JP2019529514A - オートファジーフラックス及びホスホリパーゼd及びタウを含むタンパク質凝集体のクリアランスの活性化剤ならびにタンパク質症の治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
式中、Y1及びY2はCH及びNからなる群より独立に選択され、
XはH、ハロゲン基、及びアリールからなる群より選択され、
R1は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、ヒドロキシル置換(2−アミノエチル)アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、上記シクロアルキルの1〜3の炭素原子が任意選択でO、S及びNからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された上記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
上記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせが提供される。
式中、Y1はCHであり、
Y2はNであり、
Xはハロゲン基であり、
R1は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された(2−アミノエチル)アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、上記シクロアルキルの1〜3の炭素原子が任意選択でO、S及びNからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された上記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
上記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせが提供される。
式中、Xはハロゲン基であり、
R1は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された(2−アミノエチル)アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、上記シクロアルキルの1〜3の炭素原子が任意選択でO、S及びNからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された上記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
上記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせが提供される。
式中、XはHであり、
R1は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された(2−アミノエチル)アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、上記シクロアルキルの1〜3の炭素原子が任意選択でO、S及びNからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された上記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
上記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせが提供される。
式中、XはHであり、
R1は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された(2−アミノエチル)アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、上記シクロアルキルの1〜3の炭素原子が任意選択でO、S及びNからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された上記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
上記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせが提供される。
式中、R1は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された(2−アミノエチル)アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、上記シクロアルキルの1〜3の炭素原子が任意選択でO、S及びNからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された上記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
上記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせが提供される。
式中、R1は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された(2−アミノエチル)アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、上記シクロアルキルの1〜3の炭素原子が任意選択でO、S及びNからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された上記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
上記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせが提供される。
式中、Y3はCHまたはNであり、
R2は任意選択で置換された(2−アミノエチル)アリールである
上記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせが提供される。
式中、Y3はCHであり、
R2は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された(2−アミノエチル)アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、上記シクロアルキルの1〜3の炭素原子が任意選択でO、S及びNからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された上記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
上記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせが提供される。
式中、R2は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された(2−アミノエチル)アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、上記シクロアルキルの1〜3の炭素原子が任意選択でO、S及びNからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された上記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
上記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせが提供される。
式中、Y4はCHまたはNであり、
R3は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された(2−アミノエチル)アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、上記シクロアルキルの1〜3の炭素原子が任意選択でO、S及びNからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された上記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
上記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせが提供される。
式中、R2は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された(2−アミノエチル)アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、上記シクロアルキルの1〜3の炭素原子が任意選択でO、S及びNからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された上記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
上記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせが提供される。
式中、R2は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された(2−アミノエチル)アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、上記シクロアルキルの1〜3の炭素原子が任意選択でO、S及びNからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された上記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
上記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせが提供される。
式中、XはHまたはハロゲン基であり、
Z1はOであり、
R4は、H、任意選択で置換されたアルキル、Et、CF3、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、及び
上記化合物が提供される。
4−クロロキナゾリン及びチオールを無水THF中、室温で撹拌した。トリエチルアミンなどの塩基を添加した。この反応混合物を80℃に加熱し、上記温度で終夜撹拌し、その後これを室温まで放冷した。次いでこれを蒸留水で希釈し、有機分を酢酸エチルで抽出した(3回)。1つにまとめた有機抽出液を飽和食塩水で洗浄し(1回)、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下で留去し、粗製物を、溶離液として10% MeOHの塩化メチレン溶液もしくは10:1のペンタン:ジエチルエーテルのいずれかを用いたカラムクロマトグラフィーまたは分取TLCのいずれかにより精製した。
オートファジーフラックス及びホスホリパーゼDの活性化剤
CNSへの浸透に関するリピンスキーの法則に従った分子量(MW)及び分配係数(log P)、すなわちMW≦400、log P≦5に基づいて、最適な脳への浸透を目的としてWHYKDシリーズの化合物を合成した。
WHYKD化合物の生物学的試験
以下に列挙するアッセイは、(別段の特記がない限り)蛍光標識(mKate2)タウを発現するように操作したトランスフェクトHEK293(ヒト胎児腎)細胞株を用いて実施した。上記細胞を抗生物質ドキシサイクリンの存在下で増殖させた。上記抗生物質を除去すると、上記細胞はタウを産生し(定量可能)、したがって、タウの産生に対する被検化合物の効果を比較することが可能となる。被検化合物に曝露する前にドキシサイクリンを72時間除去し、タウの産生を十分に促進させた。続いて細胞をプレートに播種し、下記のそれぞれのアッセイを行った。
播種したtet調節HEK293細胞(Jump−In(商標)細胞)の調製
1)mKate2標識タウのtet調節性発現を有するHEK細胞を、0.5μg/mLのドキシサイクリン(Dox)(MP−Bio カタログ番号198955)を含有するDMEM培地(Dulbeccoの改変イーグル培地)中で増殖させ、3〜5日後に上記細胞を無菌リン酸緩衝生理学的食塩水(PBS;Invitrogen カタログ番号14190−144)で2回洗浄することによりDoxを除去し、Doxを含まないDMEM中に72時間静置した(細胞内に残存するDoxを更に除去するため)。
2)96ウェルの超薄透明底の黒色プレート(Costar カタログ番号3720)をポリD−リシン(PDL)(Sigma−p0899、分子量70,000〜150,000)で被覆するか、または市販の透明ポリスチレン/ガラス底プレートを用いて被覆した。2時間後にPDLを吸引し、更に2〜3時間プレートを完全に乾燥させた。上記被覆操作は全て無菌条件下で行った。被覆直後にプレートを使用した。
3)TrypLE(商標)Express(Invitrogen カタログ番号12605−010)を用いて細胞をフラスコから剥離させ、PDL被覆96ウェルプレートに播種した。播種に関しては、200μLの培地を400k細胞/ml(80k細胞/ウェル)の濃度で各ウェルに添加した。全ての辺の周辺部のウェル1列は、これらのウェルからの蒸発に起因するいずれかの実験条件の変化を防止するために使用しなかった。加温培地/PBS(細胞を含まない)をピペットで上記周辺部のウェルに入れ、PBSをピペットでウェル間の空間に入れて、中央部のウェル全体にわたって均一な条件を維持した。次いで細胞を沈降させ、18〜24時間プレートの底に付着させた。
Cyto−ID(商標)アッセイは、蓄積したオートファジー小胞を選択的に標識する新規な色素を用いて、リソソーム阻害生細胞においてオートファジー小胞を測定し、且つオートファジーフラックスをモニターする。上記キットで用いられる色素はリソソーム内へ該色素の蓄積を防ぎながら、LC3バイオマーカーを用いてオートファジー経路に関連する小胞の標識を可能にする。
2)被検試料を、10% FBS及び1% NEAAを含む加温FluoroBrite(商標)DMEM(FB−DMEM)中で調製した。ラパマイシン200nM(Enzo カタログ番号BML−A275−0025)をオートファジー誘導に用い、15mMクロロキンをリソソーム阻害に用いた(バフィロマイシンまたは類似の化合物は、本アッセイにおいて偽陰性の結果を与えることから使用しなかった)。ジメチルスルホキシド1:1000(DMSO;Fisher カタログ番号BP231−100)を対照として用いた。細胞を処理する前に、これらの被験試料調製物にオートファゴソームマーカーCyto ID(商標)(1:500;Enzo カタログ番号ENZ−51031−k200)及びHoechst(1:200)を添加した。
3)全ての群にわたって同様の条件を得るために、処理群を互い違いに配置した。n=6の場合、3個の対照ウェルをプレートの周辺部近く、3個をプレートの中央部近くとし、ラパマイシン及び他のいずれの薬物処理に関しても同様とした。
4)細胞を37℃で3時間処理/染色した。処理後3時間の時点で、Cyto−ID(商標)を含有する被検試料調製物を注意深く吸引し、再使用のために新たな無菌マイクロプレート(Falcon カタログ番号353072)に移した。処理プレート中の培地を直ちに加温FB−DMEMに交換した。被検化合物調製物が入った上記新たなプレートを37℃のインキュベーターに載置した。
5)次いで処理プレートを加温FB−DMEM(100μL/ウェル)で3回素早く洗浄した。3回目の洗浄後、50μLの加温培地を各ウェルに残した。この時点で、プレートを読み取る準備が整った。詳細はプレート読み取りの節を参照されたい。Hoeschtを励起波長(Ex)=355nm及び発光波長(Em)=446nmで読み取った。mKate2をEx=575nm及びEm=630nmで読み取った。Cyto−ID(商標)をEx=463nm及びEm=534nmで読み取った。
6)その後、培地を、被検化合物/染色剤調製物が入った上記プレートの対応するウェルと交換し、37℃で再度インキュベートした。
7)反応の24時間後の時点で、全ての培地を吸引し、プレートを加温FB−DMEMで3回洗浄し、80μlのFB−DMEM中で、Hoescht(Ex=355nm、Em=446nm)、CytoID(商標)(Ex=463nm、Em=534nm)、及びmKate2(Ex=575nm、Em=630nm)に関して再度読み取りを行った。
Proteostat(商標)アッセイを用いて、p62の測定によりアグリソームを検出した。アグリソームは、ユビキチン−プロテアソーム機構が凝集しやすいタンパク質で満ち溢れた際に形成される封入体である。一般的には、アグリソームは、高熱、ウイルス感染、または活性酸素種への曝露などの何らかの細胞ストレスに応答して形成される。アグリソームは、毒性のある凝集したタンパク質を隔離することによる細胞保護機能をもたらすことができ、且つオートファジーによる細胞からの凝集したタンパク質の最終的な排除を促進することもできる。上記のCyto−ID(商標)アッセイに記載した最後のプレート読み取り後、Proteostat(商標)検出試薬を全てのウェルに添加し、プレートを15分間インキュベートした。このインキュベーション後に、蛍光プレートリーダーにより表示した波長でプレートを読み取った。このプレート読み取り後に、加温パラホルムアルデヒドと共に8分間インキュベートすることによって細胞を固定化した。次いで、この固定化した細胞を前述のようにプレートリーダーで読み取った。
9)ウェル当たり20μLを添加し(各ウェルにはFBSを含まない80μlのFluorobrite(商標)培地が入っていた)、室温で15分間、暗所にてインキュベートした。
10)次いで、Proteostat(商標)の蛍光(Ex=550nm、Em=600nm)を読み取った。
11)4%の加温パラホルムアルデヒド100μL(PFA;EMS カタログ番号15710)を全てのウェルに添加することによりプレートを固定化し、室温で8分間インキュベートした。PFAを除去し、プレートをPBS(室温)で3回洗浄した。
12)固定化した細胞及びプレートリーダーにおける同一の配置で、プレートを再度読み取った。
注:CytoID(商標)及びProteostat(商標)はLC3及びp62の測定法であり、対応するフルオロフォアを有する蛍光標識抗体を用いて置き換えることができる。
13)プレートをプレートリーダー(Tecan Infinite M200)に移動し、mKate2、Cyto ID(商標)、及びProteostat(商標)に関して最適なゲインで読み取った(最後の読み取りのみ)。
14)各ウェルをウェル当たり5箇所の一貫性のある位置で、3種のシグナルについて読み取った。これら5箇所に対してそれぞれ25回のフラッシュを行った。最初に各ウェルからのシグナルを25回のフラッシュの平均値として記録し、最終値はウェル当たり5箇所の読み取り位置の平均値に基づくものとした。吸引及び洗浄に起因する周辺部での軽度の細胞喪失による読み取り値のいずれの不整合も軽減するために、全てのウェルにおいて周辺部の1000μmの境界部を読み取り箇所としなかった。周辺部のウェルを、培地またはPBSに起因するいずれかのバックグラウンドノイズを検知するために用いた。
15)mKate2をEx=575nm及びEm=630nmで読み取った。Cyto−ID(商標)をEx=463nm及びEm=534nmで読み取った。最後の読み取りとして、Proteostat(商標)をEx=490nm及びEm=600nmで読み取った。3種の読み取り全てについて、励起及び発光帯域幅はそれぞれ9nm及び20nmであった。
16)最初に計算値をウェルのバックグラウンド(培地のみのウェル)から差し引き、Hoeschtレベルを用いて正規化した。
17)プレートをIN Cell analyzer 2000に移動し、mKate2、Cyto ID(商標)、Proteostat(商標)、及びHoechstに関して画像化した(最後の読み取りのみ)。
18)各ウェルを、当該ウェルの中央部の周辺に位置する4箇所の一貫性のある視野で画像化した。20倍対物レンズを用いて全ての画像を撮影した。これらの4箇所の視野の平均の読み取り値を、その対応するウェルに関する読み取り値として記録した。吸引及び洗浄に起因する周辺部での軽度の細胞喪失による読み取り値のいずれかの不整合を軽減するために、ウェルの周辺部では画像を撮影しなかった。周辺ウェルを、培地またはPBSに起因するいずれかのバックグラウンドノイズを検知するために用いた。
19)FITC/FITCフィルター(Ex=490nm−帯域幅20nm/Em=525nm−帯域幅36nm)を用いてCyto ID(商標)を撮像した。mKate2を、TexasRed/TexasRedフィルター(Ex=579nm−帯域幅34nm/Em=624nm−帯域幅40nm)を用いて撮像した。Proteostat(商標)の画像に関しては、FITC/dsRedの組み合わせを用いた(Ex=490nm−帯域幅20nm/Em=605nm−帯域幅52nm)。核を、DAPI/DAPIフィルターセット(Ex=350nm−帯域幅50nm/Em=455nm−帯域幅50nm)を用いて撮像した。
ウエスタンブロットアッセイを行って、タウ及びp62におけるタンパク質変化を測定した。細胞を上述のように培養し、被験化合物と共に24時間インキュベートした。被験化合物のインキュベーションに続いて、該被験化合物を吸引除去し、細胞を洗浄し、その後回収した。細胞を低速で回転させ、上清を吸引して細胞ペレットを残した。次いでこの細胞ペレットを緩衝液中で均質化し、高速で遠心分離し、上清を吸引し、更に全画分と凝集体画分に分離して、可溶性タンパク質と不溶性タンパク質の定量化を可能にした。上記試料に対してウエスタンブロットを実施し、ゲルをニトロセルロースに移し、タウ及びp62に対する抗体と共にインキュベートした。検出用の二次抗体と共にインキュベートした後に、タンパク質のバンドを化学発光法によって定量した。
2)播種の3日前に、ドキシサイクリンを含まない培地に40%の培養密度で細胞を再播種した。
3)実験の前日に、6ウェルプレート中に、ウェル当たり750,000細胞を播種した(12ウェルプレート中では250,000細胞)。
4)実験当日に、細胞を加温HBSS(ハンク平衡塩溶液)中で2回洗浄し、その後被検化合物(化合物当たり用量当たりn=3)またはビヒクルを含有する培地を上記ウェルに添加した(6ウェルプレートでは1.5mL、12ウェルプレートでは600μL)。プレートを5%CO2、37℃で24時間インキュベートした。
5)細胞を加温HBSS中で2回すすぎ、その後1mLのHBSS中に回収し、1.5mLのマイクロチューブに移した。
6)試料を4℃で2分間、500×gで回転させ、HBSS上清を吸引し、細胞ペレットのみを残した。この細胞ペレットを急速冷凍し、使用するまで−80℃で保存してもよい。
7)上記細胞ペレットを、プロテアーゼ阻害剤及びホスファターゼ阻害剤を含有するRIPA+(放射性免疫沈降アッセイ)緩衝液中で均質化し、細胞ホモジナイザーを用いて穏やかに均質化した。
8)次いで試料を4℃、20,000gで20分間遠心分離した。
9)上清を新たなチューブに移した。
10)Pierce(商標)タンパク質アッセイを用いて、上清のタンパク質濃度を定量した。
11)全画分:200μgの上清を用い、RIPA+緩衝液を添加して容量を130μLとし、20μLの1M DTT(ジチオトレイトール)を添加し(最終濃度を100mM DTTとする)、且つ100mM DTTを含む50μLの4×Invitrogen NuPAGE LDS(ドデシル硫酸リチウム)ローディングバッファー(4×、10ml−NP0007)を添加することによって1mg/mlのタンパク質溶液を作製した。
12)凝集体画分:凝集体に関しては、100μgの試料を最終容量900μLとした。
13)上記試料に100μLの10%サルコシル溶液を添加し、4℃で60分間回転させた。
14)次いで上記試料を100,000g、4℃で60分間遠心分離した。
15)上清を注意深く除去し、ペレットを静置した。チューブを転倒させていずれの液体も更に除去した。過剰の液体がある場合には、ステップ12〜14を繰り返して純粋な凝集体試料を確保した。ペレットを65μLのPBS中に再懸濁且つ可溶化した後、100mM DTTを含む10μLの1M及び25μLの4×Invitrogen NuPAGE LDSローディングバッファーを添加した。
16)ロードする前に、試料を90℃で2分間加熱した。試料を迅速に回転させて、確実にチューブ上に凝縮がないようにした。1×MOPS緩衝液(Invitrogen−NP0001)及び抗酸化剤(NP0005)を用いて4〜12% Tris−Bisゲルを調製した。可溶性画分に関しては、2μgの試料を各ウェルにロードし、不溶性画分に関しては、ウェル当たり5μgの試料をロードした。次いで、8μLのInvitrogen狭分子量標準試料をロードした(全てのウェルの試料緩衝液の用量が同一であることが最適であった)。
17)試料を150Vで約1時間15分(泳動色素がゲルの基部に達するまで)電気泳動させた。
18)次いで上記ゲルをトランスファー緩衝液(25mM Tris−HCl pH8.3、192mM グリシン、20%(v:v)メタノール)中で5分間平衡化した。
19)次いで上記ゲルを取り出し、0.2μM ニトロセルロース(GE BA83 10600001)上に200mAで90分間移した。
20)移した後、ブロットを5%酢酸中の0.1% Ponceau Sで短時間(15秒)染色し、確実にレーン間での試料ローディングが一貫したものとなるようにした。
21)次いで、ブロットをTBS−T(トリス緩衝生理学的食塩水−ポリソルベート)中で2分間すすいで、免疫プロービング前にPonceau S染色剤を除去した。
22)試料をTBST中の5%ミルク中で30分間ブロックし、次いで緩衝液全体が透明になるまで(溶液中にミルクの残留分がなくなるまで)TBS−T中ですすいだ。
23)ブロットをSuperBlock(商標)TBS−T中の一次抗体(1:4000 PHF1またはCP27(タウに対する抗体);1:4000 p62 Abnova(p62に対する抗体);1:5000 GAPDH(グリセルアルデヒド3−ホスファートデヒドロゲナーゼ)(ローディングコントロール用))中、4℃で終夜、ロッキングテーブル型振とう器上でインキュベートした。
24)一次抗体曝露後に、ブロットをTBS−T中で15分間3回洗浄した。
25)次いでブロットを1:4000 二次抗体(Jackson Laboratories ヤギ抗マウスHRPコンジュゲート)中でインキュベートした。
26)二次抗体曝露後に、ブロットをTBST中で15分間3回洗浄した。
27)次いで、Millipore化学発光流体(試薬当たり1ml;WBKLS0500)を用いてブロットを発色させ、Fuji LAS3000撮像装置を用い、10秒のインクリメントで検出した。
28)常駐ソフトウェアまたはNIH Image Jを用いて画像を定量化した。
細胞を被検化合物と共に24時間インキュベートした。24時間の時点での回収の25分前に、ウェルに3%エタノール溶液を加えてリン脂質の開裂を触媒させた。次いで細胞を氷上に載置し、洗浄し、回収した。回収した細胞を遠心分離し、上清を吸引し、ペレットを取りおいた。このペレットを再懸濁し、クロロホルム/メタノール脂質抽出を行った。試料を遠心分離し、有機層を分離し、窒素下で乾燥し、−80℃で保存した。分析の当日に、試料を再懸濁し、LC/MSによって分析した。全てのホスファチジルエタノール種(PEtOH32〜40:0〜6:16/18:0/1)をまとめて総脂質含量(全ての脂質種)として表した。
2)播種の3日前に、ドキシサイクリンを含まない培地に40%の培養密度で細胞を再播種した。
3)実験の前日に、6ウェルプレート中に、ウェル当たり750,000細胞を播種した(12ウェルプレート中では250,000細胞)。
4)実験当日に、細胞を加温HBSS中で2回洗浄し、その後被検化合物(化合物当たり用量当たりn=3)、阻害剤(355nM ML298もしくは50nM VU0150669)、またはビヒクルを上記ウェルに添加した(6ウェルプレートでは1.5mL、12ウェルプレートでは600μL)。プレートを5%CO2、37℃で24時間インキュベートした。
5)回収の25分前に、各ウェルに165μLの3%エタノール溶液を添加した。
6)回収に関しては、プレートを氷上に載置し、細胞を氷冷HBSSで2回すすいだ後、1mLのHBSS中に回収し、1.5mLのマイクロチューブに移した。
7)試料を4℃で2分間、500×gで回転させ、HBSS上清を吸引し、細胞ペレットのみを残した。この細胞ペレットを急速冷凍し、使用するまで−80℃で保存してもよかった。
WHYKD化合物の検出及び結果
フォトダイオードアレイ(PDA)を用いてマウスの脳中のWHYKD8を検出した(図1)。試料は、時間ベースの分離したピーク(左図)によって且つ測定可能な曲線下面積(AUC)(挿入図)によって容易に検出された。
Claims (37)
- 請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
- 有効量の請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物または請求項32に記載の医薬組成物の使用であって、神経変性疾患の治療用の医薬製品の製造への使用であることを特徴とする前記使用。
- 前記神経変性疾患がタンパク質症であることを特徴とする、請求項33に記載の使用。
- 前記タンパク質症がタウオパチーであることを特徴とする、請求項34に記載の使用。
- 前記神経変性疾患がアルツハイマー病であることを特徴とする、請求項33に記載の使用。
- 有効量の請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物または請求項32に記載の医薬組成物の使用であって、細胞またはタンパク質凝集体におけるオートファジーフラックスの亢進用の医薬製品を提供するための使用であることを特徴とする前記使用。
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