサン(6ml)
を加え、固体を濾取し、次いで真空下で乾燥して、標題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.99 (s
, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.5
9 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.66 (m, 2H),
2.61 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.34 (d, 3H).
[実施例216]
イル)−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジ
ヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド
脱保護化した。標題化合物をベージュ色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.45 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.38 (s
, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.2
7 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.93 (m, 2H),
1.53 (d, 6H).(UPLC−MS6)tR0.64分、ESI−MS 491.3[M+
H]+。
[実施例220]
イル)−6−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,
8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド
脱保護化した。標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.46 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.39 (s
, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.70 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.3
0 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 1.90-2.01 (m, 4H), 1.53 (d, 6H).(UPL
C−MS6)tR0.80分、ESI−MS 462.3[M+H]+。
[実施例222]
ル)カルバモイル)−2−ホルミル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリ
ジン−3−イル)メチル)−1−メチル−3−オキソピペラジン1−オキシド
5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミ
ル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒド
ロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(実施例83、20mg、0.
039mmol)のCHCl3(0.1ml)中溶液に加えた。20分間撹拌した後、混
合物を室温に加温し、更に2時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHC
O3水溶液で洗浄した。水層をDCM(2回)で逆抽出した。合わせた有機層をNa2S
O4で脱水し、蒸発させた。残留物をEt2Oで摩砕して、標題化合物を薄紫色固体とし
て得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.03 (s
, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.99 (m, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.36 (d, 1H), 3.9
0-4.03 (m, 3H), 3.79 (m, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.24-3.3
7 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.86 (m, 2H), 1.94 (m, 2H).
(UPLC−MS6)tR0.67分、ESI−MS 523.3[M+H]+。
[実施例225]
ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチ
ル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド
および実施例201と同様の方法で結合し脱保護化した。標題化合物を白色固体として得
た。(UPLC−MS6)tR0.83分、ESI−MS 532.3[M+H]+。
[実施例226]
ホルミル−2−メチル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル
)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド
および実施例201と同様の方法で結合し脱保護化した。標題化合物を薄黄茶褐色固体と
して得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.94 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.97 (s
, 1H), 7.60 (s, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.37 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.3
6 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 3.04-3.13 (m, 1H), 2.91-2.98 (m, 1H), 2.6
4 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.88-2.00 (m, 2H), 1.19 (d, 3H).
(UPLC−MS6)tR0.82分、ESI−MS 522.3[M+H]+。
[実施例227]
2−メチル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4
−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド
よび実施例201と同様の方法で結合し脱保護化した。標題化合物を薄茶褐色固体として
得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.91 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.97 (s
, 1H), 7.60 (s, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.88 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.0
7 (s, 2H), 3.03-3.12 (m, 1H), 2.91-2.98 (m, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.8
8-1.99 (m, 2H), 1.41 (d, 3H), 1.40 (d, 3H), 1.19 (d, 3H).
(UPLC−MS6)tR0.94分、ESI−MS 506.3[M+H]+。
[実施例228]
)−7−ホルミル−2−メチル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル
)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド
保護化した。標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.58 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.57 (s
, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.4
1 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.27-3.32 (m, 2H), 3.02-3.14 (m, 3H), 2.90-2.97 (m, 1H)
, 2.59-2.70 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.86-1.98 (m, 2H), 1.18 (d, 3H).(UPLC−
MS6)tR0.76分、ESI−MS 521.3[M+H]+。
[実施例229]
イル)−7−ホルミル−6−((3−ヒドロキシ−4−メチル−2−オキソピペラジン−
1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキ
サミド
イル)カルバモイル)−2−ホルミル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチ
リジン−3−イル)メチル)−1−メチル−3−オキソピペラジン1−オキシド(実施例
222、5mg、0.01mmol)のDMSO(1ml)中溶液を、室温で撹拌した。
30時間後、反応混合物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー:1:1アセトニト
リル/水(10mM NH4OAc、0.02%TFAを含む)で溶出するAtlant
is C18 T3カラム(3.5um、4.6×150mm、45℃)により精製した
。生成物含有フラクションを蒸発させて、標題化合物を灰色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.54 (s
, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.11 (d, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.3
9 (d, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.17 (m, 2H),
3.06 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.94 (m, 2H).(UPLC
−MS6)tR0.79分、ESI−MS 523.3[M+H]+。
[実施例234]
ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキサミド。
固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.96 (s,
1H), 7.93 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 1.40
(d, 6H).
(UPLC−MS6)tR1.08分、ESI−MS 352.2[M+H]+。
[実施例236]
−1−イル)メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−1−カ
ルボキサミド)ピリジン−4−イル)アミノ)エチル水素スルフェート
N−(5−シアノ−4−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7
−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4
−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(実施例197、12
0mg、0.24mmol)のDMF(2ml)中撹拌溶液に加えた。反応混合物を50
℃で3時間加熱し、次いで冷却し、反応混合物を逆相精製(RP3)に直接使用した。生
成物含有フラクションを合わせ、部分的に蒸発させてCH3CNを除去し、4℃で18時
間静置した。次いで標題化合物を白色固体として得、続いて濾過し、乾燥した。(UPL
C−MS6)tR0.52分、ESI−MS 573.1、[M+H]+。
[実施例237]
−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)
メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド
2Oで摩砕して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.63 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00 (s,
1H), 7.65 (s, br, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.11 (s, br, 2H), 4.15 - 4.10 (m, 2H), 3.41
- 3.36 (m, 2H), 3.26 - 3.21 (m, 2H), 2.98 - 2.93 (m, 2H), 2.71 - 2.66 (m, 2H),
2.62 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.11 - 2.05 (m, 2H).
(UPLC−MS3)tR0.88分、ESI−MS 515.3、[M+H]+。
[実施例239]
ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナ
フチリジン−1(2H)−カルボキサミド
合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 室温での回転異性体の混合物を示した, δ 13.95および13.80
(s, 1H), 10.29および10.28 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 - 7.29 (m, 2
H), 7.27 (s, 1H), 7.08 - 7.05 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.08および5.01 (s, 2H), 4.1
8 - 4.10 (m, 2H), 3.07 - 2.93 (m, 5H), 2.22 (s, 3H), 2.13 - 2.05 (m, 2H).(UP
LC−MS3)tR1.12分、ESI−MS 505.2、[M+H]+。
[実施例240]
−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−
1(2H)−カルボキサミド
合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (室温での回転異性体の混合物を示した) δ 13.90および13.
87 (s, 1H), 10.12および10.10 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.61および7.57
(s, 1H), 4.97および4.89 (s, 2H), 4.06 - 3.97 (m, 2H), 3.85 - 3.72 (m, 1H), 3.02
および2.53 (s, 3H), 3.01 - 2.54 (m, 2H), 2.14および1.99 (s, 3H), 2.02 - 1.95 (m,
2H), 1.46 (d, 6H).(UPLC−MS3)tR1.17分、ESI−MS 467.1
、[M+H]+。
[実施例242]
(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−7−ホルミル
−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド
して得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.44 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.84 (s
, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.94 (t, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.54 (t, 2
H), 3.40 (q, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.76 - 2.59 (m, 4H), 2.07 - 1.75 (
m, 3H), 1.58 (t, 2H), 0.89 (d, 6H).
[実施例245]
ホルミル−6−((3,3,4−トリメチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル
)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド
ヘキサンの混合物から結晶化して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.48 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.52 (s
, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.99 (t, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.00 - 3.93 (m, 2H), 3.53 (t, 2
H), 3.39 (q, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.25 (t, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.26 (
s, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.24 (s, 6H).
[実施例249]
ホルミル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8
−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
アミノ)ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−(テトラヒドロ−2H
−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボ
キサミド(中間体310、640mg、0.689mmol)のTHF(6ml)および
水(2ml)中溶液に加えた。室温で4時間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液を加え
、混合物をDCMで抽出し、有機層をMgSO4で脱水し、蒸発させた。残留物をEtO
Acで摩砕し、次いで濾過して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.58 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.95 (s
, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.96 (t, br, 1H), 3.99 - 3.94 (m, 4H), 3.88 (t, 1H), 3.56 -
3.31 (m, 6H), 3.30 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 1.98 - 1.93 (m, 2H), 1.81 - 1.69 (m,
2H), 1.68 - 1.61 (m, 2H).(UPLC−MS3)tR1.06分;ESI−MS 46
5.3[M+H]+。
[実施例250]
(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ
−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
−(ジメトキシメチル)−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3
,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間体314、
25.6mg、0.049mmol)のTHF(250μL)および水(250μL)中
溶液に、室温で37%HCl水溶液(81μL、0.984mmol)を加えた。反応混
合物を室温で2時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液を加えることによりクエンチし、D
CMで希釈した。相を分離し、水相をDCM(2回)で抽出した。合わせた有機層を、N
a2SO4を用いて乾燥し、濾過し、溶媒を濃縮した。粗生成物を懸濁させ、EtOAc
/ヘプタン(1:1)中で超音波処理した。固体を濾過し、乾燥して、標題化合物を黄色
固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.89分、ESI−MS 475.3[M
+H]+。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.06 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.56 (s, 1H),
7.49 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.12 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.65 (t, 2
H), 3.54 - 3.47 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.96 (t, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.11 - 2.04 (
m, 2H).
[実施例251]
ホルミル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,
8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
し、n−ヘキサンを加えることにより沈殿させた。固体を濾過し、乾燥して、標題化合物
を黄色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.89分、ESI−MS 461.
1[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.71 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.27 (s
, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.1
4 - 4.07 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.66 - 3.61 (m, 2H), 3.52 - 3.45 (m, 2H), 3.41 (
s, 3H), 2.96 (t, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 2H).
[実施例252]
ホルミル−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフ
チリジン−1(2H)−カルボキサミド。
1酢酸エチルで摩砕し、超音波処理し、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、標題化
合物をベージュ色固体として得た。(UPLC−MS3)tR1.00分、ESI−MS
478.2[M+H]+。
[実施例253]
ホルミル−6−(チオフェン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−
1(2H)−カルボキサミド。
OH(2〜3%)の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
した。粗生成物をヘキサン4:1酢酸エチル(7.5ml)で摩砕し、超音波処理し、濾
過し、乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。(UPLC−MS3)tR1.13
分、ESI−MS 463.2[M+H]+。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.15 (s, 1
H), 8.38 (br s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 5.3
7 (s, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.49 - 3.41 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.91 (
t, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 2H).
[実施例254]
ホルミル−6−(1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチ
リジン−1(2H)−カルボキサミド。
に懸濁させ、超音波処理し、濾過し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。(U
PLC−MS3)tR0.74分、ESI−MS 447.1[M+H]+。1H NMR (60
0 MHz, CDCl3) δ 13.36 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.58
(s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 5.34 - 5.28 (m, 1H), 4
.16 - 4.11 (m, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.51 - 3.44 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.01 (t, 2H
), 2.14 - 2.07 (m, 2H).
[実施例256]
ホルミル−6−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1
(2H)−カルボキサミド。
酸エチル(5:1)中に懸濁させ、超音波処理し、濾過し、乾燥して、標題化合物を黄色
固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.90分、ESI−MS 458.1[M
+H]+。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.12 (s, 1H), 8.72 - 8.68 (m, 1H), 8.63 -
8.59 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.4
5 - 7.39 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.16 - 4.11 (m, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.52 - 3.46 (
m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.00 (t, 2H), 2.14 - 2.06 (m, 2H).
[実施例257]
ホルミル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロ−1,
8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
し、n−ヘキサンを加えることにより沈殿させ、固体を濾過し、乾燥して、標題化合物を
黄色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.93分、ESI−MS 461.2
[M+H]+。
[実施例260]
ホルミル−6−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3,4−
ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
に懸濁させ、超音波処理し、濾過し、EtOAcで洗浄し、乾燥して、標題化合物を黄色
固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.85分、ESI−MS 462.1[M
+H]+。
[実施例261]
イル)−7−ホルミル−6−(3−メチル−2−オキソピロリジン−1−イル)−3,4
−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−(3−メチル−2−オキソピロリジン−1−
イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中間
体330、63mg、0.120mmol)のTHF(0.9ml)および水(0.3m
L)中溶液に、室温で37%HCl水溶液(0.1mL、3.29mmol)を加え、反
応混合物を4時間撹拌した。反応混合物を、飽和Na2CO3水溶液を加えることにより
クエンチし、DCMで希釈した。相を分離し、水相をDCMで抽出した。合わせた有機層
を、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、溶媒を濃縮した。粗生成物をDCMおよびE
tOAcから沈殿させ、濾過し、乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。(UPL
C−MS3)tR0.91分、ESI−MS 478.3[M+H]+。1H NMR (600 MH
z, DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.54 (s,
1H), 6.96 (t, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 3.89 - 3.81 (m, 1H), 3.79 - 3.72 (m, 1H
), 3.57 - 3.50 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.69 -
2.59 (m, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.1
9 (d, 3H).
[実施例262]
ホルミル−6−(3−オキソモルホリノ)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−
1(2H)−カルボキサミド。
EtOAcから沈殿させ、固体を濾過し、乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。
(UPLC−MS3)tR0.80分、ESI−MS 480.2[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.24 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.95 (s,
1H), 7.54 (s, 1H), 6.96 (t, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.04 (t, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 2H
), 3.74 (t, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.95 (t, 2H),
2.02 - 1.90 (m, 2H).
[実施例263]
ホルミル−6−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−
ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
OAcから沈殿させ、濾過し、乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。(UPLC
−MS3)tR0.80分、ESI−MS 466.2[M+H]+。1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.53 (s, 1
H), 6.95 (t, 1H), 4.53 (dd, 2H), 4.06 (dd, 2H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 3.53 (t, 2H
), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 2H).
[実施例264]
ル−6−(テトラヒドロフラン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン
−1(2H)−カルボキサミド。
キシピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−(テトラヒドロフラン−3
−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(中
間体336、157mg、0.314mmol)のTHF(1.2ml)およびH2O(
0.4ml)中溶液に加えた。室温で5時間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液を加え
、混合物をEtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2
SO4で脱水し、蒸発させた。残留物をEt2Oで摩砕して、標題化合物を白色固体とし
て得た。(UPLC−MS3)tR1.21分、ESI−MS 436.3[M+H]+
。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.85 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.91
(s, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.91-3.99 (m, 4H), 3.79 (m, 1
H), 3.63 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.88-2.00 (m, 3H), 1.37 (d, 6H).
[実施例265]
ペリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボ
キサミド。
)カルバモイル)−2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8
−ナフチリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(中間体338、55m
g)およびジオキサン中4N HCl(0.35ml)の混合物を、室温で撹拌した。3
時間後、更にジオキサン中4 NHCl(0.15ml)を加えた。5時間後、反応混合
物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、DCM(3回)で抽出した。合わせた有機相をN
a2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物をEt2Oで摩砕して、標題化合物を白色固体
として得た。(UPLC−MS3)tR0.80/0.81分(幅広シグナル)、ESI
−MS 449.6[M+H]+。
1H NMR(600MHz、DMSO−d6)は、13.92および13.95ppm
でのシグナルの積分により決定される通り、標題化合物(少量)と対応する「二環式[3
.2.2]」ヘミアミナール(多量)との約0.07:1比での部分的に重なった混合物
であることを示した。δ多量:13.95 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (s,
1H), 5.72 (d, 1H), 5.37 (d, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.08
(m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1
.90 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.39 (d, 6H).δ少量(全て
のシグナルが目に見えるわけではない):13.92 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.59 (s, 1H)
, 7.96 (s, 1H), 5.76 (s, 1H).
[実施例266]
ホルミル−6−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−3,4−ジヒ
ドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
して得た。(UPLC−MS3)tR0.71分、ESI−MS 566.6[M+H]
+。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.60 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.9
8 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 3.97 (m, 2H),
3.65 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.95 (m,
2H), 2.83 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.66-1.80 (m, 4H).
[実施例267]
(1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)−7−ホルミル−3,4−
ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド。
して得た。(UPLC−MS3)tR0.95分、ESI−MS 528.3[M+H]
+。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.58 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.9
5 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.15 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.61 (m, 1H),
3.52 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.01 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.76 (m,
2H), 2.29 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.66 (m, 2H).
全てのアッセイは、384ウェルマイクロタイタープレートで実施した。各アッセイプ
レートに、40の試験化合物についての8点連続希釈物と、参照化合物としてのスタウロ
スポリンの4つの8点連続希釈物、さらに16の高対照物および16の低対照物を含有さ
せた。
dyne Nanodrop Express(Thermo CatX、Calipe
r Twister II)およびインキュベータ(Liconic STX40、Th
ermo Cytomat 2C450)で行った。アッセイプレートは、ウェルあたり
50nlの化合物の90%DMSO溶液の添加により調製した。キナーゼ反応の開始は、
ウェルあたり4.5μlのペプチド/ATP−溶液(50mMのHEPES、pH7.5
、1mMのDTT、0.02%のTween20、0.02%のBSA、0.6%のDM
SO、10mMのβ−グリセロリン酸、および10μMのオルトバナジウム酸ナトリウム
、16mMのMgCl2、1122μMのATP、4μMのペプチド(5−Fluo−A
hx−KKKKEEIYFFFG−NH2、Biosyntan GmbH))と、ウェ
ルあたり4.5μlの酵素溶液(50mM HEPES、pH7.5、1mMのDTT、
0.02%のTween20、0.02%のBSA、0.6%のDMSO、10mMのβ
−グリセロリン酸および10μMのオルトバナジウム酸ナトリウム、16mMのMgCl
2、6nMのFGFR4(GST−FGFR4(388−802)、昆虫細胞による発現
および親和性クロマトグラフィーによる自家製)))とを段階的に添加することによって
行った。キナーゼ反応は、30℃で60分間インキュベートし、続いてウェルあたり16
μlの停止溶液(100mMのHEPES、pH7.5、5%のDMSO、0.1%のC
aliperコーティング試薬、10mMのEDTA、および0.015%のBrij3
5)を添加して終結させた。終了したキナーゼ反応物を含んだプレートを、読取りのため
に、Caliper LC3000ワークステーションに移した。リン酸化および非リン
酸化ペプチドは、Caliperマイクロ流体モビリティーシフト技術を使用して分離し
た。簡潔に述べると、終了したキナーゼ反応物由来の試料をチップに適用した。分析物を
、チップを通じて一定のバッファーフローにより移し、基質ペプチドの移動は、そのペプ
チドの標識の蛍光シグナルによって観察する。リン酸化ペプチド(生成物)および非リン
酸化ペプチド(基質)は、それらの電荷/質量比により電場の中で分離される。キナーゼ
活性は、形成されたリン酸化ペプチドの量から計算した。IC50値は、様々な化合物濃
度での阻害%値から非線形回帰分析により決定した。
試験化合物を、DMSO(10mM)で溶解し、1.4mLの平底または特有の2D−
マトリックスを備えるV字形チューブに移した。すぐに使用しない場合は、原液を+2℃
で保存した。試験手順のために、バイアルの霜を取り除き、スキャナで次の操作ステップ
が指示されたワーキングシートを作成して識別した。
を含む最大で40種の個々の試験化合物を、8濃度(単一点)でアッセイすることが可能
であった。希釈プロトコールは、「前希釈プレート」、「マスタープレート」および「ア
ッセイプレート」の製造を含んだ。
た。全4枚の前希釈プレートを、10種の試験化合物をそれぞれプレートのA1−A10
の位置に、1種の標準化合物をA11に、および1つのDMSO対照をA12に含めて調
製した。全希釈ステップは、HamiltonSTARロボットで実施した。
の個々の化合物希釈物を、90%DMSO中の1’810、362、72.5、54.6
、14.5、2.9、0.58および0.12μMの各濃度を含む384「マスタープレ
ート」に移した。
の各化合物の希釈物を、384ウェルの「アッセイプレート」に、Humming Bi
rd 384−チャネルディスペンサーで分注することにより調製した。これらのプレー
トを直接使用し、全体積9.05μLでアッセイを行った。これにより、アッセイにおけ
る化合物の最終濃度が10、2.0、0.4、0.08、0.016、0.0032、0
.00064および0.000128μM、DMSOの最終濃度が0.5%と導かれた。
細胞のFGFR4キナーゼ活性についての読取として、FGFR4におけるチロシンリ
ン酸化含有物を測定するアッセイを行った。このために、BaF3−Tel−FGFR4
細胞株を作製した。BaF3細胞を、TEL(aa1−337)のアミノ末端部分を、膜
近傍(yuxtamembrane)ドメインを含むFGFR4の細胞質ドメインに融合させた融合タ
ンパク質をコードするレトロウイルスで安定に形質導入した。TELドメインの存在によ
り、オリゴマー化による融合FGFR4キナーゼの構成的活性化、したがってチロシン部
位での自己リン酸化が媒介される。
させ、以下のように用いた:
− 細胞処理:ウェルあたり250000個のBaF3−Tel−FGFR4細胞を、
96ウェル組織培養プレート(Corning Cat#3359)に、10%ウシ胎仔
血清、10mMのHEPES、1mMのピルビン酸ナトリウム、2mMの安定グルタミン
および1×ペニシリン−ストレプトマイシン)を補充した40μLの成長培地(RPMI
−1640(Amimed Cat#1−41F01−I)中で播種した。液体処理装置
(Velocity 11 Bravo、Agilent)を使用して、化合物の連続3
倍希釈物をDMSOで調製し、成長培地で前希釈し、その後、10μL/ウェルで細胞プ
レートに移した。1時間、37℃/5%CO2でインキュベーション後、50μLの溶解
バッファー(150mMのNaCl、20mMのTris(pH7.5)、1mMのED
TA、1mMのEGTA、1%Triton X−100、10mMのNaF、プロテア
ーゼ阻害剤(Complete Mini、Roche Cat# 118361530
01)およびホスファターゼ(phosphatase))阻害剤(供給業者の指示にし
たがってPhosphatase Inhib I、SIGMA Cat# P2850
、Phosphatase Inhib II、SIGMA Cat# P5726)を
添加し、振盪させながら300rpmで30分間、氷上でインキュベートした。次いで試
料プレートを凍結し、70℃で保存した。氷上で解凍後、試料プレートを1200rpm
で6℃において15分間、遠心分離した。
5XB−3)を、1時間、室温で、25μL/ウェルのマウス抗−H−TEL抗体(Sa
nta Cruz、Cat# sc−166835)の1:400のPBS/O希釈物で
コーティングした。150μLの3%MSD−blocker A(Cat# R93B
A−1)含有TBS−T(50mMのTris、150mMのNaCl、0.02%のT
weeen−20)を添加後、プレートを1時間、室温で振盪しながらインキュベートし
た。次いで、プレートを、200μL/ウェルのTBS−Tで3回洗浄した。次いで、5
0μLの細胞溶解物を、コーティングされたプレートに移し、15時間、4℃でインキュ
ベートし、次いで200μLのTBS−T/ウェルで3回洗浄し、25μl/ウェルのM
SD SULFOTAGGED PY20抗体(MSD Cat# R32AP−5)の
1:250のTBS−T+1% MSD Blocker A希釈物を添加した。1時間
、室温で、振盪しながらインキュベーションした後、ウェルを、200μLのTBS−T
/ウェルで3回洗浄した。150μLのMSDリードバッファー(MSD、Cat# R
92TC−2)原液の1:4ナノウォーター希釈物を添加後、電気化学発光シグナル生成
をSectorImager6000(MSD)ですぐに定量した。IC50計算:デー
タ分析においては、アッセイバックグラウンドを培地および溶解バッファーを含むが細胞
を含まないウェルで測定し、相当するバックグラウンド値を、全てのデータ点から差し引
いた。FGFR4リン酸化に対する特定の試験化合物の濃度の効果は、ビヒクルのみ(D
MSO、0.2% f.c.)で処置した細胞について得られた読取値を100とするバ
ックグラウンド補正を行った電気化学蛍光読取値の割合(%)として表す。半数最大シグ
ナル阻害(IC50)を導く化合物濃度は、標準4パラメータ曲線あてはめ(XLfit
5.4、IDBS)によって計算した。
メチレンブルー染色増殖アッセイ(MBS):化合物の細胞増殖に対する効果は、医薬
基盤研究所生物資源細胞バンク(Japanese Collection of Re
search Bioresources Cell Bank、Cat# JCRB0
403)から取得し、事業者が推奨する培地(DMEM高グルコース(Amimed C
at# 1−26F01−I)、10%ウシ胎仔血清(Invitrogen Cat#
16140−071)、1mMのピルビン酸ナトリウム(Amimed Cat# 5
−60F00−H)、1×ペニシリン/ストレプトマイシン(Amimed Cat#
4−01F00−H))中で、37℃、湿潤5%CO2インキュベータ下で培養したHu
H−7肝細胞癌細胞を使用して評価した。詳細には、三重反復で、5000細胞/ウェル
を、96ウェル組織培養プレート(TPP Cat# 92696)に、全培地体積10
0μl/ウェルで播種し、化合物の漸増希釈物またはDMSOを24時間後に添加した。
化合物の添加から72時間後、細胞を25μL/ウェルの20%グルタルアルデヒド(S
igma Aldrich Cat# G400−4)を添加して固定し、室温で10分
間インキュベートした。細胞を、H2O、200μL/ウェルで3回洗浄し、100μL
/ウェルの0.05%メチレンブルー(ABCR GmbH Cat# AB11790
4)を用いて室温で10分間染色した。細胞を、H2O、200μL/ウェルで3回洗浄
し、次いで200μL/ウェルの3%HCl(Fluka Cat# 84422)を添
加し、振盪させながら室温で30分間溶解させた。光学濃度は、A650nmで測定した
。DMSO処理細胞に対して50%増殖阻害を示す化合物の濃度を、XLFitソフトウ
ェアを使用して測定した(IC50)。
は、医薬基盤研究所生物資源細胞バンク(Cat# JCRB0403)から取得し、事
業者が推奨する培地(DMEM高グルコース(Amimed Cat# 1−26F01
−I)、10%ウシ胎仔血清(Invitrogen Cat# 16140−071)
、1mMのピルビン酸ナトリウム(Amimed Cat# 5−60F00−H)、1
×ペニシリン/ストレプトマイシン(Amimed Cat# 4−01F00−H))
中で、37℃、湿潤5%CO2インキュベータ下で培養したHuH−7肝細胞癌細胞を使
用して評価した。化合物で媒介された、細胞増殖/生存能の抑制は、CellTiter
−Glo(CTG)試薬(Promega、Cat# G7573)を使用して、細胞の
ATPレベルを定量することによって評価する。簡潔には、細胞を、3’000細胞/ウ
ェル/80μL新鮮培地で組織培養処理96ウェルプレート(Costar Cat#3
904)に播種し、その最終目的濃度の5倍で化合物希釈物を含有する20μLの培地を
添加する。用量応答効果は、試験化合物の3倍連続希釈で、10μMから開始して、評価
する。細胞を37℃、5%CO2下で3日間インキュベートした後、細胞の生存能に対す
る阻害剤の効果を、ベンダーマニュアルにしたがって、50μLのCTGを添加して、蛍
光測定(積分時間:500ms)により、対応する備え付けのマルチモードプレートリー
ダー(M200Pro、TECAN、Switzerland)を使用して定量する。デ
ータ分析においては、培地を含むが細胞を含まないウェルで測定されたアッセイバックグ
ラウンド値を、全てのデータ点から差し引いている。細胞抑制性化合物と細胞毒性性化合
物の区別を可能にするために、生存細胞数を、別個の細胞プレートを使用して、化合物の
添加時に観察される生存細胞数(0日目)と比較して評価する。細胞増殖/生存能に対す
る特定の試験化合物の濃度の効果は、ビヒクルのみ(DMSO、0.1% f.c.)で
処置した細胞について得られた値を100%、一方、培地のみを含み細胞は含まないウェ
ルの値を−100%に設定したバックグラウンドおよび0日目補正を行った蛍光読取値に
対する割合(%)として示す。半数最大成長阻害(GI50)を導く化合物濃度は、標準
4パラメータ曲線あてはめ(XLfit 5.2.、IDBS、UK)を使用して決定す
る。
実施例66の細胞BaF3 FGFR4アッセイに関して:>3000および>3000
nMのIC50値。実施例236に関して、細胞BaF3 FGFR4アッセイで測定さ
れ、上記表に示したIC50値に加えて、>3000nMのIC50値が2回測定された
。化合物(S)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−N−(4−((テトラヒド
ロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナ
フチリジン−1(2H)−カルボキサミドおよびN−(5−シアノ−4−(2−メトキシ
エトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−オキソピロリジン−1−
イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミ
ドは、上記の生化学アッセイにおいて、IC50>1μMの効果を示す。好ましくは(S
)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−N−(4−((テトラヒドロフラン−3
−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−
1(2H)−カルボキサミドおよびN−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピ
リジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル
)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドは、本発明
の一部でない。
4および/または細胞BaF3 FGFR4アッセイにおいてFGFR4阻害活性(生化
学IC50(nM))および(細胞のIC50(nM))を、それぞれ以下のように示し
た:
N−(5−シアノ−4−イソブトキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒド
ロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミ
ド、(UPLC−MS 6)tR0.78、ESI−MS 425.3、[M+H]+、
生化学IC50:100、細胞のIC50:2480;
N−(5−シアノ−4−(モルホリン−2−イルメトキシ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(
2H)−カルボキサミド;(UPLC−MS 6)tR 0.63,ESI−MS 45
3.4,[M+H]+;生化学IC50:350;
N−(5−シアノ−4−エチルピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシ
メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;L
CMS(UPLC−MS 6)tR 1.02,ESI−MS 366.2,[M+H]
+;生化学IC50:960;
N−(5−シアノ−4−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6
−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1
(2H)−カルボキサミド;(UPLC−MS 6)tR 0.91,ESI−MS 4
17.2,[M+H]+;生化学IC50:1.0;細胞のIC50:5.5;
N−(5−シアノ−4−エトキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メ
チル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチ
リジン−1(2H)−カルボキサミド;(LCMS(UPLC−MS 7)tR 0.8
1分,ESI−MS 478.3,[M+H]+;生化学IC50:1.3;細胞のIC
50:6.9;
N−(5−シアノ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホ
ルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジ
ヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−M
S 7)tR 0.79分,ESI−MS 514.3,[M+H]+;生化学IC50
:1.2;細胞のIC50:6.7;
N−(5−シアノ−4−(2−フルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル
−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ
−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 7
)tR 0.75分,ESI−MS 496.3,[M+H]+;生化学IC50:2.
4;細胞のIC50:7.1;
N−(5−シアノ−4−エチルピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチ
ル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリ
ジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 7)tR 0.88,
ESI−MS 462.2,[M+H]+;生化学IC50:8.9;細胞のIC50:
22.5;
(S)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリジ
ン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−オキソモルホリノ)メチル)−3,4−ジ
ヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−M
S 6)tR 0.96,ESI−MS 508.2,[M+H]+;生化学IC50:
2.5;細胞のIC50:5.7;
(R)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリジ
ン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−オキソモルホリノ)メチル)−3,4−ジ
ヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−M
S 6)tR 0.95,ESI−MS 508.3,[M+H]+;生化学IC50:
2.4;細胞のIC50:4.6;
(S)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジ
ン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−
ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−
MS 7)tR 1.02,ESI−MS 481.4,[M+H]+;生化学IC50
:4.0;細胞のIC50:12.1;
(R)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリジ
ン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−
ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−
MS 7)tR 0.98分,ESI−MS 480.4,[M+H]+;生化学IC5
0:1.8;細胞のIC50:4.5;
(S)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリジ
ン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−
ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−
MS 6)tR 0.98分,ESI−MS 480.4,[M+H]+;生化学IC5
0:1.0;細胞のIC50:4.2;
(S)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル
)−6−((3−(ジメチルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−7
−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
LCMS(UPLC−MS 6)tR 0.72分,ESI−MS 521.3,[M+
H]+;生化学IC50:0.9;細胞のIC50:5.3;
S)−N−(5−シアノ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)−
7−ホルミル−6((3−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−3
,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド、LCMS(UP
LC−MS6)MeOH中で調製した試料:tR0.86および0.91、ESI−MS
533.4、[M+MeOH+H]+および501.4、[M+H]+、生化学IC5
0:4.8、細胞のIC50:13.5;
(R)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル
)−6−((3−(ジメチルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−7
−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
LCMS(UPLC−MS 6)tR 0.73分,ESI−MS 521.3,[M+
H]+;生化学IC50:1.6;細胞のIC50:3.9;
(R)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジ
ン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−
ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−
MS 6)tR 1.01分,ESI−MS 481.4,[M+H]+;生化学IC5
0:0.5;細胞のIC50:3.7;
(R)−N−(5−シアノ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)
−7−ホルミル−6−((3−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)
−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(
UPLC−MS 7)tR 0.91,ESI−MS 501.4,[M+H]+;生化
学IC50:3.7;細胞のIC50:7.9;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル
−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジ
ン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 7)tR 0.95,E
SI−MS 467.4,[M+H]+;生化学IC50:2.1;細胞のIC50:5
.0;
d3−(R)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)
ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチ
ル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド LCM
S(UPLC−MS 6)tR 1.02,ESI−MS 496.4,[M+H]+;
生化学IC50:0.5;細胞のIC50:5.0;
d3−(R)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)
ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3
,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UP
LC−MS 7)tR 1.00,ESI−MS 484.4,[M+H]+;生化学I
C50:0.3;細胞のIC50:4.7;
d3−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)
−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3
,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UP
LC−MS 6)tR 0.70,ESI−MS 510.3,[M+H]+;生化学I
C50:0.4;細胞のIC50:4.6;
N−(5−シアノ−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−
6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カ
ルボキサミド;(UPLC−MS 6)tR 0.93,0.95分;ESI−MS 3
95.1[M+H]+;生化学IC50:2.0;細胞のIC50:8.6;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナ
フチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 0.
90分;ESI−MS 466.2[M+H]+;生化学IC50:1.4;細胞のIC
50:5.7;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒ
ドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサ
ミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 0.99分;ESI−MS 396.2[
M+H]+;生化学IC50:2.8;細胞のIC50:9.1;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((
4−メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−
ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 1
.02分;ESI−MS 492.1[M+H]+;生化学IC50:1.7;細胞のI
C50:17.0;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((
4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン
−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 0.88分;E
SI−MS 478.2[M+H]+;生化学IC50:3.0;細胞のIC50:55
.5;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−((4−メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−
ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−
MS 6)tR 0.83分;ESI−MS 507.3[M+H]+;生化学IC50
:1.3;細胞のIC50:7.1;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1
,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)t
R 0.91分;ESI−MS 478.2[M+H]+;生化学IC50:1.1;細
胞のIC50:3.6;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((
2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン
−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 1.08分;E
SI−MS 463.1[M+H]+;生化学IC50:0.7;細胞のIC50:7.
0;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((
2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリ
ジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 1.07分
;ESI−MS 465.2[M+H]+;生化学IC50:1.3;細胞のIC50:
5.6;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((
3−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン
−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 0.96分 E
SI−MS 478.1[M+H]+;生化学IC50:1.6;細胞のIC50:23
.5;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−((N−メチルプロピオンアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8
−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR
0.96分;ESI−MS 480.2[M+H]+;生化学IC50:0.6;細胞の
IC50:4.0;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−((N−メチルイソブチルアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8
−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR
1.04分;ESI−MS 494.3[M+H]+;生化学IC50:1.2;細胞の
IC50:5.9;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((
N−メチルイソブチルアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1
(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 1.20分;ESI
−MS 479.3[M+H]+;生化学IC50:1.2;細胞のIC50:12.5
;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((
N−メチルプロピオンアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1
(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 1.14分;ESI
−MS 465.3[M+H]+;生化学IC50:0.9;細胞のIC50:18.5
;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((
N−イソプロピルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−
1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 1.18分;ES
I−MS 479.3[M+H]+;生化学IC50:1.1;細胞のIC50:13.
2;
N−(4−(tert−ブチルアミノ)−5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミ
ル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒド
ロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS
6)tR 0.90分;ESI−MS 505.3[M+H]+;生化学IC50:1.
8;細胞のIC50:11.5;
N−(5−シアノ−4−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)ピリジン−
2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メ
チル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LC
MS(UPLC−MS 3)tR 0.68分,ESI−MS 521.3[M+H]+
;生化学IC50:0.9;細胞のIC50:4.8;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−
((2−(ジメチルアミノ)−N−メチルアセトアミド)メチル)−7−ホルミル−3,
4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;(UPLC−MS
6)tR 0.70分,ESI−MS 509.4[M+H]+;生化学IC50:0
.2;細胞のIC50:6.1;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−
((2−(ジメチルアミノ)−N−エチルアセトアミド)メチル)−7−ホルミル−3,
4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;(UPLC−MS
6)tR 0.74分,ESI−MS 523.4[M+H]+;生化学IC50:0
.5;細胞のIC50:5.5;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−
((N−エチルアセトアミド)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナ
フチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 0.
95分,ESI−MS 480.4[M+H]+;生化学IC50:0.9;細胞のIC
50:4.5;
N−(5−シアノ−4−(エチルアミノ)ピリジン−2−イル)−6−((2−(ジメチ
ルアミノ)−N−エチルアセトアミド)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1
,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)t
R 0.76分,ESI−MS 493.3[M+H]+;生化学IC50:0.2;細
胞のIC50:10.2;
N−(5−シアノ−4−(エチルアミノ)ピリジン−2−イル)−6−((2−(ジメチ
ルアミノ)−N−メチルアセトアミド)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1
,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)t
R 0.72分,ESI−MS 479.3[M+H]+;生化学IC50:0.2;細
胞のIC50:3.6;
N−(5−シアノ−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−2−イル)−6−((2−(
ジメチルアミノ)−N−エチルアセトアミド)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒド
ロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS
6)tR 0.84分,ESI−MS 507.3[M+H]+;生化学IC50:0.
8;細胞のIC50:10.4;
N−(5−シアノ−4−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル)−6−((2−(ジメチ
ルアミノ)−N−エチルアセトアミド)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1
,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)t
R 0.71分,ESI−MS 479.2[M+H]+;生化学IC50:12.0;
細胞のIC50:13.0;
N−(5−シアノ−4−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル)−6−((2−(ジメチ
ルアミノ)−N−メチルアセトアミド)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1
,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)t
R 0.64分,ESI−MS 465.3[M+H]+;細胞のIC50:11.3;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−
(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(
2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 4)tR 1.12分;ESI−
MS 431.3[M+H]+;生化学IC50:0.0;細胞のIC50:9.5;
(S)−N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン
−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−
ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;(UPLC−MS 4)tR 1.12分
;MS m/z[M+H]+ 431.3:;生化学IC50:19.5;細胞のIC5
0:58.0;
N−(5−シアノ−4−((1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2
−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフ
チリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 0.8
4分;MS m/z[M+H]+ 485.4;生化学IC50:3.4;細胞のIC5
0:48.5;
N−(4−クロロ−5−シアノピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−
ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;L
CMS(UPLC−MS 3)tR 1.26分;MS m/z[M+H]+ 392.
2/394.2;生化学IC50:57.0;細胞のIC50:223;
N−(5−シアノ−4−(3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロポキシ)ピリ
ジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,
8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR
0.88分;MS m/z[M+H]+ 487.3;生化学IC50:3.1;細胞
のIC50:40.3;
N−(5−シアノ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)−
6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−
1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 1.22分;MS
m/z[M+H]+ 456.2;生化学IC50:110;細胞のIC50:165
;
N−(5−シアノ−4−イソブトキシピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)
−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミ
ド;(UPLC−MS 3)tR 1.34分;MS m/z[M+H]+ 430.3
;生化学IC50:30.0;細胞のIC50:139;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル
)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサ
ミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 1.26分;MS m/z[M+H]+
416.2;生化学IC50:1.2;細胞のIC50:21.0;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシプロピル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6
−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1
(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 1.17分;MS
m/z[M+H]+ 445.2;生化学IC50:1.1;細胞のIC50:18.8
;
N−(5−シアノ−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−2−イル)−6−(ジフルオ
ロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カ
ルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 4)tR 1.23分;MS m/z[M+
H]+ 415.2;生化学IC50:1.3;細胞のIC50:20.3;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシ−2−メチルプロピル)アミノ)ピリジン−2
−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフ
チリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 1.2
4分;MS m/z[M+H]+ 459.3;生化学IC50:5.9;細胞のIC5
0:37.0;
N−(5−シアノ−4−((1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)アミノ)ピ
リジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1
,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)t
R 1.29分;MS m/z[M+H]+ 459.2;生化学IC50:4.3;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリミジン−2−イル)−6−(ジフ
ルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)
−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 1.03分;MS m/z[
M+H]+ 433.2;生化学IC50:28.0;
N−(5−シアノ−4−(モルホリン−2−イルメトキシ)ピリジン−2−イル)−6−
(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(
2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 0.82分;MS m
/z[M+H]+ 473.3;細胞のIC50:10.8;
N−(5−シアノ−4−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)ピリジン−
2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナ
フチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 1.
10分;MS m/z[M+H]+ 445.3;生化学IC50:1.6;細胞のIC
50:10.3;
d3−(R)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)
ピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−
1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)
tR 1.19分;MS m/z[M+H]+ 449;生化学IC50:0.1;細胞
のIC50:9.7;
(R)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリジ
ン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8
−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR
1.17分;MS m/z[M+H]+ 445;生化学IC50:1.2;細胞のIC
50:19.0;
N−(5−シアノ−4−(((4−メチルモルホリン−2−イル)メチル)アミノ)ピリ
ジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4
−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC
−MS 3)tR 0.64分;MS m/z[M+H]+ 521.3;生化学IC5
0:2.6;細胞のIC50:21.0;
N−(5−シアノ−4−イソブトキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N
−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H
)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 1.17分;MS m/z
[M+H]+ 465.3;生化学IC50:1.3;細胞のIC50:6.0;
d3−(R)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)
ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−オキソモルホリノ)メチル)−3,
4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPL
C−MS 7)tR 0.98,ESI−MS 512.4,[M+H]+;生化学IC
50:0.2;細胞のIC50:3.7;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシ−2−メチルプロピル)アミノ)ピリジン−2
−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒド
ロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS
3)tR 1.03分;MS m/z[M+H]+ 494.3;生化学IC50:0.
7;細胞のIC50:4.9;
(S)−N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン
−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジ
ヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−M
S 3)tR 0.92分;MS m/z[M+H]+ 479.3;生化学IC50:
0.4;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((
N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2
H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 1.07分;MS m/
z[M+H]+ 451.3;生化学IC50:1.5;
N−(5−シアノ−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−
6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン
−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 1.00分;M
S m/z[M+H]+ 450.3;生化学IC50:0.4;細胞のIC50:2.
5;
N−(5−シアノ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)−
7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8
−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR
1.05分;MS m/z[M+H]+ 491.2;生化学IC50:0.5;
N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−2−
イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ
−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3
)tR 0.97分;MS m/z[M+H]+ 480.3;生化学IC50:0.8
;
N−(5−シアノ−4−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)ピリジン−
2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒ
ドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS
3)tR 0.85分;MS m/z[M+H]+ 480.3;生化学IC50:1
.6;
N−(5−シアノ−4−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7
−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−
ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 0
.74分;MS m/z[M+H]+ 452;生化学IC50:0.5;細胞のIC5
0:8.1;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−
((3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)−7−ホルミル−3,4−
ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−
MS 3)tR 0.67分;MS m/z[M+H]+ 507.4;生化学IC50
:0.5;細胞のIC50:63.0;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ピ
ロリジン−1−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−
カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 0.83分;MS m/z[M
+H]+ 449;生化学IC50:26.4;細胞のIC50:854;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((
N−メチルメチルスルホンアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン
−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 1.13分;M
S m/z[M+H]+ 487.2;生化学IC50:0.8;細胞のIC50:23
.0;
N−(5−シアノ−4−メトキシピリジン−2−イル)−6−((2,2−ジメチルピロ
リジン−1−イル)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン
−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 0.77分;M
S m/z[M+H]+ 449;生化学IC50:440;細胞のIC50:>300
0;
N−(5−シアノ−4−メトキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メ
チル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチ
リジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 0.73
分;MS m/z[M+H]+ 464;生化学IC50:4.8;細胞のIC50:1
0.2;
(S)−N−(5−シアノ−4−(2−メトキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−7
−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4
−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC
−MS 3)tR 0.83分;MS m/z[M+H]+ 522;生化学IC50:
2.2;細胞のIC50:10.8;
N−(5−シアノ−4−メトキシピリミジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−
メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフ
チリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 0.6
2分;MS m/z[M+H]+ 465;生化学IC50:49.0;細胞のIC50
:75.0;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((
2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン
−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 0.81分;M
S m/z[M+H]+ 478;生化学IC50:2.1;細胞のIC50:9.9;
(S)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリジ
ン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル
)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
LCMS(UPLC−MS 6)tR 0.77分,ESI−MS 521.2[M+H
]+;生化学IC50:2.4;細胞のIC50:5.7;
N−(5−シアノ−4−(エチルアミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(
(4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8
−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR
0.72分,ESI−MS 477.2[M+H]+;生化学IC50:3.4;細胞の
IC50:12.0;
(S)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジ
ン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル
)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
LCMS(UPLC−MS 6)tR 0.81,ESI−MS 522.2[M+H]
+;生化学IC50:3.5;細胞のIC50:13.9;
(R)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリジ
ン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル
)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
LCMS(UPLC−MS 6)tR 0.80分,ESI−MS 521.3[M+H
]+;生化学IC50:1.5;細胞のIC50:5.0;
(R)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジ
ン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−
3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(U
PLC−MS 6)tR 1.01分,ESI−MS 493.2[M+H]+;生化学
IC50:0.3;細胞のIC50:2.3;
(S)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジ
ン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−
3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(U
PLC−MS 6)tR 1.01,ESI−MS 493.2[M+H]+;生化学I
C50:4.6;細胞のIC50:7.6;
(R)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリジ
ン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−
3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(U
PLC−MS 6)tR 0.97分,ESI−MS 492.3[M+H]+;生化学
IC50:0.6;細胞のIC50:4.8;
(S)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリジ
ン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−
3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(U
PLC−MS 6)tR 0.97分,ESI−MS 492.2[M+H]+;生化学
IC50:1.9;細胞のIC50:4.9;
(S)−N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−6−((4−(
ジメチルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−7−ホルミル−3,4
−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC
−MS 6)tR 0.81分,ESI−MS 506.3[M+H]+;生化学IC5
0:0.2;細胞のIC50:11.1;
N−(5−シアノ−4−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(
(4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8
−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR
0.62/0.67(二重ピーク),ESI−MS 463.3[M+H]+;細胞のI
C50:3.7;
(R)−N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−6−((4−(
ジメチルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−7−ホルミル−3,4
−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC
−MS 6)tR 0.83分,ESI−MS 506.3[M+H]+;生化学IC5
0:0.3;細胞のIC50:6.7;
7−ホルミル−N−(4−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)
−6−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナ
フチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 1.
13,ESI−MS 478.2[M+H]+;生化学IC50:46.5;細胞のIC
50:138;
(R)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル
)−6−((4−(ジメチルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−7
−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
LCMS(UPLC−MS 6)tR 0.67,ESI−MS 521.3[M+H]
+;生化学IC50:0.2;細胞のIC50:6.1;
7−ホルミル−N−(4−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)
−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ
−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6
)tR 0.92,ESI−MS 507.3[M+H]+;生化学IC50:89.5
;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−2−メチ
ル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS
(UPLC−MS 6)tR 1.23,ESI−MS 380.2[M+H]+;生化
学IC50:0.9;細胞のIC50:328;
(S)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル
)−6−((4−(ジメチルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−7
−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
LCMS(UPLC−MS 6)tR 0.67分,ESI−MS 521.3[M+H
]+;生化学IC50:0.6;細胞のIC50:5.8;
(R)−6−ブロモ−N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7
−ホルミル−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カル
ボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 1.27,ESI−MS 458.
2/460.2[M+H]+;生化学IC50:21.0;細胞のIC50:168;
(S)−6−ブロモ−N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7
−ホルミル−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カル
ボキサミド;LCMS(UPLC−MS 6)tR 1.27,ESI−MS 458.
2/460.2[M+H]+;生化学IC50:3.3;細胞のIC50:95.5;
d3−(R)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)
ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3
,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UP
LC−MS 6)tR 0.96,ESI−MS 483.4,[M+H]+;生化学I
C50:0.1;細胞のIC50:3.7;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル
−6−((3−オキソモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン
−1(2H)−カルボキサミド; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (s, 1H), 10.12
(s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.37 - 4.32 (m
, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.90 - 3.85 (m, 2H), 3.78 - 3.74 (m, 2
H), 3.36 - 3.29 (m, 5H), 2.99 - 2.94 (m, 2H), 1.98 - 1.92 (m, 2H); 生化学IC5
0:0.7;細胞のIC50:7.8;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−
((4−エチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−7−ホルミル−3,4−
ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−
MS 6)tR 0.72,ESI−MS 521.3,[M+H]+;生化学IC50
:1.6;細胞のIC50:9.8;
7−ホルミル−N−(4−((2−メトキシエチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチ
ル)ピリジン−2−イル)−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒ
ドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS
6)tR 0.94分,ESI−MS 509.5,[M+H]+;生化学IC50:
2.3;細胞のIC50:11.5;
6−ブロモ−N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−
7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド
;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)から、標題の化合物(主要)と水和物
(少量)とが13.96ppmと13.43ppmのシグナルの積分比で3:2である、
部分的に重複した混合物が示された。δ 13.96および13.43 (s, 1H), 10.10 (s, 0.6H),
8.62および8.55 (s, 1H), 8.19 (s, 0.6H), 7.96 (s, 0.4H), 7.95 (s, 0.6H), 7.87 (s,
0.4H), 6.36および6.05 (s, br, 1H), 4.36および4.35 (s, 2H), 4.02 - 3.94 (m, 2H),
3.79 - 3.72 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.99 - 2.92 (m, 1.2H), 2.87 - 2.83 (m, 0.8H)
, 1.99 - 1.91 (m, 2H); 生化学IC50:0.2;細胞のIC50:8.9;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−4−ヒドロキシ−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メ
チル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;1H N
MR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.48 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.80 (s, 1H
), 7.53 (s, 1H), 6.98 (t, br, 1H), 5.96 (m, 1H), 4.93 (d, 2H), 4.76 - 4.61 (m, 1
H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 4.03 - 3.91 (m, 1H), 3.72 - 3.60 (m, 3H), 3.55 - 3.36 (
m, 4H), 3.28 - 3.24 (m, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.74 - 2.71 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.
28 - 2.22 (m, 1H), 1.97 - 1.90 (m, 1H); 生化学IC50:1.8;細胞のIC50:
51.3;
N−(5−シアノ−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−2−イル)−6−((2−(
ジメチルアミノ)−N−メチルアセトアミド)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒド
ロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)
δ 13.46 - 13.52 (m, 1 H), 10.05 - 10.09 (m, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.48 - 7.56 (m
, 2 H), 6.63 - 6.76 (m, 1 H), 4.80 - 5.09 (m, 2 H), 3.91 - 4.02 (m, 2 H), 3.71 -
3.83 (m, 1 H), 3.05 - 3.23 (m, 3 H), 2.77 - 3.05 (m, 4 H), 2.07 - 2.28 (m, 6 H)
, 1.94 (五重線, 2 H), 1.25 (d, 5 H); 生化学IC50:0.6;細胞のIC50:1
1.5;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−
((3,3−ジメチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−7−ホルミル−3
,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド; 1H NMR (600 M
Hz, DMSO-d6) δ 13.48 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49 (
s, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.40 (q,
2H), 3.29 (d, 5H), 2.97 - 2.92 (m, 4H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 1.97 - 1.92 (m, 2H)
, 1.26 (s, 6H); 生化学IC50:0.1;細胞のIC50:5.9.
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−((2,2,4−トリメチル−6−オキソピペラジン−1−イル)メチル
)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド; 1H NMR
(600 MHz, DMSO-d6) δ 13.52 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.52 (s, 1H),
7.41 (s, 1H), 6.99 (t, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.00 - 3.93 (m, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.3
9 (q, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.09 (s, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.26 (s, 3H),
1.92 (m, 2H), 1.18 (s, 6H); 生化学IC50:1.4;細胞のIC50:11.0;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル
−6−((2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナ
フチリジン−1(2H)−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;LCMS(UPLC−M
S 3)tR 0.71,ESI−MS 494.2,[M+H]+;生化学IC50:
4.6;細胞のIC50:56.0;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−
(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8
−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR
1.04分,ESI−MS 492.2[M+H]+;生化学IC50:9.5;細胞の
IC50:21.0;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(ピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1
(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)tR 0.87分,ESI
−MS 458.2[M+H]+;生化学IC50:3.1;細胞のIC50:14.5
;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1
,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;LCMS(UPLC−MS 3)t
R 0.74分,ESI−MS 461.1[M+H]+;細胞のIC50:50.3;
− 細胞BaF3 FGFR4アッセイにおける(R)−N−(5−シアノ−4−((
1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−
((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1
(2H)−カルボキサミド、174nMのIC50値。
− 細胞BaF3 FGFR4アッセイにおけるN−(5−シアノ−4−イソプロポキ
シピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルプロピオンアミド)メチル
)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド、>300
0nMのIC50値。
FGFR1(407−822)、FGFR2(406−821)およびFGFR3(4
11−806)についてのインビトロ生化学アッセイは、キナーゼドメインの示された部
分を使用して、上記のFGFR4のためのインビトロ生化学アッセイと同様にして行った
。以下の実施例の全てが、生化学FGFR1、FGFR2およびFGFR3アッセイにお
いて、IC50値>10000nMを生じた:1、3、8、12、13、14、19、2
3、38、39、48、49、50、54、55、56、62、63、64、78、79
、80、82、83、84、85、87、95、98、101、110、134、141
、143、148、149、150、161、197、201、202、205、216
、228、234、237、249、252、261および265。
R4阻害剤である。
本発明は以下の態様を包含し得る。
[1] 式(I)
Vは、CH 2 、O、CH(OH)から選択され、
Wは、CH 2 、CH 2 CH 2 、結合から選択され、
Xは、C(R X )またはNであり、
Yは、C(R Y )またはNであり、
Zは、CHまたはNであり、
XがNであるとき、YおよびZはNではなく、
YがNであるとき、XおよびZはNではなく、
ZがNであるとき、XおよびYはNではなく、
R X は、水素、ハロゲン、ハロC 1 〜C 3 アルキル、シアノ、C 1 〜C 6 アルキル、ヒドロキシC 1 〜C 6 アルキルから選択され、
R Y は、水素、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ヒドロキシC 1 〜C 3 アルコキシ、NR Y1 R Y2 、シアノ、C 1 〜C 3 アルコキシC 1 〜C 3 アルコキシ、C 1 〜C 3 アルコキシ−ハロC 1 〜C 3 アルコキシ、ジ(C 1 〜C 3 アルキル)アミノC 1 〜C 6 アルコキシ、O−(CH 2 ) 0〜1 −R Y3 、CR Y6 R Y7 、S−C 1 〜C 3 アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロC 1 〜C 6 アルコキシから選択され、または
R X およびR Y は、それらが結合している環と一緒に、場合によりN、OもしくはSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており、その環系は場合によりC 1 〜C 3 アルキルで置換されており、
R Y1 は、水素であり、
R Y2 は、C 1 〜C 6 アルキル、ヒドロキシC 1 〜C 6 アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロC 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 4 アルコキシC 1 〜C 6 アルキル、ハロC 1 〜C 3 アルコキシC 1 〜C 6 アルキル、(CH 2 ) 0〜1 −R Y4 、ヒドロキシで置換されているジ(C 1 〜C 3 アルキル)アミノC 1 〜C 6 アルキル、場合によりヒドロキシC 1 〜C 3 アルキルで置換されているビシクロC 5 〜C 8 アルキル、S(O) 2 −CH(CH 3 ) 2 で置換されているフェニル、C 2 〜C 3 アルキルスルホン酸から選択され、または
R Y1 およびR Y2 は、それらが結合しているN原子と一緒に、O原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族6員複素環を形成しており、その環は、R Y5 で1回もしくは2回置換されていてもよく、
R Y3 は、キヌクリジニル、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員飽和複素環、または5もしくは6員芳香族複素環から選択され、その飽和または芳香族複素環は場合によりC 1 〜C 3 アルキルおよび/またはオキソで置換されており、
R Y4 は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC 1 〜C 3 アルキルで置換されており、
R Y5 は、独立して、C 1 〜C 3 アルキル、ヒドロキシ、ジ(C 1 〜C 3 アルキル)アミノC 1 〜C 3 アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR Y5 は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員飽和複素環を形成しており、その環は、C 1 〜C 3 アルキルで1回もしくは2回以上置換されており、
R Y6 およびR Y7 は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OまたはSから選択される1つのヘテロ原子を含む6員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
R 1 は、水素、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルキル、ハロC 1 〜C 3 アルキル、ヒドロキシC 1 〜C 3 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、CH 2 NR 2 R 3 、CH(CH 3 )NR 2 R 3 、C 1 〜C 3 アルコキシC 1 〜C 3 アルキル、CH 2 CO 2 H、C(O)H、C 1 〜C 3 アルコキシ、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5または6員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、場合により、C 1 〜C 3 アルキル、ハロC 1 〜C 3 アルキル、オキセタニル、またはオキソから独立して選択される基で1回または2回以上置換されており、
R 2 は、C 1 〜C 3 アルキル、ジ(C 1 〜C 3 アルキル)アミノC 1 〜C 3 アルキルから選択され、
R 3 は、C 1 〜C 3 アルキル、C(O)C 1 〜C 3 アルキル、C(O)−CH 2 −OH、C(O)−CH 2 −O−CH 3 、C(O)−CH 2 −N(CH 3 ) 2 、S(O) 2 CH 3 から選択され、または
R 2 およびR 3 は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によりN、N−オキシド、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環を形成しており、その環は、R 4 で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R 4 は、独立して、C 1 〜C 3 アルキル、ジ(C 1 〜C 3 アルキル)アミノ、C(O)CH 3 、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR 4 は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR 4 は、オキソ基を形成しており、
R 5 は、水素またはC 1 〜C 3 アルキルから選択される)
の化合物または医薬として許容されるその塩。
[2] 式(Ia)
[3] R X が、ハロゲン、ハロC 1 〜C 3 アルキル、シアノから選択され、
R Y が、水素、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ハロC 1 〜C 3 アルコキシ、ヒドロキシC 1 〜C 3 アルコキシ、NR Y1 R Y2 、C 1 〜C 3 アルコキシC 1 〜C 3 アルコキシ、C 1 〜C 3 アルコキシ−ハロC 1 〜C 3 アルコキシ、ジ(C 1 〜C 3 アルキル)アミノC 1 〜C 6 アルコキシ、O−(CH 2 ) 0〜1 −R Y3 から選択され、
R 1 が、水素、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルキル、ハロC 1 〜C 3 アルキル、ヒドロキシC 1 〜C 3 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、CH 2 NR 2 R 3 、CH(CH 3 )NR 2 R 3 から選択される、上記[1]もしくは[2]のいずれかに記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
[4] 式(Ia−1)
[5] 式(Ia−1)(式中、R Y は、NR Y1 R Y2 、C 1 〜C 3 アルコキシC 1 〜C 3 アルコキシ、O−(CH 2 ) 0〜1 −R Y3 から選択される)の、上記[4]に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
[6] 7−ホルミル−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(4,5−ジクロロピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−クロロピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−N−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(4,5−ジメチルピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリミジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
6−ホルミル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−4(3H)−カルボキサミド;
6−クロロ−N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−N−(6−メトキシピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピラジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−メトキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
6−ホルミル−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−4(3H)−カルボキサミド;
6−フルオロ−7−ホルミル−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−クロロ−4−((2−(イソプロピルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(4,5−ジシアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−エトキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−6−メチル−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−メチル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−N−(5−(1−ヒドロキシペンチル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(4−クロロ−5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−モルホリノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メチル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−6−シクロプロピル−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−クロロ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(オキセタン−2−イルメトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−アセチル−N−(5−シアノピリジン−2−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メチル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
2−(8−((5−シアノピリジン−2−イル)カルバモイル)−2−ホルミル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)酢酸;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシプロピル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−クロロ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(4−(4−クロロ−2−ヒドロキシブトキシ)−5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−6−シクロプロピル−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((3−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−クロロ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−N−(4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−クロロ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メチルピペリジン−3−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メチルピロリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メチルピペリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−2−イル)−6−ホルム− 13 C−イル−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−4(3H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−4−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−((ジメチルアミノ)メチル)モルホリノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(キヌクリジン−3−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−N−(4−((2−メトキシエチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((3−(ジメチルアミノ)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−フルオロエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−オキソモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−エチルピリジン−2−イル)−6,7−ジホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド塩酸塩;
N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−メチル−5−オキソモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
6−((4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル)−N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(1−(N−メチルアセトアミド)エチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−ヒドロキシ−N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−((N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)アセトアミド)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−((N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)メチルスルホンアミド)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−6−((2−(ジメチルアミノ)−N−メチルアセトアミド)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−メトキシ−N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−オキソチオモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−((1,1−ジオキシド−3−オキソチオモルホリノ)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(((4−メチルモルホリン−2−イル)メチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1,1,1−トリフルオロ−3−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−(トリフルオロメトキシ)エチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
6−(2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン−5−イルメチル)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(4−((2−(tert−ブトキシ)エチル)アミノ)−5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−2−ホルミル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−9(6H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−2−ホルミル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−9(6H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−N−(1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−N−(1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)−6−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
4−((8−((5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2−ホルミル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−1−メチル−3−オキソピペラジン1−オキシド;
N−(5−シアノ−4−((2−オキソピペリジン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−2−メチル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−2−メチル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−2−メチル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−ヒドロキシ−4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−6−ホルミル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキサミド;
2−((5−シアノ−2−(7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)アミノ)エチル水素硫酸;
N−(4−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イルアミノ)−5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(チオフェン−2−イルメトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(イソプロピルチオ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−((3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3,3,4−トリメチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
6−アミノ−N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(チオフェン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(3−メチル−2−オキソピロリジン−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(3−オキソモルホリノ)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(テトラヒドロフラン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ピペリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;および
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−(1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド
からなる群から選択される式(I)の、上記[1]に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
[7] 治療有効量の上記[1]〜[6]のいずれか1項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩と、1種または複数の医薬として許容される担体とを含む医薬組成物。
[8] 治療有効量の上記[1]〜[6]のいずれか1項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩と、1種または複数の治療的に活性な薬剤とを含む組み合わせ。
[9] 対象におけるFGFR4活性の阻害方法であって、前記対象に、治療有効量の上記[1]〜[6]のいずれか1項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を投与することを含む、方法。
[10] 癌の処置方法であって、前記対象に、治療有効量の上記[1]〜[6]のいずれか1項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を投与することを含む、方法。
[11] 医薬として使用するための、上記[1]〜[6]のいずれか1項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
[12] 癌の処置に使用するための、上記[1]〜[6]のいずれか1項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
[13] 癌が、肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌、結腸癌から選択される、上記[12]に記載の使用のための化合物または医薬として許容されるその塩。
[14] 癌の処置のための医薬の製造における、上記[1]〜[6]のいずれか1項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の使用。
[15] 式(IV)
Vは、CH 2 、O、CH(OH)から選択され、
Wは、CH 2 、CH 2 CH 2 、結合から選択され、
R 1 は、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルキル、ハロC 1 〜C 3 アルキル、ヒドロキシC 1 〜C 3 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、CH 2 NR 2 R 3 、CH(CH 3 )NR 2 R 3 、C 1 〜C 3 アルコキシC 1 〜C 3 アルキル、CH 2 CO 2 H、C(O)Hから選択され、
R 2 は、C 1 〜C 3 アルキル、ジ(C 1 〜C 3 アルキル)アミノC 1 〜C 3 アルキルから選択され、
R 3 は、C 1 〜C 3 アルキル、C(O)C 1 〜C 3 アルキル、C(O)−CH 2 −OH、C(O)−CH 2 −O−CH 3 、C(O)−CH 2 −N(CH 3 ) 2 、S(O) 2 CH 3 から選択され、または
R 2 およびR 3 は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によりN、N−オキシド、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環を形成しており、その環は、R 4 で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R 4 は、独立して、C 1 〜C 3 アルキル、ジ(C 1 〜C 3 アルキル)アミノ、C(O)CH 3 、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR 4 は、それらが結合している前記炭素原子と一緒に、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR 4 は、オキソ基を形成しており、
R 5 は、水素またはC 1 〜C 3 アルキルから選択される)
の化合物またはその塩。
Claims (15)
- 式(I)
Vは、CH2、O、CH(OH)から選択され、
Wは、CH2、CH2CH2、結合から選択され、
Xは、C(RX)またはNであり、
Yは、C(RY)またはNであり、
Zは、CHまたはNであり、
XがNであるとき、YおよびZはNではなく、
YがNであるとき、XおよびZはNではなく、
ZがNであるとき、XおよびYはNではなく、
RXは、水素、ハロゲン、ハロC1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒド
ロキシC1〜C6アルキルから選択され、
RYは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシC1
〜C3アルコキシ、NRY1RY2、シアノ、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルコキ
シ、C1〜C3アルコキシ−ハロC1〜C3アルコキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミ
ノC1〜C6アルコキシ、O−(CH2)0〜1−RY3、CRY6RY7、S−C1〜
C3アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロC1〜C6アルコキシから選
択され、または
RXおよびRYは、それらが結合している環と一緒に、場合によりN、OもしくはSから
選択される1つもしくは2つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており
、その環系は場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY1は、水素であり、
RY2は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、場合によりヒドロキシ
で置換されているハロC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル、
ハロC1〜C3アルコキシC1〜C6アルキル、(CH2)0〜1−RY4、ヒドロキシ
で置換されているジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C6アルキル、場合によりヒド
ロキシC1〜C3アルキルで置換されているビシクロC5〜C8アルキル、S(O)2−
CH(CH3)2で置換されているフェニル、C2〜C3アルキルスルホン酸から選択さ
れ、または
RY1およびRY2は、それらが結合しているN原子と一緒に、O原子を含んでもよい飽
和もしくは不飽和の非芳香族6員複素環を形成しており、その環は、RY5で1回もしく
は2回置換されていてもよく、
RY3は、キヌクリジニル、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原
子を含む4、5もしくは6員飽和複素環、または5もしくは6員芳香族複素環から選択さ
れ、その飽和または芳香族複素環は場合によりC1〜C3アルキルおよび/またはオキソ
で置換されており、
RY4は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5また
は6員飽和複素環であり、その環は、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、
RY5は、独立して、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ、ジ(C1〜C3アルキル)アミ
ノC1〜C3アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのRY5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、
N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員飽和複素環を形
成しており、その環は、C1〜C3アルキルで1回もしくは2回以上置換されており、
RY6およびRY7は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OまたはSから選
択される1つのヘテロ原子を含む6員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており
、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC
1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR
2R3、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、CH2CO2H、C(O)H、C1
〜C3アルコキシ、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5
または6員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、場合により、C1〜
C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、オキセタニル、またはオキソから独立して選択
される基で1回または2回以上置換されており、
R2は、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから
選択され、
R3は、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)−CH2−OH、
C(O)−CH2−O−CH3、C(O)−CH2−N(CH3)2、S(O)2CH3
から選択され、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によりN、N−オキシド
、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環を
形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C(O)C
H3、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N
、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員非
芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成しており、
R5は、水素またはC1〜C3アルキルから選択される)
の化合物または医薬として許容されるその塩。 - 式(Ia)
- RXが、ハロゲン、ハロC1〜C3アルキル、シアノから選択され、
RYが、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロC1〜C3
アルコキシ、ヒドロキシC1〜C3アルコキシ、NRY1RY2、C1〜C3アルコキシ
C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ−ハロC1〜C3アルコキシ、ジ(C1〜
C3アルキル)アミノC1〜C6アルコキシ、O−(CH2)0〜1−RY3から選択さ
れ、
R1が、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC
1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR
2R3から選択される、請求項1もしくは2のいずれかに記載の化合物または医薬として
許容されるその塩。 - 式(Ia−1)
- 式(Ia−1)(式中、RYは、NRY1RY2、C1〜C3アルコキシC1〜C3ア
ルコキシ、O−(CH2)0〜1−RY3から選択される)の、請求項4に記載の化合物
または医薬として許容されるその塩。 - 7−ホルミル−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジ
ヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(4,5−ジクロロピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,
8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナ
フチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−クロロピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナ
フチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−N−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン
−1(2H)−カルボキサミド;
N−(4,5−ジメチルピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,
8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナ
フチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリミジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−
ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
6−ホルミル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−2H−ピリド[3,2−b][
1,4]オキサジン−4(3H)−カルボキサミド;
6−クロロ−N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ
−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−N−(6−メトキシピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8
−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピラジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナ
フチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−メトキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒド
ロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
6−ホルミル−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−2H−ピリド
[3,2−b][1,4]オキサジン−4(3H)−カルボキサミド;
6−フルオロ−7−ホルミル−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)
−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−クロロ−4−((2−(イソプロピルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミ
ジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H
)−カルボキサミド;
N−(4,5−ジシアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,
8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン
−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド
;
N−(5−シアノ−4−エトキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒド
ロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−6−メチル−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−
3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−メチル−3,4−ジヒドロ
−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−N−(5−(1−ヒドロキシペンチル)ピリジン−2−イル)−3,4−
ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル
−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(4−クロロ−5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ
−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−モルホリノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒ
ドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン
−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−
カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3
,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メチル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イ
ル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−
1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−6−シクロプロピル−7−ホルミル−3,4−
ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−
イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボ
キサミド;
N−(5−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−イル
)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサ
ミド;
N−(5−クロロ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジン−2−
イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボ
キサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−
ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2−
イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボ
キサミド;
N−(5−シアノ−4−(オキセタン−2−イルメトキシ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メトキシ)ピリジ
ン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)
−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3
,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−2−イル)−7
−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル
−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−
カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イ
ル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキ
サミド;
N−(5−シアノ−4−(4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン
−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−
ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−アセチル−N−(5−シアノピリジン−2−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチ
ル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2−
イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチ
リジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メトキシ)ピリジ
ン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8
−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メチル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イ
ル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒド
ロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−
イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチ
リジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−
イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチ
リジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−
イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチ
リジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イ
ル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリ
ジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イ
ル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−
ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
2−(8−((5−シアノピリジン−2−イル)カルバモイル)−2−ホルミル−5,6
,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)酢酸;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン
−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−
ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−
イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチ
リジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)アミノ
)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ
−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリジン−2−イ
ル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリ
ジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシプロピル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7
−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1
(2H)−カルボキサミド;
N−(5−クロロ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリミジン−2
−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフ
チリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(4−(4−クロロ−2−ヒドロキシブトキシ)−5−シアノピリジン−2−イル)
−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン
−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル
−6−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)
−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−6−シクロプ
ロピル−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボ
キサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−6−(ジフル
オロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−
カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−6−((ジメ
チルアミノ)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(
2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((3−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン
−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)
−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリジン
−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−
ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル
−6−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カ
ルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミ
ド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド
;
N−(5−クロロ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジン−2−
イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチ
リジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジン−2−
イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチ
リジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−N−(4−((テトラヒドロフラン−3−イ
ル)オキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2
H)−カルボキサミド;
N−(5−クロロ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イ
ル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリ
ジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メチルピペリジン−3−イル)メトキシ)ピリジン−2
−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフ
チリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メチルピロリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2
−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフ
チリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メチルピペリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2
−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフ
チリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−
3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−2−イル)−6
−ホルム−13C−イル−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−4(3H
)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2
−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフ
チリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−4−ヒドロキシ−3,4−ジヒ
ドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(
2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−((ジメチルアミノ)メチル)モルホリノ)ピリジン−2
−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフ
チリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(キヌクリジン−3−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(
2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−
ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−N−(4−((2−メトキシエチル)アミノ
)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナ
フチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−4−ヒドロキシピペリジ
ン−1−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,
4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)ピリジン−
2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナ
フチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((3−(ジメチルアミノ)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロ
ピル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,
4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−フルオロエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(
2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)−
7−ホルミル−6−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−
1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((
4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−
ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−
6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−
1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−((3−オキソモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフ
チリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−((3−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−3,
4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル
−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ
−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−エチルピリジン−2−イル)−6,7−ジホルミル−3,4−ジ
ヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−((2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1
,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド塩酸塩;
N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−
イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メ
チル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−((3−メチル−5−オキソモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−
1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
6−((4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル)−N−(5−シアノ−4−イソプ
ロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジ
ン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(1−(N−メチルアセトアミド)エチル)−3,4−ジヒドロ−1,8
−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((
2−ヒドロキシ−N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフ
チリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−
((N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)アセトアミド)メチル)−7−ホルミル−3
,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−
((N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)メチルスルホンアミド)メチル)−7−ホル
ミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−6−((2−(ジメチル
アミノ)−N−メチルアセトアミド)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,
8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−((2−メトキシ−N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒド
ロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−((3−オキソチオモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−
ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−
((1,1−ジオキシド−3−オキソチオモルホリノ)メチル)−7−ホルミル−3,4
−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(((4−メチルモルホリン−2−イル)メチル)アミノ)ピリ
ジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,
8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((1,1,1−トリフルオロ−3−メトキシプロパン−2−イ
ル)オキシ)ピリジン−2−イル)−6−(ジフルオロメチル)−7−ホルミル−3,4
−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−(トリフルオロメトキシ)エチル)アミノ)ピリジン−
2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒ
ドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
6−(2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン−5−イルメチル)−N−(5−
シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−
3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(4−((2−(tert−ブトキシ)エチル)アミノ)−5−シアノピリジン−2
−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチ
ル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7
−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4
−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミ
ル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒド
ロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノピリジン−2−イル)−2−ホルミル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリ
ド[2,3−b]アゼピン−9(6H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−2−ホルミル
−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−9(6H)−カルボキサミ
ド;
N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−
イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル
)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−N−(1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−
イル)−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジ
ヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
7−ホルミル−N−(1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−
イル)−6−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,
8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
4−((8−((5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イ
ル)カルバモイル)−2−ホルミル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリ
ジン−3−イル)メチル)−1−メチル−3−オキソピペラジン1−オキシド;
N−(5−シアノ−4−((2−オキソピペリジン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2
−イル)−7−ホルミル−6−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−3,4
−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル
−2−メチル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,
4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−2−メチ
ル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒド
ロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−2−メチル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル
)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−((3−ヒドロキシ−4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メ
チル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−6−ホルミル−2,3−
ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキサミド;
2−((5−シアノ−2−(7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン
−1−イル)メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−1−カ
ルボキサミド)ピリジン−4−イル)アミノ)エチル水素硫酸;
N−(4−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イルアミノ)−5−シアノピリジン
−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)
メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(チオフェン−2−イルメトキシ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナ
フチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−(イソプロピルチオ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6
−((N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−
1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−
((3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒド
ロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−((3,3,4−トリメチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル
)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
6−アミノ−N−(5−シアノピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ
−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8
−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−
(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ
−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,
8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフ
チリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(チオフェン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−
1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチ
リジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1
(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロ−1,
8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3,4−
ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(3−メチル−2−オキソピロリジン−1−イル)−3,4−ジヒドロ−
1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(3−オキソモルホリノ)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−
1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−
ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(テ
トラヒドロフラン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)
−カルボキサミド;
N−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(ピ
ペリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボ
キサミド;
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−
ホルミル−6−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−3,4−ジヒ
ドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド;および
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−
(1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)−7−ホルミル−3,4−
ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド
からなる群から選択される式(I)の、請求項1に記載の化合物または医薬として許容さ
れるその塩。 - 治療有効量の請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物または医薬として許容される
その塩と、1種または複数の医薬として許容される担体とを含む医薬組成物。 - 治療有効量の請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物または医薬として許容される
その塩と、1種または複数の治療的に活性な薬剤とを含む組み合わせ。 - 対象におけるFGFR4活性の阻害方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項1
〜6のいずれか1項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を投与することを
含む、方法。 - 癌の処置方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項1〜6のいずれか1項に記載
の化合物または医薬として許容されるその塩を投与することを含む、方法。 - 医薬として使用するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物または医薬と
して許容されるその塩。 - 癌の処置に使用するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物または医薬と
して許容されるその塩。 - 癌が、肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌、結腸癌か
ら選択される、請求項12に記載の使用のための化合物または医薬として許容されるその
塩。 - 癌の処置のための医薬の製造における、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物ま
たは医薬として許容されるその塩の使用。 - 式(IV)
Vは、CH2、O、CH(OH)から選択され、
Wは、CH2、CH2CH2、結合から選択され、
R1は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC1〜C
3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3
、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、CH2CO2H、C(O)Hから選択され
、
R2は、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキルから
選択され、
R3は、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)−CH2−OH、
C(O)−CH2−O−CH3、C(O)−CH2−N(CH3)2、S(O)2CH3
から選択され、または
R2およびR3は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合によりN、N−オキシド
、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含む飽和5もしくは6員環を
形成しており、その環は、R4で1回もしくは2回以上置換されていてもよく、
R4は、独立して、C1〜C3アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C(O)C
H3、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している2つのR4は、それらが結合している前記炭素原子と一緒に
、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6
員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成しており、
R5は、水素またはC1〜C3アルキルから選択される)
の化合物またはその塩。
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