CN101309919A

CN101309919A - 作为凝血因子xa抑制剂的新的吡咯烷衍生物

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Publication number: CN101309919A
Application number: CNA2006800424500A
Authority: CN
Inventors: L·安瑟姆; K·格勒布克斯宾登; W·哈普; H·海尔伯特; J·海姆伯; B·库恩; N·潘戴; F·里克林; S·托米
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2005-11-16
Filing date: 2006-11-06
Publication date: 2008-11-19
Also published as: AU2006314637A1; US7601752B2; BRPI0618610A2; KR101020440B1; JP2009515925A; CA2629080A1; KR20080059448A; WO2007057317A1; EP1951717A1; US20070112001A1

Abstract

本发明涉及新的式(I)的吡咯烷衍生物及其生理学上可接受的盐，其中X、Y、R¹、R²和R³如说明书和权利要求书中所定义。这些化合物抑制凝血因子Xa并且可以用作药物。

Description

作为凝血因子XA抑制剂的新的吡咯烷衍生物

本发明涉及新的式(I)的吡咯烷衍生物及其前药和可药用盐，

其中

R¹是氢、任选地被取代的C_1-6-烷基、任选地被取代的C_3-7-环烷基、任选地被取代的C_3-7-环烷基-C_1-6-烷基、任选地被取代的C_2-6-链烯基、任选地被取代的C_2-6-炔基、R⁴C(O)-、R⁴OC(O)-、N(R⁵，R⁶)C(O)-、R⁴OC(O)-C_1-6-烷基、N(R⁵，R⁶)C(O)-C_1-6-烷基、R⁴-SO₂-、R⁴-SO₂-C_1-6-烷基、N(R⁵，R⁶)-SO₂-、N(R⁵，R⁶)-SO₂-C_1-6-烷基、杂芳基、杂芳基-C_1-6-烷基、芳基、芳基-C_1-6-烷基；

R²是氢或C_1-6-烷基；或

R¹和R²形成C_1-6-亚烷基、C_2-7-亚链烯基或C_2-7-亚炔基，其中一个或两个-CH₂-可独立地被-O-、-NH-、羰基或-S(O)_n-所取代，其中n是0、1或2；

R³是氢或C_1-6-烷基；

R⁴是氢、任选地被取代的C_1-6-烷基、任选地被取代的C_3-7-环烷基、任选地被取代的C_3-7-环烷基-C_1-6-烷基、芳基、芳基-C_1-6-烷基、杂芳基或杂芳基-C_1-6-烷基；

R⁵和R⁶各自独立地选自氢、任选地被取代的C_1-6-烷基、任选地被取代的C_3-7-环烷基、任选地被取代的C_3-7-环烷基-C_1-6-烷基、芳基、芳基-C_1-6-烷基、杂芳基和杂芳基-C_1-6-烷基；或者R⁵和R⁶与它们所连接的氮原子一起形成选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、氮杂环丁烷基的杂环，所述杂环任选地被一个或多个独立地选自C_1-6-烷基、卤素和羟基的取代基所取代；

X是亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基，该亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基任选地被一个或多个独立地选自下述基团的取代基所取代：C_1-6-烷基、C_3-7-环烷基、C_3-7-环烷基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、氟-C_1-6-烷氧基、羧基、卤素、氰基、硝基、氨基；-N(R’)-CO-(任选地被一个或多个氟原子取代的C_1-6烷基)，其中R’是氢、C_1-6-烷基或氟-C_1-6-烷基；-N(R’)-CO-O-(任选地被一个或多个氟原子取代的C_1-6烷基)，其中R’是氢、C_1-6-烷基或氟-C_1-6-烷基；-N(R’)-CO-N(R”)(R”’)，其中R’、R”和R”’独立地是氢、C_1-6-烷基或氟-C_1-6烷基；-CO-N(R’)(R”)，其中R’和R”独立地是氢、C_1-6-烷基或氟-C_1-6烷基，或R’和R”与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；-NR’R”，其中R’和R”独立地是氢、C_1-6-烷基或氟-C_1-6烷基，或R’和R”与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；其中R’和R”独立地是C_1-6-烷基或氟-C_1-6烷基，或R’和R”与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；其中R’和R”独立地是C_1-6-烷基或氟-C_1-6烷基，或R’和R”与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；

其中R’是氟-C_1-6烷基；和

其中R’是氟-C_1-6烷基，

并且所述亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基的一个或两个碳原子任选地被羰基所代替；

Y是氢、芳基、杂芳基或杂环基，该芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个或多个独立地选自下述基团的取代基所取代：任选地被一个或多个氟原子取代的C_1-6-烷基；任选地被一个或多个氟原子取代的C_1-6-烷氧基；卤素；氰基；硝基；氨基；单或二-C_1-6-烷基取代的氨基，其中C_1-6-烷基任选地被一个或多个氟原子取代；单或二-C_1-6-烷基取代的氨基-C_1-6-烷基，其中C_1-6-烷基任选地被一个或多个氟原子取代；-SO₂-C_1-6烷基，其中C_1-6-烷基任选地被一个或多个氟原子取代；-SO₂-NH₂；-SO₂-NH-C_1-6烷基，其中C_1-6-烷基任选地被一个或多个氟原子取代；和-SO₂-N(C_1-6烷基)₂，其中C_1-6-烷基任选地被一个或多个氟原子取代；并且所述芳基、杂芳基和杂环亚基的一个或两个碳原子任选地被羰基所代替。

本发明还涉及制备上述化合物的方法和中间体、包含这类化合物的药物制剂、这些化合物在制备药物制剂中的应用以及制备这些中间体的方法。

式(I)化合物是抑制凝血因子Xa的活性化合物。因此这些化合物影响血液凝固。所以，它们抑制血栓形成，可以用于治疗和/或预防血栓性病症，例如动脉和静脉血栓形成、深静脉血栓形成、周围动脉闭塞性疾病(PAOD)、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、冠状动脉病、肺栓塞、由心房纤颤、炎症和动脉硬化引起的卒中(脑血栓)。它们在治疗与溶栓疗法有关的急性血管闭塞和再狭窄，例如经皮穿刺腔内冠状动脉成形术(PTCA)或者冠状动脉或周围动脉旁路移植术后的再狭窄，以及维持长期血液透析病人的血管通路的开放性方面具有潜在的益处。本发明的Xa因子抑制剂可以与不同作用机制的抗凝血剂或血小板聚集抑制剂或溶栓药物一起进行联合治疗。另外，这类化合物还作用于肿瘤细胞并预防瘤转移。因此它们还可以用作抗肿瘤药。

本发明提供了作为Xa因子抑制剂的新的式(I)化合物。本发明化合物出乎意料地能够抑制凝血因子Xa，并且与本领域已知的其它药物相比，还具有改善的药理学特性。

除非另有说明，采用下列定义来解释和定义在描述本发明中所用的各种术语的含义和范围。

术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘，优选氟、氯、溴。

术语“C_1-6-烷基”，其单独存在或以与其它基团组合的形式存在，是指含有1-6个碳原子的支链或直链的一价烷基基团。对该术语进一步举例说明，是指如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基，优选C_1-4-烷基。

术语“氟-C_1-6-烷基”是指被一个或多个氟原子取代的C_1-6-烷基，优选一个、两个或三个氟原子。

术语“C_3-7-环烷基”，其单独存在或以与其它基团组合的形式存在，是指具有3-7个环碳原子的饱和一价环烃基团，例如环丙基、环丁基、环己基。

术语“C_1-6-烷氧基”，其单独存在或以与其它基团组合的形式存在，是指基团R’-O-，其中R’是C_1-6-烷基。

术语“C_2-6-链烯基”，其单独存在或以与其它基团组合的形式存在，是指具有2-6个碳原子、直链或支链的包含一个烯键的烃基团，例如乙烯基、2-丙烯基。

术语“C_2-6-炔基”，其单独存在或以与其它基团组合的形式存在，是指具有2-6个碳原子、直链或支链的包含一个三键的烃基团，例如乙炔基、2-丙炔基。

术语“任选地被取代的C_1-6-烷基”、“任选地被取代的C_3-7-环烷基”、“任选地被取代的C_2-6-链烯基”和“任选地被取代的C_2-6-炔基”分别是指任选地被一个或多个取代基(优选1-3个取代基)取代的C_1-6-烷基、C_3-7-环烷基、C_2-6-链烯基和C_2-6-炔基，其中取代基独立地选自卤素、羟基和氰基，例如2，2，2-三氟乙基、2，2-二氟乙基、3，3，3-三氟丙基、2-羟基乙基、氰基甲基。对卤素而言，优选氟。

术语“C_1-6-亚烷基”是指1-6个碳原子的直链或支链的二价饱和脂肪烃基团。

术语“C_2-6-亚链烯基”是指包含一个烯键的2-6个碳原子的直链或支链二价脂肪烃基团。

术语“C_2-7-亚炔基”是指包含一个三键的2-6个碳原子的直链或支链二价脂肪烃基团。

术语“芳基”，其单独存在或以与其它基团组合的形式存在，是指苯基或萘基，优选苯基。

术语“杂环基”，其单独存在或以与其它基团组合的形式存在，是指非芳香族的3-8个环原子的单环或双环基团，其中一个或两个环原子是选自N、O、或S(O)n(其中n是0-2的整数)的杂原子，其余环原子是C。

术语“杂芳基”是指5-12个环原子的单环或双环基团，其至少具有一个包含一个、两个或三个选自N、O、S的环杂原子的芳环，其余环原子是C。所述杂芳基基团的连接点优选在芳环上。

术语“亚芳基”是指二价的芳基。

术语“亚苯基”，其单独存在或以与其它基团组合的形式存在，是指二价的苯基。优选1，4-亚苯基。

术语“亚杂环基”，其单独存在或以与其它基团组合的形式存在，是指二价的如上所定义的杂环基。

术语“亚杂芳基”，其单独存在或以与其它基团组合的形式存在，是指二价的如上所定义的杂芳基。所述杂芳基基团的连接点优选在芳香环上。

对于如上所定义的化学基团，优选那些在实施例中特别列举的基团。

式(I)化合物可以形成可药用的酸加成盐。这类可药用盐的实例是指式(I)化合物和生理学上可耐受的无机酸如盐酸、硫酸、亚硫酸或磷酸形成的盐；或和有机酸如甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或水杨酸形成的盐。术语“可药用盐”是指这类盐。存在羧基的式(I)化合物还可以与碱形成盐。这类盐的实例是碱金属、碱土金属的盐和铵盐，例如Na-、K-、Ca-盐和三甲基铵盐。术语“可药用盐”也指这类盐。优选如上所述的酸加成盐。

“离去基团”具有在合成有机化学中与之相关的通常含义，例如能够被亲核体取代的原子或基团，包括卤素(例如氯、溴、碘)、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、烷基羰基氧基(例如乙酰氧基)、芳基羰基氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基、芳氧基(例如2，4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N，O-二甲基羟基氨基。

“任选的”或“任选地”是指接下来描述的事件或情形可以发生，但不是必须发生，也就是说该术语包括事件或情形发生的情况和事件或情形不发生的情况。例如，“任选地烷基取代的芳基”是指烷基可以存在但不是必须存在，也就是说这种描述包括被烷基取代的芳基情况和没有烷基取代的芳基情况。

“可药用的赋形剂”是指用于制备药物组合物的赋形剂，其通常是安全、无毒的、并且没有生物学上的或其它所不希望的作用，包括兽医用的可接受的赋形剂，除了可接受用于人类药物。在说明书和权利要求书中所用的“可药用的赋形剂”包括一种或多种这类赋形剂。

具有相同分子式、但性质或其原子的连接顺序或原子空间排布不同的化合物称为“异构体”。原子空间排布不同的异构体称为“立体异构体”。互相不是镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，那些互相不重叠的镜像称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心，例如，如果一个碳原子连接了四个不同的基团时，可能有一对对映异构体。对映异构体可以通过不对称中心的绝对构型来区分，并按照Cahn，Ingold和Prelog的R-和S-顺序规则进行描述，或根据分子旋转偏振光的平面称为右旋或左旋(即，分别为(+)-或(-)-异构体)。手性化合物可以以单个对映异构体或它们的混合物形式存在。含有相等比例对映异构体的混合物称为外消旋混合物。具有两个不对称碳原子、并且与另一个异构体的差异仅在于一个不对称碳原子的空间排布不同的化合物异构体，称为另一个异构体的差向异构体。

式(I)化合物可以具有一个或多个不对称中心。除非另有说明，在说明书和权利要求书中对一个具体化合物的描述或命名，意欲包括单一的对映异构体和它们的外消旋的或其他的混合物，或单一的差向异构体或它们的混合物。立体化学的测定方法和立体异构体的分离方法是本领域众所周知的(参见J.March主编的《高等有机化学》第四版，第四章的讨论，JohnWiley，Sons.纽约，1992)。

尽管上面描述了本发明最广泛的定义，但优选某些式(I)的化合物。

i)本发明优选的化合物是式(I)化合物，其中

X是亚苯基、亚杂芳基或亚杂环基，该亚苯基、亚杂芳基和亚杂环基任选地被一个或多个独立地选自C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤素和氰基的取代基取代；

Y是苯基、杂芳基或杂环基，该苯基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤素的取代基取代，并且该苯基、杂芳基和杂环基的一个或两个碳原子任选地被羰基代替。

ii)本发明的另一类优选化合物是式(I)化合物，其中

X是亚苯基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素和氰基的取代基所取代；

Y是杂芳基或杂环基，该杂芳基和杂环基任选地被一个或多个相同或不同的C_1-6-烷基取代，并且该杂芳基和杂环基的一个或两个碳原子任选地被羰基代替。

iii)本发明的另一类优选化合物是式(I)化合物，其中

X是任选地被1-3个、优选1个选自卤素(优选氟)和氰基的取代基所取代的1，4-亚苯基。

iv)本发明的另一类优选化合物是式(I)化合物，其中

X是1，4-亚苯基、2-氟-1，4-亚苯基或2-氰基-1，4-亚苯基。

v)本发明的另一类优选化合物是式(I)化合物，其中

Y是杂芳基或杂环基，该杂芳基和杂环基是6个环原子的单环基团，其中一个或两个环原子为选自N和O的杂原子，剩余的环原子是C，并且该杂芳基和杂环基的一个碳原子被羰基代替。

vi)本发明的另一类优选化合物是式(I)化合物，其中

Y是吡啶基、吡嗪基或吗啉基，该吡啶基、吡嗪基和吗啉基的一个碳原子被羰基代替。

vii)本发明的另一类优选化合物是式(I)化合物，其中

Y是2-氧代-1-吡啶基、2-氧代-1-吡嗪基或3-氧代-4-吗啉基。

viii)本发明的另一类优选化合物是式(I)化合物，其中

R¹是氢、任选地被取代的C_1-6-烷基、R⁴C(O)-、R⁴OC(O)-、R⁴OC(O)-C_1-6-烷基、R⁴-SO₂-或R⁴-SO₂-C_1-6-烷基，其中R⁴是氢或任选地被取代的C_1-6-烷基。

ix)本发明的另一类优选化合物是式(I)化合物，其中

R¹是氢、任选地被取代的C_1-6-烷基、R⁴OC(O)-或R⁴OC(O)-C_1-6-烷基，其中R⁴是C_1-6-烷基。

x)本发明的另一类优选化合物是式(I)化合物，其中

R¹是氢或C_1-6-烷基。

xi)本发明的另一类优选化合物是式(I)化合物，其中

R²是氢或C_1-6-烷基。

xii)本发明的另一类优选化合物是式(I)化合物，其中

R²是氢。

xiii)本发明的另一类优选化合物是式(I)化合物，其中

R¹和R²形成C_1-6-亚烷基、C_2-7-亚链烯基或C_2-7-亚炔基，其中一个或两个-CH₂-可以独立地被-O-、-NH-、羰基或-S(O)_n-代替，其中n是0、1或2。优选R¹和R²形成C_1-6-亚烷基，其中一个-CH₂-任选地被-O-、-NH-、羰基或-S(O)_n-代替，其中n是0、1或2。更优选R¹和R²形成C_1-6-亚烷基，其中一个-CH₂-任选地被羰基代替。

xiv)本发明的另一类优选化合物是式(I)化合物，其中

R³是氢。

xv)本发明的另一类优选化合物是式(I)化合物，其是

其中X、Y、R¹、R²和R³为如上所定义。

xvi)本发明的另一类优选化合物是式(I)化合物，其中

X是亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基，该亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基任选地被一个或多个独立地选自下述基团的取代基取代：C_1-6-烷基、C_3-7-环烷基、C_3-7-环烷基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、氟-C_1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基；-N(R’)-CO-(任选地被一个或多个氟原子取代的C_1-6烷基)，其中R’是氢、C_1-6-烷基或氟-C_1-6-烷基；-N(R’)-CO-O-(任选地被一个或多个氟原子取代的C_1-6烷基)，其中R’是氢、C_1-6-烷基或氟-C_1-6-烷基；-N(R’)-CO-N(R”)(R”’)，其中R’、R”和R”’独立地是氢、C_1-6-烷基或氟-C_1-6烷基；-C(O)-N(R’)(R”)，其中R’和R”独立地是氢、C_1-6-烷基或氟-C_1-6烷基，或R’和R”与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；-NR’R”，其中R’和R”独立地是氢、C_1-6-烷基或氟-C_1-6烷基，或R’和R”与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；

其中R’和R”独立地是C_1-6-烷基或氟-C_1-6烷基，或R’和R”与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；其中R’和R”独立地是C_1-6-烷基或氟-C_1-6烷基，或R’和R”与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；

其中R’是氟-C_1-6烷基；和

其中R’是氟-C_1-6烷基，

并且该亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基的一个或两个碳原子任选地被羰基代替。

xvii)本发明的另一类优选化合物是下述的式(I)化合物，

(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-2-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺三氟乙酸盐，

(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-2-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺，

(S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-2-甲酸[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺，

(S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-(2-羟基-乙基)-吡咯烷-2-甲酸[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺，

(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-2-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基]-酰胺，

(S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺，

3-{(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-基}-丙酸乙酯，

(S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[2-氰基-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，

(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[2-氰基-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基]-酰胺，

(S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-2-甲酸[2-氰基-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺三氟乙酸盐，或

(S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[2-氰基-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺。

可以通过例如下文所述的常规合成方法制备本发明的化合物。

通用合成方法

缩写：

Alloc：烯丙氧基羰基

BOP：苯并三唑基-N-氧基-三(二甲氨基)-鏻六氟磷酸盐

BOP-Cl：双-(2-氧代-3-噁唑烷基)-氯化次膦酸

CDI：1，1’-羰基二咪唑

Dba：二亚苄基丙酮

DBU：1，8-二氮杂双环[5，4，0]-十一-7-烯

DCC：N，N’-二环己基碳二亚胺

DIC：N，N’-二异丙基碳二亚胺

DIEA：N，N-二异丙基乙胺

DMA：N，N-二甲基乙酰胺

DMF：N，N-二甲基甲酰胺

DMSO：二甲基亚砜

Dppb：1，4-二(二苯基膦基)丁烷

EDC：N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺盐酸盐

EEDQ：N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉

Fmoc：9-芴甲氧羰基

HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐

HBTU：O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐

HOBt：N-羟基苯并三唑

IBCF：异丁基氯甲酸酯

LiHMDS：双(三甲基硅基)酰胺锂

NMM：N-甲基吗啉

NMP：N-甲基吡咯烷酮

PyBOP：苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐

PyBrOP：溴-三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐

TBAF：氟化四丁基铵

TBTU：O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐

TEA：三乙胺

Teoc：2-(三甲基硅基)乙氧羰基

TFA：三氟乙酸

THF：四氢呋喃

TPPTS：3，3′，3″-次膦基三(苯磺酸)三钠盐

4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡咯-2-甲酸的酰胺的合成

方法1：

PGa和PGb是可以正交脱去的保护基，例如，PGa/PGb是Fmoc/Boc、Fmoc/Alloc、Boc/Alloc、苄氧羰基/Boc、Fmoc/苄氧羰基、Teoc/Boc、Alloc/Teoc等。R¹、R³、X和Y的定义同上。

方法2：

PGa和PGb是可正交脱去的保护基，例如，PGa/PGb是Fmoc/Boc、Fmoc/Alloc、Boc/Alloc、苄氧羰基/Boc、Fmoc/苄氧羰基、Teoc/Boc、Alloc/Teoc等。R是C_1-6-烷基、苄基或烯丙基。R¹、R³、X和Y的定义同上。

方法3：

通用方法

A：氨基的脱保护

A1：Boc-保护的氨基的脱保护

在0-60℃下、在溶剂如二氯甲烷、二噁烷、EtOAc或HOAc中，用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸或有机酸如三氟乙酸处理来完成Boc保护基的脱去。优选的条件是室温下的4N盐酸的二噁烷溶液或三氟乙酸的二氯甲烷溶液。

A2：Fmoc-保护的氨基的脱保护

室温下，在溶剂如DMF、二氯甲烷、THF或二噁烷中用哌啶完成Fmoc保护基的脱去。

A3：Alloc-保护的氨基的脱保护

在室温下通过钯催化，例如使用Pd(PPh₃)₂Cl₂或Pd(dba)₂Cl₂、Pd(OAc)₂和膦配体例如dppb、TPPTS、Bu₃SnH，在乙酸或碱如TEA、二乙胺的例如溶剂为乙腈、二氯甲烷或四氢呋喃的溶液中，完成Alloc保护基的脱去。

A4：Teoc-保护的氨基的脱保护

在TBAF的例如溶剂为DMF、乙腈或THF的溶液中，在40℃-100℃的较高温度下完成Teoc保护基的脱去。

B：酰胺偶合

在溶剂如二氯甲烷、DMF、DMA、乙腈、THF或它们的混合物中进行酰胺的偶合。在0℃到100℃下，在碱例如TEA、DIPEA、N-甲基吗啉等的存在下，用酰胺偶合试剂例如BOP、BOP-Cl、TBTU、EEDQ、EDCI、HATU、PyBOP、PyBrOP、CDI、IBCF、EDCI/DMAP和添加物如HOBt、N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基-2-吡啶酮进行活化。反应时间为1-72小时。优选的条件是在DMF中BOP-Cl和DIPEA以及在THF中的IBCF和NMM。

C：用AlMe₃活化将羧酸酯转化成芳基酰胺

将苯胺在氩气下、于室温用AlMe₃在溶剂例如甲苯或二噁烷中预活化1-3小时，接着与酯在较高温度(通常90℃-110℃)反应1-18小时得到酰胺。

C’：用LiHMDS活化将羧酸酯转化成芳基酰胺

将苯胺在氩气下、于-10-25℃用LiHMDS在溶剂如甲苯或二噁烷中预活化1-3小时，接着与酯在室温反应1-18小时得到酰胺。或者，在氩气下、于-10-25℃将酯或苯胺悬浮或溶解在溶剂如甲苯、THF或二噁烷中，用LiHMDS处理1-18小时得到酰胺。

D：羧酸酯的水解

将酯溶解在合适的碱溶液如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯溶液中进行酯水解，所用溶剂如甲醇、乙醇、THF、1，4-二噁烷、水或这些溶剂的混合物。优选的条件是氢氧化钠的乙醇/水溶液和氢氧化锂的THF/水溶液。

E：吡咯烷的氮原子的修饰

E1：烷基化

吡咯烷的氮原子可以用合适的烷基化试剂例如烷基卤、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯或硝基苯磺酸酯，在溶剂例如甲苯、THF、DMF、二氯甲烷或乙腈中进行烷基化。另外，氮原子可以用醛/酮和还原剂例如NaCNBH₃、NaBH₄等或甲酸实现烷基化。为了使反应进行完全，可能需要将温度升到各溶剂的沸点、多次加入烷基化试剂和延长反应时间到最多10天。

E2：酰化和磺酰化

吡咯烷的氮原子可以用合适的酰化或磺酰化试剂例如酰基卤、酸酐、磺酰卤或磺酸酐，在溶剂如甲苯、THF、DMF、二氯甲烷或乙腈中实现酰化或磺酰化。另外，氮原子可以用羧酸和如通用方法B中所述的活化剂进行酰化。为了使反应进行完全，可能需要将温度升到各溶剂的沸点、多次加入酰化或磺酰化试剂和延长反应时间到最多6天。

E3：脲和氨基甲酸酯的形成

将吡咯烷的氮原子与合适的异氰酸酯在溶剂例如THF、DMF、二氯甲烷或乙腈中反应形成相应的脲。另外，可以用例如4-硝基苯基氯甲酸酯形成活化的氨基甲酸酯，接着在室温至较高温度下用合适的氨取代，得到相应的脲。

可以将吡咯烷的氮原子和氯甲酸烷基酯、碳酸酐反应，或者将活化的氨基甲酸酯例如(取代的)苯基氨基甲酸酯和合适的醇化物反应，来得到氨基甲酸酯。

F：环化

可以通过将吡咯烷的氮原子和邻近的酰胺基团与双反应性基团的试剂例如1，2-烷基二卤化物、卤代酸卤化物、卤代磺酰卤、二酸二卤化物、卤代甲酸卤代烷基酯、光气及其衍生物例如三光气、CDI等，在-10到120℃下，在碱例如DIEA、TEA、DBU、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯存在下，在合适的溶剂例如二氯甲烷、乙腈、DMF、DMSO、DMF或THF中反应制备这类化合物，其中R¹和R²形成C_1-6亚烷基、C_2-7亚链烯基或C_2-7亚炔基，其中一个或两个-CH₂-独立地被-O-、-NH-、羰基或-S(O)_n-代替，其中n是0、1或2。

如上所述，式(I)化合物是活性化合物，并能抑制凝血因子Xa。因而这些化合物影响由因子Xa诱导的血小板活化和血浆的血液凝固。因此，这些化合物抑制血栓形成，可以用于治疗和/或预防血栓性病症，例如动脉和静脉血栓形成、深静脉血栓形成、周围动脉闭塞性疾病(PAOD)、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、冠状动脉病、肺栓塞、由心房纤颤、炎症和动脉硬化引起的卒中(脑血栓)。本发明化合物还可以用于治疗与溶栓疗法有关的急性血管闭塞和再狭窄，例如经皮穿刺腔内冠状动脉成形术(PTCA)或者冠状动脉或周围动脉旁路移植术后的再狭窄，以及维持长期血液透析病人的血管通路的开放性。本发明的因子Xa抑制剂可以和不同作用机制的抗凝血剂、血小板聚集抑制剂、溶栓药一起进行联合治疗。另外，这类化合物对肿瘤细胞有作用，能够抑制瘤转移。因此它们也可以用做抗肿瘤药。

优选的适应症是预防和/或治疗血栓性病症，特别是动脉或深静脉血栓形成。

因此，本发明也涉及包含如上所定义的化合物和可药用的赋形剂的药物组合物。

同样，本发明包含用作治疗性的活性物质的上述化合物，尤其是治疗和/或预防与凝血因子Xa相关的疾病，特别是治疗和/或预防血栓性病症、动脉血栓形成、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、周围动脉闭塞性疾病、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、冠状动脉病、肺栓塞、由心房纤颤、炎症、动脉硬化引起的卒中、与溶栓疗法有关的急性血管闭合或再狭窄、和/或肿瘤的治疗性的活性物质。

本发明也涉及上述化合物在制备用于治疗和/或预防与凝血因子Xa相关疾病的药物中的用途，特别是用于治疗和/或预防治疗血栓性病症、动脉血栓形成、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、周围动脉闭塞性疾病、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、冠状动脉病、肺栓塞、由心房纤颤、炎症、动脉硬化引起的卒中、与溶栓疗法有关的急性血管闭合或再狭窄、和/或肿瘤的药物。所述药物包含了上述的化合物。

本发明也涉及制备式(I)化合物的方法和中间体，以及制备这些中间体的方法。

本发明化合物对凝血因子Xa的抑制作用可以借助如下所述的生色肽底物的试验来证明。

Xa因子活性可采用分光光度法在微孔板以终体积150μl来测定，所用条件如下：可以用生色底物S-2222(Chromogenix AB，

，瑞典)在200nm下测定酶浓度为3nM的人Xa因子(Enzyme Research laboratories公司)的抑制。酶和底物的反应动力学与时间和酶浓度都呈线性。将抑制剂溶解于DMSO并在最高为100μM的多种浓度下测试。所述抑制剂用HNPT缓冲液稀释，该缓冲液包含HEPES 100Mm、NaCl 140mM、PEG 6000 0.1％和Tween 80 0.02％，pH 7.8。在室温下于405nm处测定人Xa因子对S-2222的裂解5分钟。采用自动读板仪从7个时间点拟合的线性回归的斜率计算反应速率(1分钟)。每个抑制剂浓度的起始速率由在线性区域内至少4个时间点的线性回归斜率来测定(mOD/min²)。表观解离常数K_i按照Cheng和Prusoff的方法[Cheng，Y.C.；Prusoff，W.H.Relationship between theinhibition constant(K_i)and the concentration of the inhibitor that causes50 percent inhibition(IC₅₀)of an enzyme reaction.生物化学和药理学(Biochem.Pharmacol.)，22：3099-3108，1973.]根据预先测定的IC₅₀和各自的K_m进行计算(K_i＝IC₅₀/(1+S/K_m))。在0.5-15倍的K_m条件下至少5个测试浓度测定所用底物的K_m值[Lottenberg R，Hall JA，Blinder M，Binder EP，Jackson CM.，The action of thrombin on peptide p-nitroanilide substrates.Substrate selectivity and examination of hydrolysis under differentreaction conditions.Biochim Biophys Acta.1983 Feb 15；742(3)：539-57]。根据Eadie的文章[Eadie G.S.The inhibition of cholinesterase byphysostigmine and prostigmine.J.Biol.Chem.1942，146，85-93.]，S-2222的K_m值为613μM。

并且，低分子量物质的活性可以用“凝血酶原时间”(PT)凝固试验来定性。将物质制备为10mM在DMSO中的溶液，接着用同一溶剂制备所需的稀释液。然后，将0.25ml人血浆(来自用1/10体积的108mM柠檬酸钠进行抗凝处理的全血)置于仪器专用的样品槽中。接着，将样品液的一系列稀释液按每个5μl与所提供的血浆混合。将血浆/抑制剂混合物在37℃孵育2分钟。然后，将50μl的血浆/抑制剂混合物用移液枪转到半自动装置(ACL，Automated Coagulation Laboratory(Instrument Laboratory))的测定槽中。加入0.1毫升的Dade

Innovin

(与钙缓冲液和合成磷脂结合的重组人组织因子，Dade Behring，Inc.，Cat.B4212-50)来引发凝固试验。达到纤维蛋白交联的时间可通过ACL采用光学方法测定。使PT凝固时间加倍的抑制剂浓度可通过对数据进行指数回归拟合(XLfit)而确定。

本发明化合物也可以用活化部分凝血激酶时间(aPTT)来定性。例如，该凝血试验可在ACL 300凝血系统(Instrumentation Laboratory)自动分析仪上进行。将物质制备为10mM在DMSO中的溶液，接着用同一溶剂制备所需稀释液。用Dade

Actin

FS活化PTT试剂(在柔花酸中1.0×10^-4M的纯大豆磷脂、稳定剂和防腐剂，Dade Behring，Inc.，Cat.B4218-100)进行该试验。然后，将0.25ml人血浆(来自用1/10体积的108mM柠檬酸钠进行抗凝处理的全血)分别与至少6个浓度梯度、每个5μl的待测化合物混合。将4℃下、含有1/50体积的抑制剂溶液的50μl血浆与50μl的Dade

ActinFS活化PTT试剂的水溶液在37℃孵育3分钟，接着在37℃加入50μl的25mM CaCl₂.2H₂O的水溶液。达到纤维蛋白交联的时间可通过ACL用光学方法测定。使PT凝固时间加倍的抑制剂浓度可通过对数据进行指数回归拟合(XLfit)而确定。

本发明的活性化合物的K_i值优选为约0.001-50μM，特别是约0.001-1μM。PT值优选为约0.5-100μM，特别是约0.5-10μM。aPPT值优选为约0.5-100μM，特别是约0.5-10μM。

实施例	K_i[μM]Xa因子
实施例	K_i[μM]Xa因子	实施例2	0.023
实施例6	0.046	实施例2	0.023
实施例6	0.046	实施例14	0.042
实施例21	0.065	实施例14	0.042

式(I)化合物和/或其可药用盐可以用做药物，例如胃肠内、胃肠外或局部施用的药物制剂形式。它们可以例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬或软的明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂的形式进行经口给药；例如以栓剂形式进行直肠给药；例如以注射液或混悬液或输注液形式进行胃肠外给药；例如以软膏剂、霜剂或油剂的形式进行局部给药。优选口服给药。

可以利用本领域技术人员熟知的方法完成药物制剂的生产，所述方法是将上述的式(I)化合物和/或其可药用盐、任选地与其它有治疗价值的物质、以及合适的无毒、惰性、治疗上相容的固体或液体载体物质，以及如果需要的话，还有常用的药物助剂一起组合制成药物制剂的形式

合适的载体物质不仅包括无机载体物质，而且包括有机载体物质。因此，例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐可以用做片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体物质。用于软明胶胶囊的合适载体物质是如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体状的多元醇(然而，根据活性成分的性质，有些软明胶胶囊可能不需要载体)。用于生产溶液剂和糖浆剂的合适载体物质是，例如水、多元醇、蔗糖和转化糖。用于注射液的合适载体物质是，例如水、醇类、多元醇、甘油、植物油。用于栓剂的合适载体物质是，例如天然的或硬化油、蜡、脂肪、半固体和液体状的多元醇。用于局部制剂的合适载体物质是，例如甘油酯、半合成和合成的甘油酯、氢化油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇、固醇类、聚乙二醇和纤维素衍生物。

常用的稳定剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、增稠剂、增香剂、调节渗透压的盐类、缓冲物质、增溶剂、着色剂、掩蔽剂和抗氧化剂可以考虑用作药物助剂。

式(I)化合物的剂量可以根据所控制的疾病、病人的年龄和个体情况、使用方式而在较宽的限度内变化，当然，也应当适合每个具体病例的个体要求。对成年病人，可以考虑日剂量为约1-1000mg，特别是约1-300mg。根据疾病的严重性和精确的药代动力学曲线，可以采用一个或几个日剂量单位，例如1-3个剂量单位。

所述药物制剂通常包括约1-500mg、优选1-100mg的式(I)化合物。

下面的实施例用来更具体地诠释本发明，但是它们并不限制本发明的范围。

实施例

实施例1

(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

1a)(2S，4S)-4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：

在氮气下，将0.5g的(2S，4S)-Fmoc-4-氨基-1-Boc-吡咯烷-2-甲酸溶解于5ml乙腈中。将280μl DIEA、1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(248mg)、BOP-Cl(422mg)逐步加入溶液中。将混合物在25℃搅拌4天。将沉淀过滤除去，滤液蒸发至干。将粗产品溶解于50ml二氯甲烷中，用20ml的10％碳酸钠水溶液和20ml盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥、过滤、蒸发至干。将粗产品用色谱纯化两次(硅胶；梯度：CH₂Cl₂/甲醇；硅胶；梯度：正庚烷/AcOEt)，得到178mg无色无定形固体状的(2S，4S)-4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(MH⁺＝639.2)。

1b)(2S，4S)-4-氨基-2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

将160mg的(2S，4S)-4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯溶解于2ml二氯甲烷中，加入43μl哌啶。将混合物在25℃搅拌17h。粗产品用色谱(硅胶，梯度：二氯甲烷/甲醇，含有2N的NH₃)纯化，得到96mg无色无定形固体的(2S，4S)-4-氨基-2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(MH⁺＝417.5)。

1c)(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

将90mg的(2S，4S)-4-氨基-2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯溶解于0.75ml乙腈中。将53mg的5-氯-噻吩-2-甲酸、33mg NMM、44mg IBCF在0.75ml乙腈中的溶液在25℃下搅拌30min，将其加入第一种溶液中。全部混合物在25℃搅拌72h，蒸发至干，用色谱(硅胶柱，梯度：正庚烷/乙酸乙酯)纯化得到46mg无色固体状的(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(MH⁺＝561.3，Cl-同位素)。

实施例2

(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-2-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺三氟乙酸盐

将30mg的(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯溶解于1ml二氯甲烷中，加入1ml三氟乙酸。混合物在25℃搅拌1h，蒸发至干，得到31mg无色固体状的(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-2-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺三氟乙酸盐(MH⁺＝461.3，Cl-同位素)。

实施例3

手性的

(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-2-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺

将实施例2溶解于二氯甲烷中，用10％Na₂CO₃水溶液洗涤两次。水相用CH₂Cl₂/THF(1∶1 v/v)萃取两次，将有机相合并后用Na₂SO₄干燥。过滤后，将有机相蒸发至干，得到246mg无色泡沫状的(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-2-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺(MH⁺＝461.3，Cl-同位素)。

实施例4

(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸甲酯

将105mg的实施例3溶解于2ml THF中，加入40μl氯甲酸甲酯和80μl DIEA。将混合物于25℃搅拌24h。将混合物蒸发至干，用色谱法(硅胶；梯度：CH₂Cl₂/甲醇，含有2N NH₃)纯化得到84mg无色无定形固体状的(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸甲酯(MH⁺＝519.3，Cl-同位素)。

实施例5

(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-(2，2，2-三氟-乙基)-吡咯烷-2-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺

将110mg的实施例3溶解于2ml THF中，加入208mg三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯和150μl DIEA。将混合物在25℃搅拌24h。再加入1.5当量的三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯和1.5当量的DIEA使反应进行完全。将混合物在25℃搅拌72h。然后，将混合物蒸发至干，用色谱法(硅胶；梯度：CH₂Cl₂/甲醇，含有2N的NH₃)纯化，得到75mg无色无定形固体状的(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-(2，2，2-三氟-乙基)-吡咯烷-2-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺(MH⁺＝543.2，Cl-同位素)。

实施例6

(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-氰基甲基-吡咯烷-2-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺

将200mg的实施例3溶解于3ml乙腈中，加入91mg溴乙腈和130μlDIEA。将混合物在25℃搅拌24h。然后，将混合物蒸发至干，用色谱法(硅胶；梯度：正庚烷/AcOEt)纯化，得到89mg黄色固体状的(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-氰基甲基-吡咯烷-2-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺(MH⁺＝500.4，Cl-同位素)。

实施例7

(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-(2，2-二氟-乙基)-吡咯烷-2-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺

通过与实施例5相似的方法制备实施例7，得到64mg无色泡沫状的(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-(2，2-二氟-乙基)-吡咯烷-2-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺(MH⁺＝525.3，Cl-同位素)。

实施例8

(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-异丙基-吡咯烷-2-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺

将150mg的实施例3悬浮于1.5ml甲醇/乙酸9∶1(v/v)的混合物中，加入265mg丙酮。将混合物在25℃搅拌30min。然后，加入143mg的氰基硼氢化钠。将混合物在80℃搅拌72h。将混合物蒸发至干，用色谱法(硅胶；梯度：正庚烷/AcOEt)纯化，得到40mg浅黄色固体状的(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-异丙基-吡咯烷-2-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺(MH⁺＝503.3，Cl-同位素)。

实施例9

(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-乙磺酰基-吡咯烷-2-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺

通过与实施例4相似的方法制备实施例9，得到40mg灰白色固体状的(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-乙磺酰基-吡咯烷-2-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺(MH⁺＝553.2，Cl-同位素)。

实施例10

(S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

通过与实施例1相似的方法制备实施例10，使用4-(4-氨基-苯基)-吗啉-3-酮作为胺组分，得到白色固体状的(S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(MH⁺＝549.1，Cl-同位素)。

实施例11

{(S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-基}乙酸乙酯

通过与实施例6相似的方法从实施例3制备实施例11，使用溴乙酸乙酯，得到198mg的{(S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-基}乙酸乙酯的差向异构体混合物(MH⁺＝547.3，Cl-同位素)。

实施例12

{(S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-基}乙酸锂

将167mg的实施例11溶解于3ml的THF/水1∶1(v/v)的溶液中，加入14mg一水合氢氧化锂。将混合物在25℃搅拌1.5h，蒸发至干，得到168mg灰白色泡沫状的{(S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-基}乙酸锂(MH⁺＝519.3，Cl-同位素)。

实施例13

(S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-2-甲酸[4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基]-酰胺

通过与实施例6相似的方法从实施例10制备实施例13，得到93mg浅黄色油状的(S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-2-甲酸[4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基]-酰胺(差向异构体混合物)(MH⁺＝449.3，Cl-同位素)。

实施例14

(S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-(3，3，3-三氟-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺

通过与实施例5相似的方法，以1-溴-3，3，3-三氟丙烷作为烷基化试剂(15当量)，从实施例3制备实施例14，得到69mg无色泡沫状的(S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-(3，3，3-三氟-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺(差向异构体的混合物)(MH⁺＝557.3，Cl-同位素)。

实施例15

(S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-氰基甲基-吡咯烷-2-甲酸[4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基]-酰胺

通过与实施例6相似的方法，从实施例13制备实施例15，得到25mg白色固体状的(S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-氰基甲基-吡咯烷-2-甲酸[4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基]-酰胺(差向异构体的混合物)(MH⁺＝557.3，Cl-同位素)。

实施例16

(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

通过与实施例1相似的方法，使用1-(4-氨基-苯基)-1H-吡啶-2-酮做为胺组分制备实施例16，得到浅棕色无定形固体状的(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(MH⁺＝543.1，Cl-同位素)。

实施例17

(S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-2-甲酸[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺

通过与实施例2和3相似的方法，从实施例16制备实施例17，得到浅棕色泡沫状的(S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-2-甲酸[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺(差向异构体的混合物)(MH⁺＝443.1，Cl-同位素)。

实施例18

(S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-氰基甲基-吡咯烷-2-甲酸[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺

通过与实施例6相似的方法，从实施例17制备实施例18，得到黄色无定形固体状的(S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-氰基甲基-吡咯烷-2-甲酸[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺(差向异构体的混合物)(MH⁺＝482.3，Cl-同位素)。

实施例19

(S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸甲酯

通过与实施例6相似的方法，从实施例17制备实施例19，得到黄色无定形固体状的(S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸甲酯(差向异构体的混合物)(MH⁺＝482.3，Cl-同位素)。

实施例20

(S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-(2-羟基-乙基)-吡咯烷-2-甲酸[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺

将80mg的实施例17溶解于2ml乙腈中，向溶液中加入50ml的DIEA和40mg的2-溴乙醇。反应混合物于85℃搅拌两天。将粗的反应混合物用制备型HPLC纯化，得到30mg无色固体状的(S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-(2-羟基-乙基)-吡咯烷-2-甲酸[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺。(MH⁺＝487.3，Cl-同位素)。

实施例21

(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

通过与实施例1相似的方法制备实施例21，使用1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡嗪-2-酮作为胺组分，得到无色泡沫状的(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(MH⁺＝562.5，Cl-同位素)。

实施例22

(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-2-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基]-酰胺

通过与实施例2和3相似的方法，从实施例21制备实施例22，得到黄色固体状的(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-2-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基]-酰胺(MH⁺＝462.0，Cl-同位素)。

实施例23

{(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-基}-乙酸乙酯

通过与实施例11相似的方法，从实施例22合成实施例23，得到黄色无定形固体状的{(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-基}-乙酸乙酯(MH⁺＝548.2，Cl-同位素)。

实施例24

(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-(2，2-二氟-乙基)-吡咯烷-2-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基]-酰胺

通过与实施例7相似的方法，从实施例22合成实施例24，得到无色无定形固体状的(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-(2，2-二氟-乙基)-吡咯烷-2-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基]-酰胺(MH⁺＝526.3，Cl-同位素)。

实施例25

(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-氰基甲基-吡咯烷-2-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基]-酰胺

通过与实施例6相似的方法，从实施例22合成实施例25，得到无色泡沫状的(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-氰基甲基-吡咯烷-2-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基]-酰胺(MH⁺＝501.3，Cl-同位素)。

实施例26

(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-乙磺酰基-吡咯烷-2-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基]-酰胺

通过与实施例9相似的方法，从实施例22合成实施例26，得到无色无定形泡沫状的(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-乙磺酰基-吡咯烷-2-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基]-酰胺(MH⁺＝554.3，Cl-同位素)。

实施例27

(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-异丙基-吡咯烷-2-甲酸[2-氟-4-(4-异丙基-2-氧代-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺

通过与实施例8相似的方法，从实施例22合成实施例27，得到无色无定形泡沫状的(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-异丙基-吡咯烷-2-甲酸[2-氟-4-(4-异丙基-2-氧代-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(MH⁺＝550.3，Cl-同位素)。

实施例28

(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-基}-乙酸锂

通过与实施例12相似的方法，从实施例23合成实施例28，得到黄色固体状的(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-基}-乙酸锂(MH⁺＝520.2，Cl-同位素)。

实施例29

(S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-(3，3，3-三氟-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺

通过与实施例14相似的方法从实施例17合成实施例29，在85℃下搅拌10天后，得到浅黄色无定形固体状的(S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-(3，3，3-三氟-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺(差向异构体的混合物)(MH⁺＝539.3，Cl-同位素)。

实施例30

3-{(S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-基}-丙酸乙酯

通过与实施例11相似的方法，从实施例17合成实施例30，得到浅黄色无定形固体状的3-{(S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-基}-丙酸乙酯(差向异构体的混合物)(MH⁺＝543.3，Cl-同位素)。

实施例31

(S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺

通过与实施例11相似的方法从实施例17合成实施例31，使用碘甲烷作为烷基化试剂，在25℃搅拌2天后，得到灰白色固体状的(S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺(差向异构体的混合物)(MH⁺＝457.3，Cl-同位素)。

实施例32

3-{(S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-基}-丙酸锂

通过与实施例12相似的方法，从实施例30合成实施例32，得到灰白色固体状的3-{(S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-基}-丙酸锂(差向异构体的混合物)(MH⁺＝521.3，Cl-同位素)。

实施例33

3-{(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-基}-丙酸乙酯

通过与实施例30相似的方法从实施例3合成实施例33，在75℃搅拌10天后，得到浅棕色无定形固体状的3-{(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-基}-丙酸乙酯(MH⁺＝561.5，Cl-同位素)。

实施例34

(S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[2-氰基-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨甲酰基]--1-甲酸叔丁酯

a)(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯

将5g的N-Boc-顺-4-氨基-L-脯氨酸甲酯盐酸盐溶解于25ml乙腈中，与1.2g的NMM一起在25℃混悬15min(悬浮物A)。将5.184g的5-氯噻吩-2-甲酸溶解于25ml乙腈中，加入2.4g的NMM和4.865g的IBCF，在25℃搅拌30min，然后加入到上述的悬浮液A中。全部混合物在25℃搅拌24h。接着将混合物蒸干，用色谱法(硅胶；梯度：二氯甲烷/甲醇，含有2N的NH₃)纯化，得到5.5g浅黄色胶状的(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(MH⁺＝289.1，Cl-同位素，失去Boc-保护基)

b)2-氨基-5-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苄腈

将1g的2-氨基-5-溴苄腈、730mg的2-羟基吡啶、190mg的CuI、770mg的碳酸钾、150mg的8-羟基喹啉在7ml DMSO中的混悬液在160℃加热1.5小时。反应化合物被冷却后，用二氯甲烷稀释，通过硅藻土(decalite)过滤。将有机相用水和盐水萃取，用色谱法(硅胶柱；乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到120mg黄色固体状的2-氨基-5-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苄腈。MH⁺＝212.1

c)(S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[2-氰基-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

将75mg的(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(实施例34a)和49mg的2-氨基-5-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苄腈(实施例34b)在氩气下悬浮于1ml THF中，并用冰浴冷却至0℃。滴加460μl的LiHMDS(1M，在四氢呋喃中的溶液)，将混合物在0℃搅拌30min，接着在25℃搅拌2h。将混合物冷却到0℃后，滴加2N的盐酸水溶液至pH值为1-2。产物用乙酸乙酯萃取数次，合并有机相后，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。将有机相过滤，蒸发至干，产物用色谱法(硅胶；梯度：二氯甲烷/甲醇，含有2N NH₃)纯化，得到15mg浅棕色无定形固体状的(S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[2-氰基-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(差向异构体的混合物)。MH⁺＝468.4(Cl-同位素，失去Boc-保护基)。

实施例35

(S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[2-氰基-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

a)2-硝基-5-(3-氧代-吗啉-4-基)-苄腈

将2.41g的5-氯-2-硝基苄腈、2g的吗啉-3-酮、6.45g的碳酸铯、120mg的三(二亚苄基丙酮)二钯、230mg的4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨在30ml二噁烷中的混悬液在120℃加热24h。将反应混合物冷却到25℃，用二氯甲烷稀释，用硅藻土过滤。将有机相用水和盐水洗涤，经色谱法(硅胶；AcOEt)纯化，得到1.77g黄色固体状的2-硝基-5-(3-氧代-吗啉-4-基)-苄腈。MH⁺＝248.3

b)2-氨基-5-(3-氧代-吗啉-4-基)-苄腈

将1.1g的2-硝基-5-(3-氧代-吗啉-4-基)-苄腈溶解于80ml四氢呋喃中，利用350mg的10％Pd/C在氢气(1个大气压)中于25℃催化氢化18h。然后将反应混合物用硅藻土过滤，在乙酸乙酯/庚烷中沉淀得到580mg白色固体状的2-氨基-5-(3-氧代-吗啉-4-基)-苄腈。MH⁺＝248.3

c)(S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[2-氰基-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

通过与实施例34c)相似的方法合成标题化合物，得到11mg浅棕色无定形固体状的(S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[2-氰基-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(差向异构体的混合物)(MH⁺＝474.1，Cl-同位素，失去Boc-保护基)。

实施例36

(S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-2-甲酸[2-氰基-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基]-酰胺三氟乙酸盐

通过与实施例2相似的方法，从实施例35制备实施例36，得到棕色胶状的(S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-2-甲酸[2-氰基-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基]-酰胺·三氟乙酸盐(MH⁺＝474.1，Cl-同位素)

实施例37

(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[2-氰基-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基]-酰胺

通过与实施例31相似的方法，从实施例36合成实施例37，得到无色无定形固体状的(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[2-氰基-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基]-酰胺(MH⁺＝488.1，Cl-同位素)。

实施例38

(S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-2-甲酸[2-氰基-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺三氟乙酸盐

通过与实施例2相似的方法，从实施例34合成实施例38，得到棕色泡沫状的(S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-2-甲酸[2-氰基-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺三氟乙酸盐(MH⁺＝468.4，Cl-同位素)

实施例39

(S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-甲酰基-吡咯烷-2-甲酸[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺

将100mg的实施例17溶解于2ml乙腈中，加入42mg的甲酸4-硝基-苯基酯。混合物在25℃搅拌3天。将其蒸发至干，将残余物质溶解于二氯甲烷/THF(1∶1 v/v；5ml)溶液中，有机层用10％碳酸钠水溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干，用制备型HPLC纯化，得到浅黄色固体状的(S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-甲酰基-吡咯烷-2-甲酸[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺(差向异构体混合物)(MH⁺＝471.3，Cl-同位素)

实施例40

(S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[2-氰基-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺

通过与实施例37相似的方法，从实施例38合成实施例40，得到浅黄色固体状的(S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[2-氰基-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺(MH⁺＝482.1，Cl-同位素)

实施例41

2-({(S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-甲基-吡咯烷-2-羰基}-氨基)-5-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯甲酸

实施例41作为实施例40的腈基水解期间的副产物进行分离，得到白色固体状的2-({(S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-甲基-吡咯烷-2-羰基}-氨基)-5-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯甲酸(MH⁺＝501.1，Cl-同位素)。

实施例42

手性的

(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺甲酸盐

在实施例31的差向异构体混合物经制备型HPLC纯化后，分离到单一对映异构体形式的实施例42，其为灰白色固体状的(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺甲酸盐(MH⁺＝457.3，Cl-同位素)。

实施例43

(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[2-氰基-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺

可在实施例40的差向异构体混合物经制备型HPLC纯化后，分离得到单一对映异构体形式的实施例43，其为无色固体状的(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[2-氰基-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺(MH⁺＝482.1，Cl-同位素)。

实施例44

手性的

(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基]-酰胺

通过与实施例31相似的方法，从实施例13合成实施例44，得到浅黄色固体状的(2S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基]-酰胺(MH⁺＝463.3，Cl-同位素)。

实施例A

可以通过常规方式制备包含下列成分的膜包衣片剂：

成分每个片剂

片心成分：

式(I)化合物 10.0mg 200.0mg

微晶纤维素 23.5mg 43.5mg

含水乳糖 60.0mg 70.0mg

聚维酮K30 12.5mg 15.0mg

淀粉羟乙酸钠 12.5mg 17.0mg

硬脂酸镁 1.5mg 4.5mg

(片心重量) 120.0mg 350.0mg

膜包衣：

羟丙基甲基纤维素 3.5mg 7.0mg

聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg

滑石粉 1.3mg 2.6mg

氧化铁(黄色) 0.8mg 1.6mg

二氧化钛 0.8mg 1.6mg

将活性成分过筛，与微晶纤维素混合，将混合物与聚乙烯吡咯烷酮的水溶液一起制粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合，并压制成120或350mg的片心。将片心用上述膜包衣的水溶液/悬浮液进行包衣。

实施例B

可以通过常规方式制备包含下列成分的胶囊：

成分每个胶囊

式(I)化合物 25.0mg

乳糖 150.0mg

玉米淀粉 20.0mg

将成分过筛、混合并填充到2号胶囊中。

实施例C

注射液可以含有下列成分：

式(I)化合物 3.0mg

聚乙二醇400 150.0mg

乙酸适量，调节至pH 5.0

注射用水加至1.0ml

将活性成分溶解于聚乙二醇400和部分注射用水的混合物中。用乙酸将pH值调到5.0。通过加入剩余的注射用水将体积调至1.0ml。将溶液过滤，以合适的量装入小瓶中并灭菌。

实施例D

可以通过常规方式制备包含下列成分的软明胶胶囊：

胶囊内容物

式(I)化合物 5.0mg

黄蜡 8.0mg

氢化大豆油 8.0mg

部分氢化的植物油 34.0mg

大豆油 110.0mg

胶囊内容物重量 165.0mg

明胶胶囊

明胶 75.0mg

85％甘油 32.0mg

Karion 83 8.0mg(干物质)

二氧化钛 0.4mg

黄色氧化铁 1.1mg

将活性成分溶解于其它成分的加温的熔化物中，并将混合物填充到合适尺寸的软明胶胶囊中。将装好的软明胶胶囊按常规方法处理。

实施例E

可以通过常规方式制备包含下列成分的小药囊：

式(I)化合物 50.0mg

乳糖，精制粉末 1015.0mg

微晶纤维素(AVICEL PH 102) 1400.0mg

羧甲基纤维素钠 14.0mg

聚乙烯吡咯烷酮K 30 10.0mg

硬脂酸镁 10.0mg

矫味添加剂 1.0mg

将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，与聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物一起制粒。将颗粒与硬脂酸镁和矫味添加剂混合后，填充到小药囊中。

Claims

1.式(I)的化合物及其前药和可药用盐，

其中

R²是氢或C_1-6-烷基；或

R¹和R²形成C_1-6-亚烷基、C_2-7-亚链烯基或C_2-7-亚炔基，其中一个或两个-CH₂-可以独立地被-O-、-NH-、羰基或-S(O)_n-所取代，其中n是0、1或2；

R³是氢或C_1-6-烷基；

X是亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基，所述亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基任选地被一个或多个独立地选自下述基团的取代基所取代：C_1-6-烷基、C_3-7-环烷基、C_3-7-环烷基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、氟-C_1-6-烷氧基、羧基、卤素、氰基、硝基、氨基；-N(R’)-CO-(任选地被一个或多个氟原子取代的C_1-6烷基)，其中R’是氢、C_1-6-烷基或氟-C_1-6-烷基；-N(R’)-CO-O-(任选地被一个或多个氟原子取代的C_1-6烷基)，其中R’是氢、C_1-6-烷基或氟-C_1-6-烷基；-N(R’)-CO-N(R”)(R”’)，其中R’、R”和R”’独立地是氢、C_1-6-烷基或氟-C_1-6烷基；-CO-N(R’)(R”)，其中R’和R”独立地是氢、C_1-6-烷基或氟-C_1-6烷基，或R’和R”与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；-NR’R”，其中R’和R”独立地是氢、C_1-6-烷基或氟-C_1-6烷基，或R’和R”与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；其中R’和R”独立地是C_1-6-烷基或氟-C_1-6烷基，或R’和R”与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；

其中R’和R”独立地是C_1-6-烷基或氟-C_1-6烷基，或R’和R”与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；

其中R’是氟-C_1-6烷基；和

其中R’是氟-C_1-6烷基，

Y是氢、芳基、杂芳基或杂环基，所述芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个或多个独立地选自下述基团的取代基所取代：任选地被一个或多个氟原子取代的C_1-6-烷基；任选地被一个或多个氟原子取代的C_1-6-烷氧基；卤素；氰基；硝基；氨基；单或二-C_1-6-烷基取代的氨基，其中C_1-6-烷基任选地被一个或多个氟原子取代；单或二-C_1-6-烷基取代的氨基-C_1-6-烷基，其中C_1-6-烷基任选地被一个或多个氟原子取代；-SO₂-C_1-6烷基，其中C_1-6-烷基任选地被一个或多个氟原子取代；-SO₂-NH₂；-SO₂-NH-C_1-6烷基，其中C_1-6-烷基任选地被一个或多个氟原子取代；和-SO₂-N(C_1-6烷基)₂，其中C_1-6-烷基任选地被一个或多个氟原子取代；并且所述芳基、杂芳基和杂环亚基的一个或两个碳原子任选地被羰基所代替；

其中，

除非另有定义，

术语“任选地被取代的C_1-6-烷基”、“任选地被取代的C_3-7-环烷基”、“任选地被取代的C_2-6-链烯基”和“任选地被取代的C_2-6-炔基”分别是指任选地被一个或多个取代基取代的C_1-6-烷基、C_3-7-环烷基、C_2-6-链烯基和C_2-6-炔基，其中所述取代基独立地选自卤素、羟基和氰基；

术语“芳基”是指苯基或萘基；

术语“杂环基”是指非芳香族的3-8个环原子的单环或双环基团，其中一个或两个环原子是选自N、O、或S(O)_n(其中n是0-2的整数)的杂原子，其余环原子是C；

术语“杂芳基”是指5-12个环原子的单环或双环基团，其至少具有一个包含一个、两个或三个选自N、O、S的环杂原子的芳环，其余环原子是C。

2.如权利要求1所述的化合物，其中

X是亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基，所述亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基任选地被一个或多个独立地选自下述基团的取代基取代：C_1-6-烷基、C_3-7-环烷基、C_3-7-环烷基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、氟-C_1-6-烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基；-N(R’)-CO-(任选地被一个或多个氟原子取代的C_1-6烷基)，其中R’是氢、C_1-6-烷基或氟-C_1-6-烷基；-N(R’)-CO-O-(任选地被一个或多个氟原子取代的C_1-6烷基)，其中R’是氢、C_1-6-烷基或氟-C_1-6-烷基；-N(R’)-CO-N(R”)(R”’)，其中R’、R”和R”’独立地是氢、C_1-6-烷基或氟-C_1-6烷基；-C(O)-N(R’)(R”)，其中R’和R”独立地是氢、C_1-6-烷基或氟-C_1-6烷基，或R’和R”与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；-NR’R”，其中R’和R”独立地是氢、C_1-6-烷基或氟-C_1-6烷基，或R’和R”与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；其中R’和R”独立地是C_1-6-烷基或氟-C_1-6烷基，或R’和R”与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；

其中R’是氟-C_1-6烷基；和

其中R’是氟-C_1-6烷基，

并且所述亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基的一个或两个碳原子任选地被羰基代替。

3.如权利要求1和2所述的化合物，其中

Y是杂芳基或杂环基，所述杂芳基和杂环基任选地被一个或多个相同或不同的C_1-6-烷基所取代，并且所述杂芳基和杂环基的一个或两个碳原子任选地被羰基代替。

4.如权利要求1-3中任意一项所述的化合物，X是任选地被1个选自氟和氰基的取代基所取代的1，4-亚苯基。

5.如权利要求1-4中任意一项所述的化合物，其中X是1，4-亚苯基、2-氟-1，4-亚苯基或2-氰基-1，4-亚苯基。

6.如权利要求1-5中任意一项所述的化合物，Y是杂芳基或杂环基，所述杂芳基和杂环基是6个环原子的单环基团，其中一个或两个环原子为选自N和O的杂原子，剩余的环原子是C，并且所述杂芳基和杂环基的一个碳原子被羰基代替。

7.如权利要求1-6中任意一项所述的化合物，其中Y是吡啶基、吡嗪基或吗啉基，所述吡啶基、吡嗪基和吗啉基的一个碳原子被羰基代替。

8.如权利要求1-7中任意一项所述的化合物，其中Y是2-氧代-1-吡啶基、2-氧代-1-吡嗪基或3-氧代-4-吗啉基。

9.如权利要求1-8中任意一项所述的化合物，其中R¹是氢、任选地地被取代的C_1-6-烷基、R⁴C(O)-、R⁴OC(O)-、R⁴OC(O)-C_1-6-烷基、N(R⁵，R⁶)C(O)-、N(R⁵，R⁶)C(O)-C_1-6-烷基、R⁴-SO₂-或R⁴-SO₂-C_1-6-烷基，其中R⁴是氢或任选地被取代的C_1-6-烷基。

10.如权利要求1-9中任意一项所述的化合物，其中R¹是氢、任选地地被取代的C_1-6-烷基、R⁴OC(O)-或R⁴OC(O)-C_1-6-烷基，其中R⁴是C_1-6-烷基。

11.如权利要求1-10中任意一项所述的化合物，其中R¹是氢或C_1-6-烷基。

12.如权利要求1-11中任意一项所述的化合物，其中R²是氢或C_1-6-烷基。

13.如权利要求1-12中任意一项所述的化合物，其中R²是氢。

14.如权利要求1-10中任意一项所述的化合物，其中R¹和R²形成C_1-6-亚烷基、C_2-7-亚链烯基或C_2-7-亚炔基，其中一个或两个-CH₂-独立地被-O-、-NH-、羰基或-S(O)_n-所代替，其中n是0、1或2。

15.如权利要求1-14中任意一项所述的化合物，其中R³是氢。

16.如权利要求1-15中任意一项所述的化合物，其是

17.包含如权利要求1-16中任意一项所述的化合物和可药用的赋形剂的药物组合物。

18.用作治疗活性物质的如权利要求1-16中任意一项所述的化合物。

19.用作治疗和/或预防与凝血因子Xa相关疾病的治疗活性物质的如权利要求1-16中任意一项所述的化合物。

20.如权利要求1-16中任意一项所述的化合物在制备用于治疗和/或预防与凝血因子Xa相关疾病的药物中的用途。

21.如权利要求20所述的用途，其中所述疾病是血栓性病症、动脉血栓形成、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、周围动脉闭塞性疾病、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、冠状动脉病、肺栓塞、由心房纤颤、炎症、动脉硬化引起的卒中、与溶栓疗法有关的急性血管闭合或再狭窄、和/或肿瘤。

22.如上所定义的本发明，特别是涉及新的化合物、中间体、药物、用途和方法。