KR20020015061A - 스피로 결합을 갖는 트리사이클릭 화합물 - Google Patents

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사이토후미히코
하라다코우스케
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모치다 에이
모치다 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

일반식(I)의 사이클릭 아미노를 갖는 방향족 화합물 또는 그의 염. 이 화합물은 약물로서, 특히 활성화된 혈액 응고 인자 X 억제제로서 유용하며, 강력한 항응고 작용을 나타내고 경구 투여될 수 있다. 분자 설계 FXa 억제제에서 유용한 상기 화합물로부터 유도된 파마코포어.

Description

스피로 결합을 갖는 트리사이클릭 화합물{Tricyclic compounds having spiro union}
생활 방식이 서구화되고 노인의 수가 증가하면서, 허혈성 심질환(ischemic heart disease) 및 심장 및 혈관의 다른 병변이 해마다 증가하고 있다. 특히, 심근경색(myocardial infarction), 뇌혈전증(cerebral thrombosis), 폐색전증(pul monary embolism), 및 말초 동맥 및 정맥폐색성 질환은 매년 증가하고 있고 그러한 질환의 치료법이 사회적 이슈가 되었다. 혈전증의 치료 및 예방에서, 항응고 요법이 항혈소판 요법 및 혈전용해요법(thrombolytic therapy)과 함께 내과학( internal medicine)에서 중요한 역할을 하고 있다. 혈전증의 치료 및 예방에서, 장기 약물 투여 가능한 안전성 및 양성의 적절한 항응고 활성의 발휘가 필수적이다. 현재까지, 와파린(warfarin) 및 헤파린과 같은 항응고제를 사용하여 응고항진(hypercoagulability)에 의해 유발된 혈전증을 치료하거나 예방하여 왔다. 그러나, 그러한 항응고제의 사용은 출혈 위험 및 다른 약물과의 상호작용을 포함하여 다양한 피부염과 관련된다고 지적되었다. 와파린이 전세계적으로 광범위하게 단일 경구 항응고제로서 사용된다. 그러한, 작용 메카니즘에 기초한 그의 특성에 기인하여, 약효 전개를 위한 농도 범위는 좁지만 약효가 전개되는데는 장시간이 소요되며 혈액내 반감기는 36시간이고; 또한, 유효량에 대한 개인차와 같은 여러 이유에서, 와파린의 항고항진을 조절하기는 어렵고(N. Eng. J. Med. 324(26) 1865-1875, 1991) 부작용으로서의 출혈을 예방하기 위하여 빈도 조사가 요구된다. 또한, 와파린은 구역질, 구토, 설사, 및 탈모증과 같은 수개의 다른 부작용을 갖고; 따라서, 와파린은 임상용으로서 상당한 난점을 갖는 약물이다. 한편, 헤파린은 전세계적으로 광범위하게 사용되는 정맥내 투여가능한 항응고제이다. 그러나, 헤파린은 트롬빈의 직접적인 억제제이기 때문에, 이는 출혈 위험이 높고 와파린과 같이 빈도 조사를 요구하고; 또한, 작용 메커니즘에 기초한 그의 특성에 기인하여, 저하된 항트롬빈 III 수준에서는 적절한 응고 억제 작용을 기대할 수 없고; 따라서, 헤파린은 임상용으로 상당한 난점을 갖는 약물이다. 이러한 상황에서 와파린 및 헤파린의 고유한 결점중 어느 것도 갖지 않는 개선된 항응고제가 요구되고 있다.
혈액 응고 캐스캐이드는 외인성 응고 캐스캐이드 또는 내인성 응고 캐스캐이드의 활성화에 의해 유발되는 제한된 단백질 가수분해를 포함하는 연쇄반응이고, 캐스캐이드가 활성화되면 반응은 쇄도하듯이 증폭된다. 혈액 응고 캐스캐이드의 최종 단계는 트롬빈-매개된 피브로넥틴으로부터 피브린으로의 전환이므로, 최근 트롬빈 억제제를 개발하기 위한 노력을 기울이고 있으나; 트롬빈을 직접 억제시키는 약물이 출혈의 위험을 증가시킨다고 공지되어 있다. 또한, 경구 투여에서 낮은 생체이용성을 갖고; 따라서, 경구 투여할 수 있는 트롬빈 억제제는 시장에 소개된 바 없다. FXa는 응고 캐스캐이드에서 트롬빈의 상류에 위치하는 중요한 효소이고, 또한 외인성 및 내인성 응고 캐스캐이드의 수렴점에 위치한다. 한 분자의 FXa가 1분당 약 100개의 트롬빈 분자을 생성한다고 공지되어 있다. 따라서, FXa가 트롬빈 억제제보다 더욱 효율적으로 응고 캐스캐이드를 강력하게 억제할 수 있다(Thrombosis Research, vol. 19, pages 339-349, 1980; Mebio vol. 14, No.8, 1997).
FXa 억제 작용을 나타내는 화합물이 수개의 특허출원에 개시되었고, 이중 일본 공개공보 제 208946/1993 호 및 WO96/16940호에는 방향족 아미딘 유도체, 특히 아미디노나프틸 유도체가 개시되어 있고, WO 97/38984 등에는 아미노디페닐 그룹을 갖는 사이클릭 우레아 화합물이 개시되어 있다. 그러나, 이들 화합물은 여전히 개발 단계에 있고 현재까지 상업화된 적은 없다.
또한, 화합물은 경구 투여에서 낮은 생체이용성을 갖고 트롬빈 억제 작용 및 트립신 억제 작용을 FXa 억제 작용으로부터 분리하는 경우 개선의 여지가 있다. 또한, 이 화합물이 혈압 강하, 호흡기능부전, 및 아미디노 그룹에 의해 유발된 다른 부작용과 관련된다는 우려가 있다.
일본 공개공보 제 208946/1993 호의 화합물에 관하여, 인플루엔자 바이러스에 대한 예방 및 치료제로서 이 화합물의 용도가 개시되어 있다. 인플루엔자 바이러스 증식을 억제하는 이 제제의 활성은 FXa 억제 작용에 기초한다.
예를 들면, WI96/10022, WO97/28129, WO97/29104. WO98/21188, WO98/54164, WO99/06371, 및 WO99/09027을 포함하는 선행문헌에 개시되어 있는 1-(4-피리딜)피레리딘-4-일 그룹에 의해 예시화되는 아미노헤테로사이클릭 그룹을 갖는 화합물을 FXa 억제제로서 사용할 수 있다.
이 화합물은 경구 흡수도가 유효한 FXa 억제제를 제공하기 위한 목적으로 개발되었다. 그러나, 저분자 FXa 억제제가 여전히 개발중에 있고 저분자 FXa 억제제의 어느 약물도 시판되고 있지 않다.
약제품의 개발에서, 원하는 약물학적 활성은 단일 요건이 아니다. 또다른 요건은 흡수, 분포, 대사 및 분비를 포함하는 다양한 면에서 엄격한 기준을 충족하여야 한다는 것이다. 예를 들면, 약물 상호작용, 탈감작 또는 내성, 경구 투여시 소화흡수도, 소장내 이행속도, 흡수속도 및 1차 통과 효과, 기관 배리어(barrier), 단백결합, 약물 대사 효소의 유도, 분비 경로 및 신체로부터의 제거, 적용방법(적용부위, 방법, 및 투여 목적) 등에 대한 다양한 시험을 통과하여야 하고, 모든 조건을 충족시키는 약물은 발견되지 않았다.
또한 항응고제는 그러한 약물 개발의 과제를 안고 있다.
FXa 억제제의 경우, 와파린의 경구 투여과 관련된 부작용의 문제 및 헤파린의 정맥 주사에 의한 투여에서만 발견되는 트롬빈 억제에 기초하는 출혈 위험의 문제를 모면하는 것이 필요하다.
FXa 억제제를 분자 설계 방법에 의해 구축하는 경우, FXa 및 FXa 억제제 사이의 상태가 매우 중요하다. FXa의 3차원 입체의 FXa의 활성 부위는 키모트립신성세린 단백질 분해효소에 특징적인 구조로 형성된다.
세린 단백질 분해효소의 활성 중심은 서브사이트로 불리는 다수의 포켓으로부터 형성되고, 실질적으로 Ser195와 공유결합을 형성하지 않는 모든 억제제가 이 포켓에 결합한다. 이 포켓중, S1 포켓이 기질과의 결합, 또는 기질 선택의 발휘시 세린 단백질분해효소에서 가장 중요하다고 여겨진다.
S1 위치는 또한 억제 활성 및 효소 특이성을 발휘하는 세린 단백질 분해효소 억제제에서 가장 중요하다고 여겨진다. S1 포켓중 기질 특이성에 대하여 가장 중요하다고 통상 여겨지는 잔기는 키모트립신 번호 189에 상응하는 잔기이고, 전FXa는 이 잔기로서 Asp(Asp189)를 가지며, 상기 포켓 내부는 음전하이다.
그러나 FXa외의 세린 단백질 분해효소, 즉, 트립신, 트롬빔, 단백질 C, 조직 플라스미노겐 활성제 등에서의 경우이고, 유사성인 FXa 억제제에서 효소 특이성에 대한 난점의 한 원인이다. 총 효소의 기질 특이성은 S1의 구조 차이외에도 S3 포켓과 같은 서브사이트의 구조 차이에 의해 결정되고, FXa에 대하여 선택적인 억제제의 설계는 그러한 구조 차이를 이용하여 수행될 수 있다.
FXa 및 FXa 억제제사이의 결합 상태와 관련하여, X선 결정분석에 의해 특이 화합물(DX-9065a 및 FX-2212a)에 대하여 단지 보고되었다.
DX-9065a에서 아미디노 그룹은 FXa의 S1 포켓에 결합하고, 특히 Asp 및 아미디노 그룹은 정전기적 상호작용 및 수소 결합에 의해 단단하게 서로 결합한다. 이는 트립신 억제제 및 트롬빈 억제제에서 통상 공지된 결합 방식이다.
FX-2212a에 대하여, 아미디노 그룹이 유사한 공지 결합 방식에 의해 FXa의S1 포켓에 결합한다고 발견되었다(J. Biol. Chem. 1996 Nov.22;271947):29988-92 Brandstetter H. et al., Proc, Natl.Acad. Sci.USA(1998) Jun. 9; 95(12):6630-5 Kamata K.et al.).
그러나, DX-9065a 및 FX-2212a는 경구 투여시 효능은 불충분하고, 아미디노 그룹 및 구아니디노 그룹에 의해 유도되는 부작용에 대하여 염려된다. 한편, 다른 구조를 갖는 FXa 억제제에 대하여 X선 결정분석이 가능하다고 발견된다 없고, FXa와의 결합 상태 역시 발견된 바 없다.
따라서, 아미디노 그룹 및 구아니디노 그룹의 유용성을 인지하였으나, 결함이 개선된 상이한 유형의 FXa 억제제를 연구하거나 개발하는 노력에서 구조에 중점을 두었던 것은 없다. 공지된 FXa 억제 화합물과의 복합체의 결정 구조 데이터에 기초하여 상호작용에 대한 정보로부터 어떠한 단서도 제공된 바 없었기 때문에, 구조적 단서는 진실로 요구되고 있다.
본 발명은 제약, 특히 활성화 혈액응고 인자 X(이하 FXa)로 언급됨)의 억제제로서 유용한 스피로 결합(spiro union) 또는 그의 염을 포함하고, 항응고작용을 나타내는, 경구 투여할 수 있는 트리사이클릭 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 FXa에 대하여 억제 활성을 나타내는 화합물을 개발하는 분자 설계의 수단으로서의 약물 설계 방법에 관한 것이다.
발명의 개시
이러한 상황과 관련하여, 높은 안전성에서 탁월한 효능을 보이고, 사용이 용이한 항응고체에 대하여 요구되고 있다. 더욱 특히, 인간 및 다른 포유 동물에 경구 투여할 수 있고, 특히 임상 적용에서 용이하게 사용할 수 있고 다른 약물과의 상호 작용의 회피, 감소된 출혈 위험을 포함하는 감소된 부작용, 개선된 복용 반응 등을 현실화 시킬 수 있는 항응고제에 대하여 요구되고 있다.
또한, FXa 억제제의 연구 및 개발에서 트립신 억제제 및 트롬빈 억제제와 같은 결합 유형을 나타내는 DX-9065a 등과 상이한 유형의 약물의 발견에 사용할 수 있고, FXa 및 FXa 억제제 사이의 결합 상태에서 유용하게도 중요한 단서를 제공하는 파마코포어(pharmacophore)(컴퓨터 보조 약물 설계에 의한 억제제의 발견에 사용될 수 있는 분자 설계에서 변수)의 제안에 대하여 매구 요구되고 있다.
상기 파라미터는 예를 들면, 구아니디노 그룹 또는 아미디노 그룹을 갖지 않는 FXa 억제 화합물의 발견, 억제 화합물에 대한 연구 파라미터의 컴퓨터-보조 설계 및 연구; FXa에 대한 단백질 기질을 포함하는 약물로서 작용할 수 있는 화합물로의 전환; 부작용을 나타낸는 FXa 억제 화합물의 공지된 골격으로부터의 출발; 신규한 파마코포어에 기초한 신규 설계; 및 세린 단백질분해효소에 대한 FXa외의 억제제의 신규한 파라미터에 기초한 특이성 등의 변화과정에 사용될 수 있음을 주시하여야 한다.
본 발명의 발명자는 상기 기재된 문제를 해결하고 우수한 FXa 억제 작용을 갖는 화합물을 제공하기 위하여 집중적으로 연구를 수행하여, 스피로 골격을 갖는 일반식 (I)의 화합물이 현저하게 우수한 FXa 억제 작용을 나타낸다는 것을 발견하였다. 본 발명은 그 발견에 기초하여 완성되었다.
본 발명의 발명자는 또한 본 발명의 FXa 억제제 및 FXa의 복합체의 결정을 생산하는데 성공하였고, 그러한 결정의 분석을 통하여 DX-9065a 등과 상이한 FXa 억제제 유형의 발견에 유용한, 중요한 파마코포어를 발견하였다. 본 발명은 또한 그러한 발견에 기초하여 완성되었다.
도면의 간단한 설명
도 1은 본 발명의 화합물의 구조식을 나타내는 도이다.
도 2은 본 발명의 화합물의 구조식을 나타내는 도이다.
도 3은 본 발명의 화합물의 구조식을 나타내는 도이다.
도 4은 본 발명의 화합물의 구조식을 나타내는 도이다.
도 5은 본 발명의 화합물의 구조식을 나타내는 도이다.
도 6은 본 발명의 화합물의 구조식을 나타내는 도이다.
도 7은 본 발명의 화합물의 구조식을 나타내는 도이다.
도 8은 본 발명의 화합물의 구조식을 나타내는 도이다.
도 9은 본 발명의 화합물의 구조식을 나타내는 도이다.
도 10은 참고 화합물 B 및 C의 구조식을 나타내는 도이다.
도 11은 본 발명의 화합물의 합성 경로를 나타내는 도이다.
도 12은 본 발명의 화합물의 합성 경로를 나타내는 도이다.
도 13은 본 발명의 화합물의 합성 경로를 나타내는 도이다.
도 14은 본 발명의 화합물의 합성 경로를 나타내는 도이다.
도 15은 본 발명의 화합물의 합성 경로를 나타내는 도이다.
도 16은 본 발명의 화합물의 합성 경로를 나타내는 도이다.
도 17은 본 발명의 화합물의 합성 경로를 나타내는 도이다.
도 18은 본 발명의 화합물의 합성 경로를 나타내는 도이다.
도 19는 본 발명의 화합물의 합성 경로를 나타내는 도이다.
도 20은 본 발명의 화합물의 합성 경로를 나타내는 도이다.
도 21은 본 발명의 화합물의 물리적 성질 데이타(NMR 스펙트럼)을 나타내는 도이다.
도 22은 본 발명의 화합물의 물리적 성질 데이타(NMR 스펙트럼)을 나타내는 도이다.
도 23은 본 발명의 화합물의 물리적 성질 데이타(NMR 스펙트럼)을 나타내는 도이다.
도 24은 본 발명의 화합물의 물리적 성질 데이타(NMR 스펙트럼)을 나타내는 도이다.
도 25은 본 발명의 화합물의 물리적 성질 데이타(NMR 스펙트럼)을 나타내는 도이다.
도 26은 본 발명의 화합물의 물리적 성질 데이타(NMR 스펙트럼)을 나타내는 도이다.
도 27은 본 발명의 화합물의 물리적 성질 데이타(NMR 스펙트럼)을 나타내는 도이다.
도 28은 본 발명의 화합물의 물리적 성질 데이타(NMR 스펙트럼)을 나타내는 도이다.
도 29은 본 발명의 화합물의 물리적 성질 데이타(NMR 스펙트럼)을 나타내는 도이다.
도 30은 본 발명의 화합물의 물리적 성질 데이타(NMR 스펙트럼)을 나타내는 도이다.
도 31은 본 발명의 화합물의 물리적 성질 데이타(NMR 스펙트럼)을 나타내는 도이다.
도 32은 본 발명의 화합물의 물리적 성질 데이타(NMR 스펙트럼)을 나타내는 도이다.
도 33은 본 발명의 화합물의 물리적 성질 데이타(X선 도표)을 나타내는 도이다.
도 34은 본 발명의 화합물의 물리적 성질 데이타(X선 도표)을 나타내는 도이다.
도 35은 본 발명의 화합물의 물리적 성질 데이타(X선 도표)을 나타내는 도이다.
도 36은 본 발명의 화합물의 물리적 성질 데이타(X선 도표)을 나타내는 도이다.
도 37은 본 발명의 화합물의 인간 FXa(Des-Gla 영역)의 리본 다이어그램이다.
도 38은 본 발명의 화합물의 인간 FXa(Des-Gla 영역)-화합물 A 복합체의 리본 다이어그램이다.
도 39은 인간 FXa의 활성화 부위를 나타내는 도이다.
도 40은 인간 FXa(Des-Gla 영역)-화합물 A 복합체의 활성 부위를 나타내는 도이다.
도 41은 인간 FXa(Des-Gla 영역)-화합물 A 복합체의 활성 부위의 입체도이다.
도 42은 FXa의 세린 단백질분해효소 영역의 아미노산 서열중 사이토트립신 번호에 상응하는 FXa의 세린 단백질분해효소 영역의 잔기 번호를 나타내는 도표이다.
본 발명을 수행하기 위한 최상의 일면
본 발명을 상세히 기재한다. 본 발명은 하기 기재되는 일반식 (I)의 스피로 결합을 갖는 트리사이클릭 화합물, 그의 중간체 및 FXa 억제제의 분자적 설계에 유용한 파마코포어에 관한 것이다.
본 발명의 다양한 일면을 하기에 기재한다. 본 발명의 화합물에서, 예를 들면, "C1-6"은 다른 언급되지 않는 한, "그룹은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지 그룹"을 의미한다. 사이클릭 그룹의 경우에는, "C1-6"은 환 요소의 탄소 원자 수를 언급한다.
본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물 및 일반식 (I')의 화합물을 그의 분자량에 대하여 특별히 제한하지 않는다. 그러나 분자량이 1000 이하, 더욱 바람직하게 700 이하(및 달리 언급되지 않는 한, 화합물을 구성하는 총 탄소 원자의 수는 40미만이다)이다. 최근 약제의 설계에서 약리학적으로 특징적인 기본 골격외에도 화합물의 구조를 주요 제한 인자로서 동정하기 위하여 분자량의 제한을 통상 사용한다. 특히, 약물의 경구 흡수도를 고려하여 분자량을 바람직하게 1000 이하의 범위로 제한한다.
[1] 본 발명의 제 1면
본 발명의 화합물은 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 나타낸다:
상기 식에서,
A는 수소 원자, 또는
(1) 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 사이클릭 탄화수소 그룹, 또는 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹, (2) 아미노 그룹, 및 (3) 이미도일 그룹으로부터 선택되는 그룹이고(여기에서, (1) 내지 (3) 그룹은 임의로 치환된다);
B는 단일 결합, 카보닐 그룹, -S(O)X-, 또는 임의로 치환된 C1-2알킬렌 그룹이며;
D는 수소 원자, -CO-R5(여기에서, R5는 수소 원자 또는 치환기이다), 또는 임의로 치환된 C1-6알킬 그룹이고;
X는 질소 원자 또는 A'-B'- 그룹으로 임의로 치환된 메틴 그룹이며(여기에서, A'는 A로 정의된 것으로부터 선택되는 그룹을 나타내고, B'는 B로 정의된 것으로부터 선택되는 그룹을 나타낸다);
Y는 산소 원자, -S(O)y-, 또는 임의로 치환된 이미노 그룹 (-NH-)이고;
Z는 메틸렌 그룹, 카보닐 그룹, 또는 티오카보닐 그룹이며;
T는 -S(O)Z-, 카보닐 그룹, 또는 임의로 치환된 C1-2알킬렌 그룹이고;
Q는 임의로 치환된 탄화수소 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹이며;
l, m, n, x, y, 및 z는 각각 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되는 정수이고(단, l 및 m이 동시에 0이 아니다); r은 0 또는 1의 정수이며;
3개의 환(X를 포함하는 환, Y를 포함하는 환, Z를 포함하는 환)은 각각 임의로 치환되고; Z를 포함하는 환에서 점선 및 직선으로 나타낸 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이다(r이 0일때).
일반식(I)에 포함되는 다양한 그룹을 상세히 기재한다.
[1-1] 일반식(I)의 화합물에서, A는 탄화수소 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹이고, 이들 그룹은 임의로 치환기를 가질 수 있다. Q의 정의내 "탄화수소 그룹"의 예로서 지방족 탄화수소 그룹, 지방족 환 탄화수소 그룹, 및, 아릴 그룹을 포함하고 바람직한 것은 아릴 그룹이다.
"지방족 탄화수소 그룹"의 예로서 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 포함하고, 예를 들면 알킬 그룹, 알케닐 그룹, 아키닐 그룹 등을 포함한다.
"알킬 그룹"의 예로서 C1-10(더욱 바람직하게 C1-6) 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1,2-이메틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,1-메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, n-헥실, 1-메틸-헵틸, 및 n-노닐을 포함한다.
"알케닐 그룹"의 예로서 C2-6알케닐 그룹, 예를 들면, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 2-메틸알릴, 부테닐, 펜테닐, 및 헥세닐을 포함한다.
"알키닐 그룹"의 예로서, C2-6알키닐 그룹, 예를 들면, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 및 헥시닐을 포함하나.
"지방족 환 탄화수소 그룹"은 포화 및 불포화 지방족 탄화수소 그룹, 예를 들면, 사이클로알킬 그룹, 사이클로알케닐 그룹, 및 사이클로알칸디에틸 그룹을 포함한다.
"사이클로알킬 그룹"의 예로서 C3-9사이클로알킬 그룹, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 및 사이클로노닐을 포함한다.
"사이클로알케닐 그룹"의 예로서 C3-6사이클로알케닐 그룹, 예를 들면, 1-사이클로프로펜-1-일, 1-사이클로-부텐-1-일, 1-사이클로펜텐-1-일, 2-사이클로 펜텐1-일, 3-사이클로펜텐-1-일 및 1-사이클로헥센-1-일을 포함한다.
"사이클로알키닐 그룹"의 예로서, C4-6사이클로알칸디에닐 그룹, 예를 들면,2,4-사이클로펜탄디엔-1-일 및 2,5-사이클로헥산디엔-1-일을 포함한다.
"아릴 그룹"의 예로서 C6-14아릴 그룹, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 비페닐일, 2-안트릴, 펜탄트릴, 아세나프틸, 및 5,6,7,8-테트라하이드로나프타레닐(2-일)을 포함하고, 이중 바람직한 것은 페닐, 2-나프틸, 및 1-나프틸이다.
Q중 "임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹"중 헤테로사이클릭 그룹의 예로서 방향족 헤테로사이클릭 그룹, 및 포화 및 불포화 비방향족 헤테로사이클릭 그룹을 포함한다. 그러한 헤테로사이클릭 그룹의 예로서 탄소외에 N,O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자(바람직하게 1 내지 4개의 헤테로원자)를 포함하는 5- 내지 14-원환, 바람직하게는 5- 내지 12-원환을 갖는 것을 포함한다.
"방향족 헤테로사이클릭 그룹"의 예로서 모노사이클릭 및 연결된(fused) 헤테로사이클릭 그룹을 포함한다. 바람직한 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 그룹은 5 내지 6환원을 포함하는 것, 예를 들면, 피롤필,, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸리, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-티아졸릴, 1,2,4-티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아지아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,5-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 및 티아디아지닐을 포함한다.
바람직한 연결된 방향족 헤테로사이클릭 그룹은 8 내지 12환원을 포함하는것, 예를 들면, 상기 기재된 5- 또는 6-원 방향족 환를 1 또는 다수(바람직하게 1 내지 2)의 방향족 환(예를 들면, 벤젠 환)와 축합시키고 그렇게 형성된 환로부터 임의의(arbitraty) 위치에서 수소 원자를 제거하여 형성된 1가 그룹을 포함한다.
그러한 그룹의 예로서 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤조푸라닐 (-2-일), 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐(-2-일), 이소벤조티에닐, 벤진다졸릴, 벤즈옥사졸릴(-2-일), 1,2-벤조이속사졸릴, 벤조티아졸릴(-2-일), 1,2-벤조이소티아졸릴, 2H-벤조피라닐(-3-일), (1H-)벤즈이디다놀릴(-2-일), 1H-벤조트리아졸릴, 4H-1,4-벤족사지닐, 4H-1,4-벤조티아지닐, 퀴놀릴, 이소퀴노릴, 신노리닐, 뷔타졸리닐, 뷔톡스알리닐, 프탈라지닐, 나프틸이지닐, 푸리닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 카보리닐, 아크리디닐, 페녹사지닐, 페토티아지닐, 페타지닐, 페녹사지닐, 티안트레닐, 페난트리디닐, 페난트로리닐, 인돌리지닐, (4,5,6,7-) 테트라하이드로티아졸롤[5,4-c]피리딜(-2-일), (4,5,6,7-) 테트라하이드로티에노[3,2-c]vlflelf, (1,2,3,4-)테트라하이드로이소퀴놀릴(-6-일), 티아졸로[5,4-c]피리딜(-2-일), 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라조[1,5-a]피리딜, 이미다졸[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다졸[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,5-a]피리미디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딜, 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다지닐(바람직한 것은 괄호안에 언급된다)을 포함한다.
"비-방향족 헤테로사이클릭 그룹"은 3- 내지 8-원 포화 및 불포화 비-방향족 헤테로사이클릭 그룹, 예를 들면, 아제티디닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로포릴, 티오라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리딜,테트라하이드로피라닐, 피페라디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 및 퀴누클리디닐을 포함한다.
"임의로 치환된 탄화수소 그룹" 또는 Q에서 "임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹"의 "치환기"의 예로서 a) 알킬, 알케닐, 아키닐, 아릴, 사이클로알킬, 및 사이클로알케닐, b) 헤테로사이클릭 그룹, c) 아미노, d) 이미도일, 아미디노, 하이드록실, 티올 및 옥소, e) 불소, 염소, 브롬 및 요소과 같은 할로겐 원자, 시아노, 니트로, f) 카복실 및 g) 카바모일, 티오카바모일, 설포닐, 설피닐, 설파이드 및 아실을 포함한다. 상기 기재된 a) 내지 g)중, e)를 제외한 그룹은 치환기를 추가로 포함할 수 있다.
"임의로 치환된 탄화수소 그룹" 및 Q에서 "임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹"은 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 치환기 a) 내지 f)을 추가로 상세히 기재한다.
a) 알킬, 아케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 및 사이클로알케닐 그룹은 Q에 대한 "탄화수소 그룹"의 예로서 언급된 "알킬 그룹", "알케닐 그룹", "알키닐 그룹", "아릴 그룹", "사이클로알킬 그룹", 및 "사이클로알케닐 그룹"중 어느 것일 수 있고, 바람직한 것은 C1-6알킬 그룹, C2-6알케닐 그룹, C2-6알키닐 그룹, C6-14아릴 그룹, C3-7사이클로알킬 그룹 및 C3-6사이클로알케닐 그룹이다.
이들 그룹은 추가로 임의의 치환기 RI을 포함할 수 있다(여기에서, RI은 C1-6알콕시, C1-6알콕시카보닐, 카복실, 임의로 C1-6알킬 모노- 또는 디-치환된 카바모일, 할로겐, C1-6알킬, 할로겐화된 C1-6알킬, 임의로 C1-6알킬 모노- 또는 디-치환된 아미노, C2-6알케노일아미노, 니트로, 하이드록실, 옥소 시아노 및 아미디노로부터 선택되는 그룹을 나타낸다).
b) 헤테로사이클릭 그룹 Q에 대한 "헤테로사이클릭 그룹"의 예로서 언급된 "방향족 헤테로사이클릭 그룹" 및 "비-방향족 헤테로사이클릭 그룹"중 어느 것일 수 있고, 바람직한 것은 i) "5- 또는 6-원, 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 그룹", ii) "8- 내지 12-원, 연결된, 방향족 헤테로사이클릭 그룹", iii) "3- 내지 8-원, 포화 또는 불포화, 비-방향족 헤테로사이클릭 그룹"이고, 탄소외 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다.
이 그룹은 추가로 임의의 치환기 RII을 포함한다(여기에서 RII은 C1-6알킬 그룹, C1-6알카노일 그룹, 및 벤조일 그룹으로부터 선택되는 그룹을 나타낸다).
c) "임의로 치환된 아미노 그룹"은 예를 들면, 임의로 치환기 RIII으로 모노- 또는 디-치환된 아미노 그룹, 또는 임의로 C1-6알킬, C3-10아르알킬 및 C6-10알킬로부터 선택되는 그룹으로 치환된 3- 내지 8-원 모노사이클릭 아미노 그룹일 수 있다(여기에서, RIII은 C1-6알킬, C1-6알카노일, C2-6알케노일, 벤조일, 및 임의로 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6알콕시카보닐을 나타낸다).
d) "임의로 치환된 이미도일 그룹", 임의로 치환된 아미디노 그룹, 임의로 치환된 하이드록실 그룹 및 임의로 치환된 티올 그룹"은 c)에서 기재된 RIII을 포함한다(여기에서, RIII은 C1-6알킬, C1-6알카노일, C2-6알케노일, 벤조일, 및 임의로 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6알콕시카보닐을 나타낸다). 따라서, d)의 예는 C1-6알킬이미도일 그룹, 포르미미도일 그룹 또는 아미디노 그룹, 벤질옥시 그룹, C1-6알카노일 그룹, 및 옥소 그룹을 포함한다.
e) 불소, 염소, 브롬 및 요소과 같은 할로겐 원자, 시아노, 니트로 그룹.
f) "임의로 치환된 카복실 그룹"은 카복실 그룹, C1-6알콕시카보닐 그룹, C7-12아릴옥시카보닐 그룹, 및 C6-10아릴-C1-4알콕시카보닐 그룹을 포함하고, 그러한 f)에서 아릴 그룹은 임의로 치환기 RIV로 치환된다. RIV는 b)의 치환기 RII로 모노- 또는 디-치환된 아미노 그룹; 할로겐 원자; 하이드록실 그룹; 니트로 그룹; 시아노 그룹; 1 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-6알킬 그룹; 또는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-6알콕시 그룹을 나타낸다(여기에서 RII는 C1-6알킬 그룹, C1-6알카노일 그룹, 또는 벤조일 그룹을 나타낸다).
g) "임의로 치환된 카바모일 그룹, 임의로 치환된 티오카바모일, 임의로 치환된 설포닐, 임의로 치환된 설피닐, 임의로 치환된 설파이드 및 임의로 치환된 아실 그룹"은 예를 들면, -CONRgRg', -CSNRgRg', -SOyRg, 또는 -CO-Rg-이다:
여기에서,
Rg는 수소 원자 또는 치환기 RV를 나타내고(여기에서, RV는 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C6-10아릴, C7-10아르알킬, 또는 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고, 헤테로사이클릭 그룹은 탄소 원자외에도 산소 원자, 황 원자, 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클릭 그룹이고, 상기 헤테로사이클릭 그룹은 i) 5- 또는 6-원, 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 그룹, ii) 8- 내지 12-원, 연결된, 방향족 헤테로사이클릭 그룹, iii) 3- 내지 8-원, 포화 또는 불포화, 비-방향족 헤테로사이클릭 그룹중 어느 하나이고, 알킬, 사이클로 알킬, 아릴, 아르알킬, 또는 헤테로사이클릭 그룹은 임의로 f)의 치환기로 추가로 치환된다);
Rg'는 수소 원자 또는 C1-6알킬 그룹, C3-6사이클로알킬 그룹, 및 C7-10아르알킬 그룹으로부터 선택되는 그룹이며;
y는 0,1, 또는 2이다.
일반식(I)의 화합물에서 Q는 바람직하게 하기에 기재된다.
[1-1-a] "임의로 치환된 탄화수소 그룹" 또는 "임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹:은
1) C1-10알킬 그룹; 2) C2-6알케닐 그룹; 3) C2-6알키닐 그룹; 4) C3-9사이클로알킬 그룹; 5) C3-6사이클로알케닐 그룹; 6) C4-6사이클로알칸디에닐 그룹; 7) C6-14아릴 그룹; 8) 탄소외 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 i) "5- 또는 6-원, 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클릭그룹", ii) "8- 내지 12-원, 연결된, 방향족 헤테로사이클릭 그룹", iii) "3- 내지 8-원, 포화 또는 불포화, 비-방향족 헤테로사이클릭 그룹"을 포함하고, 상기 1) 내지 8)의 각 그룹은 치환되지 않거나 하기 기재되는 (a-1) 내지 (g-1)으로부터 선택되는 부류의 치환기로 1 내지 5개의 위치에서 치환될 수 있다.
상기 부류는:
(a-1)은 C1-10알킬 그룹, C2-6알케닐 그룹, C2-6알키닐 그룹, C6-14아릴 그룹, , C3-7사이클로알킬 그룹, 및 C3-6사이클로알케닐 그룹이다. 이들 치환기는 임의로 치환기 RI으로 추가로 치환된다(여기에서, RI은 C1-6알콕시, C1-6알콕시카보닐, 카복실, 임의로 C1-6알킬 모노- 또는 디-치환된 카바모일, 할로겐, C1-6알킬, 할로겐화된 C1-6알킬, 임의로 C1-6알킬 모노- 또는 디-치환된 아미노, C2-6알케노일아미노, 니트로, 하이드록실, 옥소 시아노 및 아미디노로부터 선택되는 그룹을 나타낸다).
(b-1)은 탄소외 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 i) "5- 또는 6-원, 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 그룹", ii) "8- 내지 12-원, 연결된, 방향족 헤테로사이클릭 그룹", iii) "3- 내지 8-원, 포화 또는 불포화, 비-방향족 헤테로사이클릭 그룹"중 어느 하나이다. 이 헤테로사이클릭 그룹은 추가로 임의로 치환기 RII로 치환된다(여기에서 RII은 C1-6알킬 그룹, C1-6알카노일 그룹, 및 벤조일 그룹으로부터 선택되는 그룹을 나타낸다).
(c-1) 임의로 치환기 RIII으로 치환된 아미노 그룹, 또는 임의로 C1-6알킬, C7-10아르알킬 및 C6-10아릴로부터 선택된 그룹으로 치환된 3- 내지 8-원 모노사이클릭 아미노 그룹이다(여기에서, RIII은 C1-6알킬, C1-6알카노일, C2-6알케노일, 벤조일, 및 임의로 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6알콕시카보닐을 나타낸다).
(d-1) 이미도일 그룹, 아미디노 그룹, 하이드록실 그룹 및 티올 그룹이다. 이들 치환기는 (c-1)에서 기재된 치환기 RIII로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환된다.
(e-1) 불소, 염소, 브롬 및 요소과 같은 할로겐 원자, 시아노, 니트로 그룹이다.
(f-1) 카복실 그룹, C1-6알콕시카보닐 그룹, C7-12아릴옥시카보닐 그룹 및 C6-10아릴-C1-4알콕시카보닐 그룹; 그러한 (f-1)에서 아릴 그룹은 임의로 치환기 RIV'로 치환된다(여기에서, RIV'는 임의로 상기 (c-1)에 기재된 RII로부터 선택된 그룹으로 모노- 또는 디-치환된 아미노; 임의로 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시; 할로겐 원자; 하이드록실; 니트로; 및 시아노이다).
(g-1) 그룹 -CONRgRg', -CSNRgRg', -CO-Rg- 및 -SOyRg이다:
여기에서,
Rg는 수소 원자 또는 치환기 RV를 나타내고(여기에서, RV는 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C6-10아릴, C7-10아르알킬, 또는 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고, 헤테로사이클릭 그룹은 탄소 원자외에도 산소 원자, 황 원자, 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클릭 그룹이고, 상기 헤테로사이클릭 그룹은 i) 5- 또는 6-원, 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 그룹, ii) 8- 내지 12-원, 연결된, 방향족 헤테로사이클릭 그룹, iii) 3- 내지 8-원, 포화 또는 불포화, 비-방향족 헤테로사이클릭 그룹중 어느 하나이고, 알킬, 사이클로 알킬, 아릴, 아르알킬, 또는 헤테로사이클릭 그룹은 임의로 (f-1)에 기재된 치환기 RIV로 추가로 치환된다);
Rg'는 수소 원자 또는 C1-6알킬 그룹, C3-6사이클로알킬 그룹, 및 C7-10아르알킬 그룹으로부터 선택되는 그룹이며;
y는 0,1, 또는 2이다.
상기 (a-1) 내지 (g-1)에 나타낸 그룹에서, "가장 바람직한 그룹"은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 수소 원자, 할로겐화된 C1-6알킬, 시아노, 아미노, 하이드록실, 카바모일, C1-6알콕시, C2-6알케닐옥시, C2-6알키닐옥시, C1-6알킬티오, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, 모노/디 C1-6알킬아미노, C1-6알콕시카보닐, C2-6알카노일, C2-6알카노일아미노, 하이드록시-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬,카복시-C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐-C1-6알킬, 카바모일-C1-6알킬, N-(C1-6)알킬카바모일=C1-6알킬, N,N-디 C1-6알킬카바모일-C1-6알킬, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐설피닐, 페닐설포닐, 벤질 및 벤조일을 포함하는 치환기이고 이 치환기에서 방향족 환는 수소 원자, 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록실, 아미노, 니트로, 카복실, 카바모일, C1-6알킬, C1-6알콕시, 모노/디 C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬카바모일, C1-6알콕시카보닐, N-C1-6알킬카바모일, N,N-디 C1-6알킬카바모일, 및 C2-6알케노일아미노로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
[1-1-b] 바람직하게, Q는 1) C1-6알킬 그룹, 2) C2-6알케닐 그룹, 7) C6-14아릴 그룹, 또는 8) 탄소외 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 i) "5- 또는 6-원, 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 그룹", ii) "8- 내지 12-원, 연결된, 방향족 헤테로사이클릭 그룹", iii) "3- 내지 8-원, 포화 또는 불포화, 비-방향족 헤테로사이클릭 그룹"을 포함하고, 상기 1), 2), 7) 및 8)의 각 그룹은 임의로 [1-1](a-1) 내지 (g-1)(가장 바람직하게는, "특히 바람직한 그룹"으로부터 선택되는 것이다)으로부터 선택되는 부류의 치환기로 임의의 위치에서 모노- 또는 디-치환된다.
[1-1-c] 더욱 바람직하게, Q는 1') 또는 2'): 치환기 (a-1)로부터 선택된 치환기로 치환된 C1-6알킬 그룹(가장 바람직하게, C1-2알킬 그룹) 또는 C2-6알케닐 그룹(가장 바람직하게 C2알케닐 그룹): C6-14아릴 그룹 및 치환기 (b-1): 탄소외 질소원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 i) 5- 또는 6-원, 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 그룹, ii) "8- 내지 12-원, 연결된, 방향족 헤테로사이클릭 그룹이거나;
(7'): 임의로 1 내지 2개의 할로겐 원자로 치환된 C6-14아릴 그룹; 또는 (8'): 탄소외 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 i) "5- 또는 6-원, 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 그룹", ii) "8- 내지 12-원, 연결된, 방향족 헤테로사이클릭 그룹", iii) "3- 내지 8-원, 포화 또는 불포화, 비-방향족 헤테로사이클릭 그룹"을 포함하고, 여기에서 탄소원자는 할로겐 원자로 모노- 또는 디-치환된다.
상기 치환기 (1') 또는 (2')에서 방향족 환는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록실, 아미노, 니트로, 카복실, 카바모일, C1-6알킬, C1-6알콕시, 모노/디 C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬카바모일, C1-6알콕시카보닐, N-C1-6알킬카바모일, N,N-디 C1-6알킬카바모일, 및 C2-6알케노일아미노로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 치환기 (7') 및 (8')에서 방향족 환는 [1-1](a-1) 내지 (g-1)(가장 바람직하게는, "특히 바람직한 그룹"으로부터 선택되는 것이다)으로부터 선택되는 부류의 치환기로 임의의 위치에서 모노- 또는 디-치환된다.
[1-1-d] 더욱더 바람직하게, Q는 벤질 그룹, 페네틸 그룹, 스티릴 그룹, 1-나프틸 그룹, 2-나프틸 그룹, 벤조푸란-2-일 그룹, 벤조[b]티엔-2-일 그룹, 인돌릴-2-일 그룹, 퀴놀린-3-일 그룹, 1H-벤즈이미다졸-2-일 그룹, 벤족사졸-2-일그룹, 벤조티아졸-2-일 그룹, 2H-벤조피란-3-일 그룹, 4-비닐페닐 그룹, 4-벤젠설포닐-티오펜-2-일 그룹, 또는 5-(2-피리딜)티오펜-2-일 그룹이고, 및 상기 그룹에서 방향족 환는 임의로 할로겐 원자(가장 바람직하게 염소 원자 또는 브롬 원자)로 모노- 또는 디-치환된다.
[1-2] 일반식(I)의 화합물에서, A는 수소 원자이거나;
(1) 임의로 치환된, 포화 또는 불포화, 5- 또는 6-원, 사이클릭 탄화수소, 또는 임의로 치환된, 포화 또는 불포화, 5- 또는 6-원, 헤테로사이클릭 그룹,
(2) 임의로 치환된 아미노 그룹, 또는
(3) 임의로 치환된 이미돌릴 그룹이다.
[1-2-a] (1) 임의로 치환된, 포화 또는 불포화, 5- 또는 6-원, 사이클릭 탄화수소, 또는 임의로 치환된, 포화 또는 불포화, 5- 또는 6-원, 헤테로사이클릭 그룹에서,
"포화 또는 불포화, 5- 또는 6-원, 사이클릭 탄화수소 그룹"은 Q에서 "지방족 환 탄화수소 그룹" 및 "아릴 그룹"으로서 나열된 사이클릭 탄화수소 그룹에서 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 것과 일치한다. 예로서 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥사디에닐, 및 펜틸이다.
"포화 또는 불포화, 5- 또는 6-원, 헤테로사이클릭 그룹"의 예로서 Q에서 "방향족 헤테로사이클릭 그룹, 및 포화 또는 불포화 비-방향족 헤테로사이클릭 그룹"에 나타낸 헤테로사이클릭 그룹에서 5- 또는 6-원 모노사이클릭 그룹이다. 헤테로사이클릭 그룹은 탄소외에 N, O, 및 S로부터 선택되는 적어도 하나(및 바람직하게 1 내지 4개)의 헤테로원자를 포함한다.
더욱 구체적으로, "비-방향족 헤테로사이클릭 그룹"은 아제티디닐, 옥실라닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸릴, 티올라닐, 피라놀리닐, 피라놀리디닐, 피페리딜, 테트라하이드로피라닐, 피페라디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 및 퀴누클리디닐을 포함하고,
"방향족 헤테로사이클릭 그룹"의 예로서 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-티아졸릴, 1,2,4-티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아지아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,5-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 및 티아디아지닐을 포함한다.
A에서 환는 임의로 1 내지 3개의 치환기 Rq로 추가로 치환된다(여기에서, Rq는 치환기 (a) 내지 (f)중 어느 것으로 치환된 Q의 치환기 (1) 내지 (8)중 어느 것이다). 또한, A에서 환는 임의로 R1로부터 선택되는 그룹으로 모노- 또는 디-치환된다:
여기에서, R1은 그룹 A(수소 원자, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 그룹, 트리플루오로메톡시 그룹, 카복실 그룹, 카바모일 그룹, 설파모일 그룹, 아미노 그룹, 시아노 그룹, 니트로 그룹, 저급 알카노일 그룹, 저급 알콕시 그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹, 저급 알킬서로닐 그룹, 저급 알킬설피닐 그룹, 모노- 또는 디-치화된 저급 알킬아미노 그룹, 사이클릭 아미노 그룹, 저급 알카노일아미노 그룹, 페닐 그룹, 페녹시 그룹, 벤질옥시 그룹, 벤조일 그룹, 머캅토 그룹, 저급 알킬티오 그룹, 저급 알킬티오카보닐 그룹, 하이드록실 그룹 및 모노- 또는 디-치환된 저급 알킬아미노 카보닐 그룹); 사이클릭 질소 원자와 N-옥사이드 그룹을 형성하는 산소 원자; 및 임의로 그룹 A의 치환기로 임의의 수의 위치에서 치환된 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹, 저급 알케닐 그룹, 페닐 그룹, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹이다.
[1-2-b] (2)의 임의로 치환된 아미노 그룹의 예로서 임의로 치환기 RVII로 모노- 또는 디-치환된 아미노 그룹이다(여기에서, RVII는 C1-10알킬 그룹, 포름이미드 그룹, 아세트이미도일 그룹, C2-6알케닐 그룹, C3-6사이클로알케닐 그룹, C3-9사이클로알킬 그룹, C4-6사이클로알칸디에닐 그룹 또는 C6-14아릴 그룹이다). 사이클릭 아미노 그룹이 [1-2-a](1)의 "포화 또는 불포화, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹"내에 포함되다는 것을 주의하여야 한다.
[1-2-c] (3)의 임의로 치환된 이미도일 그룹의 예는
그룹: -C(RVII')=N-RVII''를 포함한다(여기에서, RVII' 및 RVII''는 동일하거나 상이하고 상기 (2)에 기재된 치환기 RVII 및 수소 원자로부터 임의로 선택된다).
사이클릭 아미도일 그룹이 [1-2-a](1) "불포화, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹"내에 포함되다는 것을 주의하여야 한다.
더욱 바람직하게, A는 수소 원자; 또는 [1-2-a1] 탄소외 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5- 또는 6-원, 방향족 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹, 또는 하기 그룹:
(여기에서, G1, G2, G3, 및 G4는 독립적으로 CH 또는 N이다)(모든 환는 임의로 상기 기재된 (a) 내지 (g)중 어느 것으로 모노- 또는 디-치환된다)
[1-2-b1]은 임의로 C1-10알킬 그룹 또는 C6-14아릴 그룹으로 모노- 또는 디-치환된 아미노 그룹, 포름이미도일 아미노 그룹, 또는 아세트이미도일 아미노 그룹; 또는 [1-2-c1] 그룹: -N(Ra'')-C(Ra')=N-Ra 또는 그룹: -C(Ra')=N-Ra이거나(여기에서, 각 그룹에서, Ra''는 수소 원자 또는 C1-6알킬 그룹이고;
Ra'는 수소 원자; C1-6알킬 그룹; C1-6알카노일 그룹; 벤조일 그룹; 임의로 C1-6알킬, C1-6알카노일 또는 벤조일로부터 선택된 그룹으로 모노- 또는 디-치환된 아미노 그룹; C1-6알콕시 그룹이며;
Ra는 수소 원자, C1-6알킬 그룹, C1-6알카노일 그룹, 또는 벤조일그룹이다), 또한, 각 그룹중 -C(Ra')=N-Ra 부위는 하기 식을 형성할 수 있고:
[1-3] 일반식(I)이 화합물에서, B는 [1-3-a] 단일 결합, 카보닐 그룹, -S(O)x-(여기에서 x는 통상 1 내지 2이고, 바람직하게는 2이다), 또는 임의로 치환된 C1-2알킬렌 그룹(임의로 할로겐화된 C1-6알킬 그룹 또는 임의로 할로겐화된 C1-6알콕시 그룹으로 통상 치환된다), [1-3-b] 바람직하게는 단일 결합, 카보닐 그룹, 또는 -SO2-이고, [1-3-c] 더욱 바람직하게는 단일 결합이다.
[1-4] 일반식(I)의 화합물에서, D는
[1-4-a] 수소 원자, 그룹 -CO-R5(여기에서, R5는 수소 원자 또는 치환기이다), 또는 임의로 치환된 C1-6알킬 그룹(바람직하게 하기 기재되는 R15로 임의로 치환되는 C1-6알킬 그룹)이다.
R5는 바람직하게 수소 원자; 하이드록실 그룹; C1-6알킬 그룹; C1-6알콕시 그룹; C1-6알콕시카보닐알킬 그룹; 각 그룹이 C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 페녹시 그룹 또는 벤질 옥시 그룹; 또는 임의로 치환된 아미노 그룹, 및 특히, 그룹 -NR6R7이고(여기에서, R6및 R7은 독립적으로 수소 원자, C1-6알킬, C4-7사이클로알킬, 또는 C2-6알케닐이거나; R6및 R7은 함께 R6및 R7이 결합하는 질소 원자와 함께 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환를 형성할 수 있고, 헤테로사이클릭 환는 임의로 N,S 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤네로원자를 추가로 포함한다); 그러한 치환기 R5는 임의로 하이드록실, 아미노, 카복실, C1-6알콕시카보닐, 옥소, C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬, 카복시 C1-6알킬, C1-6알킬-C1-6알콕시카보닐, 및 카바모일 C1-6알콕시로부터 선택되는 그룹으로 추가로 치환된다).
[1-4-b] 더욱 바람직하게, D는 수소 원자; 또는
1) 카복실 그룹; C1-6알킬카보닐 그룹; C1-6알콕시카보닐알킬 그룹; C1-6알콕시카보닐알킬카보닐 그룹; 임의로 C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 할로겐 원자로 치환된 페녹시카보닐 그룹; 임의로 C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 할로겐 원자로 치환된 벤질옥시카보닐 그룹으로부터 선택된 그룹;
2) 임의로 C1-6알킬로 치환된 모노- 또는 디-치환된 카바모일 그룹; C1-6알킬카바모일 그룹; C1-6알콕시카보닐알킬카바모일 그룹; 임의로 옥소, 하이드록실, 아미노, 또는 카복실로 치환된 사이클릭 아미노 카보닐 그룹(특히, 피롤리딘-1-일카보닐 그룹, 피페리딘-1-일카보닐, 피페리진-1-일카보닐, 4-모르폴리노카보닐, 티오모르폴리노카보닐, 또는 1,1-디옥소-4-티오모르폴리노카보닐); N-페닐카바모일그룹; 또는 -CONH(CH2)pS(O)qR10및 -CONH(CH2)tNR11R12로 나타낸 그룹으로부터 선택되는 그룹(여기에서, R10, R11및 R12는 독립적으로 수소 원자, C1-6알킬 그룹, 페닐 그룹, 또는 C1-6알킬페닐 그룹이고; p는 0 내지 4의 정수이며; q는 0 내지 2의 정수이고; t는 1 내지 4의 정수이다);
3) 임의로 R15로 치환된 C1-6알킬 그룹이고(바람직하게 메틸 또는 에틸)(여기에서, R15는 카복실 그룹; C1-6알콕시카보닐 그룹; 하이드록실 그룹; C1-6알콕시 그룹; C1-6알카노일옥시 그룹; 아미노 그룹; 모노- 또는 디-치화된 C1-6알킬아미노 그룹; C1-6알카노일아미노 그룹; C1-6알킬설포닐아미노 그룹; 임의로 옥소, 하이드록실, 아미노, 또는 카복실로 치환된 5- 또는 6-원 사이클릭 아미노 그룹(특히, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리진-1-일, 4-모르폴리노, 티오모르폴리노, 또는 1,1-디옥소-4-티오모르폴리노); 또는 N-하이드록실이미노 그룹(알독시메 그룹)을 나타낸다).
[1-4-c] 더욱더 바람직하게, D는 수소 원자; 또는
1) 카복실 그룹, C1-2알킬카보닐 그룹, C1-2알콕시카보닐 그룹, C1-2알콕시카보닐알킬카보닐 그룹; 또는 임의로 C1-2알킬, C1-2알콕시, 또는 할로겐 원자로 치환된 페녹시카보닐 그룹 또는 임의로 C1-2알킬, C1-2알콕시, 또는 할로겐 원자로 치환된 벤질옥시카보닐 그룹으로부터 선택된 그룹;
2) 임의로 C1-2알킬로 치환된 모노- 또는 디-치환된 카바모일 그룹; C1-2알콕시카바모일 그룹; C1-2알콕시카보닐알킬카바모일 그룹; 임의로 옥소, 하이드록실, 아미노, 또는 카복실로 치환된 사이클릭 아미노 카보닐 그룹(특히, 피롤리딘-1-일카보닐 그룹, 피페리딘-1-일카보닐, 피페리진-1-일카보닐, 4-모르폴리노 카보닐, 티오모르폴리노카보닐, 또는 1,1-디옥소-4-티오모르폴리노 카보닐 그룹);
3) 임의로 R15'로 치환된 메틸 또는 에틸 그룹이다(여기에서, R15'는 카복실 그룹; C1-2알콕시카보닐 그룹; 하이드록실 그룹; C1-2알콕시 그룹; C1-3알카노일옥시 그룹; 아미노 그룹; 모노- 또는 디-치화된 C1-2알킬아미노 그룹; C1-2알카노일아미노 그룹; 피롤리딘-1-일 그룹, 피페리딘-1-일 그룹, 피페리진-1-일 그룹, 4-모르폴리노 그룹, 티오모르폴리노 그룹, 또는 1,1-디옥소-4-티오모르폴리노 그룹을 나타내고, 각각은 임의로 옥소, 하이드록실, 아미노 또는 카복실로 치환된다).
[1-5] 일반식(I)에서, X는
[1-5-a] 임의로 A'-B'-로 치환된 메틴 그룹(여기에서, A'는 A에 대하여 정의된 것으로부터 선택되는 그룹이고, B'는 B에 대하여 정의된 것으로부터 선택되는 그룹이다), 또는 질소 원자이고,
[1-5-b] 바람직하게 메틴 그룹 또는 질소 원자이고,
[1-5-c] 더욱 바람직하게 질소 원자이다.
[1-6] 일반식(I)에서, Y는
[1-6-a] 산소 원자, -S(O)y-(여기에서, y는 0 내지 2의 정수이다), 또는 임의로 치환된 이미노 그룹 (-NH-)이고, 여기에서, 이미노 그룹에 대한 치환기는 1)-CO-R5(여기에서, R5는 상기 정의된 것으로부터 선택되는 그룹이다); 2) 임의로 R15로 치환된 C1-6알킬 그룹(여기에서, R15는 상기 정의된 것으로부터 선택되는 그룹이다); 3) C1-6알킬, 임의로 할로겐 원자로 치환된 C1-6알콕시 또는 페닐 그룹; 4) N-옥사이드 그룹이고, [4]에서 D에 대하여 기재된 바와 같다.
[1-6-b] 바람직하게, Y는 산소 원자이거나,
[1-6-c] 또한, -S(O)y-(여기에서, y는 0 내지 2의 정수, 바람직하게 0이다)이거나,
[1-6-d] 비치환된 이미노 그룹 (-NH-)이다.
[1-7] 일반식 (I)에서, Z는
[1-7-a] 메틸렌 그룹, 카보닐 그룹, 또는 티오카보닐 그룹이고,
[1-7-b] 바람직하게 카보닐 그룹이다.
[1-8] 일반식(I)에서, T는
[1-8-a] -S(O)z-(여기에서, z는 0 내지 2의 정수, 바람직하게 2이다), 카보닐 그룹, 또는 임의로 치환된 C1-2알킬 그룹(특히, 임의로 할로겐화된 C1-6알킬 그룹 또는 임의로 할로겐화된 C1-6알콕시 그룹으로 임의로 치환된 C1-2알킬렌 그룹)이고,
[1-8-b] 바람직하게, -S(O)z- 또는 -CH2-이다.
[1-9] 일반식(I)에서, l, m, 및 n은
[1-9-a] 독립적으로 각각 0, 1, 및 2로부터 선택된 정수이고(단, l 및 m은 동시에 9이 아니다);
[1-9-b] 더욱 바람직하게, l은 1이고; m은 0 또는 1이며; n은 1이다.
[1-10] 일반식(I)에서, r은 0 또는 1이다. 점선 및 실선으로 나타낸 결합은 단일결합 또는 이중결합(단, r이 0인 경우)이다.
[1-11] X를 포함하는 환, Y를 포함하는 환, Z를 포함하는 환의 치환기의 예로서 옥소 그룹(=O); 하이드록실이미노 그룹(=N~OH); 알콕시이미노 그룹(=N~ORi(여기에서, Ri은 바람직하게 수소, 하이드록실, 및 카복실로부터 선택된 그룹이 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬 그룹이다)); 및 [1-4]에서 D를 나타낸 그룹이고, 바람직한 치환기는 옥소 그룹, 하이드록실 그룹, 카복실 그룹, 수소 원자, C1-6알킬 그룹, C2-6알케닐 그룹, 및 C2-6알키닐 그룹을 포함한다. 이중, C1-6알킬 그룹, C2-6알케닐 그룹, 및 C2-6알키닐 그룹은 임의로 치환기 RI으로 추가로 치환된다(여기에서, RI은 C1-6알콕시; C1-6알콕시카보닐; 카복실; 임의로 C1-6알킬 모노- 또는 디-치환된 카바모일; 할로겐; C1-6알킬; 할로겐화된 C1-6알킬; 임의로 C1-6알킬 모노- 또는 디-치환된 아미노; C2-6알케노일 아미노; 니트로; 하이드록실; 옥소; 시아노; 및 아미디노로부터 선택되는 그룹을 나타낸다). 특히, 바람직한 치환기는 옥소 그룹, C1-6알콕시 그룹, 및 카복실 그룹이다.
바람직하게,
[1-11-a] X를 포함하는 환의 치환기는 바람직하게 옥소 그룹, 하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹, 또는 저급 알콕시알킬 그룹이고;
[1-11-b] Y를 포함하는 환의 치환기는 바람직하게 옥소 그룹, 하이드록시이미노 그룹, 또는 치환된 알콕시이미노 그룹(=N~ORi(여기에서, Ri은 바람직하게 수소, 하이드록실, 및 카복실로부터 선택된 그룹이 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬 그룹이다)); 및
[1-11-c] Z를 포함하는 환의 치환기는 바람직하게 옥소 그룹, 하이드록시이미노 그룹, 또는 치환된 알콕시이미노 그룹(=N~ORi(여기에서, Ri은 바람직하게 수소, 하이드록실, 및 카복실로부터 선택된 그룹이 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬 그룹이다))이고, 치환 위치는 Z로서 정의된 카보닐 그룹의 하이드록시이미노 그룹 또는 치환된 알콕시이미노 그룹으로의 치환을 포함한다.
일반식(I)과 관련하여, 바람직한 화합물은 상기 [1-1] 내지 [1-11]에서 정의된 임의의 조합물에 의해 정의될 수 있다. 그러한 조합물의 예는 하기 [1-12]에서 나타낸다.
[1-12]
일반식(I):
상기 식에서,
Q는 1) C1-10알킬 그룹; 2) C2-6알케닐 그룹; 3) C2-6알키닐 그룹; 4) C3-9사이클로알킬 그룹; 5) C3-6사이클로알케닐 그룹; 6) C4-6사이클로알칸디에닐 그룹; 7) C6-14아릴 그룹; 8) 탄소외 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 i) "5- 또는 6-원, 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 그룹", ii) "8- 내지 12-원, 연결된, 방향족 헤테로사이클릭 그룹", iii) "3- 내지 8-원, 포화 또는 불포화, 비-방향족 헤테로사이클릭 그룹"을 포함하고, 상기 1) 내지 8)의 각 그룹은 치환되지 않거나 하기 기재되는 (a) 내지 (g)로부터 선택되는 부류의 치환기로 1 내지 5개의 위치에서 치환될 수 있다:
(a)은 임의로 치환기 RI으로 추가로 치환되는 C1-6알킬 그룹 및 C6-14아릴 그룹이고(여기에서, RI은 C1-6알콕시 그룹, 할로겐, C1-6알킬 그룹, 아미노 그룹, 하이드록실 스룹, 시아노 그룹 또는 아미디노 그룹을 나타낸다);
(b)은 탄소외 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 i) "5- 또는 6-원, 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 그룹", ii) "8- 내지 12-원, 연결된, 방향족 헤테로사이클릭 그룹", iii) "3- 내지8-원, 포화 또는 불포화, 비-방향족 헤테로사이클릭 그룹"인 헤테로사이클릭 그룹이고; 이 헤테로사이클릭 그룹은 추가로 임의로 치환기 RII로 치환되며(여기에서 RII은 C1-6알킬 그룹, C1-6알카노일 그룹, 또는 벤조일 그룹을 나타낸다);
(c) 임의로 치환기 RIII로부터 선택된 치환기로 치환된 아미노 그룹이고(여기에서, RIII은 C1-6알킬 그룹, C1-6알카노일 그룹, 벤조일 그룹, 또는 임의로 할로겐화된 C1-6알콕시카보닐 그룹, C1-6알킬 이미도일 그룹, 포름이미도일 그룹, 또는 아미디노 그룹을 나타낸다);
(d) 임의로 C1-6알킬 그룹, C1-6알카노일 그룹, 벤조일 그룹, 및 임의로 할로겐화된 C1-6알콕시카보닐 그룹으로 선택된 그룹으로 추가로 치환된 이미도일 그룹, 아미디노 그룹, 하이드록실 그룹 및 티올 그룹이고;
(e) 할로겐 원자, 시아노 그룹 및 니트로 그룹이며;
(f) 카복실 그룹, C1-6알콕시카보닐 그룹, C7-12아릴옥시카보닐 그룹 및 그러한 치환기중 아릴 그룹이 임의로 치환기 RIV로 추가로 치환된 C6-10아릴-C1-4알콕시카보닐 그룹이고((여기에서, RIV는 하이드록실, 임의로 상기 (c)에 기재된 치환기 RIII로부터 선택된 그룹으로 모노- 또는 디-치환된 아미노, 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 임의로 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6알킬 그룹, 또는 임의로 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 알콕시 그룹을 나타낸다);
(g) -CO-RV-이고(여기에서, RV는 C1-6알킬 그룹, C3-6사이클로알킬 그룹, C6-10아릴 그룹, C7-10아르알킬 그룹, 또는 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고, 헤테로사이클릭 그룹은 탄소 원자외에도 산소 원자, 황 원자, 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로사이클릭 그룹은 i) 5- 또는 6-원, 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 그룹, ii) 8- 내지 12-원, 연결된, 방향족 헤테로사이클릭 그룹, iii) 3- 내지 8-원, 포화 또는 불포화, 비-방향족 헤테로사이클릭 그룹이다);
T는 -S(O)z-(여기에서, z는 0 내지 2의 정수이고, 바람직하게 2이다), 카보닐 그룹, 또는 임의로 치환된 C1-2알킬렌 그룹(및 특히, 임의로 할로겐화된 C1-6알킬 그룹 또는 임의로 할로겐화된 C1-6알콕시 그룹으로 임의로 치환된 C1-2알킬렌 그룹); 및 바람직하게, -S(O)2- 또는 -CH2-이고;
A는 수소원자, 또는
(1) 탄소외 1 내지 4개의 질소 원자 또는 1 내지 3개의 산소 원자 또는 황 원자를 포함할 수 있는 5- 또는 6-원, 방향족 또는 비방향족, 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹이고(여기에서, 환는 하기의 (a) 내지 (d)의 치환기로 임의로 추가로 치환된다);
(a) 할로겐 원자; (b) 아미노 그룹; (c) 할로겐, 아밈노, 카복실 및 하이드록실로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되는 C1-6알킬 그룹, ; 및 (d) 카복실 그룹, C1-6알콕시카보닐 그룹, C7-12아릴옥시카보닐 그룹 및 C6-10아릴-C1-4알콕시카보닐 그룹이고(여기에서, 아릴은 치환기 RIV로 치환된다)(여기에서, RIV는 하이드록실; 임의로 치환기 RII(C1-6알킬 그룹, C1-6알카노일, 및 벤조일로부터 선택되는 그룹)로 모노- 또는 디-치환된 아미노 그룹을 나타낸다); 할로겐 우너자, 니트로 그룹; 시아노 그룹; 임의로 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6알킬 그룹; 또는 임의로 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6알콕시 그룹이며;
(2) 임의로 C1-10알킬 그룹 또는 C6-10아릴 그룹으로 모노- 또는 디-치환된 아미노 그룹이거나;
(3) 그룹: -N(Ra'')-C(Ra')=N-Ra 또는 그룹: -C(Ra')=N-Ra이고
(여기에서,
Ra''는 수소 원자 또는 C1-6알킬 그룹이고;
Ra'는 수소 원자, C1-6알킬 그룹, C1-6알카노일 그룹, 벤조일 그룹, 임의로 C1-6알킬, C1-6알카노일 및 벤조일로부터 선택된 그룹으로 모노- 또는 디-치환된 아미노 그룹 또는 C1-6알콕시 그룹이며;
Ra는 수소 원자, C1-6알킬 그룹, C1-6알카노일 그룹, 또는 벤조일 그룹이다), 또한, 각 그룹중 -C(Ra')=N-Ra 부위는 하기 식을 형성할 수 있고:
B는 단일 결합, 카보닐 그룹, -S(O)2-, 또는 임의로 치환된 C1-2알킬렌이며;
D는 수소 원자; 그룹 -CO-R5(여기에서, R5는 수소 원자 또는 치환기이다); 또는 임의로 치환된 C1-6알킬 그룹(바람직하게 하기 기재되는 R15로 임의로 치환되는 C1-6알킬 그룹)이고;
R5는 바람직하게 수소 원자, 하이드록실, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시카보닐알킬, 또는 임의로 치환된 아미노, 및 특히, 그룹 -NR6R7이고(여기에서, R6및 R7은 독립적으로 수소 원자, C1-6알킬, C4-7사이클로알킬, 또는 C2-6알케닐이거나; R6및 R7은 함께 R6및 R7이 결합하는 질소 원자와 함께 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환를 형성할 수 있고, 헤테로사이클릭 환는 임의로 N,S 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤네로원자를 추가로 포함한다); 치환기 R5는 임의로 하이드록실, 아미노, 카복실, C1-6알콕시카보닐, 옥소, C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬, 카복시-C1-6알킬, C1-6알킬-C1-6알콕시카보닐, 및 카바모일 C1-6알콕시로부터 선택되는 그룹으로 추가로 치환되고;
D는 더욱 바람직하게 수소 원자; 또는
1) 카복실 그룹; C1-6알킬카보닐 그룹; C1-6알콕시카바모일 그룹; C1-6알콕시카보닐알킬카바모일 그룹; 임의로 옥소, 하이드록실, 아미노, 또는 카복실로 임의로 치환된 사이클릭 카보닐 그룹(및 특히, 피롤리딘-1-일카보닐 그룹, 피페리딘-1-일카보닐, 피페리진-1-일카보닐, 4-모르폴리노카보닐, 티오모르폴리노카보닐, 또는 1,1-디옥소-4-티오모르폴리노카보닐); N-페닐카바모일 그룹; 또는 -CONH (CH2)pS(O)qR10및 -CONH(CH2)tNR11R12로 나타낸 그룹으로부터 선택되는 그룹(여기에서, R10, R11및 R12는 독립적으로 수소 원자, C1-6알킬 그룹, 페닐 그룹, 또는 C1-6알킬페닐 그룹이고; p는 0 내지 4의 정수이며; q는 0 내지 2의 정수이고; t는 1 내지 4의 정수이다)이거나;
3) 임의로 R15로 치환된 C1-6알킬 그룹이고(바람직하게 메틸 또는 에틸)(여기에서, R15는 카복실 그룹; C1-6알콕시카보닐 그룹; 하이드록실 그룹; C1-6알콕시 그룹; C1-6알카노일옥시 그룹; 아미노 그룹; 모노- 또는 디-치화된 C1-6알킬아미노 그룹; C1-6알카노일아미노 그룹; C1-6알킬설포닐아미노 그룹; 임의로 옥소, 하이드록실, 아미노, 또는 카복실로 치환된 5- 또는 6-원 사이클릭 아미노 그룹(특히, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리진-1-일, 4-모르폴리노, 티오모르폴리노, 또는 1,1-디옥소-4-티오모르폴리노); 또는 N-하이드록실이미노 그룹(알독시메 그룹)을 나타낸다)이고;
X는 -CH- 또는 N이고;
Y는 산소 원자, -S(O)y-(여기에서, y는 0 내지 2의 정수, 특히, 0이다), 또는 NH이고;
Z는 메틸 그룹, 카보닐 그룹, 또는 티오카보닐 그룹(바람직하게 카보닐 그룹이다)이고;
l,m 및 n은 0, 1, 2로부터 각각 독립적으로 선택되는 정수이고(단, l 및 m이 동시에 0이 아니다); r은 0 또는 1의 정수이며; 점선 및 직선으로 나타낸 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이다(r이 0일때).
[1-13]
상기 기재된 범위내에서 더욱 바람직한 화합물은 하기식(Im)에 나타낸 화합물이다:
일반식(Im)에서, X,Y,Z,D,Q,l,m,n 및 r은 [1-12]에 대하여 기재된 바와 같고; T는 -SO-2또는 -CH-2이고; A는 탄소외 1 내지 4개의 질소 원자 또는 1 내지 3개의 산소 원자 또는 황 원자를 포함할 수 있는 5-원, 방향족 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹이고(특히,
또는 그룹:
상기 식에서,
G1, G2, G3, 및 G4는 독립적으로 CH 또는 N이고, 바람직하게, G1, G2, G3, 및 G4중 적어도 하나는 N이다. 더욱 바람직한 것은 G1는 N이고, G2, G3, 및 G4는 CH; G2는 N이고, G1, G3, 및 G4는 CH; G3은 N이고, G1, G2, 및 G4는 CH; G1는 및 G2는 N이고, G3및 G4는 CH; G1및 G3은 N이고, G2및 G4는 CH; G1, G2, 및 G4는 N이고, G3은 CH; 더욱더 바람직한 것은 G1는 N이고, G2, G3, 및 G4는 CH; G1및 G3은 N이고, G2및 G4는 CH이고; G1, G3, 및 G4는 N이고, G2은 CH이다.
그룹의 예로서 4-피리딜, 3-피리딜, 2-피리딜, 4-피리미디닐, 3-피리미디닐, 및 4-피리다지닐, 및 바람직하게 4-피리딜 및 4-피리미디닐이다.
N-옥사이드가 G1내지 G4중 어느 것에서 N에 의해 형성될 수 있지만, G1에서의 N-옥사이드(특히, 적어도 G1이 N인 것이 바람직할 수 있다)가 바람직할 수 있음을 주의하여야 한다. 또한, 모든 5- 또는 6-원환은 A에 대하여 기재된 치환기 (a) 내지 (d)중 어느 것으로 임의로 모노- 또는 디-치환된다.
이중, A는 바람직하게 비치환된 4-피리딜 그룹 또는 할로겐 원자로 모노-치환된 4-피리딜 그룹, 아미노 그룹, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 하이드록실 그룹, 또는하이드록시메틸 그룹; 및 가장 바람직하게 비치환된 4-피리딜 그룹이다.
바람직한 화합물의 예는
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
(-)-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(하이드록시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(에톡시카보닐메톡시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
6-(아세톡시메틸)-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-1'-(4-피리미디닐)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
1,4-디아자-4-((E)-4-클로로스티릴설포닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(2-메톡시에톡시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(에톡시카보닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온 메탄설폰;
(-)-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(에톡시카보닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
(-)-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시카보닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
(-)-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(이소프로폭시카보닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
(-)-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-6-(프로폭시카보닐)-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
(-)-6-(알릴옥시카보닐)-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
(-)-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(2-메톡시에톡시카보닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
(-)-1,4-디아자-6-(t-부톡시카보닐)-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
암모늄 1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-2-옥소-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-6-카복실레이트;
(+)-암모늄 1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-2-옥소-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-6-카복실레이트;
(-)-암모늄 1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-2-옥소-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-6-카복실레이트;
4-[1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시메틸)-7-옥사-2-옥소스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-1'-일]피리딘 1-옥사이드;
1'-아세트이미도일-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
6-(아미노메틸)-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(에톡시카보닐아미노메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(모르폴리노메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-메틸-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
암모늄 4-[1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-2-옥소-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-6-일]부티레이트;
1,4,7-트리아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시메틸)-7-메틸-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
1,4,7-트리아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시메틸)-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
1,4-디아자-4-(7-클로로-2H-벤조피란-3-일설포닐)-(6-메톡시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
1,4-디아자-4-(7-클로로-2H-벤조피란-3-일메틸)-(6-메톡시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
1,4-디아자-4-(6-클로로벤조티오펜-2-일설포닐)-(6-메톡시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
1,4-디아자-4-(6-클로로벤조티오펜-2-일메틸)-(6-메톡시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
1,4-디아자-4-(5-클로로벤조푸란-2-일설포닐)-(6-메톡시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
1,4-디아자-4-(5-클로로벤조푸란-2-일메틸)-(6-메톡시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온; 및
1,4-디아자-4-(6-클로로벤조푸란-2-일설포닐)-(6-메톡시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온; 및
그 화합물의 (+) 또는 (-) 광학 이성체, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염(예를 들면, 메탄설폰에이트(모노-염 또는 디-염))이다.
[2] 본 발명의 제 2면은 유효 성분으로서 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이다. [2-a] 더욱 구체적으로, 약제학적 조성물은
(1) 항응고제; 또는 혈전증 또는 색전증에 의해 유발된 질환을 위한 예방및/또는 치료제;
(2) 항응고제가 유효한 질환을 위한 예방 및/또는 치료제; 또는 FXa의 억제가 유효한 질환을 위한 예방 및/또는 치료제;
(3) 심방세동(atrial fibrillation)/ 인공판막 또는 판막성심질환과 관련된 색전증을 위한 예방제(바람직하게, 이들 질환과 관련된 뇌색전증에 대한 예방제); 또는 일시적 허혈성 발작을 위한 예방 및/또는 치료제(특히, 재발에 대한 예방제); 또는
(4) DIC에 대한 예방 및/또는 치료제; 인플루엔자 바이러스 감염에 대한 예방 및/또는 치료제; 심부정맥혈전증(deep venous thrombosis)에 대한 예방 및/또는 치료제이다.
[3] 본 발명의 제 3면은 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 FXa 억제제이다.
[3-a] 더욱 구체적으로, FXa 억제제는 유효 성분으로서 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 FXa에 특이적인 억제제; 경구 투여될 수 있는 억제제; 및 경구 투여될 수 있는 FXa에 특이적인 억제제이다.
[3-b] FXa 억제제는 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하는 것을 특징으로 하는 제제이다. 그러한 제제제의 예로서, FXa 억제 작용을 사용하여, 포유동물에서 혈액응고의 비정상을 진단하는 제제; 양적 FXa 억제 작용을 사용하는 물리학적 실험용 제제를 포함한다.
[4] 본 발명의 제 4면은 하기 일반식(V)의 화합물이다:
상기 식에서, A,B,X,Y,l 및 m 및 바람직한 일례는 상기 일반식(I)에 정의된 바와 같고; X를 포함하는 환 및 Y를 포함하는 환는 독립적으로 임의로 치환되고; R은 수소 원자, C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 하이드록실 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-6알킬 그룹이거나, 두개는 R은 함께 C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 C2-4알킬렌 그룹을 나타낼 수 있다.
일반식(V)의 화합물은 일반식(I)의 화합물의 합성에서 중간체로서 유용한 신규한 화합물이다. A,B,X,Y,l 및 m에 대한 바람직한 범위는 일반식(I)의 바람직한 일례로 상기 기재된 바와 같다. R은 바람직하게 메틸 그룹, 에틸 그룹, 1,2-에틸렌 그룹, 또는 1,3-프로필렌 그룹이다.
[5] 본 발명의 제 5면은 하기 일반식(VI)의 화합물이다
상기 식에서, A,B,X,Y,Z,T,Q,l,m 및 n 및 바람직한 일례는 상기 일반식(I)에 정의된 바와 같고; X를 포함하는 환 및 Y를 포함하는 환는 독립적으로 임의로 치환되고; Z에 결합하는 알킬렌 그룹은 임의로 치환되며(여기에서, n은 1이상이다); R은 수소 원자, C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 하이드록실 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-6알킬 그룹이거나, 두개는 R은 함께 C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 C2-4알킬렌 그룹을 나타낼 수 있다.
일반식(VI)의 화합물 또한 일반식(I)의 화합물의 합성에서 중간체로서 유용한 신규한 화합물이다. A,B,X,Y,l 및 m에 대한 바람직한 범위는 일반식(I)의 바람직한 일례로 상기 기재된 바와 같음을 주의하여야 한다. R은 바람직하게 메틸 그룹, 에틸 그룹, 1,2-에틸렌 그룹, 또는 1,3-프로필렌 그룹이다.
[6] 본 발명의 제 6면은 하기 일반식(Ik)의 화합물이다:
상기 식에서, P1및 P2는 독립적으로 수소 원자 또는 이미노 그룹에 대한 보호 그룹이고; Y,Z,D,l,m,n 및 r 및 바람직한 일례는 상기 일반식(I)에 정의된 바와 같고; 3개의 환는 독립적으로 치환된다. 이미노 보호그룹의 예로서 벤질 그룹과 같은 아르알킬 그룹; 아세틸 그룹과 같은 아실 그룹; 벤질옥시카보닐 및 t-부틸옥시카보닐과 같은 알콕시카보닐 그룹; 및 문헌[Pretective Groups in Organic Synthesis, Second edition, 1991, John Wiley & Sons, Inc.]에 기재된 이미노 보호 그룹이다.
[7] 본 발명의 제 7면은 하기 일반식(I-a')의 화합물이다
상기 식에서, A,B,D,X,Y,Z,T,Q,l,m, n 및 r 및 바람직한 일례는 상기 일반식(I)에 정의된 바와 같고; W는 이탈 그룹 또는 이탈 그룹으로 전환될 수 있는 그룹이고; X를 포함하는 환 및 Y를 포함하는 환는 독립적으로 임의로 치환되고; Z에 결합하는 알킬렌 그룹은 임의로 치환되며(여기에서, n은 1이상이다). 이탈 그룹의 예는 할로겐 원자; 아세틸옥시와 같은 아실 옥시; 및 메탄설포닐옥시 및 p-톨루엔설포닐옥시와 같은 치환된 설포닐옥시 그룹이고, 필요한 경우, 다른 예로서 유기 화학 서적을 참조할 수 있다.
[8] 본 발명의 제 8면은 그의 분자중 일반식(I'')으로 나타낸 부분 구조를 갖는 FXa 억제 활성을 보이는 화합물, 및 그의 염이다:
상기 식에서, -X=는 -CH= 또는 -N=이고; 3개의 환, 즉, X를 포함하는 환 , Y를 포함하는 환, 및 Z를 포함하는 환는 독립적으로 임의로 치환되고; Y,Z,D,T,Q,l,m, n 및 r 및 바람직한 일례는 상기 일반식(I)에 정의된 바와 같다.
일반식(I'')으로 나타낸 부분 구조는 화합물이 그의 FXa 억제 활성을 나타내는 경우 중요한 역할을 하는 신규한 부분 구조이다.
[9] 본 발명의 제 9면은 그의 분자중 일반식(I''')으로 나타낸 부분 구조를 갖는 FXa 억제 활성을 보이는 화합물, 및 그의 염이다;
상기 식에서, X는 메틴 그룹 또는 질소 원자이고; 3개의 환, 즉, X를 포함하는 환 , Y를 포함하는 환, 및 Z를 포함하는 환는 독립적으로 임의로 치환되고; A,B,Y,Z,D,T,Q,l,m, n 및 r 및 바람직한 일례는 상기 일반식(I)에 정의된 바와 같다.
일반식(I''')으로 나타낸 부분 구조는 화합물이 그의 FXa 억제 활성을 나타내는 경우 중요한 역할을 하는 신규한 부분 구조이다.
[10] 본 발명의 제 10면은
[10-a] 하기 일반식(I')으로 나타낸 FXa 억제 활성을 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
상기 식에서,
D는 수소 원자, -CO-R5(여기에서, R5는 수소 원자 또는 치환기이다), 또는 임의로 치환된 C1-6알킬 그룹이고;
X는 메틴 그룹 또는 질소 원자이며;
Y는 산소 원자, -S(O)y-, 또는 임의로 치환된 이미노 그룹(-NH-)이고;
3개의 환(X를 포함하는 환 , Y를 포함하는 환, 및 Z를 포함하는 환)은 독립적으로 임의로 치환되며;
Z는 메틸 그룹, 카보닐 그룹, 또는 티오카보닐 그룹이고;
l, m, n 및 y는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되는 정수이고(단, l 및 m이 동시에 0이 아니다); r은 0 또는 1의 정수이며;
점선 및 직선으로 나타낸 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이고(r이 0일때);
La 및 Lb는 일반식(I')의 화합물이 FXa와의 결합에 관여하는 그룹이고
La는 FXa의 S3 포켓[적어도 아미노산 잔기 Trp215, Phe174, Tyr99, Thr98, Glu97, 및 Lys96에 의해 형성된 공간]과 결합하는 염기성 부위를 갖는 그룹을 나타내고,
Lb는 FXa의 S1 포켓[적어도 아미노산 잔기 Val213, Ser214, Trp215, Gly216, Glu217, Gly218, Cys220, Asp189, Ala190, Cys191, Gln192, Gly193, Asp194, Ser195, Gly226, Ile227, 및 Tyr228에 의해 형성된 공간]과 결합하는 소수성 부위를 갖는 그룹을 나타내고, S1 포켓내 Tyr228 측쇄와 상호작용을 하지만 활성 중심의 Ser195와는 공유결합을 형성하지 않는 그룹을 나타낸다(여기에서, FXa의 아미노산 번호는 Protein Data Bank(PDB)의 등록 ID: 1FXA(J.Biol.Chem.1996 Nov.22; 271(47): 29988-92)에 사용된 키모트립신 번호에 의해 나타내어진다).
키노트립신 번호와 일치하는 FXa의 아미노산 번호를 표 형식으로 도 42에 나타낸다.
[10-b] 바람직하게, 일반식(I')의 화합물은 일반식(I')의 화합물이 FXa에 결합하는 경우, Lb의 Tyr228과의 상호작용이 Lb의 소수성 부위의 일부를 구성하는 할로겐 원자, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 또는 메톡시 그룹(바람직하게 염소 원자 또는 브롬 원자)에 의해 매개되는 상호작용인 것이다. 바람직한 Lb의 예는 [1-1-d]에서 Q 및 [1-8-a]에서 T의 조합물로 나타낸 그룹이다.
[10-c] 더욱 바람직하게, 일반식(I')의 화합물은 Lb의 소수성 부위가 일반식(I')의 화합물의 결합에서 Tyr228과 상호작용하는 경우, Lb의 소수성 부위의 중심(centroid)(부분 구조에 포함되는 모든 중원자(heavy atom)중 X,Y, 및 Z 좌표(coordinate) 각각에 대한 평균을 계산하여 수득한 좌표; 이하, 중심으로 간단히 언급함) 및 Tyr228 측쇄의 중심사이의 거리는 6.9 내지 7.9Å 범위내이다.
[10-d] 화합물은 또한 상기 기재된 [10-a] 내지 [10-c]외에도 하기 조건 1) 내지 3)중 적어도 어느 하나를 추가로 충족시키는 FXa 억제 화합물이다.
1) 화합물이 FXa에 결합하는 경우, Lb의 소수성 부위는 S1 포켓의 Asp189와 정전기 상호작용을 부분적 또는 전체적으로 수행하지 않는다.
2) 화합물이 FXa에 결합하는 경우, Lb의 소수성 부위의 중심 위치는 S1 포켓에서 하기의 적어도 두개의 조건을 충족한다:
i) Cys191 골격 Cα원자로부터 3.6 내지 4.6Å 거리;
ii) Ser195 골격 Cα원자로부터 6.2 내지 7.2Å 거리;
iii) Ser214 골격 Cα원자로부터 5.5 내지 6.5Å 거리;
iv) Trp215 골격 Cα원자로부터 3.6 내지 4.6Å 거리;
v) Glu191 골격 Cα원자로부터 6.7 내지 7.7Å 거리;
vi) Cys220 골격 Cα원자로부터 5.8 내지 6.8Å 거리인 적어도 두개의 조건의 위치에서 S1 vhzp.
3) 화합물이 FXa에 결합하는 경우, La의 염기 부위를 포함하는 부분 구조의 중심 위치는 하기의 적어도 두개의 조건을 충족하다:
i) Tyr99 측쇄 중심으로부터 4.1 내지 5.5Å의 거리;
ii) Phe174 측쇄 중심으로부터 3.1 내지 4.5Å의 거리;
iii) Trp215 측쇄 중심으로부터 4.1 내지 5.5Å의 거리;
iv) Lys96 골격 카보닐 산소 원자로부터 4.1 내지 6.3Å의 거리; 및
v) Glu97 골격 카보닐 산소 원자로부터 3.5 내지 5.1Å의 거리;
4) La가 임의로 치환된, 5- 또는 6-원, 방향족 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹을 갖는다.
[11] 본 발명의 제 11면은 화합물이 FXa와 복합체(complex)를 형성하고 복합체가 결정 상태로 존재하는 경우, 일례 [10-a] 내지 [10-b]중 어느 하나의 결합 조건을 수행하는 FXa 억제 활성을 나타내는 화합물이고; 바람직하게, 화합물은 [10-d]의 결합 조건을 충족시키는 것이다.
[12] 본 발명의 제 12면은 하기 조건 모두를 충족시키는 화합물이다:
(1) 화합물과 FXa의 복합체가 결정 상태로 존재하는 경우, FXa의 S3 포켓[적어도 아미노산 잔기 Trp215, Phe174, Tyr99, Thr98, Glu97, 및 Lys96에 의해 형성된 공간]과 결합하는 염기성 부위를 포함하는 그룹을 갖고;
(2) 화합물과 FXa의 복합체가 결정 상태로 존재하는 경우, FXa의 S1 포켓[적어도 아미노산 잔기 Val213, Ser214, Trp215, Gly216, Glu217, Gly218, Cys220, Asp189, Ala190, Cys191, Gln192, Gly193, Asp194, Ser195, Gly226, Ile227, 및 Tyr228에 의해 형성된 공간]과 결합하는 소수성 부위를 갖고;
(3) 복합체가 결정 상태로 존재하는 경우, 상기 소수성 부위가 S1 포켓내 Tyr228 측쇄와 상호작용을 하지만, 활성 중심의 Ser195와는 공유 결합하지 않고;
(4) FXa에 대하여 억제 활성을 갖는 화합물 또는 그의 염이다.
[13] 본 발명의 제 13면은 유효성분으로서 본 발명의 제 8면 내지 제 12면에따른 적어도 하나의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물이다. 상기 조성물은 FXa 억제 활성을 갖고, 따라서, 상기 조성물은 제 2면에서 기재된 질환에 대한 예방 및/또는 치료제, 한편으로 제 3면에 기재된 FXa 억제제로서 유용하다.
[14] 본 발명의 제 14면은 유효성분으로 본 발명의 제 8면 내지 제 12면에 따른 적어도 하나의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이다.
[15] 본 발명의 제 15면은 본 발명의 제 14면에 따른 약제학적 조성물을 FXa 억제를 필요로 하는 포유동물에 투여함을 포함하는 것을 특징으로 하는 FXa 억제 방법이다. 바람직하게 상기 방법은 경구 투여에 의해 수행함을 특징으로 한다.
[16] 본 발명의 제 16면은 본 발명의 제 8면 내지 제 12면에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 그의 염과 FXa와의 복합체 결정이다.
[10] 내지 [16]에서 언급된 FXa 억제 활성과 관련하여, FXa에 대한 생물학적 분석(bioassay)에서 바람직한 선택으로서 IC50은 1μM 미만, 바람직하게 0.5μM 미만, 더욱 바람직하게 0.1μM 미만, 가장 바람직하게 0.01μM 미만으로 추가될 수 있다.
[17] 본 발명의 제 17면은:
[17-1]
(a) FXa 또는 그의 단편의 활성 부위에 경쟁적으로 결합하는 억제제을 동정하거나 설계하는데 유용한 파마코포어(pharmacophore)이고, 이는 하기 (a) 내지 (c) 모두를 충족시킨다:
(a) 억제제가 그의 소수성 부위에 의해 FXa의 S1 포켓에 결합하는 경우, 결합 방식을 규정하는 3차원 입체 파라미터(parameter)이고, S1 포켓내 Tyr228 측쇄와 상호작용을 유도하고;
(b) 억제제가 그의 염기성 부위에 의해 FXa의 S3 포켓에 결합하는 경우, 결합 방식을 규정하는 3차원 입체 파라미터이고;
(c) 억제제는 활성 중심의 Ser195와 공유결합하지 않는다.
Protein Data Base(PDB)에서 사용되는 키모트립신 번호로 Registrantion IDFXa의 아미노산 번호, 등록 번호: 1FAX로 나타냄을 주의하여야 한다(J.Biol.Chem.1996 Nov.22; 271(47): 29988-92).
본 발명의 파마코포어에 의해 정의된 S1 포켓에 결합하는 화합물의 일부의 구조는 Tyr228과의 상호작용은 필수적이고, Asp190와의 정전기적 상호작용은 필수조건이 아니라는 점에서 선행 기술의 DX-9065a 등과 명확하게 상이하다.
[17-b] [17-a]의 파마코포어에서,
[17-b1] Tyr228과의 상호작용은 소수성 부위의 부분을 구성하는 할로겐 원자, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 또는 메톡시 그룹(바람직하게 염소 원자 또는 브롬 원자)에 의해 매개된 상호작용이고;
[17-b2] Tyr228과의 상호작용에서, 소수성 부위의 중심 및 Tyr228 측쇄의 중심 사이의 거리는 6.9 내지 7.9Å 범위이고;
[17-b3] 파마코포어는 하기 조건 1) 내지 3)중 적어도 하나를 충족시키고:
1) 화합물이 FXa에 결합하는 경우, 소수성 부위가 S1 포켓의 Asp189와 정전기 상호작용을 부분적 또는 전체적으로 수행하지 않고;
2) 화합물이 FXa에 결합하는 경우, 소수성 부위의 중심 위치는 S1 포켓에서 하기의 적어도 두개의 조건을 충족하고;
i) Cys191 골격 Cα원자로부터 3.6 내지 4.6Å 거리;
ii) Ser195 골격 Cα원자로부터 6.2 내지 7.2Å 거리;
iii) Ser214 골격 Cα원자로부터 5.5 내지 6.5Å 거리;
iv) Trp215 골격 Cα원자로부터 3.6 내지 4.6Å 거리;
v) Glu217 골격 Cα원자로부터 6.7 내지 7.7Å 거리;
vi) Cys220 골격 Cα원자로부터 5.8 내지 6.8Å 거리이고;
3) 화합물이 FXa에 결합하는 경우, La의 염기 부위를 포함하는 부분 구조의 중심 위치는 하기의 적어도 두개의 조건을 충족한다:
i) Tyr99 측쇄 중심으로부터 4.1 내지 5.5Å의 거리;
ii) Phe174 측쇄 중심으로부터 3.1 내지 4.5Å의 거리;
iii) Trp215 측쇄 중심으로부터 4.1 내지 5.5Å의 거리;
iv) Lys96 골격 카보닐 산소 원자로부터 4.1 내지 6.3Å의 거리; 및
v) Glu97 골격 카보닐 산소 원자로부터 3.5 내지 5.1Å의 거리; 또는
[17-b4] 파마코포어는 [17-b3]에 조건 1) 내지 3) 모두를 충족시킨다.
[18] 본 발명의 제 18면은
[18-a] FXa 또는 그의 단편의 활성 부위에 경쟁적으로 결합하는 억제제을 동정하거나 설계하고(여기에서, 활성 부위의 3차원-입체 구조에 대한 정보를 컴퓨터 시스템으로 제공하여 억제제를 조사한다); 하기 조건 모두를 충족하는 방식으로 FXa에 결합한다고 가정된 화합물을 동정하고;
(a) 화합물이 그의 부위에 의해 S1 포켓과 결합하고 상기 부위는 Tyr228과 상호작용하고,
(b) 화합물이 그의 염기성 부위에 의해 활성 부위의 S3 포켓 내부와 결합하고,
(c) 화합물이 Ser195와 공유결합하지 않으며;
화합물을 FXa 억제 활성을 측정할 수 있는 생물학적 분석하여 분석에서 화합물이 FXa 억제 활성을 나타내는지를 결정하는 방법; 및
[18-b] 바람직하게, 하기 기재되는 표 A(도 33 내지 36)의 좌표에 의해 정의된, 활성 부위를 포함하는 FXa 분자의 3차원 구조 정보를 컴퓨터 시스템에 제공하고; 컴퓨터 시스템에 상기 활성 부위의 3차원 구조를 도시화하고; 시험 화합물의 3차원 구조를 활성 부위의 3차원 구조상에 오버레이(overlay)하여 시험 화합물의 3차원 구조를 하기 조건:
a) 소수성 부위를 S1 포켓에 배치시켜 소수성 부위가 Tyr228과 상호작용하게 하고;
b) 염기성 부위를 S3 포켓에 배치하고;
c) 화합물은 Ser195와 공유결합하지 않는, 이 모두를 충족시키도록 배치하고; 시험 화합물의 3차원 구조가 활성 부위와 공간적으로 일치(fit)하는지를 평가하고; 공간적으로 활성 부위와 일치하는 화합물을 제조하고; 화합물을 FXa 억제 활성을 측정할 수 있는 생물학적으로 분석하여 분석에서 FXa 억제 활성을 나타내는 시험 화합물을 결정하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는, 일면 [18-a]의 범위내의 억제제 동정 방법; 또는
[18-c] 또한, 하기 결합 조건:
a) 화합물이 그의 소수성 부위에 의해 S1 포켓과 결합하고 상기 부위는 Tyr228과 상호작용하고,
(b) 화합물이 그의 염기성 부위에 의해 활성 부위의 S3 포켓 내부와 결합하고,
(c) 화합물이 Ser195와 공유결합하지 않는다는 조건을 충족시키는 화합물에 대하여 FXa 또는 그의 단편의 3차원 구조 정보을 사용하여 컴퓨터상에서 평가를 수행하는 것을 특징으로 약물 설계 방법; 또는
[18-d] 일면 [18-a] 내지 [18-c]의 범위내 범위에서,
[18-d1] Tyr228과의 상호작용이 소수성 부위의 일부를 구성하는 할로겐 원자, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 또는 메톡시 그룹(바람직하게 염소 원자 또는 브롬 원자)에 의해 매개된다는 조건에 기초하여 동정 또는 분자 설계를 수행하는 방법; 또는
[18-d2] Tyr228과의 상호작용에서, 소수성 부위의 중심 및 Tyr228 측쇄의 중심 사이의 거리는 6.9 내지 7.9Å 범위라는 조건에 기초하여 동정 또는 분자 설계를 수행하는 방법; 또는
[18-d3] 하기 조건:
1) 화합물이 FXa에 결합하는 경우, 소수성 부위가 S1 포켓의 Asp189와 정전기 상호작용을 부분적 또는 전체적으로 수행하지 않는다.
2) 화합물이 FXa에 결합하는 경우, 소수성 부위의 중심 위치는 하기의 적어도 두개의 조건을 충족한다:
i) Cys191 골격 Cα원자로부터 3.6 내지 4.6Å 거리;
ii) Ser195 골격 Cα원자로부터 6.2 내지 7.2Å 거리;
iii) Ser214 골격 Cα원자로부터 5.5 내지 6.5Å 거리;
iv) Trp215 골격 Cα원자로부터 3.6 내지 4.6Å 거리;
v) Glu217 골격 Cα원자로부터 6.7 내지 7.7Å 거리;
vi) Cys220 골격 Cα원자로부터 5.8 내지 6.8Å 거리이고;
3) 화합물이 FXa에 결합하는 경우, La의 염기 부위를 포함하는 부분 구조의 중심 위치는 하기의 적어도 두개의 조건을 충족한다:
i) Tyr99 측쇄 중심으로부터 4.1 내지 5.5Å의 거리;
ii) Phe174 측쇄 중심으로부터 3.1 내지 4.5Å의 거리;
iii) Trp215 측쇄 중심으로부터 4.1 내지 5.5Å의 거리;
iv) Lys96 골격 카보닐 산소 원자로부터 4.1 내지 6.3Å의 거리; 및
v) Glu97 골격 카보닐 산소 원자로부터 3.5 내지 5.1Å의 거리;
중 적어도 하나를 충족시키는 FXa 억제 화합물의 동정 또는 분자 설계를 수행하는 방법; 또는
[18-d4] 조건 1) 내지 3) 모두를 충족하는 조건하에서 일면 {18-d3]의 범위내 동정 또는 분자 설계를 수행하는 방법; 또는
[18-e] S1 포켓에 결합한 그룹과 S3 포켓에 결합한 그룹(예를 들면, 일반식(I')에서 La 및 Lb)을 연결하는 교차-결합 그룹인 경우, 스피로 결합을 갖는 환이 교차-연결 그룹 그 자체의 구조 변경을 억제하기 위한 수단으로서 제공되는, 일면 [18-a] 내지 [18-d]에 따른 억제제의 동정 또는 분자 설계를 수행하는 방법; 또는
[18-f] 일면 [18-a] 내지 [18-e]에 따른 억제제의 동정 또는 분자 설계를 수행하는 방법에 의해 동정되거나 설계되는 화합물, 또는 (상기 방법에 의해 동정 또는 설계될 수 있는 화합물)을 위해 개조된(adapt) 화합물이고, 이는 생물학적 분석에 의한 측정에서 1μM 미만의 IC50으로 FXa 억제 활성을 가지며, 본 발명의 출원시 공지된 바 없는 화합물; 또는
[18-g] 일면 [18-a] 내지 [18-e]에 따른 억제제의 동정 또는 분자 설계를 수행하는 방법에 의해 동정되거나 설계된 적어도 하나의 화합물, 또는 상기 방법을 위해 개조된 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로서 포함하는 약제학적 조성물이고, 상기 약제학적 조성물은 생물학적 분석에 의한 측정에서 1μM 미만의 IC50으로 FXa 억제 활성을 가지며, 1) 본 발명의 출원시 공지된 바 없거나 2) 본 발명의 출원시 공지된 바 있으나 그의 생물학적 활성은 공지된 바 없는 약제학적 조성물; 또는
[18-h] 일면 [18-a] 내지 [18-e]에 따른 억제제의 동정 또는 분자 설계를 수행하는 방법에 의해 동정되거나 설계된 적어도 하나의 화합물, 또는 상기 방법을 위해 개조된 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로서 포함하는 FXa 억제제이고, 상기 FXa 억제제는 생물학적 분석에 의한 측정에서 1μM 미만의 IC50으로 FXa 억제 활성을 가지며, 1) 본 발명의 출원시 공지된 바 없거나 2) 본 발명의 출원시 공지된 바 있으나 그의 생물학적 활성은 공지된 바 없는 FXa 억제제이다.
일면 [18-f] 내지 [18-h]에서 사용되는 화합물은 바람직하게 0.5μM 미만, 더욱 바람직하게 0.1μM 미만, 및 가장 바람직하게 0.0 1μM 미만의 IC50으로 FXa 억제 활성을 갖는 것임을 주의하여야 한다.
상기 기재된 모든 일면에서, 표현 "화합물"은 또한 "그의 약제학적으로 허용가능한 염"을 포함한다고 간주되어야 한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소원자를 포함할 수 있고, 본 발명의 화합물은 기하 이성체, 토오토머(tautomer), 광학 이성체 또는 다른 입체이성체의 혼합물 또는 분리 산물일 수 있다. 그러한 입체이성체의 분리 또는 정제는 본 분야에서 통상 사용되는 기술, 예를 들면, 선택적 결정 또는 칼럼 크로마토그래피를 사용하는 광학 분할, 또는 비대칭 합성을 사용하여, 본 분야의 기술에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물(I)은 치환기 유형에 따라, 그의 산부가염의 형태일 수 있고, 화합물(I)은 또한 염기를 갖는 염의 형태일 수 있다. 그러한 염은 약제학적으로 허용가능한 염이면 특별히 제한되지 않고, 염의 예로서 염산, 브롬화 수소산,요오드산, 황산, 질산, 인산, 또는 다른 무기산; 또는 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산 포름산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 만델산(mandelic acid), 또는 다른 유기 카복실 산; 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 또는 다른 유기 황산; 또는 아스파르트산, 글루탐산, 또는 다른 산성의 아미노산과의 산부가염; 및 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 또는 다른 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 염기; 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 피리딘, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 또는 다른 유기 염기와의 염; 암모늄염을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물의 염은 또한 모노-염, 디-염, 및 트리-염을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 측쇄상의 치환기의 유형에 따라 산부가염 및 염기와의 염을 동시에 포함한다.
또한, 본 발명은 또한 화합물(I)의 수화물 및 화합물(I)의 약제학적으로 허용가능한 용매화물 및 동질이상 결정형(crystalline polymorphic form)을 포함한다. 본 발명을 하기에 기재되는 실시예에서 언급하는 화합물로 제한하는 것이 아니며, 일반식(I)으로 나타낸 스피로 결합을 갖는 모든 트리사이클릭 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 발명의 범위내 포함된다는 것을 고려하여야 할 것이다.
그러한 경우가 또한 일반식 (I'), (Im), (V), (VI), (Ik), (I-a'), (I''), (I''') 등에 적용된다는 것을 이해하여야 할 것이다.
[방법 방법]
일반식(I)으로 나타낸 본 발명의 화합물 및 관련 화합물을 하기 기재된 제조 방법에 의해 제조할 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 하기 <방법 방법 1>, <방법 방법 2>, <방법 방법 3>, <방법 방법 4> 및 그의 설명에서 일반식(I), 일반식(I-a), 일반식(I-a'), 일반식(I-a-1), 일반식(I-a-2), 일반식(I-b), 일반식(Ik), 일반식(Ik'), 일반식(II), 일반식(II-a), 일반식(II-b), 일반식(II-c), 일반식(II-d), 일반식(II-e), 일반식(IIk), 일반식(II-1), 일반식(II-2), 일반식(II-3), 일반식(II-4) ,일반식(II-5), 일반식(II-6), 일반식(II-7), 일반식(II-8), 일반식(II-9), 일반식(II-10), 일반식(II-11), 일반식(II-12), 일반식(III), 일반식(IIIk), 일반식(III-1), 일반식(III-2), 일반식(III-3), 일반식(III-4), 일반식(III-5), 일반식(IIIk-1), 일반식(IIIk-2), 일반식(IIIk-3), 일반식(IIIk-4), 일반식(IIk-5), 일반식(IIIk-6), 일반식(IIIk-7), 일반식(IIIk-8), 일반식(IIIk-9), 일반식(IV), 일반식(V), 및 일반식(VI)의 화합물, 및 그의 염에서 A,B,D,Q,T,X,Y,Z, l,m,n, 및 r은 일반식(I)에 대하여 정의된 바와 같다. 상기 기재된 각 화합물에서, 환중 측쇄 및 알킬렌 그룹은 일반식(I)에 대하여 정의된 치환기로 임의로 치환된다.
달리 언급하지 않는 한, 제조 방법에서 W는 이탈 그룹 또는 상기 기재된 이탈 그룹으로 전환될 수 있는 그룹을 나타낸다. J는 p-메톡시벤질 그룹과 같은 티올 보호 그룹을 나타낸다. "k"로 표시된 일반식(Ik) 내지 (IIIk-9)의 중간체 화합물에서 P1및 P2는 이미노 그룹(-NH-)의 보호 그룹을 나타낸다. 이미노 그룹(-NH-)의 보호 그룹의 예로서 벤질 그룹과 같은 아르알킬 그룹; 아세틸 그룹과 같은 아실 그룹; 벤질옥시카보닐 및 t-부틸옥시카보닐과 같은 알콕시카보닐 그룹을 포함한다. P1및 P2가 이미노 그룹(-NH-)의 보호 그룹인 경우, 보호 그룹의 종류 또는 탈보호 조건을 적절히 선택하여 독립적 또는 동시에 보호 그룹을 제거하여 탈보호화 할 수 있고, 보호 그룹 등은 또한 재도입될 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 제조 방법에 사용되는 반응 조건은 하기와 같다. 반응 온도는 -78℃ 내지 용매-환류 온도의 범위이고, 반응 시간은 반응의 진행에 필요한 충분한 시간이다. 반응에 포함되지 않는 용매는 톨루엔 및 벤젠과 같은 탄화수소 용매; 물, 메탄올, DFM, 및 DMSO와 같은 극성 용매; 트리에틸아민 및 피리딘과 같은 염기성 용매; 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 및 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐 용매; 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 및 디옥산과 같은 에테르 용매, 및 그의 혼합물중 어느 것일 수 있고; 사용되는 용매는 반응 조건에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 염기는 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 및 수소화나트륨과 같은 무기 염기; 또는 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디알킬아니린, 및 리튬 디이소프로필아미드와 같은 유기 염기중 어느 것일 수 있고; 산은 염산, 황산과 같은 무기산; 메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산과 같은 유기산중 어느 것일 수 있다. 염기 및 산이 상기 언급된 것으로 제한될 필요는 없다.
본 발명의 화합물 또는 그의 염인 일반식(I) 및 일반식(Ik)로 나타낸 화합물은 <방법 방법 1>, <방법 방법 2>, <방법 방법 3>, <방법 방법 4>에 의해 공지되었거나 상업적으로 이용가능한 화합물로부터 용이하게 제조할 수 있는 일반식(II), 일반식(IIk), 일반식(III), 일반식(IIIk), 일반식(III-3), 일반식(III-4), 일반식(III-6), 일반식(IV), 일반식(V), 또는 일반식(VI)로 나타낸 화합물 또는 그의 염으로부터 제조할 수 있다.
다음으로, 제조 방법을 설명한다. 그러나, 본 발명은 하기 기재되는 방법으로 제한하는 것은 아니다.
<제조 방법 1>
하기 식(I-a)의 화합물 또는 그의 염은 하기 기재되는 방법에 의해 제조될 수 있다:
상기 식에서,
A,B,D,Q,T,X,Y,Z, l,m,n, 및 각 알킬렌 쇄의 치환기는 상기 정의된 바와 같고; r은 1이다.
상업적으로 이용가능하거나 상업적으로 이용가능한 화합물로부터 용이하게 유도되는 하기 일반식(II) 및 일반식(III)의 화합물을 문헌[예를 들면, Journal of Medicinal Chemistry vol.19, page 436, 1976; Journal of American Chemical Society vol. 19, page 107, page 7776, 1985; or Journal of Organic Chemistryvol. 63,page 1732, 1998]에 기재된 공지된 방법에 따라, 바람직하게 산 촉매의 존재 또는 부재하에, 바람직하게 p-톨루엔설폰산의 존재하에 용매를 위해 톨루엔을 사용하여 반응시킬 수 있다. 반응은 0℃ 내지 용매 환류 온도 범위, 바람직하게 용매 환류 온도에서 반응 진행에 필용한 충분한 시간, 바람직하게 2 내지 6시간동안 활성화되어 일반식(I-a)의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있다. 치환기 Z와 관련하여, 카보닐 그룹 및 티오카보닐 그룹사이의 상호전환(interconversion) 또는 메틸렌 그룹으로의 전환은 필요한 경우, 공지된 방법, 예를 들면, ["Shinjikkenkagakukouza 14 Synthesis and Reacion of Organic Compounds [III]", page 1817, 1978, Maruzen]에 기재된 방법에 의해 수행될 수 있다.
상기 식에서
A,B,D,Q,T,X,Y,l,m,n, 및 W, 및 각 알킬렌 쇄의 치환기는 상기 정의된 바와 같고; r은 1이며; Z는 카보닐 그룹 또는 티오카보닐 그룹이다.
다음, 출발 화합물인 일반식(II) 및 일반식(III)의 ◎바물을 제조하는 통상의 방법을 설명한다.
<1> 하기 일반식(II)의 화합물의 제조 방법:
상기 식에서,
A,B,X,Y,l, 및 m, 및 각 알킬렌 쇄의 치환기는 상기 정의된 바와 같다.
1-1) l이 1이고 m이 0인 경우.
Y가 O(산소 원자)인 경우, 화합물은 예를 들면, 하기 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
<단계 II-1-1>
상업적으로 이용가능하거나 상업적으로 이용가능한 화합물로부터 용이하게 유도되는 일반식(II-1)의 화합물 또는 그의 염을 문헌[예를 들면, "Shinjikkenkagakukouza 14 Synthesis and Reacion of Organic Compounds [III]", page 1455, 1978, Maruzen]에 기재된 공지된 방법에 따라 반응시켜 일반식(II-2) 또는 그의 염을 제조할 수 있다:
<단계 II-1-2>
이후 일반식(II-2)의 화합물 또는 그의 염을 문헌[예를 들면, "Shinjikkenkagakukouza 14 Synthesis and Reacion of Organic Compounds [III]",page 1332, 1978, Maruzen]에 기재된 공지된 방법에 따라 환원시켜 일반식(II-a)의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있다:
일반식(II-a)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 또다른 방법을 설명한다.
<단계 II-2-1>
일반식(II-1)의 화합물 또는 그의 염을 문헌[예를 들면, "Shinjikkenkagakukouza 14 Synthesis and Reacion of Organic Compounds [III]", page 594, 1977, Maruzen]에 기재된 공지된 방법에 따라 반응시켜 일반식(II-3)의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있다:
<단계 II-2-2>
<단계 II-2-1>에서 수득한 일반식(II-3)의 화합물 또는 그의 염을 문헌[예를 들면, Synthesis, page 629, 1984]에 기재된 공지된 방법에 따라 반응시켜 일반식(II-a)의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있다.
Y가 S(황 원자)인 경우, 화합물은 예를 들면, 하기 기재된 제조 방법에 따라 제조될 수 있다.
<단계 II-3-1>
상업적으로 이용가능하거나 상업적으로 이용가능한 화합물로부터 용이하게 유도되는 하기 일반식(II-4)의 화합물(여기에서, R은 메틸, 에틸, 프로필, 및 t-부틸 과 같은 C1-6알킬 그룹 및 벤질 그룹과 같은 아르알킬 그룹이다) 또는 그의 염 일반식(II-1)의 화합물 또는 그의 염을 문헌[예를 들면, JP09510700]에 기재된 공지된 방법에 따라 반응시켜 하기 일반식(II-5)의 화합물(여기에서, R은 (II-4)에서의 R과 동일하고; J는 p-메톡시벤질 그룹과 같은 보호 그룹이다) 또는 그의 염을 제조할 수 있다:
<단계 II-3-2>
<단계 II-3-1>에서 수득된 일반식(II-5)의 화합물 또는 그의 염 및 암모니아 또는 임의로 보호된 아민을 통상의 아미드화(amidation)을 위해 반응시켜 일반식(II-6)의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있다:
<단계 II-3-3>
이후 <단계 II-3-2>에서 수득한 일반식(II-6)의 화합물 또는 그의 염을 연속하여 문헌[예를 들면, "Shinjikkenkagakukouza 14 Synthesis and Reacion of Organic Compounds [III]", page 1332, 1978, Maruzen]에 기재된 공지된 방법에 따라 환원시켜 일반식(II-7)의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있다:
<단계 II-3-4>
이후 <단계 II-3-3>에서 수득한 일반식(II-7)의 화합물 또는 그의 염을 연속하여 문헌[예를 들면, "Shinjikkenkagakukouza 14 Synthesis and Reacion of Organic Compounds [III]", page 1332, 1978, Maruzen]에 기재된 공지된 방법에 따라 티오 보호 그룹의 통상 탈보호화를 위해 반응시켜 일반식(II-b)의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있다:
1-2) l이 0.1 또는 2이고 m이 1 또는 2인 경우
Y가 O(산소 원자)인 경우, 화합물은 예를 들면 하기 기재되는 제조 방법에 의해 제조될 수 있다.
<단계 II-4-1>
상업적으로 이용가능하거나 상업적으로 이용가능한 화합물로부터 용이하게유도되는 하기 일반식(II-8)의 화합물 또는 그의 염 일반식(II-1)의 화합물 또는 그의 염을 문헌[예를 들면, "Shinjikkenkagakukouza 14 Synthesis and Reacion of Organic Compounds [III]", page 331, 19778, Maruzen]에 기재된 공지된 방법에 따라 반응시켜 하기 일반식(II-9)의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있다:
<단계 II-4-2>
<단계 II-4-1>에서 수득한 일반식(II-9)의 화합물 또는 그의 염을 연속하여 염기의 존재하에 반응에 포함되지 않는 용매중 에틸 시아토아세테이트, 에틸 니트로아세테이트, 에틸 말로네이트 모노아미드 또는 에틸 시아노프로피오네이트와 같은 활성 메틸렌 화합물과 반응시켜 일반식(II-10)의 화합물(여기에서, E는 니트로 그룹, 시아노 그룹, 또는 아미드 그룹을 나타내고; R은 일반식(II-4)에서 정의된 R과 동일하다) 또는 그의 염을 제조할 수 있다:
<단계 II-4-3>
<단계 II-4-2>에서 수득한 일반식(II-10)의 화합물 또는 그의 염을 연속하여 문헌[예를 들면, "Shinjikkenkagakukouza 14 Synthesis and Reacion of Organic Compounds [III]", page 1332, 1978, Maruzen]에 기재된 공지된 방법에 따라 환원시켜 일반식(II-c)의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있다:
Y가 아미드 그룹(-NH-)인 경우, 화합물은 예를 들면, 하기 기재되는 제조 방법에 의해 제조될 수 있다.
<단계 II-5-1>
<단계 II-4-3>에서 수득한 일반식(II-c의 화합물 또는 그의 염을 반응에 포함되지 않는 용매중 디에틸 아조디카복실레이트(DEAD)으로 통상 표시되는 아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀 또는 트리부틸포스핀과 같은 포스포러스 화합물과 반응시켜 하이드록실 그룹을 활성화시키고, 생성된 산물을 프탈이미드와 반응시켜 일반식(II-11)의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있다:
<단계 II-5-2>
<단계 II-5-1>에서 수득한 일반식(II-11)의 화합물 또는 그의 염을 연속하여 탈보호화하여 일반식(II-d)의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있다:
Y가 이미노 그룹(-NH-)인 경우, 화합물은 예를 들면, 하기 기재되는 교대 제조 방법에 따라 제조될 수 있다.
<단계 II-6-1>
일반식(II-2)의 화합물 또는 그의 염을 문헌[예를 들면, "Synthesis", page 832, Scheme 2, 1994]에 기재된 공지된 방법에 따라 반응시켜 일반식(II-12)의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있다:
<단계 II-6-2>
<단계 II-6-1>에서 수득한 일반식(II-12)의 화합물 또는 그의 염을 <단계 II-1-2>에 따라 환원시켜 일반식(II-e)의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있다:
이후, 일반식(II-12)의 화합물 또는 그의 화합물을 제조하는 또다른 방법을설명한다.
<단계 II-6-3>
일반식(II-1)의 화합물 또는 그의 염을 문헌[예를 들면, DE4405140, Scheme 1(Reaction i))에 기재된 공지된 방법에 따라 반응시켜 일반식(II-12)의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있다.
선행 단계에서, 예를 들면, 출발 물질 (II-1) 또는 (II-8)에 대하여 일치하는 치환기를 갖는 상업적으로 이용가능한 화합물을 사용하거나; 합성법에서 통상 사용되는 공정에 의해 일치하는 치환기를 출발 물질내로 도입하거나; 메틸렌 화합물과의 반응에 앞서 <단계 II-4-1>의 활성 메틸렌 화합물을 적절하게 치환된 유도체로 전환시키거나; (II-2) 또는 (II-4)의 시아노 그룹을 아미드 그룹으로 환원시키고, 원하는 바와 같이 카보닐 그룹으로 전환시키고/거나 변형시키거나; 필요한 경우, 치환기를 일반식(II)의 화합물로 직접 도입시켜, 치환기를 알킬렌 쇄로 도입시킬 수 있다.
바람직한 치환기 D와 관련하여, D는 하기 기재되는 D의 합성을 위해 사용되는 방법에 따라 도입될 수 있다.
<2> 일반식(III)의 화합물의 제조 방법:
<단계 III-1-1>
상업적으로 이용가능하거나 상업적으로 이용가능한 화합물로부터 용이하게 유도되는 하기 일반식(III-1)의 화합물(여기에서, n은 1 또는 2이다) 또는 그의 염, 및 상업적으로 이용가능하거나 상업적으로 이용가능한 화합물로부터 용이하게 유도되는 하기 일반식(III-2)의 화합물(여기에서, W,Q, 및 T는 상기 기재된 바와 같다) 또는 그의 염을 연결(fuse)하여 일반식(III-3)의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있다. T가 설포닐 그룹이고 W가 염소 원자인 경우, 예를 들면, 반응은 0℃내지 실온의 범위, 및 바람직하게 실온에서 2 내지 12시간동안 트리에틸아민의 존재하에 메틸렌 클로라이드중에서 수행될 수 있다:
<단계 III-1-2>
<단계 III-1-1>에서 수득한 일반식(III-3)의 화합물 또는 그의 염은 염기의 존재하에 반응에 포함되지 않는 용매중에서 일반식(III-4)의 화합물 또는 그의 염으로 나타내 알킬화제와 반응시켜 일반식(III)의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수있다:
이후, 일반식(III)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 또다른 방법을 설명한다.
<단계 III-2-1>
상업적으로 이용가능한 일반식(III-1)의 화합물(여기에서, n은 1 또는 2이다) 또는 그의 염을 <단계 III-1-2>의 방법에 따라 반응시켜 일반식(III-5)의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있다:
<단계 III-2-2>
<단계 III-2-1>에서 수득한 일반식(III-5)의 화합물 또는 그의 염을 <단계 III-1-1>의 방법에 따라 일반식(III-2)의 화합물 또는 그의 염과 축합하여일반식(III)의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있다:
일반식(III)중 카보닐 그룹은 필요한 경우 보호될 수 있고, 보호 그룹은 적절한 단계에서 제거될 수 있다는 것을 주의하여야 한다.
일반식(III)의 화합물을 제조하는 방법에서, 치환기는 예를 들면, 출발 물질(III-1) 또는 (III-4)에 대하여 일치하는 치환기를 갖는 상업적으로 이용가능한 화합물을 사용하거나; 문헌에 기재된 공지 방법에 의해 출발 물질내로 일치하는 치환기를 도입하여, 치환기는 알킬렌 쇄에 도입될 수 있다.
<제조 방법 2>
하기 일반식(I-b)의 화합물 또는 그의 염은 하기 기재되는 방법에 의해 제조될 수 있다:
상기 식에서 A,B,Q,T,X,Y,A,l,m, 및 n은 상기 기재된 바와 같다.
<단계 1>
<제조 방법 1>에 기재된 방법의 제조된 일반식(II)의 화합물 또는 그의 염및 상업적으로 이용가능하거나 상업적으로 이용가능한 화합물로부터 용이하게 유도되는 하기 일반식(IV)의 화합물을 <제조 방법 1>의 방법에 따라 반응시켜 일반식(V)의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있다:
상기 식에서,
A,B,X,Y,l, 및 m, 및 각 알킬렌 쇄의 치환기는 상기 정의된 바와 같고; R은 수소 원자, C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 하이드록실 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-6알킬 그룹(특히, 메틸 그룹 또는 에틸 그룹)이거나; 두개의 R은 함께 C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 하이드록실 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 C2-4알킬렌 그룹(특히, 1,2-에틸렌 그룹 또는 1,3-프로필렌 그룹)이다.
<단계 2>
<단계 1>에서 수득한 일반식(V)의 화합물 또는 그의 염 및 <제조 방법 1>에 기재된 방법에 따라 제조된 일반식(III-3)의 화합물(여기에서, Q,T,W,Z,및 n, 및 각 알킬렌 쇄의 치환기는 상기 기재된 바와 같다) 또는 그의 염을 반응시켜일반식(VI)의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있다:
일반식(III-3)의 화합물 또는 그의 염에서 Z가 카보닐 그룹 또는 티오카보닐 그룹이고, W가 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 또는 알콕시 그룹인 경우, 일반 펩티드에서 아미드화가 수행된다. 예를 들면, W가 하이드록실 그룹인 경우, 전환을 위해 N,N-디클로헥실카보디이미드와 같은 축합제의 존재하에 2,4,5-트리클로로페놀, 펜타클로로페놀, 2-니트로페놀, 또는 4-니트로페놀과 같은 페놀, 또는 N-하이드록시숙신이미드, N-하이드록시-5-노르보르네네-엔도-2,3-디카복시이미드 또는 N-하이드록시피페리딘과 같은 N-하이드록시 화합물을 활성 에스테르형으로 축합시키고, 반응시킨다.
또한, 이소부틸클로로포름에이트와 같은 할로겐화된 아실 화합물과 반응시켜 혼합된 산 무수물을 제조한 후 반응을 수행할 수 있다. 또한 N,N-디사이클로헥실카보디이미드, 디페닐포스포르산 아지드 또는 디에틸 시아노포스페이트와 같은 펩티드 축합화만을 사용하여 반응을 또한 촉진시킬 수 있다.
일반식(III-3)의 화합물 또는 그의 염에서 Z가 메틸렌 그룹인 경우, 반응에 포함되지 않는 용매중에서 일반 N-알킬화는 촉진되어 일반식(VI)의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있다.
또한, W가 하이드록실 그룹인 경우, 일반식(III-3)의 화합물은 트리페닐포스핀 또는 트리부틸포스핀과 같은 포스포러스 화합물 및 통상 디에틸 아조디카복실렝리트로 표시되는 아조디카복실레이트를 사용하여 활성화될 수 있고, 연속하여 반응에 포함되지 않는 용매중에서 반응한다:
상기 식에서, A,B,Q,T,X,Y,Z,l, m, 및 n 및 각 알킬렌 쇄의 치환기는 상기 정의된 바와 같고; R은 일반식(IV)에서 정의된 R과 동일하다.
<단계 3>
<단계 2>에서 수득한 일반식(VI)의 화합물(여기에서, A,B,Q,T,X,Y,Z,l, m, 및 n 및 각 알킬렌 쇄의 치환기는 상기 정의된 바와 같고; R은 일반식(IV)에서 정의된 R과 동일하다) 또는 그의 염을 문헌[예를 들면, JP09316059]에 기재된 공지 방법에 따라, 산 촉매의 존재, 바람직하게 p-톨루엔설폰산의 존재하에, 반응에 포함되지 않는 용매, 바람직하게 용매로서 톨루엔을 사용하여 반응시켜 일반식(I-b)의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있다. 반응 온도는 바람직하게 70℃ 내지 80℃ 범위이고, 반응 시간은 바람직하게 1 내지 2시간 범위이다. 치환기 Z와 관련하여, 카보닐 그룹 또는 티오카보닐 그룹사이의 상호전환 또는 메틸렌 그룹으로의 전환은 필요한 경우, 공지된 방법, 예를 들면, 문헌["Shinjikkenkagakukouza 14 Synthesis and Reacion of Organic Compounds [III]", page 1817, 1978, Maruzen]에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다:
상기 식에서, A,B,Q,T,X,Y,Z,l, m, 및 n 및 각 알킬렌 쇄의 치환기는 상기 정의된 바와 같고; R은 일반식(IV)에서 정의된 R과 동일하다.
<제조 방법 3>
일반식(I-a)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 또다른 방법을 하기에 설명한다.
<제조 방법 2>에서 제조된 하기 일반식(I-b)의 화합물 또는 그의 염을 식에서 이중 결합의 환원을 위해 반응시켜 일반식(I-a)의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있다. 환원 방법의 예로서 나트륨, 칼슘 및 알루미늄과 같은 금속 또는 금속 염에 의한 환원; 디이소프로필 알루미늄 하이드라이드와 같은 금속 하이드라이드에 의한 환원; 소듐 보로하이드라이드와 같은 금속 하이드랄이드 복합체에 의한 환원; 디보란 또는 치환된 보란에 의한 친전자성(electrophilic) 환원; 및 금속 촉매를 사용하는 촉매적 할로겐화를 포함한다. 사용되는 반응 용매는 반응에 포함되지 않는 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 또는 메탄올 또는 그의 혼합물을 포함하고, 반응은 -78℃ 내지 환류 온도에서 반응의 진행에 필요한 충분한 시간동안 수행한다:
상기 식에서, A,B,D,Q,T,X,Y,Z,l, m,n 및 r 및 각 알킬렌 쇄의 치환기는 상기 정의된 바와 같다.
<제조 방법 4>
하기 일반식(Ik)의 화합물 또는 그의 염을 하기 기재되는 방법에 의해 제조할 수 있다:
상기 식에서, D,P1,P2,Y,Z,l,m,n 및 r, 및 각 알킬렌 쇄의 치환기는 상기 정의된 바와 같다.
<1> 일반식(Ik)의 화합물의 제조 방법
(골격 형성 반응(skeleton forming reaction)
<단계 1>
상업적으로 이용가능하거나 상업적으로 이용가능한 화합물로부터 용이하게 유도되는 일반식(IIk) 및 일반식(IIIk)의 화합물 또는 그의 염을 <제조 방법 1>에 따라 반응시켜 일반식(Ik)의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있다:
상기 식에서, D,P1,P2,W,Y,Z,l,m, 및 n, 및 각 알킬렌 쇄의 치환기는 상기 정의된 바와 같고; r은 1이다.
<단계 2>
반응은 <단계 1>에 따라 <제조 방법 1>에 기재된 반응 용매, 또는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 또는 1,2-디클로로에탄, 바람직하게 클로로포름을 사용하여 촉진될 수 있고, 일반식(Ik')의 화합물이 제조된다:
상기 식에서, D,P1,P2,W,Y,Z,l,m, 및 n, 및 각 알킬렌 쇄의 치환기는 상기 정의된 바와 같고; r은 1이다.
<단계 3>
<단계 2>에서 제조된 일반식(Ik')의 화합물 또는 그의 염을 연속하여 <제조 방법 2><단계 2)에 따라 축합시켜 일반식(Ik)의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있다.
다음, 출발 화합물인 일반식(IIk) 및 일반식(IIIk)의 화합물의 통상의 제조 방법을 설명한다.
<2> 일반식(IIk)의 화합물의 제조 방법
상기 식에서, P1,Y,l,및 m, 및 각 알킬렌 쇄의 치환기는 상기 정의된 바와 같다.
일반식(IIk)의 화합물 또는 그의 염은 <제조 방법 1><일반식(II)>의 제조 방법에 따라 제조될 수 있다.
<3> 일반식(IIIk)의 화합물의 제조 방법.
상기 식에서, D,P2,W,Z, 및 n, 및 각 알킬렌 쇄의 치환기는 상기 정의된 바와 같고; r은 1이다.
일반식(IIIk)의 화합물 또는 그의 염은 <제조 방법 1><일반식(III)>의 제조 방법에 따라 제조될 수 있다.
일반식(IIIk)의 화합물은 또한 하기 기재되는 상이한 방법에 의해 제조될 수 있다.
<단계 IIIk-1-1>
상업적으로 이용가능하거나 상업적으로 이용가능한 화합물로부터 용이하게 유도되는 일반식(III-1) 및 일반식(IIIk-1)의 화합물(여기에서, n은 1 또는 2이다) 또는 그의 염을 에폭사이드의 개환(ring opening)과 관련된 친핵성 첨가를 위해 반응시켜 일반식(IIIk-2)의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있다:
<단계 IIIk-1-2>
<단계 IIIk-1-1>에서 수득한 일반식(IIIk-2)의 화합물 또는 그의 염을 보호 그룹 P2의 이미노 그룹(-NH-)으로의 통상의 도입를 위해 반응시켜 일반식(IIIk-3)의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있다:
<단계 IIIk-1-3>
이산화망간에 의한 산화; 산화크롬(VI) 또는 디크로메이트에 의한 크롬산 산화; 리드(lead) 테트라아세테이트에 의한 산화; 산소에 의한 산화; 활성화된 DMSO에 의한 산화; 통상 Dess-Martin제로 표시되는 고원자가의 요오드에 의한 산화; 하이포할로겐 산과 같은 할로겐 화합물 또는 그의 염에 의한 산화를 위한 반응에 포함되지 않는 용매중에서 <단계 IIIk-1-2>에서 수득한 일반식(IIIk-3)의 화합물 또는 그의 염을 반응시켜 일반식(IIIk)의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있다:
<단계 IIIk-2-1> 및 <단계 IIIk-2-2>
또한, 일반식(III-1)의 화합물 또는 그의 염은 일반식(IIIk-4) 및 그의 염을 통하여 <단계 IIIk-1-2> 및 <단계 IIIk-1-1>에 의해 반응하여 일반식(IIIk-3)의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있다:
<단계 IIIk-3-1> 및 <단계 IIIk-3-2>
또한, 일반식(III-2)의 화합물 또는 그의 염은 일반식(IIIk-5) 및 그의 염을 통하여 <단계 IIIk-1-3> 및 <단계 IIIk-1-2>에 의해 반응하여 일반식(IIIk)의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있다:
<단계 IIIk-4-1>
상업적으로 이용가능하거나 상업적으로 이용가능한 화합물로부터 용이하게 유도되는 일반식(IIIk-6) 또는 그의 염은 <제조 방법 1><단계 III-1-2>에 따라 반응하여 일반식(IIIk-7)의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있다:
<단계 IIIk-4-2>
<단계 IIIk-4-1>에서 수득한 일반식(IIIk-7>의 화합물 또는 그의 염 및 상업적으로 이용가능하거나 상업적으로 이용가능한 화합물로부터 용이하게 유도되는 일반식(IIIk-8)의 화합물 또는 그의 염을 <단계 IIIk-4-1>의 방법에 따라 축합하여 일반식(IIIk)의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있다:
W,Z, 및 n은 상기 정의된 바와 같고; W1은 이 반응에서 W1의 선택적 치환기로 W로 정의된 그룹으로부터 선택된 그룹이다.
<단계 IIIk-5-1>, <단계 IIIk-5-2> 및 <단계 IIIk-5-3>
또한, 일반식(IIIk-6)의 화합물 또는 그의 염은 일반식(IIIk-9) 및 그의 염을 통하여 <단계 IIIk-1-1> 및 <단계 IIIk-1-2>에 의해 반응하여 일반식(IIIk-3)의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있다.
또한, 일반식(IIIk-9)의 화합물은 <단계 IIIk-1-3>에 따라 산화시켜 일반식(IIIk-7)의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있다:
또한, -P2를 대신하여 -T-Q를 갖는 화합물, 예를 들면, -P2가 -T-Q인 일반식(IIIk-6)의 화합물, 또는 -P2가 -T-Q인 일반식(IIIk-4)의 화합물은 상기 기재된 대체 방법에 따라 사용하여 일반식(III)의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있다.
<제조 방법 4>에서, P1또는 P2는 A-B 또는 T-Q로의 연속된 전환을 위한 가장 적절한 단계에서 독립적으로 탈보호될 수 있다. A-B 또는 T-Q로의 전환은 하기에 설명한다.
또한, <제조 방법 4>를 사용하는 경우, P1이 A-B-이고 P2가 A-B 또는 -T-Q인 일반식(I-a)의 화합물 또는 그의 염은 하기 일반식(I-a')의 화합물 또는 그의 염을 제조한 후 축합하여 제조될 수 있다:
상기 식에서, A,B,D,Q,T,X,Y,Z, l,m,n, 및 w, 및 각 알킬렌 쇄의 치환기는 상기 기재된 바와 같고; r은 1이며; Z는 카보닐 그룹 또는 티오카보닐 그룹이다.
앞에서, 본 발명의 화합물의 골격의 제조 방법은 상세히 기재되었다.
다음, 치환기 D, A-B, 및 T-Q의 전환을 설명한다.
치환기 D, A-B, 및 T-Q의 전환은 <제조 방법 1>, <제조 방법 2>, <제조 방법 3>, 및 <제조 방법 4>의 어느 단계, 또는 출발 화합물의 단계, 또는 그러한 출발 화합물의 제조 반응 단계에서 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물(I)의 합성에서, 본 분야의 기술자는 치환기 전환을 위한 최상의 시간을 선택할 수 있다.
치환기 D, A-B, 및 T-Q의 통상의 전환 방법은 본 발명의 범위를 제한하지 않는 하기부에서 설명된다.
예를 들면, 일반식(I-a)의 화합물 또는 그의 염을 사용하는 경우, 치환기 D의 전환(m은 1인 경우)은 하기 기재된 바와 같이 수행된다.
<단계 D-1>
<제조 방법 1>에 기재된 방법에 의해 제조된 일반식(II-a) 및 일반식(II-a-1)의 화합물 또는 그의 염을 <제조 방법 1>에 따라 반응시켜 일반식(I-a-1)의 화합물 또는 그의 염을 제조하였다:
상기 식에서, A,B,Q,T,X,n, 및 각 알킬렌 쇄의 치환기는 상기 기재된 바와 같고; Ac는 아세틸 그룹이다.
<단계 D-2>
<단계 D-1>에서 수득한 일반식(I-a-1)의 화합물 또는 그의 염을 예를 들면, 메탄올중 실온에서 수산화나트륨 수용액과 반응시켜 일반식(I-a-2)의 화합물 또는 그의 염을 제조한다:
상기 식에서, A,B,Q,T,X,n, 및 각 알킬렌 쇄의 치환기는 상기 기재된 바와 같다.
다음, 적절한 전구체 D', 예를 들면, -CH2OH인 D'(일반식(I-a-2)의 화합물의 경우)로부터 측쇄를 치환기 D로 전환하기 위한 통상의 제조 방법을 설명한다.
1) -CH2OH인 D'로부터 전환될 수 있는 치환기 D
1-1) D가 -CH2-OR'인 화합물 또는 그의 염의 제조
(여기에서, R'은 임의로 치환된 C1-6알킬 그룹이다)
1-1-1) R'-W를 사용하는 제조 방법.
D가 -CH2-OR'인 화합물 또는 그의 염로의 전환을 위해 D'가 -CH2OH인 화합물 또는 그의 염을 -78℃ 내지 환류 온도, 바람직하게 0℃에서, 반응의 진 진행에 필요한 충분한 시간, 바람직하게 2시간동안 4급 암모늄염 또는 크라운 에테르(crown ether)와 같은 상 이동 촉매의 존재 또는 부재하에, 바람직하게 벤질트리에틸암모늄 클로라이드의 존재하에 반응에 포함되지 않는 용매, 바람직하게 메틸렌클로라이드 및 물의 혼합 용매중에서 식:R'-W인 화합물과 반응시킨다.
1-1-2) R'-OH를 사용하는 제조 방법
D가 -CH2-OR'인 화합물 또는 그의 염으로의 전환을 위해 D'가 -CH2OH인 화합물 또는 그의 염을 반응에 포함되지 않는 용매중 트리페닐포스핀 또는 트리부틸포스핀과 같은 포스포러스 화합물 및 디에틸 아조디카복실레이트(DEAD)로 표시되는 아조디카복실레이트를 사용하여 활성화된 식:R'-OH인 화합물과 반응시킨다.
1-2) D가 -CH2-O-CO-R''인 화합물 또는 그의 염의 제조
(여기에서, R''은 임의로 치환된 C1-6알킬 그룹이다)
D가 -CH2-O-CO-R''인 화합물 또는 그의 염으로의 전환을 위해 D'가 -CH2OH인 화합물 또는 그의 염을 염기의 존재 또는 부재하 또는 산의 존재 또는 부재하에 반응에 포함되지 않는 용매중에서 R''-CO-W와 반응시킬 수 있다.
1-3) D가 -CH2-NR'R''인 화합물 또는 그의 염의 제조
(여기에서, NR' 및 R''은 NR6R7(여기에서, R6및 R7은 독립적으로 수소 원자, C1-6알킬, C4-7사이클로알킬, 또는 C2-6알케닐이거나; 함께 결합된 R6,R7및 질소 는 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환를 형성할 수 있고, 헤테로사이클릭 환는 N,S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개의 헤네로원자를 포함하고; 상기 R6및 R7은 임의로 적절한 치환기로 추가로 치환된다)으로 나타낸 아미노 그룹이다)
D'가 -CH2-W인 화합물 또는 그의 염으로의 전환을 위해 D'가 -CH2OH인 화합물 또는 그의 염을 염기의 존재 또는 부재하 또는 산의 존재 또는 부재하에 반응에 포함되지 않는 용매중에서 티오닐 클로라이드, 메탄설포닐 클로라이드, p-톨루엔설포닐 클로라이드 등과 반응시킬 수 있다. D가 -CH2-NR'R''인 화합물 또는 그의 염으로의 전환을 위해 D'가 -CH2-W인 화합물 또는 그의 염을 염기의 존재 또는 부재하 또는 산의 존재 또는 부재하에 구리 분말, 산화구리 분말, 또는 철 분말의 존재 또는 부재하에 반응에 포함되지 않는 용매중에서 HNR'R''(예를 들면, HNR6R7및 NR6R7은 상기 정의된 바와 같다)로 표시되는 아민과 추가로 반응시킬 수 있다. 필요한 경우, 반응에서 더욱 높은 활성을 갖는 화합물을 사용하기 위하여 D'가 -CH2-W인 화합물과의 복합체를 형성하기 위하여 구리, 팔라듐, 크롬 또는 비스무트(bismuth)와 같은 금속을 사용할 수 있다.
또한, D'가 -CH2OH인 화합물 또는 그의 염을 반응에 포함되지 않는 용매중 트리페닐포스핀 또는 트리부틸포스핀과 같은 포스포러스 화합물 및 디에틸 아조디카복실레이트(DEAD)로 표시되는 아조디카복실레이트를 사용하여 활성화된 식:R'-OH인 화합물과 반응시켜 하이드록실 그룹을 활성화시킬 수 있고, D가 -CH2-NR'R''인 화합물 또는 그의 염으로의 전환을 위해 생성된 산물을 식:-NHR'R''인 화합물과 반응시킬 수 있다.
D가 -CH2-NR'R''인 생성 화합물 또는 그의 염에서 R''이 수소인 경우, D가 -CH2-NR'-CO-R'''인 화합물 또는 그의 염으로의 전환을 위해, 염기의 존재 또는 부재 또는 산의 존재 또는 부재하에 반응에 포함되지 않는 용매중에서 화합물은 R'''-CO-W(여기에서, W는 상기 기재된 바와 같고; R'''은 임의로 치환된 C1-6알킬 그룹이다)과 반응시킬 수 있다. R'''-C-W를 대신하여 R'''-S(O)zzW(여기에서, W, R''', 및 z는 상기 기재된 바와 같다)를 사용하여 반응을 수행하는 경우, 화합물은 D가 -CH2-NR'-S(O)zz-R'''인 화합물 또는 그의 염으로 전환될 수 있다.
D가 -CH2-NR'R''인 생성 화합물 또는 그의 염에서 R''이 수소인 경우, D가 -CH2-NR'R'''인 화합물 또는 그의 염으로의 전환을 위해, 염기의 존재 또는 부재 또는 산의 존재 또는 부재하에 반응에 포함되지 않는 용매중에서 화합물은 또한 R'''-W(여기에서, R'''은 임의로 치환된 C1-6알킬 그룹이다)으로 알킬화될 수 있다.
D가 -CH2-NR'R''인 생성 화합물 또는 그의 염에서 R''이 수소인 경우, 화합물의 환원적 아민화를 위해 화합물을 또한 소듐 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제의 존재하에 반응에 포함되지 않는 용매중에서 식:Rd1-CO-Rd2(여기에서, Rd1및Rd2는 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 C1-6알킬, C4-7사이클로알킬, 또는 N,O,및 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹이거나, 케톤의 d1, d2 및 탄소원자는 함께 N,O,및 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5- 또는 6-원 사이클릭 그룹을 형성한다)로 표시되는 케톤 또는 알데히드와 반응시켜 화합물을 D가 -CH2-NR'-CHRd1Rd2인 화합물 또는 그의 염으로 전환시킬 수 있다.
1-4) D가 -CHO인 D인 화합물 또는 그의 염의 제조
D'가 -CH2OH인 화합물 또는 그의 염을 이산화망간에 의한 산화; 산화크롬(VI) 또는 디크롬에이트에 의한 크롬산 산화; 납 테트라아세테이트에 의한 산화; 산소에 의한 산화; 활성화된 DMSO에 의한 산화; 하이포할로게노오스 산 또는 그의 염과 같은 할로겐 화합물에 의한 산화를 위해 반응에 포함되지 않는 용매중에서 반응시켜 화합물을 D가 -CHO인 화합물 또는 그의 염으로 전환시킬 수 있다.
1-5) D가 -CH2OH인 화합물 또는 그의 염의 제조
D'가 -CH2OH인 화합물 또는 그의 염을 이산화망간에 의한 산화; 산화크롬(VI) 또는 디크롬에이트에 의한 크롬산 산화; 납 테트라아세테이트에 의한 산화; 산소에 의한 산화; 활성화된 DMSO에 의한 산화; 하이포할로게노오스 산 또는 그의 염과 같은 할로겐 화합물에 의한 산화를 위해 반응에 포함되지 않는 용매중에서 반응시켜 D가 -CO2H인 화합물 또는 그의 염으로 전환시킬 수 있다.
이산화망간에 의한 산화; 산화크롬(VI) 또는 디크롬에이트에 의한 크롬산 산화; 납 테트라아세테이트에 의한 산화; 산소에 의한 산화; 활성화된 DMSO에 의한산화; 하이포할로게노오스 산 또는 그의 염과 같은 할로겐 화합물에 의한 산화를 위해 1-4)에서 합성된 D가 -CHO인 화합물 또는 그의 염을 반응 시켜 D가 -CO2H인 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있다.
2) D가 -CHO인 D로부터 전환될 수 있는 치환기 D
2-1) D가 -CH(OH)-Rd3인 화합물의 제조(여기에서, Rd3는 D를 위해 정의된 R15로부터 선택된 적절한 그룹이다)
1-4)에서 합성된 D가 -CHO인 화합물 또는 그의 염은 D가 -CH(OH)-Rd3인 화합물 또는 그의 염으로의 전환을 위한 반응에 포함되지 않는 용매중에서 메틸리튬 또는 페닐리튬과 같은 친핵성 시약과 반응시켜 제조할 수 있다.
D가 -CH(OH)-Rd3인 생성된 화합물 또는 그의 염은 1-1)과 유사한 방법에 의해 D가 -CH(OR')Rd3인 화합물 또는 그의 염; 1-2)과 유사한 방법에 의해 D가 -CH(O-CO-R')Rd3인 화합물 또는 그의 염; 및 1-3)과 유사한 방법에 의해 D가 -CH(NR'R'')Rd3인 화합물(여기에서, NR'R""은 상기 정의된 바와 같다) 또는 그의 염으로 전환될 수 있다.
D가 -CH(OH)Rd3인 화합물 또는 그의 염은 1-4)와 유사한 방법에 의해 D가 -CO-Rd4인 화합물 또는 그의 염으로 전환될 수 있다(여기에서, Rd4는 예를 들면, Rd15로부터 적절하게 선택되는 알킬 그룹이다). D가 -CO-Rd4인 화합물 또는 그의 염은D가 -CRd4=CRd5Rd6인 화합물 또는 그의 염으로의 전환을 위한 반응에 포함되지 않는 용매중에서 식: Ph3P=CRd5Rd6인 알킬리덴 포스포란과 반응시킬 수 있다. D가 -CRd4=CRd5Rd6인 화합물 또는 그의 염은 활성탄-팔라듐과 같은 촉매를 사용하여 할로겐화되어 D가 -CHRd4-CHRd5Rd6인 화합물 또는 그의 염으로 전환될 수 있다(여기에서, Rd5및 Rd6은 예를 들면, C1-6알킬 그룹이다).
2-2) D가 -CH=CRd5Rd6인 화합물 또는 그의 염의 제조
1-4)에서 합성된 D가 -CHO인 화합물 또는 그의 염은 D가 -CH=CRd5Rd6인 화합물 또는 그의 염으로의 전환을 위한 반응에 포함되지 않는 용매중에서 식: Ph3P=CRd5Rd6인 알킬리덴 포스포란과 반응시킬 수 있다.
D가 -CH=CRd5Rd6인 생성된 화합물 또는 그의 염은 활성탄-팔라듐과 같은 촉매를 사용하여 할로겐화되어 D가 -CH2-CHRd5Rd6인 화합물 또는 그의 염으로 전환될 수 있다.
2-3) D가 -CH-NR'R''인 화합물 또는 그의 염의 제조
1-4)에서 합성된 D가 -CHO인 화합물은 환원성 아민화를 위해 소듐 보로하이드라이드, 리늄 알루미늄 하이드라이드, 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제의 존재하에 반응에 포함되지 않는 용매중에서 상기 기재된 바와 같은 식: HNR'R''인 아민과 반응시켜 D가 -CH-NR'R''인 화합물 또는 그의 염으로 전환시킬 수 있다.
3) -CO2H인 D로부터 전환될 수 있는 치환기 D
3-1) D가 -CO2R'인 화합물 또는 그의 염의 제조
1-5)에서 합성된 D가 -CO2H인 화합물 또는 그의 염은 D가 -CO2R'인 화합물 또는 그의 염으로의 전환을 위해 카보디이미다졸과 같은 응축제의 존재 또는 부재하에 반응에 포함되지 않는 용매중에서 R'-OH(여기에서, R'은 임의로 치환된 C1-6알킬 그룹이다)과 반응시킬 수 있다. D가 -CO2H인 화합물 또는 그의 염은 또한 D가 -COCl인 화합물로의 전환을 위해 티오닐 클로라이드 등과 반응시킬 수 있고, 이어서 상기 화합물은 D가 -CO2R'인 화합물 또는 그의 염으로의 전환을 위해 R'-OH과 반응시킬 수 있다.
3-2) D가 -CO-NR'R''인 화합물(NR'R''은 상기 기재된 바와 같다) 또는 그의 염의 제조
D가 -CO2H인 화합물 또는 그의 염은 D가 -CO-NR'R''인 화합물 또는 그의 염으로의 전환을 위해 카보디이미다졸과 같은 응축제의 존재 또는 부재하에 반응에 포함되지 않는 용매중에서 NHR'R''(상기 기재된 바와 같다)과 반응시킬 수 있다. D가 -CO-NR'R''인 생성된 화합물 또는 그의 염은 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제와 반응시켜 D가 -CHO인 화합물 또는 그의 염으로 전환시킬 수 있다. D가 -CO-NR'R''인 생성된 화합물 그의 염은 또한 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제와 반응시켜 D가 -CH2-NR'R''인 화합물 또는 그의 염으로의 전환시킬 수 있다.
3-3) D가 -CO-R인 화합물 또는 그이 염의 제조
1-5)에서 합성된 D가 -CO2H인 화합물 또는 그의 염은 D가 -CO-R인 화합물 또는 그의 염으로의 전환을 위해 반응에 포함되지 않는 용매중에서 메틸리튬 또는 페닐리튬과 같은 친핵성 시약과 반응시킬 수 있다. 친핵성 시약과의 반응은 3-1)에서 수득한 D가 -CO2R'인 화합물 또는 그의 염 또는 3-2)에서 수득한 D가 -CO-NR'R''인 화합물 또는 그의 염을 사용하여 수행될 수 있다.
다음으로, 치환기 A-B 및 T-Q의 통상의 전환 방법을 설명한다.
대부분의 제조 방법은 치환기 D의 전환을 위해 상기 기재된 바와 같은 제조 방법에 포함된다는 것을 주시하여야 한다.
예를 들면, 치환기 B 또는 T가 카보닐 그룹인 경우, 치환기는 염기의 존재 또는 부재 또는 산성의 존재 또는 부재하에 반응에 포함되지 않는 용매중에서 1-2)에 기재된 방법에 따라 A-CO-W 또는 Q-CO-W와 반응에 의해 유도될 수 있다. 또한 치환기는 3-2)에 기재된 바와 같이 A-CO2H 또는 Q-CO2H를 사용하여 응축에 의해 유도될 수 있다.
치환기 B 또는 T가 -S(O)z인 경우, 치환기는 염기의 존재 또는 부재 또는 산성의 존재 또는 부재하에 반응에 포함되지 않는 용매중에서 1-2)에 기재된 방법에따라 A-S(O)z-W 또는 Q-S(O)z-W와 반응에 의해 유도될 수 있다.
치환기 B 또는 T가 임의로 치환된C1-2알킬 그룹인 경우, 치환기는 1-3)에 기재된 방법에 따라 상응하는 알콜형의 하이드록실 부위를 이탈그룹으로 전환시킨 후 친핵성 치환; 2-3)에 나타낸 상응하는 알데하이드 형의 환원성 아민화의 사용; 또는 상기 기재된 바와 같은 카보닐을 통해 형성된 결합의 환원에 의해 유도될 수 있다.
치환기 B가 결합이 단일 결합인 경우, 치환기는 1-3)에 기재된 금속을 하용하여 커플링 반응을 통해 A-W을 사용하거나
용매 환류 온도 또는 실링 튜브내 가열에 의해 DMF, 2-에톡시에탄올, 에탄올, 또는 물과 같은 극성 용매중에서 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 유기성 염기 또는 탄산칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 무기성 염기와 화합물을 반응시켜 유도될 수 있다.
<제조 방법1>, <제조 방법2>, <제조 방법3> 또는 <제조 방법4>에 의해 합성된 화합물이 그의 치환기로서 하이드록실 그룹, 아미노 그룹, 카복실 그룹, 또는 티오 그룹을 갖는 경우, 각 반응 단계에서 그룹은 원하는 바와 같이 보호 그룹으로 보호될 수 있고 보호 그룹은 적절한 단계에서 제거될 수 있다. 보호 그룹의 유형 보호되는 그룹에 따라 보호 그룹의 도입/제거 방법은 예를 들면, ["Protective Groups in Organic Syntesis", Second edition, 1991, John Wiley & Sons, Inc.]에 기재된 방법에 의해 적절하게 결정될 수 있다.
또한, X가 메틴 카본 또는 치환기 D가 존재하는 경우, 기하 이성체, 토오토머, 광학 이성체 또는 다른 입체이성체가 본 발명의 화합물에 대하여 존재할 수 있다. 이 이성체 및 그의 혼합물이 본 발명의 범위내 존재한다. 입체이성체의 분리 또는 정제는 본 분야에서 통상 사용되는 기술, 예를 들면, 재결정 및 다양한 크로마토그래피 방법에 의해 수행될 수 있다. 비대칭 합성법에 의해 이성체를 분리하여 제조할 수 있다.
<본 발명의 파마코포어 및 그의 실제 용도>
본 발명의 파마코포어는 본 발명의 제 17면에 기재된 것, 더욱 구체적으로, [17-a] 내지 [17-e]에 상세히 기재된 것이다. 파마코포어를 사용하여 FXa에 대하여 경쟁적 억제 활성을 나타내기 위하여 가역적으로 FXa의 활성 부위에 결합하여 FXa를 선택적으로 억제하는 억제제를 설계하고/거나 검색할 수 있다. 특히, 본 발명의 파마코포어의 정보를 컴퓨터 시스템에 제공하는 경우, 다량의 화합물을 신속하게 평가할 수 있을 것이며, 그러한 평가는 막대한 비용 및 시간을 요구하는 생물학적 시험의 효율을 아주 증가시킬 것이다. 또한, 그러한 평가는 실제 합성되는 화합물의 수를 제한할 수 있고 합성 방법의 효율을 매우 증가시킬 것이다.
FXa를 억제시키기 위하여 FXa의 활성 부위에 결합하는 화합물의 설계 및/또는 검색에 있어서, 두개의 인자가 고려되어야 한다. 첫째, 화합물은 FXa의 활성 부위에 물리적/구조적으로 결합할 수 있어야 한다. 단백질 및 억제제 사이의 비공유결합은 통상 정전기적 상호작용, 수소결합, 반데르 발스 상호작용, 또는 소수성 상호작용을 취한다. 둘째, 화합물은 화합물이 FXa의 활성 부위에 결합할 수 있는 구조를 취할 수 있어야 한다. 그러한 조건 및 본 발명의 파마코포어를 충족하는 화합물을 선별하여 억제제를 효율적으로 설계하고/거나 검색할 수 있다.
상기 기재된 인자를 충족시키는 FXa 억제 화합물의 발견은 다양한 컴퓨터 프로그램 및 데이타베이스와 조합된 FXa의 3차원 구조에 대한 정보를 사용하여 수행될 수 있다. FXa 억제 활성을 나타내는 화합물은 하기 기재되는 방법에 의해 본 발명의 파마코포어를 충족시키는 화합물을 선별하거나; 화합물을 구입 또는 합성하고; 표준 방법에 의해 FXa 억제 활성에 대한 화합물을 평가하여 검출할 수 있다.
방법 1)
저분자량의 화합물을 FXa의 활성 부위에 도크(dock)한다. FXa의 3차원 구조는 PDB에 의해 공개되고, 활성 부위의 3차원-입체는 PDB로부터 이용가능하다. 다양한 컴퓨터 프로그램을 사용하여 도크를 수행할 수 있다. 3차 구조의 화합물의 컴퓨터 데이타베이스를 사용하여 수백만 내지 수천만 화합물 및 비존재 화합물을 검색할 수 있다. FXa의 활성 부위에 상보적인 형태를 나타내는 화합물을 선별한 후, 본 발명의 파마코포어를 충족하는 결합 방식을 나타내는 화합물을 분리(extract)한다. 결합 방식은 다양한 분자 그래프 소프트웨어 프로그램을 사용하여 동정될 수 있다.
방법 2)
먼저 소수성 부위 및 염기성 부위를 갖는 화합물을 데이타베이스로부터 선별하고, 또한 예비적으로 데이타베이스중 비존재 화합물을 포함할 수 있다. 이어서 선별된 저분자 화합물의 3차원-입체 FXa의 활성 부위에 도크하고, 본 발명의 파마코포어를 충족하는 결합 방식을 나타내는 화합물을 분리한다. 결합 방식은 다양한분자 그래프 소프트웨어 프로그램을 사용하여 동정될 수 있다.
방법 3)
저분자 화합물을 FXa의 S1 포켓 및 S3 포켓 각각에 도크하여, 본 발명의 파마코포어를 충족시킨다. 사용되는 화합물은 3차원-입체의 화합물의 컴퓨터 데이타베이스의 것 또는 어느 화합물 또는 그의 단편을 사용할 수 있다. S1 포켓에 배치된 화합물 및 S3 포켓에 배치된 화합물을 상대적 공간 위치를 변화시키지 않는 적절한 골격을 사용하여 연결시켰다. 이 방법 또한 다양한 컴퓨터 프로그램을 사용하여 수행될 수 있다.
방법 4)
키모트립신성 세린 단백질분해효소와 그의 기질 또는 억제제사이의 복합체 구조를 작성한다. 단백질분해효소의 3차원 구조 및 FXa의 3차원 구조를 키모트립신성 세린 단백질분해효소 패밀리의 구조-보존 영역에서 서로 오버레이하여 기질 또는 억제제 및 FXa 사이의 효과적인 도킹 모델을 설계한다. 이어서 기질 또는 억제제의 구조를 변경시켜 본 발명의 파마코포어를 충족시킨다. 이 방법 또한 다양한 컴퓨터 프로그램을 사용하여 수행될 수 있다.
상기 기재된 바와 같이 화합물의 설계 및/또는 검색은 예를 들면, Insight II, Cerius2, Sybyl, 및 그의 모듈(module)와 같은 분자 설계-보조 통합 컴퓨터 시스템(molecular design-assisting intergrated computer system)을 사용하여 수행될 수 있다. Insight II 및 Cerius2은 Molecular Simulations Inc.(San Diego, CA, USA 소재)로부터 상업적으로 이용가능하고, Sybyl은 Tripos Inc.(St. Louis, MO,USA 소재)로부터 상업적으로 이용가능한다. 활성 부위의 구조에 일치하는 저분자화합물의 검출; 파마코포어를 충족시키는 적절한 화합물의 검출; 또는 활성 부위의 구조에 저분자 화합물을 도킹하는 공정에서 이 프로그램외에도, 특수 기능을 갖는 컴퓨터 프로그램이 유용하다. 그러한 프로그램의 예로서 하기 기재되는 것을 포함한다.
DOCK [I.D.Kuntz et al., "A Geometric Approach to Macromolecule-Ligand Interactions", J. Mol. Biol., 161: 269-288(1982)]. DOCK 은 San Francisco, CA, USA에 소재하는 University of California 로부터 상업적으로 이용가능하다.
Catalyst [Green, J. et al., "Chemical Function Queries for 3D Database Search", J. Chem. Inf. Comput. Sci. 34, 1297-1308(1994)]. Catalyst 은 San Diego, CA, USA 에 소재하는 Molecular Simulations Inc. 로부터 상업적으로 이용가능하다.
Ludi는 [Bohm, H. J. "LUDI: rule-based automatic design of new substituents for enzyme inhibitor or leads", J. Comput. Aided Mol. Des., 6: 593-606 (1992(]. Ludi 은 San Diego, CA, USA 에 소재하는 Molecular Simulations Inc. 로부터 상업적으로 이용가능하다.
C2-LigandFit. C2-LigandFit 은 San Diego, CA, USA에 소재하는 Simulations Inc. 로부터 상업적으로 이용가능하다.
FlexX [Rarey, M. et al., "A fast flexible docking method using an incremental construction algorithm", J. Mol. Biol., 261: 470-489(1996)].FlexX 은 Louis, MO, USA 에 소재하는 Tripos Inc. 로부터 상업적으로 이용가능하다.
FXa 억제 활성을 갖는 화합물은 또한 본 발명에 기재된 화합물 설계/검색 방법외의 방법 또는 컴퓨터 시스템에 의해 설계되거나 연구될 수 있다.
본 발명의 파마코포어의 통상의 용도로서 본 발명의 제 10면 내지 제 18면에 나타낸 바와 같이,
FXa 활성 부위의 3차원 구조 정보(하기 기재되는 방법에 의해 이용가능하다)를 컴퓨터 시스템에 제공하고;
본 발명의 파마코포어, 즉, 하기의 모든 조건:
a) 소수성 부위에 의해 S1 포켓[S1 포켓의 정의는 제 10면 또는 제 17면에 정의된 바와 동일하다]과 결합하고 화합물은 Tyr228과 상호작용하고;
(b) 염기성 부위에 의해 활성 부위의 S3 포켓[S3 포켓의 정의는 제 10면 또는 제 17면에 정의된 바와 동일하다]과 결합하고,
(c) Ser195와 공유결합하지 않는, 조건을 충족시키는 방식으로 FXa에 결합하는 것으로 추정되는 화합물을 동정하고;
화합물을 FXa 억제 활성을 측정할 수 있는 생물학적 분석을 수행하여 화합물이 분석에서 FXa 억제 활성을 나타내는지를 결정하고 원하는 FXa 억제제를 동정하여 FXa 또는 그의 단편의 활성 부위에 경쟁적으로 결합하는 억제제를 동정할 수 있다.
더욱 구체적으로, 하기 기재되는 표 A의 좌표에 의해 정의된 활성 부위를 포함하는 FXa 분자의 3차원 구조 정보를 컴퓨터 시스템에 제공하고; 컴퓨터 시스템에 상기 활성 부위의 3차원 구조를 도시화하고; 시험 화합물의 3차원 구조를 활성 부위의 3차원 구조상에 오버레이하여 시험 화합물의 3차원 구조를 하기 조건:
a) 소수성 부위를 S1 포켓에 배치시켜 소수성 부위가 Tyr228과 상호작용하게 하고;
b) 염기성 부위를 S3 포켓에 배치하고;
c) Ser195와 공유결합하지 않는, 이 모두를 충족시키도록 배치하고; 시험 화합물의 3차원 구조가 활성 부위와 공간적으로 일치하는지를 평가하고; 공간적으로 활성 부위와 일치하는 화합물을 제조하고; 화합물을 FXa 억제 활성을 측정할 수 있는 생물학적으로 분석하여 분석에서 FXa 억제 활성을 나타내는 시험 화합물을 결정하고 원하는 FXa 억제제를 동정하여 억제제를 동정할 수 있다.
또한, 하기 결합 조건:
a) 소수성 부위에 의해 S1 포켓과 결합하고 상기 부위는 Tyr228과 상호작용하고,
(b) 염기성 부위에 의해 활성 부위의 S3 포켓 내부와 결합하고,
(c) Ser195와 공유결합하지 않는다는 조건을 충족시키는 화합물에 대하여 FXa 또는 그의 단편의 3차원 구조 정보을 사용하여 컴퓨터상에서 평가를 수행하여 약물 설계를 수행할 수 있다.
또한, FXa 억제제의 동정 또는 분자 설계는 Tyr228과의 상호작용에서, 소수성 부위의 및 Tyr228 측쇄의 중심사이의 거리가 6.9 내지 7.9Å 범위내이라는 조건을 첨가하여 수행될 수 있다.
또한, FXa 억제 화합물의 동정 또는 분자 설계는 파마코포어가 또한 하기 조건 1) 내지 3):
1) FXa에 결합하는 경우, 소수성 부위가 S1 포켓의 Asp189와 정전기 상호작용을 부분적 또는 전체적으로 수행하지 않고;
2) FXa에 결합하는 경우, 소수성 부위의 중심의 위치는 S1 포켓에서 하기 조건중 적어도 두개를 충족시키고:
i) Cys191 골격 Cα원자로부터 3.6 내지 4.6Å 거리;
ii) Ser195 골격 Cα원자로부터 6.2 내지 7.2Å 거리;
iii) Ser214 골격 Cα원자로부터 5.5 내지 6.5Å 거리;
iv) Trp215 골격 Cα원자로부터 3.6 내지 4.6Å 거리;
v) Glu191 골격 Cα원자로부터 6.7 내지 7.7Å 거리;
vi) Cys220 골격 Cα원자로부터 5.8 내지 6.8Å 거리이고;
3) FXa에 결합하는 경우, La의 염기성 부위를 포함하는 부분 구조의 중심 위치는 S3 포켓에서 하기 조건중 적어도 두개를 충족하며;
i) Tyr99 측쇄 중심으로부터 4.1 내지 5.5Å의 거리;
ii) Phe174 측쇄 중심으로부터 3.1 내지 4.5Å의 거리;
iii) Trp215 측쇄 중심으로부터 4.1 내지 5.5Å의 거리;
iv) Lys96 골격 카보닐 산소 원자로부터 4.1 내지 6.3Å의 거리; 및
v) Glu97 골격 카보닐 산소 원자로부터 3.5 내지 5.1Å의 거리를 추가하여 수행할 수 있다.
또한, FXa 억제 화합물의 동정 또는 분자 설계는 조건 1) 내지 3) 모두를 충족시킨다는 조건을 추가하여 수행될 수 있다.
또한, FXa 억제 화합물의 분자 설계는 일면 [18-e]에 기재된 교차-연결 그룹의 구조 변경을 억제시키기 위한 방법을 추가하여 수행될 수 있다.
그렇게 동정되거나 설계되는 화합물은 구입하거나 합성하여 수득될 수 있고, 화합물은 예를 들면, 특정 약물학적 활성, 예를 들면, 시험관내 IC50을 측정하기 위하여 기재된 바와 같이 생물학적으로 분석할 수 있다.
본 발명의 화합물과 관련하여, 화합물은 IC50으로 1μM 미만의 FXa 억제 활성을 갖는 것이고, 본 발명의 출원시 공지된 바 없다.
본 발명은 또한 상기 기재된 억제제의 동정 또는 액물 설계 방법에 의해 동정되거나 설계된 적어도 하나의 화합물을 유효 성분으로서 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이고, 상기 약제학적 조성물은 생물학적 분석에 의한 측정에서 1μM 미만의 IC50으로 FXa 억제 활성을 가지며, 1) 본 발명의 출원시 공지된 바 없거나 2) 본 발명의 출원시 공지된 바 있으나 그의 생물학적 활성은 공지된 바 없다. 상기 약제학적 조성물의 유용성은 본 발명의 제 2면 또는 하기 기재되는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 상세한 설명을 참조하여 이해될 것이다.
본 발명은 생물학적 분석에 의한 측정에서 1μM 미만의 IC50으로 FXa 억제 활성을 갖는 적어도 하나의 화합물을 유효 성분으로 포함하는 것을 특징으로 하고, 상기 FXa 억제제는 1) 본 발명의 출원시 공지된 바 없거나 2) 본 발명의 출원시 공지된 바 있으나 그의 생물학적 활성은 공지된 바 없는 FXa 억제제에 관한 것이다. 제 활성을 가지며, 1) 본 발명의 출원시 공지된 바 없거나 2) 본 발명의 출원시 공지된 바 있으나 그의 생물학적 활성은 공지된 바 없다. 상기 FXa 억제제의 유용성은 본 발명의 제 3면 또는 하기 기재되는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 상세한 설명을 참조하여 이해될 것이다.
그렇게 동정되거나 설계된 본 발명의 화합물중 바람직한 것은 0.5μM 미만, 더욱 바람직하게 0.1μM 미만, 및 가장 바람직하게 0.0 1μM 미만의 IC50으로 FXa 억제 활성을 갖는 것임을 주의하여야 한다.
화합물이 La 및 Lb중 하나 또는 모두가 일반식(I')으로부터 제거되는 구조인 스피토 골격을 포함하는 부분 구조를 갖는다고 가정하여 화합물의 동정 또는 설계를 수행할 수 있음을 주의하여야 하고, 잔기 Lb 및 잔기 La, 또는 잔기 Lb 및 La는 이후 정의된다.
상기 방법에서, 예를 들면, 특정 La로서 식(I)의 A-B-로 표시되는 그룹으로 가정한 후, 및 예를 들면, La에 대하여 일면 10-d, 4)의 조건, 즉, "La는 임의로 치환된, 5- 또는 6-원, 방향족 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹"이라고 설정한 후, 특히, La는 4-피리딜 그룹을 포함한다고 가정한 후, La를 정의할 수 있다. 또한, 특정 Lb로서 일반식(I)의 -T-Q로 표시되는 그룹으로 가정하여, 바람직하게, Lb는 Q가 일면[1-1-d]에 기재된 것이고 T는 일면[1-8-b]에 기재된 것인 그룹을 포함한다고 가정하여, 가장 바람직하게는 p-할로게노스티릴설포닐 그룹, 6-할로게노나프탈렌-2-일설포닐 그룹, 또는 7-할로게노-2H-벤조피란-3-일설포닐 그룹으로 가정하여 La를 정의할 수 있고, 이는 앞의 설명으로부터 이해될 것이다.
다음, 본 발명의 치료/예방제 및 약제학적 조성물을 설명한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 유효 성분으로서, 적어도 하나의 일반식(I) 또는 일반식(I'), 일반식(V), 일반식(VI), 일반식(Ik), 일반식(I-a'), 일반식(I'), 또는 일반식(I'')(정의는 상기 정의된 바와 동일할 수 있다)의 화합물을 포함하여야 하고, 조성물은 또한 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 일반식(I)의 화합물에 대한 바람직한 화합물은 상기 기재된 바와 동일하다.
본 발명의 화합물의 FXa 억제 작용
본 발명의 화합물은 강력한 FXa 억제 활성을 갖는다. 즉, 본 발명의 조성물은 강력한 FXa 억제제, 및 더욱 특히, 다른 효소는 억제시키지 않는 특이 FXa 억제제이다.
본 발명의 조성물은 또한 경구 투여될 수 있는 FXa 억제제이고, 더욱 구체적으로 경구 투여될 수 있는 특이 FXa 억제제이다. 본 발명의 화합물은 다수의 세린 단백질분해효소중 FXa의 활성을 특이적으로 억제시킨다. 더욱 구체적으로, 이는 트립신 또는 키모트립신을 억제시키지 않거나, 혈액응고 캐스캐이드에서 또다른 세린 단백질분해효소인 트롬빔을 억제시키지 않는다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 통상의 트롬빈 억제제의 사용과 관련된 선행의 문제, 예를 들면, 출혈을 유발하는 소인(tendency)를 해결한다. 추가의 장점으로서, 본 발명의 화합물은 경구 투여 후 소화관에 의해 신속하게 흡수되며 흡수에 의해 그의 활성은 감소되지 않고, 바람직한 흡수, 분포, 대사, 및 분비 특성을 나타낸다. 경구 투여가능한 제제로서의 가치는 매우 높다.
본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 FXa 억제제가 유용한 질환의 예방/치료제로서 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 또한 항응고제, 또는 항응고제가 유용한 질환의 예방/치료제로서 사용할 수 있다.
더욱 구체적으로, 상기 제제는 혈전증 또는 색전증의 치료 및/또는 예방에 효과적이다. 질환의 구체적인 예로, 뇌혈전증, 뇌경색증, 뇌색전증, 일과성 뇌허혈발작(transient cerebral ischemic attack)(TIA) 및 거미막하출혈(subarachnoid hemorrhage) 후 뇌혈관연축과 같은 허혈성 뇌혈관 질환; 알츠하이머 질환, 뇌혈관성 치매, 무증후성 뇌혈관질환, 급성 및 만성 심근경색과 같은 허혈성 심장 질환과 관련된 질환, 심근경색 후유증, 불안정형협심증(unstable angina pectoris), 협심증(angina pectoris) 및 혈전용해; 인공혈관 또는 인공판막대치술후의 혈전용해, 관상동맥우회로술이식(coronary artery bypass graft)후 재폐색증 및 재협착증, PTCA 또는 PTCA 또는 스텐트 설치후 재폐색증 및 재협착증, 폐경색, 폐혈전증/폐색전증, 폐혈관질환과 관련된 질환(예를 들면, 약물-유발성 폐렴), 성인성 호흡곤란증후군(ARDS), 급성신염, 급성진행성신염, 만성신염(예를 들면, 당뇨병성 신병증,만성사구체신염, 및 IgA 신병증), 급성 동맥폐색성 질환, 폐쇄성 혈전혈관염(thromboangitis obliterans)(버거병(Buerger disease)), 폐쇄성동맥경화증, 말초동맥폐색질환, 말초정맥폐색질환, 심부정맥혈전증, 혈성정맥염, 파종성 혈관내응고( disseminated intravascular coagulation(DIC)), 충격 또는 DIC 진행 유발성 기관부전, 혈전성 미세혈관병증(thrombotic microangiopathy), 전신성면역반응증후군(SIRS), 혈전성 혈소판감소성 자반증(thrombotic thrombocytopenic purpura), 용혈성 요독증후군(hemolytic uremic syndrome)(HUS), 체외순환중 혈액응고와 같은 다양한 혈관질환과 관련된 질환, 대수술후 혈소판감소증, 세동맥성 경화증, 종양전이, 이식거부, 및 이식에서 기관 보호 또는 기능 개선을 포함한다. 또한, 당뇨병과 관련된 혈관 내피세포 손상, 이식 또는 활성화단백질C(APC) 내성과 관련된 과응고증(hypercoagulation), 혈관 질환과 관련된 혈액 과응고증, 수술후 손상, 비만, 임신, 경구 피임제의 사용, 지속우울증, 헤파린 유발성 혈소판감소증, 콜라겐 질환(예를 들면, 항인지질증후군, 다발(성) 동맥염, 및 전신성 홍반성 루푸스), 베체트 병(Bechet's diseas), 허혈성 재관류 손상(ischemic reperfusion injury), 종양 등, 및 임신중독증의 예방에 포함된다.
본 발명의 제제는 특히 심방세동/ 인공판막 또는 판막성심질환과 관련된 색전증을 위한 예방, 바람직하게 뇌색전증의 개시의 예방, 일시적 허혈성 발작을 위한 예방 및 특히 일시적 허혈성 발작의 재발에 대한 예방, 및 심부정맥혈전증 또는 DIC의 예방 및/또는 치료에서 사용된다.
본 발명의 제제가 상기 질환을 위한 약물로서 사용되는 경우, 예방적 적용(투여)는 제시되고 특히 본 발명의 제제는 직접 혈전용해제 직접 항-혈소판제가 아니므로 상기와 같은 사용은 중요하다. 즉, 본 발명의 제제는 혈전기호증으로 고생하는 환자, 혈전증/색전증의 위험한 인자를 갖는 환자에서 혈전증/색전증을 예방하기 위한 목적으로 예방용으로 사용된다. 심방세동/ 인공판막 또는 판막성심질환과 관련된 색전증을 갖는 환자인 경우, 혈전증은 병변 또는 이식 부위에서 용이하게 발생하고, 이러한 혈전증은 주로 치명적 발작 그 이상인 뇌경색을 유발한다. 본 발명의 제제는 혈전증/색전증, 및 특히 환자에서 유도된 뇌색전증의 개시를 예방하기기 위한 강력한 약물로서 우수한 효능을 갖고 있다.
치료는 장기간 지속된다. 출혈과 같은 부작용 없이 본 발명의 제제를 경구 투여에 의해 투여할 수 있고, 따라서, 자주 검사할 필요없이 본 발명의 제제를 장기간동안 용이하게 사용할 수 있다.
즉, 본 발명의 제제는 심방세동/ 인공판막 또는 판막성심질환과 관련된 색전증에 대한 예방 및/또는 치료제이다. 또한 본 발명의 제제는 그러한 질환과 관련된 뇌색전증의 개시를 위한 바람직한 예방제이다. 본 발명은 또한, 일시적 허혈성 발작의 개시에 대한 예방 및/또는 치료제, 특히 예방제; 및 심부정맥혈전증 또는 DIC의 예방제 및/또는 치료제이다.
또한, 본 발명의 일부의 화합물은 D에서의 치환에 의해 약제학적 물의 흡수 및 분비 과정에서 용이하게 대사되고, 일부의 생성된 대사물은 본 발명의 일반식(I')의 화합물의 범위내에 있고, FXa에 대하여 강력한 억제 활성을 나타낸다. 약리학적/약동학적 관점에서 매우 흥미로운 발견이다.
활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 수의학적 약물로서 유효하고 높은 유용성을 갖는다. 조성물은 또한 다양한 혈액 응고 작용 측정시 시약용 및 실험용 시약으로서 유용하다.
본 발명의 화합물의 FXa 억제 작용에 의해, 상기 조성물은 또한 인플루엔자 바이러스의 증식에 대한 억제 활성에 기초하여 인플루엔자 바이러스의 감염에 대한 예방/치료제로서, 치주 질환에 대한 예방/치료제로서 유용하다.
본 발명은 추가로 본 발명의 범위를 제한하지 않는 실험 실시예 및 실시예를 참고하여 설명된다.
본 발명의 화합물의 우수한 FXa 억제 활성을 하기 기재되는 시험에 의해 동정한다.
1) 효소 억제 작용 측정
a) 인간 FXa 억제 작용 측정
Kettner 등의 방법[Journal of Biological Chemistry, Vol, 265, pages 18289 to 18297, 1990]에 따라 시험관내에서 FXa 억제 활성을 측정한다. 더욱 구체적으로, 인간 FXa(Enzyme Research Laboratories, Inc 제품. 0.019U㎖)을 다양한 농도로 디메틸설폭사이드(DMSO)로 희석된 시험 화합물 및 합성 기질 S-2222(Chromogenix AB, 0.4mM)과 혼합한다. 계속하여 405nm에서 흡광도를 측정하면서 혼합물을 Tris-염산 완충액(pH 5.5)중에 37℃에서 인큐베이션시킨다. 시험 화합물의 FXa 억제 활성을 산출하기 위하여 초기 반응 속도를 시험 화합물을 포함하지않는 대조군의 값과 비교한다. 시험 화합물의 FXa 억제 활성은 통상 IC50으로서 언급됨을 주의하여야 한다.
상기 기재된 방법에 의해 본 발명의 화합물을 그의 FXa 억제 활성에 대하여 평가하는 경우, 강도는 IC50으로 0.1nM 내지 1μM 범위이다. 표 1은 통상의 측정치를 나타낸다.
표 1
2) 항응고제 활성의 측정(시험관내)
내인 응고(intrinsic coagulation) 시간 측정
다양한 농도로 희석된 시험 화합물의 존재하에 활성화된 부분트롬보플라스틴시간(activated partial thromboplastin time(APTT)을 측정하였다. 다양한 농도로 디메틸설폭사이드(DMSO)로 희석된 시험 화합물을 인간 혈장 및 APTT제와 혼합하였다. 혼합물을 37℃에서 2분동안 인큐베이션시키고; 염화칼슘(25mM)을 혼합물에 첨가하고; 이후 응고 시간을 측정하였다. 시험 화합물의 항응고 활성을 시험 화합물이 첨가되지 않은 경우에 대하여 응고 시간을 두배로 하는데 필요한 농도로서 기재한다. 이 시험에서, 본 발명의 화합물이 APTT를 연장시키는데 효과적이다는 것이발견되었다. 본 발명의 화합물의 효능을 표 2에 나타낸다.
표 2
3) 항응고 활성의 특성(생체외)
a) 랫트의 생체외에서 응고 시간 측정(정맥내 투여)
12시간 이상동안 단식시킨 수컷 Wistar 랫트(200g-300g; Japan SLC Inc.)에 생리학적 식염수(또는 10% DMSO 용액)에 용해된 단일 투여량의 약물(3- 30mg/kg)를 대퇴정맥을 통해 투여하고, 일정 시간 간격으로 혈액을 회수한 후(3.8% 소듐 시트레이트, 1/10 부피), 10분동안 3000rpm에서 원심분리하여 혈장을 분리하였다. 분리된 혈장을 사용하여 하기 기재된 방법에 의해 프로트롬빈 시간(PT)을 측정하였다.
50㎕ 혈장을 37℃에서 3분동안 인큐베이션시키고 100㎕ 트롬보플르스틴 용액을 가하여 응고를 착수시켰다. 응고 시간을 측정하였다. 실제 시험에서, 본 발명의 정맥내 투여된 화합물이 효소를 억제하기 때문에 PT를 연장하는데 효과적이다는 것이 발견되었다.
b) 랫트의 생체외에서 응고 시간 측정(경구투여)
시험 a에서 단일 투여량으로 대퇴정맥을 통해 투여하는 대신, 시험 화합물을경구 삽입기(introducer)를 사용하여 강제적으로 경구투여하고, 3.8% 소듐 시트레이트, 1/10 부피로 일정량의 혈액을 일정 시간 간격으로 회수하였다. a에 기재된 방법에 의해 외인 응고 시간 및 내인 응고 시간에 대하여 혈액을 평가하였다.
시험 b)에서, 본 발명의 화합물이 10-100mg로 경구 투여된 경우, 응고 시간을 연장시키는데 효과적이다는 것이 발견되었다.
랫트의 생체외 시험에서 안정도 측면에서 어느 이상도 관찰되지 않았다는 것에 인지하여야 한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 적어도 하나의 일반식(I)의 화합물(상기 기재된 바와 같다) 또는 그의 염을 포함할 수 있다. 또한 약제학적으로 허용가능한 어느 담체를 포함할 수 있다. 일반식(I)의 화합물중 바람직한 예는 이미 언급되었다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 트립신, 키모트립신, 또는 트롬빈에 대하여 억제 활성을 나타내지 않고 FXa 활성에 대하여 강력한 억제 작용을 나타내고, 화합물의 특이성은 높다. 또한, 본 발명의 화합물은 랫트에서 0.1 내지 10mg/kg의 투여량으로 경구 투여되는 경우, 또는 0.01 내지 1mg/kg의 투여량으로 정맥내 투여되는 경우, 항트롬빈 작용을 나타낸다.
한편, 본 발명의 화합물은 랫트에서 10mg/kg의 투여량으로 경구 투여되는 경우 또는 1mg/kg의 투여량으로 정맥내 투여되는 경우, 출혈시간의 연장을 나타내지 않는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 출혈 소인의 위험을 보이지 않으면서 항응고 작용을 나타내고, 이는 공지된 항응고제인 헤파린 및 와파린과의 중요한 차이점이다. 또한, 본 발명의 화합물은 우수한 경구 흡수도, 적절한 장기-지속 효과, 및 높은 안전성을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 단독 또는 다른 약리학적 활성 성분과 병용하여 본 발명에 의해 예방 또는 치료되고자 하는 상기 기재된 질환에 투여될 수 있다. 그러한 약리학적 활성 성분의의 예는 공지된 섬유소용해제(fibrinolytics)(예를 들면, 조직 플라스미노겐 활성제(tissue plasminogen activator(tPA) 및 그의 유도체(개조된 제제 또는 "제 2세대" 제제), , 유로키나아제, 및 스트렙토키나아제); 공지된 항응고제(예를 들면, 와파린, 헤파린, 및 트롬보모듈린); 공지된 혈소판 응집 억제제(예를 들면, 아스피린, 트롬복산 길항체, 트롬복산 합성 억제제, 및 GPIIb/IIIa) ; 공지된 고지방혈증 치료제(예를 들면, 클로피브레이트(clofibrate) 및 관련 약물, HMG-CoA 리덕타아제 억제제, 및 EPA-E); 공지된 고혈압제(예를 들면, 니페디핀 및 필티아젬)을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바, 용어 " 병용"은 본 발명의 화합물 및 또다른 약리학적 활성 성분을 포함하는 조합 약물의 투여 및 두개의 분리된 투여형을 한번에 또는 가끔 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물 및 또다른 약리학적 활성 성분이 환자의 혈액내에서 동시에 존재하는 한 투여 방식은 제한되지 않는다.
유효 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 하나 이상 포함하는 약제학적 조성물은 통상 사용되는 약제학적 담체, 부형제 또는 다른 첨가제를 사용하여 경구(oral) 또는 경구(perorally)로 인간 및 다른 동물에게 투여되는 캡슐제, 환제, 정제, 과립제, 미세 과립제 또는 분말제; 또는, 현탁제, 유제, 리모네이드(limonades), 엘릭시르(elixir), 또는 시럽과 같은 경구용 액제; 주사제; 경비용 제형; 좌제; 연고제; 에피템(epithem) 등으로 제조될 수 있다.
화합물을 투여받는 환자의 증상, 체중, 나이, 성별 등을 고려하여 인간에게 투여되는 본 발명의 화합물의 임상 투여량은 적절하게 결정될 수 있다. 경구(oral) 투여시 성인 일일 투여량은 통상 0.1mg 내지 1000mg, 바람직하게 1mg 내지 300mg 범위이고, 경구(peroral) 투여시 성인 일일 투여량은 통상 0.01mg 내지 300mg, 바람직하게 0.1mg 내지 100mg 범위이다. 상기 투여는 단일 투여량으로서 투여되거나 수개로 분할되어 투여될 수 있다. 투여량은 다양한 조건에 따라 달라질 수 있고, 상기 기재된 범위 이하의 투여량이 일부의 경우에서는 충분할 수 있다.
본 발명에 따라 경구 투여하기 위하여, 캡슐제, 환제, 정제, 분말제, 과립제 등을 고형 조성물을 위해 사용할 수 있다. 상기 고형 조성물은 적어도 하나의 활성 물질을 적어도 하나의 불활성 담체와 조합하여 제조된다. 더욱 구체적으로, 조성물은 부형제(예를 들면, 락토오즈, 사카로오스, 만닛톨, 글루코오스, 하이드록시 프로필셀룰로오스, 미세결정질 셀룰로오스, 또는 메타실릭산), 결합제(예를 들면, 결정질 셀룰로오스, 사카라이드, 덱스트린, 하이드록시 프로필셀룰로오스, 하이드록시 프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 또는 마크로골(Macrogol), 윤택제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 또는 활석), 붕해제(예를 들면, 옥수수 전분, 카복실 메틸 셀룰로오스, 또는 칼슘 셀룰로오스 글리코레이트), 안정화제(예를 들면, 락토오즈 및 다른 당 알콜 또는 당), 가용화제 또는 가용 보조제(예를 들면, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 글루탐산, 또는 아스파트산), 착색제, 향미제, 살균제, 등장제, 분산제, 산화방지제(예를 들면, 아스코르브산, 또는 부틸하이드록시아미솔), 완충제, 또는 방부제(예를 들면, 파라벤 또는 벤질 알코올)을 포함한다.
정제, 환제 및 과립제는 당, 젤라틴, 하이드록시 프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 또는 다른 장 또는 장관 필름 코팅제에 의해 코팅될 수 있음을 인지하여야 한다.
비경구 투여용 주사제의 예로서 수용성 또는 불용성 살균제, 현탁제, 및 유제를 포함한다. 수용성 액제 및 현탁제를 위한 담체의 예로서 주사용수 및 생리적 식염수를 포함하고, 불용성 액제 및 현탁제를 위한 담체의 예로서 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일 및, 및 에틸알콜과 같은 알콜, 및 폴리소르베이트 80(TM)을 포함한다.
조성물은 또한 등장제, 방부제, 에몰리언트(emolient), 유화제, 분산제, 안정화제, 용해제, 보조 용해제, 또는 상기 기재된 다른 첨가제를 포함할 수 있고, 이 첨가제는 막여과에 의한 여과, 항미생물제 봉입, 또는 UV 조사에 의해 멸균될 수 있다.
조성물은 또한 주사용으로서 사용되기 전에 용해, 유화, 또는 현탁될 수 있는 멸균화된 고형 조성물의 형태로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물이 낮은 용해도를 갖는 경우, 화합물은 원하는 대로 용해될 수 있다.
용해는 본 분야에 공지된 약물의 제조를 위해 적용될 수 있는 방법중 어느 것에 의해 예를 들면, 계면 활성제(폴리옥시에틸렌 수소화 파마자유, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 고지방산 에스테르, 당지방산 에스테라 등)의 첨가; 약물 및 용해제의 고형 분산제의 제형, 예를 들면, 폴리머(수용성 폴리머, 예로서 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 하이드록시 프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), E는 폴리비닐 피롤리돈(PVP); 또는 장성 폴리머 예로서 하이드록시 프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 또는 메틸 메타아크릴레이트-메타아크릴산 코폴리머(Eudragid L, S(TM), Rohm and Haas사 제조)수행될 수 있다. 필요한 경우, 봉입 화합물은 α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린, 하이드록시 프로필 사이클로 덱스트린 등을 사용하여 제형화될 수 있다. 용해를 위해 사용되는 방법은 또한 [Nagai, T., et al., "Monograph in Pharmacology No.1, Biochemical Availability", Soft-Science Inc., 78-82(1983) or Utsumi, I., et al., "Current Pharmaceutical Technology and Its Application", , Iyaku Journal, 157-159(1983)]을 참고로 하여 원하는 약물에 따라 원하는 대로 변형될 수 있다. 이중, 바람직한 것은 약물 및 개선된 용해도를 나타내는 용해제(JP-A 56-49314, FR2460667)을 포함하는 고형 분산제의 제형이다.
<제형 실시예>
본 발명의 약제학적 조성물의 예를 기재한다. "화합물 M"은 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 더욱 구체적으로, 실시예에 기재된 화합물로부터 선택되는 화합물이다.
(a) 정제(1mg)
화합물 M 1.0g
락토오즈 99.0g
소듐 카복시메틸 셀룰로오스 7.0g
옥수수 전분 패이스트(5% W/V 패이스트) 1.0g
마그네슘 스테아레이트 1.0g
상기 기재된 성분을 통상의 방법으로 측정하고 100mg 정제로 제조하였다.
b) 정제(10mg)
화합물 M 10g
락토오즈 150.0g
크로스카멜로오스 소듐 6.0g
옥수수 전분 28.5g
마그네슘 스테아레이트 3.0g
상기 기재된 성분을 통상의 방법으로 측정하고 200mg 정제로 제조하고, 정제를 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트로 피복시켜 장용(enteric) 정제를 제조하였다.
c) 정제(100mg)
화합물 M 100g
락토오즈 180g
크로스카멜로오스 소듐 13g
옥수수 전분(5% W/V 패이스트) 4.0g
마그네슘 스테아레이트 3.0g
상기 기재된 성분을 통상의 방법으로 측정하고 300mg 정제로 제조하였다.
d) 캡슐제(50mg)
화합물 M 100g
락토오즈 395.5g
마그네슘 스테아레이트 4.5g
상기 기재된 성분을 측정하고 균질하게 혼합하였다. 균질한 분말을 250mg/캡슐로 경질 캡슐제(Pharmacopeia No. 1)에 실링하였다.
e) 주사제 (0.1mg/㎖)
화합물 M 0.1% W/V
소듐 포스페이트 완충액 2.3% W/V
시트르산 0.4%
마크로골 400 3.5%
주사용
상기 기재된 성분을 혼합하고 1㎖/앰플로 주사용 앰플에 실링하여 주사제를 제조하였다.
<합성 실시예>
본 발명을 합성 실시예를 참조하여 더욱 상세히 설명하고, 이는 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
JEOL JNM-EX 270 FT-NMR(JEOL Ltd. 제조) 또는 JEOL JNM-LA300 FT-NMR(데이타에서, *로 표시, JEOL Ltd. 제조)를 사용하여 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼을 측정하였다. HORIBA FT-200 FT-IR(HORIBA Ltd. 제조, 데이타에서 *로 표시) 또는 HORIBA FT-720 FT-IR(HORIBA Ltd. 제조)를 사용하여 적외선 흡수 스펙트럼(IR)을 측정하였다. JMS-GCMATE(JEOL Ltd. 제조)에 의해 고분할능질량스펙트럼(HRMS)을 측정하였다. Shimadzu LC-10A(Shimadzu Corporation 제조)를 사용하여 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)를 수행하였다.
(실시예 1)
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
<단계 A-1>
에틸 2-[(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)아미노]아세테이트의 합성
글리신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(9.88g)을 메틸 클로라이드(500㎖)중에 현탁시키고, 얼음 냉각하에 트리에틸아민(20.2㎖) 이어서 6-클로로나프탈렌-2-설포닐 클로라이드(17.6g)을 현탁액에 가하였다. 실온에서 1시간동안 교반하고 1N 염산을 가하여 혼합물을 pH 2로 조정한 후, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 메틸렌 클로라이드층을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 황산나트륨 무수물상에서 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류시켰다. n-헥산중에서 생성된 결정을 세척하고 여과 및 공기-건조에 의해 결정을 회수하고 표제 화합물(22.4g)을 수득하였다. NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
(단계 A-2>
에틸 2-[(3-아세톡시-2-옥소프로판-1-일)(6-클로로나프탈렌-2-설포닐)아미노]아세테이트의 합성
N,N-디메틸포름아미드(25㎖)중 단계 A-1에서 수득한 화합물(2.50g) 용액에 탄산칼륨(1.58g) 및 요오드화나트륨(1.14g)을 가하고, N,N-디메틸포름아미드(7㎖)중 1-아세톡시-3-클로로나프탈렌 용액(1.72g)을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반하고, 물을 가한 후, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 황산나트륨 무수물상에서 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류시켰다. 생성된 결정을 디에틸 에테르중 결정화하고 여과 및 공기-건조에 의해 결정을 회수하고 표제 화합물(2.72g)을 수득하였다.NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 A-3>
6-(아세톡시메틸)-1,4-디아자-1'-벤질-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
톨루엔(200㎖)중 단계 A-2에서 수득한 화합물(1.6g) 및 4-(아미노메틸)-1-벤질-4-하이드록시피페리딘(800mg)의 용액을 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 (34.0mg)에 가하고, 혼합물을 Dean Stark을 사용하여 1시간동안 환류하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 용매를 감압하에서 증류시켰다. 생성된 잔류물을 겔 크로마토그래피(용리제: 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.08g)을 수득하였다. NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 A-4>
1,4-디아자-1'-벤질-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(하이드록시메틸)-7-옥사-스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
얼음 냉각하에 메탄올(11㎖)중 단계 A-3에서 수득한 화합물(425mg) 용액에 1N 수산화나트륨 수용액(2.8㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 감압하에서 용매를 증류시켰다. 잔류물에 물을 가하고, 여과 및 감압하에서의 공기-건조에 의해 결정을 회수하고 표제 화합물(365mg)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 A-5>
1,4-디아자-1'-벤질-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시메틸)-7-옥사-스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
얼음 냉각하에 활발히 교반시키면서 메틸렌 클로라이드(2㎖)중 단계 A-4에서 수득한 화합물(100mg), 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(4.0mg), 및 디메틸 설페이트(0.018㎖) 용액에 50% 수산화나트륨 수용액(0.6㎖)을 가하였다. 실온에서 2시간동안 반응 혼합물을 교반한 후, 얼음 냉각하에서 물을 가하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 황산나트륨 무수물상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: n-헥산: 에틸 아세테이트=1:4-1:6))에 의해 정제하여 표제 화합물(48.0mg)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 A-6>
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시메틸)-7-옥사-스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온 하이드로클로라이드의 합성
1,2-디클로로에탄(2㎖)중 단계 A-5에서 수득한 화합물(45.0mg) 용액에 클로로에틸 클로로포름에이트(0.021㎖)을 가하고, 혼합물을 30분동안 환류하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압하에서 증류시켰다. 잔류물을 메탄올(2㎖)을 가하고, 혼합물을 30분동안 환류하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압하에서 증류시켰다. 생성된 잔류물을 디에틸에테르를 가하여 결정화하고, 상등액을 경사분리에 의해 제거하였다. 용매를 감압하에 증류시켜 표제 화합물(39.5mg)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 A-7>
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
2-에톡시에탄올(2㎖)중 단계 A-6에서 수득한 화합물(35.0mg) 및 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드(10.2mg)의 현탁액에 디이소프로필에틸아민(0.041㎖)을 가하고, 혼합물을 2시간동안 환류하에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 탄산칼륨(56mg)을 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 30분동안 교반하였다. 여과하여 불용성 물질(content)를 제거하고, 여액을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 메틸렌 클로라이드:메탄올=10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(9.6mg)을 수득하였다.
HRMS: C27H29ClN4O5S(M+): 이론치: 556.1547, 실험치: 556.1540
생성된 화합물을 HPLC[Waters Inc.에서 제조된 Waters Deltaprep 4000; 사용된 칼럼, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조된 Daicel Chiralcel OD, 2cm x 25cm; 용리제; n-헥산: 에탄올:이데틸아민=60:40:1; 유속, 10㎖/분, 검출파장,254nm]상에서 광학적으로 분할하여 (+)-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온[체류시간: 43.5분, [α]25 D+48.8(c1.247,클로로포름), [α]33 D+91.3(c1.000,메탄올), >99%ee], 및 (-)-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온[체류시간: 63.0분, [α]25 D-48.4(c1.175,클로로포름), [α]33 D-90.7(c1.000,메탄올), >99%ee]을 수득하였다.
또한, 표제 화합물(50.9mg)의 라세믹체를 (+)-O,O'-디벤조일-D-타르타르산 (32.7mg), 및 메탄올(6.6㎖)을 혼합물에 가하였다. 혼합물을 교반한 후, 불용성 물질을 여과에 의해 회수하고 진공에서 건조시켰다. 수득한 결정(20mg)를 탄산수소나트륨 포화수용액을 사용하여 탈염시켜 94.6%ee의 광학 순도로 표제 화합물의 (+) 형을 수득하였다. 또한 (-)-O,O'-디벤조일-L-타르타르산을 사용하여 유사한 방법으로 표제 화합물의 (-) 형을 수득하였다.
<단계 B-1>
1,4-디아자-1'-(벤질옥시카보닐)-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(하이드록시메틸)-7-옥사-스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
<단계 A-3>에서 수득한 화합물(70.0g) 및 1,8-비스(N,N-디메틸아미노)나프탈렌(5.00g)을 1,2-디클로로에탄(700㎖)중에 용해시키고 용액 온도를 0℃로 유지시키면서, 벤질 클로로포름에이트(33.4㎖)을 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반하고, 얼음 냉각하에서 탄산수소나트륨 포화수용액을 가하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기층을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 황산나트륨 무수물상에서 건조시키고 용매를 감압하에서 증류시켰다. 생성된 잔류물을 메탄올(1.33ℓ) 및 메틸렌 클로라이드(1.33ℓ)의 혼합액중에 용해시키고, 얼음 냉각하에서 1N 수산화나트륨 포화 수용액(140㎖)을 이 용액에 적가하였다. 30분동안 실온에서 교반한 후, 용매를 감압하에서 증류시켰다. 잔류물에 염화암모늄 포화수용액을 가하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기츨을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 황산나트륨 무수물상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증류시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 메틸렌 클로라이드:메탄올=40:1-30:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(64.6g)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 B-2>
1,4-디아자-1'-(벤질옥시카보닐)-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시메틸)-7-옥사-스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
단계 B-1에서 수득한 화합물 및 대과량의 디메틸 설페이트(62.4㎖)을 사용하여 <단계 A-5>의 방법을 반복하여 표제 화합물(26.4g)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 B-3>
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시메틸)-7-옥사스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
얼음 냉각하에 아세토니트릴(1.53ℓ)중 단계 B-2에서 수득한 화합물(76.5g)의 용액에 트리메틸실릴 요오다이드(32㎖)을 가하였다. 얼음 냉각하에 혼합물을 45분동안 교반한 후, 얼음 냉각하에 반응 혼합물을 1N 염산에 붓고, n-헥산을 이 혼합물에 가하였다. 분리를 위해 혼합물을 교반하고, 수층을 n-헥산으로 세척하고 메틸렌 클로라이드를 첨가하였다. 얼음 냉각하에 교반하면서 2N 수산화나트륨 용액을 가하고 혼합물을 pH 11로 조정하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기층을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 황산나트륨 무수물상에서 건조시키고 용매를 감압하에서 증류시켜 표제 화합물(55.9g)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 B-4>
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
에탄올(150㎖)중 <단계 B-3>에서 수득한 화합물(7.50g) 및 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드(2.34g)의 용액에 디이소프로필에틸아민(13.6㎖)을 가하고, 혼합물을 15시간동안 150℃에서 실링된 튜브내에서 교반하였다. 반응물을 냉각시키고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 메틸렌 클로라이드:메탄올=100:1-메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.85g)을 수득하였다.
<단계 C-1>
에틸 2-[[[2-(아세톡시메틸)-3,8-디아자-1-옥사-8-벤질스피로[4.5]데칸-2-일]메틸(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)아미노]아세테이트의 합성
메틸렌 클로라이드(7.5㎖)중 단계 A-2에서 수득한 화합물(200mg) 및 4-(아미노메틸)-1-벤질-4-하이드록시피페리딘(140mg)의 용액에 3A 분자체(molecular sieve)(400mg)를 가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 0.09N 아세트산 -메틸렌클로라이드 용액(0.50㎖)을 이 혼합물에 가하였다. 혼합물을 3.5시간동안 환류하에서 가열하고, 냉각시키고 농축시키고 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 메틸렌 클로라이드:메탄올=19:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(142mg)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 C-2>
6-(아세톡시메틸)-1,4-디아자-1'-벤질-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온
톨루엔중 단계 C-1에서 수득한 화합물(125mg)의 용액을 2.5시간동안 환류하에 가열하였다. 용액을 냉각시키고 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: n-헥산: 에틸 아세테이트=1:8)에 의해 정제하여 표제 화합물(97.3gm)을 수득하였다.
<단계 D-1>
에틸 2-(2-하이드록시-3-메톡시프로필아미노)아세테이트의 합성
에탄올중 글리시딜 메틸 에테르(1.00g) 및 글리신 에틸 에스테르(5.91g) 용액을 밤새도록 교반하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물(2.17g)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 D-2>
에틸 2-[(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)(2-하이드록시-3-메톡시프로필)아미노]아세테이트의 합성
0℃에서 메틸렌 클로라이드(30㎖)중 단계 D-2에서 수득한 화합물(1.60g) 및 6-클로로나프탈렌-2-설포닐일 클로라이드(2.20g) 용액에 4-(아미노메틸)-1-벤질-4-하이드록시피페리딘(140mg)의 용액에 트리에틸아민(1.17㎖)을 가하였다. 실온에서 밤새도록 교반한 후, 반응 혼합물을 염산으로 산성화하였다. 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 황산나트륨 무수물상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증류시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: n-헥산:에틸 아세테이트=1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(800mg)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 D-3>
에틸 2-[(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)(3-메톡시-2-옥포프로필)아미노]아세테이트의 합성
실온에서 메틸렌 클로라이드(5㎖)중 단계 D-2에서 수득한 화합물(220mg) 용액에 Dess-Martin 시약(336mg)을 가하고 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물에 1:1로 혼합된 탄산수소나트륨 포화수용액 및 황산수소나트륨 포화 수용액의 혼합액을 가하고, 교반한 후, 혼합물을 실온에서 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기층을 황산나트륨 무수물상에서 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류시킨 후, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: n-헥산:에틸 아세테이트=1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(190mg)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 D-4>
에틸 2-[[[3,8-디아자-2-(메톡시메틸)-1-옥사-8-벤질스피로[4.5]데칸-2-일]메틸](6-클로로-2-나프탈렌-2-일설포닐)아미노]아세테이트의 합성
단계 D-3에서 수득한 화합물(100mg)을 사용하여 단계 C-1의 방법을 반복하여 표제 화합물(145mg)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 D-5>
1,4-디아자-1'-벤질-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시메틸)-7-옥사-스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
단계 D-4에서 수득한 화합물(72.5mg)을 사용하여 단계 C-2의 방법을 반복하여 표제 화합물(67.0mg)을 수득하였다.
<단계 E>
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
실시예 3 단계 <A-2>에서 수득한 화합물(70mg)을 사용하여 <단계 A-5>의 방법을 반복하여 표제 화합물(38.7mg)을 수득하였다.
<단계 F-1>
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(하이드록시메틸)-7-옥사-스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
실시예 7의 <단계 B-2>에서 수득한 화합물(938mg)을 사용하여 <단계 A-4>의 방법을 반복하여 표제 화합물(626mg)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 F-2>
1,4-디아자-1'-(벤질옥시카보닐)-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(하이드록시메틸)-7-옥사-스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
단계 F-1에서 수득한 화합물(3.29g)을 물(132㎖)중 현탁시키고, 현탁액에 탄산나트륨(1.80g)을 가한 후, 얼음 냉각하에 교반하면서 벤질 클로로포름에이트(1.21㎖)을 현탁액에 적가하였다. 얼음 냉각하에 혼합물을 1시간동안 교반하고 물을 가하였다. 메틸렌 클로라이드로 혼합물을 추출하고 유기층을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 황산나트륨 무수물상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 메틸렌 클로라이드:메탄올=40:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(3.82g)을 수득하였다.
(실시예 2)
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리미디닐)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
<단계 1>
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시메틸)-7-옥사-1'-[2-(메틸티오)피리미딘-4-일]스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
이소아밀 알콜(2㎖)중 실시예 1 <단계 A-6>에서 수득한 화합물(200mg) 및 4-클로로-2-(메틸티오)피리디민(0.049㎖) 현탁액에 탄산수소나트륨(87.5mg)을 가하고, 혼합물을 1.5시간동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 메틸렌 클로라이드:메탄올=50:1)에 의해 정제하여 오일성 산물을 수득하였다. 산물을 n-헥산중에서 고형화하고, 고형 물질을 여과에 의해 회수하여 표제 화합물(63.2mg)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 2>
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리미디닐)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
에탄올로 세척된 레이니 니켈(Aldrich Company 제조, 50% 수용액, 0.2m2001)을 에탄올(1㎖)중 단계 1에서 수득한 화합물(58.0mg) 용액에 가하고, 혼합물을 1시간동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 여과에 의해 촉매를 제거하고 여액을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 메틸렌 클로라이드:메탄올=50:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(23.0mg)을 수득하였다. HRMS:C26H28ClN5O5S(M+): 이론치;557.1499, 실험치: 557.1520
(실시예 3)
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(하이드록시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
<단계 A-1>
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(하이드록시메틸)-7-옥사-스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온 하이드로클로라이드의 합성
실시예 1의 <단계 A-3>에서 수득한 화합물(584mg)을 사용하여 실시예 1 <단계 A-6>의 방법을 반복하여 표제 화합물(430mg)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 A-2>
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(하이드록시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
단계 A-1에서 수득한 화합물(370mg)을 사용하여 실시예 1 <단계 A-7>의 방법에 따라 합성하여 표제 화합물(30.0mg)을 수득하였다.
HRMS:C26H27ClN4O5S(M+): 이론치;542.1390, 실험치: 542.1421
<단계 B>
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(하이드록시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
에탄올(1㎖)중 실시예 7 <단계 A-4>에서 수득한 화합물 용액에 하이드라진 모노하이드레이트(0.04㎖)을 가하고, 혼합물을 30분동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 메틸렌 클로라이드:메탄올=8:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(20.7mg)을 수득하였다.
(실시예 4)
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(에톡시카보닐메톡시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
<단계 A-1>
1,4-디아자-1'-벤질-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(에톡시카보닐메톡시메틸)-7-옥사스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
얼음 냉각하에 활발하게 교반하면서 메틸렌 클로라이드(20㎖)중 실시예 1 <단계 A-4>에서 수득한 화합물(1.0g),벤질트리에틸암모늄 클로라이드(41mg) 및 에틸 브로모아세테이트(259㎖)의 용액에 50% 수산화나트륨 수용액(6㎖)을 서서히 가하였다.
얼음 냉각하에 반응 혼합물을 1.5시간동안 교반한 후, 에틸 브로모아세테이트(120㎖)을 가하고 혼합물을 추가로 30분동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 유기층을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 황산나트륨 무수물상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 메틸렌 클로라이드:메탄올=50:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(413mg)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 A-2>
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(에톡시카보닐메톡시메틸)-7-옥사스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온 하이드로클로라이드의 합성
단계 A-1에서 수득한 화합물(300mg)을 사용하여 실시예 1 <단계 A-6>의 방법에 따라 합성하여 표제 화합물(276mg)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 A-3>
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(에톡시카보닐메톡시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
단계 A-2에서 수득한 화합물(200mg)을 사용하여 실시예 1 <단계 A-7>의 방법에 따라 합성하여 표제 화합물(11.4mg)을 수득하였다.
HRMS:C30H33ClN4O7S(M+): 이론치;628.1758, 실험치: 628.1802
<단계 B>
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(에톡시카보닐메톡시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
단계 A-2에서 수득한 화합물(300mg)을 사용하여 실시예 4 <단계 A-1>의 방법에 따라 합성하여 표제 화합물(168mg)을 수득하였다.
(실시예 5)
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(카복시메톡시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
<단계 A>
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(카복시메톡시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
에탄올(320㎖)중 실시예 4 <단계 A-3>에서 수득한 화합물(10.0mg)의 용액에 2N 수산화칼륨 수용액(32.0㎖)을 가하고, 혼합물을 20분동안 실온에서 교반하였다. 염화암모늄 포화수용액을 가하여 반응 혼합물을 pH 5로 조절하고 용매를 감압하에 증류시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 메틸렌 클로라이드:메탄올=4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(3.3mg)을 수득하였다.
IR(*KBr)cm-1:3412,3149,1998,1744,1647,1402
<단계 B-1>
1,4-디아자-6-(t-부톡시카보닐메톡시메틸)-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
얼음 냉각하에 활발하게 교반하면서 메틸렌 클로라이드(1.4㎖)중 실시예 3 <단계 A-2>에서 수득한 화합물(85.0mg), 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(3.57mg) 및 t-부틸 브로모아세테이트(0.03㎖)의 용액에 50% 수산화나트륨(0.43㎖)을 서서히 가하였다. 얼음 냉각하에 40분동안 반응 혼합물을 교반한 후, 물을 가하고 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 황산나트륨 무수물상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 메틸렌 클로라이드:메탄올=20:1-15:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(53.5mg)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 B-2>
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(카복시메톡시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
단계 B-1에서 수득한 화합물(48mg) 용액을 포름산(1.0㎖)중에 용해시키고 용액을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 디에틸 에테르를 가하여 혼합물을 고형화하고 경사분리하여 상등액을 제거하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물(35.3mg)을 수득하였다.
(실시예 6)
1,4-디아자-6-(메톡시메틸)-4-(2-나프탈렌설포닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
메탄올(1㎖)중 실시예 1 <단계 A-7>에서 수득한 화합물(12.0mg)의 용액에 10% 팔라듐 -활성탄(6.0mg)을 가하였다. 수소 대기하에서 실온에서 3일동안 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[ChromatorexNHTM](용리제: n-헥산: 에틸 아세테이트= 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(8.6mg)을 수득하였다.
HRMS:C27H30ClN4O5S(M+): 이론치;522.1937, 실험치: 522.1949
(실시예 7)
6-(아세톡시메틸)-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
<단계 A-1>
4-[4-(t-부톡시카보닐아미노)메틸-4-하이드록시피페리딘-1-일]피리딘 1-옥사이드의 합성
이소아밀 알콜(35㎖)중 통상 공지 화합물: 4-[(t-부톡시카보닐아미노)메틸]-4-하이드록시피페리딘(2.00g) 및 4-클로로피리딘 1-옥사이드(1.12g)의 현탁액에 탄산수소나트륨(1.75g)을 가하고 혼합물을 4시간동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물을 가하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 유기층을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 황산나트륨 무수물상에서 건조시켰다.용매를 감압하에 증류시키고 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 메틸렌 클로라이드:메탄올=9:1-4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.03g)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 A-2>
4-[(t-부톡시카보닐아미노)메틸-4-하이드록시-1-(4-피리딜)피페리딘의 합성
문헌["Aromatic Amine Oxide"(Eiji Ochiai, Elsevier, page 189, 1967)]에 기재된 방법에 의해 제조된 레이니 니켈(촉매량)을 메탄올(3㎖)중 단계 A-1에서 수득한 화합물(300mg)의 용액에 가하였다. 수소 대기하에 혼합물을 3.5시간동안 환류하에 교반하였다. 촉매를 여과하고 여액을 농추시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 메틸렌 클로라이드:메탄올=4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(214mg)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 A-3>
4-(아미노메틸)-4-하이드록시-1-(4-피리딜)피페리딘 하이드로클로라이드의 합성
단계 A-2에서 수득한 화합물(175mg)을 10% 염화수소-메탄올 용액(2㎖)중에 용해시키고 용액을 2시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 디에틸 에테르를 가하여 생성된 잔류물을 고형화하고, 이후 전체적으로 연분쇄하였다. 용매를 감압하에 증류시켜 표제 화합물(160mg)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 A-4>
6-(아세톡시메틸)-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
4-(아미노메틸)-1-벤질-4-하이드록시피페리딘을 대신하여 단계 A-3에서 수득한 화합물 및 톨루엔 대신 클로로포름-에탄올을 사용하여 실시예 1<단계 A-3>의 방법을 반복하여 표제 화합물을 수득하였다.
HRMS:C28H29ClN4O6S(M+): 이론치;584.1496, 실험치: 584.1459
<단계 B-1>
6-(아세톡시메틸)-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
1,2-디클로로에탄(42㎖)중 실시예 1 <단계 A-3>에서 수득한 화합물(4.00g)의 용액에 1,8-비스(N,N-디메틸아미노)나프탈렌(287mg) 및 1-클로로에틸 클로로포름에이트(1.82㎖)을 가하고 혼합물을 1시간동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 메틸렌 클로라이드:메탄올=8:1)에 의해 정제하여 고체를 수득하였다. 고체(4.29g)를 메탈올(43㎖)중에 용해시키고 용액을 30분동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 생성된 잔류물에 1N 수산화나트륨 수용액을 가하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 황산나트륨 무수물상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시켜 표제 화합물(3.47g)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 B-2>
6-(아세톡시메틸)-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
단계 B-1에서 수득한 화합물(2.60g)을 사용하여 실시예 1 <단계 A-7>의 방법을 반복하여 표제 화합물(240mg)을 수득하였다.
(실시예 8)
1,4-디아자-4-[6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.4.0]데칸-9,4'-피페리딘]-2-온의 합성
<단계 1>
6-(아세톡시메틸)-1,4-디아자-1'-벤질-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사스피로[바이사이클로[4.4.0]데칸-9,4'-피페리딘]-2-온의 합성
톨루엔(1ℓ)중 실시예 1 <단계 A-2>에서 수득한 화합물(3.77g) 및 통상 공지 화합물: 4-(아미노메틸)-1-벤질-4-(하이드록시메틸)피페리딘(2.00g)의 용액에 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(162mg)를 가하고 혼합물을 Dean Stark을 사용하여 1시간동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 탄산수소나트륨 포화수용액을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 황산나트륨 무수물상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 메틸렌 클로라이드:메탄올=40:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.53g)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 2>
1,4-디아자-1'-벤질-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(하이드록시메틸)-7-옥사스피로[바이사이클로[4.4.0]데칸-9,4'-피페리딘]-2-온의 합성
실온에서 메탈올(2㎖)중 단계 1에서 수득한 화합물(76.6mg)의 용액에 1N 수산환나트륨 수용액(2.84㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 20분동안 환류하에 교반하고 용매를 감압하에 증류시켰다. 물을 잔류물에 가하고 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 황산나트륨 무수물상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시켜 표제 화합물(63.1mg)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 3>
1,4-디아자-1'-벤질-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시메틸)-7-옥사스피로[바이사이클로[4.4.0]데칸-9,4'-피페리딘]-2-온의 합성
얼음 냉각하에 활발하게 교반하면서 메틸렌 클로라이드(30㎖)중 단계 2에서 수득한 화합물(1.20g), 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(39.0mg) 및 디메틸 설페이트(260㎖)의 용액에 50% 수산화나트륨(7.5㎖)을 서서히 가하였다. 45분동안 반응 혼합물을 교반한 후, 얼음 냉각하에 염화암모늄 포화수용액으로 pH 9로 조정하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 황산나트륨 무수물상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 메틸렌 클로라이드:메탄올=30:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(541mg)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 4>
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시메틸)-7-옥사스피로[바이사이클로[4.4.0]데칸-9,4'-피페리딘]-2-온 하이드로클로라이드의 합성
1,2-디클로로에탄(10㎖)중 단계 3에서 수득한 화합물(200mg) 및 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌(15.0mg)의 현탁액에 1-클로로에틸 클로로포름에이트(92.0㎖)을 가하고 혼합물을 30분동안 환류하에 가열하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 메틸렌 클로라이드:메탄올=20:1)에 의해 정제하였다. 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔류물에 메탄올(10㎖)을 가하고 혼합물을 30분동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압하에 증류시키고 디에틸 에테르를 가하여 생성된 잔류물을 결정화하였다. 경사분리에 의해 상등액을 제거하였다. 용매를 감압하에 증류시켜 표제 화합물(167mg)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 5>
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.4.0]데칸-9,4'-피페리딘]-2-온의 합성
2-에톡시에탄올(3㎖)중 단계 4에서 수득한 화합물(50.0mg) 및 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드(14mg)의 현탁액에 디이소프로필에틸아민(57.0㎖)을 가하고 혼합물을 4시간동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 탄산칼륨(78.0mg)을 가하고 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 여과에 의해 불용성 물질을 제거하고 여액을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 메틸렌 클로라이드:메탄올=10:1-5:1)에 의해 정제하였다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[ChromatorexNHTM](용리제: 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(7.4mg)을 수득하였다.
HRMS:C28H31ClN4O5S(M+): 이론치;570.1703, 실험치: 570.1658
(실시예 9)
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.4.0]데칸-9,4'-피페리딘]-2-온의 합성
<단계 1>
에틸 2-[(2,2-디에톡시에틸)아미노]아세테이트의 합성
N,N-디메틸포름아미드(30㎖)중 글리신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(1.00g) 및 브로모아세트알데하이드 디에틸 아세탈(1.08㎖)의 현탁액에 세슘 클로라이드(4.67g) 및 요오드화나트륨(107mg)을 가하고 혼합물을 4시간동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 pH 2로 조정하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수층을 1N 수산화나트륨 수용액으로 pH 11로 조정하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 무수물상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증류시켜 표제 화합물(860mg)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 2>
에틸 2-[(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)(2,2-디에톡시에틸)아미노]아세테이트의 합성
단계 1에서 수득한 화합물(504mg)을 메틸렌 클로라이드(20㎖)에 현탁시키고,얼음 냉각하에 현탁액에 트리에틸아민(336㎖) 이어서, 6-클로로나프탈렌-2-설포닐 클로라이드(600mg)을 가하였다. 실온에서 밤새도록 교반한 후, 염화나트륨 포화용액을 가하고 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 무수물상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증류시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: n-헥산:에틸 아세테이트=20:1-4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(750mg)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 3>
에틸 2-[(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)(포르밀에틸)아미노]아세테이트의 합성
얼음 냉각하에 트리플루오로아세트산(5㎖), 클로로포름(1.5㎖) 및 물(2.5㎖)의 혼합액에 클로로포름(1㎖)중 단계 2에서 수득한 화합물(560mg)의 용액을 가하였다. 얼음 냉각하에 1.5시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화수용액으로 pH 8로 조정하고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 무수물상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증류시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: n-헥산:에틸 아세테이트=5:1-2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(240mg)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 4>
1,4-디아자-1'-벤질-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
톨루엔(25㎖)중 단계 3에서 수득한 화합물(200mg) 및 4-(아미노메틸)-1-벤질-4-하이드록시피페리딘(119mg)의 용액을 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(5.0mg)에 가하고, 혼합물을 Dean Stark을 사용하여 1시간동안 환류하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 용매를 감압하에서 증류시키고 생성된 잔류물을 겔 크로마토그래피(용리제: 메틸렌 클로라이드:메탄올=50:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(200mg)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 5>
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온 하이드로클로라이드의 합성
단계 4에서 수득한 화합물(180mg)을 사용하여 실시예 1 <단계 A-6>의 방법을 반복하여 표제 화합물(162mg)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 6>
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
단계 5에서 수득한 화합물(100mg)을 사용하여 실시예 1 <단계 A-7>의 방법을 반복하여 표제 화합물(3.8mg)을 수득하였다.
HRMS:C25H25ClN4O4S(M+): 이론치;512.1285, 실험치: 512.1310
(실시예 10)
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-1'-(4-피리디닐)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
<단계 1>
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-1'-[2-(메틸티오)피리미딘-4-일]스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
실시예 9 <단계 5>에서 수득한 화합물을 사용하여 실시예 2 <단계 1>의 방법을 반복하여 표제 화합물(293mg)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 2>
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-1'-(4-피리미디닐)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
단계 1에서 수득한 화합물(290mg)을 사용하여 실시예 2 <단계 2>의 방법을 반복하여 표제 화합물(15.0mg)을 수득하였다.
HRMS:C24H24ClN5O4S(M+): 이론치;513.1237, 실험치: 513.1276
(실시예 11)
1,4-디아자-4-((E)-4-클로로스티릴설포닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
<단계 1>
에틸 2-[((E)-4-클로로스티릴설포닐)(2,2-디에톡시에틸)아미노]아세테이트의합성
<단계 1>에서 수득한 화합물(2.46g)을 메틸렌 클로라이드(90㎖)중에 현탁시키고 얼음 냉각하에 현탁액에 트리에티아민(1.56㎖), 이어서, (E)-4-클로로스티릴설포닐 클로라이드(2.26g)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하고 물을 가하였다. 유기층을 황산나트륨 무수물상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증류시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: n-헥산:에틸 아세테이트=5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.03g)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 2>
에틸 2-[(E)-4-클로로스티릴설포닐)(포르밀메틸)아미노]아세테이트의 합성
얼음 냉각하에 단계 1에서 수득한 화합물(2.00g), 클로로포름(9.5㎖) 및 물(9.5㎖)의 혼합액에 트리플루오로아세트산(13.5㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하고 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 pH 8로 조정하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 무수물상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증류시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: n-헥산:에틸 아세테이트=2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.27g)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 3>
1,4-디아자-1'-벤질-4-(E)-4-클로로스티릴설포닐)-7-옥사스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
톨루엔(175㎖)중 단계 2에서 수득한 화합물(1.27g) 및 4-(아미노메틸)-1-벤질-4-하이드록시피페리딘(810mg)의 용액을 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 (35.0mg)에 가하고, 혼합물을 Dean Stark을 사용하여 1시간동안 환류하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 용매를 감압하에서 증류시켰다.생성된 잔류물을 겔 크로마토그래피(용리제: 메틸렌 클로라이드:메탄올=50:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.08g)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 4>
1,4-디아자-4-((E)-4-클로로스티릴설포닐)-7-옥사스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온 하이드로클로라이드의 합성
단계 3에서 수득한 화합물(1.00g)을 사용하여 실시예 1 <단계 A-6>의 방법을 반복하여 표제 화합물(914mg)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 5>
1,4-디아자-4-((E)-4-클로로스티릴설포닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
단계 4에서 수득한 화합물(350mg)을 사용하여 실시예 1 <단계 A-7>의 방법을 반복하여 표제 화합물(46.0mg)을 수득하였다.
HRMS:C23H25ClN4O4S(M+): 이론치;488.1285, 실험치: 488.1306
(실시예 12)
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온 메탄설폰에이트의 합성
메탄올(0.4㎖)중 실시예 1에서 수득한 화합물(111mg)의 용액에 메탄설폰산(0.01313.6㎖)을 가하고 반응 혼합물을 30분동안 교반하였다. 감암하에반응 혼합물을 농축시키고 디에틸 에테르를 가하여 잔류물을 결정화하였다. 경사분리하여 상등액을 제거하고 용매를 감압하에 증류시켜 표제 화합물(119mg)을 수득하였다.
(실시예 13)
(-)-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온 메탄설폰에이트의 합성
실시예 1 <단계 A-7>에 기재된 광학 분할 방법에 의해 제조된 (-)-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온(111mg)을 사용하여 실시예 12의 방법을 반복하여 표제 화합물(119mg)을 수득하였다.
(실시예 14)
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(하이드록시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온 메탄설폰에이트의 합성
실시예 3 <단계 A-2>에서 수득한 화합물(33.0mg)을 사용하여 실시예 12의 방법을 반복하여 표제 화합물(38.0mg)을 수득하였다.
(실시예 15)
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(에톡시카보닐메톡시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온 메탄설폰에이트의 합성
실시예 4 <단계 A-3>에서 수득한 화합물(40.0mg)을 사용하여 실시예 12의 방법을 반복하여 표제 화합물(43.0mg)을 수득하였다.
(실시예 16)
6-(아세톡시메틸)-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온 메탄설폰에이트의 합성
실시예 7 <단계 A-4>에서 수득한 화합물(33.0mg)을 사용하여 실시예 12의 방법을 반복하여 표제 화합물(34.2mg)을 수득하였다.
(실시예 17)
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온 메탄설폰에이트의 합성
실시예 9 <단계 6>에서 수득한 화합물(27.8mg)을 사용하여 실시예 12의 방법을 반복하여 표제 화합물(30.0mg)을 수득하였다.
(실시예 18)
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-1'-(4-피리미디닐)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온 메탄설폰에이트의 합성
실시예 10 <단계 2>에서 수득한 화합물(31.2mg)을 사용하여 실시예 12의 방법을 반복하여 표제 화합물(34.0mg)을 수득하였다.
(실시예 19)
1,4-디아자-4-((E)-4-클로로스티릴설포닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온 메탄설폰에이트의 합성
실시예 11 <단계 5>에서 수득한 화합물(30.6mg)을 사용하여 실시예 12의 방법을 반복하여 표제 화합물(31.5mg)을 수득하였다.
(실시예 20)
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(2-메톡시에톡시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
<단계 1>
1,4-디아자-1'-(벤질옥시카보닐)-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(에톡시카보닐메톡시메틸)-7-옥사스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
실시예 1 <단계 B-1>에서 수득한 화합물(4.00g)을 사용하여 실시예 4 <단계 A-1>의 방법을 반복하여 표제 화합물(3.90g)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 2>
1,4-디아자-1'-(벤질옥시카보닐)-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(2-하이드록시에톡시메틸)-7-옥사스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
단계 1에서 수득한 화합물(100mg)을 테트라하이드로푸란(1㎖) 및 에탄올(1㎖)의 혼합액에 용해시키고 용액에 염화리튬(18.6mg) 및 소듐 보로하이드라이드(16.5mg)을 가하였다. 3시간동안 실온에서 교반한 후, 얼음 냉각하에 염화암모늄 포화수용액을 반응 혼합물에 가하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 황산나트륨 무수물상에서 건조시켰다. 이후, 용매를 감압하에 증류시키고 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 메틸렌 클로라이드:메탄올=40:1-20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(86.4mg)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 3>
1,4-디아자-1'-(벤질옥시카보닐)-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(2-메톡시에톡시메틸)-7-옥사스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
단계 2에서 수득한 화합물(50mg)을 사용하여 실시예 1 <단계 B-2>의 방법을 반복하여 표제 화합물(35mg)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 4>
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(2-메톡시에톡시메틸)-7-옥사스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
단계 3에서 수득한 화합물(2.00g)을 사용하여 실시예 1 <단계 B-3>의 방법을 반복하여 표제 화합물(1.54g)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 5>
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(2-메톡시에톡시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
에탄올(14mg)중 단계 4에서 수득한 화합물(700mg) 및 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드(201mg)의 용액에 디이소프로필에틸아민(1.17㎖)을 가하고, 혼합물을 15시간동안 150℃에서 실링된 튜브내에서 교반하였다. 반응물을 냉각시키고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 메틸렌 클로라이드:메탄올=20:1-10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(140mg)을 수득하였다.
HRMS:C29H33ClN4O6S(M+): 이론치;600.1809, 실험치: 600.1785
(실시예 21)
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(2-메톡시에톡시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온 메탄설폰에이트의 합성
실시예 20 <단계 5>에서 수득한 화합물(50.0mg)을 사용하여 실시예 12의 방법을 반복하여 표제 화합물(59.3mg)을 수득하였다.
(실시예 22)
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(2-메톡시에톡시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
실시예 4 <단계 A-5>에서 수득한 화합물(50.0mg)을 사용하여 실시예 20 <단계 2>의 방법을 반복하여 표제 화합물(39.2mg)을 수득하였다.
HRMS:C28H31ClN4O6S(M+): 이론치;586.1652, 실험치: 586.1685
(실시예 23)
4-[1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(2-메톡시메틸)-7-옥사-2-옥소스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘-1'-일]]]-1-메틸피리디늄 p-톨루엔설폰에이트의 합성
실시예 1 <단계 A-7>에서 수득한 화합물을 메탄올(2㎖)-클로로포름(1㎖)의 혼합액에 가하고 실리카 겔(50mg) 및 메틸 p-톨루엔설폰에이트를 용액에 가하였다. 이후, 혼합물을 하루종일 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 메틸렌 클로라이드:메탄올=10:1-5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(65.3mg)을 수득하였다.
IR(*KBr)cm-1:3435,3066,1657,1554,1205,1155
(실시예 24)
<단계 A-7>
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]의 합성
얼음 냉각하에 테트라하이드로푸란(2㎖)중 실시예 1 <단계 A-7>에서 수득한 화합물(100mg) 의 현탁액에 보란-테트라하이드로포란 복합체(1.0N 테트라하이드로푸란 용액, 0.54㎖)을 가하였다. 혼합물을 1시간동안 얼음 냉각하에 교반한 후, 10% 염산-메탄올 용액을 가하고 얼음 냉각하게 혼합물을 15분동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증류시켰다. 생성된 잔류물을 탄산수소나트륨 포화수용액으로 pH 9로 조정하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 생성된 잔류물을 박층 크로마토그래피(전개액: 메틸렌 클로라이드:메탄올=10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(14.6mg)을 수득하였다.
(실시예 25)
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(에톡시카보닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
<단계 1>
1,4-디아자-1'-(벤질옥시카보닐)-6-카복시-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]의 합성
메틸렌 클로라이드(68340㎖)중 실시예 1 <단계 B-1>에서 수득한 화합물(6834.0g)의 용액에 4-하이드록시-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥시벤조에이트 및 자유 라이칼(314mg)을 가하였다. 얼음 냉각하에 교반하면서 5% 탄산수소나트륨 수용액(1.36㎖)을 가하고 표백 분말(bleaching powder)(54.0g)을 가하였다. 얼음 냉각하에 혼합물을 활발하게 교반시키고, 1N 염산으로 pH 1로 조정하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시켜 표제 화합물(62.7g)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 2>
1,4-디아자-1'-(벤질옥시카보닐)-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(에톡시카보닐)-7-옥사스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]의 합성
피리딘(640㎖)중 단계 1에서 수득한 화합물의 용액에 에탄올(58.4㎖)을 가하였다. 얼음 냉각하에 교반하면서 p-톨루엔설포닐 클로라이드(97.3g)을 서서히 가한 후, 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 빙수를 가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 염산 및 염화나트륨 포화용액으로 희석한 후 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개액: n-헥산:에틸 아세테이트=3:1-2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(40.1g)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 3>
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(에톡시카보닐)-7-옥사스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
단계 2에서 수득한 화합물(40.0g)을 사용하여 실시예 1 <단계 B-3>의 방법을 반복하여 표제 화합물(29.7g)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 4>
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(에톡시카보닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
단계 3에서 수득한 화합물(30.0g)을 사용하여 실시예 20 <단계 5>의 방법을반복하여 표제 화합물(14.2g)을 수득하였다.
HRMS:C28H29ClN4O6S(M+): 이론치;584.1496, 실험치: 584.1532
(실시예 26)
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(에톡시카보닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘-1'-일]]]-1-메틸피리디늄 p-톨루엔설폰에이트의 합성
실시예 25 <단계 4>에서 수득한 화합물(56.0mg)을 사용하여 실시예 12의 방법을 반복하여 표제 화합물(58.9mg)을 수득하였다.
(실시예 27)
1,4-디아자-4-6-카복시-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]의 합성
얼음 냉각하에 메탄올(9.6㎖)중 실시예 25 <단계 4>에서 수득한 화합물의 영액에 1N 수산화나트륨 수용액을 가하고 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하였다. 1N 염산으로 혼합물을 pH 4로 조정한 후, 침전된 고체를 여과에 의해 회수하고, 물로 세척하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물(335mg) 을 수득하였다.
IR(*KBr)cm-1:1666,1647,1537,1460,1350,1169,698
(실시예 28)
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
피리딘(0.20㎖)중 실시예 27에서 수득한 화합물(20.0mg)의 용액에 메탄올(0.015㎖)을 가하였다. p-톨루엔설포닐 클로라이드(34.2mg)을 서서히 가한 후, 혼합물을 0.5시간동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액을 가한 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 유기층을 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 메틸렌 클로라이드:메탄올=15:1-10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(17.1mg)을 수득하였다.
IR(*KBr)cm-1:1751,1567,1350,1165,1080
(실시예 29)
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(이소프로폭시카보닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
실시예 27에서 수득한 화합물(20mg) 및 메탄올을 대신하여 이소프로필 알콜(0.028㎖)을 사용하여 실시예 28의 방법을 반복하여 표제 화합물(18.1mg)을 수득하였다.
HRMS:C29H31ClN4O6S(M+): 이론치;598.1652, 실험치: 598.1668
(실시예 30)
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-6-(프로폭시카보닐)-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
실시예 27에서 수득한 화합물(20mg) 및 메탄올을 대신하여 n-프로필알콜(0.026㎖)을 사용하여 실시예 28의 방법을 반복하여 표제 화합물(15.3mg)을 수득하였다.
HRMS:C29H31ClN4O6S(M+): 이론치;598.1652, 실험치: 598.1625
(실시예 31)
6-(알릴옥시카보닐)-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
실시예 27에서 수득한 화합물(20mg) 및 메탄올을 대신하여 알릴 알콜(0.025㎖)을 사용하여 실시예 28의 방법을 반복하여 표제 화합물을 수득하였다.
IR(*KBr)cm-1:1747,1678,1597,1350,1167,972
(실시예 32)
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(2-메톡시에톡시카보닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
실시예 27에서 수득한 화합물(20mg) 및 메탄올을 대신하여 메톡시에탄올(0.028㎖)을 사용하여 실시예 28의 방법을 반복하여 표제 화합물(13.1mg)을 수득하였다.
HRMS:C29H31ClN4O7S(M+): 이론치;614.1602, 실험치: 614.1597
(실시예 33)
1,4-디아자-6-(t-부톡시카보닐)-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
-20℃로 냉각된 배쓰중 고형화된 디옥산(1.0㎖)을 진한 황산(0.1㎖)에 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하여 균질액을 수득하였다. -20℃로 냉각된 배쓰중에서 용액을 재고형하고 실시예 27에서 수득한 화합물(18.0mg)을 가하였다. 화합물을 실온으로 가온하여 -20℃로 냉각된 배쓰중에서 고형화된 균질액을 수득하였다. 액상의 이소부틸렌(0.7㎖)을 수득한 후, 혼합물을 5시간동안 실온에서 실링된 튜브에서 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 가하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 메틸렌 클로라이드:메탄올=15:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(17.1mg)을 수득하였다.
HRMS:C30H33ClN4O6S(M+): 이론치;612.1809, 실험치: 612.1786
(실시예 34)
1,4-디아자-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-[(1-(에톡시카보닐옥시)에톡시카보닐]-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
N,N-디메틸포름아미드(2.1㎖)중 실시예 27에서 수득한 화합물(42.0mg)의 용액에 트리에틸아민(0.063㎖) 및 1-요오도클로로에틸 카보네이트(0.0164㎖)를 가하고 혼합물을 실온에서 이틀동안 교반였다. 물을 반응 혼하물에 가하고 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 유기층을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 메틸렌 클로라이드:메탄올=15:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(11.6mg)을 수득하였다.
IR(*KBr)cm-1:1765,1670,1645,1599,1543,1167
(실시예 35)
(+)-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(에톡시카보닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온 및 (-)-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(에톡시카보닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온 및 (-)-의 합성
실시예 25 <단계 25>에서 수득한 화합물을 HPLC[사용된 칼럼, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조된 Daicel Chiralcel OD, 0.46cm x 25cm; 용리제; n-헥산: 에탄올=1:1; 유속, 0.1㎖/분, 검출 파장,254nm]상에서 광학적으로 분할하여 (+)형의 표제 화합물[체류시간: 12.7분, [α]33 D+99.7(c1.000,에탄올)], 및 (-)형의 표제 화합물[체류시간: 14.9분, [α]33 D-99.3(c1.000,에탄올)]을 수득하였다.
또한, 메탄올(20㎖)중 실시예 25<단계4>에서 수득한 화합물(845mg)의 용액에 (-)-O,O'-디벤조일-LD-타르타르산(543mg)을 가하고 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과 및 공기-건조에 의해 회수하였다. 수득한 결정(598mg)을 메탄올(15㎖)중 현탁시키고 10분동안 환류하에 가열하였다. 현탁액을 냉각시킨 후, 침전물을 여과 및 공기-건조에 의해 회수하였다. 수득한 결정(386mg)을 탄산수소나트륨 포화 수용액에 용해시키고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증류시켜 (-)형의 표제 화합물(230mg, 97.2%ee)를 수득하였다. (+)-O,O'-디벤조일-LD-타르타르산을 사용하여 동일한 방법으로 (+)형의 표제 화합물을 수득하였다.
(+) 형: HRMS:C28H29ClN4O6S(M+): 이론치;584.1496, 실험치: 584.1462
(-) 형: HRMS:C28H29ClN4O6S(M+): 이론치;584.1496, 실험치: 584.1540
(실시예 36)
(-)-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(에톡시카보닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온 메탄설폰에이트의 합성
실시예 35에서 수득한 (-)형의 화합물(100mg)을 사용하여 실시예 12의 방법을 반복하여 표제 화합물(104mg)을 수득하였다.
(실시예 37)
(-)-1,4-디아자-6-카복시-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
실시예 35에서 수득한 화합물을 사용하여 실시예 27의 방법을 반복하여 표제 화합물(1.63mg)을 수득하였다.
IR(*KBr)cm-1:1664,1647,1543,1460,1350,1169
(실시예 38)
(-)-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시카보닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
실시예 37에서 수득한 화합물(160mg)을 사용하여 실시예 28의 방법을 반복하여 표제 화합물(153mg)을 수득하였다.
IR(*KBr)cm-1:17449,1678,1599,1349
(실시예 39)
(-)-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(이소프로폭시카보닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
실시예 37에서 수득한 화합물(150mg) 및 메탄올 대신 이소프로필 알콜(0.206㎖)을 사용하여 실시예 28의 방법을 반복하여 표제 화합물(147.7mg)을 수득하였다.
HRMS:C29H31ClN4O6S(M+): 이론치;598.1652, 실험치: 598.1667
(실시예 40)
(-)-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-6-(프로폭시카보닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
실시예 37에서 수득한 화합물(170mg) 및 메탄올 대신 n-프로필 알콜(0.023㎖)을 사용하여 실시예 28의 방법을 반복하여 표제 화합물(153mg)을 수득하였다.
HRMS:C29H31ClN4O6S(M+): 이론치;598.1652, 실험치: 598.1666
(실시예 41)
(-)-6-(알릴옥시카보닐)-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
실시예 37에서 수득한 화합물(160mg) 및 메탄올을 대신하여 알릴 알콜(0.196㎖)을 사용하여 실시예 28의 방법을 반복하여 표제 화합물(158mg)을 수득하였다.
IR(*KBr)cm-1:1747,1678,1597,1419,1352
(실시예 42)
(-)-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(2-메톡시에톡시카보닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
실시예 38에서 수득한 화합물(180mg) 및 메탄올 대신 2-메톡시에탄올(0.255㎖)을 사용하여 실시예 28의 방법을 반복하여 표제 화합물(178.6mg)을 수득하였다.
HRMS:C29H31ClN4O6S(M+): 이론치;614.1602, 실험치: 614.1572
(실시예 43)
(-)-1,4-디아자-6-(t-부톡시카보닐)-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
실시예 37에서 수득한 화합물(160mg)을 사용하여 실시예 33의 방법을 반복하여 표제 화합물(146mg)을 수득하였다.
IR(*KBr)cm-1:1738,1678,1352,1157,1132
(실시예 44)
(-)-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시카보닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온 메탄설폰에이트의 합성
실시예 38에서 수득한 화합물(110mg)을 사용하여 실시예 12의 방법을 반복하여 표제 화합물(12mg)을 수득하였다.
(실시예 45)
(-)-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(이소프로폭시카보닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온 메탄설폰에이트의 합성
실시예 39에서 수득한 화합물(110mg)을 사용하여 실시예 12의 방법을 반복하여 표제 화합물(125mg)을 수득하였다.
(실시예 46)
(-)-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-6-(프로폭시카보닐)-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온 메탄설폰에이트의 합성
실시예 40에서 수득한 화합물(110mg)을 사용하여 실시예 12의 방법을 반복하여 표제 화합물(126mg)을 수득하였다.
(실시예 47)
(-)-6-(알릴옥시카보닐)-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온 메탄설폰에이트의 합성
실시예 41에서 수득한 화합물(110mg)을 사용하여 실시예 12의 방법을 반복하여 표제 화합물(129mg)을 수득하였다.
(실시예 48)
(-)-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(2-메톡시에톡시카보닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온 메탄설폰에이트의 합성
실시예 42에서 수득한 화합물(110mg)을 사용하여 실시예 12의 방법을 반복하여 표제 화합물(127mg)을 수득하였다.
(실시예 49)
(-)-1,4-디아자-6-(t-부톡시카보닐)-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온 메탄설폰에이트의 합성
실시예 43에서 수득한 화합물(119mg)을 사용하여 실시예 12의 방법을 반복하여 표제 화합물(137mg)을 수득하였다.
(실시예 50)
암모늄 1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-2-옥소-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-6-카복실레이트의 합성
메탄올(2.4㎖)중 실시예 25 <단계 4.에서 수득한 화합물(100mg)의 용액에 실온에서 1N 수산화나트륨 수용액을 가하였다. 혼합물을 1시간동안 교반하고 1N 염산으로 pH 2-3으로 조정하였다. 이후, 용매를 감압하에 증류시키고 생성된 혼합물을 메탄올(5㎖)중에 용해시키고 이온-교환 수지 MSC-1(100-200 메쉬, H형, Muronachi Chemicals Inc. 제조, 2.0g)을 가하고 혼합물을 30분동안 교반하였다. 수지를 여과에 의해 회수하고, 메탄올을 세척하고 2N 암모니아-메탄올 용액(5㎖)을 가하였다. 혼합물을 30분동안 교반하였다. 수지를 여과하여 수득한 용액을 감압하에 농축시키고 표제 화합물(54.8mg)을 수득하였다.
IR(*KBr)cm-1:1657,1628,1601,1396,1348,1169
(실시예 51)
(+)-암모늄 1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-2-옥소-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-6-카복실레이트 및 (-)-암모늄 1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-2-옥소-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-6-카복실레이트의 합성
실시예 35에서 수득한 (+)형의 화합물(40.0mg)을 사용하여 실시예 50의 방법을 반복하여 (+)형의 표제 화합물(20.5mg)을 수득하였다.
IR(*KBr)cm-1:1626,1603,1398,1348,1169
또한, 실시예 35에서 수득한 (-)형의 화합물(55.0mg)을 사용하여 실시예 50의 방법을 반복하여 (+)형의 표제 화합물(28.3mg)을 수득하였다. IR(*KBr)cm-1:1657,1626,1603,1396,1348,1169
(실시예 52)
4-[1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(에톡시카보닐)-7-옥사-2-옥소스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-1'-일]-1-에틸피리미늄 p-톨루엔설폰에이트의 합성
실시예 35에서 수득한 (-)형의 화합물 및 메틸 p-톨루엔설폰에이트를 대신하여 에틸 p-톨루엔설폰에이트를 사용하여 효제 화합물을 수득하였다.
IR(*KBr)cm-1:3064,1676,1649,1349,1221,1192,1169,1124,1012
실시예 35에서 수득한 (+)형의 화합물을 사용하여 실시예 36 및 52의 방법을 반복하여 각각의 (+)체(body)를 수득할 수 있다. 또한, 실시예 37 및 38-39의 방법을 반복하여 각각의 (+)체(body)를 수득할 수 있다.
(실시예 53)
1'-(4-아미노페닐)-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시카보닐)-7-옥사스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
<단계 1>
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-1'-(4-시아노페닐)-6-(메톡시메틸)-7-옥사스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
1,3-디메틸-2-이미다졸리돈(1㎖)중 실시예 1 <단계 B-3>에서 수득한화합물(50.0mg)의 용액에 4-플루로오벤조니트릴(18.9mg) 및 디이소플필에틸아민(20.2mg)을 가하였다. 혼합물을 4시간동안 150℃ 내지 160℃에 환류하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물을 가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 메틸렌 클로라이드:메탄올=25:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(25.0mg)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 2>
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-1'-(4-에톡시이미도일페닐)-6-(메톡시메틸)-7-옥사스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
단계 1에서 수득한 화합물(24.0mg)을 20% 염산-에탄올 용액(2㎖)중에 용해시키고 용액을 3시간동안 실온에서 환류하에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 탄산수소나트륨 포화수용액을 가하고 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 유기층을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 메틸렌 클로라이드:메탄올=25:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(16.8mg)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 3>
1'-(4-아미노페닐)-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시메틸)-7-옥사스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
에탄올(2㎖)중단계 2에서 수득한 화합물(16.8mg)의 용액을 과량의 암모늄 아세테이트를 가하고 혼합물을 13시간동안 환류하에 가열하였다. 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가하고 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 이후,유기층을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고 생성된 잔류물을 메틸렌 클로라이드중에 현탁시키고 감암여과하였다. 이후 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(4.7mg)을 수득하였다.
(실시예 54)
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜메틸)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
메틸렌 클로라이드(1.0㎖)중 실시예 1 <단계 B-3>에서 수득한 화합물의 용액에 3A 분자체(molecular sieve)(15m), 4-피리딘카복시알데히드(12.2mg) 및 아세트산(18.1mg)을 가하고 혼합물을 30분동안 실온에서 교반하였다. 이후 얼음 냉각하에 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드(55.1mg)을 가하였다. 혼합물을 8시간동안 실온에서 교반하였다. 10% 염산-메탄올을 반응 혼합물에 가하고 10분동안 교반한 후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화수용액으로 pH 9로 조정하였다. 불용성물질을 여과에 의해 제거하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[ChromatorexNHTM](용리제: 메틸렌 클로라이드:메탄올=4000:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(51.2mg)을 수득하였다.
HRMS:C28H31ClN4O5S(M+): 이론치;570.1703, 실험치: 570.1716
(실시예 55)
4-[1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시메틸)-7-옥사-2-옥소스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-1'-일]피리미딘 1-옥사이드의 합성
에탄올(1㎖)중 실시예 1 <단계 B-3>에서 수득한 화합물(50mg)의 용액에 4-클로로피리딘-N-옥사이드(16.2mg) 및 디이소프로필에틸아민(26.9mg)을 가하고 혼합물을 18시간동안 150℃ 내지 160℃에서 실링된 튜브에서 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 생선된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 메틸렌 클로라이드:메탄올=10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(8.7mg)을 수득하였다.
IR(*KBr)cm-1:2925,1658,1506,1346,1165
(실시예 56)
1'-아세트이미도일-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온
에탄올(4㎖)중 실시예 1 <단계 B-3>에서 수득한 화합물(100mg)의 용액에 에틸 아세트이미데이트 하이드로클로라이드(60.0mg) 및 트리에틸아민(0.093㎖)을 가하고 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 메틸렌 클로라이드:메탄올=10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(97mg)을 수득하였다.
IR(*KBr)cm-1:3422,2817,1670,1454,1419,1350,1169
(실시예 57)
1'-아세트이미도일-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온 메탄설폰에이트
실시예 56에서 수득한 화합물(40.0mg)을 사용하여 실시예 12의 방법을 반복하여 표제 화합물(43.7mg)을 수득하였다.
(실시예 58)
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-6-(프탈이미도일메틸)-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온
얼음 냉각하에 메틸렌 클로라이드(150㎖)중 프탈이미드(4.88g) 및 트리페닐포스핀(8.69g)의 용액에 디에틸 아조디카복실레이트(40% 톨루엔 용액, 10.0㎖)을 적가하였다. 이후, 실시예 3<단계 A-2에서 수득한 화합물(3.0g)을 가하고 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 가하고 메틸 클로라이드로 추출한 후, 유기층을 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 메틸렌 클로라이드:메탄올=19:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.5g)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 2>
6-(아미노메틸)-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온
에탄올(50㎖)중 단계 1에서 수득한 화합물(2.45g)의 현탁액에 하이드라진 모노하이드레이트(0.37㎖)을 가하고 혼합물을 16시간동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 메틸렌 클로라이드:메탄올=4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.432.5g)을 수득하였다.
IR(*KBr)cm-1:3395,2920,2360,1666,1597,1348,1167
(실시예 59)
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(에톡시카보닐아미노메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
얼음 냉각하에 메틸렌 클로라이드(1㎖)중 실시예 56 <단계 2>에서 수득한 화합물(50.0mg) 및 트리에틸아민(0.02㎖)의 용액에 에틸 클로로프름에이트(12mg)를 가하고 혼합물을 이틀동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 가하고 메틸 클로라이드로 추출한 후, 유기층을 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 메틸렌 클로라이드:메탄올=50:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(49.4mg)을 수득하였다.
IR(*KBr)cm-1:3419,2941,1718,1672,1599,1350,1242,1169
(실시예 60)
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(에톡시카보닐메틸아미노메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
-75℃ 내지 -70℃에서 메틸렌 클로라이드(7㎖)중 옥사일 디클로라이드(0.16㎖)의 용액에 메틸렌 클로라이드(7㎖)중 디메틸 설폭사이드(0.29㎖)의 용액을 적가하였다. 이후, 동일한 온도에서 메틸렌 클로라이드(7㎖)중 실시예 3 <단계 A-2>에서 수득한 화합물(500mg)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 -60℃ 내지 -50℃에서 교반한 후, 트리에틸아민(0.77㎖)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 물을 가하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시켜 수득한 무형 물질(450mg)을 메틸렌 클로라이드(1.3㎖)중에 용해시키고 용액에 글리신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(50.4mg) 및 아세트산(0.03㎖)을 가하였다. 이후, 얼음 냉각하에 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드(127mg)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 8시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 가하고 메틸 클로라이드로 추출한 후, 유기층을 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 메틸렌 클로라이드:메탄올=19:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(17.8mg)을 수득하였다.
IR(*KBr)cm-1:3360,2854,1736,1670,1597,1348,1169
(실시예 61)
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(모르폴리노메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
<단계 1>
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(모르폴리노메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)-6-(p-톨루엔설포닐옥시메틸)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
얼음 냉각하에서 메틸렌 클로라이드(4㎖)중 실시예 3 <단계 A-2>에서 수득한 화합물(200mg)의 용액에 트리에틸아민(0.146mg) 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드(120mg)을 가하고 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 가하고 메틸 클로라이드로 추출한 후, 유기층을 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 메틸렌 클로라이드:메탄올=19:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(234mg)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 2>
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(모르폴리노메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
18시간동안 환류하에서 모르폴린(1.7㎖)중 단계 1에서 수득한 화합물(171mg)의 용액을 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물을 가하고 반응 혼합물을 메틸 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[ChromatorexNHTM](용리제: n-헥산:에틸 아세테이트=1:1-1:2)에 의해 정제하여 표제 화합물(88.8mg)을 수득하였다.
IR(*KBr)cm-1:2591,2852,1670,1597,1350,1167
(실시예 62)
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(모르폴리노메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온-디메틸설폰에이트의 합성
실시예 61 <단계 2>에서 수득한 화합물(50.9mg)을 사용하여 실시예 12의 방법을 반복하여 표제 화합물(5.8mg)을 수득하였다.
(실시예 63)
6-(아세톡시메틸)-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-1'-(2-클로로피리미딘-4-일)-7-옥사스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
이소아밀 알콜(4㎖)중 실시예 7 <단계 B-1>에서 수득한 화합물(300mg) 및 2,4-디클로로피리디민(88mg)의 현탁액에 탄산수소나트륨(174mg)을 가하고 혼합물을 1.5시간동안 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물을 가하고 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 황산나트륨 무수물상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 메틸렌 클로라이드:메탄올=125:1-100:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(237mg)을 수득하였다.
(실시예 64)
6-(아세톡시메틸)-1,4-디아자-4-(2-나프탈렌설포닐)-7-옥사-1'-(4-피리미디닐)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
실시예 63에서 수득한 화합물(110mg)을 에탄올(6㎖)중에 용해시키고 용액에 5% 팔라듐-탄산바륨(1.65g)을 가하였다. 혼합물을 수소 대기하에 15시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 감압하에 증류시키고 생성된 잔류물을 박층 크로마토그래피(전개액: n-헥산:아세톤=1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(5.5mg)을 수득하였다.
HRMS:C27H29ClN5O6S(M+): 이론치;551.1838, 실험치: 551.1804
(실시예 65)
6-(아세톡시메틸)-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-1'-(4-피리미디닐)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
이소아밀 알콜(5㎖)중 실시예 7 <단계 B-1>에서 수득한 화합물(100mg) 및 탄산수소나트륨(49.6mg)의 현탁액에 WO98/21188에 기재된 방법에 따라 합성된 4-클로로피리미딘 하이드로클로라이드(29.7mg)을 가하였다. 혼합물을 4시간동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 메틸렌 클로라이드:메탄올=19:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(37.0mg)을 수득하였다.
HRMS:C27H28ClN5O6S(M+): 이론치;585.1448, 실험치: 585.1497
(실시예 66)
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(하이드록시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
<단계 1>
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(하이드록시메틸)-1'-[2-(메틸티오)피리미딘-4-일]-7-옥사스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
실시예 7 <단계 B-1>에서 수득한 화합물(930mg)을 사용하여 실시예 2 <단계 1>의 방법을 반복하여 표제 화합물(480mg)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
동시에, 6-(아세톡시메틸)-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-1'-[2-(메틸티오)피리미딘-4-일]-7-옥사스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온(228mg) 또한 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 2>
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(하이드록시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리미디닐)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온-디메틸설폰에이트의 합성
<단계 1>에서 수득한 화합물(300mg)을 사용하여 실시예 2 <단계 2>의 방법을반복하여 표제 화합물(197mg)을 수득하였다.
IR(*KBr)cm-1:3400,1666,1595,1348,1169
(실시예 67)
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(에톡시카보닐)-7-옥사-1'-(4-피리미디닐)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
<단계 1>
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(에톡시카보닐)-1'-[2-(메틸티오)피리미디닐-4-일]-7-옥사스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
실시예 25 <단계 3>에서 수득한 화합물(390mg)을 사용하여 실시예 2 <단계 1>의 방법을 반복하여 표제 화합물(363mg)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 2>
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(에톡시카보닐)-7-옥사-1'-(4-피리미디닐)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
단계 1에서 수득한 화합물(360mg)을 사용하여 실시예 2 <단계 2>의 방법을 반복하여 표제 화합물(41mg)을 수득하였다.
HRMS:C27H28ClN5O6S(M+): 이론치;585.1448, 실험치: 585.1456
(실시예 68)
1,4-디아자-4-6-카복시-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-1'-(4-피리미디닐)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
실시예 67 <단계 2>에서 수득한 화합물(10mg)을 사용하여 실시예 27의 방법을 반복하여 표제 화합물(1.9mg)을 수득하였다.
IR(*KBr)cm-1:3400,1657,1599,1346,1169
(실시예 69)
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-메틸-7-옥사-1'-(4-피리미디닐)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
<단계 1>
에틸 2-[(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)(2-옥소프로판-1일)아미노]아세테이트의 합성
실시예 1 <단계 A-1>에서 수득한 화합물(1.0g) 및 1-아세톡시-3-클로로아세톤을 대신하여 클로로아세톤(0.368㎖)을 사용하여 실시예 1의 방법을 반복하여 표제 화합물(1.08g)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 2>
1,4-디아자-1'-벤질-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-메틸-7-옥사스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
단계 1에서 수득한 화합물(870mg)을 사용하여 실시예 1 <단계 A-3>의 방법을 반복하여 표제 화합물(150mg)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 3>
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-메틸-7-옥사스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
단계 2에서 수득한 화합물(195mg)을 사용하여 실시예 7 <단계 B-1>의 방법을 반복하여 표제 화합물(142mg)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 4>
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-메틸-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
단계 3에서 수득한 화합물(130mg)을 사용하여 실시예 20 <단계 5>의 방법을 반복하여 표제 화합물(95mg)을 수득하였다.
HRMS:C26H27ClN4O4S(M+): 이론치;526.141, 실험치: 526.1408
(실시예 70)
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-메틸-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온 메탄설폰에이트의 합성
실시예 69 <단계 4>에서 수득한 화합물(35.0mg)을 사용하여 실시예 12의 방법을 반복하여 표제 화합물(37.9mg)을 수득하였다.
(실시예 71)
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)아미노]-6-(3-메톡시카보닐프로필)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의합성
<단계 1>
에틸 2-[(5-메톡시카보닐-2-옥소펜탄-1-일)(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)아미노]아세테이트
메틸 6-브로모-5-옥소헥사노에이트(10.8g)을 사용하여 실시예 1<단계 A-2>의 방법을 반복하여 표제 화합물(11.4g)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 2>
1,4-디아자-1'-벤질-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(3-메톡시카보닐프로필)-7-옥사스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
단계 1에서 수득한 화합물(5.56g)을 사용하여 실시예 1<단계 C-1>의 방법을 반복하였다. 수득한 화합물으 출발물질로서 사용하여 실시예 <단계 C-2>의 방법에 따라 합성하여 표제 화합물(1.50g)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 3>
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(3-메톡시카보닐프로필)-7-옥사스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
단계 2에서 수득한 화합물(0.53g)을 사용하여 실시예 7 <단계 B-1>의 방법을 반복하여 표제 화합물(0.30g)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 4>
1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(3-메톡시카보닐프로필)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
실시예 3 <단계 B-1>에서 수득한 화합물(420mg)을 사용하여 실시예 20 <단계5>의 방법을 반복하여 표제 화합물(90mg)을 수득하였다.
IR(*KBr)cm-1:3442,2949,1732,1666,1597,1348,1137
(실시예 72)
4-[1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-2-옥소-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-6-일]부티레이트의 합성
실시예 71 <단계 4>에서 수득한 화합물(90mg)을 사용하여 실시예 50의 방법을 반복하여 표제 화합물(70mg)을 수득하였다.
IR(*KBr)cm-1:3445,2949,1666,1599,1348,1167
(실시예 73)
1,4,7-트리아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(하이드록시메틸)-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
<단계 1>
6-(아세톡시메틸)-1,4,7-트리아자-1'-벤질-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
실시예 1 <단계 A-2>에서 수득한 화합물(10.3g) 및 4-아미노-4-(아미노메틸)-1-벤질피페리딘(5.26g)을 사용하여 실시예 1 <단계 A-3>의 방법을 반복하여 표제 화합물(7.76g)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 2>
1,4,7-트리아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(하이드록시메틸)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
얼음 냉각하에 1,2-디클로로에탄(50㎖)중 단계 1에서 수득한 화합물(5.00g) 및 1,8-비스(N,N-디메틸아미노)나프탈렌(2.15g)의 용액에 1-클로로에틸 클로로포름에이트(2.28㎖)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한 후 2시간동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 감압하에 용매를 증류시켰다. 잔류물에 메탄올(50㎖)을 가하고 혼합물을 1시간동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 감압하에 용매를 증류시켰다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르를 가하여 결정화하였다. 상등액을 경사분리하여 제거하고 용매를 감압하에 증류시켰다. 생성된 잔류물을 메탄올(50㎖)중에 용해시키고 용액에 1N 수산화나트륨 수용액(33.5㎖)을 실온에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였따. 침전된 결정을 여과에 의해 회수하고 메틸렌 클로라이드로 세척하여 표제 화합물(3.30g)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 3>
1,4,7-트리아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(하이드록시메틸)-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
단계 2에서 수득한 화합물(3.30g)을 사용하여 실시예 20 <단계 5>의 방법을 반복하여 표제 화합물(2.50g)을 수득하였다.
IR(*KBr)cm-1:3336,2939,1657,1601,1454,1421,1346,1167
(실시예 74)
1,4,7-트리아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(하이드록시메틸)-7-메틸-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
메틸렌 클로라이드(10㎖)중 실시예 73 <단계 3>에서 수득한 화합물(1.00g)의 용액에 아세트산(0.42㎖) 및 파라포름알데하이드(0.12g)을 실온에서 가하였다. 혼합물을 30분동안 교반한 후 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드(1.56g)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 6일동안 교반한 후 8시간동안 환류하에 가열하였다. 물을가한 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 황산나트륨 무수물상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 용매를 증류시키고 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[ChromatorexNHTM](용리제: 메틸렌 클로라이드-1% 메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.45g)을 수득하였다.
IR(*KBr)cm-1:3444,2943,1657,1599,1456,1348,1167
(실시예 75)
1,4,7-트리아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시메틸)-7-메틸-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
실시예 7466에서 수득한 화합물(0.34g)을 사용하여 실시예 1 <단계 A-5>의 방법을 반복하여 표제 화합물(0.14g)을 수득하였다.
IR(*KBr)cm-1:3446,2930,1662,1597,1454,1348,1167
(실시예 76)
1,4,7-트리아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시메틸)-7-메틸-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온 디메탄설폰에이트의 합성
실시예 75에서 수득한 화합물(0.13g)을 사용하여 실시예 12의 방법을 반복하여 표제 화합물(0.17g)을 수득하였다.
(실시예 77)
1,4,7-트리아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시메틸)-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
실시예 3 <단계 3>에서 수득한 화합물(1.50g)을 사용하여 실시예 1 <단계 A-5>의 방법을 반복하여 표제 화합물(0.75g)을 수득하였다.
IR(*KBr)cm-1:3435,2939,1662,1597,1454,1421,1350,1167
(실시예 78)
7-아세틸-1,4,7-트리아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시메틸)-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
<단계 1>
1,4,7-트리아자-1'-벤질-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(하이드록시메틸)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
실시예 7466에서 수득한 화합물(0.34g)을 사용하여 실시예 1 <단계 A-5>의 방법을 반복하여 표제 화합물(0.14g)을 수득하였다.
IR(*KBr)cm-1:3446,2930,1662,1597,1454,1348,1167
(실시예 76)
1,4,7-트리아자-1'-벤질-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(하이드록시메틸)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
실시예 73 <단계 1>에서 수득한 화합물(2.00g)을 사용하여 실시예 1 <단계 A-4>의 방법을 반복하여 표제 화합물(1.75g)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 2>
1,4,7-트리아자-1'-벤질-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시메틸)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
단계 1에서 수득한 화합물(1.72g)을 사용하여 실시예 1 <단계 A-5>의 방법을 반복하여 표제 화합물(1.43g)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 3>
7-아세틸-1,4,7-트리아자-1'-벤질-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시메틸)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
얼음 냉각하에 메틸렌 클로라이드(3㎖)중 단계 2에서 수득한 화합물(0.30g) 및 트리에틸아민(0.11㎖)의 용액에 아세틸 클로라이드(56㎕)을 가하고 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액으 가한 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 유기층을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 황산나트륨 무수물상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 용매를 증류시키고 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 에틸 아세테이트:메탄올=19:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.31g)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 4>
7-아세틸-1,4,7-트리아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시메틸)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
얼음 냉각하에 1,2-디클로로에탄(3㎖)중 단계 3에서 수득한 화합물(0.28g) 및 1,8-비스(N,N-디메틸아미노)나프탈렌(20mg)의 용액에 1-클로로에틸 클로로포름에이트(0.13㎖)을 가하고 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔류물에 메탄올(3㎖)을 가하고 혼합물을 1시간동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 증류시켰다. 생성된 잔류물에 물을 가하고 혼합물을 디에틸 에테르로 세척하였다. 수층을 탄산칼륨으로 pH 10로 조정하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 황산나트륨 무수물상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[ChromatorexNHTM](용리제: 메틸렌 클로라이드-2% 메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.15g)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 5>
7-아세틸-1,4,7-트리아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시메틸)-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
단계 4에서 수득한 화합물(110mg)을 사용하여 실시예 20 <단계 5>의 방법을반복하여 표제 화합물(78mg)을 수득하였다.
IR(*KBr)cm-1:3435,2920,1666,1639,1597,1383,1346,1167
(실시예 79)
1,4,7-트리아자-4-(2-나프탈렌설포닐)-6-(메톡시메틸)-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
메탄올(4㎖)중 실시예 77에서 수득한 화합물(200g)의 용액에 1N 염산(1.8㎖)을 가한 후, 10% 팔라듐-활성탄(40mg)을 가하였다. 혼합물을 수소 대기하에 4일동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 탄산수소나트륨 포화수용액으로 pH10으로 조정하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 황산나트륨 무수물상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[ChromatorexNHTM](용리제: 메틸렌 클로라이드-메탄올:메탄올=199:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(140mg)을 수득하였다.
(실시예 80)
1,4,7-트리아자-4-(2-나프탈렌설포닐)-6-(메톡시메틸)-7-메틸-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
실시예 75에서 수득한 화합물(130mg)을 사용하여 실시예 79의 방법을 반복하여 표제 화합물(69.0mg)을 수득하였다.
(실시예 81)
(+)-1,4-디아자-6-(메톡시메틸)-4-(2-나프탈렌설포닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
(+)-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온(100mg)을 사용하여 실시예 79의 방법을 반복하여 표제 화합물(90.7mg)을 수득하였다.
(실시예 82)
(-)-1,4-디아자-6-(메톡시메틸)-4-(2-나프탈렌설포닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
(-)-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온(100mg)을 사용하여 실시예 79의 방법을 반복하여 표제 화합물(84.1mg)을 수득하였다.
본 발명의 중간체 화합물의 합성 실시예는 참고예로서 하기에 기재한다.
(참고 실시예 1)
<단계 1>
에틸 2-[(2-니트로벤젠설포닐)아미노]아세테이트
얼음 냉각하에 메틸렌 클로라이드(100㎖)중 글리신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(9.45g)의 용액에 트리에틸아민(18.9㎖) 및 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드(10.0g)을 연속하여 가하고 혼합물을 실온에서 2일동안 교반하였다. 얼음 냉각하에 반응 혼합물에 1N 염산을 가하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 포화수용액, 이어서 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 황산나트륨무수물상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고 침전된 결정을 n-헥산 및 디에틸 에테르의 혼합액으로 세척하고 여과에 의해 회수하고 공기-건조시켜 표제 화합물(10.8g)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 2>
에틸 2-[(3-아세톡시-2-옥소프로판-1-일)(2-니트로벤젠설포닐)아미노]아세테이트의 합성
얼음 냉각하에 N,N-디메틸포름에이드(100㎖)중 단계 1에서 수득한 화합물(10.0g), 탄산칼륨(7.20g) 및 요오드화나트륨(5.2g)의 현탁액에 N,N-디메틸포름에이드중 1-아세톡시-3-클로로아세톤(7.84g)의 용액(20㎖)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 2일동안 교반하였다. 얼음 냉각하에 반응 혼합물에 1N 염산을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 황산나트륨 무수물상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시켰다. 생성된 잔류물에 헥산을 가하고 혼합물을 교반하였다. 상등액을 경사분리하여 제거하고 여과에 의해 여과하고 공기-건조시켜 표제 화합물(9.36g)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 3>
에틸 2-[(3-아세톡시-2-옥소프로판-1-일)(벤질옥시카보닐)아미노]아세테이트의 합성
얼음 냉각하에 아세토니트릴(75㎖)중 단계 21에서 수득한 화합물(5.0g)의 현탁액에 트리오페놀(1.40㎖) 및 탄산세슘(12.1g)을 가하였다. 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하였다. 추가로 티오페놀(1.0㎖)을 가하고 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트를 메틸렌 클로라이드(500㎖)로 세척한 후, 얼음 냉각하에 여액에 트리에틸아민(5.20㎖), 이어서 벤질 클로로포름에이트(4.68㎖)을 가하였다. 물을 가한 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 황산나트륨 무수물상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: n-헥산;에틸 아세테이트=20:1-2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.41g)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 4>
에틸 2-[(2-(아세톡시)-3,8-디아자-8벤질-1-옥사스피로[바이사이클로[4.5]데칸-2-일]메틸](벤질옥시카보닐)아미노]아세테이트의 합성
메틸렌 클로라이드(50㎖)중 단계 3에서 수득한 화합물(1.0g) 및 4-(아미노메틸)-1-벤질-4-하이드록시피페리딘(879mg)의 용액에 아세트산(0.1㎖) 및 3A 분자 체(2.0g)를 가하였다. 혼합물을 한류하에 2시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 메틸렌 클로라이드:메탄올=100:1-50:1-20:1)에 의해 정제하여 정량의 표제 화합물을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 5>
6-(아세톡시메틸)-1,4-디아자-1'-벤질-4-벤질옥시카보닐-7-옥사스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
톨루엔(32㎖)중 단계 43에서 수득한 화합물(1.60g)의 용액을 2시간동안 180℃에서 실링된 튜브에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 메틸렌 클로라이드:메탄올=50:1-20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(890mg)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 6>
1,4-디아자-1'-벤질-4-(벤질옥시카보닐)-6-(하이드록시메틸)-7-옥사스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
얼음 냉각하에 에탄올(8㎖)중 단계 5에서 수득한 화합물(400mg)의 용액에 하이드라진 모노하이드레이트(0.38㎖)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 메틸렌 클로라이드:메탄올=50:1-25:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(329mg)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 7>
1,4-디아자-4-(벤질옥시카보닐)-6-(하이드록시메틸)-7-옥사스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
얼음 냉각하에 1,2-디클로로에탄(3㎖)중 단계 6에서 수득한 화합물(100mg) 및 1,8-비스(N,N-디메틸아미노)나프탈렌(9.2mg)의 용액에 1-클로로에틸 클로로포름에이트(58㎕)을 가하고 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 이어서, 메탄올(3㎖)을 반응 혼합물에 가하고 혼합물을 70℃의 주변온도에서 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물에 1N 염산을 가하고 벤질클로라이드를 디에틸 에테르로 추출하였다. 디에틸 에테르층을 추가로 1N 염산으로 추출하고 상기 수층과 결합시켰다. 얼음 냉각하에 탄산나트륨으로 수층을 pH 9로 조정하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 황산무수물상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고 황산나트륨 무수물상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고 생성된 잔류물을 실리카 겔칼럼 크로마토그래피[ChromatorexNHTM](용리제: 메틸렌 클로라이드:메틸렌 클로라이드=50:1-25:1)에 의해 정제하여 정량의 표제 화합물을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 8>
1,4-디아자-6-(하이드록시메틸)-7-옥사스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
메탄올(1㎖)중 단계 7에서 수득한 화합물(4.5mg)의 용액에 1% 팔라듐-활성탄(2mg)을 가하고 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축시켜 정량의 표제 화합물을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
(참고 실시예 2)
<단계 1>
1,4-디아자-1'-벤질-6-(하이드록시메틸)-7-옥사스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
얼음 냉각하에 아세토니트릴(1㎖)중 참고 실시예 1 <단계 6>에서 수득한 화합물(25mg)의 용액에 트리메틸실란 요오다이드(20㎕)을 가하였다. 혼합물을 30분동안 얼음 냉각하에 교반한 후, 3일동안 실온에서 교반하였다. 트리메틸실란 요오드(0.2㎖)을 추가로 가하고 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 얼음 냉각하에 반응 혼합물에 1N 염산을 가하고 벤질 요오다이드를 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 1N 염산으로 추출하고 상기 수층과 결합시켰다. 탄산나트륨으로 pH 10으로 조정한 후, 수층을 농축시켰다. 생성된 잔류물에 메틸렌 클로라이드을 가하고 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고 여액을 메틸렌 클로라이드로 세척하고 농축시켜 표제 화합물(18.3mg)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 2>
1,4-디아자-1'-벤질-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(하이드록시메틸)-7-옥사스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
얼음 냉각하에 메틸렌 클로라이드(0.5㎖)중 단계 1에서 수득한 화합물(13.5mg) 및 트리에틸아민(9㎕)의 용액에 6-클로로나프탈렌-2-설포닐 클로라이드(12mg)을 가하고 혼합물을 5일동안 실온에서 교반하였다. 얼음 냉각하에 물을 가한 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 황산나트륨 무수물상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고 생성된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피(전개액:메틸렌 클로라이드:메탄올=20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.8mg)을 수득하였다.
(참고 실시예 3)
<단계 1>
에틸 2-[(벤질옥시카보닐)(2,2-디에톡시에틸)아미노]아세테이트의 합성
얼음 냉각하에 아미노아세트알데하이드 디에틸 아세탈(43.6㎖)에 에틸 브로모에세테이트(34.5㎖)을 적가하고 N,N-디메틸포름아미드(150㎖), 탄산세슘(97.7g)임 요오드화나트륨(4.5g)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 염산으로 pH 1로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수층을 탄산나트륨으로 pH 10으로 조정하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 이후, 유기층을 황산나트륨 무수물상에서 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류시키고 샌성된 잔류물을 메틸렌 클로라이드(200㎖)중에 용해시킥 트리에틸아민(16.1Q㎖)을 가하였다. 이후, 얼음 냉각하에 메틸렌 클로라이드(20㎖)중 벤질 클로로포름에이트(16.5㎖)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 30분동안 얼음 냉각하에서 교반한 후 1시간동안 실온에서 교반하고 1N 염산으로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 황산나트륨 무수물상에서 건조시키고 감압하에 용매를 증류시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: n-핵산: 디에틸 에테르=2:1-1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(28.9g)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 2>
에틸 2-[(벤질옥시카보닐)(포르밀메틸)아미노]아세테이트의 합성
클로로포름(120㎖)중 단계 1에서 수득한 화합물(14.1g)의 용액에 물(60㎖)을 가한 후, 얼음 냉각하에 트리플루오로아세트산(153㎖)을 2시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 1시간동안 얼음 냉각하에 교반하고 1.5시간동안 실온에서 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 가하고 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 유기층을 10% 탄산칼륨 수용액, 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산나트륨 무수물상에서 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류시켜 표제 화합물(10.3g)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 3>
2-[(3,8-디아자-8-벤질-1-옥사스피로[4.3.0]데칸-2-일)메틸](벤질옥시카보닐)아미노]아세트산의 합성
얼음 냉각하에 메탄올(25㎖)중 단계 2에서 수득한 화합물(1.35g)의 용액에 물(10㎖)중 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(25㎖)의 용액을 가하였다. 혼합물을 10분동안 얼음 냉각하에 교반하고 실온에서 40분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 생성된 잔류물에 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수층을 6N 염산으로 pH2로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 황산나트륨 무수물상에서 건조시켰다. 이후, 용매를 감압하에 용매를 증류시켜 표제 화합물을 수득하였다. 메틸렌 클로라이드(40㎖)중 상기 화합물(1.21g)의 용액에 톨루엔(40㎖), 4-(아미노메틸)-1-벤질-4-하이드록시피페리딘(1.06g) 및 황산마그네슘(2.90g)을 가하고 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축시켰다. 디에틸 에테르를 가하여 잔류물을 고형화하고 고형물을 여액에 의해 회수하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물(2.05g)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 4>
1,4-디아자-1'-벤질-4-(벤질옥시카보닐)-7-옥사스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
얼음 냉각하에 메틸렌 클로라이드(30㎖)중 단계 3에서 수득한 화합물(1.61g)의 용액에 디사이클로헥실카보디이미드(0.81g)을 가하였다. 얼음 냉각하에 혼합물을 30분 및 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이후, 불용성 물질을 여과에 의해 여과하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 에틸 아세테이트:메탄올=9:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.63g)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 5>
1,4-디아자-4-(벤질옥시카보닐)-7-옥사스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
단계 4에서 수득한 화합물(1.00g)을 사용하여 참고 실시예 1 <단계 7>의 방법을 반복하여 표제 화합물(0.57g)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 6>
1,4-디아자-4-(벤질옥시카보닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
에탄올(2.9㎖)중 단계 5에서 수득한 화합물(0.1g) 및 4-클로로피리딘(0.33g)의 용액에 N-에틸디이소프로필아민(56㎕)을 가하였다. 혼합물을 150-160℃에서 실링된 튜브에서 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[ChromatorexNHTM](용리제:에틸 아세테이트:메탄올=98:2-95:5)에 의해 정제하였다. 관심의 대상이 되는 화합물을 포함하는 분획을 감압하에 농축시켜 n-헥산-디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 결정을 여과에 의해 회수하고 공기-건조하여 표제 화합물(60mg)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 7>
1,4-디아자-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
단계 6에서 수득한 화합물을 사용하여 참고 실시예 1 <단계 8>의 방법을 반복하였다. 메탄올(2.4㎖)중 화합물(100mg)의 용액에 10% 팔라듐-활성탄(20mg)을 가하였다. 1시간동안 수소 대기하에서 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물으 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[ChromatorexNHTM](용리제:에틸 아세테이트:메탄올=9:1에 의해 정제하여 표제 화합물(60mg)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
(참고 실시예 4)
<단계 1>
1,4-디아자-1'-벤질-7-옥사스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
실시예 3 <단계 4>에서 수득한 화합물(50mg)을 사용하여 참고 실시예 2 <단계 1>의 방법을 반복하여 표제 화합물(15mg)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
<단계 2>
1,4-디아자-1'-벤질-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
단계 1에서 수득한 화합물(10.0mg)을 사용하여 참고 실시예 2 <단계 2>의 방법을 반복하여 정량의 표제 화합물을 수득하였다.
<단계 3>
1,4-디아자-7-옥사스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온의 합성
참고 실시예 3 <단계 5>에서 수득한 화합물(10.0mg)을 사용하여 참고 실시예 1 <단계 8>의 방법을 반복하여 표제 화합물(6.0mg)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δppm:
상기 언급된 실시예에서 수득한 본 발명의 화합물의 구조를 도 1 내지 9에 나타낸다. 본 발명의 화합물의 합성 경로를 도 11 내지 20에 나타낸다.
또한, 실시예의 NMR 데이타를 도 21 내지 32에 나타낸다.
또한, 하기 언급되는 화합물을 또한 실시예에서와 동일한 방법으로 합성한다.
<X선 결정구조해석의 실시예>
A. FXa 및 본 발명의 실시예 1의 (-) 광학 이성체(이하, 화합물 A로 언급함)의 X선 결정구조해석
(A-1). Gla 영역이 제건된 인간 FXa(이하, Des-Gla-FXa)의 정제 및 결정화
정제된 인간 FXa 샘플을 Enzyme Reasearch Laboratories, Inc.로부터 구입하고, 샘플을 [J.Biol, Chem., 271, 1`6614-16620(1996)]에 따라 단백질분해효소로 분해하여 Gla 영역(1-44(키모트립신 번호))을 제거하였다. 모노-P(Amersham Pharmacia Biotech Inc.)를 사용하여 Des-Gla-FXa를 정제하고, 행 드롭(hang drop) 증기 확산법을 수행하여 결정화하였다.
동량의 농축된 샘플 및 26%(w/v) PEG1500을 혼합하여 제조된 드롭의 증기 확산법을 26%(w/v) PEG1500 용액에 대하여 수행하여 양호한 결정을 수득하였다.
-180℃의 저온에서 회절분석기(diffractometer) R-AXIS(Rigaku K.K)를 사용하여 복합체 결정을 X선회절(X-Ray Diffraction) 시험을 수행하고 2.8Å의 분해능에서 데이타 세트를 수집하였다. 복합체 결정은 사방정(orthorhombic)이고, 공간 그룹은 P212121이고, 격자상수(lattice constant)는 a는 72.7이고, b는 78.17이며 c는 56.04Å였다. 이 결정은 비대칭 유니트중 1개의 분자를 포함하고, Vm 값은 2.2Å3/달톤이었다.
결정구조해석용 패킹 프로그램 Xsight(MSI Inc.)에 포함된 REPLACE(Tong, 1993)을 사용하여 구조를 분자 치환법에 의해 분석하였다. 초기 구조 모델을 위해 단백질 데이타 뱅크의 1hcg을 사용하였다.
(A-2) 결정 구조 구축 및 정밀화
상기 기재된 방법에 의해 수득한 3차원 전자 밀도 지도를 사용하여, FXa의 A쇄(Ile16 내지 The244) 및 B 쇄(Lys 877 내지 Leu 137)(키노트립신 번호)을 상세한 피팅(fitting)을 수행하였다.
패킹 프로그램 XtalView(McRee, 1993)에 포함된 모델 구축 프로그램 Xfit를 수동식으로 조작하여 조작을 수행하였다.
이 원자좌표의 결정학적 구조를 X-PLOR(Brunger, 1987)을 사용하여 정밀화하였다. X-PLOR에 의한 계산 및 수동식 조정에 의한 원자 위치의 조정을 반복에 의해 정밀화를 수행하여 R 인자를 최소화하고, 약 20% 값을 수득할 때까지 정밀화를 계속하였다.
정밀화한 후 FXa-화합물 A 복합체 결정 구조의 좌표 데이타(PDV 포맷)을 표 A에 나타낸다.
각 열은 하기 기재되는 바와 같다: 1열: PDB 파일의 리코드 ID; 2열: PDB 파일내 좌표의 번호; 3열: 원자명칭; 4열: 아미노산 잔기의 명치; 5열: 아미노산 잔기 번호(키모트립신 번호); 6열: 원자의 X 좌표; 7열: 원자의 Y 좌표; 8열: 원자의Z 좌표: 9열: 점유율(1.0으로 고정); 및 10열: 온도인자이다.
화합물 A의 아미노산 잔기의 명칭은 통상 M32로서 나타낸다. 좌표 데이타에서 수소 원자는 프로그램 X-PLOR상의 계산 과정에서 발생된 것이고, 상기 데이타는 수소 원자의 정확한 위치를 표시하는 것은 아니다.
데이타에 기초하여, 도 37은 FXa의 구조(리본 다이어그램)를 나타내고 도 38은 FXa-화합물 A 복합체의 결정 구조(리본 다이어그램)을 나타낸다.
도 37 및 38은 프로그램 MOLSCRIPIPT(Kraulis, P., J. Appl. Crystallogr., 24, 946-950(1991))을 사용하여 작성하였다.
도 39는 인간 FXa의 활성 부위를 나타낸다.
도 40은 인간 FXa-화합물 A 복합체의 활성 부위를 나타낸다.
본 발명의 파마코포어의 용이한 이해를 위하여 S1 포켓 및 S3 포켓에 일치하는 영역을 점선으로 둘렀다.
도 41은 인간 FXa-화합물의 활성 부위의 입체도를 나타낸다. 도 41은 프로그램 MOLSCRIPT를 사용하여 작성하였다.
X선 회전결정 분석의 결과로서, 화합물 A의 나프탈렌환 부위가 소수성 상호작용에 의해 FXa의 S1 포켓에 결합하고; 나프탈렌에 첨가된 염소 원자는 S1 포켓내 Tyr228 측쇄의 벤젠환 부위와 상호 작용하고; 화합물 A는 S1 포켓내 FXa의 Asp189와 정전기적 상호작용을 하지 않고; 화합물 A의 S1 포켓과의 결합 방식은 복합체의 구조가 발견된 공지된 FXa 억제제인 DX-9065a 및 FX-2212a의 결합방식과는 전체적으로 상이하다는 것을 발견하였다.
트립신에 대한 화합물 A의 현저하게 높은 특이성과 관련하여, 화합물 A 및 트립신 Ser 190사이에서 입체적 방해가 유도되고 상기 입체 방해가 트립신에 대한 높은 특이성에 대한 인자라고 여겨진다.
화합물 A의 4-아미노피리딘 부위는 4-아미노피리딘 부위의 염기성 부위 및 음전하 상태의 S3 포켓의 상호작용에 의해 S3 포켓에 결합하고, 이것이 트립신, 트롬빈, 단백질 C 및 조직 플르사미노겐 활성제에 대한 화합물 A의 특이성에 기여한다고 여겨진다.
또한, 화합물 A의 카보닐 산소 원자 및 Gly218 백본의 NH 그룹사이에 수소 결합이 형성된다. 본 발명이 바람직하게 가설에 의해 한정되는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물의 구조적 활성 관련성은 이 결합인 FXa의 억제에 필수적인 것은 아니며, FXa 억제 활성의 증가와 같은 2차적 효과를 갖는다는 것을 나타낸다고 여겨진다.
화합물-FXa 복합체의 모델 구조의 구축
하기 언급되는 Insight II, Discover, 및 Search Compare는 Molecular Simulations Inc.(San Diego, CA, USA 소재)로부터 상업적으로 이용가능한 프로그램이다.
두개의 참고 화합물
화합물 B: 4-[3-(6-클로로나프탈렌 -2-일설폰아미드)-2-[1-(4-피리딜)피페리딘-4-일메틸]아미노프로피오닐]-1,1-디옥소티오모르폴린(일본 특허 제 11-180909, 실시예 8의 화합물); 및
화합물 C: (R)-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-(6-에톡시카보닐)-1-[1-(4-피리딜)피페리딘-4-일메틸]피페라진-2-온(WO99/33805, 실시예 60의 화합물)(상기 화합물의 제조 방법이 상기 특허 출원의 명세서에서 참조한다. 구조식은 도 10에 나타낸다). 상기 화합물 B 및 C의 3차원 모델 구조를 Insight II상에서 작성하였고, 모델 구조는 Discover을 사용하여 역장 계산법(molecular mechanics) 에 의해 최적화하였다. 연속하여, Insight II상에서 수동식 작동에 의해, 화합물 B의 할로게노나프탈렌 부위 및 화합물 C의 것을 본 발명의 실시예에서 결정 구조 분석에 의해 수득한 복합체의 결정 구조중화합물 A의 할로게노나프탈렌 부위와 오버레이시켜 FXa 및 화합물 B 또는 C의 복합체의 모델 초기 구조를 구축하였다.
화합물의 입체형태의 연구
S1 포켓내 고정된 화합물 B 및 C의 할로게노나프탈렌 부위로 Search Compare를 사용하여 할로게노나프탈렌 부위외의 화합물 B 및 C의 입체형태를 연구하였다.
회전할 수 있다고 추정되는 화합물 B 또는 C중 결합을 규칙적(systematically)으로 회전시켜 입체형태를 발생시켰다. 결합의 회전각은 Sp3 원자간의 결합인 경우 이면각이 60도 내지 120도씩 증가로 300도까지; 및 Sp3 원자 및 Sp2 원자사이의 결합인 경우, 이면각이 0도 내지 30도씩 증가로 330도까지이다. 이 회전각은 화합물의 안정된 입체형태을 발생시키기 위한 연구 조건으로서 MSI Inc.에 의해 제시된 각도이다.
분석 결과
입체형태 연구 결과로서, 화합물 B에 대하여 화합물 B의 염기성 부위인 4-아미노피리딘 부위가 S3 포켓에 결합할 수 있고, 화합물 B이 FXa과의 결합 조건은 "17-b"의 모든 항목을 충족시킨다고 평가하였다. 화합물 C에 대하여 화합물 C의 염기성 부위인 4-아미노피리딘 부위 또한 S3 포켓에 결합할 수 있고, 화합물 C 또한 FXa과의 결합 조건은 "17-b"의 모든 항목을 충족시킨다고 평가하였다.
활성 측정
본 발명의 실험 실시예 1, a)에 기재된 생물학적 분석법에 의해 활성을 측정하는 경우, 화합물 B는 0.031mM의 IC50및 화합물 C는 0.028mM의 IC50및을 나타내었다.
스피로 결합을 갖는 신규한 트리사이클릭 화합물에 기초하여 본 발명의 파마코포어가 유도되었다. 본 화합물은 3개환이 3차 입체 배치로 본 화합물에 고정되어 있기 때문에 FXa에 대하여 보고된 바 없는 신규한 파마코포어의 발견에서 중요한 역할을 한다. 예상외로, 유도된 파마코포어는 매우 중요하고 그런 골격을 갖지 않는 화합물, 특히 가용성(flexible)의 3차 입체 배치를 갖는 화합물에 분자 설계수단에 의해 응용될 수 있다는 것을 동정하였다.
본 발명의 화합물은 구체적으로 FXa을 억제시키고, 강력한 항응고제 작용을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 높은 경구 흡수성 및 장시간 지속성 및 높은 안전성을 보이기 때문에 용이하게 사용된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 항응고제로서 매우 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물로부터 유도된 파마코포어는 경쟁적으로 FXa 또는 그의 단편의 활성 부위에 결합하는 억제제의 확인 또는 설계에서 유용하게 정보를 제공할 수 있다.

Claims (18)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    상기 식에서,
    A는 수소 원자, 또는
    (1) 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 사이클릭 탄화수소 그룹, 또는 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹, (2) 아미노 그룹, 및 (3) 이미도일 그룹으로부터 선택되는 그룹이고(여기에서, (1) 내지 (3) 그룹은 임의로 치환된다);
    B는 단일 결합, 카보닐 그룹, -S(O)X-, 또는 임의로 치환된 C1-2알킬렌 그룹이며;
    D는 수소 원자, -CO-R5(여기에서, R5는 수소 원자 또는 치환기이다), 또는 임의로 치환된 C1-6알킬 그룹이고;
    X는 질소 원자 또는 A'-B'- 그룹으로 임의로 치환된 메틴 그룹이며(여기에서, A'는 A로 정의된 것으로부터 선택되는 그룹을 나타내고, B'는 B로 정의된 것으로부터 선택되는 그룹을 나타낸다);
    Y는 산소 원자, -S(O)y-, 또는 임의로 치환된 이미노 그룹 (-NH-)이고;
    Z는 메틸렌 그룹, 카보닐 그룹, 또는 티오카보닐 그룹이며;
    T는 -S(O)Z-, 카보닐 그룹, 또는 임의로 치환된 C1-2알킬렌 그룹이고;
    Q는 임의로 치환된 탄화수소 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹이며;
    l, m, n, x, y, 및 z는 각각 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되는 정수이고(단, l 및 m이 동시에 0이 아니다); r은 0 또는 1의 정수이며;
    3개의 환(X를 포함하는 환, Y를 포함하는 환, Z를 포함하는 환)은 각각 임의로 치환되고; Z를 포함하는 환에서 점선 및 직선으로 나타낸 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이다(r이 0일때).
  2. 하기 화합물로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물, 또는 그의 (+) 또는 (-) 광학 이성체, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
    (-)-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
    1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(하이드록시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
    1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(에톡시카보닐메톡시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
    6-(아세톡시메틸)-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
    1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
    1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-1'-(4-피리미디닐)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
    1,4-디아자-4-((E)-4-클로로스티릴설포닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
    1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(2-메톡시에톡시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
    1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(에톡시카보닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온 메탄설폰;
    (-)-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(에톡시카보닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
    (-)-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시카보닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
    (-)-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(이소프로폭시카보닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
    (-)-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-6-(프로폭시카보닐)-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
    (-)-6-(알릴옥시카보닐)-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
    (-)-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(2-메톡시에톡시카보닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
    (-)-1,4-디아자-6-(t-부톡시카보닐)-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
    암모늄 1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-2-옥소-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-6-카복실레이트;
    (+)-암모늄 1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-2-옥소-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-6-카복실레이트;
    (-)-암모늄 1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-2-옥소-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-6-카복실레이트;
    4-[1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시메틸)-7-옥사-2-옥소스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-1'-일]피리딘 1-옥사이드;
    1'-아세트이미도일-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
    6-(아미노메틸)-1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
    1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(에톡시카보닐아미노메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
    1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(모르폴리노메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
    1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-메틸-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
    암모늄 4-[1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-7-옥사-2-옥소-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-6-일]부티레이트;
    1,4,7-트리아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시메틸)-7-메틸-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
    1,4,7-트리아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시메틸)-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
    1,4-디아자-4-(7-클로로-2H-벤조피란-3-일설포닐)-(6-메톡시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
    1,4-디아자-4-(7-클로로-2H-벤조피란-3-일메틸)-(6-메톡시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
    1,4-디아자-4-(6-클로로벤조티오펜-2-일설포닐)-(6-메톡시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
    1,4-디아자-4-(6-클로로벤조티오펜-2-일메틸)-(6-메톡시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
    1,4-디아자-4-(5-클로로벤조푸란-2-일설포닐)-(6-메톡시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온;
    1,4-디아자-4-(5-클로로벤조푸란-2-일메틸)-(6-메톡시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온; 및
    1,4-디아자-4-(6-클로로벤조푸란-2-일설포닐)-(6-메톡시메틸)-7-옥사-1'-(4-피리딜)스피로[바이사이클로[4.3.0]노난-8,4'-피페리딘]-2-온.
  3. 제 1항 또는 제 2항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 프로드럭.
  4. 유효 성분으로서 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  5. 유효 성분으로서 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 FXa 억제제.
  6. 일반식(V)의 화합물 또는 그의 염:
    상기 식에서,
    A, B, X, Y, l, 및 m은 일반식(I)에 대하여 정의된 바와 같고; X를 포함하는 환 및 Y를 포함하는 환은 독립적으로 임의로 치환되며; R은 수소 원자, C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 하이드록실 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-6알킬 그룹이다(단, 두개의 R은 함께 C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 하이드록실 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 C2-4알킬렌 그룹을 형성할 수 있다).
  7. 일반식(VI)의 화합물 또는 그의 염:
    상기 식에서,
    A, B, X, Y, Z, T, Q, l, m, 및 n은 일반식(I)에 대하여 정의된 바와 같고; X를 포함하는 환 및 Y를 포함하는 환은 독립적으로 임의로 치환되며; n이 1 이상인 경우, Z에 결합하는 알킬렌 쇄는 임의로 치환되고; R은 수소 원자, C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 하이드록실 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-6알킬 그룹이다(단, 두개의 R은 함께 C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 하이드록실 또는 할로겐 원자로임의로 치환된 C2-4알킬렌 그룹을 형성할 수 있다).
  8. 일반식(Ik)의 화합물 또는 그의 염:
    상기 식에서,
    P1및 P2는 독립적으로 수소 원자 또는 이미노 그룹에 대한 보호 그룹을 나타내고; Y, Z, D, l, m, n 및 r은 일반식(I)에 대하여 정의된 바와 같고; 3개의 환은 독립적으로 임의로 치환된다.
  9. 일반식(I-a')의 화합물 또는 그의 염:
    상기 식에서,
    A, B, D, X, Y, Z, Q, T, l, m, n 및 r은 일반식(I)에 대하여 정의된 바와 같고; W는 이탈 그룹 또는 이탈 그룹으로 전환될 수 있는 그룹이며; X를 포함하는 환 및 Y를 포함하는 환은 독립적으로 임의로 치환되며; n이 1 이상인 경우, Z에 결합하는 알킬렌은 임의로 치환된다.
  10. 분자내 일반식(I'')의 부분 구조를 갖는, FXa에 대한 억제 활성을 나타내는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    상기 식에서,
    -X=는 -CH= 또는 -N=이고; 3개의 환(X를 포함하는 환, Y를 포함하는 환, 및 Z를 포함하는 환)은 독립적으로 임의로 치환되며; Y, Z, D, T, Q, l, m, n 및 r은 일반식(I)에 정의된 바와 같다.
  11. 분자내 일반식(I''')의 부분 구조를 갖는, FXa에 대한 억제 활성을 나타내는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    상기 식에서,
    X는 메틴 그룹 또는 질소 원자이고; 3개의 환(X를 포함하는 환 , Y를 포함하는 환, 및 Z를 포함하는 환)은 독립적으로 임의로 치환되고; A, B, Y, Z, D, l, m,n 및 r은 일반식(I)에 대해 정의된 바와 같다.
  12. 하기 일반식(I')의 FXa 억제 활성을 나타내는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    상기 식에서,
    D는 수소 원자, -CO-R5(여기에서, R5는 수소 원자 또는 치환기이다), 또는 임의로 치환된 C1-6알킬 그룹이고;
    X는 메틴 그룹 또는 질소 원자이며;
    Y는 산소 원자, -S(O)y-, 또는 임의로 치환된 이미노 그룹(-NH-)이고;
    3개의 환(X를 포함하는 환 , Y를 포함하는 환, 및 Z를 포함하는 환)은 독립적으로 임의로 치환되며;
    Z는 메틸 그룹, 카보닐 그룹, 또는 티오카보닐 그룹이고;
    l, m, n 및 y는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되는 정수이고(단, l 및 m이 동시에 0이 아니다); r은 0 또는 1의 정수이며;
    점선 및 직선으로 나타낸 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이고(r이 0일때);
    La 및 Lb는 일반식(I')의 화합물이 FXa와의 결합에 관여하는 그룹이고
    La는 FXa의 S3 포켓[적어도 아미노산 잔기 Trp215, Phe174, Tyr99, Thr98, Glu97, 및 Lys96에 의해 형성된 공간]과 결합하는 염기성 부위를 갖는 그룹을 나타내고,
    Lb는 FXa의 S1 포켓[적어도 아미노산 잔기 Val213, Ser214, Trp215, Gly216, Glu217, Gly218, Cys220, Asp189, Ala190, Cys191, Gln192, Gly193, Asp194, Ser195, Gly226, Ile227, 및 Tyr228에 의해 형성된 공간]과 결합하는 소수성 부위를 갖는 그룹을 나타내고, S1 포켓내 Tyr228 측쇄와 상호작용을 하지만 활성 중심의 Ser195와는 공유결합을 형성하지 않는 그룹을 나타낸다(여기에서, FXa의 아미노산 번호는 Protein Data Bank(PDB)의 등록 ID: 1FXA(J.Biol.Chem.1996 Nov.22; 271(47): 29988-92)에 사용된 키모트립신 번호에 의해 나타내어진다).
  13. (1) 화합물과 FXa의 복합체가 결정 상태로 존재하는 경우, FXa의 S3 포켓[적어도 아미노산 잔기 Trp215, Phe174, Tyr99, Thr98, Glu97, 및 Lys96에 의해 형성된 공간]과 결합하는 염기성 부위를 포함하는 그룹을 갖고;
    (2) 화합물과 FXa의 복합체가 결정 상태로 존재하는 경우, FXa의 S1 포켓[적어도 아미노산 잔기 Val213, Ser214, Trp215, Gly216, Glu217, Gly218, Cys220, Asp189, Ala190, Cys191, Gln192, Gly193, Asp194, Ser195, Gly226, Ile227, 및 Tyr228에 의해 형성된 공간]과 결합하는 소수성 부위를 갖고;
    (3) 복합체가 결정 상태로 존재하는 경우, 상기 소수성 부위가 S1 포켓내 Tyr228 측쇄와 상호작용을 하지만, 활성 중심의 Ser195와는 공유 결합하지 않고;
    (4) FXa에 대하여 억제 활성을 갖는, 모든 조건을 충족하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  14. 유효 성분으로서 제 10항 내지 제 13항의 적어도 하나의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  15. 제 14항의 약제학적 조성물을 FXa의 억제를 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 FXa 억제 방법.
  16. FXa와 제 10항 내지 제 13항의 적어도 하나의 화합물 또는 그의 염의 복합체 결정.
  17. (a) 소수성 부위에 의해 FXa의 S1 포켓에 결합하는 경우, 결합 방식을 정하는 3차원-입체 파라미터(parameter)이고, S1 포켓내 Tyr228 측쇄와 상호작용을 유도하고;
    (b) 염기성 부위에 의해 FXa의 S3 포켓에 결합하는 경우, 결합 방식을 정하는 3차원-입체 파라미터이고;
    (c) 활성 중심의 Ser195와 공유결합하지 않는, 상기 a) 내지 c) 모두를 충족하고, FXa 또는 그의 단편의 활성 부위에 경쟁적으로 결합하는 억제제를 동정하거나 설계하는데 유용한 파마코포어(pharmacophore).
  18. 활성 부위의 3차원 구조 정보를 컴퓨터 시스템에 제공하여 억제제를 검색하고;
    (a) 소수성 부위에 의해 S1 포켓과 결합하고 상기 부위는 Tyr228과 상호작용하고,
    (b) 염기성 부위에 의해 활성 부위의 S3 포켓 내부와 결합하고,
    (c) Ser195와 공유결합하지 않는, 상기 조건 a) 내지 c) 모두를 충시키는 방식으로 FXa에 결합하는 것으로 추정되는 화합물을 동정하고;
    FXa 억제 활성을 측정할 수 있는 생물학적 분석으로 화합물을 분석하여 화합물이 FXa 억제 활성을 나타내는지를 결정하는, FXa 또는 그의 단편의 활성 부위에 경쟁적으로 결합하는 억제제를 동정하거나 설계하는 방법.
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