JP2018535968A - [1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル化合物 - Google Patents
[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018535968A JP2018535968A JP2018521971A JP2018521971A JP2018535968A JP 2018535968 A JP2018535968 A JP 2018535968A JP 2018521971 A JP2018521971 A JP 2018521971A JP 2018521971 A JP2018521971 A JP 2018521971A JP 2018535968 A JP2018535968 A JP 2018535968A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- disorder
- disorders
- disease
- compound
- dementia
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本発明は、ホスホジエステラーゼ2(PDE2)の阻害剤としての新規な[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−イル誘導体に関する。本発明はまた、この化合物を含む医薬組成物、このような化合物および組成物を調製するための方法、ならびに神経疾患および精神疾患などの、PDE2が関与する疾患の予防および治療のためのこのような化合物および組成物の使用にも関する。
Description
スキームA
本明細書において使用される際の「被験体」という用語は、治療、観察または実験の対象であるかまたは対象であった、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
本発明に係る化合物は、PDE2酵素活性、特にPDE2Aを阻害し、したがって、PDE2を発現する細胞内のcAMPまたはcGMPのレベルを上昇させる。したがって、PDE2の阻害酵素活性の阻害は、細胞中のcAMPまたはcGMPの不十分な量によって引き起こされる疾病の治療に有用であり得る。PDE2阻害剤は、cAMPまたはcGMPの量を、通常のレベルを超えて上昇させると治療効果が得られる場合にも有用であり得る。PDE2の阻害剤は、神経疾患および精神疾患を治療するのに使用され得る。
本発明は、神経疾患および精神疾患などの、PDE2の阻害が有益である疾病を予防または治療するための組成物も提供する。前記組成物は、治療的に有効な量の化合物1および薬学的に許容できる担体または希釈剤を含む。
本明細書において使用される際、「ACN」という用語は、アセトニトリルを意味し、「AcOH」は、酢酸を意味し、「DMAP」は、4−ジメチルアミノピリジンを意味し、「DSC」は、示差走査熱量測定を意味し、「LCMS」は、液体クロマトグラフィー/質量分析法を意味し、「HPLC」は、高速液体クロマトグラフィーを意味し、「RP HPLC」は、逆相高速液体クロマトグラフィーを意味し、「aq.」は、水性を意味し、「DCM」は、ジクロロメタンを意味し、「DIPE」は、ジイソプロピルエーテルを意味し、「DIPEA」は、ジイソプロピルエチルアミンを意味し、「DMF」は、N,N−ジメチルホルムアミドを意味し、「EtOH」は、エタノールを意味し、「Et2O」は、ジエチルエーテルを意味し、「EtOAc」は、酢酸エチルを意味し、「Et3N」は、トリエチルアミンを意味し、「HBTU」は、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’N,’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し、「THF」は、テトラヒドロフランを意味し、「min」は、分を意味し、「h」は、時間を意味し、「MeOH」は、メタノールを意味し、「iPrOH」は、2−プロパノールを意味し、「RM」は、反応混合物を意味し、「RT」は、室温を意味し、「OL」は、有機層を意味し、「Rt」は、保持時間(分)を意味し、「quant.」は、定量的を意味し、「sat.」は、飽和を意味し、「sol.」は、溶液を意味し、「m.p.」は、融点を意味し、「q.s.」は、適量を意味する。
融点
値は、ピーク値または溶融範囲のいずれかであり、この分析方法に通常に伴う実験的不確定性を有して得られる。
DSC823e(Mettler−Toledo)を用いて融点を測定した。10℃/分の温度勾配を用いて融点を測定した。最高温度は300℃であった。
旋光度は、ナトリウムランプを備えたPerkin−Elmer 341旋光計で測定し、以下のように報告した:[α]°(λ、c g/100ml、溶媒、T℃)。
[α]λ T=(100α)/(l×c):式中、lが経路長(dm)であり、cが、温度T(℃)および波長λ(nm)における試料の濃度(g/100ml)である。使用される光の波長が589nm(ナトリウムD線)である場合、記号Dが代わりに使用されることがある。旋光度の符号(+または−)が、常に記載されるものとする。この式を使用する場合、濃度および溶媒が、回転の後に括弧内に常に示される。旋光度は、度を用いて報告され、濃度の単位は示されない(それはg/100mlであると仮定される)。
SFC測定は、二酸化炭素(CO2)および調整剤を供給するためのバイナリポンプ、オートサンプラ、カラムオーブン、400バールまで耐用する高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器によって構成される分析超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)システムを用いて行った。質量分析計(MS)を備える場合、カラムからの流れを、(MS)に送った。化合物の公称モノアイソトピック分子量(MW)の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ(例えば走査範囲、滞留時間・・・)を設定することは、当業者の知識の範囲内である。適切なソフトウェアを用いてデータ取得を行った。
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)測定は、それぞれの方法について規定される、LCポンプ、ダイオードアレイ(DAD)またはUV検出器およびカラムを用いて行った。必要に応じて、さらなる検出器も含まれた(以下の方法の表を参照)。
400MHzで動作し、標準的なパルスシーケンスを有する、Bruker DPX−400分光計のいずれかにおいて、1H NMRスペクトルを記録した。化学シフト(δ)を、百万分率で報告する。
化合物番号1:1H NMR(400 MHz、DMSO−d6、120℃)δ ppm 0.81(d,J=6.6Hz、3H)1.43(qd,J=12.4、4.4Hz、1H)1.89(br dq,J=13.4、3.1Hz、1H)2.44(s,6H)2.49−2.53(m,1H)3.11(t,J=12.7Hz、1H)3.35(dd,J=12.9、11.1Hz、1H)3.57(td,J=10.8、4.1Hz、1H)4.00−4.27(m,2H)6.98(t,J=54.2Hz、1H)7.00(s,2H)7.53(s,1H)8.68(s,1H)
本発明に提供される化合物は、PDE2、特に、PDE2Aの阻害剤である。いくつかの薬理学的アッセイにおける試験化合物1の結果が、以下に示される。
組み換えrPDE10Aバキュロウイルス構築物を用いて、ヒト組み換えPDE2A(hPDE2A)を、Sf9細胞中で発現させた。感染の48時間後に細胞を採取し、hPDE2Aタンパク質を、Ni−セファロース6FFにおける金属キレートクロマトグラフィーによって精製した。試験される化合物を、100%のDMSOに溶解させ、アッセイにおける最終濃度の100倍の濃度に希釈した。化合物の希釈物(0.4μl)を、384ウェルプレート中で、20μlのインキュベーション緩衝液(50mMのTris(pH7.8)、8.3mMのMgCl2、1.7mMのEGTA)に加えた。インキュベーション緩衝液中の10μlのhPDE2A酵素を加え、10μMのcGMPおよび0.01μのCi 3H−cGMPの最終濃度まで10μlの基質を加えることによって、反応を開始させた。反応物を室温で45分間インキュベートした。インキュベーションの後、200mMのZnCl2が補充された17.8mg/mlのPDE SPAシンチレーション近接アッセイ)ビーズからなる20μlの停止液を用いて、反応を停止させた。30分間ビーズを沈降させた後、Perkin Elmer Topcountシンチレーションカウンターにおいて放射能を測定し、結果をcpmとして表した。ブランク値のために、酵素を反応から除外し、インキュベーション緩衝液で置き換えた。化合物の代わりに1%の最終濃度のDMSOを加えることによって、対照値を得た。最小平方和法(minimum sum of squares method)によって、化合物濃度に対するブランク値を差し引いた対照値の%のプロットに最良適合曲線を合わせて、この曲線から、半数阻害濃度(IC50)値を導き出す。
ヒト組み換えPDE3A(hPDE3A)は、Scottish Biomedicalによって部分的に精製された昆虫細胞溶解物として供給され、それを、ヒト脳からクローン化し、Sf9細胞中で発現させた。試験される化合物を、100%のDMSOに溶解させ、アッセイにおける最終濃度の100倍の濃度に希釈した。化合物の希釈物(0.4μl)を、384ウェルプレート中で、20μlのインキュベーション緩衝液(50mMのTris(pH7.8)、8.3mMのMgCl2、1.7mMのEGTA)に加えた。インキュベーション緩衝液中の10μlのhPDE3A酵素を加え、0.4μMのcAMPおよび2.4μCi/mlの[3H]−cAMPの最終濃度まで10μlの基質を加えることによって、反応を開始させた。反応物を室温で60分間インキュベートした。インキュベーションの後、200mMのZnCl2が補充された17.8mg/mlのPDE SPA(シンチレーション近接アッセイ)ビーズからなる20μlの停止液を用いて、反応を停止させた。30分間ビーズを沈降させた後、Perkin Elmer Topcountシンチレーションカウンターにおいて放射能を測定し、結果をcpmとして表した。ブランク値のために、酵素を反応から除外し、インキュベーション緩衝液で置き換えた。化合物の代わりに1%の最終濃度のDMSOを加えることによって、対照値を得た。最小平方和法(minimum sum of squares method)によって、化合物濃度に対するブランク値を差し引いた対照値の%のプロットに最良適合曲線を合わせて、この曲線から、半数阻害濃度(IC50)値を導き出す。
組み換えrPDE10Aバキュロウイルス構築物を用いて、ラット組み換えPDE10A(rPDE10A2)を、Sf9細胞中で発現させた。感染の48時間後に細胞を採取し、rPDE10Aタンパク質を、Ni−セファロース6FFにおける金属キレートクロマトグラフィーによって精製した。試験される化合物を、100%のDMSOに溶解させ、アッセイにおける最終濃度の100倍の濃度に希釈した。化合物の希釈物(0.4μl)を、384ウェルプレート中で、20μlのインキュベーション緩衝液(50mMのTris(pH7.8)、8.3mMのMgCl2、1.7mMのEGTA)に加えた。インキュベーション緩衝液中の10μlのrPDE10A酵素を加え、60nMのcAMPおよび0.008μのCi 3H−cAMPの最終濃度まで10μlの基質を加えることによって、反応を開始させた。反応物を室温で60分間インキュベートした。インキュベーションの後、17.8mg/mlのPDE SPA(シンチレーション近接アッセイ)ビーズからなる20μlの停止液を用いて、反応を停止させた。30分間ビーズを沈降させた後、Perkin Elmer Topcountシンチレーションカウンターにおいて放射能を測定し、結果をcpmとして表した。ブランク値のために、酵素を反応から除外し、インキュベーション緩衝液で置き換えた。化合物の代わりに1%の最終濃度のDMSOを加えることによって、対照値を得た。最小平方和法によって、化合物濃度に対するブランク値を差し引いた対照値の%のプロットに最良適合曲線を合わせて、この曲線から、半数阻害濃度(IC50)値を導き出す。
PDE2は、主に、海馬、大脳皮質および線条体において発現され、cAMPおよびcGMPを加水分解することができる。AMPA−R輸送は、PKA(cAMPによる)またはcGKII(cGMPによる)の活性化によって調節され得る。AMPA−RのGlu1サブユニットのリン酸化は、LTD(減少)およびLTP(増加)発現および記憶の保持に重要であることが示されている。
化合物1(10%のCD+1HClに溶解された)を、スプラーグドーリーラットにp.o.(経口)投与し(180〜200g;10および40mg/kg)、2時間後、動物を断頭によって殺処分した。海馬を切開し、組織を瞬間凍結させ、−80℃で貯蔵した。
方法
放射性リガンド(Buijnsters et al.,(2014).Structure−Based Design of a Potent,Selective,and Brain Penetrating PDE2 Inhibitor with Demonstrated Target Engagement.ACS Med Chem Lett.5(9):1049−53における化合物12)として[3H]B−17a(国際公開第2013/000924号パンフレットに記載される)を用いて、エクスビボオートラジオグラフィーによって、PDE2Aの占有を評価した。雄Wistarラット(200〜250g)を、ビヒクルまたは漸増用量の[3H]B−17aの経口投与によって処理し、1時間後に殺処分した。脳を頭蓋骨から直ぐに取り出し、ドライアイスで冷却した2−メチルブタン(−40℃)中で急速に凍結させた。厚さ20μmの線条体切片を、Leica CM 3050 cryostat−microtome(van Hopplynus,Belgium)を用いて切り出し、顕微鏡スライド(SuperFrost Plus Slides,LaboNord,France)に解凍−マウント(thaw−mounted)し、使用するまで−20℃で貯蔵した。
重要な試薬
スクロース解剖緩衝液は、(mM単位で)スクロース(150)、NaCl(40)、KCl(4)、NaH2PO4.H2O(0.3)、MgCl.6H2O(7)、NaHCO3(26)、CaCl2.2H2O(0.5)、D−グルコース(10)を含有しており、これを95%のO2および5%のCO2ガス混合物で平衡化した。平衡化および記録の際に使用される人工脳脊髄液(ACSF)は、(mM単位で):NaCl(124)、KCl(2.7)、NaH2PO4.H2O(1.25)、MgSO4.7H2O(1.3)、NaHCO3(26)、CaCl2.2H2O(2)、D−グルコース(10)、アスコルビン酸(2)を含有しており、これを95%のO2および5%のCO2ガス混合物で平衡化した。CNQXおよびキヌレン酸を、それぞれ50μMおよび1mMの濃度で、ACSF中で調製した。化合物1を、ACSF中でおよび0.1%を超えない最終DMSO濃度を有するストック溶液(DMSOを含む)から新たに調製した。全ての試薬は、特に示されない限り、Sigma−Aldrich製であった。
使用した動物は、Charles River Germanyによって提供される、145〜200gの体重範囲の雄スプラーグドーリーラットであった。
標準的なプロトコルにしたがってイソフルランで麻酔した雄スプラーグドーリーラットの中間から腹側海馬から、水平な脳スライス(300μm)を得た。0.1mm/秒の速度で、低温(4℃)スクロース解剖緩衝液中で振動組織スライサ(Leica VT1200S)を用いて、スライスを切断した。切断後、スライスを、35℃で20分間平衡化させ、次に、人工脳脊髄液(ACSF)中で、室温で少なくとも1時間回復させた。3〜4つのスライスを1つの脳から準備した。
全てのデータは、60チャネルA/Dカードに連結された4チャネル刺激発生器および60チャネル増幅器ヘッドステージから構成された、MultiChannel Systems MCS GmbH(Reutlingen,Germany)から市販されているMEA設備を用いて記録した。刺激、記録および分析のためのソフトウェアは、それぞれMulti Channel Systems:MC Stim(II 2.0.0リリース)およびMC Rack(3.8.1.0リリース)から市販されているものである。実験の全ては、100μm間隔を空けた60の先端形状および60μm高さの電極からなる3次元MEA(Ayanda Biosystems,S.A.,CH−1015 Lausanne,Switzerland)を用いて行った。MEA電極は、600kΩ<インピーダンス<900kΩを有する白金で作製されている。
シナプス伝達に対する化合物1の効果を、海馬スライスにおける細胞外電場電位を記録することによって調べた。シナプス伝達が、記録電極を囲むニューロンの集団における同期されたシナプス活性を反映する細胞外電場電位の偏向(deflection)を生じ得ることは十分に確立されている。
これらの試験では、雄および雌マーシャルビーグル犬(1〜6歳)を使用した:1つの処理群につき2匹の雄および2匹の雌。脳脊髄液(CSF)を、装置を装着された意識のある動物においてニードルガイドカニューレを介して側脳室から採取した。
導入
シナプス可塑性は、多くの神経生物学的機能のための基本的機構である。海馬ならびに大脳皮質におけるシナプス強度の長く続く高度に局在した増加の形態である長期増強(LTP)は、記憶および学習のためのシナプス基質である(Cooke and Bliss,Curr Opin Investig Drugs.2005;6(1):25−34)。シナプス強度の増加および減少は、シナプス前およびシナプス後ニューロンの活性、脳内のネットワークが、記憶中の複数の項目の知覚表示(sensory representation)の設定、および適切な運動反応の生成の際にどのように機能するかに左右される。無傷の脳における、これらのシナプス調節の様々な特徴は、様々なタイプのネットワークの動作およびいくつかの異なる脳の回路系の動作に極めて重要である。したがって、LTPは、アルツハイマー病などの加齢性の精神疾患および神経変性疾患において損なわれていることが予想される(Bergado and Almaguer,Neural Plast.2002;9(4):217−32;Rowan et al.,Biochem Soc Trans.2005;33:563−7)。動物において、無傷の高度に相互接続された脳領域において麻酔下で行われる手術(procedure)は、単一パルスまたはペアドパルスで供給される低周波および高周波を有するテタヌス電気刺激後の海馬−大脳皮質回路における有効な接続性および可塑性の持続的変化を調べるための強力な手段である(Albensi et al.,Exp Neurol.2007;204:1−13)。研究は、シナプス強度の低下の発生の根底にある神経回路の理解を深め、すなわち、直接回線経路およびシナプスの弱化を媒介する特定の領域間のネットワーク接続が有する特定の生物学的標的の役割を決定するのに役立つ。手術は、病理学的形態の神経可塑性を回復させ、例えば、シナプス効力を増大することによって、LTPおよびネットワーク接続性の欠陥を改善する(これは、関連する認知および学習能力に対する有益な効果を有することが予想される)ことを目的とした薬剤の試験を可能にする(Cooke and Bliss,2005;Albensi et al.,2007)。
動物
本実験は、国際実験動物ケア評価認証協会(Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care International)(AAALAC)の指針、および1986年11月24日の欧州委員会理事会指令(European Communities Council Directive)(86/609/EEC)に厳密にしたがって行われ、地方倫理委員会によって承認されたものである。手術の時点で170〜200gの重量の)スプラーグドーリーラットを、制御された環境条件下に維持された動物施設から到着した後、12時間の明/暗サイクル(07:00AMに点灯)で配置された換気したケージ内で集団で飼育した。
ラットに、ウレタン1.5g/kg体重の腹腔内注射で麻酔をかけた。動物を、電極の挿入のために定位固定フレームに設置し、それらの体温を、直腸プローブによって常に監視し、加熱パッドで37℃に維持した。全身麻酔を確実にするために必要に応じてウレタン(0.2〜0.5g/kg)の追加投与を行った。刺激および記録電極のために左海馬構造の位置で頭蓋骨に2つの小さい孔(直径1mm)を空けた。双極刺激電極;水平に0.125μm離れた先端を有する撚り対線のステンレス鋼ポリイミド被覆ワイヤ(MS303/13−B.PlasticsOne)を、内側貫通路(mPP)に位置決めし(AP−7.5、ML−3.8、DV−2.5)、ステンレス被覆記録電極(MS303T−2−AIU、0.008〜0.005)を、背側海馬の歯状回(DG)部位に位置決めした(AP−2.8、ML−3.8、DV−3.8)。両方の孔を通して硬膜に穿孔し、刺激および記録電極を、大脳皮質および海馬の上側層を通して、背側海馬のmPPおよびDGへと非常にゆっくりと下げた(0.2mm/分)。手術中、動物の苦しみを最小限に抑えるようにあらゆる努力をした。
電気生理学的試験の最後に、20秒間にわたる500μAの電気刺激を供給して、刺激および記録電極の先端に損傷を生じさせ、電極配置の組織学的検証のために脳を採取した。脳切片(20mm)を、光学顕微鏡を用いて調べた。不適切な電極配置を有する動物を、試験から除外した。
化合物1を、皮下(SC)投与のために10%のシクロデキストリン(CD)+1HCl+NaClに溶解させた。
各動物について、30分間にわたる安定したベースライン(テタヌス刺激前)反応を平均し、平均を、100%であるものとして正規化し、テタヌス刺激後反応データを、ベースライン平均に対して表した。テタヌス刺激後のビヒクルおよび化合物1の効果の比較を、順位に基づく一元配置反復測定分散分析(ANOVA)を用いて30分間隔で行った後、ベースライン(100%の値)に対するダネットの事後比較を行った。個別の時点での処理間の差を、両側スチューデントt検定を用いて調べた。全ての統計学的手順は、StatExact Softwareを用いて行った。
ベースラインのテタヌス刺激前のビヒクル処理された対照との間で著しい変化は見られなかったため、基底シナプス伝達は、化合物1によって影響されなかった(図8b)。LTP誘導パラダイム中、化合物1(40mg/kg)の皮下投与は、持続的な(>2時間)シナプス増強を促進した(図8b)。テタヌス刺激の完了の0〜30分後、PSA傾きは、ビヒクルレベル124±5%と比較して164±13%、p<0.05)であった。テタヌス刺激の90〜120分後の時点で、PSA振幅は依然として高かった(ビヒクルレベル116±17%と比較して179±20%、p<0.05)。同様に、刺激反応曲線の分析により、ビヒクル条件と比較してfEPSP傾きの著しい持続的増加が示された(90〜120分:ビヒクルレベル94±7%と比較して137±24%、p<0.05)(図8c)。
これらの実施例全体を通して使用される際の「活性成分」は、化合物1、その薬学的に許容できる塩、またはその溶媒和物に関する。
1.錠剤
化合物1:5〜50mg
リン酸二カルシウム:20mg
ラクトース:30mg
滑石:10mg
ステアリン酸マグネシウム:5mg
ジャガイモでんぷん:200mgになるまでの量
それぞれ1ミリリットルが、1〜5mgの、化合物1の1つ、50mgのナトリウムカルボキシメチルセルロース、1mgの安息香酸ナトリウム、500mgのソルビトールおよび1mlになるまでの水を含有するように、水性懸濁液を、経口投与用に調製する。
1.5重量%の本発明の化合物1を、水中10体積%のプロピレングリコール中で撹拌することによって、非経口組成物を調製する。
化合物1:5〜1000mg
ステアリルアルコール:3g
ラノリン:5g
白色ワセリン:15g
水:100gになるまでの量
Claims (10)
- 式(1)
- 請求項1に記載の式(1)の化合物の塩酸塩。
- 治療的に有効な量の請求項1または2に記載の化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
- 薬剤として使用するための、請求項1または2に記載の化合物、または請求項3に記載の医薬組成物。
- 精神病性の障害および病態;不安障害;運動障害;薬物乱用;気分障害;神経変性疾患;症状として、注意および/または認識の不足を含む障害または病態;記憶の獲得および固定に関連する障害;脳卒中;および自閉性障害の群から選択される中枢神経系疾患を治療または予防するのに使用するための、請求項1または2に記載の化合物または請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記精神病性障害が、統合失調症;統合失調症様障害;統合失調性感情障害;妄想性障害;物質誘発性精神病性障害;妄想性人格障害;および統合失調症性人格障害の群から選択され;
前記不安障害が、パニック障害;広場恐怖症;特定恐怖症;対人恐怖症;強迫性障害;心的外傷後ストレス障害;急性ストレス障害;および全般性不安障害の群から選択され;
前記運動障害が、ハンチントン病およびジスキネジア;パーキンソン病;むずむず脚症候群および本態性振戦;トゥーレット症候群および他のチック障害の群から選択され;
前記物質関連障害が、アルコール乱用;アルコール依存症;アルコール離脱症状;アルコール離脱性せん妄;アルコール誘発性精神病性障害;アンフェタミン依存症;アンフェタミン離脱症状;コカイン依存症;コカイン離脱症状;ニコチン依存症;ニコチン離脱症状;オピオイド依存症およびオピオイド離脱症状の群から選択され;
前記気分障害が、鬱病;躁病;双極性I型障害、双極性II型障害;気分循環性障害;気分変調性障害;大鬱病性障害;治療効果のない鬱病;および物質誘発性気分障害から選択され;
前記神経変性疾患が、パーキンソン病;ハンチントン病;認知症;アルツハイマー病;多発梗塞性認知症;AIDS関連認知症または前頭側頭認知症の群から選択され;
症状として、注意および/または認識の不足を含む前記障害または病態が、アルツハイマー病に関連する認知症;多発梗塞性認知症;レビー小体病による認知症;アルコール性認知症または物質誘発性持続性認知症;頭蓋内腫瘍または脳外傷に関連する認知症;ハンチントン病に関連する認知症;パーキンソン病に関連する認知症;AIDS関連認知症;ピック病による認知症;クロイツフェルト・ヤコブ病による認知症;せん妄;健忘障害;心的外傷後ストレス障害;脳卒中;進行性核上まひ;精神遅滞;学習障害;注意欠陥・多動性障害(ADHD);軽度の認識機能障害;アスペルガー症候群;加齢による認識機能障害;および知覚力、集中力、学習力または記憶力に関連する認識機能障害の群から選択され;
記憶の獲得および固定に関連する前記障害が、記憶障害から選択される、請求項5に記載の化合物または医薬組成物。 - 薬学的に許容できる担体が、治療的に有効な量の請求項1または2に記載の化合物と均質に混合されることを特徴とする、請求項3に記載の医薬組成物を調製するための方法。
- 請求項5〜6のいずれか一項に記載の病態の治療または予防に使用するための、さらなる医薬品と組み合わされた、請求項1または2に記載の化合物。
- 請求項5〜6のいずれか一項に記載の病態の治療または予防における同時使用、別々の使用または逐次使用のための組み合わされた製剤としての、
(a)請求項1または2に記載の化合物と;
(b)さらなる医薬品と
を含む生成物。 - 精神病性の障害および病態;不安障害;運動障害;薬物乱用;気分障害;神経変性疾患;症状として、注意および/または認識の不足を含む障害または病態;記憶の獲得および固定に関連する障害;脳卒中;および自閉性障害の群から選択される疾患を治療する方法であって;それを必要とする被験体に、治療的に有効な量の請求項1または2に記載の化合物または治療量の請求項3に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP15192661 | 2015-11-02 | ||
EP15192661.5 | 2015-11-02 | ||
EP15192966.8 | 2015-11-04 | ||
EP15192966 | 2015-11-04 | ||
PCT/EP2016/076420 WO2017076900A1 (en) | 2015-11-02 | 2016-11-02 | [1,2,4]TRIAZOLO[1,5-a]PYRIMIDIN-7-YL COMPOUND |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018535968A true JP2018535968A (ja) | 2018-12-06 |
JP6872541B2 JP6872541B2 (ja) | 2021-05-19 |
Family
ID=57256277
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018521971A Active JP6872541B2 (ja) | 2015-11-02 | 2016-11-02 | [1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル化合物 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10947239B2 (ja) |
EP (1) | EP3371188B1 (ja) |
JP (1) | JP6872541B2 (ja) |
KR (1) | KR20180075630A (ja) |
CN (1) | CN108349979B (ja) |
AU (1) | AU2016348549B2 (ja) |
BR (1) | BR112018008431A2 (ja) |
CA (1) | CA3001768C (ja) |
CO (1) | CO2018005163A2 (ja) |
EA (1) | EA036851B1 (ja) |
ES (1) | ES2765738T3 (ja) |
HK (1) | HK1256751A1 (ja) |
IL (1) | IL259004B (ja) |
MX (1) | MX2018005342A (ja) |
MY (1) | MY194700A (ja) |
PH (1) | PH12018500944A1 (ja) |
SG (1) | SG11201803605YA (ja) |
UA (1) | UA122423C2 (ja) |
WO (1) | WO2017076900A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201802842B (ja) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3868752A1 (en) | 2014-08-28 | 2021-08-25 | Asceneuron SA | Glycosidase inhibitors |
ES2765738T3 (es) | 2015-11-02 | 2020-06-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compuesto de [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilo |
US11261183B2 (en) | 2016-02-25 | 2022-03-01 | Asceneuron Sa | Sulfoximine glycosidase inhibitors |
EP3419972B1 (en) | 2016-02-25 | 2023-07-26 | Asceneuron SA | Glycosidase inhibitors |
CN109071526B (zh) | 2016-02-25 | 2023-02-28 | 阿森纽荣股份公司 | 哌嗪衍生物的酸加成盐 |
MA43677A (fr) | 2016-02-25 | 2018-11-28 | Asceneuron Sa | Inhibiteurs de glycosidases |
US11053248B2 (en) | 2016-11-02 | 2021-07-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as PDE2 inhibitors |
SG11201903892UA (en) | 2016-11-02 | 2019-05-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as pde2 inhibitors |
MX2019005123A (es) | 2016-11-02 | 2019-06-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compuestos de [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina como inhibidores de pde2. |
JP2020503300A (ja) | 2016-12-16 | 2020-01-30 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | 二環式oga阻害剤化合物 |
EP3672959A1 (en) | 2017-08-24 | 2020-07-01 | Asceneuron SA | Linear glycosidase inhibitors |
WO2020039027A1 (en) | 2018-08-22 | 2020-02-27 | Asceneuron S. A. | Pyrrolidine glycosidase inhibitors |
WO2020039028A1 (en) | 2018-08-22 | 2020-02-27 | Asceneuron S. A. | Tetrahydro-benzoazepine glycosidase inhibitors |
US11731972B2 (en) | 2018-08-22 | 2023-08-22 | Asceneuron Sa | Spiro compounds as glycosidase inhibitors |
CN114605416B (zh) * | 2020-12-08 | 2023-12-01 | 奥锐特药业(天津)有限公司 | 阿卡替尼晶型i的制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014503528A (ja) * | 2010-12-14 | 2014-02-13 | エレクトロプホレトイクス リミテッド | カゼインキナーゼ1δ(CK1δ)阻害剤及びタウオパチーなどの神経変性疾患の治療におけるその使用 |
JP2014506589A (ja) * | 2011-02-23 | 2014-03-17 | ファイザー・インク | 神経障害治療のためのイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン |
WO2015016508A1 (en) * | 2013-07-29 | 2015-02-05 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Character input method and display apparatus |
Family Cites Families (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06509069A (ja) | 1991-06-27 | 1994-10-13 | バージニア・コモンウェルス・ユニバーシティ | シグマレセプターリガンドおよびその用途 |
UA59433C2 (uk) | 1998-01-27 | 2003-09-15 | Авентіс Фармасьютікалс Продактс Інк. | ЗАМІЩЕНІ ОКСОАЗАГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ ІНГІБІТОРИ ФАКТОРА Хa ТА ПРОМІЖНІ СПОЛУКИ ДЛЯ ЇХ ОТРИМАННЯ |
US6194410B1 (en) | 1998-03-11 | 2001-02-27 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyrazolopyrimidine and pyrazolines and process for preparation thereof |
US20040014744A1 (en) | 2002-04-05 | 2004-01-22 | Fortuna Haviv | Substituted pyridines having antiangiogenic activity |
AU2003299145A1 (en) | 2002-10-03 | 2004-04-23 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Piperazine and piperidine derivatives for treatment of neurological diseases |
EP1644003A1 (en) * | 2003-06-04 | 2006-04-12 | Vernalis (Cambridge) Limited | Triazolo ´1,5-a!pyrimidines and their use in medicine |
EA011300B1 (ru) | 2003-07-16 | 2009-02-27 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Производные триазолопиримидина в качестве ингибиторов киназы гликогенсинтазы-3 |
NZ548128A (en) | 2003-12-29 | 2010-05-28 | Banyu Pharma Co Ltd | Novel 2-heteroaryl-substituted benzimidazole derivative |
WO2006034341A2 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase |
WO2006034440A2 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors |
EP1812439B2 (en) | 2004-10-15 | 2017-12-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
US7507842B2 (en) | 2005-08-12 | 2009-03-24 | Radiorx, Inc. | Cyclic nitro compounds, pharmaceutical compositions thereof and uses thereof |
WO2007113136A1 (de) | 2006-03-30 | 2007-10-11 | Basf Aktiengesellschaft | Verwendung von substituierten riazolopyrimidinen zur bekämpfung von phyto pathogenen schadpilzen |
JP2007332061A (ja) | 2006-06-14 | 2007-12-27 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体及びその用途 |
US8153803B2 (en) | 2006-07-18 | 2012-04-10 | The General Hospital Corporation | Compositions and methods for modulating sirtuin activity |
WO2008048914A1 (en) | 2006-10-17 | 2008-04-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Polycyclic compounds which modulate the cb2 receptor |
US8138168B1 (en) | 2007-09-26 | 2012-03-20 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Renin inhibitors |
GB0719803D0 (en) * | 2007-10-10 | 2007-11-21 | Cancer Rec Tech Ltd | Therapeutic compounds and their use |
WO2013000924A1 (en) | 2011-06-27 | 2013-01-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-ARYL-4-METHYL-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]QUINOXALINE DERIVATIVES |
EP2758375A1 (en) | 2011-09-23 | 2014-07-30 | Advinus Therapeutics Limited | Amide compounds, compositions and applications thereof |
US9034882B2 (en) | 2012-03-05 | 2015-05-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
RU2014140735A (ru) | 2012-03-09 | 2016-04-27 | Лексикон Фармасьютикалз, Инк. | ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО[1, 5-a]ПИРИМИДИНА, КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ УКАЗАННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ |
JP6577479B2 (ja) | 2014-02-27 | 2019-09-18 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | Nav チャンネル阻害剤としてのヘテロ環化合物及びその使用 |
JP6535022B2 (ja) | 2014-03-19 | 2019-06-26 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ヘテロアリールsyk阻害剤 |
ES2759246T3 (es) * | 2014-04-23 | 2020-05-08 | Dart Neuroscience Cayman Ltd | Compuestos de[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinilo-7-il sustituidos como inhibidores de PDE2 |
CN105566321B (zh) | 2014-10-29 | 2020-04-21 | 广东东阳光药业有限公司 | 杂芳化合物及其在药物中的应用 |
CN105753817A (zh) | 2015-01-01 | 2016-07-13 | 成都贝斯凯瑞生物科技有限公司 | 一类取代氮杂环衍生物及其应用 |
WO2016145614A1 (en) | 2015-03-17 | 2016-09-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Triazolyl pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors |
WO2017000277A1 (en) | 2015-07-01 | 2017-01-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted triazolo bicycliccompounds as pde2 inhibitors |
WO2017000276A1 (en) | 2015-07-01 | 2017-01-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicyclic heterocyclic compounds as pde2 inhibitors |
CA3001857A1 (en) | 2015-10-14 | 2017-04-20 | Aquinnah Pharmaceuticals, Inc. | Compounds, compositions and methods of use against stress granules |
ES2765738T3 (es) | 2015-11-02 | 2020-06-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compuesto de [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilo |
WO2017157882A1 (en) | 2016-03-14 | 2017-09-21 | Université Catholique de Louvain | Serine biosynthetic pathway inhibitors |
SG11201903892UA (en) | 2016-11-02 | 2019-05-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as pde2 inhibitors |
MX2019005123A (es) | 2016-11-02 | 2019-06-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compuestos de [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina como inhibidores de pde2. |
US11053248B2 (en) | 2016-11-02 | 2021-07-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as PDE2 inhibitors |
JP2020503300A (ja) | 2016-12-16 | 2020-01-30 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | 二環式oga阻害剤化合物 |
-
2016
- 2016-11-02 ES ES16793800T patent/ES2765738T3/es active Active
- 2016-11-02 US US15/772,859 patent/US10947239B2/en active Active
- 2016-11-02 EA EA201891067A patent/EA036851B1/ru unknown
- 2016-11-02 UA UAA201806063A patent/UA122423C2/uk unknown
- 2016-11-02 BR BR112018008431-0A patent/BR112018008431A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2016-11-02 MX MX2018005342A patent/MX2018005342A/es active IP Right Grant
- 2016-11-02 SG SG11201803605YA patent/SG11201803605YA/en unknown
- 2016-11-02 WO PCT/EP2016/076420 patent/WO2017076900A1/en active Application Filing
- 2016-11-02 CN CN201680063119.0A patent/CN108349979B/zh active Active
- 2016-11-02 CA CA3001768A patent/CA3001768C/en active Active
- 2016-11-02 EP EP16793800.0A patent/EP3371188B1/en active Active
- 2016-11-02 KR KR1020187015072A patent/KR20180075630A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-11-02 JP JP2018521971A patent/JP6872541B2/ja active Active
- 2016-11-02 MY MYPI2018000611A patent/MY194700A/en unknown
- 2016-11-02 AU AU2016348549A patent/AU2016348549B2/en not_active Ceased
-
2018
- 2018-04-29 IL IL259004A patent/IL259004B/en active IP Right Grant
- 2018-04-30 ZA ZA2018/02842A patent/ZA201802842B/en unknown
- 2018-05-02 PH PH12018500944A patent/PH12018500944A1/en unknown
- 2018-05-16 CO CONC2018/0005163A patent/CO2018005163A2/es unknown
- 2018-12-11 HK HK18115831.1A patent/HK1256751A1/zh unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014503528A (ja) * | 2010-12-14 | 2014-02-13 | エレクトロプホレトイクス リミテッド | カゼインキナーゼ1δ(CK1δ)阻害剤及びタウオパチーなどの神経変性疾患の治療におけるその使用 |
JP2014506589A (ja) * | 2011-02-23 | 2014-03-17 | ファイザー・インク | 神経障害治療のためのイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン |
WO2015016508A1 (en) * | 2013-07-29 | 2015-02-05 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Character input method and display apparatus |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR112018008431A2 (pt) | 2018-11-06 |
PH12018500944B1 (en) | 2018-11-19 |
SG11201803605YA (en) | 2018-05-30 |
JP6872541B2 (ja) | 2021-05-19 |
EA201891067A1 (ru) | 2018-10-31 |
CN108349979B (zh) | 2021-04-09 |
CA3001768C (en) | 2022-12-13 |
US20180327408A1 (en) | 2018-11-15 |
KR20180075630A (ko) | 2018-07-04 |
CO2018005163A2 (es) | 2018-06-20 |
HK1256751A1 (zh) | 2019-10-04 |
PH12018500944A1 (en) | 2018-11-19 |
US10947239B2 (en) | 2021-03-16 |
MX2018005342A (es) | 2018-08-15 |
AU2016348549A1 (en) | 2018-04-26 |
ZA201802842B (en) | 2021-04-28 |
AU2016348549B2 (en) | 2020-07-23 |
CN108349979A (zh) | 2018-07-31 |
EP3371188B1 (en) | 2019-10-23 |
ES2765738T3 (es) | 2020-06-10 |
MY194700A (en) | 2022-12-15 |
EP3371188A1 (en) | 2018-09-12 |
IL259004B (en) | 2021-06-30 |
WO2017076900A1 (en) | 2017-05-11 |
CA3001768A1 (en) | 2017-05-11 |
EA036851B1 (ru) | 2020-12-28 |
IL259004A (en) | 2018-06-28 |
UA122423C2 (uk) | 2020-11-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6872541B2 (ja) | [1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル化合物 | |
JP7076441B2 (ja) | PDE2阻害剤としての[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン誘導体 | |
JP7021208B2 (ja) | PDE2阻害剤としての[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン化合物 | |
JP7018944B2 (ja) | PDE2阻害剤としての[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン化合物 | |
JP6174695B2 (ja) | ホスホジエステラーゼ10酵素の阻害剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20191031 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20201022 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20201027 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210126 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210323 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210419 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6872541 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |