CN108939088A - 一种多臂型peg化达沙替尼衍生物及其制备 - Google Patents

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Abstract

本发明利用多臂PEG无毒、易于结合的特性，分别把四臂PEG，六臂PEG和八臂PEG与达沙替尼连接起来。多臂PEG负载的达沙替尼的前药不仅具有良好的水溶性，最重要的特征在一条多臂PEG链能够与多个达沙替尼残基相连，药物的负载率大大提高，并且它大大延长了药物的半衰期，使其在血浆中的存在时间显著增加，从而提高疗效。

Description

一种多臂型PEG化达沙替尼衍生物及其制备
技术领域
本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种多臂型PEG化达沙替尼衍生物及其制备及其 制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
临床试验研究表明，达沙替尼的疗效超过使用高剂量伊马替尼疗效，且未发现其耐药 性，但在使用过程中，仍存在发热、胸膜积液、发热性中性粒细胞减少、胃肠道出血、肺炎、达沙替尼，商品名为“扑瑞赛”，其可以阻断多种致癌蛋白，并于2007年经过FDA的 批准用于既往治疗失败或不耐药的CML的所有病期患者，同时还用于治疗对其他疗法耐药 或不耐受的费城染色体阳性的ALL成人患者。达沙替尼的结构式如下：
临床试验研究表明，达沙替尼的疗效超过使用高剂量伊马替尼疗效，且未发现其耐药 性，但在使用过程中，仍存在发热、胸膜积液、发热性中性粒细胞减少、胃肠道出血、肺炎、血小板减少、呼吸困难、贫血、腹泻和心脏衰竭等不良反应。此外，FDA还于2011年 10月公告了达沙替尼可能会增加肺动脉高压的风险。
现有技术CN103965458A和WO2010120387,公开了聚乙二醇等对酪氨酸激酶抑制剂类替 尼类抗肿瘤药物进行修饰,其缺点在于载药量偏少,无效分子的比例较大,可能带来代谢、 清除等方面的问题。
现有技术CN104225611A公开了多臂PEG通过酯键和酰胺键连接达沙替尼，其缺点是 无法将有效成分在病灶处大量释放和蓄积，药效不明显。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种多臂PEG化达沙替尼衍生物及其制备方法及其 在抗肿瘤药物方面的应用的方案，针对癌细胞的周边环境制定靶向响应机制，多臂PEG化 的达沙替尼进入癌细胞以及其它组织附近后，能够及时释放达沙替尼原药并起到杀死癌细 胞，而在非癌细胞或者组织附近不释放药物降低毒副作用的效果。
本发明通过腙键将达沙替尼和多臂型PEG连接，首先，该腙键具有PH响应功能，在不同的PH条件下，具有不同的断裂行为。在肿瘤组织的弱酸性条件下能够快速的断裂释 放出原药达沙替尼，而在正常血液的弱碱性环境下，能够保持良好的稳定性，以保证达沙 替尼前药在血液循环时不会因为化学键断裂而造成突然释药，也就可以避免不必要的毒副作用。其次，该多臂型PEG具有超过2个可修饰的末端，能够与多个药物相连，降低药物 毒性、水溶性好，且药物的负载率大大提高，延长了药物的半衰期，使其在血浆中的存在 时间显著增加，从而提高疗效。
一种多臂PEG化达沙替尼衍生物，其结构式为：
，其中，n为分支数，n为1-3的整数。m为多臂PEG中每一条臂上单体单元(-OCH2CH2-) 的平均个数，m为24-250的整数。
进一步的，所述多臂PEG化达沙替尼衍生物具有以下结构，即4Arm-PEGm-达沙替尼(IV) 结构式如下：
6Arm-PEGm-达沙替尼(IV)结构式如下：
8Arm-PEGm-达沙替尼(IV)结构式如下：
其中，m为多臂PEG中每一条臂上单体单元(-OCH2CH2-)的平均个数，m为24-250的整 数。
进一步的，其合成路线如图1所示，
其中，step 1达沙替尼与甲酸，DMAP在DMF中反应得到中间体II；step 2达沙替尼中间体II在缩合剂作用下与多臂PEG(4 or 6 or 8-Arm-PEGm-NH2)反应得到PEG化的达 沙替尼衍生物(4 or 6 or 8)-arm-PEGm-达沙替尼-IV。
所述step 1是以DMF为溶剂的条件下于100-120℃的反应温度，8-12h的反应时间下 进行的。所述步step 2是以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，所述缩合剂为EDCI(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)和NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)，于0-35℃的反应温度， 12-24h的反应时间下进行的。所述多臂PEG化达沙替尼衍生物用于制备抗肿瘤药物的应用。
本发明具有以下有益效果：
1.多臂PEG修饰后的达沙替尼，其药物水溶性增强，降低毒性；
2.药物的负载率大大提高，并且它大大延长了药物的半衰期，使其在血浆中的存在 时间显著增加，从而提高疗效。
3.多臂PEG化的达沙替尼衍生物结构中腙键连接能够在肿瘤组织的弱酸性条件下快速 的断裂从而释放出原药达沙替尼，而在正常组织的血液弱碱性条件下保持很好的稳定性， 以保证达沙替尼前药在血液循环时不会因为化学键断裂而造成突然释药，也就可以避免不 必要的毒副作用。
附图说明
图1是多臂型PEG化达沙替尼衍生物的制备流程图。
具体实施方式
下面结合实施例描述本发明的结合物及其制备方法，它不限制本发明，本发明的范围 由权利要求限定。
实施例1：
(1)中间体II的制备
将10mmol达沙替尼溶于100ml DMF中，在常温下，加入11mmol的甲酸，10mmol 的DMAP，然后100℃搅拌10h。反应完毕，减压蒸除溶液，得到粗品。粗品用层析柱纯化， 得到9mmol中间体II。收率：90.4％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.22(s,3H),2.38(s,3H),2.42-2.48(m,4H),2.58(t,J＝5.7Hz,2H),2.7(m, 4h),3.07(m,2H),3.21to3.38(m,4H),3.44-3.57(m,4H),4.15(t,J＝5.7Hz, 2H),6.04(s,1H),7.19-7.31(m,2H),7.38(d,J＝5.9Hz,1H),8.22(s,1H), 9.87(s,1H),11.48(s,1H),12.25(bs,1H).
(2)4arm-PEG24-达沙替尼(IV)的制备
将10mmol中间体II溶于50ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入10mmol的EDCI和10mmol的NHS，25℃下搅拌2h。往反应中加入2mmol的4arm-PEG24-NH2，反应在30℃进行12小 时。TLC跟踪检测达沙替尼反应完全后，通过重结晶和层析柱纯化，得到9.3mmol的 4arm-PEG24-达沙替尼(IV)。收率：92.5％。核磁数据如下：δ2.22(s,3H),2.38(s,3H), 2.42-2.48(m,4H),2.58(t,J＝5.7Hz,2H),2.7(m,4h),3.08(m,2H),3.22-3.40(m, 4H),3.45-3.58(m,100H),4.15(t,J＝5.7Hz,2H),6.04(s,1H),7.19-7.31(m, 2H),7.38(d,J＝5.9Hz,1H),8.24(s,1H),9.88(s,1H),11.51(s,1H)
实施例2：
(1)中间体II的制备
将10mmol达沙替尼溶于100ml DMF中，在常温下，加入11mmol的甲酸，10mmol 的DMAP，然后100℃搅拌8h。反应完毕，减压蒸除溶液，得到粗品。粗品用层析柱纯化， 得到9mmol中间体II。收率：90％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.22 (s,3H),2.38(s,3H),2.42-2.48(m,4H),2.58(t,J＝5.7Hz,2H),2.7(m,4h),3.07(m, 2H),3.21to3.38(m,4H),3.44-3.57(m,4H),4.15(t,J＝5.7Hz,2H),6.04(s, 1H),7.19-7.31(m,2H),7.38(d,J＝5.9Hz,1H),8.22(s,1H),9.87(s,1H), 11.48(s,1H),12.25(bs,1H).
(2)4arm-PEG124-达沙替尼(IV)的制备
将10mmol中间体II溶于50ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入10mmol的EDCI和10mmol的NHS，25℃下搅拌2h。往反应中加入2mmol的4arm-PEG124-NH2，反应在30℃进行12 小时。TLC跟踪检测达沙替尼反应完全后，通过重结晶和层析柱纯化，得到9.3mmol的 4arm-PEG124-达沙替尼(IV)。收率：91.2％。核磁数据如下：δδ2.22(s,3H),2.38(s, 3H),2.42-2.48(m,4H),2.58(t,J＝5.7Hz,2H),2.7(m,4h),3.08(m,2H),3.22-3.40 (m,4H),3.45-3.58(m,500H),4.15(t,J＝5.7Hz,2H),6.04(s,1H),7.19-7.31 (m,2H),7.38(d,J＝5.9Hz,1H),8.24(s,1H),9.88(s,1H),11.51(s,1H)
实施例3：
(1)中间体II的制备
将10mmol达沙替尼溶于100ml DMF中，在常温下，加入11mmol的甲酸，10mmol 的DMAP，然后120℃搅拌10h。反应完毕，减压蒸除溶液，得到粗品。粗品用层析柱纯化， 得到9mmol中间体II。收率：90％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.22 (s,3H),2.38(s,3H),2.42-2.48(m,4H),2.58(t,J＝5.7Hz,2H),2.7(m,4h),3.07(m, 2H),3.21to3.38(m,4H),3.44-3.57(m,4H),4.15(t,J＝5.7Hz,2H),6.04(s, 1H),7.19-7.31(m,2H),7.38(d,J＝5.9Hz,1H),8.22(s,1H),9.87(s,1H), 11.48(s,1H),12.25(bs,1H).
(2)4arm-PEG240-达沙替尼(IV)的制备
将10mmol中间体II溶于50ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入10mmol的EDCI和10mmol的NHS，25℃下搅拌2h。往反应中加入2mmol的4arm-PEG240-NH2，反应在30℃进行12 小时。TLC跟踪检测达沙替尼反应完全后，通过重结晶和层析柱纯化，得到9.3mmol的 4arm-PEG240-达沙替尼(IV)。收率：94.2％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.22 (s,3H),2.38(s,3H),2.42-2.48(m,4H),2.58(t,J＝5.7Hz,2H),2.7(m,4h),3.08(m, 2H),3.22-3.40(m,4H),3.45-3.58(m,100H),4.15(t,J＝5.7Hz,2H),6.04(s, 1H),7.19-7.31(m,2H),7.38(d,J＝5.9Hz,1H),8.24(s,1H),9.88(s,1H), 11.51(s,1H)
实施例4：
(1)中间体II的制备
将10mmol达沙替尼溶于100ml DMF中，在常温下，加入11mmol的甲酸，10mmol 的DMAP，然后110℃搅拌12h。反应完毕，减压蒸除溶液，得到粗品。粗品用层析柱纯化， 得到9mmol中间体II。收率：90％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.22 (s,3H),2.38(s,3H),2.42-2.48(m,4H),2.58(t,J＝5.7Hz,2H),2.7(m,4h),3.07(m, 2H),3.21to3.38(m,4H),3.44-3.57(m,4H),4.15(t,J＝5.7Hz,2H),6.04(s, 1H),7.19-7.31(m,2H),7.38(d,J＝5.9Hz,1H),8.22(s,1H),9.87(s,1H), 11.48(s,1H),12.25(bs,1H).
(2)6arm-PEG24-达沙替尼(IV)的制备
将14mmol中间体II溶于50ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入14mmol的EDCI和14mmol的NHS，25℃下搅拌2h。往反应中加入2mmol的6arm-PEG24-NH2，反应在30℃进行12小 时。TLC跟踪检测达沙替尼反应完全后，通过重结晶和层析柱纯化，得到9.3mmol的 6arm-PEG24-达沙替尼(IV)。收率：90.2％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.22 (s,3H),2.38(s,3H),2.42-2.48(m,4H),2.58(t,J＝5.7Hz,2H),2.7(m,4h),3.08(m, 2H),3.22-3.40(m,4H),3.45-3.58(m,100H),4.15(t,J＝5.7Hz,2H),6.04(s, 1H),7.19-7.31(m,2H),7.38(d,J＝5.9Hz,1H),8.24(s,1H),9.88(s,1H), 11.51(s,1H)
实施例5：
(1)中间体II的制备
将10mmol达沙替尼溶于100ml DMF中，在常温下，加入11mmol的甲酸，10mmol 的DMAP，然后100℃搅拌12h。反应完毕，减压蒸除溶液，得到粗品。粗品用层析柱纯化， 得到9mmol中间体II。收率：90％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.22 (s,3H),2.38(s,3H),2.42-2.48(m,4H),2.58(t,J＝5.7Hz,2H),2.7(m,4h),3.07(m, 2H),3.21to3.38(m,4H),3.44-3.57(m,4H),4.15(t,J＝5.7Hz,2H),6.04(s, 1H),7.19-7.31(m,2H),7.38(d,J＝5.9Hz,1H),8.22(s,1H),9.87(s,1H), 11.48(s,1H),12.25(bs,1H).
(2)6arm-PEG120-达沙替尼(IV)的制备
将14mmol中间体II溶于50ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入14mmol的EDCI和14mmol的NHS，25℃下搅拌2h。往反应中加入2mmol的6arm-PEG120-NH2，反应在30℃进行12 小时。TLC跟踪检测达沙替尼反应完全后，通过重结晶和层析柱纯化，得到9.3mmol的 6arm-PEG120-达沙替尼(IV)。收率：90.3％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.22 (s,3H),2.38(s,3H),2.42-2.48(m,4H),2.58(t,J＝5.7Hz,2H),2.7(m,4h),3.08(m, 2H),3.22-3.40(m,4H),3.46-3.57(m,484H),4.16(t,J＝5.7Hz,2H),6.05(s, 1H),7.20-7.33(m,2H),7.39(d,J＝5.9Hz,1H),8.26(s,1H),9.89(s,1H), 11.51(s,1H)
实施例6：
(1)中间体II的制备
将10mmol达沙替尼溶于100ml DMF中，在常温下，加入11mmol的甲酸，10mmol 的DMAP，然后110℃搅拌8h。反应完毕，减压蒸除溶液，得到粗品。粗品用层析柱纯化， 得到9mmol中间体II。收率：90％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.22 (s,3H),2.38(s,3H),2.42-2.48(m,4H),2.58(t,J＝5.7Hz,2H),2.7(m,4h),3.07(m, 2H),3.21to3.38(m,4H),3.44-3.57(m,4H),4.15(t,J＝5.7Hz,2H),6.04(s, 1H),7.19-7.31(m,2H),7.38(d,J＝5.9Hz,1H),8.22(s,1H),9.87(s,1H), 11.48(s,1H),12.25(bs,1H).
(2)6arm-PEG240-达沙替尼(IV)的制备
将10mmol中间体II溶于50ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入14mmol的EDCI和14mmol的NHS，25℃下搅拌2h。往反应中加入2mmol的6arm-PEG240-NH2，反应在30℃进行12 小时。TLC跟踪检测达沙替尼反应完全后，通过重结晶和层析柱纯化，得到9.3mmol的 6arm-PEG240-达沙替尼(IV)。收率：94.3％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.22 (s,3H),2.39(s,3H),2.42-2.49(m,4H),2.59(t,J＝5.7Hz,2H),2.7(m,4h),3.08(m, 2H),3.24-3.42(m,4H),3.45-3.57(m,964H),4.16(t,J＝5.7Hz,2H),6.04(s, 1H),7.19-7.31(m,2H),7.38(d,J＝5.9Hz,1H),8.25(s,1H),9.87(s,1H), 11.52(s,1H)
实施例7：
(1)中间体II的制备
将10mmol达沙替尼溶于100ml DMF中，在常温下，加入11mmol的甲酸，10mmol 的DMAP，然后120℃搅拌12h。反应完毕，减压蒸除溶液，得到粗品。粗品用层析柱纯化， 得到9mmol中间体II。收率：90％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.22 (s,3H),2.38(s,3H),2.42-2.48(m,4H),2.58(t,J＝5.7Hz,2H),2.7(m,4h),3.07(m, 2H),3.21to3.38(m,4H),3.44-3.57(m,4H),4.15(t,J＝5.7Hz,2H),6.04(s, 1H),7.19-7.31(m,2H),7.38(d,J＝5.9Hz,1H),8.22(s,1H),9.87(s,1H), 11.48(s,1H),12.25(bs,1H).
(2)8arm-PEG20-达沙替尼(IV)的制备
将18mmol中间体II溶于50ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入18mmol的EDCI和18mmol的NHS，25℃下搅拌2h。往反应中加入2mmol的8arm-PEG20-NH2，反应在30℃进行12小 时。TLC跟踪检测达沙替尼反应完全后，通过重结晶和层析柱纯化，得到9.3mmol的 8arm-PEG20-达沙替尼(IV)。收率：92.2％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.22 (s,3H),2.38(s,3H),2.42-2.49(m,4H),2.58(t,J＝5.7Hz,2H),2.8(m,4h),3.09(m, 2H),3.24-3.41(m,4H),3.44-3.60(m,84H),4.15(t,J＝5.7Hz,2H),6.05(s, 1H),7.19-7.31(m,2H),7.39(d,J＝5.9Hz,1H),8.24(s,1H),9.87(s,1H), 11.51(s,1H)
实施例7：
(1)中间体II的制备
将10mmol达沙替尼溶于100ml DMF中，在常温下，加入11mmol的甲酸，10mmol 的DMAP，然后100℃搅拌11h。反应完毕，减压蒸除溶液，得到粗品。粗品用层析柱纯化， 得到9mmol中间体II。收率：90％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.22 (s,3H),2.38(s,3H),2.42-2.48(m,4H),2.58(t,J＝5.7Hz,2H),2.7(m,4h),3.07(m, 2H),3.21to3.38(m,4H),3.44-3.57(m,4H),4.15(t,J＝5.7Hz,2H),6.04(s, 1H),7.19-7.31(m,2H),7.38(d,J＝5.9Hz,1H),8.22(s,1H),9.87(s,1H), 11.48(s,1H),12.25(bs,1H).
(2)8arm-PEG120-达沙替尼(IV)的制备
将18mmol中间体II溶于50ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入18mmol的EDCI和18mmol的NHS，25℃下搅拌2h。往反应中加入2mmol的8arm-PEG120-NH2，反应在30℃进行12 小时。TLC跟踪检测达沙替尼反应完全后，通过重结晶和层析柱纯化，得到9.3mmol的 8arm-PEG120-达沙替尼(IV)。收率：90.5％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.22 (s,3H),2.38(s,3H),2.42-2.47(m,4H),2.57(t,J＝5.7Hz,2H),2.73(m,4h),3.09(m, 2H),3.22-3.40(m,4H),3.45-3.57(m,484H),4.15(t,J＝5.7Hz,2H),6.04(s, 1H),7.19-7.31(m,2H),7.39(d,J＝5.9Hz,1H),8.25(s,1H),9.87(s,1H), 11.52(s,1H)
实施例8：
(1)中间体II的制备
将10mmol达沙替尼溶于100ml DMF中，在常温下，加入11mmol的甲酸，10mmol 的DMAP，然后110℃搅拌12h。反应完毕，减压蒸除溶液，得到粗品。粗品用层析柱纯化， 得到9mmol中间体II。收率：90％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.22 (s,3H),2.38(s,3H),2.42-2.48(m,4H),2.58(t,J＝5.7Hz,2H),2.7(m,4h),3.07(m, 2H),3.21to3.38(m,4H),3.44-3.57(m,4H),4.15(t,J＝5.7Hz,2H),6.04(s, 1H),7.19-7.31(m,2H),7.38(d,J＝5.9Hz,1H),8.22(s,1H),9.87(s,1H), 11.48(s,1H),12.25(bs,1H).
(2)8arm-PEG240-达沙替尼(IV)的制备
将18mmol中间体II溶于50ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入18mmol的EDCI和18mmol的NHS，25℃下搅拌2h。往反应中加入2mmol的8arm-PEG120-NH2，反应在30℃进行12 小时。TLC跟踪检测达沙替尼反应完全后，通过重结晶和层析柱纯化，得到9.3mmol的 8arm-PEG240-达沙替尼(IV)。收率：90.5％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.23 (s,3H),2.38(s,3H),2.42-2.47(m,4H),2.58(t,J＝5.7Hz,2H),2.7(m,4h),3.09(m, 2H),3.22-3.40(m,4H),3.45-3.57(m,964H),4.16(t,J＝5.7Hz,2H),6.04(s, 1H),7.18-7.32(m,2H),7.40(d,J＝5.9Hz,1H),8.25(s,1H),9.89(s,1H), 11.50(s,1H)。

Claims (8)

1.一种多臂PEG化达沙替尼衍生物，其结构式为：
，
其中，n为分支数，n为1-3的整数，m为多臂PEG中每一条臂上单体单元(-OCH2CH2-)的平均个数，m为24-250的整数。
2.根据权利要求1所述的一种多臂PEG化达沙替尼衍生物，当n＝1时，其具有四臂结构，4Arm-PEGm-达沙替尼(IV)结构式如下：
其中，m为多臂PEG中每一条臂上单体单元(-OCH2CH2-)的平均个数，m为24-250的整数。
3.根据权利要求1所述的一种PEG化达沙替尼衍生物，其特征在于当n＝2时，其具有六臂结构，6Arm-PEGm-达沙替尼(IV)结构式如下：
其中，m为多臂PEG中每一条臂上单体单元(-OCH2CH2-)的平均个数，m为24-250的整数。
4.根据权利要求1所述的一种PEG化达沙替尼衍生物，其特征在于当n＝3时，其具有八臂结构，8Arm-PEGm-达沙替尼(IV)结构式如下：
其中，m为多臂PEG中每一条臂上单体单元(-OCH2CH2-)的平均个数，m为24-250的整数。
5.制备如权利要求1所述的一种多臂PEG化达沙替尼衍生物的方法，其特征在于，其合成路线如下所示：
其中，step 1达沙替尼与甲酸，DMAP在DMF中反应得到中间体II；step 2达沙替尼中间体II在缩合剂作用下与多臂PEG(4 or 6 or 8)-Arm-PEGm-NH2-III反应得到PEG化的达沙替尼衍生物(4 or 6 or 8)-arm-PEGm-达沙替尼-IV。
6.根据权利要求5所述的一种多臂PEG化达沙替尼衍生物的制备方法，其特征在于，所述step 1是以DMF为溶剂的条件下于100-120℃的反应温度，8-12h的反应时间下进行的。
7.根据权利要求5所述的一种多臂PEG化达沙替尼衍生物，其特征在于，所述step 2是以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，所述缩合剂为EDCI(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)和NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)，于0-35℃的反应温度，12-24h的反应时间下进行的。
8.根据权利要求1-4任一项所述的一种多臂PEG化达沙替尼衍生物，其特征在于，所述多臂PEG化达沙替尼衍生物用于制备抗肿瘤药物的应用。
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