KR20080025406A

KR20080025406A - 신규한 헤테로아릴 융합된 환형 아민

Info

Publication number: KR20080025406A
Application number: KR1020087001072A
Authority: KR
Inventors: 마르쿠스 보에링거; 즈빈덴 카트린 그로에브케; 볼프강 하프; 한스 힐퍼트; 나렌드라 판데이; 페이비엔느 릭클린
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2005-07-15
Filing date: 2006-07-05
Publication date: 2008-03-20
Also published as: CN101223167A; AU2006271781A1; KR101083506B1; CN101223167B; EP1907388A1; US7417144B2; MX2008000502A; IL188405A0; US20070015812A1; BRPI0613045A2; AR054863A1; WO2007009883A1; TW200740809A; CA2614401A1; JP2009501187A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 헤테로아릴 융합된 환형 아민, 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

화학식 I

상기 식에서,

A, X¹ 내지 X³, Y¹ 내지Y³, Z, R¹, R², m 및 n은 명세서 및 청구의 범위에 정의된 바와 같다.

이들 화합물은 응고 인자 Xa를 억제하고 약제로서 사용될 수 있다.

Description

신규한 헤테로아릴 융합된 환형 아민{NOVEL HETEROARYL FUSED CYCLIC AMINES}

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 헤테로아릴 융합된 환형 아민, 및 그의 전구약물 및 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

상기 식에서,

A는 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 C인, 5개 내지 12개의 고리 원자를 갖는 일환 또는 이환 방향족 고리인 헤테로아릴 고리이고, 상기 고리의 탄소 원자 1개 또는 2개는 카보닐 기로 선택적으로 대체되고;

R¹ 및 R²는 서로 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 플루오로 C_1-6 알콕시, 하이드록시 C_1-6 알콕시, C_1-6 알콕시 C_1-6 알콕시, 모노 또는 다이 C_1-6 알킬 치환된 아 미노 C₁ _-6 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, -N(R')-CO-(불소 원자 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알킬)(이때 R'는 수소, C₁ _-6 알킬 또는 플루오로 C₁ _-6 알킬임), N(R')-CO-O-(불소 원자 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알킬)(이때 R'는 수소, C₁ _-6 알킬 또는 플루오로 C₁ _-6 알킬임), -N(R')-CO-N(R")(R'")(이때, R', R", R'"는 서로 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬 또는 플루오로 C₁ _-6 알킬임) 또는 -N(R')-SO₂-(불소 원자 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알킬)(이때 R'는 수소, C₁ _-6 알킬 또는 플루오로 C₁ _-6 알킬임)이거나, 또는

R¹ 및 R²는 서로 독립적으로 -SO₂-N(R')(R"), -C(O)-N(R')(R") 또는 -N(R')(R")이고, 이때 R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬 또는 플루오로 C₁ _-6 알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;

X¹은 -C(O)-(C₀ _-6 알킬렌)-NR³-(C₀ _-6 알킬렌)-, -(C₀ _-6 알킬렌)-C(O)-NR³-(C₀ _-6 알킬렌)-, -(C₁ _-6 알킬렌)-NR³-C(O)-(C₀ _-6 알킬렌)-, -C(O)-(C₀ _-6 알킬렌)-, C₀ _-6 알킬렌, -SO₂-(C_0-6 알킬렌)-, -(C₀ _-6 알킬렌)-SO₂-NR³-(C₀ _-6 알킬렌)- 또는

이고;

X²는 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릴렌이고, 상기 아릴렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로사이클릴렌은 하기로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 치환체 하나 이상으로 선택적으로 치환되고: C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, -N(R')-CO-(불소 원자 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알킬)(이때 R'는 수소, C₁ _-6 알킬 또는 플루오로 C₁ _-6 알킬임), -N(R')-CO-O-(불소 원자 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알킬)(이때 R'는 수소, C₁ _-6 알킬 또는 플루오로 C₁ _-6 알킬임), -N(R')-CO-N(R")(R'")(이때, R', R", R'"는 서로 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬 또는 플루오로 C₁ _-6 알킬임) 또는 -C(O)-N(R')(R")(이때 R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬 또는 플루오로 C₁ _-6 알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클, -NR'R"을 형성하고, 이때 R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소, C_1-6 알킬 또는 플루오로 C_1-6 알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클,

을 형성하고, 이때 R' 및 R"는 서로 독립적으로 C₁ _-6 알킬 또는 플루오로 C₁ _-6 알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클,

을 형성하고, 이때 R' 및 R"는 서로 독립적으로 C₁ _-6 알킬 또는 플루오로 C₁ _-6 알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 이들이 부착된 질 소 원자와 함께 헤테로사이클,

을 형성하고, 이때 R'는 플루오로 C₁ _-6 알킬 및

이고, 이때 R'는 플루오로 C₁ _-6 알킬임); 상기 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릴렌의 탄소 원자 1개 또는 2개는 카보닐 기로 선택적으로 대체되고;

X³은 수소, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노-C_1-6 알킬 치환된 아미노, 다이-C_1-6 알킬 치환된 아미노, 모노-C_1-6 알킬 치환된 아미노-C₁ _-6 알킬, 다이-C₁ _-6 알킬 치환된 아미노-C₁ _-6 알킬, -SO₂-C₁ _-6 알킬, -SO₂-NH₂, -SO₂-NH-C_1-6 알킬 및 -SO₂-N(C₁ _-6 알킬)₂로 구성된 군에서 독립적으로 치환된 치환체 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴의 탄소 원자 1개 또는 2개는 카보닐 기로 선택적으로 대체되고;

R³은 수소 또는 C_1-6 알킬이고;

Y¹은 -(C_0-6 알킬렌)-C(O)-NR³-(C_0-6 알킬렌)-, -(C_0-6 알킬렌)-NR³-C(O)-(C_0-6 알킬렌)- 또는 C_0-6 알킬렌이고;

Y²는 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릴렌이고, 상기 아릴렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로사이클릴렌은 하기로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 치환체 하나 이상으로 선택적으로 치환되고: C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, -N(R')-CO-(불소 원자 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알킬)(이때 R'는 수소, C₁ _-6 알킬 또는 플루오로 C₁ _-6 알킬임), -N(R')-CO-O-(불소 원자 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알킬)(이때 R'는 수소, C₁ _-6 알킬 또는 플루오로 C₁ _-6 알킬임), -N(R')-CO-N(R")(R'")(이때, R', R", R'"는 서로 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬 또는 플루오로 C₁ _-6 알킬임) 또는 -C(O)-N(R')(R")(이때 R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬 또는 할로 C₁ _-6 알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클, -NR'R"을 형성하고, 이때 R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬 또는 할로 C₁ _-6 알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클,

을 형성하고, 이때 R'는 플루오로 C₁ _-6 알킬 및

이고, 이때 R'는 C₁ _-6 알킬임); 상기 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릴렌의 탄소 원자 1개 또는 2개는 카보닐 기로 선택적으로 대체되고;

Y³은 수소, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노-C_1-6 알킬 치환된 아미노, 다이-C₁ _-6 알킬 치환된 아미노, 모노-C₁ _-6 알킬 치환된 아미노-C₁ _-6 알킬, 다이-C₁ _-6 알킬 치환된 아미노-C₁ _-6 알킬, -SO₂-C₁ _-6 알킬, -SO₂-NH₂, -SO₂NH-C_1-6 알킬 및 -SO₂-N(C₁ _-6 알킬)₂로 구성된 군에서 독립적으로 치환된 치환체 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴의 탄소 원자 1개 또는 2개는 카보닐 기로 선택적으로 대체되고;

Z는 -Y¹-Y²-Y³과 같이 동일한 탄소 원자에 부착되고, 이는 수소 또는 C₁ _-6 알킬이고;

n은 0, 1 또는 2이고;

m은 0, 1 또는 2이고;

m+n은 2 또는 3이고;

o는 1 내지 5의 정수이다.

또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조방법, 이를 제조하기 위한 중간체, 그러한 화합물을 함유하는 약학 제제, 약학 제제의 제조를 위한 이들 화합물의 용도 및 중간체의 제조방법에 관한 것이다.

화학식 I의 화합물은 활성 화합물이고 응고 인자 Xa를 억제한다. 결과적으로, 이들 화합물은 혈액 응고에 영향을 미친다. 그러므로, 이들은 트롬빈의 형성을 억제하고 혈전 장애, 예컨대 다른 것중에서 동맥 및 정맥 혈전, 심부정맥혈전증, 말초 동맥 폐쇄 질환(PAOD), 불안정 협심증, 심근경색, 관상동맥 질환, 폐색전증, 심방 세동으로 인한 뇌졸증 (뇌혈전증), 염증 및 동맥 경화의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 이들은 혈전용해제 요법, 및 예를 들어 경피경혈관심장동맥확장술(PTCA) 또는 관상동맥회로조성술 또는 말초동맥회로조성술 후의 재협착 및 장기간 혈액 투석 환자에서 혈관 접근 개통의 유지시 재협착과 연관된 급성 혈관 폐색의 치료에 잠재적 이점이 있다. 본 발명의 인자 Xa 억제제는 상이한 작용 방식의 항응고제 또는 혈소판 응집 억제제 또는 혈전용해제와의 병용 치료의 일부를 형성할 수 있다. 또한, 이들 화합물은 종양 세포에 대한 효과를 갖고 전이를 예방한다. 그러므로, 이들은 항암제로서 사용될 수 있다.

인자 Xa의 다른 억제제는 트롬빈의 형성의 억제 및 관련 질환의 치료를 위해 제안되어 왔다. 그러나, 개선된 약리학적 특성, 예를 들어 트롬빈으로의 개선된 선택성을 나타내는 신규한 인자 Xa 억제제에 대한 요구가 여전히 존재한다.

본 발명은 인자 Xa 억제제인 신규한 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 예기치 않게 응고 인자 Xa를 억제하고, 또한 당분야에 이미 공지된 다른 화합물에 비해 개선된 약리학적 특성을 나타낸다.

달리 지시되지 않는 한, 하기 정의는 본 발명을 기술하는데 사용되는 다양한 용어의 의미 및 범위를 설명하고 정의하기 위함이다.

용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미하고, 바람직한 것은 불소, 염소 및 브롬이고, 보다 바람직한 것은 불소 및 염소이다.

용어 "C_1-6 알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 조합으로 탄소수 1 내지 6의 분지형 또는 직쇄 1가 알킬 라디칼을 의미한다. 이 용어는 또한 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸과 같은 라디칼로 예시될 수 있다. C₁ _-4 알킬이 보다 바람직하다.

용어 "C_0-6 알킬렌"은 탄소수 1 내지 6의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6의 분지형 2가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 0인 결합을 의미하고, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌이 있다.

용어 "C_1-6 알콕시"는 단독으로 또는 다른 기와 조합으로 R'-O- 기를 의미하고, 이때 R'는 C₁ _-6 알킬이다.

용어 "하이드록시 C_1-6 알콕시"는 하나 이상의 하이드록시 기로 치환된 C_1-6 알콕시를 의미한다.

용어 "플루오로 C_1-6 알킬" 또는 "플루오로 C_1-6 알콕시"는 불소 원자 1개 이상, 바람직하게는 1개 내지 3개로 치환된 C_1-6 알킬 또는 C_1-6 알콕시를 의미한다.

용어 "아릴"은 페닐 또는 나프틸을 의미한다. 페닐이 바람직하다.

용어 "아릴렌"은 단독으로 또는 다른 기와 조합으로 상기 정의된 바와 같은 2가의 아릴 기를 의미한다. 1,4-페닐렌이 바람직하다.

용어 "헤테로사이클릴"은 단독으로 또는 다른 기와 조합으로 3 내지 8개의 고리 원자의 비방향족 일환 또는 이환 라디칼을 의미하고, 이때 1개 또는 2개의 고리 원자는 N, O 및 S(O)_n(여기서, n은 0 내지 2임)으로 구성된 군에서 선택된 헤테로원자이고 나머지 고리 원자는 C이다. 일환 라디칼이 바람직하다.

용어 "헤테로사이클릴렌"은 단독으로 또는 다른 기와 조합으로 상기 정의된 바와 같은 2가 헤테로사이클릴 기를 의미한다.

용어 "헤테로아릴"은 단독으로 또는 다른 기와 조합으로, N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 헤테로 원자 1, 2 또는 3개를 함유하고 나머지 고리 원자는 C인 5 내지 12개의 고리 원자의 일환 또는 이환 방향족 라디칼을 의미하고, 상기 고리의 탄소 원자 1개 또는 2개는 카보닐 기로 선택적으로 대체되고, 헤테로아릴 라디칼의 부착 점은 방향족 고리상에 있음을 숙지한다. 일환 라디칼이 바람직하다.

용어 "헤테로아릴렌"은 단독으로 또는 다른 기와 조합으로 상기 정의된 바와 같은 2가 헤테로아릴 기를 의미한다.

용어 "이환 방향족 고리" 또는 "이환 방향족 라디칼"은 다른 방향족 일환 고리에 의해 융합된 방향족 일환 고리 및 비-방향족 일환 고리에 의해 융합된 방향족 일환 고리를 둘 모두 포함한다. 용어 "이환 방향족 고리" 또는 "이환 방향족 라디칼"은 "헤테로아릴" 또는 "헤테로아릴 고리"에서 정의된 바와 같고, 헤테로 원자 하나 이상은 고리 원으로서 방향족 고리중에서 존재해야만 한다. 화학식 I의 A 고리로서 헤테로아릴 고리는 이환 방향족 고리이고, 이 이환 방향족 고리는 비방향족 일환 고리에 의해 융합된 방향족 일환 고리이고, 방향족 고리는 -Y¹-Y²-Y³, -X¹-X²-X³ 및 Z가 부착된 고리를 함유하는 질소에 직접적으로 융합된다.

상기 정의된 바와 같은 화학 기를 위한 바람직한 라디칼은 실시예에 예시된다.

화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 형성할 수 있다. 그러한 약학적으로 허용가능한 염의 예는 생리학적으로 융화성의 무기산을 갖는 화학식 I의 화합물의 염(예: 염산, 황산, 아황산 또는 인산) 또는 유기산을 갖는 화학식 I의 화합물의 염(예: 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 락트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 퓨마르산, 말레산, 타르타르산, 석신산 또는 살리실산)이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 그러한 염을 지칭한다. COOH 기가 존재하는 화학식 I의 화합물은 염기와 염을 추가로 형성할 수 있다. 그러한 염의 예로는 알칼리, 알칼리토 및 암모늄 염, 예컨대 Na-, K-, Ca- 및 트라이메틸암모늄 염이 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 또한 그러한 염을 지칭한다. 상기 정의된 바와 같은 산 부가 염이 바람직하다.

"선택적인" 또는 "선택적으로"는 후속적으로 기술되는 사건 또는 상황이 일어날 수도 있으나 일어날 필요가 없음을 의미하고, 이는 사건 또는 상황이 발생하는 예를 포함하고 발생하지 않는 사건 또는 상황도 포함한다. 예를 들어, "알킬 기로 선택적으로 치환된 아릴 기"는 알킬이 존재할 수도 있으나 존재할 필요는 없음을 의미하고, 상기 설명은 아릴 기가 알킬 기로 치환된 경우를 포함하고 아릴 기가 알킬 기로 치환되지 않은 경우도 포함한다.

"약학적으로 허용가능한 부형제"는 일반적으로 안전하고, 비독성이고 생물학적으로 다르게도 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용하고 수의학 용도 및 인간 약학 용도에 허용가능한 부형제를 포함한다. 명세서 및 청구의 범위에 사용되는 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 그러한 부형제 하나 또는 그 이상 둘 모두를 포함한다.

동일한 분자 화학식을 가지나 본질적으로 또는 그의 원자 결합의 서열 또는 그의 공간적 원자 배열이 상이한 화합물을 용어 "이성질체"로 정의한다. 그의 공간상 원자 배열이 상이한 이성질체를 용어 "입체 이성질체"로 정의한다. 서로 거울상 이미지가 아닌 입체 이성질체는 "부분입체 이성질체"로 정의하고, 서로 포개어 놓을 수 없는 거울상 이미지인 입체 이성질체를 용어 "거울상 이성질체"로 정의한다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어 탄소 원자가 4개의 상이한 기에 결합되는 경우, 한쌍의 거울상 이성질체가 가능하다. 거울상 이성질체는 그의 비대칭 중심의 절대 배열을 특징으로 하여 칸(Cahn), 인골드(Ingold) 및 프레로그(Prelog)의 R- 및 S-순서 규칙으로 기술되거나, 분자가 편광된 빛의 평면을 회전하는 방식을 특징으로 하여 우선성 또는 좌선성(즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체)으로 명시된다. 키랄 화합물은 개별적인 거울상 이성질체로서 존재하거나 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 거울상 이성질체의 동일한 비율을 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물"로 지칭한다.

화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 명세서 및 청구의 범위에서 특정 화합물의 설명 또는 명명은 별도의 그의 거울상 이성질체 및 혼합물, 라세미 또는 다른 것 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 입체 화학 결정 및 입체 이성질체의 분리 방법은 당분야에 공지되어 있다(문헌["Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992]의 4장 참조).

본 발명의 넓은 정의는 상기에 기술되지만, 화학식 I의 특정 화합물이 바람직하다.

i) 본 발명의 바람직한 화합물은 A가 1 또는 2개, 바람직하게는 2개의 질소 고리 원자를 함유하는 5 또는 6개의 고리 원자의 일환 방향족 고리인 헤테로아릴 고리인 화학식 I의 화합물이다.

ii) 본 발명의 다른 바람직한 화합물은 하기 화학식 Id의 화합물인 화학식 I의 화합물이다:

상기 식에서,

X¹, X², X³, Y¹, Y², Y³, R¹ 및 R²는 상기 정의된 바와 같다.

-Y¹-Y²-Y³은 바람직하게는 피롤로피라졸 고리의 4 위치에 위치한다.

iii) 본 발명의 다른 바람직한 화합물은 X¹이 -C(O)-NH-, -C(O)-(C_0-6 알킬렌)-, C₀ _-6 알킬렌,

또는 -SO₂-, 바람직하게는 -C(O)-NH- 또는 -C(O)-(C_0-6 알킬렌)-, 보다 바람직하게는 -C(O)-NH- 또는 -C(O)-, 특히 -C(O)-NH-인 화학식 I의 화합물이다.

iv) 본 발명의 다른 바람직한 화합물은 X²가 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고 X³이 수소인 화학식 I의 화합물이고, 상기 아릴렌 및 헤테로아릴렌은 C₁ _-6 알콕시 및 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 치환체 하나 이상으로 선택적으로 치환된다. 바람직하게는, -X²-X³는 페닐 또는 피리딜을 형성하고, 상기 페닐 및 피리딜은 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 선택적으로 치환된다. 보다 바람직하게는, -X²-X³은 4-클로로페닐 또는 5-클로로피리딘-2-일을 형성한다.

v) 본 발명의 다른 바람직한 화합물은 Y¹이 -(C_0-6 알킬렌)-C(O)-NR³-(C_0-6 알킬렌)-, 바람직하게는 -C(O)-NR³-(이때, R³은 상기 정의된 바와 같음), 보다 바람직 하게는 -C(O)-NH-인 화학식 I의 화합물이다.

vi) 본 발명의 다른 바람직한 화합물은 Y²가 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 1,4-페닐렌, 바람직하게는 하나 이상의 불소 원자로 선택적으로 치환된 1,4-페닐렌, 보다 바람직하게는 2-플루오로-1,4-페닐렌인 화학식 I의 화합물이다.

vii) 본 발명의 다른 바람직한 화합물은 Y³이 C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노-C_1-6 알킬 치환된 아미노, 다이-C_1-6 알킬 치환된 아미노, 모노-C_1-6 알킬 치환된 아미노-C_1-6 알킬, 다이-C_1-6 알킬 치환된 아미노-C_1-6 알킬, -SO₂-C₁ _-6 알킬, -SO₂-NH₂, -SO₂-NH-C₁ _-6 알킬 및 -SO₂-N(C₁ _-6 알킬)₂로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 치환체 하나 이상으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물이고, 상기 헤테로아릴의 1개 또는 2개의 탄소 원자는 카보닐 기로 선택적으로 대체된다. 바람직하게는, Y³이 1개 또는 2개, 바람직하게는 1개의 질소 고리 원자를 함유하는, 5 또는 6개의 고리 원자의 일환 방향족 고리인 치환되지 않은 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴의 탄소 원자는 카보닐 기로 선택적으로 대체된다. 바람직하게는, 헤테로아릴의 질소 고리 원자는 Y²에 직접 부착되고, 상기 질소 고리 원자 옆의 탄소 고리 원자중 하나는 카보닐 기로 대체된다. Y³은 특히 2-옥소-2H-피리딘-1-일이다.

viii) 본 발명의 다른 바람직한 화합물은 R¹ 및 R²가 수소이고 다른 하나는 C_1-6 알킬인 화학식 I의 화합물이다.

ix) 본 발명의 다른 바람직한 화합물은 Z가 수소인 화학식 I의 화합물이다.

x) 본 발명의 다른 바람직한 화합물은 하기 화학식 Id의 화합물인 화학식 I의 화합물이다:

화학식 Id

상기 식에서,

X¹, X², X³, Y¹, Y² 및 Y³은 상기 ii) 내지 vii)에서 정의된 바와 같고, R¹ 및 R²중 하나는 C₁ _-6 알킬, 예를 들어 메틸이고, 피롤로피라졸 고리의 1 위치이고, 다른 하나는 수소이다. -Y¹-Y²-Y³은 바람직하게는 피롤로피라졸 고리의 4 위치에 있다.

본 발명의 특히 바람직한 화합물은 하기와 같다:

(R)-1-메틸-4,6-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-4,5-다이카복실산 5-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드},

(R)-1-메틸-4,6-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-4,5-다이카복실산 5-[(4-클 로로-페닐)-아마이드] 4-{[4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)-페닐]-아마이드},

(R)-1-메틸-4,6-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-4,5-다이카복실산 5-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)-페닐]-아마이드},

(R)-1-메틸-4,6-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-4,5-다이카복실산 5-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드},

(R)-1-메틸-4,6-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-4,5-다이카복실산 5-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2,6-다이플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}.

본 발명의 화합물은 예를 들어 하기 기술되는 합성 과정에 의해 제조될 수 있다.

일반적인 합성 과정

약어

AcOEt: 에틸 아세테이트

Boc₂O: 다이-3급-뷰틸-다이카보네이트

BOP: 벤조트라이아졸릴-N-옥시-트리스(다이메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트

BOPCl: 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스핀산 클로라이드

tBuOMe: t-뷰틸다이메틸에터

DIPEA: 다이아이소프로필 에틸 아민

DMA: N,N-다이메틸아세트아마이드

DMAP: 4-다이메틸아미노피리딘

DME: 1,2-다이메톡시에탄

DMF: N,N-다이메틸포름아마이드

DMSO: 다이메틸설폭사이드

EDCI: N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드

HATU: 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드, 헥사-플루오로포스페이트

HOBT: 1-하이드록시벤조트라이아졸

MeOH: 메탄올

TEA: 트라이에틸아민

TFA: 트라이플루오로아세트산

THF: 테트라하이드로퓨란

일반적인 과정

아마이드화: 중간체 카복실산을 적합한 용매, 예컨대 CH₂Cl₂, DMF, 아세토니트릴, THF중에서 아민 H₂NY²Y³과 반응시킨다. TEA, DIPEA, N-메틸모폴린 등과 같은 염기의 존재하에 0℃ 내지 50℃에서 BOP, BOP-Cl, HATU/HOBT, EDCI/DMAP와 같은 아마이드 커플링 시약에 의해 활성화시킨다. 반응 시간은 1시간 내지 72시간이다. 바람직한 조건은 DMF, BOPCl 및 DIPEA이다.

탈보호: 중간체를 CH₂Cl₂, 다이옥산 또는 HOAc와 같은 용매중에서 0 내지 60℃에서 무기산, 예컨대 HCl, HBr, H₂SO₄ 또는 H₃PO₄ 또는 카본산으로 처리한다. 바람직한 조건은 다이옥산중의 4N HCl이다.

아실화: 중간체를 적합한 용매, 예컨대 DMF, DMSO, THF중에서 0 내지 120℃에서 치환된 페닐 아이소시아네이트와 반응시킨다. 바람직한 조건은 80℃에서 DMF이다.

상기 식에서,

A, X², X³, Y² 및 Y³은 상기 정의된 바와 같다.

다이하이드로피롤로피라졸 유도체:

상기 식에서,

R¹, R², X², X³, Y² 및 Y³은 상기 정의된 바와 같다.

아자인돌린 유도체:

상기 식에서,

X², X³, Y² 및 Y³은 상기 정의된 바와 같다.

아자테트라하이드로아이소퀴놀린 유도체:

상기 식에서,

X², X³, Y² 및 Y³은 상기 정의된 바와 같다.

상기 기술된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 활성 화합물이고 응고 인자 Xa를 억제한다. 이들 화합물은 결과적으로 이 인자에 의해 유도되는 혈소판 활성 및 플라즈마 혈액 응고 둘 다에 영향 미친다. 그러므로, 이들은 트롬빈의 형성을 억제하고 혈전 장애, 예컨대 다른 것 중에 동맥 및 정맥 혈전, 심부정맥혈전증, 말초 동맥 폐쇄 질환(PAOD), 불안정 협심증, 심근경색, 관상동맥 질환, 폐색전증, 심방 세동으로 인한 뇌졸증 (뇌혈전증), 염증 및 동맥 경화의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 혈전용해제 요법, 및 예를 들어 경피경혈관심장동맥확장술(PTCA) 또는 관상동맥회로조성술 또는 말초동맥회로조성술 후의 재협착 및 장기간 혈액 투석 환자에서 혈관 접근 개통의 유지시 재협착과 연관된 급성 혈관 폐색의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 인자 Xa 억제제는 상이한 작용 방식의 항응고제 또는 혈소판 응집 억제제 또는 혈전용해제와의 병용 치료의 일부를 형성할 수 있다. 또한, 이들 화합물은 종양 세포에 대한 효과를 갖고 전이를 예방한다. 그러므로, 이들은 항암제로서 사용될 수 있다.

혈전 장애, 특히 동맥 혈전 또는 정맥 혈전의 예방 및/또는 치료가 바람직한 증상이다.

그러므로, 본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

유사하게, 본 발명은 치료학적 활성 물질, 특히 응고 인자 Xa와 연관된 질환의 치료 및/또는 예방용의 치료학적 활성 물질, 특히 혈전 장애, 동맥 혈전, 정맥 혈전, 심부정맥혈전증, 말초 동맥 폐쇄 질환, 불안정 협심증, 심근경색, 관상동맥 질환, 폐색전증, 심방 세동으로 인한 뇌졸증, 염증, 동맥 경화, 혈전용해제 요법 또는 재협착 및/또는 종양에 관련된 급성 혈관 폐색의 치료 및/또는 예방용의 약학적 활성 물질로서 사용되기 위한 상기 기술된 바와 같은 화합물을 포함한다.

다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 응고 인자 Xa와 연관된 질환의 치료학적 및/또는 예방학적 치료방법, 특히 혈전 장애, 동맥 혈전, 정맥 혈전, 심부정맥혈전증, 말초 동맥 폐쇄 질환, 불안정 협심증, 심근경색, 관상동맥 질환, 폐색전증, 심방 세동으로 인한 뇌졸증, 염증, 동맥 경화, 혈전용해제 요법 또는 재협착 및/또는 종양에 관련된 급성 혈관 폐색의 치료학적 및/또는 예방학적 치료방법에 관한 것이고, 상기 방법은 인간 또는 동물에게 상기 정의된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함한다.

또한, 본 발명은 응고 인자 Xa와 연관된 질환의 치료학적 및/또는 예방학적 치료, 특히 혈전 장애, 동맥 혈전, 정맥 혈전, 심부정맥혈전증, 말초 동맥 폐쇄 질환, 불안정 협심증, 심근경색, 관상동맥 질환, 폐색전증, 심방 세동으로 인한 뇌졸증, 염증, 동맥 경화, 혈전용해제 요법 또는 재협착 및/또는 종양에 관련된 급성 혈관 폐색의 치료학적 및/또는 예방학적 치료를 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도를 포함한다.

또한, 본 발명은 응고 인자 Xa와 연관된 질환의 치료학적 및/또는 예방학적 치료, 특히 혈전 장애, 동맥 혈전, 정맥 혈전, 심부정맥혈전증, 말초 동맥 폐쇄 질환, 불안정 협심증, 심근경색, 관상동맥 질환, 폐색전증, 심방 세동으로 인한 뇌졸증, 염증, 동맥 경화, 혈전용해제 요법 또는 재협착 및/또는 종양에 관련된 급성 혈관 폐색의 치료학적 및/또는 예방학적 치료를 위한 약제의 제조를 위한 상기 기술된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 그러한 약제는 상기 기술된 바와 같은 화합물을 포함한다.

또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조방법, 이를 제조하기 위한 중간체 및 상기 중간체의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명의 화합물에 의한 응고 인자 Xa의 억제는 후술되는 바와 같은 크로모제닉 펩티드 기질 분석의 도움으로 설명될 수 있다.

인자 Xa 활성은 하기 조건을 사용하여 최종 부피 150㎕로 마이크로타이터 플레이트에서 분광 광도계로 측정되었다: 인간 인자 Xa(효소 연구 실험실)의 억제는 크로모제닉 기질 S-2222(스웨덴 뫼른달(Molndal) 소재의 크로모제닉스(Chromogenix) AB)를 사용하는 3 nM의 효소 농도에서 200 nM에서 시험되었다. 효소 및 기질의 반응 역학은 시간 및 효소 농도와 선형이였다. 억제제는 DMSO중에서 용해되었고 100μM까지의 다양한 농도에서 시험되었다. 억제제는 HEPES 100 mM, NaCl 140 mM, PEG 6000 0.1% 및 트윈(Tween) 80 0.02%로 구성된 HNPT 완충제를 사용하여 pH 7.8에서 희석되었다. 인간 인자 Xa에 의한 S-2222의 절단은 실온에서 5분동안 405 nm에서 일어났다. 반응 속도는 선형 회귀 기울기 적합으로부터 7배 지점(1분)까지 자동판독기에 의해 측정되었다. 각 억제제 농도에 대한 초기 속도는 선형 회귀 적합에 의해 선형 구간에서 4배 이상의 지점의 기울기에 의해 결정되었다(mOD/분²). 명백한 해리 상수 K_i는 이전에 측정된 각 K_m 및 IC₅₀을 기초로 하여 쳉(Cheng) 및 프루소프(Prusoff)에 따라서 계산되었다(K_i=IC₅₀/1+S/K_m)(문헌[Cheng, Y. C; Prusoff, W. H. Relationship between the inhibition constant (K_i) and the concentration of the inhibitor that causes 50 percent inhibition (IC₅₀) of an enzyme reaction. Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108]). 사용된 기질에 대한 K_m은 0.5 내지 15배의 K_m의 기질 농도 5 이상으로 시험 농도하에서 측정되었다(문헌[Lottenberg R, Hall JA, Blinder M, Binder EP, Jackson CM., The action of thrombin on peptide p-nitroanilide substrates. Substrate selectivity and examination of hydrolysis under different reaction conditions. Biochim Biophys Acta. 1983 Feb 15; 742(3) :539-57]). 문헌[Eadie G.S. The inhibition of cholinesterase by physostigmine and prostigmine. J. Biol. Chem. 1942, 146, 85-93]에 따라, S-2222의 K_m은 613 μM이었다.

또한, 저 분자량 물질의 활성은 "프로트롬빈 시간"(PT) 응고 시험을 특징으로 할 수 있다. 기질은 DMSO중에서 10 mM 용액으로서 제조되고 그 후 동일한 용매중에서 목적하는 희석으로 제조되었다. 그 후, 인간 혈장(108 mM Na 시트레이트의 1/10 부피로 항응고 처리된 전혈로부터 수득됨) 0.25 ml은 장치-특이적 샘플 용기에 두었다. 각 경우에서, 일련의 기질-희석의 각각의 희석액 5㎕가 제공된 혈장과 혼합되었다. 이 혈장/억제제 혼합물은 37℃에서 2분동안 배양되었다. 그 후, 반자동 장치(ACL, 자동화 응고 실험실(장치 실험실))로 측정 용기중의 혈장/억제제 혼합물 50 ㎕가 피페팅되었다. 응고 반응은 데이드(Dade, 등록 상표) 이노빈(Innovin, 등록 상표) 0.1 ml의 첨가로 시작되었다(칼슘 완충제 및 합성 인지질과 결합된 재조합 인간 조직 인자, 데이드 베링 인코포레이티드(Dade Behring Inc.), Cat. B4212-50). 피브린 교차 결합까지의 시간은 ACL로부터 빛광학적으로 측정되었다. PT 응고 시간을 약 2배로 하는 억제제 농도는 데이터를 지수의 회귀로 맞춤으로써 측정되었다(XLfit).

또한, 본 발명의 화합물은 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT)을 특징으로 할 수 있다. 이 응고 시험은 예를 들어, ACL 300 응고 시스템(장치 실험실) 자동 분석기상에서 실행될 수 있다. 기질은 DMSO중에서 10 mM 용액으로서 제조되고 그 후 동일한 용매중에서 원하는 희석으로 제조된다. 시험은 데이드 액틴(Actin, 등록 상표) FS 활성화 PTT 시약(1.0×10^-4 엘라그산, 안정화제 및 보존제중의 정제된 대두 포스파티드, 데이드 베링 인코포레이티드, Cat. B4218-100)으로 수행된다. 그 후, 인간 혈장의 0.25 ml 분취액(Na 시트레이트 108 mM의 1/10 부피로 항응고된 전혈로부터 수득됨)은 6 이상의 농도에서 시험 화합물 5 ㎕에서 정점을 이룬다. 용매중의 억제제 1/50 부피를 함유하는 4℃ 혈장 50 ㎕ 은 37℃에서 3분동안 물중에서 데이드 액틴 FS 활성화 PTT 시약 50 ㎕로 배양된 후, 물중의 25 mM의 CaCl₂.2H₂O 50 ㎕가 첨가된다. 피브린 교차 결합까지의 시간은 ACL로부터 빛광학적으로 측정되었다. APTT응고 시간을 약 2배로 하는 억제제 농도는 데이터를 지수의 회귀로 맞춤으로써 측정되었다(XLfit).

본 발명의 활성 화합물의 K_i 값은 바람직하게는 약 0.001 내지 50 μM, 특히 약 0.001 내지 1 μM이다. PT 값은 바람직하게는 약 0.5 내지 100 μM, 특히 약 0.5 내지 10 μM이다. aPTT 값은 바람직하게는 약 0.5 내지 100 μM, 특히 약 0.5 내지 10 μM이다.

화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 예를 들어 약학 제제의 형태로 약제로서 장관, 비경구 또는 국소 투여로 사용할 수 있다. 상기 약학 제제를 경구로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로, 직장에 의해, 예를 들어 좌약의 형태로, 비 경구적으로, 예를 들어 주사액 또는 현탁액 또는 융합 용액의 형태로, 국소적으로, 예를 들어 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여할 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.

약학 제제의 제조는 화학식 I의 목적 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 선택적으로 다른 치료학적으로 귀중한 물질과 함께 적합하고 비독성이고 불활성이고 치료학적으로 융화성의 고체 또는 액체 담체 물질 및 필요에 따라 통상적인 약학 보조제와 함께 생약 투여 형태로 만드는 당업자에게 친숙한 방식으로 수행될 수 있다.

적합한 담체 물질은 무기 담체 물질 뿐만 아니라, 유기 담체 물질이다. 그러므로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 대한 담체로서 락토오즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반 고체 및 액체 폴리올이다. (그러나, 활성 성분의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 담체가 필요하지 않다.) 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담 체는 예를 들어 물, 폴리올, 수크로즈, 전화당이다. 주사 용액에 적합한 담체는 예를 들어, 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌약에 적합한 담체는 예를 들어 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제에 적합한 담체 물질은 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글라이콜 및 셀룰로스 유도체이다.

유용한 안정제, 보존제, 습윤제 및 유화제, 경도-개선제, 향-개선제, 삼투압 변화용 염, 완충제 물질, 가용화제, 착색제 및 마스킹제 및 항산화제가 약학 보조제로서 고려된다.

화학식 I의 화합물의 용량을 조절될 질환, 환자의 연령 및 개별 상태 및 투여 방식에 따라 광범위한 한계 내에서 변화시킬 수 있으며, 물론 각각의 특정한 경우에 개별적인 요건에 따라 조절해야 할 것이다. 성인 환자의 경우, 용량은 하루에 약 1 내지 약 1000 ㎎, 특히 약 1 내지 300 mg으로 고려한다. 질환의 중증도 및 정확한 약력학적 특성에 따라, 화합물은 1회 또는 수회의 1일 용량 단위, 예를 들어 1 내지 3회의 용량 단위로 투여될 수 있다.

약학 제제는 화학식 I의 화합물을 편리하게는 약 1 내지 500 mg, 바람직하게는 1 내지 100 mg을 함유한다.

하기 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이는 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로든 제한하고자 함이 아니다.

실시예 1

(R)-1-메틸-4,6-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-4,5-다이카복실산 5-[(4- 클로로-페닐)-아마이드]-4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}

A (R)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-1-메틸-4,6-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-5-카복실산 3급-뷰틸 에스터

(R)-1-메틸-4,6-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-4,5-다이카복실산 5-3급-뷰틸 에스터(478 mg, US2002/0193399에 기술됨), 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피리딘-2-온 (365 mg; CAS 536747-52-1) 및 20 ml의 아세토니트릴 및 2 ml의 DMF중의 DIPEA (0.46 ml)의 용액에 BOPCl (1.366 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간동안 실온에서 교반하고, AcOEt로 희석하고 1M HCl, 1M NaOH 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘상에 건조시키고, 증발시키고 크로마토그래피(실리카 겔; AcOEt)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(510 mg). MS: 454.5 (M+H)⁺

B (R)-1-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,4-c]피라졸-4-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드

1 ml의 4M HCl/다이옥산중의 (R)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-1-메틸-4,6-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-5-카복실산 3급-뷰틸 에스터(258 mg) 용액을 18시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt와 1M NaOH/얼음 사이에서 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 백색 잔사로 수득하였다(115 mg). MS: 354.3(M+H)⁺

C (R)-1-메틸-4,6-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-4,5-다이카복실산 5-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}

0℃에서 다이클로로메탄 2 ml중의 (R)-1-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,4-c]피라졸-4-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드(83 mg) 용액에 4-클로로페닐-아이소시아네이트(72 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음 냉각하에 2시간동안 유지한 후, 헵탄을 첨가하고 침전물을 여과하였다. (R)-1-메틸-4,6-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-4,5-다이카복실산 5-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}를 백색 고체로서 수득하였다(119 mg). MS: 507.2(M+H)⁺

실시예 2

(R)-1-메틸-4,6-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-4,5-다이카복실산 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드} 5-[(4-메톡시-페닐)-아마이드]

실시예 1에 기술된 동일한 과정을 사용하고 4-메톡시페닐-아이소시아네이트를 최종 단게에서 시약으로서 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(29 mg). MS: 503.1(M+H)⁺

실시예 3

(R)-1-메틸-4,6-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-4,5-다이카복실산 5-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}

(R)-1-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,4-c]피라졸-4-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드(실시예 1B), 36 mg), (5-클로로-피리딘-2-일)-카밤산 4-니트로-페닐 에스터(44 mg; CAS 536746-34-6) 및 2 ml DMF중의 DIPEA(0.042 ml) 용액을 4시간동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉 각하고, AcOEt로 희석하고, 1M NaOH, 1M HCl 및 염수로 이중으로 세척하였다. 수성 층을 AcOEt로 추출하고, 황산마그네슘상에 건조시키고, 증발시키고 크로마토그래피(실리카 겔, AcOEt)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(8 mg). MS: 508.3(M+H)⁺

실시예 4

(R)-5-(1H-인돌-6-카보닐)-1-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,4-c]피라졸-4-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드

2 ml의 아세토니트릴중의 (R)-1-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,4-c]피라졸-4-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드(실시예 1B), 38 mg), 6-인돌카복실산(22 mg), 0.03 ml(DIPEA) 및 BOPCl(51 mg) 용액을 2시간동안 0℃에서 교반하였다. 연속적인 염기성 및 산성 마무리 처리로 크로마토그래피(실리카 겔, AcOEt)로 정제된 황색 오일을 수득하였다. (R)-5-(1H-인돌-6-카보닐)-1-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,4-c]피라졸-4-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드를 백색 고체(13 mg)로서 수득하였다. MS: 497.0(M+H)⁺

실시예 5

(S)-1-메틸-4,6-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-4,5-다이카복실산 5-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}

실시예 1에 기술된 동일한 과정을 사용하나, (S)-1-메틸-4,6-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-4,5-다이카복실산 5-3급-뷰틸 에스터로부터 출발하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(14 mg). MS: 507.2(M+H)⁺

실시예 6

1-메틸-4,6-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-4,5-다이카복실산 5-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)-페닐]-아마이드}

실시예 1에 기술된 동일한 과정을 사용하여(1-(4-아미노-페닐)-1H-피라진-2-온, CAS 4444002-64-6) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(35 mg). MS: 490.8(M+H)⁺

실시예 7

1-메틸-4,6-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-4,5-다이카복실산 5-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)-페닐]-아마이드}

1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피라진-2-온(1H-피라진-2-온, Cu(I)I, N,N'-다이메틸에틸렌다이아민 및 세슘 카보네이트를 다이옥산중에서 120℃에서 반응시켜 2-플루오로-4-요오도아닐린으로부터 제조됨)을 사용하는 실시예 1에 기술된 동일한 과정을 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(15 mg). MS: 508.0(M+H)⁺

실시예 8

(R)-1-메틸-4,6-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-4,5-다이카복실산 5-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(3-옥소-모폴린-4-일)-페닐]-아마이드}

실시예 1에 기술된 동일한 과정을 사용하여(4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-3-온, CAS 742073-22-9) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(88 mg). MS: 513.3(M+H)⁺

실시예 9

(R)-1-메틸-4,6-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-4,5-다이카복실산 5-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}

실시예 1에 기술된 동일한 과정을 사용하여(1-(4-아미노-페닐)-1H-피리딘-2-온, CAS 13143-47-0) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(25 mg). MS: 489.1(M+H)⁺

실시예 10

(R)-1-메틸-4,6-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-4,5-다이카복실산 5-[(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}

실시예 3에 기술된 동일한 과정을 사용하고 (3-플루오로-4-메톡시-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스터(다이클로로메탄중에서 p-니트로페닐 클로로포맷 및 피리딘의 반응에 의해 3-플루오로-4-메톡시-아닐린으로부터 제조됨) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(26 mg). MS: 521.2(M+H)⁺

실시예 11

(R)-1-메틸-4,6-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-4,5-다이카복실산 5-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 5-{[2,6-다이플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}

실시예 1에 기술된 동일한 과정을 사용하여(DMSO중에서 150℃에서 2-하이드록시피리딘, Cu(I)I, 탄산칼륨 및 8-하이드록시퀴놀린을 반응시킴으로써 4-브로모-2,6-다이플루오로아닐린으로부터 제조된 1-(4-아미노-3,5-다이플루오로-페닐)-1H-피리딘-2-온), 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(110 mg). MS: 525.3(M+H)⁺

실시예 12

(R)-1-메틸-4,6-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-d]피라졸-4,5-다이카복실산 5-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)-페닐]-아 마이드}

실시예 1에 기술된 동일한 과정을 사용하고(1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피라진-2-온) 최종 단계는 실시예 3에 기술된 방법을 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(70 mg). MS: 509.5(M+H)⁺

실시예 13

(R)-1-메틸-4,6-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-4,5-다이카복실산 4-{[2-플루오로-4-(3-옥소-모폴린-4-일)-페닐]-아마이드} 5-[(4-메톡시-페닐)-아마이드]

실시예 1에 기술된 동일한 과정을 사용하고(4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-3-온, CAS 742073-22-9) 최종 단계에서 4-메톡시페닐-아이소시아네이트를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(33 mg). MS: 507.4(M-H)^-

실시예 14

(R)-1-메틸-4,6-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-4,5-다이카복실산 5-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(3-옥소-모폴린-4-일)-페닐]-아마이드}

실시예 1에 기술된 동일한 과정을 사용하고(4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-3-온, CAS 742073-22-9) 최종 단계에서 실시예 3에 기술된 과정을 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(27 mg). MS: 514.2(M+H)⁺

실시예 15

(R)-1-메틸-4,6-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-4,5-다이카복실산 5-[(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(3-옥소-모폴린-4-일)-페닐]-아마이드}

실시예 1에 기술된 동일한 과정을 사용하고(4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)- 모폴린-3-온, CAS 742073-22-9) 최종 단계에서 (3-플루오로-4-메톡시-페닐)-카밤산 4-니트로-페닐 에스터(3-플루오로-4-메톡시-아닐린로부터 p-니트로페닐 클로로포맷 및 피리딘을 다이클로로메탄중에서 반응시킴으로써 제조됨)를 사용하는 실시예 3에 기술된 과정을 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(26 mg). MS: 523.1(M+H)⁺

실시예 16

2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}

A 2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-뷰틸 에스터 2-에틸 에스터

240 ml의 에탄올중의 피롤로[2,3-b]피리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-뷰틸 에스터 2-에틸 에스터(9.53 g; CAS 577711-88-7)를 5% Pd/C로 2시간동안 40℃에서 수소 대기하에 처리하였다. 반응 혼합물을 여과하고 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(9.3 g).

B 2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-뷰틸 에스터

6 ml THF, 3 ml MeOH 및 3 ml 물중의 2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-뷰틸 에스터 2-에틸 에스터(1 g) 및 리튬 하이드록사이 드(0.25 g) 현탁액을 0.5시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1M HCl/얼음상에 붓고 다이클로로메탄으로 3회 세척하였다. 수성 층을 1M NaOH로 중성화하고, 건조 증발시키고 크로마토그래피(실리카 겔, 다이클로로메탄/메탄올, 4/1)로 정제하여 2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-뷰틸 에스터를 백색 고체로서 수득하였다(400 mg). MS: 263.4(M-H)^-

C 2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b] 피리딘-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}

2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-뷰틸 에스터로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 과정을 사용하여, 2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}를 백색 고체로서 수득하였다(63 mg). MS: 504.3(M+ H)⁺

실시예 17

2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b] 피리딘-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}

2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-뷰틸 에스터로부터 출발하고 실시예 3에 기술된 과정을 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(20 mg). MS: 505.2(M+ H)⁺

실시예 18

5,8-다이하이드로-6H-[1,7]나프티리딘-6,7-다이카복실산 7-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 6-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}

A 5,8-다이하이드로-6H-[1,7]나프티리딘-6,7-다이카복실산 7-3급-뷰틸 에스터 및 7,8-다이하이드로-5H-[1,6]나프티리딘-6,7-다이카복실산 6-3급-뷰틸 에스터

얼음 냉각하에 12 ml의 아세토니트릴 및 1 ml의 물중의 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,7]나프티리딘-6-카복실산 메틸 에스터 하이드로클로라이드 및 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,6]나프티리딘-7-카복실산 메틸 에스터 하이드로클로라이드(500 mg) 용액에, Boc₂O(478 mg), 트라이에틸아민(1.11 ml) 및 DMAP(12 mg)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반하고, 증발시키고 크로마토그래피(실리카 겔, 다이클로로메탄/메탄올, 4/1)로 정제하여 2개의 화합물의 혼합물 을 황색 잔사로서 수득하였다(313 mg). MS: 277.4(M-H)^-

B 7-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-7,8-다이하이드로-5H-[1,6]나프티리딘-6-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 6-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-5,8-다이하이드로-6H-[1,7]나프티리딘-7-카복실산 3급-뷰틸 에스터

20 ml의 THF중의 상기 혼합물(707 mg)의 용액에 리튬 하이드록사이드(58mg)를 첨가하고 15분동안 강하게 교반하였다. 그 후, 분자체를 첨가하고, N-메틸모폴린(0.84 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 아이소뷰틸 클로로포르메이트(0.49 ml)로 처리하고 30분동안 교반하였다. 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피리딘-2-온(622 mg; CAS 536747-52-1)의 첨가 후, 현탁액을 1시간동안 0℃에서 유지하고 18시간동안 실온에서 유지하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 여과하였다. 잔사를 다이클로로메탄으로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘상에 건조시키고, 증발시키고 크로마토그래피(실리카 겔, AcOEt/MeOH, 50:1)로 정제하여 2개의 이성질체를 수득하였다. 6-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-5,8-다이하이드로-6H-[1,7]나프티리딘-7-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 백색 고체로서(205 mg; Rf=0.5, AcOEt/MeOH 19:1), 7-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-7,8-다이하이드로-5H-[1,6]나프티리딘-6-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 밝은 황색 고체로서(351 mg; Rf=0.4, AcOEt/MeOH 19:1) 수득하였다. MS: 465.5(M+ H)⁺

C 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,7]나프티리딘-6-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드

8 ml의 다이클로로메탄 및 1.53 ml의 TFA중의 7-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-7,8-다이하이드로-5H-[1,6]나프티리딘-6-카복실산 3급-뷰틸 에스터(310 mg) 용액을 4시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1M NaOH/얼음상에 붓고 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘상에 건조시키고, 증발시키고 크로마토그래피(실리카 겔, AcOEt/m에탄올 9:1)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(151 mg). MS: 365.5(M+ H)⁺

D 5,8-다이하이드로-6H-[1,7]나프티리딘-6,7-다이카복실산 7-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 6-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}

-78℃에서 4ml의 THF중의 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,7]나프티리딘-6-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드(40 mg) 용액에, 2 ml의 THF중의 4-클로로페닐아이소시아네이트 용액을 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 유지하고, 헵탄으로 희석하고 표제 화합물의 백색 침전물을 여과하였다(38 mg). MS: 518.5(M+ H)⁺

실시예 19

7,8-다이하이드로-5H-[1,6]나프티리딘-6,7-다이카복실산 6-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 7-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}

A 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,6]나프티리딘-7-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드

5 ml의 다이클로로메탄 및 0.84 ml의 TFA중의 6-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-5,8-다이하이드로-6H-[1,7]나프티리딘-7-카복실산 3급-뷰틸 에스터(170 mg; 실시예 16B) 용액을 4시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1M NaOH/얼음상에 붓고 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘상에 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다(123 mg). MS: 365.5(M+ H)⁺

B 7,8-다이하이드로-5H-[1,6]나프티리딘-6,7-다이카복실산 6-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 7-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}

상기 화합물을 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,6]나프티리딘-7-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드로부터 실시예 16D)에 기술된 과정으로 제조하여 백색 고체를 수득하였다. (50 mg). MS: 518.5(M+ H)⁺

실시예 A

하기 성분을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방법으로 제조할 수 있 다:

상기 활성 성분을 체질하고 미세결정형 셀룰로스와 혼합하고 혼합물을 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 과립화한다. 과립을 나트륨 전분 글라이코레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 압착하여 각각 120 또는 350 mg의 커넬을 수득한다. 커넬을 수용액/상기 언급된 필름 코트 현탁액으로 칠한다.

실시예 B

하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:

상기 성분을 체질하고 혼합하고 크기 2의 캡슐에 충전한다.

실시예 C

주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:

활성 성분을 폴리에틸렌 글라이콜 400 및 주사 용액용 물(일부)의 혼합물중 에서 용해시킨다. 아세트산으로 pH를 5.0으로 조정한다. 물의 남은 양을 첨가하여 부피를 1.0 ml로 조정한다. 용액을 여과하고, 적절한 오버레이지를 사용하여 바이알에 충전시키고 무균화한다.

실시예 D

하기 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:

활성 성분을 다른 성분의 따뜻한 용융물중에서 용해시키고 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 과정에 따라 처리한다.

실시예 E

하기 성분을 함유하는 샤셰를 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:

상기 활성 성분을 락토오즈, 미세결정형 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 혼합하고 물중의 폴리비닐피롤리돈 혼합물로 과립화한다. 과립을 마그네 슘 스테아레이트 및 향 첨가제와 혼합하고 샤셰에 충전한다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물 또는 약학적으로 허용가능한 염:

화학식 I

상기 식에서,

A는 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 C인, 5개 내지 12개의 고리 원자를 갖는 일환 또는 이환 방향족 고리인 헤테로아릴 고리이며, 상기 고리의 탄소 원자 1개 또는 2개는 카보닐 기로 선택적으로 대체되고;

R¹ 및 R²는 서로 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, 플루오로 C₁ _-6 알콕시, 하이드록시 C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 알콕시 C₁ _-6 알콕시, 모노 또는 다이 C₁ _-6 알킬 치환된 아미노 C₁ _-6 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, -N(R')-CO-(불소 원자 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알킬)(이때 R'는 수소, C₁ _-6 알킬 또는 플루오로 C₁ _-6 알킬임), N(R')-CO-O-(불소 원자 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알킬)(이때 R'는 수소, C₁ _-6 알킬 또는 플루오로 C₁ _-6 알킬임), -N(R')-CO-N(R")(R'")(이때, R', R", R'"는 서로 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬 또는 플루오로 C_1-6 알킬임) 또는 -N(R')-SO₂-(불소 원자 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알킬)(이때 R'는 수소, C₁ _-6 알킬 또는 플루오로 C₁ _-6 알킬임)이거나, 또는

R¹ 및 R²는 서로 독립적으로 -SO₂-N(R')(R"), -C(O)-N(R')(R") 또는 -N(R')(R")이고, 이때 R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬 또는 플루오로 C₁ _-6 알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;

X¹은 -C(O)-(C₀ _-6 알킬렌)-NR³-(C₀ _-6 알킬렌)-, -(C₀ _-6 알킬렌)-C(O)-NR³-(C₀ _-6 알킬렌)-, -(C₁ _-6 알킬렌)-NR³-C(O)-(C₀ _-6 알킬렌)-, -C(O)-(C₀ _-6 알킬렌)-, C₀ _-6 알킬렌, -SO₂-(C_0-6 알킬렌)-, -(C₀ _-6 알킬렌)-SO₂-NR³-(C₀ _-6 알킬렌)- 또는
이고;

X²는 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릴렌이고, 상기 아릴렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로사이클릴렌은 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, -N(R')-CO-(불소 원자 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알킬)(이때 R'는 수소, C₁ _-6 알킬 또는 플루오로 C₁ _-6 알킬임), -N(R')-CO-O-(불소 원자 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알킬)(이때 R'는 수소, C₁ _-6 알킬 또는 플루오로 C₁ _-6 알킬임), -N(R')-CO-N(R")(R'")(이때, R', R", R'"는 서로 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬 또는 플루오로 C₁ _-6 알킬임) 및 -C(O)-N(R')(R")(이때 R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬 또는 플루오로 C₁ _-6 알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클, -NR'R"을 형성하고, 이때 R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬 또는 플루오로 C₁ _-6 알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클,
을 형성하고, 이때 R' 및 R"는 서로 독립적으로 C₁ _-6 알킬 또는 플루오로 C₁ _-6 알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클,
을 형성하고, 이때 R' 및 R"는 서로 독립적으로 C₁ _-6 알킬 또는 플루오로 C₁ _-6 알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클,
을 형성하고, 이때 R'는 플루오로 C_1-6 알킬 및
이고, 이때 R'는 플루오로 C₁ _-6 알킬임)로 구성된 군에서 독립 적으로 선택된 치환체 하나 이상으로 선택적으로 치환되고; 상기 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릴렌의 탄소 원자 1개 또는 2개는 카보닐 기로 선택적으로 대체되고;

X³은 수소, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노-C₁ _-6 알킬 치환된 아미노, 다이-C₁ _-6 알킬 치환된 아미노, 모노-C₁ _-6 알킬 치환된 아미노-C₁ _-6 알킬, 다이-C₁ _-6 알킬 치환된 아미노-C₁ _-6 알킬, -SO₂-C₁ _-6 알킬, -SO₂-NH₂, -SO₂NH-C_1-6 알킬 및 -SO₂-N(C₁ _-6 알킬)₂로 구성된 군에서 독립적으로 치환된 치환체 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴의 탄소 원자 1개 또는 2개는 카보닐 기로 선택적으로 대체되고;

R³은 수소 또는 C₁ _-6 알킬이고;

Y¹은 -(C₀ _-6 알킬렌)-C(O)-NR³-(C₀ _-6 알킬렌)-, -(C₀ _-6 알킬렌)-NR³-C(O)-(C₀ _-6 알킬렌)- 또는 C₀ _-6 알킬렌이고;

Y²는 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릴렌이고, 상기 아릴렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로사이클릴렌은 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, -N(R')-CO-(불소 원자 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알킬)(이때 R'는 수소, C₁ _-6 알킬 또는 플루오로 C₁ _-6 알킬임), -N(R')-CO-O-(불소 원자 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알킬)(이때 R'는 수소, C₁ _-6 알킬 또는 플루오로 C₁ _-6 알킬임), -N(R')-CO-N(R")(R'")(이때, R', R", R'"는 서로 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬 또는 플루오로 C₁ _-6 알킬임) 및 -C(O)-N(R')(R")(이때 R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬 또는 할로 C₁ _-6 알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클, -NR'R"을 형성하고, 이때 R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬 또는 할로 C₁ _-6 알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클,
을 형성하고, 이때 R' 및 R"는 서로 독립적으로 C₁ _-6 알킬 또는 플루오로 C₁ _-6 알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클,
을 형성하고, 이때 R' 및 R"는 서로 독립적으로 C₁ _-6 알킬 또는 플루오로 C₁ _-6 알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클,
을 형성하고, 이때 R'는 플루오로 C₁ _-6 알킬 및
이고, 이때 R'는 C₁ _-6 알킬임)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 치환체 하나 이상으로 선택적으로 치환되고; 상기 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로사 이클릴렌의 탄소 원자 1개 또는 2개는 카보닐 기로 선택적으로 대체되고;

Y³은 수소, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노-C₁ _-6 알킬 치환된 아미노, 다이-C₁ _-6 알킬 치환된 아미노, 모노-C₁ _-6 알킬 치환된 아미노-C₁ _-6 알킬, 다이-C₁ _-6 알킬 치환된 아미노-C₁ _-6 알킬, -SO₂-C₁ _-6 알킬, -SO₂-NH₂, -SO₂NH-C_1-6 알킬 및 -SO₂-N(C₁ _-6 알킬)₂로 구성된 군에서 독립적으로 치환된 치환체 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴의 탄소 원자 1개 또는 2개는 카보닐 기로 선택적으로 대체되고;

Z는 -Y¹-Y²-Y³과 같이 동일한 탄소 원자에 부착되고, 이는 수소 또는 C₁ _-6 알킬이고;

n은 0, 1 또는 2이고;

m은 0, 1 또는 2이고;

m+n은 2 또는 3이고;

o는 1 내지 5의 정수이고;

달리 지시되지 않는 한,

용어 "아릴"은 페닐 또는 나프틸을 의미하고;

용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 고리 헤테로원자 1, 2 또는 3개를 함유하고 나머지 고리 원자는 C인 5 내지 12개의 고리 원자의 일환 또는 이환 방향족 라디칼을 의미하고, 상기 고리의 탄소 원자 1개 또는 2개는 카보닐 기로 선택적으로 대체되고, 헤테로아릴 라디칼의 부착 점은 방향족 고리상에 있고;

용어 "헤테로사이클릴"은 3 내지 8개의 고리 원자의 비방향족 일환 또는 이환 라디칼을 의미하고, 이때 고리 원자 1개 또는 2개는 N, O 및 S(O)_n(여기서, n은 0 내지 2의 정수임)으로 구성된 군에서 선택된 헤테로원자이고 나머지 고리 원자는 C이다.
제 1 항에 있어서,

하기 화학식 Id의 화합물:

화학식 Id

상기 식에서,

X¹, X², X³, Y¹, Y², Y³, R¹ 및 R²는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

X¹이 -C(O)-NH-, -C(O)-(C₀ _-6 알킬렌)-, C₀ _-6 알킬렌,
또는 -SO₂-인 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,

X¹이 -C(O)-NH- 또는 -C(O)-인 화합물.
제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,

X¹이 -C(O)-NH-인 화합물.
제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,

X²가 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고, 상기 아릴렌 및 헤테로아릴렌이 C_1-6 알콕시 및 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 치환체 하나 이상으로 선택적으로 치환되고 X³이 수소인 화합물.
제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,

-X²-X³이 페닐 또는 피리딜을 형성하고, 상기 페닐 및 피리딜이 동일하거나 상이한 할로겐 원자 하나 이상으로 선택적으로 치환되는 화합물.
제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,

-X²-X³이 4-클로로페닐 또는 5-클로로피리딘-2-일을 형성하는 화합물.
제 1 항 내지 8 항중 어느 한 항에 있어서,

Y¹이 -C(O)-NH-인 화합물.
제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,

Y²가 동일하거나 상이한 할로겐 원자 하나 이상으로 선택적으로 치환된 1,4-페닐렌인 화합물.
제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,

Y²가 2-플루오로-1,4-페닐렌인 화합물.
제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,

Y³이 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노-C₁ _-6 알 킬 치환된 아미노, 다이-C₁ _-6 알킬 치환된 아미노, 모노-C₁ _-6 알킬 치환된 아미노-C₁ _-6 알킬, 다이-C₁ _-6 알킬 치환된 아미노-C₁ _-6 알킬, -SO₂-C₁ _-6 알킬, -SO₂-NH₂, -SO₂-NH-C₁ _-6 알킬 및 -SO₂N(C₁ _-6 알킬)₂로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 치환체 하나 이상으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴의 탄소 원자 1개 또는 2개가 카보닐 기로 선택적으로 대체된 화합물.
제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,

Y³이 2-옥소-2H-피리딘-1-일인 화합물.
제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,

R¹ 및 R²중 하나가 수소이고, 다른 하나가 C₁ _-6 알킬인 화합물.
제 2 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,

R¹ 및 R²중 하나가 C₁ _-6 알킬이고 피롤로피라졸 고리의 1 위치이고, 다른 하나가 수소인 화합물.
제 2 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,

R¹ 및 R²중 하나가 메틸이고 피롤로피라졸 고리의 1 위치이고, 다른 하나가 수소인 화합물.
제 1 항에 있어서,

(R)-1-메틸-4,6-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-4,5-다이카복실산 5-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드},

(R)-1-메틸-4,6-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-4,5-다이카복실산 5-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)-페닐]-아마이드},

(R)-1-메틸-4,6-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-4,5-다이카복실산 5-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)-페닐]-아마이드},

(R)-1-메틸-4,6-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-4,5-다이카복실산 5-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}, 또는

(R)-1-메틸-4,6-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-4,5-다이카복실산 5-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2,6-다이플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}인 화합물.
하기 화학식 II의 화합물을 아실화하는 단계를 포함하는, 화학식 I1의 화합물의 제조방법:

상기 식에서,

X², X³, Y², Y³, R¹ 및 R²는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 있어서,

치료학적 활성 물질로서 사용되는 화합물.
제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 있어서,

응고 인자 Xa와 연관된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료학적 활성 물 질로서 사용되는 화합물.
응고 인자 Xa와 연관된 질환의 치료학적 및/또는 예방학적 치료를 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제 21 항에 있어서,

상기 질환이 혈전 장애, 동맥 혈전, 정맥 혈전, 심부정맥혈전증, 말초 동맥 폐쇄 질환, 불안정 협심증, 심근경색, 관상동맥 질환, 폐색전증, 심방 세동으로 인한 뇌졸증, 염증, 동맥 경화, 혈전용해제 요법 또는 재협착 및/또는 종양과 연관된 급성 혈관 폐색인 용도.
특히, 신규한 화합물, 중간체, 약제, 용도 및 제조방법을 참조로 하는 전술된 바와 같은 발명.