KR20210068399A - 신경퇴행성 질병의 치료를 위한 피피에이알지씨1알파 활성제로서 2-아릴벤즈이미다졸 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식 III에 의해 포함되는 화합물의 그룹 및 그의 용도를 개시한다.
화학식 III
Figure pct00082

상기 화합물은 Ppargc1a를 활성화하며, 그 결과, 다양한 신경퇴행성 질병, 예를 들어 근위축성 측삭 경화증(ALS), 알쯔하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 전두측두엽 퇴행, 루이소체 치매, 운동 뉴런병, 및 탈수초성 질병의 치료에 유용하다.

Description

신경퇴행성 질병의 치료를 위한 피피에이알지씨1알파 활성제로서 2-아릴벤즈이미다졸
본 발명은 신경퇴행성 질병의 치료를 위한 Ppargc1a의 화학적 활성제로서 2-아릴벤즈이미다졸, 2-아릴벤즈옥사졸, 2-아릴벤조티아졸, 2-아릴이미다조[1,2-a]피리딘, 및 그의 전구약물 유도체의 용도에 관한 것이다.
근위축성 측삭 경화증
근위축성 측삭 경화증(ALS)은 운동 기능의 진행성 저하 및 최종적으로는 사망에 이르게 되는, 운동 뉴런의 상실을 특징으로 하는 파괴적인 신경퇴행성 질병이다. ALS의 운동 증상은 근육 허약, 위축 및 연축을 포함하며, 말하기, 삼키기 및 호흡 곤란에 이르게 된다. ALS에서 운동 뉴런 사멸의 원인은 알려져 있지 않으며, ALS 사례의 5 내지 10%는 유전이다.
중추 신경계뿐만 아니라 말초 신경계에서 면역세포의 활성화는 ALS의 질병 진행에 중요한 결정인자임이 제시되었다(Phani et al, Front Pharmacol. 3:150, 2012). 구체적으로, 미세아교세포 및 대식세포가 상기 질병에서 신경염증의 편성에 뚜렷한 역할을 함이 입증되었다(Dibaj et al, PLoS One. 6(3):e17910, 2011; Boillee et al, Science, 312:1389-92, 2006). 중요하게, 숙주 골수세포를 대체하기 위한 골수 이식(BMT)은 ALS의 동물 모델에서 생존을 연장시키는 것으로 나타났으며, 이는 CNS 미세아교세포의 대체에 의해 매개되는 것으로 생각되었다(Beers et al, Proc Natl Acad Sci U S A. 103:16021-6, 2006). 그러나, 최근의 연구는 상기 세포가 골수 세포로부터 발생하지 않고 보다 원시적인 난황낭 전구세포로부터 발생함을 입증하였는데(Ginhoux et al, Science, 330:841-5, 2110), 이는 상기 연구에서 BMT의 치료학적 효과를 매개하는 골수 유래된 세포가 보다 그럴듯하게는 말초 또는 뇌 혈관주위 대식세포임을 암시한다. 그럼에도 불구하고, ALS에서 선천적인-면역-세포-매개된 염증에 기여하는 특정한 신호전달 경로는 여전히 불완전하게 이해된 채이다.
현재, ALS는 치유되지 않고 있다. 릴루졸, 골수 이식(Deda, Cytotherapy. 11:18-25, 2009), 및 비-침습적 환기(McDermott et al, BMJ, 336:658-62, 2008)와 같은 몇몇 치료법이 삶의 질의 개선 및 생존 연장에 보통의 효과를 나타내었지만, 이 중 어느 것도 치유성이거나 극적인 이득을 제공하지 않는다.
알쯔하이머병
알쯔하이머병(AD)은 임상적으로 기억, 인지, 추리, 판단 및 감정적 안정성 외에 운동 기능의 진행성 상실을 특징으로 하는, 점차적으로 심각한 정신황폐 및 최종적으로 사망에 이르게 되는 퇴행성 뇌 질환이다. 산화적 스트레스 형태의 뉴런 대사 기능장애가 AD의 신경퇴행의 기저 원인인 것으로 제안되었다(Friedland-Leuner et al Mol Biol Transl Sci, 127:183-201, 2014).
AD는 모든 개인에서 상이하게 발생하지만, 다수의 공통적인 증상이 존재한다. 초기 증상은 종종 노화와 관련된 문제 또는 스트레스의 징후로 오인된다. 초기 단계에서, 가장 통상적인 증상으로는 운동 저하, 및 단기 기억 상실로 알려진 최근 사건 기억의 어려움이 있다(Buchman et al, Exp Rev Neurother, 11:665-76, 2011). AD가 의심되는 경우, 진단은 대개 행동과 사고력을 평가하는 검사에 이어서, 종종 뇌 스캔(가능한 경우)을 기본으로 한다. 그러나, 확실한 진단을 위해서는 뇌 조직 검사가 필요하다. 질병이 진행됨에 따라, 혼란, 과민성, 공격성, 기분 변화, 언어 문제 및 장기 기억 상실의 증상이 포함될 수 있다. 그 사람의 상태가 저하함에 따라, 그/그녀는 종종 가족과 사회로부터 물러나게 된다. 점차적으로, 신체 기능이 상실되어, 최종적으로 사망에 이르게 된다.
파킨슨병
특발성 또는 원발성 파킨슨증으로서 또한 알려진 파킨슨병(PD)은 중추 신경계의 퇴행성 신경 질환이다. PD의 운동 증상은 중뇌 영역인 흑질에서의 도파민-생성 세포의 사멸로부터 발생하며; 상기 세포사의 원인은 알려져 있지 않다. 상기 질병 과정의 초기에, 가장 명백한 증상은 움직임과 관련되며; 여기에는 떨림, 경직, 움직임의 느려짐 및 미세운동기술, 걷기 및 보행의 어려움이 포함된다. 나중에, 상기 질병의 진행된 단계에서 통상적으로 발생하는 치매와 함께 사고 및 행동 문제가 발생할 수 있지만, 우울증이 가장 통상적인 정신과적 증상이다. 다른 증상으로는 감각, 수면 및 정서적 문제가 있다.
PD는 중추 신경계의 상주 면역세포인 미세아교세포에 의해 유발되는 진행성 운동 장애 및 신경염증을 특징으로 한다(Aguzzi et al, Science, 339:156-61, 2013). 기능장애성 미세아교세포에 의해 생성되는 염증성 매개체가 신경퇴행성 질병에서 인지 및 행동 수행성능의 진행성 장애에 근원하는 신경세포사를 유발하는 것으로 나타났다(Czirr et al J Clin Invest, 122:1156-63, 2012). 그럼에도 불구하고, 미세아교세포-매개된 염증에 기여하는 특정한 신호전달 경로는 여전히 규정하기 어렵다.
헌팅톤병
헌팅톤병(HD)은, 헌팅틴 유전자가 돌연변이된 중추 신경계의 상염색체 우성 퇴행성 질환이다. HD는 뇌에서 신경세포의 진행성 파괴(변성)를 야기하는 유전병이다. HD는 사람의 기능적 능력에 광범위한 영향을 미치며 대개는 운동, 사고(인지) 및 정신과적 질환을 생성시킨다.
HD의 증상은 병든 피실험자들간에 다양하지만; 상기 질병의 진행은 비교적 예측가능하다(Mason S et al, J Neurol. 2015). 상기 질병의 초기 과정에서, 증상은 기분 변화와 같이 감지하기 힘들다. 나중에, 인지 및 운동 문제가 발생할 수 있으며, 상기 질병의 진행된 단계에서 통상적으로 치매가 발생할 수 있다. 무도증(불수의 운동)이 가장 통상적인 운동 증상이다. 다른 합병증으로는 폐렴, 심장병, 및 낙상으로 인한 신체적 손상이 있다.
현재 HD에 대한 치유는 존재하지 않으며 질병이 진행된 피실험자의 경우 종일 돌봄이 필요하다.
전두측두엽 퇴행
전두측두엽 퇴행(FTD)은 진행성 퇴행이 뇌의 전두 및 측두엽에서 발생하는 AD와 밀접하게 관련되는 질병이다. 신경아교증 및 미세아교세포의 염증성 활성화가 FTD의 인간 및 동물 모델에서 입증되었다(Cagnin et al Annals of Neurol. 2004 6: 894-897; Yi et al. J. Exp. Med. 2010. 1:117-128). FTD 환자는 대개 비교적 보존된 기억력과 함께 행동 및 언어의 점진적인 저하를 경험한다. 상기 질병이 진행함에 따라, 병든 피실험자는 활동을 조직하고, 적절하게 행동하며, 자신을 돌보는 것이 점점 더 어려워지게 된다. 현재 상기 질병의 진행을 늦추거나 중단시키는 치료는 없다.
루이소체 치매
루이소체 치매(DLB)는 PD와 관련된 치매의 일종이다. 상기 질병의 특징은 병든 피실험자의 뇌에 알파 시누클레인 응집체의 존재이다. 상기 환자는 구부러진 자세, 경직된 근육, 발을 질질 끄는 걸음 및 문제가 있는 움직임 개시뿐만 아니라 추론 및 사고의 변화, 기억 상실(그러나 AD보다는 현저하게 덜함)을 포함한 PD-유사 증상을 경험한다. 루이소체는 PD에서도 또한 존재하기 때문에, 이들 두 질병은 뇌가 단백질 알파-시누클레인을 처리하는 방법에 있어서 동일한 기저 이상과 연계될 수 있다. 더욱 또한, PD와 유사하게, 미세아교세포-관련된 신경염증이 DLB 피실험자의 뇌에 존재하지만, 상기 병리학적 특징이 보다 광범위하게 발생한다(Iannaccone et al, Parkinsonism Relat. Disord. 2013 19: 47-52).
운동 뉴런병
운동 뉴런병(MND)은, 말하기, 걷기, 삼키기 및 운동 활동을 포함한 수의근 활성을 조절하는 세포인 운동 뉴런에 선택적으로 영향을 미치는, ALS와 유사한 신경학적 질환이다. MND에 대한 유효 치료는 없다. 상기는 사실상 신경퇴행성이며, 진행성 불구 및 사망을 야기한다. 더욱 또한, 프로그래뉼린이라 칭하는 특정한 경로가 MND의 동물 모델에서 신경아교세포의 염증성 활성화를 촉발할 수 있으며 상기 경로의 유전학적 절제는 질병 진행을 지연시킬 수 있다(Philips et al J Neuropathol Exp Neurol. 2010 69:1191-200).
탈수초성 질병
길랑-바레 증후군 및 다발성 경화증(MS)과 같은 탈수초성 질병은 뉴런의 수초가 손상된 퇴행성 질환이다. 상기 손상은 병든 신경에서 신호전달을 손상시켜, 감각, 운동, 인지 또는 다른 기능의 결함을 야기한다. 상기 질병에 대한 치유는 없다. 가장 잘 알려진 형태는 MS이며, 이는 면역계의 세포 하위집합이 연루된 질병이다. 예를 들어, 진행 중인 탈수초화는 종종 미세아교세포의 염증성 활성화뿐만 아니라 순환으로부터의 T 세포 및 대식세포의 침윤과 연관된다(Kutzelnigg et al. Handb. Clin. Neurol. 2014, 122:15-58).
본원에 기재된 화합물은 Ppargc1a를 활성화하며 상술한 신경퇴행성 질병의 치료에 유용하다.
본 발명에 이르러, 2-아릴벤즈이미다졸, 2-아릴벤즈옥사졸, 2-아릴벤조티아졸, 및 2-아릴이미다조[1,2-a]피리딘의 그룹이 Ppargc1a를 활성화하는 것으로 밝혀졌다. 상기 화합물 및 그의 전구약물 유도체는 신경퇴행성 질병, 예를 들어 근위축성 측삭 경화증(ALS), 알쯔하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 전두측두엽 퇴행, 루이소체 치매, 운동 뉴런병, 및 탈수초성 질병의 치료에 유용하다.
첫 번째 태양에서 본 발명은 화기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서:
W2는 N 또는 C-R2이고;
W3은 N 또는 C-R3이고;
W4는 N 또는 C-R4이고;
W5는 N 또는 C-R5이고;
W6은 N 또는 C-R6이고;
W7은 N 또는 C-R7이고;
W8은 N 또는 C-R8이고; 여기에서:
R1은 -CH2OC(=O)R30, -CH2OP(=O)OR40OR41, C(=O)OR42, 및 C(=O)R43 중에서 선택되고; 여기에서:
R30은 (C1-C10)하이드로카빌, 아미노로 치환된 (C1-C10)하이드로카빌, (C1-C4)알콕시카보닐로 치환된 (C1-C10)하이드로카빌, 카복실로 치환된 (C1-C10)하이드로카빌, 카복시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시카보닐아미노, 메틸티오, 헤테로사이클릴, (C1-C10)옥사알킬, CHR44NHR45, 및 구아니디노 중에서 선택되고; 여기에서:
R44는 임의의 천연 아미노산 측쇄 중에서 선택되고;
R45는 H, 메틸 및 (C1-C4)알콕시카보닐 중에서 선택되고;
R40 및 R41은 수소 및 (C1-C6)하이드로카빌 중에서 독립적으로 선택되고;
R42는 (C1-C5)알킬이고;
R43은 (C1-C3)알킬이고;
R2, R3, R4 및 R5는 수소, 중수소, 할로겐, 퍼플루오로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, (C1-C4)아실, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, 하이드록시, 카복시, (C1-C4)알콕시카보닐아미노 [-HNC(=O)O-알킬], 카복스아미도 [-C(=O)NH2], (C1-C4)알킬아미노카보닐 [-C(=O)NH-알킬], 시아노, 아세톡시, 니트로, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, 머캅토, (C1-C4)알킬티오, 아미노설포닐, (C1-C4)알킬설포닐, 및 (C1-C4)아실아미노 중에서 독립적으로 선택되고;
R6 및 R10은 수소, 중수소, 할로, (C1-C3)알킬, 퍼플루오로(C1-C3)알킬, 하이드록시, (C1-C3)알콕시, 퍼플루오로(C1-C3)알콕시, 및 아미노 중에서 독립적으로 선택되고;
R7 및 R9는 수소, 중수소, 하이드록시, 시아노, 아미노, 할로겐, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 및 할로(C1-C4)알콕시 중에서 독립적으로 선택되고;
R8은 수소, 중수소, 할로겐, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, 시아노, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 및 아미노 중에서 선택된다.
두 번째 태양에서, 본 발명은 화기 화학식 II의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 II]
Figure pct00002
상기 식에서:
Ar은
Figure pct00003
이고;
W1은 O, S, 및 N-R1 중에서 선택되거나, 또는 W9가 N인 경우, W1은 추가로 C-R50일 수 있고;
W2는 N 또는 C-R2이고;
W3은 N 또는 C-R3이고;
W4는 N 또는 C-R4이고;
W5는 N 또는 C-R5이고;
W9는 C이거나, 또는 W1이 C-R50인 경우; W9는 N일 수 있고; 여기에서:
R1은 H, (C1-C3)알킬, -CH2OC(=O)R30, -CH2OP(=O)OR40OR41, -C(=O)OR42, 및 -C(=O)R43 중에서 선택되고; 여기에서:
R30은 (C1-C10)하이드로카빌, 아미노로 치환된 (C1-C10)하이드로카빌, (C1-C4)알콕시카보닐로 치환된 (C1-C10)하이드로카빌, 카복실로 치환된 (C1-C10)하이드로카빌, 카복시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시카보닐아미노, 메틸티오, 헤테로사이클릴, (C1-C10)옥사알킬, CHR44NHR45, 및 구아니디노 중에서 선택되고; 여기에서:
R44는 임의의 천연 아미노산 측쇄 중에서 선택되고;
R45는 H, 메틸 및 (C1-C4)알콕시카보닐 중에서 선택되고;
R40 및 R41은 수소 및 (C1-C6)하이드로카빌 중에서 독립적으로 선택되고;
R42는 (C1-C5)알킬이고;
R43은 (C1-C3)알킬이고;
R50은 H 또는 (C1-C3)알킬이고;
R2, R3, R4 및 R5는 수소, 중수소, 할로겐, 퍼플루오로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, (C1-C4)아실, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, 하이드록시, 카복시, (C1-C4)알콕시카보닐아미노 [-HNC(=O)O-알킬], 카복스아미도 [-C(=O)NH2], (C1-C4)알킬아미노카보닐 [-C(=O)NH-알킬], 시아노, 아세톡시, 니트로, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, 머캅토, (C1-C4)알킬티오, 아미노설포닐, (C1-C4)알킬설포닐, 및 (C1-C4)아실아미노 중에서 독립적으로 선택되나; 단
W9가 C이고;
W1이 N-R1이고;
R1이 H 또는 (C1-C3)알킬이 아닌 경우에만
Ar은
Figure pct00004
을 포함한다.
세 번째 태양에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물을 투여함을 포함하는, 신경퇴행성 질병의 치료 방법에 관한 것이다:
[화학식 III]
Figure pct00005
상기 식에서:
W1은 O, S, 및 N-R1 중에서 선택되거나, 또는 W9가 N인 경우, W1은 추가로 C-R50일 수 있고;
W2는 N 또는 C-R2이고;
W3은 N 또는 C-R3이고;
W4는 N 또는 C-R4이고;
W5는 N 또는 C-R5이고;
W6은 N 또는 C-R6이고;
W7은 N 또는 C-R7이고;
W8은 N 또는 C-R8이고;
W9는 C이거나, 또는 W1이 C-R50인 경우; W9는 N일 수 있고; 여기에서:
R1은 H, (C1-C3)알킬, -CH2OC(=O)R30, -CH2OP(=O)OR40OR41, -C(=O)OR42, 및 -C(=O)R43 중에서 선택되고; 여기에서:
R30은 (C1-C10)하이드로카빌, 아미노로 치환된 (C1-C10)하이드로카빌, (C1-C4)알콕시카보닐로 치환된 (C1-C10)하이드로카빌, 카복실로 치환된 (C1-C10)하이드로카빌, 카복시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시카보닐아미노, 메틸티오, 헤테로사이클릴, (C1-C10)옥사알킬, CHR44NHR45, 및 구아니디노 중에서 선택되고; 여기에서:
R44는 임의의 천연 아미노산 측쇄 중에서 선택되고;
R45는 H, 메틸 및 (C1-C4)알콕시카보닐 중에서 선택되고;
R40 및 R41은 수소 및 (C1-C6)하이드로카빌 중에서 독립적으로 선택되고;
R42는 (C1-C5)알킬이고;
R43은 (C1-C3)알킬이고;
R50은 H 또는 (C1-C3)알킬이고;
R2, R3, R4 및 R5는 수소, 중수소, 할로겐, 퍼플루오로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, (C1-C4)아실, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, 하이드록시, 카복시, (C1-C4)알콕시카보닐아미노 [-HNC(=O)O-알킬], 카복스아미도 [-C(=O)NH2], (C1-C4)알킬아미노카보닐 [-C(=O)NH-알킬], 시아노, 아세톡시, 니트로, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, 머캅토, (C1-C4)알킬티오, 아미노설포닐, (C1-C4)알킬설포닐, 및 (C1-C4)아실아미노 중에서 독립적으로 선택되고;
R6 및 R10은 수소, 중수소, 할로, (C1-C3)알킬, 퍼플루오로(C1-C3)알킬, 하이드록시, (C1-C3)알콕시, 퍼플루오로(C1-C3)알콕시, 및 아미노 중에서 독립적으로 선택되고;
R7 및 R9는 수소, 중수소, 하이드록시, 시아노, 아미노, 할로겐, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 및 할로(C1-C4)알콕시 중에서 독립적으로 선택되고;
R8은 수소, 중수소, 할로겐, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, 시아노, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 및 아미노 중에서 선택되나; 단
(a) W1이 N-R1이고;
(b) R1이 수소이고;
(c) W2, W3, W4, W5, W6, 및 W7이 C-H이고;
(d) W8이 C-R8이고;
(e) W9가 C이고;
(f) R9 및 R10이 수소인 경우
R8은 수소 또는 (C1-C4)알킬이 아니다.
네 번째 태양에서, 본 발명은 특히 신경퇴행성 질병의 치료를 위한 약제에서 상술한 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 방법 및 용도에 관한 것이다. 상기와 같은 신경퇴행성 질병은 환자에서 근위축성 측삭 경화증(ALS), 알쯔하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 전두측두엽 퇴행, 루이소체 치매, 운동 뉴런병, 및 탈수초성 질병을 포함한다. 상기 방법은 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 약학 조성물을 투여함을 포함한다.
다섯 번째 태양에서, 본 발명은 특히 환자에서 노화-관련된 인지 장애 및 신경염증의 치료를 위한 약제에서 상술한 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 방법 및 용도에 관한 것이다. 상기 방법은 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 약학 조성물을 투여함을 포함한다.
도 1은 전구약물 실시예 6-P, 8-P 및 11-P에 대한 API의 혈장 수준을 도시한다.
도 2는 전구약물 실시예 6-P, 8-P 및 11-P에 대한 API의 뇌 수준을 도시한다.
도 3은 전구약물 실시예 6-P, 8-P 및 11-P에 대한 API의 간 수준을 도시한다.
치환체는 도입시 일반적으로 정의되며 본 명세서 및 모든 독립항 전체를 통해 상기 정의를 유지한다.
첫 번째 조성물 태양에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00006
두 번째 조성물 태양에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 하기 화학식 II의 화합물에 관한 것이다:
화학식 II
Figure pct00007
방법 태양에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 하기 화학식 III의 화합물에 관한 것이다:
화학식 III
Figure pct00008
하기에 기재되는 실시태양에서, 화합물은 달리 나타내지 않는 한 화학식 I, II 또는 III의 것일 수 있다.
화학식 II 및 III의 일부 실시태양에서, W1은 N-R1이다. 화학식 II 및 III의 다른 실시태양에서, W1은 O이다. 화학식 II 및 III의 더욱 다른 실시태양에서, W1은 S이다. 화학식 II 및 III의 더욱 다른 실시태양에서, 바람직하게는 W9가 N일 때, W1은 C-R50이다. W1이 C-R50인 일부 실시태양에서, R50은 H이다. W1이 C-R50인 일부 실시태양에서, R50은 (C1-C3)알킬이다.
화학식 I, II 및 III의 일부 실시태양에서, R1은 -CH2OC(=O)R30이고, 여기에서 R30은 (C1-C10)하이드로카빌, 아미노로 치환된 (C1-C10)하이드로카빌, (C1-C4)알콕시카보닐로 치환된 (C1-C10)하이드로카빌, 카복실로 치환된 (C1-C10)하이드로카빌, 카복시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시카보닐아미노, 메틸티오, 헤테로사이클릴, (C1-C10)옥사알킬, 및 구아니디노 중에서 선택된다.
R1이 -CH2OC(=O)R30인 일부 실시태양에서, R30은 (a) (C1-C6)알킬; (b) (C1-C4)알킬아미노로 치환된 페닐; (c) 천연 아미노산의 데스카복시 잔기; (d) 카복실로 치환된 (C1-C3)하이드로카빌; (e) (C1-C5)옥사알킬; 및 (d) 피리딜 중에서 선택된다.
화학식 II 및 III의 일부 실시태양에서, R1은 H이다. 화학식 II 및 III의 다른 실시태양에서, R1은 (C1-C3)알킬이다.
화학식 I, II 및 III의 일부 실시태양에서, W2는 N이다. 화학식 I, II 및 III의 다른 실시태양에서, W2는 C-R2이다. 일부 실시태양에서, W2는 C-H, C-F, C-D, C-CF3, C-CH3, C-Cl, C-Br, C-OH, C-OCH3, C-NH2, C-CF2H, C-OCF3, C-OCF2H, C-CD3, 및 C-CONH2 중에서 선택된다. 일부 실시태양에서, W2는 C-H, C-F, C-D, C-CF2H, C-CD3, 및 C-CF3 중에서 선택된다.
W2가 C-R2인 실시태양에서, R2는 수소, 중수소, 할로겐, 퍼플루오로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, (C1-C4)아실, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, 하이드록시, 카복시, (C1-C4)알콕시카보닐아미노 [-HNC(=O)O-알킬], 카복스아미도 [-C(=O)NH2], (C1-C4)알킬아미노카보닐 [-C(=O)NH-알킬], 시아노, 아세톡시, 니트로, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, 머캅토, (C1-C4)알킬티오, 아미노설포닐, (C1-C4)알킬설포닐, 및 (C1-C4)아실아미노 중에서 선택된다.
W2가 C-R2인 일부 실시태양에서, R2는 수소, 퍼플루오로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, 아미노, 하이드록시, 니트릴, 할로 또는 카복스아미드 중에서 선택된다. 일부 실시태양에서, R2는 수소, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 하이드록시, 니트릴, 할로 또는 카복스아미드 중에서 선택된다. 일부 실시태양에서, R2는 수소, 할로, 및 퍼플루오로(C1-C3)알킬 중에서 선택된다.
화학식 I, II 및 III의 일부 실시태양에서, W3은 N이다. 화학식 I, II 및 III의 다른 실시태양에서, W3은 C-R3이다. 일부 실시태양에서, W3은 N, C-H, C-NH2, C-F, C-CF3, C-D, C-OCH3, C-CN, C-OH, C-Cl, C-CH3, C-CF2H, C-OCF3, C-OCF2H, C-CD3, 및 C-Br 중에서 선택된다. 일부 실시태양에서, W3은 N, C-H, C-NH2, C-F, C-CF3, C-CF2H, C-CD3, 및 C-D 중에서 선택된다.
W3이 C-R3인 일부 실시태양에서, R3은 수소, 중수소, 할로겐, 퍼플루오로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, (C1-C4)아실, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, 하이드록시, 카복시, (C1-C4)알콕시카보닐아미노 [-HNC(=O)O-알킬], 카복스아미도 [-C(=O)NH2], (C1-C4)알킬아미노카보닐 [-C(=O)NH-알킬], 시아노, 아세톡시, 니트로, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, 머캅토, (C1-C4)알킬티오, 아미노설포닐, (C1-C4)알킬설포닐, 및 (C1-C4)아실아미노 중에서 선택된다.
W3이 C-R3인 일부 실시태양에서, R3은 수소, 퍼플루오로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, 아미노, 하이드록시, 니트릴, 할로 또는 카복스아미드 중에서 선택된다. W3이 C-R3인 일부 실시태양에서, R3은 수소, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 하이드록시, 니트릴, 할로 또는 카복스아미드 중에서 선택된다. W3이 C-R3인 일부 실시태양에서, R3은 H, 할로, 및 퍼플루오로(C1-C3)알킬 중에서 선택된다.
화학식 I, II 및 III의 일부 실시태양에서, W4은 N이다. 화학식 I, II 및 III의 다른 실시태양에서, W4는 C-R4이다. 일부 실시태양에서, W4는 N, C-H, C-NH2, C-F, C-CF3, C-D, C-OCH3, C-CN, C-OH, C-Cl, C-CH3, C-CF2H, C-OCF3, C-OCF2H, C-CD3, 및 C-Br 중에서 선택된다. 일부 실시태양에서, W4는 N, C-H, C-NH2, C-F, C-CF3, C-CF2H, C-CD3, 및 C-D 중에서 선택된다.
W4가 C-R4인 일부 실시태양에서, R4는 수소, 중수소, 할로겐, 퍼플루오로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, (C1-C4)아실, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, 하이드록시, 카복시, (C1-C4)알콕시카보닐아미노 [-HNC(=O)O-알킬], 카복스아미도 [-C(=O)NH2], (C1-C4)알킬아미노카보닐 [-C(=O)NH-알킬], 시아노, 아세톡시, 니트로, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, 머캅토, (C1-C4)알킬티오, 아미노설포닐, (C1-C4)알킬설포닐, 및 (C1-C4)아실아미노 중에서 선택된다.
W4가 C-R4인 일부 실시태양에서, R4는 수소, 퍼플루오로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, 아미노, 하이드록시, 니트릴, 할로 또는 카복스아미드 중에서 선택된다. W4가 C-R4인 일부 실시태양에서, R4는 수소, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 하이드록시, 니트릴, 할로 또는 카복스아미드 중에서 선택된다. W4가 C-R4인 일부 실시태양에서, R4는 H, 할로, 및 퍼플루오로(C1-C3)알킬 중에서 선택된다.
화학식 I, II 및 III의 일부 실시태양에서, W5는 N이다. 화학식 I, II 및 III의 다른 실시태양에서, W5는 C-R5이다. 일부 실시태양에서, W5는 C-H, C-F, C-D, C-CF3, C-CH3, C-Cl, C-Br, C-OH, C-OCH3, C-NH2, C-CF2H, C-OCF3, C-OCF2H, C-CD3, 및 C-CONH2 중에서 선택된다. 일부 실시태양에서, W5는 C-H, C-F, C-D, C-CF2H, C-CD3, 및 C-CF3 중에서 선택된다.
W5가 C-R5인 실시태양에서, R5는 수소, 중수소, 할로겐, 퍼플루오로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, (C1-C4)아실, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, 하이드록시, 카복시, (C1-C4)알콕시카보닐아미노 [-HNC(=O)O-알킬], 카복스아미도 [-C(=O)NH2], (C1-C4)알킬아미노카보닐 [-C(=O)NH-알킬], 시아노, 아세톡시, 니트로, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, 머캅토, (C1-C4)알킬티오, 아미노설포닐, (C1-C4)알킬설포닐, 및 (C1-C4)아실아미노 중에서 선택된다.
W5가 C-R5인 일부 실시태양에서, R5는 수소, 퍼플루오로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, 아미노, 하이드록시, 니트릴, 할로 또는 카복스아미드 중에서 선택된다. 일부 실시태양에서, R5는 수소, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 하이드록시, 니트릴, 할로 또는 카복스아미드 중에서 선택된다. 일부 실시태양에서, R5는 수소, 할로, 및 퍼플루오로(C1-C3)알킬 중에서 선택된다.
화학식 I 및 III의 일부 실시태양에서, W6은 N이다. 화학식 I 및 III의 다른 실시태양에서, W6은 C-R6, 바람직하게는 C-H이다.
W6이 C-R6인 일부 실시태양에서, W6은 수소, 중수소, 할로, (C1-C3)알킬, 퍼플루오로(C1-C3)알킬, 하이드록시, (C1-C3)알콕시, 퍼플루오로(C1-C3)알콕시, 및 아미노 중에서 선택된다.
화학식 I 및 III의 일부 실시태양에서, W7은 N이다. 화학식 I 및 III의 다른 실시태양에서, W7은 C-R7이다. W7이 C-R7인 일부 실시태양에서, R7은 수소, 중수소, 하이드록시, 시아노, 아미노, 할로겐, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 및 할로(C1-C4)알콕시 중에서 선택된다. W7이 C-R7인 일부 실시태양에서, R7은 수소 또는 (C3-C4)알킬이다.
화학식 I 및 III의 일부 실시태양에서, W8은 N이다. 화학식 I 및 III의 다른 실시태양에서, W8은 C-R8이다. W8이 C-R8인 일부 실시태양에서, R8은 수소, 중수소, 할로겐, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, 시아노, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 및 아미노 중에서 선택된다. W8이 C-R8인 일부 실시태양에서, R8은 H, (C1-C4)알킬, 아미노, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, 및 하이드록시 중에서 선택된다. W8이 C-R8인 일부 실시태양에서, R8은 H, 3급-부틸, 아미노 및 메톡시 중에서 선택되고, 바람직하게는 W7이 N이거나 또는 R7이 수소인 경우 3급-부틸이다.
화학식 II 및 III의 일부 실시태양에서 W1이 CR50인 경우, W9는 N이다. 화학식 II 및 III의 다른 실시태양에서 W1이 NR1, O, 또는 S인 경우, W9는 C이다.
화학식 I 및 III의 일부 실시태양에서, R9는 수소, 중수소, 하이드록시, 시아노, 아미노, 할로겐, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 및 할로(C1-C4)알콕시 중에서 선택된다. 바람직한 실시태양에서 R7이 수소이고 R8이 H인 경우, R9는 3급-부틸이다.
화학식 I 및 III의 일부 실시태양에서, R10은 수소, 중수소, 할로, (C1-C3)알킬, 퍼플루오로(C1-C3)알킬, 하이드록시, (C1-C3)알콕시, 퍼플루오로(C1-C3)알콕시 및 아미노 중에서 선택되고, 바람직하게는 H이다.
화학식 II의 일부 실시태양에서, Ar은
Figure pct00009
이다. 화학식 II의 다른 실시태양에서, Ar은
Figure pct00010
이다. 화학식 II의 더욱 다른 실시태양에서, Ar은
Figure pct00011
이다. 화학식 II의 다른 실시태양에서, Ar은
Figure pct00012
이다. 화학식 II의 더욱 다른 실시태양에서, Ar은
Figure pct00013
이다.
본원에서 발명자에게 몇몇 종과 속이 특허권이 없다는 것을 조사를 통해 알 수 있다. 이 경우에, 출원인의 청구항에서 종과 속의 배제는 특허 기소의 산물로서 간주되어야 하며 공공의 소유가 아닌 I, II 및 III 속의 모든 구성원을 포함하는 발명자의 개념이나 발명의 설명을 반영하지 않는다.
본원에 사용되는 바와 같이, 그리고 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, "화합물"의 인용(명백히 추가로 제한되지 않는 한)은 상기 화합물의 염을 포함하고자 한다. 특정한 실시태양에서, "화학식의 화합물"이란 용어는 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 지칭한다.
"약학적으로 허용 가능한 염"이란 용어는 무기산 및 염기 및 유기산 및 염기를 포함한 약학적으로 허용 가능한 무독성 산 또는 염기로부터 제조된 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 염은 무기 및 유기산을 포함한 약학적으로 허용 가능한 무독성 산으로부터 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물에 적합한 약학적으로 허용 가능한 산 부가염은 아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파트산, 벤젠설폰산(베실레이트), 벤조산, 붕산, 부티르산, 캄포르산, 캄포르설폰산, 카본산, 시트르산, 에탄디설폰산, 에탄설폰산, 에틸렌디아민테트라아세트산, 포름산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산, 하이드록시나프토산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우릴설폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 나프틸렌설폰산, 질산, 올레산, 파모산, 판토텐산, 인산, 피발산, 폴리갈락투론산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, 타타르산, 테오클라트산, p-톨루엔설폰산 등의 염을 포함한다. 화합물이 산성 측쇄를 함유하는 경우, 본 발명의 화합물에 적합한 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 비제한적으로 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 금속염 또는 리신, 아르기닌, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜산, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조된 유기염을 포함한다. 추가의 약학적으로 허용 가능한 염은 적합한 경우, 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 알킬에 부착된 무독성 암모늄 양이온 및 카복실레이트, 설포네이트 및 포스포네이트를 포함한다.
화학식 I, II 및 III의 화합물을 원료 화학물질로서 투여하는 것이 가능할 수도 있지만, 상기는 약학 조성물로서 존재하는 것이 바람직하다. 추가의 태양에 따라, 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 및 임의로 하나 이상의 다른 치료 성분과 함께, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 담체(들)는 상기 제형의 다른 성분과 상용성이고 그의 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용 가능해야 한다".
상기 제형은 경구, 비경구(피하, 피내, 근육내, 정맥내 및 관절내 포함), 직장 및 국소(피부, 구강, 설하 및 안내 포함) 투여에 적합한 것들을 포함한다. 가장 적합한 경로는 수용자의 상태 및 질환에 따라 변할 수 있다. 상기 제형을 편의상 단위 투여형으로 제공할 수 있으며 제약 분야에 주지된 방법 중 어느 하나에 의해 제조할 수 있다. 모든 방법은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염("활성 성분")을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이 둘 모두와 균일하고 긴밀하게 회합시키고, 이어서 필요한 경우, 생성물을 목적하는 제형으로 성형시킴으로써 상기 제형을 제조한다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형을, 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 사쉐 또는 정제와 같은 별개의 단위로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중 유적형 액체 유화액 또는 유중 수적형 액체 유화액으로서 제공할 수 있다. 상기 활성 성분을 또한 환괴, 연약 또는 페이스트로서 제공할 수 있다.
정제를, 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압착 또는 성형에 의해 제조할 수 있다. 압착된 정제는 적합한 기계에서, 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 윤활, 표면 활성 또는 분산제와 임의로 혼합된 활성 성분을 자유-유동 형태, 예를 들어 분말 또는 과립으로 압착시킴으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서, 불활성 액체 희석제로 적신 분말화된 화합물의 혼합물을 성형시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 정제를 임의로 코팅하거나 금을 그을 수 있으며 상기 정제 중의 활성 성분의 지속적이거나, 지연되거나 조절된 방출을 제공하기 위해 제형화할 수 있다.
비경구 투여용 제형은 산화방지제, 완충제, 세균발육저지제, 및 제형을 의도하는 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액을 포함한다. 비경구 투여용 제형은 또한 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 상기 제형을 수회-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰풀 및 바이알의 단위-용량으로 제공할 수 있으며, 사용 직전에 단지 멸균 액체 담체, 예를 들어 염수, 포스페이트-완충된 염수(PBS) 등의 첨가만을 필요로 하는 동결-건조된(동결건조된) 상태로 보관할 수 있다. 즉시 주사 용액 및 현탁액을 앞서 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 방사성표지된 형태로 존재할 수 있음, 즉 상기 화합물은 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 함유하는 하나 이상의 원자를 함유할 수 있음을 알 것이다. 수소, 탄소, 인, 불소 및 염소의 방사성동위원소는 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 35S, 18F, 및 36Cl을 포함한다. 상기 방사성동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 방사성동위원소를 함유하는 화합물은 본 발명의 범위내에 있다. 삼중수소화된, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C 방사성동위원소가 제조의 용이성 및 검출성으로 인해 특히 바람직하다. 동위원소 11C, 13N, 15O, 및 18F를 함유하는 화합물은 양전자 방출 단층촬영술에 매우 적합하다. 본 발명의 화학식 I, II 및 III의 방사성표지된 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 당업자에게 주지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 편의상, 방사성표지되지 않은 시약 대신 쉽게 입수할 수 있는 방사성표지된 시약을 치환시켜 실시예 및 반응식에 개시된 과정을 수행함으로써 상기와 같은 방사성표지된 화합물을 제조할 수 있다.
본원에 제공된 화합물을 환자에서 신경퇴행성 질병의 치료에 사용할 수 있으며, 상기 방법은 상기 환자에게 치료 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 투여함을 포함한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술과학 용어는 본 개시내용이 속하는 분야의 업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 같은 의미를 갖는다. 유기 화학자(즉 당업자)에 의해 사용되는 약어의 포괄적인 목록은 유기화학저널의 각 권의 첫 호에 실려있다. "표준 약어 목록"이란 표제하의 표에 전형적으로 제공되는 상기 목록은 본원에 참고로 인용된다. 본원에 인용된 용어에 대해 다수의 정의가 존재하는 경우, 달리 서술되지 않는 한 본 섹션의 정의가 우선한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "포함하는" 및 "비롯한"이란 용어 또는 이들의 문법적 변형은 서술된 특징, 정수, 단계 또는 성분을 명시하는 것으로 간주되어야 하지만 하나 이상의 추가적인 특징, 정수, 단계, 성분 또는 그의 그룹의 추가를 배제하지 않는다. 상기 용어는 "로 이루어지는" 및 "로 필수적으로 이루어지는"이란 용어를 포함한다.
"로 필수적으로 이루어지는"이란 어구 또는 그의 문법적 변형은 본원에 사용될 때 서술된 특징, 정수, 단계 또는 성분을 명시하는 것으로 간주되어야 하지만, 오직 추가적인 특징, 정수, 단계, 성분 또는 그의 그룹이 청구된 조성물 또는 방법의 기본적인 및 신규의 특징을 실질적으로 변경시키지 않는 경우에만 상기 하나 이상의 추가적인 특징, 정수, 단계, 성분 또는 그의 그룹의 추가를 배제하지 않는다.
본원에 사용되는 바와 같은 "환자"는 인간 및 다른 동물 모두, 특히 포유동물을 포함한다. 따라서, 상기 방법을 인간 치료법 및 수의학적 용도에 적용할 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 환자는 포유동물, 예를 들어 영장류이다. 일부 실시태양에서, 상기 환자는 인간이다.
치료는 본원에 기재된 화합물을 질병이 있는 것으로 진단된 환자에게 투여함을 수반할 수 있으며, 상기 화합물을 활성 증상이 없는 환자에게 투여함을 수반할 수 있다. 환언하면, 치료는 상기 조성물을, 특정 질병의 진단이 이루어지지 않았을 수도 있지만, 상기 특정 질병이 나타날 위험이 있는 환자, 또는 질병의 생리학적 증상 중 하나 이상을 보고하는 환자에게 투여함을 수반할 수 있다.
본 발명의 투여형과 관련하여 "투여하다", "투여하는" 또는 "투여"란 용어는 치료가 필요한 피실험자의 시스템에 상기 투여형을 도입하는 행위를 지칭한다. 본 발명의 투여형을 하나 이상의 다른 활성제(그의 각각의 투여형 중의)와 함께 제공하는 경우, "투여" 및 그의 변형은 각각 상기 투여형 및 상기 다른 활성제의 동시 및/또는 순차적인 도입을 포함하는 것으로 이해된다. 기재된 투여형 중 어느 하나의 투여는 병행 투여, 공-투여 또는 순차적인 투여를 포함한다. 일부의 상황에서, 상기 치료법들을 대략적으로 동시에, 예를 들어 서로 약 수초 내지 수시간내에 투여한다.
본원에 기재된 화합물의 "치료 유효"량은 전형적으로 목적하는 효과를 성취하기에 충분하고 질병 상태의 성질 및 중증도, 및 화합물의 효능에 따라 변할 수 있는 양이다. 활성 질병의 치료의 경우와 상이한 농도가 예방에 사용될 수 있음을 알 것이다. 치료학적 이득은, 환자가 여전히 기저 질환에 걸려있을 수도 있지만, 상기 환자에서 개선이 관찰되도록 상기 기저 질환과 연관된 생리학적 증상 중 하나 이상의 개선에 의해 성취된다.
본 명세서 전체를 통해 용어 및 치환체는 그의 정의를 유지한다.
C1 내지 C20 탄화수소는 알킬, 사이클로알킬, 폴리사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 그의 조합을 포함한다. 예로는 벤질, 펜에틸, 사이클로헥실메틸, 아다만틸, 캄포릴 및 나프틸에틸을 포함한다. 하이드로카빌은 유일한 원소 구성성분으로서 수소 및 탄소로 구성된 임의의 치환체를 지칭한다. 지방족 탄화수소는 방향족이 아닌 탄화수소이며; 포화되거나 불포화되거나, 환상이거나, 선형이거나 분지될 수 있다. 지방족 탄화수소의 예는 이소프로필, 2-부테닐, 2-부티닐, 사이클로펜틸, 노르보닐 등을 포함한다. 방향족 탄화수소는 벤젠(페닐), 나프탈렌(나프틸), 안트라센 등을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 알킬(또는 알킬렌)은 선형 또는 분지된 포화된 탄화수소 구조 및 그의 조합을 포함하고자 한다. 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬기를 지칭한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 등을 포함한다.
사이클로알킬은 탄화수소의 하위집합이며 3 내지 8개의 탄소 원자의 환상 탄화수소기를 포함한다. 사이클로알킬기의 예는 cy-프로필, cy-부틸, cy-펜틸, 노르보닐 등을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, "카보사이클"이란 용어는 고리 원자가 모두 탄소이나 임의의 산화 상태를 갖는 고리 시스템을 포함하고자 한다. 따라서 (C3-C10) 카보사이클은 비-방향족 및 방향족 시스템을 모두 지칭하며, 사이클로프로판, 벤젠 및 사이클로헥센과 같은 시스템을 포함하고; (C8-C12) 카보폴리사이클은 노르보난, 데칼린, 인단 및 나프탈렌과 같은 시스템을 지칭한다. 카보사이클은 달리 제한되지 않는 한, 모노사이클, 비사이클 및 폴리사이클을 지칭한다.
헤테로사이클은 1 내지 4개의 탄소가 N, O 및 S로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 헤테로원자에 의해 대체된 지방족 또는 방향족 카보사이클 잔기를 의미한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있으며, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로사이클은 비-방향족(헤테로지방족) 또는 방향족(헤테로아릴)일 수 있다. 헤테로사이클의 예는 피롤리딘, 피라졸, 피롤, 인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 벤조푸란, 벤조디옥산, 벤조디옥솔(치환체로서 존재하는 경우 통상적으로 메틸렌디옥시페닐이라 지칭된다), 테트라졸, 모르폴린, 티아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 티오펜, 푸란, 옥사졸, 옥사졸린, 이속사졸, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등을 포함한다. 헤테로사이클릴 잔기의 예는 피페라지닐, 피페리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 퀴누클리디닐, 이소티아졸리디닐, 벤즈이미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤조피라닐, 벤조티아졸릴, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 티에닐(또한 역사적으로 티오페닐이라 지칭된다), 벤조티에닐, 티아모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라하이드로퀴놀리닐을 포함한다.
알콕시 또는 알콕실은 산소를 통해 모 구조에 부착된 직선 또는 분지된 형태의 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자의 기를 지칭한다. 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 등이 있다. 저급-알콕시는 1 내지 4개의 탄소를 함유하는 기를 지칭한다. 본원의 목적을 위해서, 알콕시 및 저급 알콕시는 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시를 포함한다.
옥사알킬은 하나 이상의 탄소(및 그의 회합된 수소)가 산소에 의해 대체된 알킬 잔기를 지칭한다. 예로는 메톡시프로폭시, 3,6,9-트리옥사데실 등이 있다. 옥사알킬이란 용어는 당해 분야에서 이해되는 바와 같은 의미이며(문헌[Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts, published by the American Chemical Society, 196](그러나 127(a)의 제한은 없다)을 참조하시오), 즉 상기 용어는 산소가 단일 결합을 통해 그의 인접한 원자에 결합되는(에테르 결합을 형성하는) 화합물을 지칭하며; 카보닐 기에서 발견되는 바와 같이, 이중 결합된 산소를 지칭하는 것은 아니다. 유사하게, 티아알킬 및 아자알킬은 하나 이상의 탄소가 각각 황 또는 질소에 의해 대체된 알킬 잔기를 지칭한다. 예로는 에틸아미노에틸 및 메틸티오프로필이 있다.
"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 하나의 실시태양에서, 할로겐은 불소 또는 염소 원자일 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 아실은 포르밀, 및 카보닐 작용기를 통해 모 구조에 부착된, 직선, 분지, 환상 형태의, 포화, 불포화 및 방향족 및 이들의 조합의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8개 탄소 원자의 기를 지칭한다. 예로는 아세틸, 벤조일, 프로피오닐, 이소부티릴 등이 있다. 저급-아실은 1 내지 4개의 탄소를 함유하는 기를 지칭한다. 이중 결합된 산소는 치환체 자체로서 지칭될 때 "옥소"라 칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "임의로 치환된"이란 용어는 "비치환되거나 또는 치환된"과 호환 가능하게 사용될 수 있다. "치환된"이란 용어는 명시된 기 중 하나 이상의 수소 원자의 명시된 라디칼에 의한 대체를 지칭한다. 예를 들어, 치환된 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 등은 각 잔기 중의 하나 이상의 H 원자가 할로겐, 할로알킬, 알킬, 아실, 알콕시알킬, 하이드록시 저급 알킬, 카보닐, 페닐, 헤테로아릴, 벤젠설포닐, 하이드록실, 저급 알콕시, 할로알콕시, 옥사알킬, 카복시, 알콕시카보닐 [-C(=O)O-알킬], 알콕시카보닐아미노 [HNC(=O)O-알킬], 아미노카보닐(또한 카복스아미도로서 공지됨) [-C(=O)NH2], 알킬아미노카보닐 [-C(=O)NH-알킬], 시아노, 아세톡시, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, (알킬)(아릴)아미노알킬, 알킬아미노알킬(사이클로알킬아미노알킬 포함), 디알킬아미노알콜, 디알킬아미노알콕시, 헤테로사이클릴알콕시, 머캅토, 알킬티오, 설폭사이드, 설폰, 설포닐아미노, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아실아미노알킬, 아실아미노알콕시, 아실아미노, 아미디노, 아릴, 벤질, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 페녹시, 벤질옥시, 헤테로아릴옥시, 하이드록시이미노, 알콕시이미노, 옥사알킬, 아미노설포닐, 트리틸, 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 벤질옥시페닐 및 벤질옥시로 대체된 알킬, 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 지칭한다. "옥소"는 또한 "임의로 치환된"에서 지칭되는 치환체 중에 포함되며; 당업자는 옥소가 2가 라디칼이므로 치환체로서(예를 들어 페닐상의) 적합하지 않은 상황이 있음을 알 것이다. 하나의 실시태양에서, 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 명시된 라디칼로 대체된다. 알킬 및 사이클로알킬의 경우에, 3개 초과의 수소 원자가 불소에 의해 대체될 수 있으며; 실제로, 모든 이용 가능한 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있다.
치환체 Rn은 도입시 일반적으로 정의되며 명세서 및 모든 독립항 전체에 걸쳐 상기 정의를 유지한다. 토오토머화가 가능한, 도시되거나 청구된 모든 화합물에 대해서, 모든 가능한 토오토머를 포함시키고자 한다.
실험 섹션
화합물의 제조는 다양한 화학기의 보호 및 탈보호를 수반할 수 있다. 보호 및 탈보호의 필요성, 및 적합한 보호기의 선택은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 상기 목적에 적합한 기는 화학 분야의 표준 교과서, 예를 들어 하기의 문헌들에 논의되어 있다: Protective Groups in Organic Synthesis by T.W.Greene and P.G.M.Wuts [John Wiley & Sons, New York, 1999], in Protecting Group Chemistry, 1st Ed., Oxford University Press, 2000; 및 March's Advanced Organic chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th Ed., Wiley-Interscience Publication, 2001.
벤즈이미다졸 화합물은 i) 나트륨 하이드로설파이트의 존재하에서 임의로 치환된 2-니트로아닐린과 아릴 알데히드와의 반응(D. Fokas et al. Synthesis. 2005, 1, 47-56.); 또는 ii) 산 염화물과 임의로 치환된 1,2-페닐렌디아민과의 반응에 이은 중간체 아미드의 고리축합에 의해 합성되었다.
방법 A - 2-니트로아닐린과 아릴 알데히드와의 반응으로부터의 벤즈이미다졸
실시예 1. 2-(4-(3급-부틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸
Figure pct00014
에탄올(20 ㎖) 중의 2-니트로아닐린(691 ㎎, 5.00 mmol) 및 4-3급-부틸벤즈알데히드(836 ㎕, 5.00 mmol, 1.0 당량)의 용액을 새로 제조된 1M 수성 나트륨 하이드로설파이트(15 ㎖, 15.0 mmol, 3.0 당량) 용액으로 처리하고 혼합물을 70℃에서 14h 동안 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 5M 수성 수산화 암모늄(10 ㎖)을 첨가하여 급냉시키고, 형성된 고체를 여과에 의해 모으고 물로 여러번 세척하였다. 생성물을 에탄올-수로부터 재결정화에 의해 정제시켜 회색 고체(739 ㎎, 59%)를 제공하였다.
Figure pct00015
방법 B - 산 염화물과 1,2-페닐렌디아민과의 반응에 이은 중간체 아미드의 고리축합으로부터의 벤즈이미다졸
실시예 2. 2-(4-(3급-부틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure pct00016
DMF(15 ㎖) 중의 3,4-디아미노피리딘(437 ㎎, 4.00 mmol) 및 트리에틸아민(669 ㎕, 4.80 mmol, 1.2 당량)의 냉각된(0℃) 용액을 DMF(1 ㎖) 중의 4-3급-부틸벤조일 클로라이드(781 ㎕, 4.00 mmol, 1.0 당량)의 용액으로 적가 처리하였다. 혼합물을 주변 온도로 가온되게 하고, 12h 동안 교반하였다. 혼합물을 격렬히 교반된 빙-수(240 ㎖)에 서서히 가하고, 형성된 고체를 여과에 의해 모았다. 플래시 크로마토그래피(헥산-EtOAc, 100:0 내지 0:100)에 의해 정제시켜 백색 고체(369 ㎎, 34%)로서 N-(4-아미노피리딘-3-일)-4-(3급-부틸)벤즈아미드를 제공하였다.
Figure pct00017
Figure pct00018
빙초산(5 ㎖) 중의 N-(4-아미노피리딘-3-일)-4-(3급-부틸)벤즈아미드(135 ㎎, 0.50 mmol)의 용액을 70℃에서 14h 동안 가열하였다. 용액을 주변 온도로 냉각시키고 에틸 아세테이트(50 ㎖)에 부었다. 유기층을 수(2 x 5 ㎖), 포화된 수성 탄산수소나트륨(2 x 5 ㎖), 염수(5 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 최소의 에틸 아세테이트(∼0.5 ㎖)에 재현탁시키고 교반하면서 헥산으로 적가 처리하고, 형성된 침전물을 여과하고 건조시켜 백색 고체(34 ㎎, 27%)로서 2-(4-(3급-부틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 제공하였다.
Figure pct00019
임의로 치환된 2-아미노티오페놀을 산 염화물과 반응시킨 다음 가열하여 벤조티아졸 화합물을 합성하였다.
방법 C - 산 염화물과 2-아미노티오페놀과의 반응으로부터의 벤조티아졸
실시예 3. 2-(4-3급-부틸페닐)-1,3-벤조티아졸
Figure pct00020
NMP(20 ㎖) 중의 2-아미노티오페놀(1.070 ㎖, 10 mmol)의 용액을 4-3급-부틸벤조일 클로라이드(2.930 ㎖, 15 mmol, 1.5 당량)로 적가 처리하고 용액을 100℃로 6h 동안 가열하였다. 냉각된 반응물을 빙-수(300 ㎖)에 붓고, 농축된 수성 NH4OH를 첨가하여 pH를 9 내지 10으로 조절하였다. 혼합물을 여과하고 침전물을 물로 여러번 세척하였다. 플래시 크로마토그래피(헥산-EtOAc, 100:0 내지 70:30)에 의해 정제시켜 백색 결정성 고체(1.831 g, 65%)를 제공하였다.
Figure pct00021
임의로 치환된 2-아미노페놀을 산 염화물과 반응시킨 다음 가열하여 벤즈옥사졸 화합물을 합성하였다.
방법 D - 산 염화물과 2-아미노페놀과의 반응으로부터의 벤즈옥사졸
실시예 4. 2-(4-3급-부틸페닐)-1,3-벤즈옥사졸
Figure pct00022
NMP(5 ㎖) 중의 2-아미노페놀(1.091 ㎖, 10 mmol)의 냉각된(0℃) 용액을 4-3급-부틸벤조일 클로라이드(1.953 ㎖, 10 mmol, 1.0 당량)로 적가 처리한 다음 피리딘(1.011 ㎖, 12.5 mmol, 1.25 당량)을 가하고, 용액을 180℃에서 3h 동안 교반하였다. 반응물을 수-MeOH(80:20, 20 ㎖)에 붓고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 침전된 생성물을 여과하고 플래시 크로마토그래피(헥산-EtOAc, 100:0 내지 75:25)에 의해 정제시켜 백색 고체(1.977 g, 75%)를 제공하였다.
Figure pct00023
2-아미노피리딘을 2-브로모-1-페닐에탄-1-온과 함께 염기의 존재하에서 가열하여 이미다조[1,2-a]피리딘을 합성하였다.
방법 E - 2-아미노피리딘과 2-브로모-1-페닐에탄-1-온과의 반응으로부터의 이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 5. 2-(4-3급-부틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00024
피리딘-2-아민(63.8 ㎎, 0.68 mmol) 및 2-브로모-1-(4-3급-부틸페닐)에탄온(0.136 ㎖, 0.68 mmol)을 플라스크에 가하고 아세토니트릴(2.7 ㎖)에 용해시킨 다음 나트륨 비카보네이트(114 ㎎, 1.36 mmol)를 가하였다. 반응물을 1시간 동안 환류시키고 이어서 냉각시켰다. 침전물을 여과에 의해 제거하고 여액을 감압으로 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(50:50 EtOAc:헥산)로 정제시켜 황색 고체로서 2-(4-3급-부틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘(0.061 g, 35%)을 제공하였다.
Figure pct00025
방법 F - 벤즈이미다졸을 알킬화시켜 1-알킬-벤즈이미다졸을 수득함.
알킬 할라이드를 중탄산 나트륨 또는 탄산 나트륨의 존재하에서 적가하여 1-알킬-벤즈이미다졸을 합성하였다.
실시예 6. 2-(4-3급-부틸페닐)-1-메틸-벤조[d]이미다졸
Figure pct00026
백색 고체.
Figure pct00027
실시예 7 내지 78에 대한 명칭, 구조, 분광학적 데이터, 및 합성 방법(S.M.)을 표 1에 나타낸다.
[표 1]
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
벤즈이미다졸 전구약물을 하기에 기재하는 바와 같이 방법 G 및 H에 의해 합성하였다.
방법 G - 할로메틸에스테르와 할로메틸 카보네이트와의 반응으로부터의 벤즈이미다졸 전구약물
벤즈이미다졸 전구약물을, 벤즈이미다졸을 환류 아세톤 중의 요오드화 나트륨 및 탄산 나트륨의 존재하에서 클로로메틸 에스테르와 함께 가열함으로써 제조하거나, 또는 한편으로 벤즈이미다졸을 환류 아세톤 중의 요오드화 나트륨 및 탄산 나트륨의 존재하에서 클로로메틸 카보네이트와 함께 가열함으로써 제조할 수 있다(실시예 6-P 내지 9-P 및 11-P).
Figure pct00043
하기에 기재되는 바와 같은 전형적인 과정에서, 아세톤(10 ㎖) 중의 벤즈이미다졸(1.0 mmol)의 용액을 탄산 나트륨(2.0 내지 3.0 mmol), 요오드화 나트륨(1.0 내지 1.5 mmol) 및 임의로 보호된 클로로메틸 에스테르(1.0 내지 1.5 mmol)로 처리한다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 환류하에서 가열한다. 이어서 혼합물을 여과하고 용매를 증발시킨 다음 실리카상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시킨다. 생성물의 탈보호를 당해 분야에 공지된 바와 같은 표준 프로토콜을 사용하여 수행한다(실시예 10-P 및 12-P).
한편으로, 벤즈이미다졸을 수소화 나트륨으로 처리한 다음 브로모메틸 에스테르를 가하여 목적하는 전구약물을 제공한다(실시예 5-P).
실시예 1-P. (2-(4-(3급-부틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸 아세테이트
Figure pct00044
DMF(5 ㎖) 중의 2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸(250 ㎎, 1.00 mmol)의 냉각된(0℃) 용액을 수소화 나트륨(무기 오일 중의 60% 분산액, 40 ㎎, 1.00 mmol, 1.0 당량)으로 조금씩 처리하고 주변 온도에서 1h 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 브로모메틸 아세테이트(98 uL, 1.00 mmol, 1.0 당량)로 적가 처리하고, 주변 온도에서 48h 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(100 ㎖)에 붓고 EtOAc(4 x 25 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(25 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 감압하에서 증발시켰다. 조 잔사를 헥산-EtOAc(100:0 내지 60:40)로 용출시키면서 실리카상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 결정성 고체(108 ㎎, 32%)로서 표제 화합물을 생성시켰다.
Figure pct00045
실시예 2-P. (2-(4-(3급-부틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸 부티레이트
Figure pct00046
아세톤(20 ㎖) 중의 2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸(501 ㎎, 2.00 mmol), 탄산 나트륨(636 ㎎, 6.00 mmol, 3.0 당량) 및 요오드화 나트륨(450 ㎎, 3.00 mmol, 1.5 당량)의 혼합물을 클로로메틸 부타노에이트(382 ㎕, 3.00 mmol, 1.5 당량)로 처리하고 혼합물을 24h 동안 환류하에서 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥산-EtOAc, 100:0 내지 70:30)에 의해 정제시켜 왁스질 고체를 제공하고 이를 헥산으로 습성화시켜 백색 고체(143 ㎎, 20%)를 제공하였다.
Figure pct00047
실시예 3-P. (2-(4-(3급-부틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸 이소부티레이트
Figure pct00048
아세톤(20 ㎖) 중의 2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸(501 ㎎, 2.00 mmol), 탄산 나트륨(636 ㎎, 6.00 mmol, 3.0 당량) 및 요오드화 나트륨(450 ㎎, 3.00 mmol, 1.5 당량)의 혼합물을 클로로메틸 2-메틸프로파노에이트(379 ㎕, 3.00 mmol, 1.5 당량)로 처리하고 혼합물을 24h 동안 환류하에서 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥산-EtOAc, 100:0 내지 70:30)에 의해 정제시켜 왁스질 고체를 제공하고 이를 헥산으로 습성화시켜 백색 고체를 제공하였다.
실시예 4-P. (2-(4-(3급-부틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸 피발레이트
Figure pct00049
아세톤(10 ㎖) 중의 2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸(250 ㎎, 1.00 mmol), 탄산 나트륨(159 ㎎, 1.50 mmol, 1.5 당량) 및 요오드화 나트륨(165 ㎎, 1.10 mmol, 1.1 당량)의 혼합물을 클로로메틸 피발레이트(159 ㎕, 1.10 mmol, 1.1 당량)로 처리하고 혼합물을 24h 동안 환류하에서 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥산-EtOAc, 100:0 내지 70:30)에 의해 정제시켜 백색 고체(41 ㎎, 11%)를 제공하였다.
Figure pct00050
실시예 5-P. 3급-부틸 ((2-(4-(3급-부틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸) 숙시네이트
Figure pct00051
아세톤(40 ㎖) 중의 2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸(1001 ㎎, 4.00 mmol), 탄산 나트륨(848 ㎎, 8.00 mmol, 2.0 당량) 및 요오드화 나트륨(660 ㎎, 4.40 mmol, 1.1 당량)의 혼합물을 3급-부틸(클로로메틸) 숙시네이트(ClCH2OC(=O)CH2CH2C(=O)OC(CH3)3)(980 ㎎, 4.40 mmol, 1.1 당량)로 처리하고 혼합물을 48h 동안 환류하에서 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥산-EtOAc, 100:0 내지 70:30)에 의해 정제시켜 왁스질 고체를 제공하고 이를 헥산으로 습성화시켜 백색 고체(487 ㎎, 28%)를 제공하였다.
Figure pct00052
실시예 6-P. 4-((2-(4-(3급-부틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메톡시)-4-옥소부탄산
Figure pct00053
디클로로메탄(0.5 ㎖) 중의 3급-부틸 ((2-(4-(3급-부틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)숙시네이트(실시예 9-P, 87 ㎎, 0.200 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산(0.5 ㎖)으로 처리하고 용액을 주변 온도에서 4h 동안 교반하였다. 용액을 감압하에서 증발시키고 고-진공하에서 건조시켜 백색 결정성 고체(70 ㎎, 92%)를 제공하였다.
Figure pct00054
실시예 7-P. (2-(4-(3급-부틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸 4-(((3급-부톡시카보닐)아미노)메틸)벤조에이트
Figure pct00055
아세톤(40 ㎖) 중의 2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸(1001 ㎎, 4.00 mmol), 탄산 나트륨(1272 ㎎, 12.00 mmol, 3.0 당량) 및 요오드화 나트륨(660 ㎎, 4.40 mmol, 1.1 당량)의 혼합물을 클로로메틸 4-(((3급-부톡시카보닐)아미노)메틸)벤조에이트(1319 ㎎, 4.40 mmol, 1.1 당량)로 처리하고 혼합물을 48h 동안 환류하에서 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥산-EtOAc, 100:0 내지 70:30)에 의해 정제시켜 백색 고체(532 ㎎, 26%)를 제공하였다.
Figure pct00056
실시예 8-P. (4-(((2-(4-(3급-부틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메톡시)카보닐)-페닐)메틸암모늄 하이드로클로라이드
Figure pct00057
에틸 아세테이트(13.5 ㎖) 중의 2-(4-(3급-부틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸 4-(((3급-부톡시카보닐)아미노)메틸)벤조에이트(462 ㎎, 0.90 mmol)의 용액을 에탄올(3.6 ㎖, 9.00 mmol, 10.0 당량) 중의 2.5M 염화 수소 용액으로 처리하고 용액을 주변 온도에서 24h 동안 교반하였다. 용액을 감압하에서 증발시키고 진공하에서 건조시켰다. 수득된 고체를 메탄올-디에틸 에테르로부터 재결정화하여 미세한 백색 침상물질(337 ㎎, 93%)를 제공하였다.
Figure pct00058
방법 H - 디알킬 클로로메틸-포스페이트와의 반응으로부터의 벤즈이미다졸 전구약물
벤즈이미다졸을 과잉의 수소화 나트륨으로 처리한 다음 디알킬 클로로메틸포스페이트로 처리함으로써 벤즈이미다졸 전구약물을 제조한다. 디-3급-부틸 클로로메틸포스페이트의 경우에, 생성되는 생성물에 산-매개된 가수분해를 가하여 이수소 포스페이트 전구약물을 제공하였다. 상기 과정은 문헌[Chassaing et al., J Med Chem. 2008, 51, 1111] 및 문헌[Flores-Ramos et al., Bioorg Med Chem Lett. 2014, 24, 5814]에 의해 보고된 과정으로부터 조정된 것이다.
Figure pct00059
실시예 9-P. 디-3급-부틸 ((2-(4-(3급-부틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)포스페이트
Figure pct00060
DMF(35 ㎖) 중의 2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸(2.00 g, 8.00 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 수소화 나트륨(오일 중의 60% 분산액, 1.12 g, 28.0 mmol, 3.5 당량)을 조금씩 가하고 혼합물을 주변 온도에서 1h 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고(0℃), DMF(5 ㎖) 중의 디3급-부틸 클로로메틸 포스페이트(2.41 ㎖, 10.4 mmol, 1.3 당량)의 용액으로 적가 처리하고, 주변 온도에서 12h 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고(0℃), DCM(150 ㎖)으로 희석시키고, H2O(50 ㎖)를 조심스럽게 적가하고 이어서 조금씩 처리하였다. 층들을 분리시키고 유기층을 H2O(3 x 50 ㎖), 염수(2 x 50 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 증발시켰다. 조 물질을 실리카상에서 플래시 크로마토그래피(헥산-EtOAc, 100:0 내지 50:50)에 의해 정제시켰으며, 수득된 오일은 -20℃에서 밤새 보관시 결정화되었다. 결정성 덩어리를 헥산(3 x 10 ㎖)으로 습성화시켜 백색 고체(2.54 g, 64%)를 제공하였다.
Figure pct00061
실시예 10-P. 이수소 ((2-(4-(3급-부틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)포스페이트
Figure pct00062
1,4-디옥산(0.5 ㎖) 중의 디-3급-부틸 ((2-(4-(3급-부틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)포스페이트(118 ㎎, 0.25 mmol)의 용액을 주변온도에서 1,4-디옥산(0.5 ㎖) 중의 4M 염화 수소 용액으로 조금씩 처리하고 혼합물을 20h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1,4-디옥산(1.0 ㎖)으로 희석시키고, 침전물을 여과하고, 저온 디옥산(1.0 ㎖), 저온 디에틸 에테르(1.0 ㎖)로 세척하고, 고-진공하에서 건조시켜 백색 결정성 고체(69 ㎎, 73%)를 제공하였다.
Figure pct00063
실시예 11-P. 이나트륨 ((2-(4-(3급-부틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)포스페이트
Figure pct00064
메탄올(5 ㎖) 중의 이수소 ((2-(4-(3급-부틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)포스페이트(180 ㎎, 0.500 mmol)의 현탁액을 주변온도에서 메탄올(2 ㎖, 1.00 mmol, 2.0 당량) 중의 0.5M 나트륨 메톡사이드 용액으로 적가 처리하였다. 생성된 등명한 용액을 감압하에서 증발시키고 고-진공하에서 건조시켜 백색 고체(196 ㎎, 96%)를 제공하였다.
Figure pct00065
합성된 다른 전구약물 유도체들은 하기에 나타낸 바와 같다. 카바메이트 실시예는 전형적으로 벤즈이미다졸 전구체를 피리딘/디클로로메탄 중의 적합한 클로로포르메이트로 처리함으로써 형성되었다.
실시예 12-P. (2-(4-(3급-부틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸 (3급-부톡시카보닐)-L-알라니네이트
Figure pct00066
실시예 13-P. 에틸 2-(4-(3급-부틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카복실레이트
Figure pct00067
실시예 14-P. 메틸 2-(4-(3급-부틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카복실레이트
Figure pct00068
실시예 15-P. 에틸 2-(4-(3급-부틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카복실레이트
Figure pct00069
실시예 16-P. 프로필 2-(4-(3급-부틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카복실레이트
Figure pct00070
실시예 17-P. 1-(2-(4-(3급-부틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에탄-1-온
Figure pct00071
생물학적 분석
산화적 대사는 골수세포 표현형상에서 소염 효과를 발휘하며(O'Neill LA, Front Immunol. 2014) Ppargc1a는 상기 에너지 대사 경로를 촉진할 수 있다(Spiegelman BM, Novartis Found Symp. 2007). 따라서, Ppargc1a의 약물학적 활성화는 골수 세포의 염증 반응을 억제하는 것으로 예상될 수 있다. 이러한 현상을 TNF-α 억제 분석에 의해 배양물 중에서 측정할 수 있다.
TNF-α 억제를 측정하기 위한 세포 분석 프로토콜
쥐 골수 세포주 BV2 또는 인간 말초 혈액 단핵세포(PBMC)를 10% 소 태아 혈청 및 1% L-글루타민 1% 페니실린이 보충된 RPMI 1640 배지(Cat# 11875119, Gibco)에서 배양한다. 이어서 상기 세포를 24시간에 걸쳐 100 ng/㎖의 리포폴리사카라이드(LPS, O111:B4, Cat# L2630, Sigma)로 자극한다. LPS 자극은 BV2 세포 또는 PBMC에 의한 염증성 사이토카인 TNF-α의 분비를 생성시키며, 이를 제조사의 프로토콜(BV2의 경우 Cat# 558273 및 PBMC의 경우 Cat# 558299, BD Biosciences)에 따라 배양 상등액 샘플에서 ELISA에 의해 정량분석할 수 있다. 실시예 화합물 1 내지 78이 BV2 세포 또는 PBMC에 의한 TNF-α 생성을 억제하는지의 여부를 결정하기 위해서, 상기 세포를 상이한 농도의 상기 화합물의 존재하에서 배양하고, 디메틸설폭사이드(비히클 대조군으로서)의 존재하에서 배양된 동일한 세포에 의한 TNF-α의 생성과 비교된 TNF-α 생성의 감소 배수를 측정하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.
[표 2]
TNF-α 억제
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
마이크로솜 안정성 분석 및 Caco-2 투과성 분석을 본 발명의 선택된 화합물상에서 수행하였다.
마이크로솜 안정성 분석 프로토콜
인간 간 마이크로솜(Corning #452117 lot 38291) 또는 마우스 간 마이크로솜(Corning #452701, lot# 6328004)을 KxPO4 pH 7.4(100 mM), MgCl2(10 mM), 및 시험 화합물(1 μM)과, 11.25 ㎎ 단백질/화합물의 최종 농도로 별도로 합하고, 예비-배양하였다(10분, 37℃). 이어서, NADPH(1 mM)를 가하여 반응을 개시시켰다(전체 부피 100 ㎕). 다양한 시점(0, 10, 20 및 40분)에서, 아세토니트릴 중의 Clem 정지액(100 ㎕, 625 ng/㎖)(Cyprotex)으로 반응을 급냉시켰다. 샘플을 4000 g에서 20분간 원심분리하고, 희석시키고(75 ㎕를 75 ㎕의 수 중 0.1% 포름산에), LC-MS/MS에 의해 분석하였다. 결과를 표 3에 나타낸다.
Caco-2 투과성 분석 프로토콜
Caco-2 세포를 5% CO2의 분위기하에 DMEM에서 유지시켰다. 수송 실험을 위해서 5 x 105 세포/웰을 폴리카보네이트 필터 삽입물상에 시딩하고 세포 단층을 실험에 사용하기 전 21±4일 동안 생육 및 분화되게 하였다. 겉보기 투과성 계수를, 수송체 억제제로서 엘라크리다의 존재 및 부재하에서 A→B 및 B→A 방향으로 측정하였다. 3개 이하의 시험 품목 및 참조 화합물을 pH 7.4에서 행크스 균형 염 용액에 용해시켜 10 μM의 최종 농도를 생성시켰다. 분석을 37℃에서 25 mM HEPES(pH 7.4)를 함유하는 HBSS에서 수행하였다. 연구에 앞서, 상기 단층을 예온된 HBSS에서 세척하였다. 실험의 시작시 시험 품목을 함유하는 예온된 HBSS를 상기 단층의 공여면(donor side)에 가하고 시험 품목이 없는 HBSS는 수용면(receiver side)에 가하였다. 수용면의 분액을 2h 배양기간에 걸쳐 채취하고; 공여면의 분액을 0h 및 2h째에 채취하였다. 분액들을 내부 표준을 함유하는 0.1% 포름산과 함께 같은 부피의 메탄올/수로 희석시켰다. 혼합물을 LC-MS/MS에 의해 분석하였다. 겉보기 투과성 계수(Papp)를 식: Papp = (dCrec/dt)/(A Х C0,donor)] Х 106을 사용하여 계산하였으며, 여기에서 dCrev/dt는 시간에 따른 수용 구획 중의 농도 변화이고, C0,donor는 0시간째의 공여 구획 중의 농도이며, A는 세포가 있는 구획의 면적이다. 결과를 표 3에 나타낸다.
[표 3]
마이크로솜 안정성 및 Caco-2 투과성.
Figure pct00075
Figure pct00076
약동학적 연구(마우스)를 본 발명의 실시예 1, 6-P, 8-P 및 11-P 화합물상에서 수행하였다. 실시예 1, 6-P, 8-P 및 11-P 화합물을 10 ㎎/㎏ p.o.(n=2)로 마우스에게 투여하였다. 혈장, 뇌 및 간을 0.5h, 1h, 2h 및 4h째에 수확하였다. 샘플을 LCMS에 의해 분석하여 실시예 1 화합물, 즉 전구약물 실시예 6-P, 8-P 및 11-P에 대한 활성 약학 성분(API)의 수준을 측정하였다.
도 1은 전구약물 실시예 6-P, 8-P 및 11-P에 대한 API의 혈장 수준을 도시한다.
도 2는 전구약물 실시예 6-P, 8-P 및 11-P에 대한 API의 뇌 수준을 도시한다.
도 3은 전구약물 실시예 6-P, 8-P 및 11-P에 대한 API의 간 수준을 도시한다.
일반적으로, 도 1 내지 3은 전구약물 실시예 6-P, 8-P 및 11-P가 마우스 PK 연구에서 혈장, 뇌 및 간 중에 측정 가능한 양의 API를 유도하였음을 보인다.
예시를 목적으로 전형적인 실시태양을 제시하였지만, 상기 설명 및 실시예를 본 발명의 범위에 대한 제한인 것으로 여겨서는 안 된다. 상응하게, 본 발명의 진의 및 범위로부터 이탈됨 없이 다양한 변형, 적응, 및 대안이 당업자에게 떠 오를 수 있다.

Claims (27)

  1. 화기 화학식 I의 화합물:
    화학식 I
    Figure pct00077

    상기 식에서:
    W2는 N 또는 C-R2이고;
    W3은 N 또는 C-R3이고;
    W4는 N 또는 C-R4이고;
    W5는 N 또는 C-R5이고;
    W6은 N 또는 C-R6이고;
    W7은 N 또는 C-R7이고;
    W8은 N 또는 C-R8이고; 여기에서:
    R1은 -CH2OC(=O)R30, -CH2OP(=O)OR40OR41, -C(=O)OR42, 및 -C(=O)R43 중에서 선택되고; 여기에서:
    R30은 (C1-C10)하이드로카빌, 아미노로 치환된 (C1-C10)하이드로카빌, (C1-C4)알콕시카보닐로 치환된 (C1-C10)하이드로카빌, 카복실로 치환된 (C1-C10)하이드로카빌, 카복시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시카보닐아미노, 메틸티오, 헤테로사이클릴, (C1-C10)옥사알킬, CHR44NHR45, 및 구아니디노 중에서 선택되고; 여기에서:
    R44는 임의의 천연 아미노산 측쇄 중에서 선택되고;
    R45는 H, 메틸 및 (C1-C4)알콕시카보닐 중에서 선택되고;
    R40 및 R41은 수소 및 (C1-C6)하이드로카빌 중에서 독립적으로 선택되고;
    R42는 (C1-C5)알킬이고;
    R43은 (C1-C3)알킬이고;
    R2, R3, R4 및 R5는 수소, 중수소, 할로겐, 퍼플루오로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, (C1-C4)아실, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, 하이드록시, 카복시, (C1-C4)알콕시카보닐아미노 [-HNC(=O)O-알킬], 카복스아미도 [-C(=O)NH2], (C1-C4)알킬아미노카보닐 [-C(=O)NH-알킬], 시아노, 아세톡시, 니트로, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, 머캅토, (C1-C4)알킬티오, 아미노설포닐, (C1-C4)알킬설포닐, 및 (C1-C4)아실아미노 중에서 독립적으로 선택되고;
    R6 및 R10은 수소, 중수소, 할로, (C1-C3)알킬, 퍼플루오로(C1-C3)알킬, 하이드록시, (C1-C3)알콕시, 퍼플루오로(C1-C3)알콕시, 및 아미노 중에서 독립적으로 선택되고;
    R7 및 R9는 수소, 중수소, 하이드록시, 시아노, 아미노, 할로겐, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 및 할로(C1-C4)알콕시 중에서 독립적으로 선택되고;
    R8은 수소, 중수소, 할로겐, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, 시아노, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 및 아미노 중에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    W6이 C-H이고; W8이 C-R8이고;
    R9 및 R10이 수소이고;
    R7이 H 또는 (C3-C4)알킬이고;
    R8이 H, (C1-C4)알킬, 아미노, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, 및 하이드록시 중에서 선택되는 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    W2 및 W5가 각각 C-R2 및 C-R5이고;
    R2, R3, R4, 및 R5가 H, 할로, 및 퍼플루오로(C1-C3)알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
    R1이 -CH2OP(=O)OR40OR41인 화합물.
  4. 제2항에 있어서,
    W2 및 W5가 각각 C-R2 및 C-R5이고;
    R2, R3, R4, 및 R5가 H, 할로, 및 퍼플루오로(C1-C3)알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
    R1이 -CH2OC(=O)R30이고;
    R30이
    (a) (C1-C6)알킬;
    (b) (C1-C4)알킬아미노로 치환된 페닐;
    (c) 천연 아미노산의 데스카복시 잔기;
    (d) 카복실로 치환된 (C1-C3)하이드로카빌;
    (e) (C1-C5)옥사알킬; 및
    (d) 피리딜
    중에서 선택되는 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    W2 및 W5가 C-H, C-F, C-D, C-CF3, C-CH3, C-Cl, C-Br, C-OH, C-OCH3, C-NH2, C-CF2H, C-OCF3, C-OCF2H, C-CD3, 및 C-CONH2 중에서 독립적으로 선택되고;
    W3이 N, C-H, C-NH2, C-F, C-CF3, C-D, C-OCH3, C-CN, C-OH, C-Cl, C-CH3, C-CF2H, C-OCF3, C-OCF2H, C-CD3, 및 C-Br 중에서 선택되고;
    W4가 N, C-H, C-NH2, C-F, C-CF3, C-D, C-OCH3, C-CN, C-OH, C-Cl, C-CH3, C-CF2H, C-OCF3, C-OCF2H, C-CD3, 및 C-Br 중에서 선택되고;
    W6이 C-H이고;
    W7이 N 또는 C-H이고;
    W8이 C-R8이고;
    R8이 H, (C1-C4)알킬, 아미노, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, 및 하이드록시 중에서 선택되고;
    R9가 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
    R10이 H인 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    W2 및 W5가 C-H, C-F, C-D, C-CF2H, C-CD3, 및 C-CF3 중에서 독립적으로 선택되고;
    W3이 N, C-H, C-NH2, C-F, C-CF3, C-CF2H, C-CD3, 및 C-D 중에서 선택되고;
    W4가 N, C-H, C-NH2, C-F, C-CF3, C-CF2H, C-CD3, 및 C-D 중에서 선택되고;
    W7이 C-H이고;
    R8이 H, 3급-부틸, 아미노 및 메톡시 중에서 선택되고;
    R9가 H 또는 3급-부틸인 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    W2, W3, W4 및 W5 중 1 내지 4개가 C-D 또는 C-F인 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    R2, R3, R4 및 R5 중 하나가 퍼플루오로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, 아미노, 하이드록시, 니트릴, 할로 또는 카복스아미드이고, 나머지가 수소인 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    R2, R3, R4 및 R5 중 하나가 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 하이드록시, 니트릴, 할로 또는 카복스아미드인 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    W3 또는 W4 중 하나가 N이고, 다른 하나는 W2 및 W5와 함께 C-H인 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    W2, W3, W4, W5, W6, 및 W7이 C-H인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8이 t-부틸인 화합물.
  13. 화기 화학식 II의 화합물:
    화학식 II
    Figure pct00078

    상기 식에서:
    Ar은
    Figure pct00079
    이고;
    W1은 O, S, 및 N-R1 중에서 선택되거나, 또는 W9가 N인 경우, W1은 추가로 C-R50일 수 있고;
    W2는 N 또는 C-R2이고;
    W3은 N 또는 C-R3이고;
    W4는 N 또는 C-R4이고;
    W5는 N 또는 C-R5이고;
    W9는 C이거나, 또는 W1이 C-R50인 경우; W9는 N일 수 있고; 여기에서:
    R1은 H, (C1-C3)알킬, -CH2OC(=O)R30, -CH2OP(=O)OR40OR41, -C(=O)OR42, 및 -C(=O)R43 중에서 선택되고; 여기에서:
    R30은 (C1-C10)하이드로카빌, 아미노로 치환된 (C1-C10)하이드로카빌, (C1-C4)알콕시카보닐로 치환된 (C1-C10)하이드로카빌, 카복실로 치환된 (C1-C10)하이드로카빌, 카복시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시카보닐아미노, 메틸티오, 헤테로사이클릴, (C1-C10)옥사알킬, CHR44NHR45, 및 구아니디노 중에서 선택되고; 여기에서:
    R44는 임의의 천연 아미노산 측쇄 중에서 선택되고;
    R45는 H, 메틸 및 (C1-C4)알콕시카보닐 중에서 선택되고;
    R40 및 R41은 수소 및 (C1-C6)하이드로카빌 중에서 독립적으로 선택되고;
    R42는 (C1-C5)알킬이고;
    R43은 (C1-C3)알킬이고;
    R50은 H 또는 (C1-C3)알킬이고;
    R2, R3, R4 및 R5는 수소, 중수소, 할로겐, 퍼플루오로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, (C1-C4)아실, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, 하이드록시, 카복시, (C1-C4)알콕시카보닐아미노 [-HNC(=O)O-알킬], 카복스아미도 [-C(=O)NH2], (C1-C4)알킬아미노카보닐 [-C(=O)NH-알킬], 시아노, 아세톡시, 니트로, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, 머캅토, (C1-C4)알킬티오, 아미노설포닐, (C1-C4)알킬설포닐, 및 (C1-C4)아실아미노 중에서 독립적으로 선택되나; 단
    W9가 C이고;
    W1이 N-R1이고;
    R1이 H 또는 (C1-C3)알킬이 아닌 경우에만
    Ar은
    Figure pct00080
    을 포함한다.
  14. 제13항에 있어서,
    W2 및 W5가 각각 C-R2 및 C-R5이고;
    R2, R3, R4, 및 R5가 H, 중수소, 할로, (C1-C3)알콕시, 퍼플루오로(C1-C3)알콕시, 니트릴, 아미노, 하이드록실, 아미노카보닐, (C1-C3)알킬, 및 퍼플루오로(C1-C3)알킬 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  15. 제13항에 있어서,
    R2, R3, R4, 및 R5가 H, 할로, 및 퍼플루오로(C1-C3)알킬 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  16. 제15항에 있어서,
    W1이 N-H 또는 C-H이고;
    W2 및 W5가 C-H, C-F, C-D, C-CF3, C-CH3, C-Cl, C-Br, C-OH, C-OCH3, C-NH2, C-CF2H, C-OCF3, C-OCF2H, C-CD3, 및 C-CONH2 중에서 독립적으로 선택되고;
    W3이 N, C-H, C-NH2, C-F, C-CF3, C-D, C-OCH3, C-CN, C-OH, C-Cl, C-CH3, C-CF2H, C-OCF3, C-OCF2H, C-CD3, 및 C-Br 중에서 선택되고;
    W4가 N, C-H, C-NH2, C-F, C-CF3, C-D, C-OCH3, C-CN, C-OH, C-Cl, C-CH3, C-CF2H, C-OCF3, C-OCF2H, C-CD3, 및 C-Br 중에서 선택되는 화합물.
  17. 제16항에 있어서,
    W2 및 W5가 C-H, C-F, C-D, C-CF2H, C-CD3, 및 C-CF3 중에서 독립적으로 선택되고;
    W3이 N, C-H, C-NH2, C-F, C-CF3, C-CF2H, C-CD3, 및 C-D 중에서 선택되고;
    W4가 N, C-H, C-NH2, C-F, C-CF3, C-CF2H, C-CD3, 및 C-D 중에서 선택되는 화합물.
  18. 제13항에 있어서,
    W2, W3, W4 및 W5 중 1 내지 4개가 C-D 또는 C-F인 화합물.
  19. 제13항에 있어서,
    R2, R3, R4 및 R5 중 하나가 퍼플루오로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, 아미노, 하이드록시, 니트릴, 할로 또는 카복스아미드이고, 나머지가 수소인 화합물.
  20. 제19항에 있어서,
    R2, R3, R4 및 R5 중 하나가 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 하이드록시, 니트릴, 할로 또는 카복스아미드인 화합물.
  21. 제13항에 있어서,
    W3 또는 W4 중 하나가 N이고, 다른 하나는 W2 및 W5와 함께 C-H인 화합물.
  22. 제13항에 있어서,
    W2, W3, W4, 및 W5가 C-H인 화합물.
  23. 약학적으로 허용 가능한 담체 및 제1항 내지 제11항 및 제13항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  24. 약학적으로 허용 가능한 담체 및 제12항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  25. 신경퇴행성 질병을 앓고 있는 피실험자에게 유효량의 하기 화학식 III의 화합물을 투여함을 포함하는, 신경퇴행성 질병의 치료 방법:
    화학식 III
    Figure pct00081

    상기 식에서:
    W1은 O, S, 및 N-R1 중에서 선택되거나, 또는 W9가 N인 경우, W1은 추가로 C-R50일 수 있고;
    W2는 N 또는 C-R2이고;
    W3은 N 또는 C-R3이고;
    W4는 N 또는 C-R4이고;
    W5는 N 또는 C-R5이고;
    W6은 N 또는 C-R6이고;
    W7은 N 또는 C-R7이고;
    W8은 N 또는 C-R8이고;
    W9는 C이거나, 또는 W1이 C-R50인 경우; W9는 N일 수 있고; 여기에서:
    R1은 H, (C1-C3)알킬, -CH2OC(=O)R30, -CH2OP(=O)OR40OR41, -C(=O)OR42, 및 -C(=O)R43 중에서 선택되고; 여기에서:
    R30은 (C1-C10)하이드로카빌, 아미노로 치환된 (C1-C10)하이드로카빌, (C1-C4)알콕시카보닐로 치환된 (C1-C10)하이드로카빌, 카복실로 치환된 (C1-C10)하이드로카빌, 카복시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시카보닐아미노, 메틸티오, 헤테로사이클릴, (C1-C10)옥사알킬, CHR44NHR45, 및 구아니디노 중에서 선택되고; 여기에서:
    R44는 임의의 천연 아미노산 측쇄 중에서 선택되고;
    R45는 H, 메틸 및 (C1-C4)알콕시카보닐 중에서 선택되고;
    R40 및 R41은 수소 및 (C1-C6)하이드로카빌 중에서 독립적으로 선택되고;
    R42는 (C1-C5)알킬이고;
    R43은 (C1-C3)알킬이고;
    R50은 H 또는 (C1-C3)알킬이고;
    R2, R3, R4 및 R5는 수소, 중수소, 할로겐, 퍼플루오로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, (C1-C4)아실, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, 하이드록시, 카복시, (C1-C4)알콕시카보닐아미노 [-HNC(=O)O-알킬], 카복스아미도 [-C(=O)NH2], (C1-C4)알킬아미노카보닐 [-C(=O)NH-알킬], 시아노, 아세톡시, 니트로, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, 머캅토, (C1-C4)알킬티오, 아미노설포닐, (C1-C4)알킬설포닐, 및 (C1-C4)아실아미노 중에서 독립적으로 선택되고;
    R6 및 R10은 수소, 중수소, 할로, (C1-C3)알킬, 퍼플루오로(C1-C3)알킬, 하이드록시, (C1-C3)알콕시, 퍼플루오로(C1-C3)알콕시, 및 아미노 중에서 독립적으로 선택되고;
    R7 및 R9는 수소, 중수소, 하이드록시, 시아노, 아미노, 할로겐, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 및 할로(C1-C4)알콕시 중에서 독립적으로 선택되고;
    R8은 수소, 중수소, 할로겐, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, 시아노, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 및 아미노 중에서 선택되나; 단
    (a) W1이 N-R1이고;
    (b) R1이 수소이고;
    (c) W2, W3, W4, W5, W6, 및 W7이 C-H이고;
    (d) W8이 C-R8이고;
    (e) W9가 C이고;
    (f) R9 및 R10이 수소인 경우
    R8은 수소 또는 (C1-C4)알킬이 아니다.
  26. 제25항에 있어서,
    신경퇴행성 질병이 근위축성 측삭 경화증(ALS), 알쯔하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 전두측두엽 퇴행, 루이소체 치매, 운동 뉴런병, 및 탈수초성 질병으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 방법.
  27. 노화-관련된 인지 장애 및 신경염증을 앓고 있는 피실험자에게 유효량의 제25항에 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물을 투여함을 포함하는, 노화-관련된 인지 장애 및 염증의 치료 방법.
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