CN101223167B

CN101223167B - 杂芳基稠合的环状胺

Info

Publication number: CN101223167B
Application number: CN2006800255447A
Authority: CN
Inventors: M·堡林格尔; K·格勒布克斯宾登; W·哈普; H·海尔伯特; N·潘戴; F·里克林
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2005-07-15
Filing date: 2006-07-05
Publication date: 2011-08-31
Anticipated expiration: 2026-07-05
Also published as: MX2008000502A; KR101083506B1; JP2009501187A; KR20080025406A; AU2006271781A1; EP1907388A1; WO2007009883A1; AR054863A1; TW200740809A; IL188405A0; CA2614401A1; BRPI0613045A2; CN101223167A; US7417144B2; US20070015812A1

Abstract

本发明涉及式(I)的新的杂芳基稠合的环状胺，其中A、X¹至X³、Y¹至Y³、Z、R¹、R²、m和n如说明书和权利要求书中所定义，以及其生理学可接受的盐。这些化合物抑制凝血因子Xa并可用作药物。

Description

杂芳基稠合的环状胺

本发明涉及式(I)的新杂芳基稠合的环状胺，

其中

A是杂芳基环，其是5至12个环原子的单环或双环芳族环，含有1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余环原子是C，所述环的一个或两个碳原子任选被羰基替代；

R¹和R²

独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氟代C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷氧基、单或二C_1-6烷基取代的氨基C_1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基、-N(R’)-CO-(任选被一个或多个氟原子取代的C_1-6烷基)，其中R’是氢、C_1-6烷基或氟代C_1-6烷基；-N(R’)-CO-O-(任选被一个或多个氟原子取代的C_1-6烷基)，其中R’是氢、C_1-6烷基或氟代C_1-6烷基；-N(R’)-CO-N(R”)(R)，其中R’、R”和R

独立地是氢、C_1-6烷基或氟代C_1-6烷基；或-N(R’)-SO₂-(任选被一个或多个氟原子取代的C_1-6烷基)，其中R’是氢、C_1-6烷基或氟代C_1-6烷基，或

R¹和R²

独立地是-SO₂-N(R’)(R”)、-C(O)-N(R’)(R”)或-N(R’)(R”)，其中R’和R”独立地是氢、C_1-6烷基或氟代C_1-6烷基，或R’和R”与它们连接的氮原子一起形成杂环基；

X¹是-C(O)-(C_0-6亚烷基)-NR³-(C_0-6亚烷基)-、-(C_0-6亚烷基)-C(O)-NR³-(C_0-6亚烷基)-、-(C_1-6亚烷基)-NR³-C(O)-(C_0-6亚烷基)-、-C(O)-(C_0-6亚烷基)-、C_0-6亚烷基、-SO₂-(C_0-6亚烷基)-、-(C_0-6亚烷基)-SO₂-NR³-(C_0-6亚烷基)-或

X²是亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基，所述亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基任选被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、-N(R’)-CO-(任选被一个或多个氟原子取代的C_1-6烷基)，其中R’是氢、C_1-6烷基或氟代C_1-6 烷基；-N(R’)-CO-O-(任选被一个或多个氟原子取代的C_1-6烷基)，其中R’是氢、C_1-6烷基或氟代C_1-6烷基；-N(R’)-CO-N(R”)(R

)，其中R’、R”和R

独立地是氢、C_1-6烷基或氟代C_1-6烷基；-C(O)-N(R’)(R”)，其中R’和R”独立地是氢、C_1-6烷基或氟代C_1-6 烷基，或R’和R”与它们连接的氮原子一起形成杂环基；-NR’R”，其中R’和R”独立地是氢、C_1-6烷基或氟代C_1-6烷基，或R’和R”与它们连接的氮原子一起形成杂环基；

其中R’和R” 独立地是C_1-6烷基或氟代C_1-6烷基，或R’和R”与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；

其中R’和R”独立地是C_1-6烷基

或氟代C_1-6烷基，或R’和R”与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；

其中R’是氟代C_1-6烷基；和

其中R’ 是氟代C_1-6烷基，

且所述亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基的一个或两个碳原子任选被羰基替代；

X³是氢、芳基、杂芳基或杂环基，所述芳基、杂芳基和杂环基任选被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-C_1-6烷基取代的氨基、二-C_1-6烷基取代的氨基、单-C_1-6烷基取代的氨基-C_1-6烷基、二-C_1-6烷基取代的氨基-C_1-6烷基、-SO₂-C_1-6烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-C_1-6烷基和-SO₂-N(C_1-6烷基)₂；

且所述芳基、杂芳基和杂环基的一个或两个碳原子任选被羰基替代；

R³是氢或C_1-6烷基；

Y¹是-(C_0-6亚烷基)-C(O)-NR³-(C_0-6亚烷基)-、-(C_0-6亚烷基)-NR³-C(O)-(C_0-6亚烷基)-或C_0-6亚烷基；

Y²是亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基，所述亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基任选被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、-N(R’)-CO-(任选被一个或多个氟原子取代的C_1-6烷基)，其中R’是氢、C_1-6烷基或氟代C_1-6 烷基；-N(R’)-CO-O-(任选被一个或多个氟原子取代的C_1-6烷基)，其中R’是氢、C_1-6烷基或氟代C_1-6烷基；-N(R’)-CO-N(R”)(R

)，其中R’、R”和R

独立地是氢、C_1-6烷基或氟代C_1-6烷基；-C(O)-N(R’)(R”)，其中R’和R”独立地是氢、C_1-6烷基或卤代C_1-6 烷基，或R’和R”与它们连接的氮原子一起形成杂环基；-NR’R”，其中R’和R”独立地是氢、C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基，或R’和R”与它们连接的氮原子一起形成杂环基；

其中R’和R”独立地是C_1-6烷基或氟代C_1-6烷基，或R’和R”与它们连接的氮原子一起形成杂环基；

其中R’是氟代C_1-6烷基；和其中R’是C_1-6烷基，

Y³是氢、芳基、杂芳基或杂环基，所述芳基、杂芳基和杂环基任选被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-C_1-6烷基取代的氨基、二-C_1-6烷基取代的氨基、单-C_1-6烷基取代的氨基-C_1-6烷基、二-C_1-6烷基取代的氨基-C_1-6烷基、-SO₂-C_1-6烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-C_1-6烷基和-SO₂-N(C_1-6烷基)₂，且所述芳基、杂芳基和杂环基的一个或两个碳原子任选被羰基替代；

Z与-Y¹-Y²-Y³连接于相同的碳原子，且为氢或C_1-6烷基；

n是0、1或2；

m是0、1或2；

m+n是2或3；

o是1至5的整数；

及其前体药物和药学可接受的盐。

此外，本发明涉及用于制备上述化合物的方法和中间体、含有这类化合物的药物制剂、这些化合物在制备药物制剂中的用途以及制备中间体的方法。

式(I)化合物是活性化合物且抑制凝血因子Xa。这些化合物因此可影响血液凝结。因此，它们抑制凝血酶的形成并可用于治疗和/或预防血栓形成障碍，如尤其是动脉和静脉血栓形成、深静脉血栓形成、周围动脉闭塞疾病(PAOD)、不稳定型心绞痛、心肌梗死、冠状动脉病、肺栓塞、心房纤维性颤动、炎症和动脉硬化所致中风(脑血栓形成)。它们在治疗与血栓溶解疗法和再狭窄有关的急性血管闭塞、例如腔内冠状血管成形术(PTCA)或冠状和周围动脉旁路移植后的急性血管闭塞和在维持长期血液透析患者的血管通路开放中具有潜在益处。本发明的F.Xa抑制剂可构成与具有不同作用方式的抗凝血药或与血小板聚集抑制剂或与血栓溶解剂的组合疗法的一部分。此外，这些化合物对肿瘤细胞有效并预防转移。它们因此也可用作抗肿瘤剂。

此前已描述过其他因子Xa抑制剂用于抑制凝血酶的形成并用于治疗相关疾病。但是，仍然需要具有改进药理学特性、例如对凝血酶具有改进选择性的新的因子Xa抑制剂。

本发明提供新的因子Xa抑制剂式(I)化合物。本发明的化合物预想不到地抑制凝血因子Xa，与其他本领域已知的化合物相比还具有改进的药理学特性。

除非另外指出，以下定义用于阐述和定义用于描述本发明的各术语的含义和范围。

术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴，更优选氟和氯。

单独或与其他基团组合的术语“C_1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的支链或直链单价烷基。该术语进一步由基团如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基示例。更优选C_1-4烷基。

术语“C_0-6亚烷基”是指1至6个碳原子的直链饱和二价烃基或三至六个碳原子的支链二价烃基或C为0时是键，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基。

单独或与其他基团组合的术语“C_1-6烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是C_1-6烷基。

术语“羟基C_1-6烷氧基’’是指被一个或多个羟基取代的C_1-6烷氧基。

术语“氟代C_1-6烷基”或“氟代C_1-6烷氧基”是指被一个或多个氟原子、优选一至三个氟原子取代的C_1-6烷基或C_1-6烷氧基。

术语“芳基”是指苯基或萘基。优选苯基。

单独或与其他基团组合的术语“亚芳基”是指如上所定义的二价芳基。优选1，4-亚苯基。

单独或与其他基团组合的术语“杂环基”是指三至八个环原子的非芳族单-或双环基团，其中一个或两个环原子是选自N、O或S(O)_n(其中n是0至2的整数)的杂原子，其余环原子是C。优选单环基团。

单独或与其他基团组合的术语“亚杂环基”是指二价的如上所定义的杂环基。

单独或与其他基团组合的术语“杂芳基”是指5至12个环原子的单环或双环芳族基团，含有一、二或三个选自N、O和S的环杂原子，其余环原子是C，所述环的一个或两个碳原子任选被羰基替代，条件是杂芳基的连接点在芳族环上。优选单环基团。

单独或与其他基团组合的术语“亚杂芳基”是指二价的如上所定义的杂芳基。

术语“双环芳族环”或“双环芳族基团”含有被另一个芳族单环稠合的芳族单环和被非芳族单环稠合的芳族单环。当术语“双环芳族环”或“双环芳族基团”用于“杂芳基”或“杂芳基环”的定义环境中，至少一个杂原子必须存在于芳族环中作为环成员。当作为式I中A环的杂芳基环是双环芳族环时且该双环芳族环是芳族单环稠合于非芳族单环时，则芳族环直接稠合于-Y¹-Y²-Y³、-X¹-X²-X³和Z所连接的含氮环。

以上所给出定义的化学基团的优选基团是实施例中具体示例的那些。

式(I)化合物可形成药学可接受的酸加成盐。这类药学可接受盐的实例是式(I)化合物与生理学相容的矿物酸或与有机酸形成的盐，矿物酸如盐酸、硫酸、亚硫酸或磷酸，有机酸如甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或水杨酸。术语“药学可接受的盐”指的是这类盐。其中存在COOH的式(I)化合物还可与碱形成盐。这类盐的实例有碱金属盐、碱土金属盐和铵盐，如Na-、K-、Ca-和三甲基铵盐。术语“药学可接受的盐”还指的是这类盐。优选如上所述的酸加成盐。

“任选”或“任选地”是指随后所述的事件或情形可以但不必然发生，该描述包括其中事件或情形发生和不发生的情况。例如，“任选被烷基取代的芳基”是指烷基可以但不必然存在，该描述包括其中芳基被烷基取代的情形和其中芳基未被烷基取代的情形。

“药学可接受的赋形剂”是指可用于制备药学组合物、通常安全、无毒且在生物学和其他方面都不是不可取的赋形剂，包括兽用以及人药用可接受的赋形剂。说明书和权利要求书中所使用的“药学可接受的赋形剂”包括一种或多于一种这类赋形剂。

具有相同分子式但原子结合的性质和序列或原子空间排列不同的化合物被称为“异构体”。原子空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此非镜像的立体异构体被称为“非对映体”，彼此是不可叠加镜像的那些被称为“对映体”。当化合物具有不对称中心时，例如如果碳原子结合于四个不同的基团，可能存在一对对映体。对映体可通过其不对称中心的绝对构型来表征，通过Cahn、Ingold和Prelog的R-和S-编序规则来描述，或通过分子使偏振光平面旋转的方式表征并定义为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以以单个异构体或其混合物存在。含有相等比例对映体的混合物被称为“外消旋混合物”。

式(I)化合物可具有一个或多个不对称中心。除非另外指出，说明书和权利要求书中具体化合物的描述和命名包括单个对映体和其外消旋或其他形式的混合物。确定立体化学和分离立体异构体的方法是本领域熟知的(参见“Advanced Organic Chemistry”，第四版，J.March，John Wiley and Sons，纽约，1992中第四章的讨论)。

尽管以上描述了本发明最宽泛的定义，但优选某些式(I)化合物。

i)优选的本发明化合物是其中A是杂芳基环的式(I)化合物，所述杂芳基环是5或6个环原子的单环芳族环，含有一或两个、优选两个环氮原子。

ii)另一个优选的本发明化合物是以下式(I)化合物

其中X¹、X²、X³、Y¹、Y²、Y³、R¹和R²如上所定义。-Y¹-Y²-Y³优选位于吡咯并吡唑环的4位。

iii)另一个优选的本发明化合物是式(I)化合物，其中X¹是-C(O)-NH-、-C(O)-(C_0-6亚烷基)-、C_0-6亚烷基、

或-SO₂-，优选-C(O)-NH-或-C(O)-(C_0-6亚烷基)-，更优选-C(O)-NH-或-C(O)-，尤其-C(O)-NH-。

iv)另一个优选的本发明化合物是式(I)化合物，其中X²是亚芳基或亚杂芳基，所述亚芳基和亚杂芳基任选被一个或多个独立地选自C_1-6烷氧基和卤素的取代基取代，且X³是氢。优选-X²-X³形成苯基或吡啶基，所述苯基和吡啶基任选被一个或多个相同或不同的卤素原子取代。更优选-X²-X³ 形成4-氯苯基或5-氯吡啶-2-基。

v)另一个优选的本发明化合物是式(I)化合物，其中Y¹是-(C_0-6亚烷基)-C(O)-NR³-(C_0-6亚烷基)-，优选-C(O)-NR³-，其中R³如上所定义，更优选-C(O)-NH-。

vi)另一个优选的本发明化合物是式(I)化合物，其中Y²是任选被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的1，4-亚苯基，优选任选被一个或多个氟原子取代的1，4-亚苯基，更优选2-氟-1，4-亚苯基。

vii)另一个优选的本发明化合物是式(I)化合物，其中Y³是任选被一个或多个独立地选自下组的取代基取代的杂芳基：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-C_1-6烷基取代的氨基、二-C_1-6烷基取代的氨基、单-C_1-6烷基取代的氨基-C_1-6烷基、二-C_1-6烷基取代的氨基-C_1-6烷基、-SO₂-C_1-6烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-C_1-6烷基和-SO₂-N(C_1-6烷基)₂，且所述杂芳基的一个或两个碳原子任选被羰基替代。优选Y³是未取代的杂芳基，其是5或6个环原子的单环芳族环，含有一或两个、优选一个环氮原子，且所述杂芳基的一个碳原子任选被羰基替代。优选地，杂芳基的环氮原子直接连接于Y²，且所述环氮原子邻近的环碳原子之一被羰基替代。Y³尤其是2-氧代-2H-吡啶-1-基。

viii)另一个优选的本发明化合物是式(I)化合物，其中R¹和R²是氢，另一个是C_1-6烷基。

ix)另一个优选的本发明化合物是其中Z是氢的式(I)化合物。

x)另一个优选的本发明化合物是式(I)化合物，其是

其中X¹、X²、X³、Y¹、Y²和Y³如ii)至vii)所定义，且R¹和R²之一是C_1-6 烷基，例如甲基，且在吡咯并吡唑环的1位，另一个是氢。-Y¹-Y²-Y³优选位于吡咯并吡唑环的4位。

xi)特别优选的本发明化合物是：

(R)-1-甲基-4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-4，5-二甲酸5-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，

(R)-1-甲基-4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-4，5-二甲酸5-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基]-酰胺}，

(R)-1-甲基-4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-4，5-二甲酸5-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基]-酰胺}，

(R)-1-甲基-4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-4，5-二甲酸5-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，

(R)-1-甲基-4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-4，5-二甲酸5-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2，6-二氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。

本发明化合物可例如通过下述通用合成工艺制备。

通用合成工艺

缩写

AcOEt：乙酸乙酯

Boc₂O：二碳酸二叔丁基酯

BOP：苯并三唑-N-氧基-三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐

BOPCl：二-(2-氧代-3-

唑烷基)-次膦酰氯

tBuOMe：叔丁基二甲基醚

DIPEA：二异丙基乙基胺

DMA：N，N-二甲基乙酰胺

DMAP：4-二甲基氨基吡啶

DME：1，2-二甲氧基乙烷

DMF：N，N-二甲基甲酰胺

DMSO：二甲基亚砜

EDCI：N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺盐酸盐

HATU：1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐

HOBT：1-羟基苯并三唑

MeOH：甲醇

TEA：三乙基胺

TFA：三氟乙酸

THF：四氢呋喃

通用工艺

酰胺化：使中间体羧酸与胺H₂NY²Y³在适合的溶剂如CH₂Cl₂、DMF、乙腈、THF中反应。活化通过酰胺偶联试剂如BOP、BOP-Cl、HATU/HOBT、EDCI/DMAP在碱如TEA、DIPEA、N-甲基吗啉等存在下、在0℃至50℃进行。反应时间为1小时至72小时。优选的条件是DMF、BOPCl和DIPEA。

脱保护：将中间体用矿物酸如HCl、HBr、H₂SO₄或H₃PO₄或碳酸在溶剂如CH₂Cl₂、二

烷或HOAc中、在0至60℃处理。优选的条件是含4N HCl的二

烷。

酰化：使中间体与异氰酸取代的苯基酯在适合的溶剂如DMF、DMSO、THF中、在0至120℃反应。优选的条件是DMF、80℃。

A、X²、X³、Y²和Y³如前所定义。

二氢吡咯并吡唑衍生物

R¹、R²、X²、X³、Y²和Y³如前所定义。

氮杂二氢吲哚衍生物

X²、X³、Y²和Y³如前所定义。

氮杂四氢异喹啉衍生物

X²、X³、Y²和Y³如前所定义。

如上所述，式(I)化合物是活性化合物并抑制凝血因子Xa。这些化合物因此可影响由该因子诱导的血小板活化和血浆血液凝结。它们因此抑制血栓的形成，可用于治疗和/或预防血栓形成障碍，如尤其是动脉和静脉血栓形成、深静脉血栓形成、周围动脉闭塞疾病(PAOD)、不稳定型心绞痛、心肌梗死、冠状动脉病、肺栓塞、心房纤维性颤动、炎症和动脉硬化所致中风(脑血栓形成)。本发明化合物也可用于治疗与血栓溶解疗法和再狭窄有关的急性血管闭塞、例如腔内冠状血管成形术(PTCA)或冠状或周围动脉旁路移植后的急性血管闭塞和维持长期血液透析患者的血管通路开放。本发明的F.Xa抑制剂可构成与具有不同作用方式的抗凝血药或与血小板聚集抑制剂或与血栓溶解剂的组合疗法的一部分。此外，这些化合物对肿瘤细胞有效并预防转移。它们因此也可用作抗肿瘤剂。

预防和/或治疗血栓形成障碍、特别是动脉或深静脉血栓形成是优选的适应症。

本发明因此还涉及包含如上所定义的化合物和药学可接受赋形剂的药物组合物。

本发明由此涵盖用作治疗活性物质、尤其用于治疗和/或预防与凝血因子Xa相关疾病的治疗活性物质、特别是用于治疗和/或预防以下疾病的治疗活性物质的如上所述的化合物：血栓形成障碍、动脉血栓形成、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、周围动脉闭塞疾病、不稳定型心绞痛、心肌梗死、冠状动脉病、肺栓塞、由心房纤维性颤动、炎症、动脉硬化所致中风、与血栓溶解疗法或再狭窄相关的急性血管闭塞，和/或肿瘤。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及治疗性和/或预防性治疗与凝血因子Xa相关疾病、特别用于治疗性和/或预防性治疗以下疾病的方法：血栓形成障碍、动脉血栓形成、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、周围动脉闭塞疾病、不稳定型心绞痛、心肌梗死、冠状动脉病、肺栓塞、由心房纤维性颤动、炎症、动脉硬化所致中风、与血栓溶解疗法或再狭窄相关的急性血管闭塞，和/或肿瘤，该方法包括向人或动物施用如上所定义的化合物。

本发明还包括如上所定义的化合物用于治疗性和/或预防性治疗与凝血因子Xa相关疾病、特别用于治疗性和/或预防性治疗以下疾病的用途：血栓形成障碍、动脉血栓形成、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、周围动脉闭塞疾病、不稳定型心绞痛、心肌梗死、冠状动脉病、肺栓塞、由心房纤维性颤动、炎症、动脉硬化所致中风、与血栓溶解疗法或再狭窄相关的急性血管闭塞，和/或肿瘤。

本发明还涉及如上所述化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗与凝血因子Xa相关疾病、特别用于治疗性和/或预防性治疗以下疾病：血栓形成障碍、动脉血栓形成、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、周围动脉闭塞疾病、不稳定型心绞痛、心肌梗死、冠状动脉病、肺栓塞、由心房纤维性颤动、炎症、动脉硬化所致中风、与血栓溶解疗法或再狭窄相关的急性血管闭塞，和/或肿瘤。这类药物包含如上所述的化合物。

本发明还涉及用于制备式(I)化合物的方法和中间体，以及用于制备中间体的方法。

本发明化合物对凝血因子Xa的抑制作用可借助下文所述显色肽底物测定法证明。

通过分光光度法、使用以下条件在微量滴定板中以终体积150μl测定因子Xa活性：使用200nM显色底物S-2222(Chromogenix AB，M

lndal，瑞典)、以酶浓度3nM测定对人因子Xa(Enzyme Research Laboratories)的抑制作用。酶和底物的反应动力学与时间和酶浓度呈线性。将抑制剂溶于DMSO，在不超过100μM的各浓度测定。将抑制剂用组成如下的HNPT缓冲液稀释：HEPES 100mM、NaCl 140mM、PEG 6000 0.1％和Tween 800.02％，pH7.8。在室温于405nm跟踪人因子Xa对S-2222的裂解达5分钟。通过自动读数仪由7个时间点(1分钟)的线性回归拟合斜率确定反应速度。通过线性回归拟合、由线性相中至少4个时间点的斜率确定对于每种抑制剂浓度而言的初始速度(mOD/min²)。按照Cheng and Prusoff[Cheng，Y.C.；Prusoff，W.H.“抑制常数(K_i)和引起酶反应50％抑制的抑制剂浓度(IC₅₀)之间的关系”Biochem.Pharmacol.1973，22，3099-3108.]、基于预先测定的各个K_m和IC₅₀计算表观解离常数K_i(K_i＝IC₅₀/(1+S/K_m))。在试验条件下利用至少5个0.5至15倍K_m范围的底物浓度测定所用底物的K_m[Lottenberg R，Hall JA，Blinder M，Binder EP，Jackson CM.，“凝血酶对肽对硝基苯胺底物的作用：底物选择性和不同反应条件下水解的测定”Biochim Biophys Acta.1983年2月15日；742(3)：539-57]。根据Eadie[EadieG.S.“毒扁豆碱和新斯的明对胆碱酯酶的抑制作用”J.Biol.Chem.1942，146，85-93.]，S-2222的K_m达到613μM。

此外，低分子量底物的活性可在“凝血酶原时间”(PT)凝固试验中表征。将底物制成10mM DMSO溶液，然后用同样溶剂制成所需稀释液。之后，将0.25ml人血浆(得自用1/10体积的108mM柠檬酸钠抗凝结的全血)置于仪器特定样品容器中。然后在每种情况下，将底物稀释系列的每种稀释液5μl与所提供的血浆混合。将该血浆/抑制剂混合物在37℃孵育2分钟。然后，向半自动装置(ACL，Automated CoagulationLaboratory(Instrument Laboratory))吸移50μl血浆/抑制剂混合物于测量容器中。加入0.1ml Dade

Innovin

(重组人组织因子，联合有钙缓冲液和合成磷脂，Dade Behring，Inc.，Cat.B4212-50)引发凝固反应。通过光学照像法由ACL确定达到纤维蛋白交联的时间。通过将数据拟合至指数回归(XLifit)确定使PT凝结时间倍增的抑制剂浓度。

此外，本发明化合物可通过激活部分促凝血酶原激酶时间(aPTT)表征。该凝血试验可例如在ACL 300Coagulation System(InstrumentationLaboratory)自动分析仪上进行。将底物制成10mM DMSO溶液，然后用同样溶剂制成所需稀释液。该试验用DadeActin

FS Activated PTT试剂(纯化的大豆磷脂，在1.0×10^-4M鞣花酸中，稳定剂和防腐剂，DadeBehring，Inc.，Cat.B4218-100)进行。然后，将0.25ml人血浆等分试样(得自用1/10体积的108mM柠檬酸钠抗凝结的人全血)掺加至少六种浓度的5μl试验化合物。将4℃、含有1/50体积抑制剂/溶剂的50μl血浆与50μlDade

Actin

FS Activated PTT试剂在水中于37℃孵育3分钟，然后加入37℃的50μl CaCl₂.2H₂O 25mM水溶液。通过光学照像法由ACL确定达到纤维蛋白交联的时间。通过将数据拟合至指数回归(XLfit)确定使APTT凝结时间倍增的抑制剂浓度。

本发明活性化合物的K_i值优选为约0.001至50μM，尤其约0.001至1μM。PT值优选为约0.5至100μM，尤其约0.5至10μM。aPTT值优选为约0.5至100μM，尤其约0.5至10μM。

实施例	K_i[nM]因子Xa
		实施例3	19
实施例16	51
		实施例18	12

式(I)化合物和/或它们药学可接受的盐可用作药物，例如肠内、胃肠外或局部施用的药物制剂形式。它们的施用可例如经口，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或悬液形式；经直肠，例如以栓剂形式；经胃肠外，例如以注射溶液或悬液或输注溶液的形式；或局部，例如以软膏、霜剂或油剂的形式。优选口服施用。

药物制剂的制备可以以任何本领域技术人员熟悉的方式如下进行：将所述式I化合物和/或它们药学可接受的盐、任选联合其他治疗上有价值的物质、连同适合的无毒惰性治疗相容固体或液体载体物质以及需要时的常规药物助剂制成盖仑施用形式。

适合的载体物质不仅有无机载体物质，还有有机载体物质。因此，例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐可用作片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体物质。适合用于软明胶胶囊的载体物质有例如植物油、蜡、脂肪和半固体和液体多元醇(取决于活性成分的性质，就软明胶胶囊而言可能不需要载体)。适合用于制备溶液和糖浆的载体物质有例如水、多元醇、蔗糖、转化糖。适合用于注射溶液的载体物质有例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。适合用于栓剂的载体物质有例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。适合用于局部制剂的载体物质有甘油酯、半合成和合成甘油酯、氢化油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。

考虑常规稳定剂、防腐剂、润湿和乳化剂、稠度改善剂、味道改善剂、调节渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂和掩蔽剂和抗氧化剂作为药物助剂。

式(I)化合物的剂量可在宽限度内变化，这取决于所控制的疾病、患者的年龄和个体状况和施用方式，并当然将适合于各种特定情形下的个体需要。对于成人患者，考虑约1至1000mg、尤其约1至300mg的日剂量。取决于疾病的严重性和具体的药动学性质，化合物可以以一个或若干个日剂量单位、例如1至3个剂量单位施用。

药物制剂方便地含有约1-500mg、优选1-100mg式(I)化合物。

以下实施例用于更详细地阐释本发明。但是，它们并非以任何方式限制其范围。

实施例

实施例1

(R)-1-甲基-4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-4，5-二甲酸5-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}

A(R)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-1-甲基-4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酸叔丁基酯

向(R)-1-甲基-4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-4，5-二甲酸5-叔丁基酯(478mg，US2002/0193399所述)、1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(365mg；CAS 536747-52-1)和DIPEA(0.46ml)在20ml乙腈和2ml DMF中的溶液中加入BOPCl(1.366g)。将反应混合物在室温搅拌24小时，用AcOEt稀释，用1M HCl、1M NaOH和盐水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，蒸发，通过色谱法纯化(硅胶；AcOEt)，得到标题化合物，为黄色油(510mg)。MS：454.5(M+H)⁺。

B(R)-1-甲基-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-4-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺

将(R)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-1-甲基-4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酸叔丁基酯(258mg)在1ml 4M HCl/二

烷中的溶液在室温搅拌18小时。使反应混合物在AcOEt和1M NaOH/冰之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发，得到白色残余物(115mg)，为标题化合物。MS：354.3(M+H)⁺。

C(R)-1-甲基-4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-4，5-二甲酸5-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}

向(R)-1-甲基-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-4-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺(83mg)在2ml二氯甲烷中的0℃溶液中加入异氰酸4-氯苯基酯(72mg)。将反应混合物在冰冷却下保持2小时，然后加入庚烷，滤出沉淀。得到(R)-1-甲基-4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-4，5-二甲酸5-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，为白色固体(119mg)。MS：507.2(M+H)⁺。

实施例2

(R)-1-甲基-4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-4，5-二甲酸4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}5-[(4-甲氧基-苯基)-酰胺]

利用与实施例1所述相同的工艺，在最后一步中以异氰酸4-甲氧基苯基酯作为试剂，得到标题化合物，为白色固体(29mg)。MS：503.1(M+H)⁺。

实施例3

(R)-1-甲基-4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-4，5-二甲酸5-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}

将(R)-1-甲基-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-4-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺(实施例1B)36mg)、(5-氯-吡啶-2-基)-氨基甲酸4-硝基苯基酯(44mg；CAS 536746-34-6)和DIPEA(0.042ml)在2ml DMF中的溶液在90℃加热4小时。将反应混合物冷却，用AcOEt稀释，用1MNaOH、1M HCl和盐水洗涤两次。水层用AcOEt萃取，经硫酸镁干燥，蒸发，通过色谱法纯化(硅胶，AcOEt)，得到标题化合物，为白色固体(8mg)。MS：508.3(M+H)⁺。

实施例4

(R)-5-(1H-吲哚-6-羰基)-1-甲基-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-4-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺

将(R)-1-甲基-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-4-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺(实施例1B)，38mg)、6-吲哚甲酸(22mg)、0.03ml(DIPEA)和BOPCl(51mg)在2ml乙腈中的溶液在0℃搅拌2小时。连续进行碱性和酸性处理，得到黄色油，将其通过色谱法纯化(硅胶，AcOEt)。得到(R)-5-(1H-吲哚-6-羰基)-1-甲基-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-4-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺，为白色固体(13mg)。MS：497.0(M+H)⁺。

实施例5

(S)-1-甲基-4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-4，5-二甲酸5-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}

利用与实施例1所述相同的工艺，但从(S)-1-甲基-4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-4，5-二甲酸5-叔丁基酯开始，得到标题化合物，为白色固体(14mg)。MS：507.2(M+H)⁺。

实施例6

1-甲基-4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-4，5-二甲酸5-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基]-酰胺}

利用与实施例1所述相同的工艺(使用1-(4-氨基-苯基)-1H-吡嗪-2-酮，CAS 4444002-64-6)，得到标题化合物，为白色固体(35mg)。MS：490.8(M+H)⁺。

实施例7

1-甲基-4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-4，5-二甲酸5-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基]-酰胺}

利用与实施例1所述相同的工艺，使用1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡嗪-2-酮(由2-碘苯胺通过与1H-吡嗪-2-酮、Cu(I)I、N，N’-二甲基乙二胺和碳酸铯在二

烷中于120℃反应制备)，得到标题化合物，为白色固体(15mg)。MS：508.0(M+H)⁺。

实施例8

(R)-1-甲基-4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-4，5-二甲酸5-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基]-酰胺}

利用与实施例1所述相同的工艺(使用4-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-3-酮，CAS 742073-22-9)，得到标题化合物，为白色固体(88mg)。MS：513.3(M+H)⁺。

实施例9

(R)-1-甲基-4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-4，5-二甲酸5-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}

利用与实施例1所述相同的工艺(使用1-(4-氨基-苯基)-1H-吡啶-2-酮，CAS 13143-47-0)，得到标题化合物，为白色固体(25mg)。MS：489.1(M+H)⁺。

实施例10

(R)-1-甲基-4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-4，5-二甲酸5-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}

利用与实施例3所述相同的工艺和(3-氟-4-甲氧基-苯基)-氨基甲酸4-硝基苯基酯(由3-氟-4-甲氧基-苯胺与氯甲酸对硝基苯基酯和吡啶在二氯甲烷中反应制备)，得到标题化合物，为白色固体(26mg)。MS：521.2(M+H)⁺。

实施例11

(R)-1-甲基-4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-4，5-二甲酸5-[(4-氯-苯基)-酰胺]5-{[2，6-二氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}

利用与实施例1所述相同的工艺(使用1-(4-氨基-3，5-二氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮，其由4-溴-2，6-二氟苯胺与2-羟基吡啶、Cu(I)I、碳酸钾、8-羟基喹啉在DMSO中于150℃反应而制备)，得到标题化合物，为白色固体(110mg)。MS：525.3(M+H)⁺。

实施例12

(R)-1-甲基-4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-4，5-二甲酸5-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基]-酰胺}

利用与实施例1所述相同的工艺(使用1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡嗪-2-酮)，最后一步按照实施例3所述方法，得到标题化合物，为白色固体(70mg)。MS：509.5(M+H)⁺。

实施例13

(R)-1-甲基-4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-4，5-二甲酸4-{[2-氟-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基]-酰胺}5-[(4-甲氧基-苯基)-酰胺]

利用与实施例1所述相同的工艺(使用4-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-3-酮，CAS 742073-22-9)，在最后一步中使用异氰酸4-甲氧基苯基酯，得到标题化合物，为白色固体(33mg)。MS：507.4(M-H)^-。

实施例14

(R)-1-甲基-4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-4，5-二甲酸5-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基]-酰胺}

利用与实施例1所述相同的工艺(使用4-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-3-酮，CAS 742073-22-9)，在最后一步按照实施例3所述工艺，得到标题化合物，为白色固体(27mg)。MS：514.2(M+H)⁺。

实施例15

(R)-1-甲基-4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-4，5-二甲酸5-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基]-酰胺}

利用与实施例1所述相同的工艺(使用4-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-3-酮，CAS 742073-22-9)，且在最后一步按照如实施例3所述工艺、使用(3-氟-4-甲氧基-苯基)-氨基甲酸4-硝基苯基酯(由3-氟-4-甲氧基-苯胺与氯甲酸对硝基苯基酯和吡啶在二氯甲烷中反应而制备)，得到标题化合物，为白色固体(26mg)。MS：523.1(M+H)⁺。

实施例16

2，3-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}

A 2，3-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-乙基酯

将吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-乙基酯(9.53g；CAS577711-88-7)在240ml乙醇中的溶液用5％Pd/C在40℃氢气气氛下处理2 小时。将反应混合物过滤，得到标题化合物，为黄色油(9.3g)。

B 2，3-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二甲酸1-叔丁基酯

将2，3-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-乙基酯(1g)和氢氧化锂(0.25g)在6ml THF、3ml MeOH和3ml水中的悬液在室温搅拌0.5小时。将反应混合物倾至1M HCl/冰上，用二氯甲烷洗涤三次。将水层用1M NaOH中和，蒸发至干燥，通过色谱法纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇，4/1)，得到2，3-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二甲酸1-叔丁基酯，为白色固体(400mg)。MS：263.4(M-H)^-。

C 2，3-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}

从2，3-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二甲酸1-叔丁基酯开始并利用实施例1所述工艺，得到2，3-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，为白色固体(63mg)。MS：504.3(M+H)⁺。

实施例17

2，3-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}

从2，3-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二甲酸1-叔丁基酯开始并利用实施例3所述工艺，得到标题化合物，为白色固体(20mg)。MS：505.2(M+H)⁺。

实施例18

5，8-二氢-6H-[1，7]萘啶-6，7-二甲酸7-[(4-氯-苯基)-酰胺]6-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}

A 5，8-二氢-6H-[1，7]萘啶-6，7-二甲酸7-叔丁基酯和7，8-二氢-5H-[1，6]萘啶-6，7-二甲酸6-叔丁基酯

向冰冷却下的5，6，7，8-四氢-[1，7]萘啶-6-甲酸甲基酯盐酸盐和5，6，7，8-四氢-[1，6]萘啶-7-甲酸甲基酯盐酸盐(500mg))在12ml乙腈和1ml水中的溶液相继加入Boc₂O(478mg)、三乙胺(1.11ml)和DMAP(12mg)。将反应混合物在室温搅拌2小时，蒸发，通过色谱法纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇，4/1)，得到两种化合物的混合物，为黄色残余物(313mg)。MS：277.4(M-H)^-。

B 7-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-7，8-二氢-5H-[1，6]萘啶-6-甲酸叔丁基酯和6-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-5，8-二氢-6H-[1，7]萘啶-7-甲酸叔丁基酯

向上述混合物(707mg)在20ml THF中的溶液加入氢氧化锂(58mg)并剧烈搅拌15分钟。然后，加入分子筛，继而加入N-甲基吗啉(0.84ml)。将反应混合物冷却，用氯甲酸异丁酯(0.49ml)处理并搅拌30分钟。加入1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(622mg；CAS 536747-52-1)后，将悬液在0℃保持1小时，在室温保持18小时。将反应混合物蒸发，过滤。将残余物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，蒸发，通过色谱法纯化(硅胶，AcOEt/MeOH，50∶1)，得到两种异构体。得到6-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-5，8-二氢-6H-[1，7]萘啶-7-甲酸叔丁基酯，为白色固体(205mg；Rf＝0.5，AcOEt/MeOH 19∶1)，和7-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1- 基)-苯基氨基甲酰基]-7，8-二氢-5H-[1，6]萘啶-6-甲酸叔丁基酯，为浅黄色固体(351mg；Rf＝0.4，AcOEt/MeOH 19∶1)。MS：465.5(M+H)⁺。

C 5，6，7，8-四氢-[1，7]萘啶-6-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺

将7-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-7，8-二氢-5H-[1，6]萘啶-6-甲酸叔丁基酯(310mg)在8ml二氯甲烷和1.53ml TFA中的溶液在室温搅拌4小时。将反应混合物倾至1M NaOH/冰上，用二氯甲烷萃取两次。有机层经硫酸镁干燥，蒸发，通过色谱法纯化(硅胶，AcOEt/甲醇9∶1)，得到标题化合物，为浅黄色固体(151mg)。MS：365.5(M+H)⁺。

D 5，8-二氢-6H-[1，7]萘啶-6，7-二甲酸7-[(4-氯-苯基)-酰胺]6-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}

向5，6，7，8-四氢-[1，7]萘啶-6-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺(40mg)在4ml THF的-78℃溶液中加入异氰酸4-氯苯基酯在2ml THF中的溶液。30分钟后，将反应混合物在室温保持1小时，用庚烷稀释，过滤标题化合物，为白色沉淀(38mg)。MS：518.5(M+H)⁺。

实施例19

7，8-二氢-5H-[1，6]萘啶-6，7-二甲酸6-[(4-氯-苯基)-酰胺]7-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}

A 5，6，7，8-四氢-[1，6]萘啶-7-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺

将6-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-5，8-二氢-6H-[1，7]萘啶-7-甲酸叔丁基酯(170mg；实施例16B)在5ml二氯甲烷和0.84ml TFA 中的溶液在室温搅拌4小时。将反应混合物倾至1M NaOH/冰上，用二氯甲烷萃取两次。将有机层经硫酸镁干燥，蒸发，得到标题化合物，为白色泡沫(123mg)。MS：365.5(M+H)⁺。

B 7，8-二氢-5H-[1，6]萘啶-6，7-二甲酸6-[(4-氯-苯基)-酰胺]7-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}

该化合物自5，6，7，8-四氢-[1，6]萘啶-7-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺、按照实施例16D)所述工艺制备，得到白色固体(50mg)。MS：518.5(M+H)⁺。

实施例A

含有以下成分的薄膜包衣片可按照常规方式制备：

成分每片

核：

式(I)化合物 10.0mg 200.0mg

微晶纤维素 23.5mg 43.5mg

含水乳糖 60.0mg 70.0mg

聚维酮K30 12.5mg 15.0mg

羟基乙酸淀粉钠 12.5mg 17.0mg

硬脂酸镁 1.5mg 4.5mg

(核重) 120.0mg 350.0mg

薄膜包衣：

羟丙基甲基纤维素 3.5mg 7.0mg

聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg

滑石 1.3mg 2.6mg

氧化铁(黄) 0.8mg 1.6mg

二氧化肽 0.8mg 1.6mg

将活性成分过筛，与微晶纤维素混合，将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。将颗粒与羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混合，压制，分别得到120或350mg的核。将核用上述薄膜包衣的水溶液/悬液喷涂。

实施例B

含有以下成分的胶囊可按照常规方式制备。

成分每粒胶囊

式(I)化合物 25.0mg

乳糖 150.0mg

玉米淀粉 20.0mg

滑石 5.0mg

将各组分过筛，混合，填充至2号胶囊中。

实施例C

注射溶液可具有以下组成：

式(I)化合物 3.0mg

聚乙二醇400 150.0mg

乙酸适量至pH 5.0

注射溶液用水加至1.0ml

将活性成分溶解于聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸调节pH至5.0。添加剩余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤，用适合的装置填充至小瓶中，灭菌。

实施例D

含有以下成分的软明胶胶囊可以以常规方式制备：

胶囊内容物

式(I)化合物 5.0mg

黄蜡 8.0mg

氢化大豆油 8.0mg

部分氢化的植物油 34.0mg

大豆油 110.0mg

胶囊内容物重量 165.0mg

明胶胶囊

明胶 75.0mg

甘油85％ 32.0mg

Karion 83 8.0mg(干物质)

二氧化肽 0.4mg

氧化铁黄 1.1mg

将活性成分溶解于其他成分的温热熔融物中，将混合物填充至适合尺寸的软明胶胶囊中。按照常规工艺处理所填充的软明胶胶囊。

实施例E

含有以下成分的囊剂可以以常规方式制备：

式(I)化合物 50.0mg

微细粉末乳糖 1015.0mg

微晶纤维素(AVICEL PH 102) 1400.0mg

羧甲基纤维素钠 14.0mg

聚乙烯吡咯烷酮K 30 10.0mg

硬脂酸镁 10.0mg

调味添加剂 1.0mg

将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，用聚乙烯吡咯烷酮和水的混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合并填充至囊剂中。

Claims

1.式(Id)化合物，

其中

R¹和R²独立地是氢或C_1-6烷基；

X¹是-C(O)-NR³-；

X²是亚芳基或亚杂芳基，所述亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：C_1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基；

X³是氢；

Y¹是-C(O)-NR³-；

Y²是亚芳基，所述亚芳基任选被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：卤素、氰基和硝基；

Y³是杂芳基，所述杂芳基的一个或两个碳原子任选被羰基替代；

R³是氢；

及其药学可接受的盐；

其中，

术语“芳基”指苯基或萘基；

术语“杂芳基”指5至12个环原子的单环或双环芳族基团，含有一、两或三个选自N、O和S的环杂原子，其余环原子为C，条件是杂芳基的连接点在芳族环上。

2.根据权利要求1的化合物，其中X²是亚芳基或亚杂芳基，所述亚芳基和亚杂芳基任选被一个或多个独立地选自C_1-6烷氧基和卤素的取代基取代，且X³是氢。

3.根据权利要求1的化合物，其中-X²-X³形成苯基或吡啶基，所述苯基和吡啶基任选被一个或多个相同或不同的卤素原子取代。

4.根据权利要求4的化合物，其中-X²-X³形成4-氯苯基或5-氯吡啶-2-基。

5.根据权利要求1的化合物，其中Y²是任选被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的1，4-亚苯基。

6.根据权利要求5的化合物，其中Y²是2-氟-1，4-亚苯基。

7.根据权利要求1的化合物，其中Y³是2-氧代-2H-吡啶-1-基。

8.根据权利要求1的化合物，其中R¹和R²之一是氢，另一个是C_1-6烷基。

9.根据权利要求8的化合物，其中R¹和R²之一是C_1-6烷基且位于吡咯并吡唑环的1位，另一个是氢。

10.根据权利要求9的化合物，其中R¹和R²之一是甲基且位于吡咯并吡唑环的1位，另一个是氢。

11.根据权利要求1的化合物，其是

(R)-1-甲基-4，6-氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-4，5-二甲酸5-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，

(R)-1-甲基-4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-4，5-二甲酸4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}5-[(4-甲氧基-苯基)-酰胺]，

(R)-1-甲基-4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-4，5-二甲酸5-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，

(S)-1-甲基-4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-4，5-二甲酸5-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，

(R)-1-甲基-4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-4，5-二甲酸5-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，

(R)-1-甲基-4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-4，5-二甲酸5-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2，6-二氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，

(R)-1-甲基-4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-4，5-二甲酸5-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基]-酰胺}。

12.制备式(I’)化合物的方法，

包括酰化式(II)化合物的步骤，

其中X²、X³、Y²、Y³、R¹和R²如权利要求1所定义。

13.药物组合物，包含根据权利要求1至11任一项的化合物和药学可接受的赋形剂。

14.根据权利要求1至11任一项的化合物在制备用于治疗性和/或预防性治疗与凝血因子Xa相关疾病的药物中的用途。

15.根据权利要求14的用途，其中的疾病是血栓形成障碍、与血栓溶解疗法或再狭窄相关的急性血管闭塞，和/或肿瘤。

16.权利要求15的用途，其中的血栓形成障碍是动脉血栓形成、静脉血栓形成、周围动脉闭塞疾病、不稳定型心绞痛、心肌梗死、冠状动脉病、肺栓塞、由心房纤维性颤动、炎症、动脉硬化导致的中风。

17.权利要求15的用途，其中的血栓形成障碍是深静脉血栓形成。