JPH04159261A

JPH04159261A - グアニジノ安息香酸エステル体

Info

Publication number: JPH04159261A
Application number: JP2286618A
Authority: JP
Inventors: Hiroaki Yanagisawa; 宏明柳沢; Koichi Fujimoto; 光一藤本; Keiko Kobayashi; 慶行小林; Takeshi Oshima; 大島　武史; Fumitoshi Asai; 史敏浅井
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1990-10-24
Filing date: 1990-10-24
Publication date: 1992-06-02

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔発明の目的〕産業上Ω■且公立本発明は、膵炎およびそれに付随する諸疾患、血液凝固
の先進等の予防・治療に有効なグアニジノ安息香酸エス
テル及びその薬理上許容される塩に関するものである。

従来皇肢■ 膵炎の発生機序畝現在必ずしも明確に把握されていない
が、膵炎及び膵炎に起因するＤＩＣ等の膵炎に随伴する
諸症状の予防・治療薬として、従来よりセリンプロテア
ーゼ類の阻害剤が有効であるといわれている。その阻害
剤としては、例えば、グリニジノ安息香Ｍ誘導体（Ａ）
、　　（Ｂ）。

（Ｃ）等が知られている（特開昭５１−７０７４３号、
特開昭６２−１０３０５８号、特開昭６２−１５５２５
３号公報等）。

化合物（Ａ）化合物（Ｂ）化合物（Ｃ）しかしながら、これらの阻害剤は、活性等について必ら
ずしも満足されるものでなく、より優れた治療効果を有
する薬剤の開発が望まれている。

口　占　”−るための本発明者等は、長年に亘り一連のグアニジノ安息香酸エ
ステル体の合成を行い、これら化合物の薬理作用を検討
した。その結果グアニジノ安息香酸フェニルエステル体
のフェノール部位に特異な置換基を導入した化合物が、
強い抗トリプシン、抗トロンビン等のセリンプロテアー
ゼ阻害作用を有し、肝炎及び膵炎に随伴する諸症状のす
ぐれた予防、治療剤であることを見出し、本発明を完成
するに至った。

〔発明の構成〕

本発明のグアニジン安息香酸エステル体は、−数式上記式中、ＲＩ及びＲ２は、同−又は異なって、水素原子又はＣ，
−ｃ４アルキル基を示し、あるいはＲ１及びＲ２は、そ
れらの結合している窒素原子と一緒になって５乃至６員
環状のへテロシクリル基を示し、Ｒ３は水素原子又はＣ
，−ｃ、のアルキル基を示し、ＡはＣ！〜ｃ６のアルキ
レン基又は弐を有する基（式中、ＢはＣ５〜ｃ４のアル
キレン基を示す。）を示す。

Ｒ’、Ｒ”等ノＣ１−Ｃａ　７　ルキル基ハ、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、Ｓ−
ブチル、ｔ−ブチル基であり得、好適には、メチル、エ
チル、プロピル基である。

Ｒ’及びＲ２が、それらと結合している窒素原子と一緒
になって示す５乃至６員環状のへテロシクリル基は、Ｒ
１及びＲ２が結合している窒素原子の他に、窒素原子、
酸素原子又は硫黄原子を有してもよいヘテロシクリ基で
あり得、例えば、ビロリジニノ、ピペリジノ、モルホリ
ノ、チオモルホリノ、ピペラジノ基をあげることができ
、好適には、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピ
ペラジノ基である。また環上には、置換基を有してもよ
く、それらは、Ｃ，−ｃ４アルキル基又はアラルキル基
（ベンジル、フェネチル、ペンツヒドリル基等）であり
得、好適には、メチル、エチル基である。Ａの０２〜Ｃ
４のアルキレン基は、例えば、エチレン、トリメチレン
、メチルエチレン、テトラメチレン、メチル−トリメチ
レンペンタメチレン、メチル−ペンタメチレン、ヘキサ
メチレン基であり得、好適には、Ｃ２〜ｃ４のフルキレ
ン基であり、特に好適には、エチレン、トリメチレン、
テトラメチレン基である。

ＢのＣ１〜Ｃ４アルキレン基は、例えば、メチレン、エ
チレン、トリメチレン、メチルエチレン、テトラメチレ
ン、メチル−トリメチレン基であり得、好適には、メチ
レン、エチレン基である。

る基としては、例えば以下のものをあげることができる
。

Ｍｌ（ｚ　、ＮＨＣＨｘ　、ＮＲＣｚ）Ｉｓ、−ＮＨＣ
，Ｈｌ、さらに好適には、ｒ−λ −ＮＮ−ＣＨ１、Ｎ　　Ｎ　　ＣＪｓ７　　　　　　Ｍ等をあげることができる。

Ｒ１の示すＣ３〜Ｃ４のアルキル基は、例え番ホ、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、フ゛チル、Ｓ−
ブチル、ｔ−ブチル基であり得、好適には、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル基である。

Ｒ，としてさらに好適には水素原子、メチル、エチル基
である。

薬理上許容される塩としては、例えば、炭酸塩、塩酸塩
、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸塩；酢酸塩、安息香酸
塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸
塩のような有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、Ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなスルホ
ン酸塩等の酸付加塩をあげることができる。

前記−数式（１）において、好適には、（１）Ｒ’及び
Ｒ２が同−又は異なって、水素原子、０１〜Ｃ４アルキ
ル基である化合物、（２）　　Ｒ’　、Ｒ”及びそれらと結合している窒素
原子が一緒になって示す基がピロリジノ、ピペリジノ、
モルホリノ、４−メチルピペラジノ、４−エチルピペラ
ジノ基である化合物、を有する基である化合物、（４）Ａがエチレン、トリメチレン、テトラメチジを有
する基である化合物をあげることができる。

前記−数式（１）において、さらに好適には、例えば（５）Ｒ’が水素原子、メチル基、エチル基である化合
物、（６）Ｒｔが水素原子、メチル基、エチル基である化合
物、（７）　　Ｒ’　、Ｒ”及びそれらが結合する窒素原子
が一緒になって示す基がピロリジノ基、ピペラジノ基、
又はモルホリノ基である化合物、（８）　　Ｒ３が水素原子、メチル基、エチル基である
化合物、（９）Ａがエチレン基、トリメチレン基又は式％式％さらに以下に具体的な化合物を例示する。

Ｉ　　　　ＣＨ２ＣＨ２Ｎ　（ＣＨ３）　ｚ　　　　　
　　　　Ｈ２、ＣＨｚＣＨｚＮＨｚ　　　　　　　　　
　　Ｈ３ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３Ｈ４ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）　ｚ　　　　　　　　Ｈ
５ＣＨ２Ｃｌ、Ｎ（Ｃ３Ｈｆｆ）２　　　　　　　　Ｈ
６ＣＨｚＣＨｚＮ（ＣＩ（ｉ）　（ＣｚＨｓ）　　　　
　　ＨＤ９　　　　　Ｃ）Ｉ２Ｃ）１２１１　　　　　　　　　
　　　　　　　　Ｈｌｌ　　　　　ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ
４Ｈ９）ｚ　　　　　　　　　　　　Ｈｆ−一λ １３　　　　　　　ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ）１３）２　　
　　　　　　　　　　　　　　ＣＨゴ１４　　　　　Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＮＨ２ＣＨ３１５ＣＨｚＣＨｚＮ（ＣＨｚ）
（Ｃ２Ｈ４）　　　　　　　　　ＣＨ：１１６　　　　
　ＣＨｚＣＨｚＮ（ＣｚＨｓ）ｚ　　　　　　　　　　
　　ＣＨｚ１８　　　　　ＣＨｚＣＨｚＮ（ＣＨｘ）２
　　　　　　　　　　　　　Ｃ３Ｈ７２２ＣＨｚＣＨｚ
Ｎ（ＣＨｌ）ｚ　　　　　　　　　　　　Ｃ３Ｈ７２２
ＣＨｚＣＨｚＣＨｚＮ（ＣＨｚ）ｚ　　　　　　　　　
　Ｈ２３Ｃ０２ＣＨ２Ｃ）Ｉ２ＮＨ２Ｈ２４ＣＨｚＣＨｚＣＨｚＮ（Ｃｚｔ（ｓ）　ｚ　　　　
　　　　　Ｈ２５ＣＨｚＣＨｚＣＨｚＮ（ＣＪ７）ｚ　
　　　　　　　　Ｈ２８ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３
）ｚ　　　　　　　　　　ＣＨ３２９ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
２Ｎ（ＣＪｓ）２　　　　　　　　　ＣＨ３３２ＣＨ２
Ｃ）ＩＺＣＨ２ＮＨ２ＣＨコ３３　　　　　Ｃ）１２Ｃ
Ｈ２Ｃ１１２Ｎ（ＣＨ３）２゛Ｃ２Ｈ５３４ＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ２Ｎ（（：ＺＨ５）２　　　　　　　　　ＣＺＨ
５３６ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ｚ　　　　　　
　　　　ＣＪ７３７　　　　　ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
２Ｎ（ＣＨ３）２　　　　　　　　Ｈ３８ＣＨ２ＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）　　　　　　　　Ｈ４０Ｃ
ＨｚＣＨｚＣＨｚＣＨｚＮ（ＣＨｚ）ｚ　　　　　　　
　ＣＬ４１　　　　　Ｃ０２ＣＨ２ＣＨ，Ｃ）１．Ｎ（
Ｃ２Ｈ５）２　　　　　　　ＣｚＨｓ４３　　　　Ｃ）
１２ＣＩ（ＺＣ）１２ｃ８２Ｎ（ＣＨ３）ユ　　　　　
　Ｃ，Ｈ。

４４　　　　　ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ：ｌ）２　　　　
　　　　　　　　Ｃ４）＋９４５　　　　　ＣＨｚＣＩ
（ｚＣＨｚＣＨｚＮＨｚ　　　　　　　　　　ＣＨ３４
６Ｃ３ｌＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｚ　　
　　　　Ｈ４７ＣＨｚＣＨｚＣＨｚＣ！（ｚｃＨｚＮ（
ＣＨｘ）ｚ　　　　　　ＣＨ３４８ＣＨｚＣ）ＩｚＣＨ
ｚＣＨｚＣ）ＩｚＧＨｚＮ　（ＣＬ）　２　　　　Ｈ４
９ＣＨｚＣＨｚＣＨｚＣＨｚＣＨｚＣＨｚＮ　（ＣＨ３
）　ｚ　　　ＣＨ３５８　　　ＣＨ２ＣＨ２金Ｎ（ＣＨ
：ｌ）２　　　　ＣＨ３前記−所蔵（１）を有する本発
明の化合物は、以下の方法に従って容易に製造すること
ができる。

上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡは前述したものと同意
義を示し、Ｒ４及びＲ５は、同−又は異なって、アミノ
基の保ｉ！（ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキ
シカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルの
ようなアラルキルオキシカルボニル基等）を示す。

第１工程は、−所蔵（Ｖ）を有する化合物を製造する工
程で、不活性溶剤中、式（Ｉ［［）を有するカルボン酸
誘導体と式（ＴＶ）を有するフェノール誘導体を縮合さ
せることによって達成される。本反応は、好適には、不
活性溶剤中、縮合剤の存在下に行われる。

使用される縮合剤としては、通常アミド類、エステル類
の合成に用いられるものなら特に限定されず、例えば、
Ｎ、Ｎ’　ニジシクロへキシルカルボジイミド、１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミドのようなカルボジイミド類、カルボニルジイミダゾ
ールのような活性イミド合成剤、ジフェニルホスホリル
アジド、シアノリン酸ジエチルのようなリン酸誘導体を
あげることができるが、好適には、カルボジイミド類で
ある。又、カルボジイミド類は、反応時間を短縮し、収
率を向上させるために、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド
、ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾールのような活性エス
テル化剤、ピリジン、ピコリン、トリエチルアミン、Ｎ
−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジンのよ
うな有機アミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリと
併用することができ、特に好適な併用は、Ｎ、Ｎ’　−
ジシクロへキシルカルボジイミドと４−ジメチルアミノ
ピリジンである。

使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ、特に
制限されず、例えば、ヘキサン、ベンゼン、トルエンの
ような炭化水素類、ジクロルメタン、クロロホルム、１
．２−ジクロルエタンのヨウなハロゲン化炭化水素類、
エーテル、テトラヒドロフラン、デオキサンのようなエ
ーテル類；酢酸エチルのようなエステル類；アセトン、
メチルエチルケトンのようなケトン類；アセトニトリル
のようなニトリル類；Ｎ、Ｎ−ジメチルアセタミド、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリ
ドン、ヘキサメチルホスホルアミドのようなアミド類；
ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；水；又
はそれらの混合溶剤をあげることができるが、好適には
ハロゲン化炭素類（ジクロロメタン、ジクロロエタン等
）　　；−［−−チルＷ（（テトラヒドロフラン等）；
又はアミド類（Ｎ、Ｎ−ジメチルアセタミド、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド等）である。

反応温度は、通常０°Ｃ乃至１００°Ｃ（好適には、１
０°Ｃ乃至８０°Ｃ）であり、反応に要する時間は、反
応温度等によって異なるが、１時間乃至７２時間（好適
には、４時間乃至４８時間）である。

本反応終了後、目的化合物は、常法に従って反応混合物
から採取することができる。例えば、不溶物が存在する
場合は適宜濾別して、溶剤を留去すること又は水を加え
て水不溶性有機溶剤で抽出することによって目的物を得
ることができる。さらに、所望により、常法、例えば、
再結晶、再沈殿、カラムクロマトグラフィー等により精
製することもできる。

本発明の原料化合物（■）及び（ＴＶ）は、公知である
か、公知の方法（例えば、グアニジノ基を保護する方法
等）又は相当するアミンを用いて、参考例と同様の方法
に従って容易に製造される。

第２工程は、化合物（Ｖ）のアミン基の保護基を除去し
て、目的化合物（Ｉ）を製造する工程で、本反応は、保
護基の種類によって異なる。

保護基がＬ−ブトキシカルボニル基である場合には、不
活性溶剤中、化合物（Ｖ）を酸と処理することにより、
反応が行われる。

使用される酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸のよ
うな鉱酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−
）ルエンスルホン酸のような有機酸、トソフルオコボロ
ンのようなルイス酸をあげることができるが、好適には
、塩酸、硫酸のような鉱酸、トリフルオロ酢酸のような
有機酸である。

使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ特に限
定されず、例えば、ヘキサン、ヘンゼン、トルエンのよ
うな炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、ジク
ロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル
のようなエステル類；エーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサンのようなエーテル類をあげることができるが
、好適には、エステル類（特に酢酸エチル）、エーテル
類（特にジオキサン、テトラヒドロフラン）である。

反応温度は、−５°Ｃ乃至１００°Ｃ（好適には、−５
°Ｃ乃至８０°Ｃ）であり、反応に要する時間は、反応
温度等によって異なるが、通常、５分間乃至４８時間（
好適には、３０分乃至２４時間）である。

アミノ保護基がアラルキルオキシカルボニル基である場
合には、不活性溶剤中、触媒の存在下、化合物（Ｖ）を
水素と反応させることにより、反応が行われる。

使用される触媒は、例えば、パラジウム−炭素、パラジ
ウム黒、酸化白金であり、好適には、パラジウム−炭素
、パラジウム場である。

使用される水素圧は、例えば、常圧乃至１０気圧である
。

使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ、特に
限定されず、例えば、メタノール、エタノールのような
アルコール類、エーテル、テトラヒドロフランのような
エーテル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなア
ミド類、水又はこれらの混合溶媒をあげることができる
が、好適には、アルコール類（特にエタノール）、アル
コール類（特にエタノール）−水の混合溶媒である。

反応温度は、通常室温付近であり、反応に要する時間は
、１時間乃至１０時間である。

以上の各反応終了後、目的化合物は、常法に従って反応
混合物から採取することができる。例えば、反応混合物
から口取すること；反応混合物を適宜中和し、不溶物が
存在する場合には濾別した後、溶剤を留去すること；又
はさらに不活性有機溶剤を加えて結晶化させ口取するこ
とによって得ることができる。さらに、必要に応じて、
常法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等に
よって精製することもできる。

本発明の化合物（１）は常法に従って酸で処理すること
により薬理上許容し得る塩に変換することができる。例
えば、第２工程で塩酸を使用すれば、塩酸塩を得ること
ができ、化合物（Ｉ）又はその塩酸塩等を水に溶解させ
、重曹水を加えて、生じた沈澱を濾取すれば、炭酸塩を
得ることができ、さらに炭酸塩を不活性有機溶剤（例え
ばアルコール、エーテル等）中で必要量の酸、例えば塩
酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸
等で処理することにより、所望の酸付加塩を得ることが
できる。

また−数式（１）で示された化合物の塩を塩基性の樹脂
、例えばダウエックス１（ＯＨ−型）、ジエチルアミノ
エチル（ＤＥＡＥ）セファデックスＡ−２５等で脱酸し
、遊離の塩基とした後、所望の酸、例えば塩酸、硫酸、
メタンスルホン酸、ｐ　−Ｉｒルエンスルホン酸などで
処理することによりそれらの塩を製造することもできる
。

〔発明の効果〕

本発明の前記−数式（１）を有する化合物は、以下に示
すようにすぐれたセリンプロテアーゼ阻害作用を有し、
特に膵炎および膵炎に随伴して起きるＤＩＣ（汎種性血
管内血液凝固症候群）等の諸症状の予防、治療薬として
きわめて有用である。

試験例１　　ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおしるセリンプロテア
ーゼ■去立几基質としてトソルーＬ−アルギニン　メチルエステルを
用い、酵素プラスミンに対しては１００１ホウ酸緩衝′
Ｐ！、（ｐＨ８，０）を、トロンビンに対しては２０１
リン酸緩衝液（ｐＨ７，４）を、トリプシンに対しては
カルシウムイオン（１０ｍＭ）を含むトリス緩衝液（ｐ
Ｈ８，１）をそれぞれ使用した。

試験化合物を適宜、希釈して緩衝液に加え、３７゛Ｃで
プレインキユヘーションした後、酵素溶液を加え再びプ
レインキユヘーションし、基質を終濃度１０１となるよ
うＳこ加えて、３７“Ｃで３Ｃ分間反応させた。反応の
停止は酢酸を加えて行い、酵素活性はヒュメルの方法（
Ｈｕｍｍｅｌ　ｅｔ　ａｌ、、ＣａｎＪ、Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、、３７．１３９３　（１９５９
））に準して波長２４７ｎｍの吸光度測定によって行っ
た。酵素阻害活性は以下の計算式より求めた。

そして、各薬物のＩＣｓ。値を最小２乗法により求めた
結果を表に示す。

上記の試験例１からも明らかなように、本発明の化合物
は、膵炎及び膵炎に随伴する諸症状に関わるトリプシン
、トロンビン、プラズマカリクレイン等のセリンプロテ
アーゼ族の酵素を強く阻害し、慢性および君、性の膵炎
の予防、治療剤として有用であり、また膵炎に伴う諸症
状の改善にも有用である。

本発明の化合物およびその薬理上許容される塩類を膵炎
および、それに随伴する諸症状の予防、治療薬として使
用する場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許
容される担体、賦形剤、希釈剤等と混合し、散剤、顆粒
剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等の医薬組成物として経
口的または非経口的に投与することができる。投与量は
対象疾患の状態、患者の状態、年令、投与方法等によっ
て異なるが、例えば経口投与の場合には１回当り１０〜
１０００ｍｇ　（好ましくは５０〜５００ｍｇ）を、静
、脈内投与の場合には１〜５００＝ｇ（好ましくは５〜
３ｏｏｍｇ）を１回乃至３回症状に応して投与すること
が望ましい。以下に実施例及び参考例を示し本発明をさ
らに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定
されるものではない。

実施例１１　４−４−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル４−（ジーし
一ブトキシカルボニルグアニジノ）安息香酸２．２８　
ｇ、４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル
）ベンゼンスルホンアミド・臭化水素酸塩１．４４　ｇ
、トリエチルアミン４ｍｌおよび４−ジメチルアミノピ
リジン１２２ｍｇを塩化メチレン１００ｍＩ２に溶解し
、ジシクロへキシルカルボジイミド！、　４４　ｇを加
え、室温で４８時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を
濃縮後、これをシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メ
チレン／メタノール−２０／１　’）で精製して、表記
化合物１．０１ｇを無色無定形固体として得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（ＣＤＣｆ　３）δｐｐｍ　　；
１．３０（９Ｈ，ｓ）、　１．３４（９Ｈ，ｓ）、　２
．１０（６Ｈ，ｓ）。

２．３３（２８，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　３．０２（２Ｈ
，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

４．８〜５．５（１）１．ｂｒ）、　７．３０（２ＦＩ
、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

７．４４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．９９（２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

８．２１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　９．３４（２Ｈ
，ｂｓ）。

２４−４−グアニジノヘンジイルオキシ［：４−（４−
ジ−ｔ−ブトキシカルボニルグアニジノ）ベンゾイルオ
キシ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ）ベンゼンスルホン
アミド１．８８　ｇをジオキサン１０ｎ＋４２に溶解し
、４規定塩化水素−ジオキサン溶液１０ｍＡを室温で加
え、白濁した油状物を沈澱物として得た。これを同温で
一夜撹拌後、溶媒を減圧下ζこ除去し、残査を水２０ｍ
Ｅに溶解した。これを濾過後、濾液に５０ｍＩ！、の重
曹水を撹拌下に加え、氷冷して２時間静置した。住した
白色沈澱を濾取し、冷水で洗浄後、乾燥して表記化合物
１．１８　ｇを無色粉末として得た。

元素分析値　　Ｃｌ８Ｈ２３ＮＳＯ４Ｓ−ＨｚＣＯｚと
して；計算値（％）　　：Ｃ，４８，８１；　Ｈ，５，
３９，Ｎ、１４．９８゜Ｓ、６．８６実験値（％）：Ｃ，４８，６３；　）１，５．４１．　
Ｎ、１５．２９゜Ｓ、６．７５ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐＩｌｌ；２
．１０（６Ｈ，ｓ）、　２．２８（２８，ｔ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、２．８９（２）１．　ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．９
９（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４２（２Ｈ，ｄ
、　Ｊ＝８．５Ｈｚ）、　７．９１（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝
８．５Ｈｚ）　。

７．９６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）。

その他６３．５〜６．５に水のプロトンを含む巾広い吸
収。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）　、ｖ　ｍａ、ｃｍ−’；１
７４７、１７１８．１５８Ｂ、　１５６７、１３２６．
１２６０゜１１５５゜実施例？ホンアミド・２０　口４−（ジ−ｔ−ブトキシカルボニルグアニジノ）安息香
酸２．２８　ｇ、４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ジメチル
アミノプロピル）ベンゼンスルホンアミド１．７ｇ、ト
リエチルアミン２．８１ｍｆｆ１．４−ジメチルアミノ
ピリジン６０ｍｇおよびジシクロへキシルカルボジイミ
ド１．４４　ｇを用い、塩化メチレン１００　ｍβ中、
２０時間撹拌し、実施例１の（１）と同様に処理及び精
製して、表記化合物１．７７　ｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＮ　、）δｐｐｍ　　；１．
３０（９Ｈ，ｓ）、１．３７（９Ｈ，ｓ）、１．４〜１
．９（２Ｍ、ｉ）。

２．２２（６）１．ｓ）、２．３９（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６
）１ｚ）、３゜１０（２）１゜む、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．
３〜６．１（ＩＨ，ｂｒ＞、７．２８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝
９Ｈｚ）、７．３９（２１（、ｄ、Ｊ＝９）１ｚ）、７
．９５（２）１．ｄ、Ｊ＝９）１ｚ）　、　８．２１　
（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９ｔ（ｚ）　、　９．３Ｂ　（２）
１．　ｂｓ）　。

実施例２（Ｉ）で得た（４−（４−ジ−ｔ−ブトキシカ
ルボニルグアニジノ）ベンゾイルオキシ〕−Ｎ−（３−
ジメチルアミノプロピル）ベンゼンスルホンアミＦ’　
１．５　ｇを酢酸エチル１０　ｍｌに溶解し、室温撹拌
下４規定塩化水素−酢酸エチル溶液８０＋ｎｊ２を加え
、反応溶液を室温で一夜静置した。

生じた沈澱を傾瀉分離し、これを少量のメタノールに溶
解し、エーテルを加えて沈澱させた後、濾取して表記化
合物１９２ｍｇを白色粉末として得た。

元素分析値　Ｃｌ９Ｈ２５Ｎ５０４Ｓ・２ＨＣβ・’Ａ
　Ｈｚ　Ｏとして；計算値（％）　　：Ｃ，４５，５１
；　）１，５．６３．　Ｎ、１３．９７実験値（％）：
Ｃ，４５，４４，Ｈ，５，６３，Ｎ、１３．５８ＨＭＲ
スペクトル（０２０）６９１ｍ　　；１．６〜２．３（
２Ｈ，ｍ）　、２．８〜３．５（４Ｈ，ｍ）　、２．９
８（６Ｈ。

ｓ）　、　７．５８　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）　、
　７．６１　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）　。

８、１１　（２８，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）　、　８．４５
　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ
）　＋　Ｉ’　ｐａｗ　Ｃｍ−’　；１７３７、１６７
４．１６００．１５７１．１３２６．１２６３゜１２０
６、１１５５゜実施例３スルホンアミド・２ −１上− 実施例１の（１）と同様な方法で、４−（ジー１−ブト
キシカルボニルグアニジノン安息香Ｍ１．ｌ９ｇ５４−
ヒドロキシ−Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノエチル）
ヘンゼンスルボンアミド１ｇ、トリエチルアミン１．１
ｍｊ２．４−ジメチルアミノピリジン２９ｍｇ、ジシク
ロへキシルカルボジイミド７５７ｍｇを用い、塩化メチ
レン５０ｍ１！中で１５時間反応後、精製して表記化合
物９９０ｍｇを得た。

ＮＰ、４Ｒスペクトル（ＣＤＣＲ３）δｐｐ”　　ｉｏ
、９４　（１２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６）１ｚ）　、　１．２
６（９Ｈ，ｓ）　、　１．３３（９Ｈ，ｓ）　、　２．
４〜３．２（６Ｈ，ｍ）　、　４．４〜５．２（１８，
ｂｒ）　。

７．３１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）　、　７．４３
　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９）１２）　。

７．９８（２）１．ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．２２（２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。

９．３８（２Ｈ，ｂｓ）。

実施例３（１）で得た（４−（４−ジ−ｔ−ブトキシカ
ルボニルグアニジノ）ヘンジイルオキシ〕−Ｎ−（２−
ジイソプロピルアミノエチル）ベンゼンスルホンアミ）
−９００ｍｇを酢酸エチル９　ｍｊ！に溶解後、４規定
塩化水素−酢酸エチル溶液５０ｍ１を加え、室温で一夜
静置した。溶媒を減圧留去し、残金を少量のメタノール
に溶解後、エーテルを加えて目的物を沈澱させ、濾取し
て表記化合物５０３ｍｇを白色粉末として得た。

元素分析値　Ｃｚｚｌｈ＋Ｎ５ＯｎＳ　・２ＨＣｆ−ｙ
２ＨｚＯとして；計算値（％）　　：Ｃ，４８，６２；
Ｈ，６，３１；　Ｎ、１２．８９；（／２．１３．０５
；　Ｓ、５．９０実験値（％）　　：Ｃ，４８，６２；　Ｈ，６，２９；
　Ｎ、１３．０１；Ｃｊ２，１３．１１．　Ｓ、５．９
６ＨＭＲスペクトル（０，０）６９１ｍ　　ｉｌ、４２（
１２８，ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．３３（４Ｈ，ｂｓ
）、３．８０（１Ｂ、ｍ（七重線）、Ｊ＝６．５Ｈｚ）
、７．４９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　、　７．５２　
（２１（、ｄ、　Ｊ＝９）１ｚ）　、　８．０４　（２
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、８．２６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９
Ｈｚ）。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）、　ｖ　ｗ＋ａｘ　ｃｍ−’
　；１７３９、１６７５．１６００．１５７１．１３３
２．１２６２゜１２０６．１１５６゜実施例４一辷丘二」」旧変塩４−（ジ−ｔ−ブトキシカルボニルグアニジノ）安息香
酸１．３ｇ、４−ヒドロキシ−Ｎ〜（２−ピロリジノエ
チル）ベンゼンスルホンアミド１ｇ１トリエチルアミン
１．２ａ＋ｆ、４−ジメチルアミノピリノン３５ｍｇ及
びジシクロへキシルカルボジイミド８２３ｍｇを用い、
塩化メチ１ソ５０１５時間反応させた他、実施例１の（
１）と同様に処理及び精製して表記化合物１．　０　３
　ｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ　ｌ　３）δｐｐｍ　　；１
、２８　（９Ｈ，　ｓ）　、　１．３４　（９Ｈ，　ｓ
）　、　１．５−１．９　（４Ｈ，　ｍ）　。

２、２〜２．８（６Ｈ，ｍ）　、３．１０（２）１，　
ｔ，Ｊ＝６）１ｚ）　、４．９〜５、７（ＩＨ，ｂｒ）
、７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．４５（２Ｈ
。

ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ）　、　８．０１　（２Ｈ，　ｄ，　
Ｊ＝９Ｈｚ）　、　８．２２（２）１．　ｄ。

Ｊ＝９）１ｘ）、９．０−９．８（２）１，ｂｒ）。

実施例４（１）で得た（４−（４−ジ−ｔ−ブトキシカ
ルボニルグアニジノ）ヘンジイルオキシ〕−Ｎ−（２−
ピロリジノエチル）ベンゼンスルホンアミド川．７５ｇ
を酢酸エチル１０ｍｆｆに溶解し、４規定塩化水素−酢
酸エチル溶液５０ｍ！を加え、室温で一夜静置した。生
じた沈澱を濾取し、表記化合物１．０３を白色粉末とし
て得た。

ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ　　；１
、７〜７．２（４Ｈ．ｍ）、２．７〜４．８（８Ｈ．ｍ
）、７．４５（２Ｈ。

ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
、７．９３（７Ｈ．ｂｒ）。

８、００（２）１，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８．１９（２Ｈ
，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）　＋　ｌ’　ＩＩＩＩＸ　Ｃ
ｍ−　’　：１７３７、　　１６７８，　　１６２８，
　　１５７Ｌ　　１３３０．　　１２６５、１２０４、
　　１１７８．　　１１５６。

実施例５一辷丘一」」１変温４−（ジ−ｔ−ブトキシカルボニルグアニジノ）安息香
酸１．５ｇ、４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ピペリジノエ
チル）ベンゼンスルホンアミド・臭化水素酸塩１．　７
　９　ｇ、トリエチルアミン０．８ｎ／２、４−ジメチ
ルアミノピリジン１００ｍｇおよびジシクロへキシルカ
ルボジイミド９８０ｍｇを用い、塩化メチレン３０ｍｆ
中にて２時間３０分撹拌した後、実施例１の（１）と同
様に精製して、表記化合物１、５７ｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ　ｆ　３）δｐｐｍ　　＋０
、９Ｊ．７（６）１，ｍ）、　１．２８（９８，ｓ）、
１．３５（９Ｈ．ｓ）。

２、０〜２．５（６８，ｍ）、３．０６（３Ｈ，　ｔ，
Ｊ＝６Ｈｚ）、３．３〜４、０（ＩＨ，ｂｒ）、７．３
０（２８，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．４２（２Ｈ。

ｄ，Ｊ＝９）１ｚ）、８．００（２）１，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ）、８．２４（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝９）１ｚ）、９．１〜９．７（２１（、ｂｒ）。

実施例５（Ｉ）で得た（４−（４−ジーも一ブトキシカ
ルボニルグアニジノ）ヘンジイルオキシ〕−Ｎ−　（２
−ピペリジノエチル）ベンゼンスルホンアミド１．　０
　７　ｇを酢酸エチル１０＋ｆ！に溶解し、４規定塩化
水素−酢酸エチル溶液１０ｍｌ１を加え、室温で一夜静
置した。生した沈殿を傾瀉分離し、これを少量のメタノ
ールに溶解し、エーテルを加えて沈殿させた後、濾取し
て表記化合物６４１ｍｇを白色粉末で得た。

元素分析値　　Ｃ２１’ｚＪｓｏ４ｓ・２ＨＣ１−Ｈ２
Ｏとして；計算値（％）　　：Ｃ，４７．０１；　Ｈ，
５．８２；　Ｎ，１３．０５実験値（％）　　：Ｃ，４
７．０２；　Ｈ．５．６５；　Ｎ，１２．９１ＮＭＲス
ペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ　　；１、２０〜
２．２０（６Ｂ，ｍ）、２．７０〜３．６０（８）１，
ｍ）、７．４８（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９）ｌｚ）　、　
７．５４　（２ｔｌ，　ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ）　、　７．
６０〜８、５０（５Ｈ，ｂｒ）　、８．０８（２Ｈ，ｄ
，Ｊ＝９Ｈｚ）、８．２５（２Ｈ。

ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ）　、　１０．５〜１１．０　（２Ｈ
，　ｂｒ）　。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）、　νｍａｘ　Ｃｍ−’　；
１７４０、　１６７５，　１６００，　１５７１，　１
３３１，　１２６３。

１２０４、　１１５７。

実施例６ま上二Ｉ星葭里４−（ジーも一ブトキシカルボニルグアニジノ）安息香
酸１．５ｇ、４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−モルホリノエ
チル）ヘンゼンスルホンアミド・臭化水素酸塩１．７４
　ｇ、トリエチルアミ７０．６ｗｆ、４−ジメチルアミ
ノピリジン９７ｍｇおよびジシクロへキシルカルボジイ
ミド９８０ｍｇを用（１、塩イヒメチレン３０ｆｆｌＩ
！、中にて１時間３０分撹拌した後、実施例１の（１）
と同様に精製して、表記化合物２．３６ｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ２３）δｐｐｍ　　；１．
２９（９Ｈ，ｓ）、１．３５（９Ｈ，ｓ）、２．１〜２
．６（６Ｈ，ｍ）。

３．０７（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）＋３．４〜３．８（
４Ｈ＋ｍ）＋４．７〜５．５（ＩＨ，ｂｒ）、７．３２
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９１（ｚ）、７．４２（２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．０１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９１（ｚ
）、８．２５（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ）、９．０−９．７（２Ｈ，ｂｒ）。

実施例６（１）で得た（４−（４−ジ−ｔ−ブトキシカ
ルボニルグアニジノ）ヘンジイルオキシ〕−Ｎ−（２−
モルホリノエチル）ヘンゼンスルホンアミド用、１７ｇ
を酢酸エチル１１．７ｍｊ２に溶解し、４規定塩化水素
−酢酸エチル溶液１１．７ｍ１２を加え、室温にて５時
間撹拌した。生じた沈殿を１頃瀉分離し、これを少量の
メタノールに熔解し、エーテルを加えて沈殿させた後、
濾取して表記化合物５９３ｍｇを白色粉末として得た。

元素分析値　ＣｚｏＨｚｓＮｓＯｓＳ、２ＨＣＱ−’Ａ
ＨｚＯ（！：　シフ　；計算値（％）　　：Ｃ，４５，
３７；　Ｈ，５，３３；　Ｎ、１３．２２実験値（％）
　　：Ｃ，４５，２３，Ｈ，５，２９；　Ｎ、１２．９
７Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（ＤＭＳＯ−６６）δｐｐｍ　
　；２．７〜３．６（８Ｈ１ｍ）１３．６〜４．１（４
Ｈ＋ｍ）＋７．４７（２１（。

ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）　、　７．５１　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ
＝９Ｈｚ）　、　８．０１　（２）１．　ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ）、８．２２（２）１．ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、
７．６〜８．５（５Ｈ。

ｂｒ）、　１０．８８（ＩＨ，ｓ）、１１．０〜１２．
０（ＩＨ，ｂｒ）。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）、　Ｖ　ｍｉｘ　”’−’　
：１７３０、　１６７６、　１６０１．　１５７２．　
１３２６．　１２６９゜１２０７．１１６０゜実施例７ンアミド・２０７Ｐ４−（ジ−ｔ−ブトキシカルボニルグアニジノ）安息香
酸１．３ｇ、４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ジエチルアミ
ノエチル）ベンゼンスルホンアミド・臭化水素酸塩１．
５ｇ、トリエチルアミン０．５７ｍ１．４−ジメチルア
ミノピリジン８４ｍｇおよびジシクロへキシルカルボジ
イミド８５０ｍｇを用い、塩化メチレン２６＋ｎｊ！中
にて一夜反応後、実施例１の（１）と同様に精製して表
記化合物１．６３　ｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（ｃｏｃ　ｌ　３）５９９ｍ　　ｉＯ
，９１（６Ｈ，ｔ＋　Ｊ＝６）１ｚ）　、　１．３０（
９Ｈ，ｓ）　、　１．３５（９８゜ｓ）、２．１〜２．
７（２＃２．４１（４Ｈ，ｑ、Ｊ＝６ｆｌｚ）、３．０
０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．１５〜４．０（ＩＨ
，ｂｒ）、７．２９（２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．４０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）
、７．９８（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ）、８．２１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、９
．０〜９．７（２Ｈ。

ｂｒ）　。

実施例７（１）で得た（４−（４−ジ−ｔ−ブトキシカ
ルボニルグアニジノ）ヘンジイルオキシ〕−Ｎ−（２−
ジエチルアミノエチル）ベンゼンスルホンアミド１．０
７　ｇを酢酸エチル１０ｍｊ２に溶解し、４規定塩化水
素−酢酸エチル溶液１０ｎ＋ｊ！を加え、室温にて一夜
放置した。生じた沈殿を傾瀉分離し、これを少量のメタ
ノールに溶解し、工一チルを加えて沈殿させた後、濾取
して表記化合物６６４ｍｇを白色粉末として得た。

元素分析値　　Ｃ２゜Ｈ２７ＮＳＯ４Ｓ・２ＨＣβ・Ｈ
，Ｏとして：計算値（％）　　：Ｃ，４５，８０，Ｈ，
５，９６；　Ｎ、１３．３５；ＣＣｌ３．５２：　Ｓ、
６，１１゜実験値（％）　　：　Ｃ，４６，２５；　）！、５．８
４；　Ｎ、１３．３４；１．１３．３７；　Ｓ、６，１
４゜ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄａ）δｐｐｍ　　；１
．２３（６）１．　ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ＞、２．８〜３．５
（８Ｈ，ｍ＞、７．４５ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）、　
Ｖ　ｍａｘ　Ｃｍ−’　；１７３４、１６７７、１６０
１．１５７２．１３２７．１２６５゜１２０３、１１５
７゜実施例８ホンアミド・２ａｆｅＰ４−（ジーｔ−ブトキシカルボニルグアニジノ安息香酸
１．０ｇ、４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ジメチルアミノ
ヘンシル）ベンゼンスルボンアミド９７０ｍｇ、４−ジ
メチルアミノピリジン６６Ｂおよびジシクロへキシルカ
ルボジイミド６６０ｍｇを用い、塩化メチレン２０ｍ！
中にて２時間撹拌後、実施例１の（１）と同様に精製し
て表記化合物１．０９ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（ＣＤＣＩ！．３）δｐｐｍ　　
；１、２６　（９Ｈ，　ｓ）　、　１．３２（９Ｈ，　
ｓ）　、　２．９１　（６Ｈ，　ｓ）　。

４、０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．６１（ＩＨ，
　ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）。

６、６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．０９（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。

７、３１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ）　、　７．４
１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９）１ｚ）　。

７、９９（２）１，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８．２２（２Ｈ
，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。

９、１〜９．７（２Ｈ，ｂｒ）。

実施例日（１）で得た（４−（４〜ジーｔ−ブトキシカ
ルボニルグアニジノ）ベンゾイルオキシ〕−Ｎ−（ジメ
チルアミノヘンシル）ベンゼンスルボンアミド７２０ｍ
ｇを酢酸エチル７、２ｍｊ２に懸濁させ、４規定塩化水
素−酢酸エチル溶液１．２ｍｌを加え、室温で５時間撹
拌した。この際、−旦反応液は溶液となり、徐々に再度
、懸濁状態となった。

生じた沈殿を傾瀉分離し、これを少量のメタノールに溶
解し、エーテルを加え沈殿させた後、濾取して表記化合
物５３０ｍｇを白色粉末として得た。

元素分析値　ＣｚｘＨｚｓＮｓＯａＳ・２ＨＣ　ｌ　−
　’／ｚＨｚＯとして；実験値（％）　　：Ｃ，５０．
２５；　Ｈ，５．３７：　Ｎ，１２．５７；ＣＩ！，１
２．８４：　　Ｓ，５．０３。

ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐ”　　；３
、０９（６Ｈ，ｓ）、４．０９（２１＋，ｄ，Ｊ＝６）
１ｚ）、７．１−８．６（９Ｈ，　ｍ）　、　７．９１
　（２Ｈ．　ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ）　、　７．９４　（４
）１，　ｂｒ）　。

８、２１（２Ｈ．ｄ，Ｊ＝９）１ｚ）、１０．７８（Ｉ
ｆ（、ｓ）。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）、　ｖ　ｍａｗ　ｃｍ−’　
；１７３８、１６８５，　　１６０１．　　１５８９，
　　１３２４，　　１２６２。

１２０４、１１５５。

実施例９ヘンゼンスルホンアミ′・２作′ｃｃルホンアミド４−（ジ−ｔ−ブトキシカルボニルグアニジノ）安息香
酸９００ｍｇ、４−ヒドロキシ−Ｎ−　（２−ジメチル
アミノエチル）−Ｎ−メチルーベンゼンスルホンアミド
・臭化水素酸塩１．０ｇ、トリエチルアミン０．４ｍｊ
２．４−ジメチルアミノピリジン５８Ｂおよびジシクロ
へキシルカルボジイミド６’００ｍｇを用い、塩化メチ
レン１８ｍｆ中にて一夜撹拌後、実施例１の（１）と同
様に精製して表記化合物９７５ｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｆ　３）δｐｐｍ　　；１．
２９（９Ｈ，’ｓ）、１．３６（９Ｈ，ｓ）、２．２８
（６）１．ｓ）。

２．４９（２）１．　ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．８１（３
Ｈ，ｓ）、３．１８（２Ｈ。

ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．２８（２Ｈ，ｄ、−’＝９肚）
、７．４０（２！Ｉ、ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ）　、　７．８９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）
　、８．２０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９１１ｚ）　、　９．１
〜９．７（２Ｈ，ｂｒ）　。

実施例９（１）で得た（４−（４−ジーＬ−ブトキシカ
ルボニルグアニジノ）ベンゾイルオキシ〕−Ｎ−（２−
ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホ
ンアミドｂ３９ｍｇｌ二４規定塩化水素−ジオキサン溶
液　３０ｍｊ２を加え、６０°Ｃで１時間撹拌した。生
した沈殿を傾瀉分離し、これを少量のメタノールに溶解
し、エーテルを加えて沈殿させた後、濾取して表記化合
物１８５ｍｇを白色粉末にて得た。

元素分析値　Ｃ＋５ＨｉｓＮｓＯｎＳ・２ＨＣｆ−ηＨ
ｚＯとして一計算値（％）　：Ｃ，４５，５１；　Ｈ，
５，６３；　Ｎ、１４．０゜実験値（％）：Ｃ，４５，
５；　　ｔｌ、５．６４；　Ｎ、１４．０７゜ＮＭＲス
ペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｖＡ；２．７６（３
Ｈ，ｓ）、２．８２（６８，ｓ）、３．０〜３．６（４
Ｈ，ｂｒ）。

７．４９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．６（２Ｈ，ｄ
、Ｊ＝９Ｈｚ）。

７．９９（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）　、　７．８Ｊ、
２（４Ｈ，ｂｒ）　、　８．２１（２）１．ｄ、Ｊ＝９
）１ｚ）、１０．４〜１１．２（２Ｈ，ｂｒ）。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）　、ν１％、つｃｍ−’；１
７２８、１６７９．１６０５．１５７４．１３４８．１
２６９゜１２０５、１１５７゜参考例１４−　ジーｔ−プ　キシカルボニルグアニジノ）安息香
酸ｏｃ４−グアニジノ安息香酸・塩酸塩３０ｇを塩イヒメチレ
ン６００ｉに懸濁し、トリエチルアミン５８　ｍ２を加
え撹拌した。この混合物にクロルトリメチルシランした。滴下完了後、さらに１５分間撹拌した後、ジーも
一ブチルジカーボネート９１．２ｇを加えた。

室温で、８時間撹拌後、反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エ
チル５００＋１！．を加えて水冷撹拌した。これに１規
定塩酸５００ｍｆを加え撹拌した。生した沈殿を濾取し
乾燥して表記化合物３　０．　９　８　ｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｈ）δｐｐｍ　　；１
、２６（９Ｈ，ｓ）、１．３１（９）１，ｓ）、３．０
〜５．５（３Ｈ。

ｂｒｏａｄ）、７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
、７．９９（２）１，ｄ。

Ｊ＝９．０Ｈｚ）　。

元素分析値　　ＣＩ＊ＨｚｓＮｚＯｂとして；計算（！
（％）　　：Ｃ，５６．９Ｂ．　Ｈ，６．６４．　Ｎ，
１１．０８実験値（％）　：Ｃ，５６．５９；　Ｈ，６
．６８；　Ｎ，１１．１２参考例２チル　ベンゼンスルホン　ミ゛・ｐ−メトキシベンゼンスルホニルクロリド４．３ｇを塩
化メチレン５０ｍ！に溶解しＮ，Ｎ−ジメチルエチレン
ジアミン１．８ｇを室温で加え、２時間撹拌後、酢酸エ
チル１０ｍｆを加えて室温に静置した。

生じた結晶を濾取し、酢酸エチル−塩化メチレン混合液
で洗浄し、４−メトキシ−Ｎ−（２−ジメチルアミノエ
チル）ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩５．５１７ｇを
無色固体として得た。

ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ＆＋ＤｚＯ）δｐｐｍ
　；２、８０（６Ｈ．ｓ）、３．０＝３．３（４Ｈ，ｓ
）、３．８７（３Ｈ．ｓ）。

７．０９（２）１．ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．８２（２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。

参考例２（Ｉ）の４−メトキシ−Ｎ−（２−ジメチルア
ミノエチル）ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩２．９５
　ｇを塩化メチレン１００ｍｆに懸濁し、ＬＭ−三臭化
ポロンの塩化メチレン溶液３０ｔａＥを加え、室温で７
時間撹拌した。粘稠なガラス状物が沈殿したので、上澄
を除去し、塩化メチレン化じた粉末状固体を濾取し、表
記化合物２．３８　ｇを粉末状固体として得た。

ＮＭＲスペクトル（Ｄ？ｌ５Ｏ−ｄａ）δｐｐｍ　　；
２−８３（３Ｈ９ｓ）＋２−８８（３Ｈ＋ｓ）、２−８
〜３−３−５（４Ｈ１゜３．７〜４．８（ＩＨｌｂｒ）
＋６．９５（２Ｈ９ｄ、Ｊ＝９ＦＩｚ）、７−６９（２
Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、９．６８（ＬＨ，ｂｓ）。

相当するアミンを用いて、参考例２と同様にして、参考
例３−８の化合物を得た。

参考例３４−ヒドロキシ−Ｎ−３−ジメチルアミツブＮＭＲスペ
クトル（ＤＭＳＯ−ｄ、）δｐｐｍ　　；１．６〜２．
３（２）１．ｍ＞、２．７７（３）１．ｓ）、２．８３
（３Ｈ，ｓ）。

２．６〜３．７（４Ｈ，ｍ）、６．９３（２Ｈ，ｄ、Ｊ
＝９．０Ｈｚ）。

７．３０　（ＬＨ，ｔ、　Ｊ＝６．０ｌ−ｉｚ）　、　
７．６９　（２ｔｌ、　ｄ、　Ｊ＝９．０’Ｈｚ）　。

９．６〜１０．６（２Ｈ，ｂｒ）。

参考例４ ■ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄＪδｐｐｍ　　；１．
３５（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３８（６Ｈ，
ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

３．２８（４）１．ｂｓ）、３．３〜４．０（２Ｈ，ｍ
）、６．９３（２Ｂ、ｄ。

Ｊ＝９．０Ｈｚ）　、　７．４〜７．９（ＬＨ，ｂｒ）
　、　７．６７（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）　、　
８．９９　（１１（、ｂｓ）　、　１０．３０　（１８
，ｂｓ）　。

参考例５ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄａ）δｐρｌ　；１．
７〜２．３（４Ｈ，ａ＋）　、２．７〜４．０（８Ｈ，
ｍ）　、６．９Ｈ２Ｌｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．６０
（ＩＨ，ｂｓ）、７．６８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ
）、９．５〜１０．５（２Ｈ，ｂｒ）。

参考例６ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、）δＩ）ｌ）ｍ　　
＋１．３〜２．１（６Ｈ，ｍ）、２．７〜４．２（８Ｈ
，ｍ）、６．９６（２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．４Ｊ、９（ＩＨ，ｂｒ）、
７．７０（１）１．ｄ。

Ｊ＝９．０１１ｚ）、８．８〜１０．０（２Ｈ，ｂｒ）
。

参考例７ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ　　；２
、７〜４．２（１２Ｈ，ｍ）　、　６．９８（２Ｈ，ｄ
、　Ｊ＝９．０）１ｚ）　。

７．４〜７．９（ＬＨ，ｂｒ）　、　７．７０（２Ｈ，
ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）　。

９．５＝１０．５（２）１．ｂｒ）。

参考例８一ヒ′ロキシーＮ−２−ジ　　ル　ミノエチル　−Ｎ−
メ　ルーベンゼンスルホンアミ゛・臭圭Ｊ弓口劇饗ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、）δｐｐｍ　　；２
．６７（３）１．ｓ）、２．８７（６Ｈ，ｓ）、３．３
０（４１（、ｂｓ）。

７．００（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）　、　７．６
８（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）　。

９．６０（ＩＨ，ｂｒ）、１０．５１（ＩＨ，ｂｓ）。

参考例９参考例２と同様にして相当するアミンを用い、４−メト
キシ−（２−ジエチルアミノエチル）ベンゼンスルホン
アミド・塩酸塩を得た。

ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ　　；１
．３３（６）１．　ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．１６（
４Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．０）１ｚ）。

３．２２（４Ｈ，ｂｓ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、７．
０２（２Ｂ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．７〜８．１（
ＬＨ，ｍ）、７．８５（２８，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）。

上記化合物を、参考例２と同様にして三臭化硼素の塩化
メチレン溶液で処理し、油状の表記化合物を得た。これ
を、精製することなく次の反応に用いた。

参考例１０参考例２と同様に、相当するアミンを用い、４−メトキ
シ−Ｎ−（４−ジメチルアミノヘンシル）ヘンゼンスル
ホンアミド・塩酸塩を得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｆ　３）δｐｐｍ　　；２．
８９＜６Ｈ，ｓ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、３．９８（
２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）　、　４．６４　（ＩＨ，
ｔ、　Ｊ＝６．０Ｈｚ）　、　６．６２（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝９．０１１ｚ）、６．９８（２Ｂ、ｄ、Ｊ＝９．０
）１ｚ）、７．０６（２Ｈ。

ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）　、　７．８３（２Ｈ，ｄ、　
Ｊ＝９．０Ｈｚ）　。

上記化合物を参考例２と同様にして三臭化硼素で処理し
、表記化合物を油状物として得た。本化合物は精製する
ことなく次の反応に用いた。

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は、同一又は異なって、水素
原子又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基を示し、あるいはＲ
＾１及びＲ＾２は、それらの結合している窒素原子と一
緒になって、５乃至６員環状のヘテロシクリル基を示し
、Ｒ＾３は水素原子又はＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基を
示し、ＡはＣ＿２〜Ｃ＿６のアルキレン基又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）を有する基（式中、ＢはＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキレン基
を示す。〕を有するグアニジノ安息香酸エステル体及びその薬理上
許容される塩。