CN102250075B - 2,4-二取代喹唑啉类化合物、及其制法和药物组合物与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类新的2，4‑二取代喹唑啉类化合物、及其制法和药物组合物与用途。具体而言，涉及通式I所示的2，4‑二取代喹唑啉类化合物，其可药用盐，其同样生物功能的前体或衍生物，及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在对Pin1酶的抑制活性和对肿瘤生长的抑制活性等方面的用途。
Description
技术领域
本发明涉及通式I的新的2，4-二取代喹唑啉类化合物、其前体、立体异构体和生理上可接受的盐、含有所述化合物的药物组合物以及在医药方面的应用。
背景技术
Pin1(protein interacting with NIMA#1)是1996年发现的调控细胞有丝分裂的肽-脯酰胺键异构酶(peptidyl-prolyl cis/trans isomerase，PPIases)，是细胞生长周期的重要调控蛋白之一[Lu KP，Hanes SD，Hunter T，A human peptidyl-prolylisomeraseessential for regulation of mitosis.Nature，1996，380：544-547.]。Pin1酶具有高度的底物选择性，它只特异性的催化含有pSer/Thr-Pro(p为磷酸化的)肽段的底物。许多调控细胞增殖和分化的蛋白质中(如：Cdc25，Weel，Cdc27)均含有pSer/Thr-Pro肽段[Shen M，Stukenberg PT，Kirschner MW，et al.The essential mitoticpeptidyl-prolylisomerase pin binds and regulates mitosis-specific phosphoproteins.Genes Dev，1998，12：706-720.]。Pin1通过特异性的催化pSer-Pro酰胺键的顺反(cis-trans)异构化，调控其磷酸化底物的构象，影响它们的生理功能。因此，在细胞有丝分裂的过程中，Pin1发挥着构象转换开关(conformational switch)的作用，调控与有丝分裂相关的多种调控蛋白的构象，从而调节细胞的增殖与分化，保证细胞周期的正常进行。
Pin1在多种肿瘤组织中过度表达。Bao等研究了人类60种类型的肿瘤组织中Pin1的表达水平，结果显示，在最常见的肿瘤如前列腺癌、乳腺癌、宫颈癌、脑瘤、肺癌、结肠癌中均存在Pin1过度表达[Bao L，Kimzey A，Sauter G，et al.Prevalentoverexpression ofprolyl isomerase pin1 in human cancers.American Journal ofPathology，2004，164：1727-1737.]。在乳腺癌组织和乳腺癌细胞的研究中显示，Pin1不但在细胞核中浓集，而且在细胞质中也过度表达，与正常乳腺组织相比，乳腺癌组织中的Pin1可高达10倍，而且在乳腺癌的发展过程中，Pin1的表达呈递增趋势[Wulf GM，Ryo A，Wuif GC，et al.Pin1 isoverexpressed in breast cancer and potentiates the transcriptional activityof phosphorylated c-jun towards the cyclinD1gene[J].EMBO J，2001，20(13)：3459-3472.]。Ayala等对580例前列腺癌的研究发现，与正常前列腺组织相比，前列腺癌组织中Pin1的表达显著增加，并且随着前列腺癌的发展，Pin1表达水平显著提高。研究表明Pin1过度表达者术后更易复发，Pin1被认为是前列腺癌的一个新的预后指标，而且比临床上应用的其它指标更敏感[Ayala G，Wang D，WuIf G，et al.The prolyl isomerase Pin1 is anovel prognosticmarker in human prostate cancer[J].Cancer Res，2003，63(19)：6244-6251.]。Pin1是潜在的肿瘤诊断和治疗的新靶标，Pin1抑制剂有可能成为新的作用机制的抗肿瘤药物。
已报道的Pin1抑制剂有拟肽类抑制剂和小分子抑制剂两种结构类型。Wildemann等基于Pin1底物，设计合成了含非天然氨基酸的五肽库，经筛选发现了抑制活性为纳摩尔水平的抑制剂D-PEPTIDE(Ki＝18.3nM)[Wildemann D，Erdmann F，Alvarez BH，etal.Nanomolar inhibitors of the peptidyl prolyl cis/transisomerase Pin1 fromcombinatorial peptide libraries.J.Med.Chem，2006，49：2147-215]。采用C＝C双键替换pSer-Pro酰胺键，构象锁定的拟肽化合物Ac-Phe-Phe-pSer-ψ[(Z and E)CH＝C]-Pro-Arg-NH2对Pin1抑制活性的Ki值分别为1.74μM和40μM[Wang XJ，Xu BL，Mullins AB，etal.Conformationally lockedisostere of phosphoser-cis-pro inhibits Pin1 23-fold better than phosphoser-trans-proisostere.J.Am.Chem.Soc，2004，126：15533-15542.]。肽的模拟物作为药物分子具有它的局限性，但是此类拟肽抑制剂在研究Pin1的催化机制方面提供了有益的启示。
已报道的Pin1小分子抑制剂有天然产物Juglone[Henning L，Christner C，Kipping M.Selective inactivation of parvulin-like peptidyl-prolyl cis/transisomerasesby juglone.Biochemistry，1998，37，5953-5960.]，稠环类小分子化合物PiB及其衍生物[Uchida T，Takamiya M，Takahashi M，et al.Pin1 and par14 peptidyl prolylisomeraseinhibitors block cell proliferation.Chemistry & Biology，2003，10：15-24.]，Pin1过渡态模拟物芳基茚基酮类化合物[Daum S，Erdmann F，Fischer G.Arylindanyl ketones：efficient inhibitors of the human peptidyl prolyl cis/transisomerase.AngewandteChemie Internation Edition，2006，45：7454-7458.]。最近，辉瑞制药公司发现了N-芳基取代苯丙氨醇的磷酸酯对Pin1酶的抑制活性在纳摩尔水平，为进一步开发Pin1小分子抑制剂奠定了基础[Bioorg.Med.Chem.Lett.2009，19：5613-5616]。
本发明是基于已知拟肽类抑制剂，建立Pin1药效团模型的基础上，设计了新结构的喹唑啉类化合物，评价化合物对Pin1酶的抑制活性，希望能够找到新结构的Pin1抑制剂和新作用机制的抗肿瘤药物。
发明内容
本发明的要解决的首要技术问题是提供一种式I所示的2，4-二取代喹唑啉类化合物、其前体、立体异构体和生理上可接受的盐。
本发明的要解决的又一技术问题是提供一种制备式I所示的2，4-二取代喹唑啉类化合物的方法。
本发明的要解决的再一技术问题是提供式I所示的2，4-二取代喹唑啉类化合物用于制备预防或治疗相关疾病的药物中的应用。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案为：
本发明的化合物、其前体、立体异构体和生理上可接受的盐由通式(I)表示：
其中，R1可以在5-位，6-位或7-位取代，可以是单取代或多取代；选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的C1-6直链或支链烷基、取代或未取代的C1-6直链或支链烷氧基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C1～6直链或支链酰基、取代或未取代的C1～6直链或支链酰胺基、取代或未取代的C1～6直链或支链磺酰胺基、取代或未取代的C1～6直链或支链烷氧羰酰胺基、-NR’R”；R’和R”独立的选自氢、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基；
R2选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的C1-6直链或支链烷基、取代或未取代的C1-6直链或支链烷氧基、取代或未取代的C1～6直链或支链酰基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的C1～6羧基、取代或未取代的-(CH2)nCOO(CH2)m；
R3选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的C1-6直链或支链烷基、取代或未取代的C1-6直链或支链烷氧基、取代或未取代的C1～6直链或支链酰基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基、N-取代脲基、-NR’R’；R’和R”独立的选自氢、取代或未取代的苯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的烷基、-(CH2)nCOO(CH2)m；
取代基选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯氧基、C1-6硫烷基、C1-6酰基、C1-6酰氧基、C1-6酰胺基、C3-6环烷基、苯基、芳基、-(CH2)nCOO(CH2)m；
m、n独立的选自1～6的正整数。
根据本发明，优选的通式(I)所示的化合物包括、但不限定于通式(IA)所示的化合物：
其中，R1选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、NH2、取代或未取代的C1-6直链或支链烷基、取代或未取代的C1-6直链或支链烷氧基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C1～6直链或支链酰基、取代或未取代的C1～6直链或支链酰胺基、取代或未取代的C1～6直链或支链磺酰胺基、取代或未取代的C1～6直链或支链烷氧羰酰胺基、-NR’R”；R’和R”独立的选自氢、取代或未取代的芳基、取代或未取代的C1～6直链或支链烷基；
Ra选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基；
R4选自取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的-(CH2)nCOO(CH2)m、取代或未取代的C1～6羧基、取代或未取代的C1-6直链或支链烷基、取代或未取代的C1-6直链或支链烷氧基、取代或未取代的C1～6直链或支链酰基、取代或未取代的C3-6环烷基；
R3选自取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基、N-取代脲基、-NR’R’；R’和R”独立的选自氢、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基、-(CH2)n COO(CH2)m；
取代基选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯氧基、C1-6硫烷基、C1-6酰基、C1-6酰氧基、C1-6酰胺基、C3-6环烷基、苯基、芳基、-(CH2)nCOO(CH2)m；
m、n独立的选自1～6的正整数。
根据本发明，优选的通式(IA)所示的化合物包括、但不限定于通式(IA1)所示的化合物：
其中，R1选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的C1-6直链或支链烷基、取代或未取代的C1-6直链或支链烷氧基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C1～6直链或支链酰基、取代或未取代的C1～6直链或支链酰胺基、取代或未取代的C1～6直链或支链磺酰胺基、-NR’R”；R’和R”独立的选自氢、取代或未取代的芳基、取代或未取代的C1～6直链或支链烷基；
Ra选自氢、卤素、硝基、羟基、三氟甲基；
R5取代或未取代的-(CH2)nCOO(CH2)m、取代或未取代的C1～6羧基；
R3选自-NR’R”、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基、N-取代脲基；R’和R”独立的选自氢、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基、-(CH2)n COO(CH2)m；
取代基选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯氧基、C3-6环烷基、苯基、芳基、-(CH2)nCOO(CH2)m；
m、n独立的选自1～6的正整数。
根据本发明，优选的通式(IA1)所示的化合物包括、但不限定于通式(IA1a)所示的化合物：
其中，R1选自氢、卤素、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-NH2、取代或未取代的C1～6直链或支链酰胺基、取代或未取代的C1～6直链或支链烷氧羰酰胺基、取代或未取代的C1～6直链或支链磺酰胺基、-NR’R”；R’和R”独立的选自氢、取代或未取代的C1～3直链或支链烷基；
Ra选自氢、卤素、羟基；
R5取代或未取代的-(CH2)nCOO(CH2)m、取代或未取代的C1～6羧基；
R6选自卤素、苯氧基、三氟甲基、苯基、C1～3烷氧基、C1～6烷基、C3～6环烷基；
取代基选自羟基、氨基、卤素、硝基、C1～3烷基；
m、n独立的选自1～6的正整数。
根据本发明，优选的通式(IA1)所示的化合物包括、但不限定于通式(IA1b)所示的化合物：
其中，R1选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R5取代或未取代的-(CH2)nCOO(CH2)m、取代或未取代的C1～6羧基；
R8选自氢、卤素、苯氧基、三氟甲基、C1～3烷氧基、C1～3烷基；
取代基选自羟基、氨基、卤素、硝基、C1～3烷基；
m、n独立的选自1～6的正整数。
根据本发明，优选的通式(IA1)所示的化合物包括、但不限定于通式(IA1c) 所示的化合物：
其中，R1选自氢、卤素、硝基、羟基、三氟甲基、取代或未取代的C1～3直链或支链酰胺基、取代或未取代的C1～3直链或支链磺酰胺基、取代或未取代的C1～3直链或支链烷氧羰酰胺基；
R5选自取代或未取代的-(CH2)nCOO(CH2)m、取代或未取代的C1～6羧基；
R9选自取代或未取代的C1～3直链或支链烷基、取代或未取代的C3～6环烷基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的；
取代基选自羟基、噻吩基、三氟甲基、卤素、硝基、氰基、C1～6烷基、C1～3烷氧基；
m、n独立的选自1～6的正整数。
根据本发明，优选的通式(IA1)所示的化合物包括、但不限定于通式(IA1d)所示的化合物：
R1选自氢、卤素、硝基、羟基、三氟甲基；
R5选自取代或未取代的-(CH2)nCOO(CH2)m、取代或未取代的C1～6羧基；
R10选自取代或未取代的C1～6直链或支链烷基、取代或未取代的C3～6环烷基、取代或未取代的苄基；
取代基选自羟基、三氟甲基、卤素、硝基、氰基、C1～6烷基、C1～3烷氧基、苯基；
m、n独立的选自1～6的正整数。
根据本发明，优选的通式(IA1)所示的化合物包括、但不限定于通式(IA1e)所示的化合物：
其中，R1选自氢、卤素、硝基、羟基、三氟甲基；
R5选自取代或未取代的-(CH2)nCOO(CH2)m、取代或未取代的C1～6羧基；
R11选自取代或未取代的C1～6直链或支链烷基、取代或未取代的苯基，取代或未取代的C3～6环烷基；
取代基选自羟基、三氟甲基、卤素、硝基、氰基、C1～3烷基、C1～3烷氧基、苯基；
m、n独立的选自1～6的正整数。
根据本发明，优选的通式(IA)所示的化合物包括、但不限定于通式(IA2)所示的化合物：
其中，R1选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基；
R12选自苯氧基、芳氧基、取代或未取代的C1～6直链或支链烷氧基；
R13选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的哌啶基；
取代基选自羟基、三氟甲基、硝基、-(CH2)nCOO(CH2)m、取代或未取代的C1～6羧基；
m、n独立的选自1～6的正整数。
根据本发明，优选的通式(IA2)所示的化合物包括、但不限定于通式(IA2a)所示的化合物：
其中，R1选自氢、卤素、硝基、羟基、三氟甲基；
R14选自-(CH2)nCOO(CH2)m、取代或未取代的C1～6羧基；
Rb选自羟基；
m、n独立的选自1～6的正整数。
根据本发明，优选的通式(IA2)所示的化合物包括、但不限定于通式(IA2b)所示的化合物：
其中，R1选自氢、卤素、硝基、羟基、三氟甲基；
R15选自-(CH2)nCOO(CH2)m、取代或未取代的C1～6羧基；
m、n独立的选自1～6的正整数。
根据本发明，优选的通式(I)所示的化合物包括、但不限定于通式(IB)所示的化合物：
IB
其中，R1选自氢、卤素、硝基、羟基、三氟甲基；
R16选自-(CH2)nCOO(CH2)m、取代或未取代的C1～6羧基；
R17选自取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基、N-取代脲基、-NR’R”；R’和R”独立的选自氢、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基；
m、n独立的选自1～6的正整数。
根据本发明，优选的通式(IB)所示的化合物包括、但不限定于通式(IB1)所示的化合物：
其中，R1选自氢、卤素、硝基、羟基、三氟甲基；
R18选自-(CH2)nCOO(CH2)m、取代或未取代的C1～6羧基；
m、n独立的选自1～6的正整数。
根据本发明，优选的通式(I)所示的化合物包括、但不限定于通式(IC)所示的化合物：
其中，R1选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的C1-6直链或支链烷基、取代或未取代的C1-6直链或支链烷氧基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C1～6直链或支链酰基、取代或未取代的C1～6直链或支链酰胺基、取代或未取代的C1～6直链或支链磺酰胺基、取代或未取代的C1～6直链或支链烷氧羰酰胺基、-NR’R”；R’和R”独立的选自氢、取代或未取代的芳基、取代或未取代
4-{6-硝基-2-[1-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-4-氨基]喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酯
4-{6-硝基-2-[1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-哌啶-4-氨基]喹唑啉-4-氨基}甲酸甲酯
4-[6-硝基-2-(1-噻吩-2-甲基-哌啶-4-氨基)喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酯
4-{6-硝基-2-[1-(4-三氟甲基苯基)-哌啶-4-氨基]喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酯
4-{2-[1-(3，5-二甲氧基苯基)-哌啶-4-氨基]-6-硝基-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酯
4-{2-(1-(3，4-二甲氧基苯基)-哌啶-4-氨基]-6-硝基-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酯
的C1～6直链或支链烷基、
R19选自选自-(CH2)nCOO(CH2)m、取代或未取代的C1～6羧基；
R3选自取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基、N-取代脲基、-NR’R”；R’和R”独立的选自氢、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基；
取代基选自羟基、氨基、卤素、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯氧基、C1-6硫烷基、C1-6酰基、C1-6酰氧基、C1-6酰胺基、C3-6环烷基、苯基、芳基；
m、n独立的选自1～6的正整数。
根据本发明，优选的通式(I)所示的化合物包括、但不限定于通式(ID)所示的化合物：
其中，R1选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的C1-6直链或支链烷基、取代或未取代的C1-6直链或支链烷氧基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C1～6直链或支链酰基、取代或未取代的C1～6直链或支链酰胺基、取代或未取代的C1～6直链或支链磺酰胺基、取代或未取代的C1～6直链或支链烷氧羰酰胺基、-NR’R”；R’和R”独立的选自氢、取代或未取代的芳基、取代或未取代的C1～6直链或支链烷基；
R16选自取代或未取代的-(CH2)nCOO(CH2)m、取代或未取代的C1～6羧基；
R15选自苯基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的苄基；
取代基选自苯基、三氟甲基、苯氧基；
m、n独立的选自1～6的正整数。
根据本发明，优选的通式(ID)所示的化合物包括、但不限定于通式(ID1)所示的化合物：
其中，R1选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基；
R16选自取代或未取代的-(CH2)nCOO(CH2)m、取代或未取代的C1～6羧基；
R17选自苯基、三氟甲基、苯氧基；
m、n独立的选自1～6的正整数。
根据本发明，优选的通式(ID)所示的化合物包括、但不限定于通式(ID2)所示的化合物：
其中，R1选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基；
R16选自取代或未取代的-(CH2)nCOO(CH2)m、取代或未取代的C1～6羧基；
R18选自苯基、三氟甲基、苯氧基；
m、n独立的选自1～6的正整数。
其中，在本发明中：
所述的选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、1-甲基丙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、1-乙基-2-甲基丙基；
所述的C1～6直链或支链烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁 氧基、异丁氧基、叔丁氧基、1-甲基丙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1，1-二甲基丙氧基、2，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1，1-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1-乙基丁氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基；
C3-6环烷基选自丙环烷基、丁环烷基、戊环烷基、己环烷基、甲基-环丙烷基、乙基环丙烷基、二甲基环丙烷基、二甲基环丁烷基；
C1～6直链或支链酰基选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基；
C1～6直链或支链酰胺基选自甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基、戊酰胺基、己酰胺基；
C1-6硫烷基选自甲硫烷基、乙硫烷基、丙硫烷基、丁硫烷基、戊硫烷基、己硫烷基；
C1-6酰氧基选自甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基；
C1～3烷基选自甲基、乙基和丙基；C1～3烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基；
所述的芳基选自呋喃基、吡啶基、噻吩基、吡喃基、呋喃基、吡咯基、萘基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、异噁唑基、吡嗪基、噻唑基、嘧啶基；
C1～6直链或支链磺酰胺基选自甲磺酰胺基、乙磺酰胺基、丙磺酰胺基、丁磺酰胺基、戊磺酰胺基、己磺酰胺基、异丙磺酰胺基、异丁磺酰胺基、叔丁磺酰胺基、1-甲基丙磺酰胺基、1-甲基丁磺酰胺基、1-乙基丙磺酰胺基、2-甲基丁磺酰胺基、3-甲基丁磺酰胺基、1，1-二甲基丙磺酰胺基、2，2-二甲基丙磺酰胺基、2-甲基戊磺酰胺基、3-甲基戊磺酰胺基、1，1-二甲基丁磺酰胺基、2，2-二甲基丁磺酰胺基、3，3-二甲基丁磺酰胺基、4-甲基戊磺酰胺基、1，3-二甲基丁磺酰胺基、2，3-二甲基丁磺酰胺基、1，2-二甲基丁磺酰胺基。
C1～6直链或支链烷氧羰酰胺基选自甲氧羰酰胺基、乙氧羰酰胺基、丙氧羰酰胺基、异丙氧羰酰胺基、丁氧羰酰胺基、异丁氧羰酰胺基、叔丁氧羰酰胺基、1-甲基丙氧羰酰胺基、戊氧基、1-甲基丁氧羰酰胺基、2-甲基丁氧羰酰胺基、3-甲基丁氧羰酰胺基、1，1-二甲基丙氧羰酰胺基、2，2-二甲基丙氧羰酰胺基、1-乙基丙 氧羰酰胺基、己氧羰酰胺基、1-甲基戊氧羰酰胺基、2-甲基戊氧羰酰胺基、3-甲基戊氧羰酰胺基、4-甲基戊氧羰酰胺基、1，1-二甲基丁氧羰酰胺基、2，2-二甲基丁氧羰酰胺基、3，3-二甲基丁氧羰酰胺基、1，3-二甲基丁氧羰酰胺基、2，3-二甲基丁氧羰酰胺基、1，2-二甲基丁氧羰酰胺基、1-乙基丁氧羰酰胺基、2-乙基丁氧羰酰胺基、1-乙基丁氧羰酰胺基、1-乙基-2-甲基丙氧羰酰胺基。
为完成本发明的目的，优选的化合物包括但不限定于：
4-[2-(4-苯氧基苯胺)-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
4-[2-(3，5-双三氟甲基-苄胺)喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
4-[6-硝基-2-(4-苯氧基-苯胺基)-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
4-[[2-(3，5-双(三氟甲基)-苯胺)-6-硝基-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
4-[2-[(4-苯基)苯基氨基]-6-硝基喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
4-[2-(3，5-双三氟甲基-苄胺)-6-硝基喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
4-{2-[1-(4-叔丁基苯基)-哌啶-4-氨基]-6-硝基-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酯
4-{6-硝基-2-[1-(2，4，5-三氟甲氧基苯基)-哌啶-4-氨基]-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酯
4-[2-(1-呋喃-2-甲基-哌啶-4-氨基)6-硝基喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酯
4-[2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-6-硝基-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
4-[2-(1-环己基-哌啶-4-基氨基)-6-硝基-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
4-[2-(1-环戊基-哌啶-4-基氨基)-6-硝基-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
4-[2-(4-环己基甲基-哌嗪-1-基)-6-硝基-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
4-[2-(4-环己基-哌嗪-1-基)-6-硝基-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
4-[2-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-6-硝基-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
4-[2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-6-硝基-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
4-[2-(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-6-硝基-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
4-[6-硝基-2-[4-(2，4，5-三甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]--喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
4-{2-[4-(2-甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-6-硝基-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
4-[6-硝基-2-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
4-{2-[3-(4-氯苯基)-脲基]-6-硝基-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酯
4-{2-[3-(3-氯苯基)-脲基]-6-硝基-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酯
4-[2-(3-环己基-脲基)-6-硝基-喹唑啉-4-基氨基]苯甲酸甲酯
4-{2-(4-氟苯基)-脲基]-6-硝基-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酯
4-{2-[3-(3-氟苯基)-脲基]-6-硝基-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酯
4-{6-硝基-2-[3-(3-三氟甲基苯基)-脲基]-喹唑啉-4-基氨基}苯甲酸甲酯
4-{6-硝基-2-[3-(4三氟甲基-苯基)-脲基]-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酯
4-{2-(3，4-二氯苯基)-脲基]-6-硝基-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酯
4-[6-硝基-2-(3-甲苯基-脲基)-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
4-[6-硝基-2-(3-苯基乙基-脲基)-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
2-羟基-4-[6-硝基-2-(4-苯氧基苯胺)喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
4-{[2-(3，5-双三氟甲基苄胺)-6-硝基喹唑啉-4-氨基]-甲基}苯甲酸甲酯
4-[[2-(3，5-双(三氟甲基)-苯胺)-6-硝基-喹唑啉-4-氨基]甲基]苯甲酸甲酯
4-[[2-(联苯基-4-氨基)-6-硝基-喹唑啉-4-氨基]甲基]苯甲酸甲酯
4-{[6-硝基-2-(4-苯氧基苯胺)-喹唑啉-4-氨基]甲基}-苯甲酸甲酯
4-[6-硝基-4-(苯氧基苯胺)-喹唑啉-2-氨基]苯甲酸甲酯
2-羟基-4-[6-硝基-4-(4-苯氧基苯胺基)-喹唑啉-2-氨基]苯甲酸甲酯
4-[6-硝基-4-(4-苯氧基苯胺)-喹唑啉-2-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
4-[6-硝基-4-(4-苯氧基苯胺)-喹唑啉-2-氨基]-哌啶-1-甲酸甲酯
4-[6-硝基-4-(4-苯氧基苯胺)-喹唑啉-2-氨基]-哌啶-1乙酸乙酯
4-{[6-硝基-2-(4-苯氧基-苯胺)-喹唑啉-4-氨基]-哌啶-1-基}-甲酸甲酯
4-{[6-硝基-2-(4-苯氧基苯胺)-喹唑啉-4-氨基]-哌啶-1-基}乙酸乙酯
4-[6-硝基-2-(4-苯氧基-苯胺基)-喹唑啉-4-氨基]丁酸乙酯
4-[[2-(3，5-双(三氟甲基)-卞胺基)-6-硝基-喹唑啉-4-氨基]丁酸乙酯
3-[6-硝基-2-(4-苯氧基苯胺基)-喹唑啉-4-氨基]丙酸甲酯
3-[[2-(3，5-双(三氟甲基)-苄胺基)-6-硝基-喹唑啉-4-氨基]丙酸甲酯
2-[6-硝-2-(4-苯氧基苯胺基)-喹唑啉-4-氨基]乙酸甲酯
4-[6-氨基-2-(4-苯氧基苯胺)喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
4-[6-异丙基氨基-2-(4-苯氧基苯胺基)-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
4-[6-二甲氨基-2-(4-苯氧基苯胺基)-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
4-[6-乙酰氨基-2-(4-苯氧基苯胺基)-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
4-[6-甲磺酰基-2-(4-苯氧基苯胺基)-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
4-[6-甲氧羰酰胺基-2-(4-苯氧基苯胺基)-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
4-[6-乙酰氨基-2-(1-环戊基哌啶-4-氨基)-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
4-[6-甲磺酰氨基-2-(1-环戊基哌啶-4-氨基)-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
4-[6-二甲氨基-2-(1-环戊基哌啶-4-氨基)-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
4-[6-氯-2-(1-环戊基哌啶-4-氨基)喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
4-[6-氯-2-(1-环己基哌啶-4-基氨基)喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
4-[2-(4-苯氧基苯胺)喹唑啉-4-氨基]苯甲酸
4-[2-(3，5-双三氟甲基-苄胺)喹唑啉-4-氨基]苯甲酸
4-[2-[3，5-双(三氟甲基)苯胺]-6-硝基喹唑啉-4-氨基]苯甲酸
4-[6-硝基2-(4-苯氧基苯胺)喹唑啉-4-氨基]苯甲酸
4-{2-[1-(3，5-二甲氧基苄基)哌啶-4-氨基]-6-硝基-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸
4-{2-[1-(3，4-二甲氧基苄基)哌啶-4-基氨基]-6-硝基-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸
4-{2-[1-(4-叔丁基苄基)哌啶-4-氨基]-6-硝基-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸
4-{6-硝-2-[1-(2，4，5-三甲氧基苄基)哌啶-4-氨基]-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸
4-[2-(1-呋喃-2-基甲基哌啶-4-基氨基)-6-硝基喹唑啉-4-氨基]苯甲酸
4-{6-硝-2-[1-(3-三氟甲基苄基)哌啶-4-氨基]-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸
4-{6-硝-2-[1-(3，4，5-三甲氧基苄基)哌啶-4-基氨基]-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸
4-[6-硝-2-(1-噻吩基-2-基甲基哌啶-4-氨基)-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸
4-{6-硝-2-[1-(4-三氟甲基苄基)哌啶-4-氨基]-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸
4-[2-(1-环戊基哌啶-4-氨基)-6-硝基-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸
4-{6-硝基-2-[4-(3，4，5-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基]喹唑啉-4-氨基}苯甲酸
4-[2-(4-环戊基哌嗪-1-基)-6-硝基-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸
4-[2-(4-环己基哌嗪-1-基)-6-硝基-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸
4-[2-(4-环己基甲基哌嗪-1-基)-6-硝基-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸
4-[2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-6-硝基-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸
4-{6-硝基-2-[4-(2，4，5-三甲氧苄基)哌嗪-1-基]喹唑啉-4-氨基}苯甲酸
4-[2-(4-仲-丁基哌嗪-1-基)-6-硝基喹唑啉-4-氨基]苯甲酸
4-{2-[4-(2-甲基丁基)哌嗪-1-基]-6-硝基喹唑啉-4-氨基}苯甲酸
4-[6-氯-2-(1-环己基哌啶-4-氨基)喹唑啉-4-氨基]苯甲酸
4-[6-氯-2-(1-环戊基哌啶-4-氨基)喹唑啉-4-氨基]苯甲酸
4-[6-氨基-2-(4-苯氧基苯胺)喹唑啉-4-氨基]苯甲酸
4-[6-乙酰氨基-2-(4-苯氧基苯胺)喹唑啉-4-氨基]苯甲酸
{4-[6-硝基-2-(4-苯氧基苯胺)喹唑啉-4-氨基]哌啶-1-基}乙酸
{4-[6-硝基-4-(4-苯氧基苯胺)喹唑啉-2-氨基]哌啶-1-基}乙酸
4-[6-硝基-4-(4-苯氧基苯胺)喹唑啉-2-氨基]苯甲酸
4-{2-[3-(4-氯苯基)-脲基]-6-硝基-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酸
4-{2-[3-(3-氯苯基)-脲基]-6-硝基-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸
4-[2-(3-环己基-脲基)-6-硝基-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸
4-{6-硝基-2-[3-(4-三氟甲基苯基)-脲基]-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸
4-{6-硝基-2-[3-(3-三氟甲基苯基)-脲基]-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸
4-{2-(3-氟苯基)-脲基]-6-硝基-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酯
4-{2-(4-氟苯基)-脲基]-6-硝基-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸
118：4-{2-(3，4-二氯苯基)-脲基]-6-硝基-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸
4-[6-硝基-2-(3-甲苯基-脲基)-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
4-[6-硝基-2-(3-苯基乙基-脲基)-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸
4-[6-硝基-2-(4-苯氧基-苯胺基)-喹唑啉-4-氨基]丁酸
4-[[2-(3，5-双(三氟甲基)-苄胺)-6-硝基-喹唑啉-4-氨基]丁酸
3-[6-硝基-2-(4-苯氧基-苯胺)-喹唑啉-4-氨基]丙酸
3-[[2-(3，5-双(三氟甲基)-苄胺)-6-硝基-喹唑啉-4-氨基]丙酸
2-[6-硝基-2-(4-苯氧基苯胺基)-喹唑啉-4-氨基]乙酸
根据本发明还提供了制备本发明化合物的方法。
本发明所述化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)在碱的存在下，向2，4-二氯喹唑啉或6-取代-2，4-喹唑啉的4-位引入R2取代基；
(2)在酸的存在下或无催化剂的条件下，向喹唑啉环的2-位引入R3取代基，得到通式I所示化合物；
其中，对R1、R2、R3的限定如前所述。
当R2为N-取代哌啶类化合物时，先引入N1-Boc保护的4-氨基哌啶，脱除Boc保护基后，经衍生化反应，生成N-取代哌啶类化合物。
当R3取代基为N-取代哌啶或N-取代哌嗪类化合物时，首先引入N-Boc-4-NH2哌啶或N-Boc哌嗪，脱除保护基后，经多种类型反应衍生，得到R3取代基为N-取代哌啶或N-取代哌嗪类化合物。
当R3为N-取代脲或硫脲时，首先向喹唑啉环2-位引入氨基，然后与多种异氰酸酯或硫代异氰酸酯反应，得到R3为N-取代脲或硫脲类化合物。
另外，上述反应中的起始原料及中间体容易得到，各步反应可依据已报道的文献或对本领域熟练技术人员来说可以用有机合成中的常规方法很容易合成。通式I所述化合物可以溶剂化物或非溶剂化物的形式存在，利用不同的溶剂进行结晶可能得到不同的溶剂化物。通式I所述药学上可接受的盐包括不同酸加成盐，如下列无机酸或有机酸的酸加成盐：盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，三氟乙酸，枸杞酸，马来酸，酒石酸，富马酸，柠檬酸，乳酸。通式I所述药学上可接受的盐还包括不同碱金属盐(锂，钠，钾盐)，碱土金属盐(钙，镁盐)及铵盐，和能提供生理上可接受的阳离子的有机碱的盐，如甲胺，二甲胺，三甲胺，哌啶，吗啉及三(2-羟乙基)胺的盐。在本发明范围内的所有这些盐都可采用常规方法制备。
根据本发明，本发明化合物可以异构体的形式存在，而且通常所述的“本发明化合物”包括该化合物的异构体。本发明化合物可存在双键的顺反异构体，本发明 涉及顺式形式和反式形式以及这些形式的混合物，如果需要单一异物体可根据常规方法分离或通过立体选择合成制备。
本发明还提供了以本发明化合物作为活性成份的药物组合物，该组合物包括本发明中至少一种化合物和在药学上可接受的载体。所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂或各种微粒给药系统。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
这些制剂是按照本领域的技术人员所熟知的方法制备的。为制造片剂、胶囊剂、包衣剂所用的辅料是常规用的助剂，例如淀粉，明胶，阿拉伯胶，硅石，聚乙二醇，液体剂型所用的溶剂例如有水，乙醇，丙二醇，植物油类如玉米油，花生油，橄榄油等。含有本发明化合物的制剂中还可有其他助剂，例如表面活性剂，润滑剂，崩解剂，防腐剂，矫味剂，色素等。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、 糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.01-100mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它 的剂量。
本发明还涉及所述化合物用于制备抑制Pin1酶活性、预防或治疗肿瘤的药物中的应用。
本发明化合物可用口服方法或非肠胃道用药。口服用药可以是片剂、胶囊剂、包衣剂，非经肠用药剂型有注射剂和栓剂等。
在片剂、胶囊剂、包衣剂，注射剂或栓剂中含有本发明式I化合物的剂量是以单元剂型中存在的化合物量计算的。在单元剂型中本发明式I化合物一般含量为0.1-200mg，优选的单元剂型含有5-100mg。
具体实施方式
以下将结合实施例对发明作进一步说明，但并不限制本发明的范围。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或高分辨质谱(HRMS)来确定的。NMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。m.p.是以℃给出的熔点，温度未加校正。柱层析一般使用200～300目硅胶为载体。NMR测定是用INOVA-500，测定溶剂为CDCl3、DMSO-D6，内标为TMS，化学位移是以ppm作为单位给出。MS的测定用VG-ZAB-2F 200C质谱仪。
缩写：
TLC：薄层色谱；
CDCl3：氘代氯仿；
DMF：N，N-二甲基甲酰胺；
min：分钟；
h：小时。
实施例1：4-[2-(4-苯氧基苯胺)-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
(a)1H-喹唑啉-2，4-酮 邻氨基苯甲酸(0.5g，3.65mmol)，尿素(2.19g，36.46mmol)，150℃反应约6h，停止反应。降温到100℃，加水5mL，搅拌30min后过滤，依次用水3mL，甲醇3mL，石油醚洗涤。得到粗产品0.41g固体。将得到的固体(0.2g，1.46mmol)用氢氧化钠的水溶液热溶后，冰水浴下搅拌，用稀盐酸调pH≈6，在此温度下继续搅拌20min后，过滤得到白色固体0.188g，总收率：65.2％，m.p.＞300℃。
(b)2，4-二氯喹唑啉
将1H-喹唑啉-2，4-酮(0.5g，3.09mmol)，三氯氧磷4.3mL加至反应瓶中，搅拌0.5h后，加入N，N-二甲基苯胺1.6mL，回流反应约7h。减压蒸除过量的三氯氧磷，再用氯仿带出剩余的三氯氧磷，剩余物用乙酸乙酯溶解，用冷稀盐酸除去多余的N，N-二甲基苯胺，分去水相，有机相用饱和碳酸氢钠调节pH＝5～6，乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，依次用饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸镁干燥有机相，浓缩后柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚＝50/1)，得粗产品0.649g。将粗品用甲醇6mL重结晶得到0.489g黄色絮状固体。收率：79.6％。m.p.115.7-117.4℃。
HRMS(ESI)：m/z，calcd.for C8H4Cl2N2[M+H+]：198.9752found 198.9842。
(c)4-(2-氯-喹唑啉-4-氨基)苯甲酸甲酯
将2，4-二氯喹唑啉(0.10g，0.50mmol)，对氨基苯甲酸甲酯(0.083g，0.55mmol)，DIEA0.14mL加至反应瓶中，在异丙醇(2.5mL)，二氯甲烷(0.5mL)为溶剂下，室温下搅拌反应，室温反应45h，停止反应，过滤得到白色固体0.105g。收率：66.7％。m.p.216.5-219℃。
1H-NMR(acetone-d6，δppm)δ9.65(s，1H，NH)，8.49(d，J＝8.1Hz，1H)，8.07(q，J＝9.0Hz，4H，ArH)，7.91(t，J＝7.2Hz，1H，ArH)，7.77(d，J＝8.1HZ，1H，ArH)，7.65(t，J＝7.2Hz，1H，ArH)，3.88(s，3H，OCH3)。
(d)4-[2-(4-苯氧基苯胺)-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
取化合物4-(2-氯-喹唑啉-4-氨基)苯甲酸甲酯0.05g，加入到丙酮1.5mL和水2.5mL中，搅拌成混悬液，加入4-苯氧基苯胺0.047g，浓盐酸3滴，加热回流7.5h，停止反应，冷却至室温过滤。滤饼用丙酮0.5mL×2洗涤，得到土黄色固体0.069g，收率：93.6％。m.p.215.6-218.4℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.18(s，1H，NH)，10.55(s，1H，NH)，8.73(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.90-7.93(m，5H，ArH)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.55(t，J＝7.5Hz，1H， ArH)，7.39-7.47(m，4H，ArH)，7.18(t，J＝7.2Hz，1H，ArH)，7.02-7.05(m，4H，ArH)，3.82(s，3H，OCH3).
实施例2：4-[2-(3，5-双三氟甲基-苄胺)喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
4-(2-氯-6-硝基喹唑啉-4-基氨基)苯甲酸甲酯(0.2g，0.64mmol)，3，5-双三氟甲基苄胺(0.62g，2.55mmol)，在异丙醇中回流48.5h后，冷却至室温，过滤洗涤，得到标题化合物，为白色固体0.283g，收率：85.2％。m.p.184.4-186.6℃ 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.71(s，1H，NH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.58-8.05(m，9H，ArH)，7.34(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.19(t，J＝7.5Hz，1H，ArH)，4.70(d，J＝5.1HZ，2H，ArCH2)，3.82(s，3H，OCH3)。
实施例3 4-[6-硝基-2-(4-苯氧基-苯胺基)-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
(a)6-硝基喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
方法一：微波法
称取化合物2-氨基-5-硝基苯甲酸(1.5g，8.24mmol)于微波管中，加入尿素(2.23g，37.1mmol)，进行微波反应(功率：200W；温度：200℃)。反应10min，加入水30ml，过滤，滤饼用水洗30ml×3，干燥得黄色固体9.1g，收率：79.4％。m.p.≥300℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.24(d，J＝9Hz，1H，ArH)，8.36(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.7Hz，1H，ArH)，8.55(d，J＝2.7Hz，1H，ArH).
方法二：
称取2-氨基-5-硝基苯甲酸(10.0g，0.055mol)于反应瓶中，加入尿素(32.2g，0.54mol)，搅拌均匀，于150℃加热反应10h。冷却至100℃后，加入水50mL，过滤，虑饼用水洗50mL×3，干燥得黄色固体9.1g，收率：80.5％。
(b)2，4-二氯-6-硝基-喹唑啉
将6-硝基喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(0.782g，3.78mmol)，五氯化磷(4.111g，19.74mmol)，加至16mL三氯氧磷中，加热回流反应6.5h，后处理同实施例1(b)。得到白色固体0.585g，收率：63.5％，m.p.122.0-123.6℃。
1HNMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.18(d，J＝9.0Hz，1H)，8.76(dd，J1＝9.3Hz，J2＝2.1Hz，1H)，9.18(d，J＝1.8Hz，1H)。
(c)4-[(2-氯-6-硝基喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酸甲酯的合成：称取化合物2，4-二氯-6-硝基-喹唑啉(0.42g，1.72mmol)于反应瓶中，加入异丙醇10mL，二氯甲烷2mL，搅拌溶解，加入对氨基苯甲酸甲酯(0.285g，1.88mmol)和DIEA(0.344g，2.66mmol)，室温反应5h。过滤得黄色固体0.572g，收率：92.7％。m.p.279-283℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.98(s，1H，NH)，9.71(d，J＝2.4Hz，1H，ArH)，8.60(dd，J1＝9.3Hz，J2＝2.4Hz，1H，ArH)，8.02(q，J＝8.7Hz，4H，ArH)，7.91(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，3.86(s，3H，OCH3).HRMS(ESI)：m/z，calcd.for C16H12ClN4O4[M+H+]：359.0469.found359.0551.
(d)4-[6-硝基-2-(4-苯氧基-苯胺基)-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯按照实施例1中(d)所述方法，4-(2-氯-6-硝基-喹唑啉-4-氨基)-苯甲酸甲酯(0.456g，1.27mmol)，4-苯氧基苯胺(0.127g，2.06mmol)，浓盐酸24滴，回流反应10h，得到标题化合物，用乙醇重结晶，得到黄色固体0.562g，收率：87.1％。m.p.234-235.5℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.32(brs，1H，NH)，10.68(brs，1H，NH)，9.63(s，1H，ArH)，8.55(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.55-8.01(m，7H，ArH)，7.40(t，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.16(t，J＝7.5Hz，1H，ArH)，7.00-7.04(m，4H，ArH)，3.82(s，3H，OCH3)；HRMS(ESI)：m/z，calcd.for C28H22N5O5[M+H+]：508.1543，found 508.1602.
实施例4：4-[[2-(3，5-双(三氟甲基)-苯胺)-6-硝基-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
按照实施例1中(d)所述方法，4-(2-氯-6-硝基-喹唑啉-4-氨基)-苯甲酸甲酯(0.1g，0.28mmol)，3，5-双三氟甲基苯胺(0.1g，0.44mmol)，浓盐酸6滴，在丙酮和水的混合体系中，回流反应12h，得到标题化合物，为黄色固体0.139g，收率：90.2％。m.p.266.8-269.8℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.46(s，1H，NH)，10.26(s，1H，NH)，9.53(m，1H，ArH)，8.60(m，2H，ArH)，8.42(dd，J1＝9.3Hz，J2＝2.4Hz，1H，ArH)，8.07(m，2H，ArH)，7.96(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.60(s，1H，ArH)，7.56(d，J＝9.3Hz，1H，ArH)，3.85(s，3H，OCH3)。
实施例5：4-[2-[(4-苯基)苯基氨基]-6-硝基喹唑啉-4-基氨基]苯甲酸甲酯
按照实施例1中(d)所述方法，4-(2-氯-6-硝基-喹唑啉-4-氨基)-苯甲酸甲酯(0.15g，0.42mmol)，4-氨基联苯(0.116g，0.69mmol)，浓盐酸8滴，在丙酮和水的混合体系中，回流反应7.5h，得到标题化合物，为黄色固体0.163g，收率：79.1％。 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.20(brs，1H，NH)，10.62(brs，1H，NH)，9.62(s，1H，ArH)，8.54(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)，7.33-7.96(m，14H，ArH)，3.84(s，3H，OCH3)。
实施例6：4-[2-(3，5-双三氟甲基-苄胺)-6-硝基喹唑啉-4-基氨基]苯甲酸甲酯
按实施例2所述方法，将4-(2-氯-6-硝基喹唑啉-4-氨基)苯甲酸甲酯(0.28g，0.28mmol)，3，5-双三氟甲基苄胺(0.238g，0.98mmol)，在异丙醇中回流，得到标题化 合物，为黄色固体0.067g，收率：42.4％。m.p.249.5-251.9℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.45(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.79-8.37(m，9H，ArH)，7.38(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，4.76(m，2H，ArCH2)，4.12(s，3H，OCH3)。
实施例7：4-{6-硝基-2-[1-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-4-氨基]喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酯
(a)4-[4-(4-甲氧羰基-苯胺基)-6-硝基-喹唑啉-2-氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-(2-氯-6-硝基喹唑啉-4-氨基)苯甲酸甲酯(0.5g，1.39mmol)，加到异丙醇10mL中搅拌成混悬液，再加入N-BOC-4-氨基哌啶(0.706g，3.53mmol)，加热回流反应65h，过滤得到产品0.664g，收率：91.2％。m.p.243.5-245.1℃。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.81(brs，1H，NH)，8.37(d，J＝9.3Hz，1H ArH)，8.10(d，J＝8.1Hz，2H，ArH)，7.89(m，3H，ArH)，7.52(brs，0.6H，NH)，7.44(brs，0.4H，NH)，(m，1H，ArH)，7.26(s，1H，ArH)，5.43(brs，0.4H，NH)，5.28(brs，0.6H，NH)，4.12(m，3H，NCH and NCH2)，3.95(s，3H，OCH3)，2.97(t，J＝12.6Hz，2H，NCH2)，2.08(m，2H，CH2)，1.48(m，11H，CH2and C(CH3)3).
(b)4-{6-硝基-2-[1-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-4-氨基]喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酯
将4-[4-(4-甲氧羰基-苯胺基)-6-硝基-喹唑啉-2-氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.150g，0.287mmol)悬浮在3mL二氯甲烷中，在室温下加入TFA 0.9mL，反应1.5h，减压蒸除TFA，得到0.225g泡沫状固体，直接进行下一步反应。将0.225g固体中加入3mL二氯甲烷，加入间三氟甲基苯甲醛(0.2g，1.15mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)，于室温搅拌1h后，滴入DIEA(0.167g，1.29mmol)的二氯甲烷溶液(1.5mL)，再加入三乙酰氧基硼氢化钠0.243g，室温反应约3.5h，加水淬灭反应，用饱和碳酸氢钠调pH为7～8，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得到浅黄色固体0.156g，收率：93.64％。m.p.224.2～225.3℃。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.76(s，1H，ArH)，8.35(d，J＝9.3Hz，1H，ArH)，8.10(d，J＝7.8Hz，2H，ArH)，7.41-7.92(m，7H，ArH)，5.48(brs，0.6H，NH)，5.28(brs，0.4H，NH)，4.10(m，1H，NCH)，3.94(s，3H，OCH3)，3.60(s，2H，NCH2)，2.87(m，2H，NCH2)， 2.24(m，2H，NCH2)，2.05-2.09(m，2H，CH2)，1.61-1.69(m，2H，CH2)。
实施例8：4-{6-硝基-2-[1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-哌啶-4-氨基]喹唑啉-4-氨基}甲酸甲酯
按照实施例7中所述方法，4-[4-(4-甲氧羰基-苯胺基)-6-硝基喹唑啉-2-氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.250g，0.478mmol)，在TFA作用下脱BOC后，将脱BOC产品直接投入下一步反应，依次加入3，4，5-三甲氧基苯甲醛(0.375g，1.914mmol)，DIEA(0.371g，2.87mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(0.406g，1.914mmol)，得到标题化合物0.218g，黄色固体，收率：75.7％，m.p.162-164.7℃。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.75(s，1H，ArH)，8.36(d，J＝9.9Hz，1H，ArH)，8.10(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.86-7.95(m，2H，ArH)，7.51(d，0.6H，ArH)，7.39(d，0.4H，ArH)，7.26(s，1H，ArH)，6.59(s，2H，ArH)，5.45(brs，0.5H，NH)，5.29(brs，0.5H，NH)，4.10(m，1H，NCH)，3.94(s，3H，OCH3)，3.87(s，6H，OCH3)，3.84(s，3H，OCH3)，3.49(s，2H，NCH2)，2.88-2.92(m，2H，NCH2)，2.11-2.21(m，4H，CH2and NCH2)，1.69-1.62(m，2H，CH2)。HRMS(ESI)：m/z，calcd.for C31H35N6O7[M+H+]：603.25617，found603.2565(0.5398ppm)。
实施例9：4-[6-硝基-2-(1-噻吩-2-甲基-哌啶-4-氨基)喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酯
按照实施例7中所述方法，4-[4-(4-甲氧羰基-苯胺基)-6-硝基-喹唑啉-2-氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.250g，0.488mmol)，在TFA作用下脱BOC，将脱BOC产品直接投入下一步反应，依次加入2-噻吩甲醛(0.219g，1.95mmol)，DIEA(0.378g，2.93mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(0.414g，1.95mmol)，最后得到标题化合物，为亮黄色固体0.222g，收率：87.75％.m.p.204-205.9℃。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.74(s，1H，ArH)，8.37(dd，J＝9.6Hz，1H，ArH)，8.10(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.87-7.92(m，2H，ArH)，7.78(brs，0.5H，NH)，7.62(brs，0.5H，NH))，7.52(d，0.6H，ArH)，7.42(d，0.4H，ArH)，7.25(m，1H)，6.95-6.98(m，2H，thiophene)，5.42(brs，0.5H，NH)，5.24(brs，0.5H，NH)，4.10(m，1H，NCH)，3.94(s，3H，OCH3)，3.78(s，2H，NCH2)，2.94(m，2H，NCH2)，2.26(m，2H，NCH2)，2.08(m，2H，CH2)，1.62(m，2H，CH2)。
实施例10：4-{6-硝基-2-[1-(4-三氟甲基苯基)-哌啶-4-氨基]喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酯
按照实施例7中所述方法，4-[4-(4-甲氧羰基-苯胺基)-6-硝基喹唑啉-2-氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.280g，0.54mmol)，在TFA作用下脱BOC，将脱BOC产品直接投入下一步反应，依次加入4-三氟甲基苯甲醛(0.373g，2.14mmol)，DIEA(0.312g，2.41mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(0.454g，2.14mmol)，最后得标题化合物，为亮黄色固体0.295g，收率：94.9％.m.p.212.6-215.3℃。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.76(s，1H，ArH)，8.36(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，8.10(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.71-7.91(m，3H，ArH)，7.59(d，J＝7.8Hz，2H，ArH)，7.47(d，J＝7.8Hz，2H，ArH)，5.50(brs，0.5H，NH)，5.29(brs，0.5H，NH)，4.10(m，1H，NCH)，3.94(s，3H，OCH3)，3.60(s，2H，NCH2Ar)，2.86-2.89(m，2H，NCH2)，2.09-2.24(m，4H，CH2N and CH2)，1.64-1.61(m，2H，CH2)。
实施例11：4-{2-[1-(3，5-二甲氧基苯基)-哌啶-4-氨基]-6-硝基-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酯
按照实施例7中所述方法，4-[4-(4-甲氧羰基-苯胺基)-6-硝基-喹唑-2-氨基]哌啶 -1-羧酸叔丁酯(0.150g，0.287mmol)，在TFA作用下脱BOC，将脱BOC产品直接投入下一步反应，依次加入3，5-二甲氧基苯甲醛(0.143g，0.861mmol)，DIEA(0.167g，1.29mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(0.182g，0.861mmol)，得到标题化合物，为浅黄色固体0.17g，收率：86.3％.m.p.192-194℃。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.77(s，1H，ArH)，8.35(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，8.09(d，J＝8.1Hz，2H，ArH)，7.88-7.95(m，2H，ArH)，7.51(d，J＝9.3Hz，0.6H，ArH)，7.41(d，J＝9.3Hz，0.4H，ArH)，6.52(s，2H，ArH)，6.36(s，1H，ArH)，5.43(brs，0.5H，NH)，5.29(brs，0.5H，NH)，4.03-4.13(m，1H，NCH)，3.93(s，3H，OCH3)，3.79(s，6H，OCH3 andOCH3)，3.50(s，2H，NCH2Ar)，2.89-2.97(m，2H，NCH2)，2.04-2.21(m，4H，CH2N andCH2)，1.65-1.61(m，2H，CH2)。
实施例12：4-{2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-哌啶-4-氨基]-6-硝基-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酯
按照实施例7中所述方法，4-[4-(4-甲氧羰基-苯胺基)-6-硝基-喹唑啉-2-氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.28g，0.536mmol)，在TFA作用下脱BOC后，将脱BOC产品直接投入下一步反应，依次加入3，4-二甲氧基苯甲醛(0.356g，2.14mmol)，DIEA(0.312g，2.41mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(0.454g，2.14mmol)，最后得到标题化合物，为黄色固体0.186g，收率：60.6％.m.p.242.3-243.8℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.73(s，1H，ArH)，8.36(dd，J1＝9.3Hz，J2＝1.8Hz，1H，ArH)，8.11(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.86-7.92(m，2H，ArH)，7.80(brs，0.5H，NH)，7.63(brs，0.5H，NH)，7.52(d，J＝8.7Hz，0.6H，ArH)，7.42(d，J＝8.7Hz，0.4H，ArH)，7.26(s，1H，ArH)，6.81-6.92(m，2H，ArH)，5.41(brs，0.5H，NH)，5.25(brs，0.5H，NH)，4.08-4.13(m，1H，NCH)，3.94(s，3H，OCH3)，3.90(s，3H，OCH3)，3.87(s，3H，OCH3)，3.50(s，2H，NCH2Ar)，2.87-2.96(m，2H，NCH2)，2.05-2.34(m，4H，CH2N and CH2)，1.64(m，2H，CH2)。
实施例13：4-{2-[1-(4-叔丁基苯基)-哌啶-4-氨基]-6-硝基-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲 酯
按照实施例7中所述方法，4-[4-(4-甲氧羰基-苯胺基)-6-硝基-喹唑啉-2-氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.15g，0.287mmol)，在TFA作用下脱BOC，将脱BOC产品直接投入下一步反应，依次加入4-叔丁基苯甲醛(0.186g，1.15mmol)，DIEA(0.167g，21.29mmol)，三醋乙酰氧基硼氢化钠(0.243g，1.15mmol)，最后得到标题化合物为亮黄色固体0.136g，收率：83.44％。m.p.254.5-256.7℃。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.73(s，1H，ArH)，8.36(dd，J1＝9.6Hz，J2＝2.1Hz，1H，ArH)，8.10(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.93(d，J＝7.5Hz，1H，ArH)，7.85(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.65(brs，1H，NH)，7.50(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，7.35(d，J＝8.1Hz，2H，ArH)，7.27(d，J＝5.7Hz，2H，ArH)，5.40(brs，0.5H，NH)，5.32(brs，0.5H，NH)，4.10(m，1H，NCH)，3.94(s，3H，OCH3)，3.53(s，2H，NCH2Ar)，2.89-2.92(m，2H，NCH2)，2.04-2.21(m，4H，CH2N and CH2)，1.61-1.64(m，2H，CH2)，1.25(s，9H，C(CH3)3)。
实施例14：4-{6-硝基-2-[1-(2，4，5-三氟甲氧基苯基)-哌啶-4-氨基]-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酯
按照实施例7中所述方法，4-[4-(4-甲氧羰基-苯胺基)-6-硝基-喹唑啉-2-氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.15g，0.287mmol)，在TFA作用下脱BOC后，将脱BOC产品直接投入下一步反应，依次加入2，4，5-三甲氧基苯甲醛(0.225g，1.15mmol)，DIEA(0.30g，2.32mmol)，三醋酸硼氢化钠(0.243g，1.15mmol)，最后得到标题化合物，为黄色固体0.169g，收率：97.7％。m.p.184.9-186.8℃。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.79(s，1H，ArH)，8.34(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，8.08(d，J＝8.1Hz，2H，ArH)，7.85-7.96(m，2H，ArH)，7.50(d，J＝8.4Hz，0.6H，NH)，7.40(d，J＝8.7Hz，0.4H，NH)，6.98(s，1H，ArH)，6.53(s，1H，ArH)，5.46(brs，0.5H，NH)，5.33(brs，0.5H，NH)，4.10(m，1H，NCH)，3.93(s，3H，OCH3)，3.89(s，3H，OCH3)，3.85(s，3H，OCH3)，3.82(s，3H，OCH3)，3.58(s，2H，NCH2)，2.95(m，2H，NCH2)，2.08-2.30(m，4H，CH2N and CH2)，1.67(m，2H，CH2)。
实施例15：4-[2-(1-呋喃-2-甲基-哌啶-4-氨基)6-硝基喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酯
按照实施例7中所述方法，4-[4-(4-甲氧羰基-苯胺基)-6-硝基-喹唑啉-2-氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.30g，0.57mmol)，在TFA作用下脱BOC，将脱BOC产品直接投入下一步反应，依次加入2-呋喃甲醛(0.221g，2.3mmol)，DIEA(0.334g，2.58mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(0.487g，2.3mmol)，最后得到标题化合物，为黄色固体0.156g，收率：54.2％。m.p.107.3-109℃。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.76(s，1H，ArH)，8.35(d，J＝9.3Hz，1H，ArH)，8.11(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.86-7.93(m，2H，ArH)，7.61-7.66(brs，0.5H)，7.50(brs，0.5H)，7.42(m，2H)，6.35(t，J＝2.7Hz，1H，furan)，6.25(d，J＝2.7Hz，1H，furan)，6.04(brs，0.5H，NH)，5.25(brs，0.5H，NH)，4.04-4.13(m，1H，NCH)，3.96(s，3H，OCH3)，3.63(s，2H，NCH2)，2.93-2.97(m，2H，NCH2)，2.05-2.29(m，4H，CH2N and CH2)，1.67-1.69(m，2H，CH2)。HRMS(ESI)：m/z，calcd.for C26H27N6O5[M+H+]：503.20374，found503.2035(-0.4863ppm)。
实施例16：4-[2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-6-硝基-喹唑啉-4-基氨基]苯甲酸甲酯
按照实施例7中所述方法，4-[4-(4-甲氧羰基-苯胺基)-6-硝基-喹唑啉-2-氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.15g，，0.287mmol)，在TFA作用下脱BOC，将脱BOC产品直接投入下一步反应，依次加入丙酮5mL，DIEA(0.185g，1.435mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(0.182g，0.861mmol)，得到标题化合物，黄色固体0.096g，产率：78.9％。m.p.175.7～178.5℃。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：10.48(brs，0.3H，NH)，10.24(brs，0.7H，NH)，9.75(brs，1H，NH)，9.49(s，1H，ArH)，8.34(dd，J1＝9.3Hz，J2＝2.4Hz，1H，ArH)，8.22(d， J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.97-8.08(m，3H，ArH)，7.35-7.44(m，1H，ArH)，4.18(m，1H，NCH)，4.10(m，1H，NCH)，3.86(s，3H，OCH3)，3.04-3.45(m，4H，N(CH2)2)，2.18-2.22(m，2H，CH2)，1.90-1.94(m，2H，CH2)，1.29(d，J＝6.3Hz，CH(CH)3)HRMS(ESI)：m/z，calcd.for C24H29N6O4[M+H+]：465.2250，found 465.2264。
实施例17：4-[2-(1-环己基-哌啶-4-基氨基)-6-硝基-喹唑啉-4-基氨基]苯甲酸甲酯
按照实施例7中所述方法，4-[4-(4-甲氧羰基-苯胺基)-6-硝基-喹唑啉-2-氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.05g，0.096mmol)，在TFA作用下脱BOC，将脱BOC产品直接投入下一步反应，依次加入环己酮2mL，DIEA(0.062g，0.48mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(0.061g，0.288mmol)，得到标题化合物，黄色固体0.04g，收率：82.8％。m.p.219.5-221.6℃。
HRMS(ESI)：m/z，calcd.for C27H33N6O4[M+H+]：505.2563，found 505.2568
实施例18：4-[2-(1-环戊基-哌啶-4-基氨基)-6-硝基-喹唑啉-4-基氨基]苯甲酸甲酯
按照实施例7中所述方法，4-[4-(4-甲氧羰基-苯胺基)-6-硝基-喹唑啉-2-氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.05g，0.096mmol)，在TFA作用下脱BOC，将脱BOC产品直接投入下一步反应，依次加入环戊酮2mL，DIEA(0.062g，0.48mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(0.061g，0.288mmol)，得到标题化合物，黄色固体0.047g，产率：100％。m.p.159-161℃。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：10.31(s，0.4H，NH)，10.15(s，0.6H，NH)，9.43(s，1H，ArH)，8.27(dd，J1＝10.8Hz，J2＝1.5Hz，1H，ArH)，8.18(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)，8.08(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.96(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.78(brs，0.4H，NH)，7.62(brs，0.6H，NH)，7.38(d，J＝9.6Hz，0.6H，ArH)，7.28(d，J＝9.3Hz，0.4H，ArH)，3.99(m， 1H，NCH)，3.84(s，3H，OCH3)，3.33-3.48(m，3H，NCH and NCH2)，3.07(s，2H，NCH2)，1.97-1.35(m，12H，CH2)；HRMS(ESI)：m/z，calcd.for C26H31N6O4[M+H+]：491.2401，found 491.2397(-0.8758ppm)。
实施例19：4-[2-(4-环己基甲基-哌嗪-1-基)-6-硝基-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
(a)4-[4-(4-甲氧羰基-苯胺基)-6-硝基-喹唑啉-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-(2-氯-6-硝基喹唑啉-4-氨基)苯甲酸甲酯(0.122g，0.5mmol)加至反应瓶中，加入异丙醇6mL，搅拌均匀后加入N-BOC哌嗪(0.279g，1.5mmol)，回流反应1h，停止反应。洗涤至N-BOC-4-哌嗪在茚三酮下不显色为止，得到0.154g橘黄色固体，收率：60.6％，m.p.235.6-236.1
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.84(s，1H，NH)，8.35-8.31(dd，J1＝9Hz，J2＝2.1Hz，1H，ArH)，8.12(s，1H，ArH)，8.08(d，J＝5.1Hz，2H，ArH)，7.83(d，J＝8.4HZ，2H，ArH)，7.46(d，J＝9.3HZ，1H，ArH)，3.94(s，7H，OCH3and N(CH2)2)，3.53-3.56(s，4H，N(CH2)2)，1.49(s，9H，C(CH3)3)。HRMS(ESI)：m/z，calcd.for C25H29N6O6[M+H+]：509.2143，found 509.2139(-0.8041ppm)
(b)4-[2-(4-环己基甲基-哌嗪-1-基)-6-硝基-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
将4-[4-(4-甲氧羰基-苯胺基)-6-硝基-喹唑啉-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.051g，0.1mmol)加至反应瓶中，加入二氯甲烷2mL，滴入三氟乙酸(0.342g，3mmol)室温下反应1h，减压蒸出三氟乙酸，得到0.066g黄色固体，依次加入2mL DCM，DIEA(0.019g0.15mmol)，环己基甲醛0.5mL，室温反应0.5h，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.064g，0.3mmol)继续反应1h，加水淬灭反应，饱和碳酸氢钠调pH＝6～7，用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩柱层析得到0.027g，收率：53.4％，m.p.236.4-245℃。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.73-8.72(d，J＝1.8Hz，1H，NH)，8.33(dd，J1＝9.3Hz，J2＝2.1Hz，1H，ArH)，8.11(d，J＝9Hz，2H，ArH)，7.82(d，J＝9Hz，2H，ArH)，7.71(s，1H，ArH)，7.46(d，J＝9.3Hz，1H，ArH)，3.97(s，4H，N(CH2)2)，3.93(s，3H，OCH3)，2.48(s，4H，CH2NCH2)，2.17(d，J＝6.6Hz，2H，NCH2)，1.25-1.82(m，11H，CH2 and CH)。HRMS(ESI)：m/z，calcd.forC27H33N6O4[M+H+]：505.2563found 505.2565(0.3385ppm).
实施例20：4-[2-(4-环己基-哌嗪-1-基)-6-硝基-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
按实施例19(b)所述方法，4-[4-(4-甲氧羰基-苯胺基)-6-硝基-喹唑啉-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯，(0.051g，0.1mmol)，在TFA作用下脱BOC，将脱BOC产品直接投入下一步反应，依次加入环己酮0.5mL，DIEA(0.036g，0.48mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(0.064g，0.3mmol)，得到标题化合物，黄色固体0.054g，收率：110％，m.p.242.5-243.6℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.39(s，1H，NH)，9.44(s，1H，ArH)，8.31(d，J＝10.2Hz，1H，ArH)，8.01(d，J＝9.0Hz，2H，ArH)，7.95(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.41(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)3.61-3.85(s，7H，OCH3and CH2NCH2)，3.31-3.38(s，5H，CH2NCH2 and NCH)，1.76-1.88(m，4H，2CH2)，1.56-1.59(m，2H，CH2)，1.14-1.33(m，4H，CH2)。HRMS(ESI)：m/z，calcd.forC26H31N6O4[M+H+]：491.2406，found491.2411(0.8573ppm)。
实施例21：4-[2-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-6-硝基-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
按实施例19(b)所述方法，4-[4-(4-甲氧羰基-苯胺基)-6-硝基-喹唑啉-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.356g，0.7mmol)，在TFA作用下脱BOC，将脱BOC产品直接投入下一步反应，依次加入环戊酮2mL，DIEA(0.226g，1.75mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(0.445g，2.1mmol)， 得到标题化合物，黄色固体0.299g，收率：89.5％。m.p.308.6-309.3℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.34(s，1H，NH)，9.42(s，1H，ArH)，8.30(dd，J1＝9.3Hz，J2＝2.1Hz，1H，ArH)，7.80(d，J＝9.0Hz，2H，ArH)，7.95(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.38(d，J＝9.3Hz，1H，ArH)，4.10(m，1H，NCH)，3.84(s，7H，OCH3andN(CH2)2)，1.35-2.07(m，12H，CH2NCH2and(CH2)4)。HRMS(ESI)：m/z，calcd.forC25H29N6O4[M+H+]：477.2250 found 477.2251(0.1492ppm)。
实施例22：4-[2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-6-硝基-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
按实施例19(b)所述方法，4-[4-(4-甲氧羰基-苯胺基)-6-硝基-喹唑啉-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.254g，0.5mmol)，在TFA作用下脱BOC，将脱BOC产品直接投入下一步反应，依次加入丙酮10mL，DIEA(0.318g，1.5mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(0.162g，1.25mmol)，
得到标题化合物，黄色固体0.156g，收率：69.3％。m.p.278.9-280.3℃。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：10.49(s，1H，NH)，9.48(s，1H，ArH)，8.35(d，J＝8.4HZ，1H，ArH)，8.03(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.95(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.45(d，J＝9.3Hz，1H，ArH)，4.81(m，2H，NCH2)，3.85(s，3H，OCH3)，3.31-3.49(m，4H，CH2NCH2)，3.04-3.14(m，3H，CH2N andNCH)，1.22(d，J＝7.8Hz，6H，CH(CH3)2)。HRMS(ESI)：m/z，calcd.for C23H27N6O4[M+H+]：451.2208；found 451.2116(6.1387ppm)。
实施例23：4-[2-(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-6-硝基-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
按实施例19(b)所述方法，4-[4-(4-甲氧羰基-苯胺基)-6-硝基-喹唑啉-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.509g，1mmol)，在TFA作用下脱BOC，将脱BOC产品直接投入下一步反应，依次加入2-丁酮10mL，DIEA(0.323g，2.5mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(0.636g，3mmol)，得到标题化合物，黄色固体0.21g，收率：45.2％。m.p.217.4-219.6℃。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.74(s，1H，NH)，8.33(dd，J1＝9Hz，J2＝2.1Hz，1H，NH)，8.11(d，J＝9Hz，2H，ArH)，7.82(d，J＝9HZ，2H，ArH)，7.76(s，1H，ArH)，7.45(d，J＝9.3HZ，1H，ArH)，3.99(s，4H，N(CH2)2)，3.93(s，3H，OCH3)，2.63(m，5H，N(CH2)2and NCH)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H，CH3)，0.83-0.99(m，5H，CH2CH3)。HRMS(ESI)：m/z，calcd.for C24H29N6O4[M+H+]：465.2244；found 465.2273(6.0611ppm).
实施例24：4-[6-硝基-2-[4-(2，4，5-三甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]--喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
按实施例19(b)所述方法，4-[4-(4-甲氧羰基-苯胺基)-6-硝基-喹唑啉-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.051g，0.1mmol)，在TFA作用下脱BOC，将脱BOC产品直接投入下一步反应，依次加入2，4，5-三甲氧基苯甲醛(0.059g，0.3mmol)，DIEA(0.052g，0.4mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(0.064g，0.3mmol)，得到标题化合物，黄色固体0.034g，收率：57.6％.m.p.246.8-248.7℃。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.82(s，1H，NH)，8.36-8.32(dd，J1＝9Hz，J2＝2.1Hz，1H，ArH)，8.08(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.94(s，1H，ArH)，7.80(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.45(d，J＝9Hz，1H，ArH)，7.07(s，1H，ArH)，6.53(s，1H，ArH)，3.63-4.09(m，18H，OCH3 and OCH3 andOCH3 and OCH3 and ArCH2 and N(CH2)2)，2.70(m，4H，N(CH2)2)。HRMS(ESI)：m/z，calcd.forC30H33N6O7[M+H+]：589.2410；found589.2404(-1.1418ppm)。
实施例25：4-{2-[4-(2-甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-6-硝基-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
按实施例19(b)所述方法，4-[4-(4-甲氧羰基-苯胺基)-6-硝基-喹唑啉-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.051g，0.1mmol)，在TFA作用下脱BOC后，将脱BOC产品直接投入下一步反应，依次加入(L)-2-甲基丁醛1mL，DIEA(0.026g，0.2mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(0.064g，0.3mmol)，得到标题化合物，黄色固体0.036g，收率：75％。m.p.196.3-198℃。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.72(s，1H，ArH)，8.33(dd，J1＝9Hz，J2＝2.1Hz，1H，ArH)，8.11(d，J＝9Hz，2H，ArH)，7.81(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.69(s，1H，ArH)，7.46(d，J＝9.3Hz，1H，ArH)，3.97(s，4H，N(CH2)2)，3.93(s，3H，OCH3)，2.49(m，4H，N(CH2)2)，2.02-2.20(m，3H，NCH2and CH)，0.85-0.93(m，8H，CH3 and CH3 andCH2)。HRMS(ESI)：m/z，calcd.forC25H31N6O4[M+H+]：479.2406；found 479.2373(-7.0504ppm)。
实施例26：4-[6-硝基-2-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
按实施例19(b)所述方法，4-[4-(4-甲氧羰基-苯胺基)-6-硝基-喹唑啉-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.051g，0.1mmol)，在TFA作用下脱BOC后，将脱BOC产品直接投入下一步反应，依次加入3，4，5-三甲氧基苯甲醛(0.059g，0.3mmol)，DIEA(0.045g，0.35mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(0.064g，0.3mmol)，得到标题化合物，黄色固体0.052g，收率：88.1％。m.p.295.7-297℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.75(s，1H，NH)，8.35(d，J＝9.6Hz，1H，NH)，8.10(d，J＝8.1Hz，2H，ArH)，7.82(d，J＝8.1Hz，2H，ArH)，7.73(s，1H，ArH)，7.47(d，J＝9.6Hz，1H，ArH)，6.62(s，2H，ArH)，4.01(s，2H，NCH2)，3.93(s，3H，OCH3)，3.88(s，6H，OCH3and OCH3)，3.86(s，3H，OCH3)，3.52(s，2H，NCH2)，2.56(s，4H，N(CH2)2)，1.62 (m，2H，NCH2)。HRMS(ESI)：m/z，calcd.for C30H33N6O7[M+H+]：589.2410；found589.2404(-1.1418ppm)。
实施例27：4-{2-[3-(4-氯苯基)-脲基]-6-硝基-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酯
(a)4-(2-氨基-6-硝基-喹唑啉-4-基氨基)苯甲酸甲酯(zln-1107)
将4-(2-氯-6-硝基-喹唑啉-4-氨基)-苯甲酸甲酯(0.54g，1.5mmol)，加至微波管中，加入新制备氨气的饱和乙醇溶液，在微波下反应(功率：50W，温度：90℃)，反应135min，过滤，洗涤滤饼，得到黄色固体0.501g，收率：98.2％，m.p.295.2-295.7℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：10.19(s，1H，ArNH)，9.45(d，J＝2.1Hz，1H，ArH)，8.30(dd，J1＝9.3Hz，J2＝2.4Hz，1H，ArH)，8.18(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.96(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.34(d，J＝9.6Hz，1H，ArH)，7.18(s，2H，ArNH2)，3.84(s，3H，OCH3)
(b)4-{2-[3-(4-氯苯基)-脲基]-6-硝基-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酯
4-(2-氨基-6-硝基-喹唑啉-4-氨基)苯甲酸甲酯(0.034g，0.1mmol)，4-氯苯基异氰酸酯(0.046g，0.3mmol)加入至1，4-二氧六环中，微波下反应(功率：150W，温度：120℃)，反应15min，得到标题化合物，黄色固体0.036g，收率：73.5％。m.p.251.4-253.2℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：12.04(s，1H，ArNH)，10.64(s，1H，ArNH)，10.45(s，1H，ArNH)，9.67(s，1H，ArH)，8.51(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，8.32(d，J＝8.1Hz，2H，ArH)，7.96(d，J＝8.1Hz，3H，ArH)，7.63(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.36(d，J＝7.8Hz，2H，ArH)，3.86(s，3H，OCH3)。
实施例28：4-{2-[3-(3-氯苯基)-脲基]-6-硝基-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酯
按实施例27(b)所述方法，4-(2-氨基-6-硝基-喹唑啉-4-氨基)苯甲酸甲酯(0.034g，0.1mmol)，3-氯苯基异氰酸酯(0.046g，0.3mmol)于1，4-二氧六环中进行微波反应，得到标题化合物，黄色固体0.032g，收率：65.3％，m.p.262-263.5℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：12.03(s，1H，ArNH)，10.55(s，1H，ArNH)，10.40(s，1H，ArNH)，9.58(s，1H，ArH)，8.46(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，8.25(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.92(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.88(s，1H，ArH)，7.72(s，1H，ArH)，7.41(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.30(t，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.10(d，J＝7.5Hz，1H，ArH)，3.84(s，3H，OCH3)。
实施例29：4-[2-(3-环己基-脲基)-6-硝基-喹唑啉-4-基氨基]苯甲酸甲酯
按实施例27(b)所述方法，4-(2-氨基-6-硝基-喹唑啉-4-氨基)苯甲酸甲酯(0.035g，0.1mmol)，3-氯苯基异氰酸酯(0.038g，0.3mmol)于1，4-二氧六环中进行微波反应，得到标题化合物，黄色固体0.035g，收率：76.1％，m.p.272.3-274.5℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：10.55(s，1H，ArNH)，9.94(s，1H，ArNH)，，9.63(d，J＝2.4Hz，1H，ArH)，9.45(d，J＝9.3Hz，1H，CONH)，8.50(dd，J1＝9.3Hz，J2＝2.4Hz，1H，ArH)，8.27(d，J＝9.0Hz，2H，ArH)，7.99(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.67(d，J＝9.6Hz，1H，ArH)，3.85(s，3H，OCH3)，3.65(m，1H，NCH)，1.82(m，2H，CH2)，1.65(m，2H，CH2)，1.22-1.57(m，6H，(CH2)3).
实施例30：4-{2-(4-氟苯基)-脲基]-6-硝基-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酯
按实施例27(b)所述方法，4-(2-氨基-6-硝基-喹唑啉-4-氨基)苯甲酸甲酯(0.034g，0.1mmol)，4-三氟甲基苯基异氰酸酯(0.041g，0.3mmol)于1，4-二氧六环中进行微波反应，得到标题化合物，为黄色固体0.038g，收率：79.7％，m.p. 233.8-235.1℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：11.91(s，1H，ArNH)，10.58(s，1H，ArNH)，10.37(s，1H，ArNH)，9.62(d，J＝2.1Hz，1H，ArH)，8.48(dd，J1＝9.3Hz，J2＝2.1Hz，1H，ArH)，8.30(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.91-7.96(m，3H，ArH)，7.58-7.63(m，2H，ArH)，7.15(t，J＝9Hz，2H，ArH)，3.85(s，3H，OCH3)。
实施例31：4-{2-[3-(3-氟苯基)-脲基]-6-硝基-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酯
按实施例27(b)所述方法，4-(2-氨基-6-硝基-喹唑啉-4-基氨基)苯甲酸甲酯(0.034g，0.1mmol)，3-氟苯基异氰酸酯(0.041g，0.3mmol)于1，4-二氧六环中进行微波反应，得到标题化合物，为黄色固体0.026g，收率：54.6％，m.p.241.9-243.1℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：12.05(s，1H，ArNH)，10.53(s，1H，ArNH)，10.39(s，1H，ArNH)，9.59(d，J＝2.1Hz，1H，Ar)，8.44(dd，J1＝9Hz，J2＝1.8Hz，1H，ArH)，8.27(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.89-7.94(m，3H，ArH)，7.53(d，J＝11.4Hz，1H，ArH)，7.26-7.33(m，2H，ArH)，6.86(t，J＝8.4Hz，1H，ArH)，3.84(s，3H，OCH3)。
实施例32：4-{6-硝基-2-[3-(3-三氟甲基苯基)-脲基]-喹唑啉-4-基氨基}苯甲酸甲酯
按实施例27(b)所述方法，4-(2-氨基-6-硝基-喹唑啉-4-氨基)苯甲酸甲酯(0.034g，0.1mmol)，4-三氟甲基苯基异氰酸酯(0.056g，0.3mmol)于1，4-二氧六环中进行微波反应，得到标题化合物，黄色固体0.037g，收率：70.2％，m.p.275.1-275.5℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：12.14(s，1H，ArNH)，10.55(s，1H，ArNH)，10.45(s，1H，ArNH)，9.60(d，J＝2.1Hz，1H，ArH)，8.46(dd，J1＝9Hz，J2＝2.1Hz，1H，ArH)，8.26(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，8.10(s，1H，ArH)，7.92(d，J＝8.7Hz，3H，ArH)，7.67(d，J ＝8.7Hz，1H，ArH)，7.53(t，J＝7.5Hz，1H，ArH)，7.38(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，3.84(s，3H，OCH3)。
实施例33：4-{6-硝基-2-[3-(4三氟甲基-苯基)-脲基]-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酯
按实施例27(b)所述方法，4-(2-氨基-6-硝基-喹唑啉-4-氨基)苯甲酸甲酯(0.034g，0.1mmol)，4-三氟甲基苯基异氰酸酯(0.041g，0.3mmol)于1，4-二氧六环中进行微波反应，得到标题化合物，黄色固体0.026g，收率：54.6％，m.p.241.9-243.1℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：12.22(s，1H，ArNH)，10.60(s，1H，ArNH)，10.50(s，1H，ArNH)，9.62(d，J＝2.1Hz，1H，ArH)，8.49(dd，J1＝9Hz，J2＝2.1Hz，1H，ArH)，8.28(d，J＝9Hz，2H，ArH)，7.91-7.96(m，3H，ArH)，7.75(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)，7.30(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，3.84(s，3H，OCH3)。
实施例34：4-{2-(3，4-二氯苯基)-脲基]-6-硝基-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酯
按实施例27(b)所述方法，4-(2-氨基-6-硝基-喹唑啉-4-氨基)苯甲酸甲酯(0.034g，0.1mmol)，3，4-二氯苯基异氰酸酯(0.056g，0.3mmol)于1，4-二氧六环中进行微波反应，得到标题化合物，黄色固体0.028g，收率：52.8％，m.p.272.8-274.7℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：12.07(s，1H，ArNH)，10.57(s，1H，ArNH)，10.48(s，1H，ArNH)，9.60(d，J＝2.1Hz，1H，ArH)，8.46(dd，J1＝9Hz，J2＝2.1Hz，1H，ArH)，8.25(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.88-7.96(m，4H，ArH)，7.51(s，2H，ArH)，3.84(s，3H，OCH3)。
实施例35：4-[6-硝基-2-(3-甲苯基-脲基)-喹唑啉-4-基氨基]苯甲酸甲酯
按实施例27(b)所述方法，4-(2-氨基-6-硝基-喹唑啉-4-氨基)苯甲酸甲酯(0.034g，0.1mmol)，间甲苯基异氰酸酯(0.067g，0.5mmol，于1，4-二氧六环中进行微波反应，得到标题化合物，为黄色固体0.033g，收率：70.2％，m.p.223.4-224.7℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：11.84(s，1H，ArNH)，10.59(s，1H，ArNH)，10.32(s，1H，ArNH)，9.63(d，J＝2.1Hz，1H，ArH)，8.49(dd，J1＝9Hz，J2＝1.8Hz，1H，ArH)，8.28(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.89-7.97(m，3H，ArH)，7.38(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.34(s，1H，ArH)，7.19(t，J＝8.1Hz，1H，ArH)，6.88(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，3.85(s，3H，OCH3)，1.98(s，3H，CH3)。
实施例36：4-[6-硝基-2-(3-苯基乙基-脲基)-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
按实施例27(b)所述方法，4-(2-氨基-6-硝基-喹唑啉-4-氨基)苯甲酸甲酯(0.034g，0.1mmol)，3，4-二氟苯基异氰酸酯(0.074g，0.5mmol)于1，4-二氧六环中进行微波反应，得到标题化合物，黄色固体0.039g，收率：80.1％，m.p.274.8-276.9℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：10.51(s，1H，ArNH)，9.97(s，1H，ArNH)，9.60-9.59(d，J＝2.1Hz，1H，ArNH)，9.44(t，J＝6Hz，1H，CONH)8.46(dd，J1＝9Hz，J2＝2.1Hz，1H，ArH)，8.27(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.96(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.45(d，J＝9.3Hz，1H，ArH)，7.23-7.34(m，5H，ArH)，3.84(s，3H，OCH3)，3.49-3.55(m，2H，CH2)，2.79-2.84(t，J＝6.9Hz，2H，CH2)
实施例37：2-羟基-4-[6-硝基-2-(4-苯氧基苯胺)喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
(a)4-(2-氯-6-硝基喹唑啉-4-氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯
将2，4-二氯-6-硝基喹唑啉(0.110g，0.45mmol)加入反应瓶中，加入异丙醇8mL，搅拌成混悬状，加入4-氨基-2羟基苯甲酸甲酯(0.087g，0.52mmol)和DIEA(0.105g，0.81mmol)。室温反11h，停止搅拌，加入二氯甲烷15mL，反应液变澄清，加入硅胶，浓缩柱层析[v/v＝20∶1/4∶1(石油醚/乙酸乙酯)]得黄色固体0.062g，收率36.9％，m.p.243.9-247.0℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.83(s，1H，OH)，10.66(s，1H，NH)，9.70(d，J＝2.1Hz，1H，ArH)，8.60(dd，J1＝9.3Hz，J2＝2.1Hz，1H，ArH)，7.92(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，7.85(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，7.68(d，J＝1.8Hz，1H，ArH)，7.42(dd，J1＝9.3Hz，J2＝2.1Hz，1H，ArH)，3.90(s，3H，OCH3)。
(b)2-羟基-4-[6-硝基-2-(4-苯氧基苯胺)喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
按照实施例1中(d)所述方法，4-(2-氯-6-硝基-喹唑啉-4-氨基)-2-羟基-苯甲酸甲酯(0.14g，0.34mmol)，4-苯氧基苯胺(0.101g，0.545mmol)，浓盐酸(0.204g，2.04mmol)，在丙酮和水的体系中，回流反应32.5h，得到标题化合物，黄色固体0.168g，收率：94.4％，m.p.251.7-253.3℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：，9.60(s，1H，ArH)，8.52(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.36-7.76(m，8H，ArH)，7.14(t，J＝7.2Hz，1H，ArH)，7.02(t，J＝6.9Hz，4H，ArH)，3.87(s，3H，OCH3)。HRMS(ESI)：m/z，calcd.for C28H22N5O6[M+H+]：524.1570，found524.1454。
实施例38：4-{[2-(3，5-双三氟甲基苄胺)-6-硝基喹唑啉-4-氨基]-甲基}苯甲酸甲酯
(a)4-[(2-氯-6-硝基喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酸甲酯
称取化合物2，4-二氯-6-硝基-喹唑啉(0.115g，0.47mmol)于反应瓶中，加入异丙醇4mL，搅拌成混悬状，加入对氨甲基苯甲酸甲酯(0.094g，0.56mmol)和DIEA(0.106g，0.82mmol)，室温反应2.5h。停止搅拌，加入二氯甲烷使反应液变澄清，加入硅胶，浓缩柱层析[石油醚/乙酸乙酯＝10∶1(v/v)/二氯甲烷/乙酸乙酯＝10∶1(v/v)]得黄色固体0.162g，收率：92.6％，m.p.233.0-235.0℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.00(t，J＝5.4Hz，1H，NH)，9.41(d，J＝2.4Hz，1H，ArH)，8.52(dd，J1＝9.3Hz，J2＝2.4Hz，1H，ArH)，7.94(d，J＝8.1Hz，2H，ArH)，7.80(d，J＝9.3Hz，1H，ArH)，7.53(d，J＝8.1Hz，2H，ArH)，4.84(d，J＝5.4Hz，2H，ArCH2)，3.83(s，3H，OCH3)。HRMS(ESI)：m/z，calcd.for C17H14ClN4O4[M+H+]：373.0703 found 373.0718。
(b)4-[[2-[3，5-双(三氟甲基)苯甲氨基]-6-硝基喹唑啉-4-氨基]甲基]苯甲酸甲酯
称取化合物4-[(2-氯-6-硝基喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酸甲酯(0.162g，0.43mmol)于反应瓶中，加入异丙醇8mL，搅拌使其溶解，加入3，5-双三氟甲基苄胺(0.424g，1.74mmol)，加热回流30h。冷却至室温，过滤得黄色固体，石油醚/乙酸乙酯重结晶得标题化合物，黄色固体0.173g，收率69.5％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.37(t like，1H，NH)，9.17(brs，1H，NH)，9.14(d，J＝2.1Hz，1H，ArH)，，8.23(dd，J1＝9.3Hz，J2＝2.4Hz，1H，ArH)，7.56-8.04(m，4H，ArH)，7.62(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.52(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.28(d，J＝9.6Hz，1H，ArH)，7.21(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，4.63-4.79(m，4H，ArCH2)，3.80(s，3H，OCH3)。
实施例39：4-[[2-(3，5-双(三氟甲基)-苯胺)-6-硝基-喹唑啉-4-氨基]甲基]苯甲酸甲酯
按照实施例1中(d)所述方法，4-[(2-氯-6-硝基-喹唑啉-4-氨基)甲基]-苯甲酸甲酯(0.151g，0.41mmol)，3，5-双三氟甲基-苯胺(0.16g，0.7mmol)，浓盐酸8滴，回流反应7.5h。用乙醇重结晶，得到标题化合物，白色固体0.118g，收率：51.1％。 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.63(brs，1H，NH)，10.07(brs，1H，NH)，9.35(d，J＝2.4Hz，1H，ArH)，8.49(m，3H，ArH)，7.89(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.67(m，2H，ArH)，7.48(d，J＝8.1Hz，2H，ArH)，4.88(d，J＝5.4Hz，2H，ArCH2)，3.81(s，3H，OCH3)。
实施例40：4-[[2-(联苯基-4-氨基)-6-硝基-喹唑啉-4-氨基]甲基]苯甲酸甲酯
按照实施例1中(d)所述方法，4-[(2-氯-6-硝基-喹唑啉-4-氨基)甲基]-苯甲酸甲酯(0.152g，0.41mmol)，4-氨基联苯(0.11g，0.65mmol)，浓盐酸8滴，在丙酮和水为溶剂下，回流反应7.5h。用乙醇重结晶，得到标题化合物，黄色固体0.185g，收率：89.4％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.70(brs，2H，NH)，9.44(s，1H，ArH)，8.55(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.1Hz，1H，ArH)，7.93(d，J＝8.7Hz，2H，)，7.32-7.72(m，12H，ArH)，4.88(d，J＝5.1Hz，2H，ArCH2)，3.81(s，3H，OCH3)。
实施例41：4-{[6-硝基-2-(4-苯氧基苯胺)-喹唑啉-4-氨基]-亚甲基}-苯甲酸甲酯
按照实施例1中(d)所述方法，4-[(2-氯-6-硝基-喹唑啉-4-氨基)甲基]-苯甲酸甲酯(0.152g，0.41mmol)，4-苯氧基苯胺(0.119g，0.64mmol)，浓盐酸8滴，在丙酮和 水为溶剂下，回流反应7.5h。用乙醇重结晶，得到白色固体0.194g，收率：91.7％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.54(brs，2H，NH)，9.40(s，1H，ArH)，8.55(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)，7.88(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.69(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，7.37-7.47(m，6H，ArH)，7.15(t，J＝7.5Hz，1H，ArH)，7.00(m，4H，ArH)，，4.81(m，2H，ArCH2)，3.81(s，3H，OCH3)。
实施例42：4-[6-硝基-4-(苯氧基苯胺)-喹唑啉-2-氨基]苯甲酸甲酯
(a)2-氯-6-硝基-N-(4-苯氧基苯基)喹唑啉-4-胺
称取2，4-二氯-6-硝基喹唑啉(0.495g，2.03mmol)于反应瓶中，加入异丙醇30ml，4-苯氧基苯胺(0.45g，2.43mmol)，逐滴加入DIEA(0.32g，2.48mmol)，室温搅拌反应，8h后原料反应完全，将反应液浓缩，加入乙酸乙酯溶解，用饱和NaHCO3，NaCl洗涤，加入无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，粗品经硅胶柱层析，得红色固体0.64g，收率：80.3％，m.p.222-223℃。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.05-7.17(m，5H，ArH)，7.37(t，J＝7.8Hz，2H，ArH)，7.71(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.93(d，J＝9.3Hz，2H，ArH)，8.56(dd，J1＝9Hz，J2＝2.1Hz，1H，ArH)，8.89(d，J＝2.1Hz，1H，NH)。
(b)4-[6-硝基-4-(苯氧基苯胺)-喹唑啉-2-氨基]苯甲酸甲酯
按照实施例1中(d)所述方法，(2-氯-6-硝基-喹唑啉-4-基)-(4-苯氧基苯)胺(0.2g，0.509mmol)，对氨基苯甲酸甲酯(0.115g，0.76mmol)，浓盐酸8滴，以丙酮和水为溶剂，回流反应6.5h，得到标题化合物，用乙醇重结晶，得到黄色固体0.19g，收率：73.6％，m.p.259.7-260.5℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.29(m，1H，NH)，10.78(m，1H，NH)，9.58(d，J＝2.1Hz，1H，ArH)，8.53(dd，J1＝9Hz，J2＝2.1Hz，1H，ArH)，7.67-7.82(m，7H，ArH)，7.44(t，J＝8.1Hz，2H，ArH)，7.19(t，J＝7.5Hz，1H，ArH)，7.05-7.12(m，4H，ArH)，3.81(s，3H，OCH3)。
实施例43：2-羟基-4-[6-硝基-4-(4-苯氧基苯胺基)-喹唑啉-2-氨基]苯甲酸甲酯
按照实施例1中(d)所述方法，(2-氯-6-硝基-喹唑啉-4-基)-(4-苯氧基苯)胺(0.246g，0.626mmol)，对氨基水杨酸酸甲酯(0.15g，0.897mmol)，浓盐酸8滴，以丙酮和水为溶剂下，回流反应10.5h，得到标题化合物，用乙醇重结晶，得到白色固体0.225g，收率：68.8％，m.p.136.5-138℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.11(brs，1H，NH)，10.61(brs，2H，NH，OH)，9.57(d，J＝2.1Hz，1H，ArH)，8.51(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.1Hz，1H，ArH)，7.59-7.75(m，4H，ArH)，7.39-7.44(m，3H，ArH)，7.05-7.20(m，6H，ArH)，3.85(s，3H，OCH3)。
实施例44：4-[6-硝基-4-(4-苯氧基苯胺)-喹唑啉-2-基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
按实施例7(a)所述方法，(2-氯-6-硝基-喹唑啉-4-基)-(4-苯氧基苯)胺(0.59g，1.5mmol)，N-BOC-4氨基哌啶(0.94g，4.69mmol)，在异丙醇中回流，得到标题化合物，黄色固体0.78g，收率：93，4％，m.p.135-137℃。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.76(brs，1H，ArH)，8.35(dd，J1＝9.3Hz，J2＝2.4Hz，1H，ArH)，7.48-7.68(m，3H，ArH)，7.34-7.39(m，2H，ArH)，7.03-7.15(m，5H，ArH)，5.17-5.30(m，1H，NHCH)，3.90-4.30(m，3H，CH2CH 2N，NHCH)，2.92(brs，2H，CH2CH 2N)，2.05(brs，2H，CHCH 2CH2)，1.47(brs，9H，OC(CH3)3)，1.36-1.44(m，2H，CHCH 2CH2)。
实施例45：4-[6-硝基-4-(4-苯氧基苯胺)-喹唑啉-2-基氨基]-哌啶-1-甲酸甲酯
4-[6-硝基-4-(4-苯氧基苯胺)-喹唑啉-2-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.295g，0.53mmol)，加入二氯甲烷3mL，在冰盐浴中，滴加TFA 1.8mL，1h后原料消失，将 反应液浓缩，用氯仿带出多余的TFA，直接进行下一步反应，加入乙腈4mL、氯甲酸甲酯(0.16g，1.69mmol)、碳酸铯(0.67g，2.06mmol)，室温反应3h，将反应液过滤，减压蒸出溶剂，粗品进行柱层析，得到标题化合物，深黄色固体0.26g，收率：95.6％，m.p.131-133℃。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.87(brs，1H，ArH)，8.32(d，J＝9.3Hz，1H，ArH)，7.68(d，J＝7.8Hz，2H，ArH)，7.33-7.48(m，3H，ArH)，7.02-7.14(m，5H，ArH)，5.19-5.47(m，1H，NHCH)，4.09-4.16(m，3H，CH2CH 2N，NHCH)，3.71(s，3H，OCH3)，2.91-2.98(m，2H，CH2CH 2N)，2.05(brs，2H，CHCH 2CH2)，1.37-1.48(m，2H，CHCH 2CH2)。
实施例46：4-[6-硝基-4-(4-苯氧基苯胺)-喹唑啉-2-基氨基]-哌啶-1-乙酸乙酯
按实施例45所述方法，4-[6-硝基-4-(4-苯氧基苯胺)-喹唑啉-2-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.39g，0.7mmol)，在TFA作用下脱BOC，将得到的产品直接进行下一步反应，依次加入溴乙酸乙酯(0.35g，21.mmol)，碳酸铯(0.91g，2.8mmol)，乙腈为溶剂，室温反应，得到标题化合物，深黄色固体0.186g，收率：49％，m.p.161.5-163℃。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.74(brs，1H，ArH).8.34(d，J＝9.3Hz，1H，ArH)，7.47-7.67(m，3H，ArH)，7.34-7.39(m，2H，ArH)，7.04-7.16(m，5H，ArH)，5.19-5.34(m，1H，NHCH)，4.20(q，J＝6.9Hz，2H，CH 2CH3)，3.24(s，2H，NCH2CO)，2.92-2.96(m，2H，CH2CH 2N)，2.30-2.40(m，2H，CH2CH 2N)，2.05(brs，2H，CHCH 2CH2)，1.59-1.72(m，2H，CHCH 2CH2)，1.28(t，J＝6.9Hz，3H，CH2CH 3)。
实施例47：4-{[6-硝基-2-(4-苯氧基-苯胺)-喹唑啉-4-氨基]-哌啶-1-基}-甲酸甲酯
(a)4-(2-氯-6-硝基喹唑啉-4-氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
称取2，4-二氯-6-硝基-喹唑啉(1.27g，5.2mmol)于反应瓶中，加入1-Boc-4-氨 基哌啶(2.1g，10.5mmol)和异丙醇40mL，室温反应3h，停止反应。将反应液浓缩，粗品经硅胶柱层析[v/v＝5∶1(石油醚/乙酸乙酯)]纯化得黄色固体1.97g，收率：93.4％。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.98(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，8.46(dd，J1＝9Hz，J2＝1.8Hz，1H，ArH)，7.80(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，7.21(d，J＝7.5Hz，1H，NH)，4.50-4.53(m，1H，CHCH2CH2)，4.19-4.24(m，2H，CH2CH 2N)，2.92-3.05(m，2H，CH2CH 2N)，2.11-2.15(m，2H，CHCH 2CH2)，1.55-1.67(m，2H，CHCH 2CH2)，1.46(brs，9H，C(CH3)3)。
(b)4-(2-氯-6-硝基喹唑啉-4-氨基)哌啶-1-甲酸甲酯
称取4-(2-氯-6-硝基喹唑啉-4-氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.358g，0.882mmol)于反应瓶中，加入重蒸CH2Cl2 3mL，放入冰盐浴中，逐滴加入TFA2.5mL，1h后原料反应完全。将反应液浓缩，反复用氯仿带走残余的TFA，旋蒸至恒重，直接进行下一步反应，依次加入乙腈6mL，氯甲酸甲酯(0.260g，2.75mmol)，CsCO3(1.15g，3.53mmol)，室温反应40min，原料反应完全，将反应液过滤，减压蒸除溶剂，粗品经硅胶柱层析[v/v＝75∶1(二氯甲烷/乙酸乙酯)]纯化得黄色固体0.278g，收率86.3％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.40(d，J＝2.1Hz，1H，ArH)，9.09(d，J＝7.5Hz，1H，ArH)，8.48(dd，J1＝9.3Hz，J2＝2.1Hz，1H，ArH)，7.73(d，J＝9Hz，1H，NH)，4.33-4.36(m，1H，CHCH2CH2)，4.00-4.05(m，2H，CH2CH 2N)，3.61(s，3H，OCH3)，2.91(brs，2H，CH2CH 2N)，1.92-1.97(m，2H，CHCH 2CH2)，1.47-1.60(m，2H，CHCH 2CH2)。
(c)4-{[6-硝基-2-(4-苯氧基苯胺)-喹唑啉-4-氨基]-哌啶-1-基}-甲酸甲酯
按照实施例1中(d)所述方法，4-(2-氯-6-硝基喹唑啉-4-氨基)-哌啶-1-甲酸乙酯(0.185g，0.506mmol)，4-苯氧基苯胺(0.13g，0.702mmol)，浓盐酸7滴，在丙酮和水中回流反应6h，得到标题化合物，为黄色固体0.24g，收率：92.3％。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.66(s1H，ArHNH)，9.73(s，1H，NHCH)，9.43(s，1H，ArH)，8.54(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，7.71(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，7.61(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.37(d，J＝7.8Hz，2H，ArH)，7.10-7.16(m，3H，ArH)7.01(d，J＝7.8Hz，1H，NH)，4.03-4.07(m，2H，CH2CH2N)，3.61(s，3H，OCH3)，2.82(s，2H，CH2CH2N)，1.94-1.99(m，2H，CH2CH2N)，1.52-1.62(m，2H，CH2CH2CH2)。
实施例48：4-{[6-硝基-2-(4-苯氧基-苯胺)-喹唑啉-4-氨基]-哌啶-1-基}乙酸乙酯
(a)2-[4-(2-氯-6-硝基喹唑啉-4-氨基)哌啶-1-基]乙酸乙酯ZZH1138
按实施例47(b)所述方法，称取4-(2-氯-6-硝基喹唑啉-4-氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.966g，2.38mmol)于反应瓶中，加入重蒸CH2Cl2(7mL)、放入冰盐浴中，逐滴加入TFA(6.5mL)，1h后原料反应完全。将反应液浓缩，反复用氯仿带走残余的TFA，旋蒸至恒重，直接进行下一步反应，加入乙腈25mL、溴乙酸乙酯(1.19g，7.13mmol)，CsCO3(3.1g，9.51mmol)，室温反应4h，原料反应完全。将反应液过滤，减压蒸除溶剂，粗品经硅胶柱层析[v/v＝50∶1(二氯甲烷/乙酸乙酯)]纯化得黄色固体0.740g，收率：79％。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.44(d，J＝2.4Hz，1H，ArH)，9.12(d，J＝7.5Hz，1H，NH)，8.48(dd，J1＝9.3Hz，J2＝2.4Hz，1H，ArH)，7.74(d，J＝9.3Hz，1H，ArH)，4.08-4.13(m，1H，CHCH2CH2)，4.09(q，J＝7.2Hz，2H，CH 2CH3)，3.25(s，2H，NCH2CO)，2.89-2.92(m，2H，CH2CH 2N)，2.29-2.37(m，2H，CH2CH 2N)，1.87-1.91(m，2H，CHCH 2CH2)，1.66-1.75(m，2H，CHCH 2CH2)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H，CH2CH 3)。
(b)按照实施例1中(d)所述方法，2-[4-(2-氯-6-硝基喹唑啉-4-氨基)哌啶-1-基]乙酸乙酯(0.39g，0.99mmol)，4-苯氧基苯胺(0.238g，1.28mmol)，浓盐酸12滴，在丙酮和水中，回流反应6h，得到标题化合物，黄色固体0.48g，收率：89.4％。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.13(brs，1H，ArHNH)，10.79(brs，1H，NHCH)，9.97(brs，1H，ArH)，9.53(s，1H，ArH)，8.54(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.64-7.70(m，3H，ArH)，7.37-7.42(m，2H，ArH)，7.10-7.16(m，3H，ArH)，7.02(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，4.18(m，5H，CH 2CH3，CHCH2CH2，NCH2CO)，3.65-3.68(m，4H，2CH2CH 2N)，3.19(brs，2H，CHCH 2CH2)，2.21(brs，2H，CHCH 2CH2)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H，CH2CH 3)。
实施例49：4-[6-硝基-2-(4-苯氧基-苯胺基)-喹唑啉-4-氨基]丁酸乙酯
(a)4-[(2-氯-6-硝基喹唑啉-4-基氨基)甲基]丁酸乙酯
称取化合物2，4-二氯-6-硝基-喹唑啉(0.4g，1.64mmol)于反应瓶中，加入异丙醇15mL，搅拌成混悬状，加入4-氨基丁酸甲酯盐酸盐(0.298g，1.97mmol)和DIEA(0.414g，3.278mmol)，室温反应0.5h后。过滤得淡黄色固体0.37g，收率：69.99％，m.p.149-150℃。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.87(s，1H，ArH)，8.66(d，J＝9.3Hz，1H，ArH)，8.01(brs，1H，NH)，7.83(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，3.73(m，2H，CH2)，2.62(m，2H，CH2)，2.12(m，2H，CH2)，1.30(t，J＝7.5Hz，3H，CH3)。
(b)4-[6-硝基-2-(4-苯氧基-苯胺基)-喹唑啉-4-氨基]丁酸乙酯
按照实施例1中(d)所述方法，4-[(2-氯-6-硝基喹唑啉-4-氨基)甲基]丁酸乙酯(0.36g，1.16mmol)，4-苯氧基苯胺(0.335g，1.81mmol)，浓盐酸25滴，回流反应1h，得到标题化合物，黄色固体0.522g，收率：99.2％，m.p.163-163.4℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.65(brs，1H，NH)，10.07(brs，1H，NH)，9.35(d，J＝2.4Hz，1H，ArH)，8.56(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，7.71(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，7.64(d，J＝9.0Hz，2H，ArH)，7.42(t，J＝8.1Hz，2H，ArH)，7.16(t，J＝7.2Hz，1H，ArH)，7.09(d，J＝9.0Hz，2H，ArH)，7.04(d，J＝7.5Hz，2H，ArH)，3.99(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，3.59(q，J＝6.9Hz，2H，CH2)，2.40(t，J＝7.2Hz，2H，CH2)，1.94(quin，J＝6.9Hz，2H，CH2)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。
实施例50：4-[[2-(3，5-双(三氟甲基)-卞胺)-6-硝基-喹唑啉-4-氨基]丁酸乙酯
称取化合物4-[(2-氯-6-硝基喹唑啉-4-基氨基)甲基]丁酸乙酯(0.3g，0.886mmol)于微波管中，加入3，5-双(三氟甲基)苄胺(1.076g，4.428mmol)，5mL异丙醇，微波反应(功率：200W，温度：110℃)。反应45min，冷却析出得黄色固体，乙醇 重结晶得黄色晶体0.325g，收率：67.28％。m.p.172.0-172.8℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.11(brs，0.5H，NH)，9.07(brs，0.5H，NH)，8.73(brs，0.5H，NH)，8.55(brs，0.5H，NH)，8.22(d，J＝9.6Hz，1H，ArH)，7.95-8.12(m，4H，ArH)，7.26(d，J＝9.3Hz，1H，ArH)，4.71(d，J＝5.4Hz，2H，ArCH2)，3.95-4.02(m，2H，CH2)，3.51(m，1H，CH)，3.41(m，1H，CH)，2.41(t，1H，CH)，2.19(t，1H，CH)，1.92(t，1H，CH)，1.69(t，1H，CH)，1.11-1.13(m，3H，CH3)。
实施例51：3-[6-硝基-2-(4-苯氧基-苯胺基)-喹唑啉-4-氨基]丙酸甲酯
(a)4-[(2-氯-6-硝基喹唑啉-4-氨基)甲基]丙氨酸甲酯
称取化合物2，4-二氯-6-硝基喹唑啉(0.1g，0.41mmol)于反应瓶中，加入异丙醇3mL，搅拌成混悬状，加入丙氨酸甲酯盐酸盐(0.061g，0.492mmol)和DIEA(0.106g，0.82mmol)，室温反应0.5h后。过滤得淡黄色固体0.117g，收率：96.94％，m.p.178.5-179.1℃。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.72(d，J＝2.1Hz，1H，ArH)，8.50(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.4Hz，1H，ArH)，7.86(d，J＝9.6Hz，1H，ArH)，4.02(q，J＝5.4Hz，2H，CH2)，3.76(s，3H，CH3)，2.80(t，J＝5.7Hz，2H，CH2).
(b)4-[6-硝基-2-(4-苯氧基-苯胺基)-喹唑啉-4-氨基]丙氨酸甲酯
按照实施例1中(d)所述方法，4-[(2-氯-6-硝基喹唑啉-4-基氨基)甲基]丙酸甲酯(0.05g，0.17mmol)，4-苯氧基苯胺(0.51g，0.2751mmol)，浓盐酸4滴，回流反应2h，得到标题化合物，黄色固体0.07g，收率：92.9％，m.p.185-187.4℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.64(brs，1H，NH)，10.08(brs，1H，NH)9.32(d，J＝1.8Hz，1H，ArH)，8.53(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)，7.70(d，J＝9.3Hz，1H，ArH)7.63(d，J＝9.0Hz，2H，ArH)，7.40(t，J＝8.1Hz，2H，ArH)，7.17(t，J＝7.5Hz，1H，ArH)，7.03-7.06(m，4H，ArH)，3.77(m，2H，CH2)，3.58(s，3H，OCH3)2.78(t，J＝6.9Hz，2H，CH2)。
实施例52：3-[[2-(3，5-双(三氟甲基)-卞胺)-6-硝基-喹唑啉-4-氨基]丙酸甲酯
称取化合物4-[(2-氯-6-硝基喹唑啉-4-氨基)甲基]丁酸乙酯(0.2g，0.64mmol)于微波管中，加入3，5-双(三氟甲基)苄胺(0.78g，3.22mmol)，4mL异丙醇，微波反应(功率：50W，温度：110℃)。反应10min，冷却析出得黄色固体，乙醇重结晶，得黄色晶体0.251g，收率：75.37％，m.p.186-186.7℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.06(brs，1H，NH)，8.82(brs，0.5H，NH)，8.61(brs，0.5H，NH)，7.95-8.24(m，5H，ArH)，7.25(d，J＝9.3Hz，1H，ArH)，4.71(d，J＝5.7Hz，2H，ArCH2)，3.53-3.69(m，5H，OCH3and CH2)，2.73(t，J＝6.6Hz，2H，CH2)。
实施例53：2-[6-硝基-2-(4-苯氧基-苯胺基)-喹唑啉-4-氨基]乙酸甲酯
(a)4-[(2-氯-6-硝基喹唑啉-4-氨基)甲基]甘氨酸甲酯的合成：
称取化合物2，4-二氯-6-硝基喹唑啉(0.1g，0.41mmol)于反应瓶中，加入异丙醇3mL，搅拌成混悬状，加入甘氨酸甲酯盐酸盐(0.061g，0.492mmol)和DIEA(0.106g，0.82mmol)，室温反应0.5h。过滤得淡黄色固体0.077g，收率：63.57％，m.p.161.0-161.9℃。
1H-NMR：(CDCl3)δ(ppm)：8.81(s，1H，ArH)，8.50(dd，J1＝9.3Hz，J2＝2.4Hz，1H，ArH)，7.82(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，4.49(d，J＝4.8Hz，1H，CH2)，3.91(s，3H，OCH3)。
(b)4-[6-硝基-2-(4-苯氧基-苯胺基)-喹唑啉-4-氨基]甘氨酸甲酯
按照实施例1中(d)所述方法，4-[(2-氯-6-硝基喹唑啉-4-基氨基)甲基]甘氨酸甲酯(0.1g，0.338mmol)，4-苯氧基苯胺(0.102g，0.548mmol)，浓盐酸25滴，回流反应3h，得到标题化合物，黄棕色固体0.092g，收率：61.28％，m.p.203-205℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.36(s，1H，ArH)，8.55(d，J＝9.3Hz，1H，ArH)，7.71(d，J＝9.3Hz，1H，ArH)，7.56(d，J＝6.6Hz，2H，ArH)，7.41(t，J＝7.5Hz，2H，ArH)，7.15(t，J＝7.5Hz，1H，ArH)，7.02-7.05(m，4H，ArH)，4.31(d，J＝4.8Hz，2H，CH2)，3.61(s，3H，OCH3)。
实施例54：4-[6-氨基-2-(4-苯氧基苯胺)喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
取4-[6-硝基-2-(4-苯氧基苯胺基)-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯，(0.35g，0.69mmol)于反应瓶中，加入10％ Pd-C 0.14g，HFIP(15mL)为溶剂，室温下催化氢化，反应3.5h后原料消失。过滤除去Pd-C，得到粗品进一步精制得到标题化合物，为黄色固体0.331g，收率：100.6％，m.p.232-233.7℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.73(brs，1H，NH)，10.11(brs，1H，NH)，7.85-7.93(m，4H，ArH)，7.57(s，1H，ArH)，7.37-7.47(m，5H，ArH)，7.27(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)，7.16(t，J＝7.2Hz，1H，ArH)，7.01(d，J＝8.4Hz，4H，ArH)，3.81(s，3H，OCH3)；HRMS(ESI)：m/z，calcd.forC28H24N5O3[M+H+]：478.1879；found 478.1508.
实施例55：4-[6-异丙基氨基-2-(4-苯氧基苯胺基)-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
取4-[6-氨基-2-(4-苯氧基苯胺)喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯(0.097g，0.197mmol)于反应瓶中，加入丙酮8mL，二氯甲烷6mL，反应约1h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.167g，0.788mmol)，冰醋酸3滴，室温反应约2h后，加水3mL淬灭反应，减压蒸出多余的有机溶剂，剩余物用二氯甲烷溶解，饱和碳酸氢钠调节pH为7～8后，用DCM萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析得到标题化合物，黄色固体0.078g，收率：76.5％，m.p.98.2～99.5℃。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.03(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.82(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.47(d，J＝9.3Hz，2H，ArH)，7.32(t，J＝7.8Hz，2H，ArH)，6.98-7.08(m，5H，ArH)，6.67(s，1H，ArH)，3.90(s，3H，OCH3)，3.70-3.74(m，1H， CHN)，1.26(d，J＝5.7Hz，6H，(CH3)2CH)；HRMS(ESI)：m/z，calcd.for C31H30N5O3[M+H+]：520.2348，found520.2380。
实施例56：4-[6-二甲氨基-2-(4-苯氧基苯胺基)-喹唑啉-4-基氨基]苯甲酸甲酯
按实施例55所述方法，4-[6-氨基-2-(4-苯氧基苯胺)喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯(0.1g，0.21mmol)，多聚甲醛0.2g，三乙酰氧基硼氢化钠(0.178g，0.84mmol)，在冰醋酸催化下进行反应，得到标题化合物，黄色固体0.103g，收率：97.2％，m.p.99-101.5℃。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.06(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.87(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.63(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.47(d，J＝9.6Hz，1H，ArH)，7.34(t，J＝7.8Hz，2H，ArH)，7.23-7.26(m，1H，ArH)，6.98-7.10(m，5H，ArH)，6.76(s，1H，ArH)，3.92(s，3H，OCH3)，3.02(s，6H，(CH3)2N)。
实施例57：4-[6-乙酰氨基-2-(4-苯氧基苯胺基)-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
取4-[6-氨基-2-(4-苯氧基苯胺)喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯(0.2g，0.42mmol)，加入THF 20mL，在-5℃搅拌下滴入DIEA(0.08g，0.63mmol)，再加入醋酸酐(0.051g，0.5mmol)，随着反应的进行，温度逐渐升至0℃，待原料消失，减压蒸出多余的THF，剩余物用饱和碳酸氢钠调节pH6～7，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，得到标题化合物0.195g，收率：89.45％，m.p.212～214.3℃。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.52(s，1H，NH)，8.02(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.82(d，J＝9Hz，2H，ArH)，7.65(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.54(d，J＝5.1Hz，1H)，7.49(s，1H，ArH)，7.36-7.31(t，J＝8.1Hz，3H，ArH)，7.01-7.15(m，5H，ArH)，3.91(s，3H，OCH3)， 2.22(s，3H，CH3CO)；HRMS(ESI)：m/z，calcd.for C30H26N5O4[M+H+]：520.1979found 520.2000(3.9771ppm)。
实施例58：4-[6-甲磺酰基-2-(4-苯氧基苯胺基)-喹唑啉-4-基氨基]苯甲酸甲酯
按实施例57所述方法，4-[6-氨基-2-(4-苯氧基苯胺)喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯(0.2g，0.42mmol)，DIEA(0.081g，0.63mmol)，甲基磺酰氯(0.058g，0.5mmol)，以THF为溶剂，在-5～0℃反应，得到标题化合物0.103g，收率：44.3％，m.p.235.5-238.5℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.96(s，1H，NH)，9.69(s，1H，NH)，9.32(s，1H，NH)，8.17(s，1H，ArH)，8.10(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.98-7.95(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.87(d，J＝8.1Hz，2H，ArH)，7.50-7.57(m，2H，ArH)，7.36(t，J＝7.8Hz，2H，ArH)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H，ArH)，6.95-6.99(m，4H，ArH)，3.83(s，3H，OCH3)，3.03(s，3H，CH3SO2)；HRMS(ESI)：m/z，calcd.for C29H26N5O5S[M+H+]：556.1654；found556.1807.
实施例59：4-[6-甲氧羰酰胺基-2-(4-苯氧基苯胺基)-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
按实施例57所述方法，将4-[6-氨基-2-(4-苯氧基苯胺)喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯(0.1g，0.21mmol)，DIEA(0.041g，0.31mmol)，氯甲酸甲酯(0.024g，0.25mmol)加入至THF中，在-5℃反应，得到标题化合物0.111g，收率：99.1％，m.p.202.2～203.7℃。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.26(brs，1H，NH)，8.05(d，J＝8.1Hz，2H，ArH)，7.84(d，J＝7.8Hz，2H，ArH)，7.67(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.55-7.58(m，2H，ArH)，7.34(t，J ＝7.5Hz，3H，ArH)，7.01-7.10(m，5H，ArH)，6.83(brs，1H，NH)，3.92(s，3H，OCH3)，3.82(s，3H，CH3O)。HRMS(ESI)：m/z，calcd.for C30H26N5O5[M+H+]：536.19339；found 536.1974(7.4706ppm).
实施例60：4-[6-乙酰氨基-2-(1-环戊基哌啶-4-氨基)-喹唑啉-4-基氨基]苯甲酸甲酯
取4-[2-(1-环戊基哌啶-4-氨基)6-硝基喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯(0.45g，0.92mmol)溶于HFIP 10mL中，加入10％Pd-C 0.18g，在室温下催化氢化3h。滤除Pd-C，浓缩母液至恒重，加入10mL THF，降温至-5℃，滴入DIEA(0.178mg，1.5mmol)，再加入乙酸酐0.112g，于-5℃反应6.5h，浓缩柱层析得到纯品0.258g，收率：56％，m.p.140.6-142.7℃。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：9.53(brs，1H，ArH)，8.06(s，1H，ArH)，7.78(d，J＝6.9Hz，2H)，7.68(d，J＝7.5Hz，2H，ArH)7.53(s，1H，ArH)，6.97(s，1H，ArH)，3.86(s，4H，OCH3andCH)，3.35(s，2H，NCH2)，3.19(m，1H，CH)，2.87(m，2H，NCH2)，2.19(s，3H，CH3CO)，1.84-2.04(m，12H，CH2)；HRMS(ESI)：m/z，calcd.for C28H35N6O3[M+H+]：503.2770，found 503.2766。
实施例61：4-[6-甲磺酰氨基-2-(1-环戊基哌啶-4-氨基)-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
按实施例60所述方法，4-[2-(1-环戊基哌啶-4-氨基)6-硝基喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯(0.392g，0.8mmol)，在10％Pd-C作用下催化氢化，浓缩母液至恒重后，依次加入DIEA(0.155g，0.31mmol)，甲基磺酰氯(0.11g，0.96mmol)至THF溶液中，在-5～0℃反应，得标题化合物，黄色固体0.125g，收率：29.1％，m.p.227.5～229.7℃。
1H-NMR(acetone-d6)δ(ppm)：9.26(brs，1H，NH)，8.09(d，J＝8.7Hz，2H)，8.06(d，J＝1.8Hz，1H，ArH)，7.92(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.56(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.1Hz，1H，ArH)，7.37(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，6.29(brs，1H，NH)，3.97-4.04(m，1H，CH)，3.81(s，3H，OCH3)，3.22-3.26(m，2H，CH2)，2.94(s，4H，CH3SO2and CH)，2.54(m，2H，CH2)，1.53-2.27(m，12H，CH2)；HRMS(ESI)：m/z，calcd.for C27H35N6O4[M+H+]：539.2435，found 539.2518(14.2749ppm).
实施例62：4-[6-二甲氨基-2-(1-环戊基哌啶-4-氨基)-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
4-[2-(1-环戊基哌啶-4-氨基)6-硝基喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯(0.15g，0.31mmol)加入至HFIP(7mL)中，加入10％Pd-C 0.157g，在室温下催化氢化约5.5h，滤除Pd-C，浓缩母液，加入8mL二氯甲烷，在室温下，加入多聚甲醛0.3g，三乙酰氧基硼氢化钠0.259g，滴入乙酸5滴，室温反应约8h，处理反应，浓缩柱层析得到纯品0.093g，收率：62.42％，m.p.61.3～63.4℃。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.01(d，J＝7.8Hz，2H，ArH)，7.88(d，J＝7.5Hz，2H，ArH)，7.70(brs，0.5H，NH)，7.53(brs，0.5H，NH)，7.32(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.15(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，6.89(s，1H，ArH)，4.21(m，1H，NH)，3.93(m，4H，OCH3 and CH)，3.08(m，1H，NCH)，2.99(s，6H，(CH3)2N)，2.70(m，1H，CH)，2.32(m，2H，NCH2)，2.08-2.16(m，3H，CH and CH2)，1.92(m，2H，CH2)，1.16-1.72(m，8H，CH2)。HRMS(ESI)：m/z，calcd.for C28H37N6O2[M+H+]：489.2978，found：489.2992.
实施例63：4-[6-氯-2-(1-环戊基哌啶-4-氨基)喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
(a)2，4，6-三氯喹唑啉
在反应瓶中依次加入5-氯-2-氨基苯甲酸(0.429g，2.5mmol)，尿素(0.33g，5.5mmol)，五氯化磷(3.124g，15mmol)，三氯氧磷10mL，加热回流反应1h后停止反应。减压蒸去多余的三氯氧磷，将剩余物溶于二氯甲烷中，加入冰水洗掉三氯氧磷和五氯化磷，分出水相，有机相用饱和碳酸氢钠调节pH＝6～7，用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩柱层析，得到0.289g淡黄色固体，收率：49.5％。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.25(d，J＝1.5Hz，1H，ArH)，7.94(m，2H，ArH)。
(b)4-(2，6-二氯喹唑啉-4-氨基)苯甲酸甲酯
将2，4，6-三氯喹唑啉(2.974g，12.7mmol)加入到二氯甲烷10mL和异丙醇60mL的混合溶剂中，依次加入对氨基苯甲酸(2.886g，19.1mmol)，DIEA(3.283g，25.4mmol)室温反应约29h，过滤得到粗品，用乙醇进行重结晶，得到类白色固体3.776g，收率：85.14％。m.p.254.6-256℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.38(s，1H，NH)，8.78(s，1H，ArH)，7.80(s，4H，ArH)，7.92(d，J＝9Hz，1H，ArH)，7.75(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)，3.85(s，3H，OCH3)。HRMS(ESI)：m/z，calcd.for C16H12Cl2N3O2[M+H+]：348.0306，found：348.0294(-3.6124ppm).
(c)4-苄氧羰酰胺-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将N-BOC-4氨基哌啶(4g，0.02mol)，溶于DCM 30mL中，在-5℃加入DIEA(3.877g，0.03mol)，苄氧羰酰氯(3.753g，0.022mol)，反应由-5℃逐渐升至室温，搅拌反应12h，浓缩柱层析，得到白色固体3.916g，收率：58.6％。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.35(s，5H，ArH)，5.09(s，2H，ArCH2)，4.69(brs，1H，NH)，4.02(d，J＝11.1Hz，2H，NCH2)，3.65(m，1H，NCH)，2.85(t，J＝12.3Hz，2H，NCH2)，1.67(d，J＝5.1Hz，2H，CH2)，1.45(s，9H，C(CH3)3)，1.24-1.37(m，2H，CH2).HRMS(ESI)：m/z，calcd.forC18H26N2O4[M+Na]：357.1791，found：357.1756.
(d)(1-环戊基哌啶-4-基)氨基甲酸苯酯
将4-苄氧羰酰胺-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.334g，1mmol)，溶于氯仿5mL中，在室温下滴入TFA(3.42g，30mmol)，搅拌反应1h，减压蒸出多余的TFA，加入DIEA(0.258g，2mmol)，环戊酮1mL，三乙酰氧基硼氢化钠(0.636g，3mmol)，室温反应1h，加少量水淬灭反应，饱和碳酸氢钠调节pH＝6～7，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得到白色固体0.314g，收率：104％。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.31(s，5H，ArH)，5.08(s，2H，CH2Ar)，4.70(brs，1H，CONH)，3.56(brs，1H，CHN)，3.01(m，2H，NCH2)，2.56-2.61(m，1H，CHN)，2.18(t，J＝10.5Hz，2H，NCH2)，1.52-2.00(m，12H，CH2and CH2and(CH2)4)。
(e)1-环戊基-4-氨基哌啶
(1-环戊基哌啶-4-基)氨基甲酸苯酯(0.181g，0.6mmol)溶解在HFIP 7mL中，加入10％Pd-C 0.091g，室温反应4.5h，滤除Pd-C，浓缩得到的产品直接投到下一步中。
(f)4-[6-氯-2-(1-环戊基哌啶-4-氨基)喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
将4-(2，6-二氯喹唑啉-4-氨基)苯甲酸甲酯(0.052g，0.15mmol)，加至微波管中，再加入1-环戊基-哌啶-4-氨基(0.101g，0.6mmol)和异丙醇2mL，微波反应(功率：120W；温度：120-145℃)。反应时间2.5h，浓缩，柱层析得到0.067g，收率：93.1％，m.p.164.4-167.0℃。
1H-NMR(acetone-d6)δ(ppm)：9.17(brs，1H，NH)，8.30(dd，J＝1.8Hz，1H，ArH)，8.17(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.97(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.56(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.1Hz1H，ArH)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H，NH)，6.51(d，J＝7.5Hz，1H，ArH)，4.08(m，1H，NCH)，3.87(s，3H，OCH3)，3.26-3.30(m，2H，NCH2)，2.96(m，1H，NCH)，2.60(m，2H，NCH2)，2.16-2.20(m，2H，CH2)，2.04-2.09(m，2H，CH2)，1.42-1.91(m，10H，CH2)。HRMS(ESI)：m/z，calcd.for C26H31ClN5O2[M+H+]：480.2166，found：480.2175(1.8152ppm).
实施例64：4-[6-氯-2-(1-环己基哌啶-4-基氨基)喹唑啉-4-基氨基]苯甲酸甲酯
按实施例63(f)所述方法，将4-(2，6-二氯喹唑啉-4-氨基)苯甲酸甲酯(0.261g，0.75mmol)，加至微波管中，再加入1-环己基-哌啶-4-氨基(1.003g，3mmol)和异丙醇3mL，微波反应(功率：120W；温度：120-140℃)，反应时间40min，浓缩，柱层析得到0.327g，收率：88.4％，m.p.124.6-126.8℃。
HRMS(ESI)：m/z，calcd.for C27H33ClN5O2[M+H+]：494.2322，found：494.2311(-2.3842ppm).
实施例65：4-[2-(4-苯氧基苯胺)喹唑啉-4-基氨基]苯甲酸
将LiOH·H2O(0.082g，1.95mmol)加至水(4mL)，甲醇(18mL)和THF(2mL)的混合溶剂中，搅拌均匀后，加入4-[2-(4-苯氧基苯胺)-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯(0.1g，0.216mmol)，回流反应2h，减压蒸除溶剂，加入少量水，在冰水浴下，用稀盐酸调pH＝2，继续搅拌2h，过滤，干燥得到黄色固体0.095g，收率：97.9％。
m.p.223.6-225.8℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：13.10(brs，1H，COOH)，11.14(s，1H，NH)，10.56(s，1H，ArH)，8.73(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.88-7.99(m，5H，ArH)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.54(t，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.43(q，J＝9.3Hz，4H，ArH)，7.16(t，J＝7.2Hz，1H，ArH)，7.00-7.05(m，4H，ArH)；HRMS(ESI)：m/z，calcd.for C27H21N4O3[M+H+]：449.1608，found：449.1583(-5.6042ppm).
实施例66：4-[2-(3，5-双三氟甲基-苄胺)喹唑啉-4-基氨基]苯甲酸
按实施例65所述方法，4-[2-(3，5-双三氟甲基-苄胺)喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯(0.1g，0.192mmol)，在LiOH·H2O(0.073g，1.729mmol)作用下水解，得到标题化合物，白色固体0.076g，收率：78.1％。m.p.＞295℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：13.44(brs，1H)，12.89(brs，1H)，11.12(s，1H，NH)，8.85(brs，1H，NH)，8.65(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.39-7.95(m，8H，ArH)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.51(t，J＝7.5Hz，1H，ArH)，4.76(d，J＝5.1Hz，2H，CH2Ar)。HRMS(ESI)：m/z，calcd.for C24H17N4O2F6[M+H+]：507.1250，found：507.1223(-5.3673ppm).
实施例67：4-[2-[3，5-双(三氟甲基)苯胺]-6-硝基喹唑啉-4-氨基]苯甲酸
按实施例65所述方法，4-[[2-(3，5-双(三氟甲基)-苯胺)-6-硝基-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯(0.061g，0.11mmol)，在LiOH·H2O(0.041g，0.98mmol)作用下水解，得到标题化合物，土黄色固体0.054g，收率：91.5％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.56-7.60(m，2H，ArH)，7.95-8.04(m，4H，ArH)，8.44(m，1H，ArH)，8.61(m，2H，ArH)，9.56(s，1H，ArH)，10.29(s，1H，NH)，10.49(s，1H，NH).
实施例68：4-[6-硝基2-(4-苯氧基苯胺)喹唑啉-4-氨基]苯甲酸
按实施例65所述方法，4-[6-硝基2-(4-苯氧基苯胺)喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯(0.15g，1mmol)，在LiOH·H2O(0.112g，9mmol)作用下水解，得到标题化合物，砖红色固体0.135g，收率：92.5％。m.p.＞300℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.36(brs，1H，COOH)，9.75(s，1H，ArNH)，9.54(d，J＝2.1Hz，1H，ArH)，8.37(dd，J1＝9.0Hz，J2＝1.8Hz，1H，ArH)，7.94(m，6H，ArH)，7.52(d，J＝9.3Hz，1H，ArH)，7.37(t，J＝7.8Hz，1Hz，2H，ArH)，7.08(t，J＝7.2Hz，ArH)，7.10(d，J＝7.8Hz，4H，ArH)。
实施例69：4-{2-[1-(3，5-二甲氧基苄基)哌啶-4-氨基]-6-硝基-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸
按实施例65所述方法，4-{2-[1-(3，5-二甲氧基苄基)哌啶-4-基氨基]-6-硝基-喹唑啉-4-基氨基}苯甲酸甲酯(0.105g，0.183mmol)，在LiOH·H2O(0.059g，1.65mmol)作用下水解，得到标题化合物，浅黄色固体0.088g，收率：86.3％。m.p.252.6-255.3℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.55(brs，0.4H，NH)，9.50(brs，0.6H，NH)，8.39(m，1H，ArH)，7.95-8.16(m，5H，ArH)，7.44(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，6.82(s，1H，ArH)，6.80(s，1H，ArH)，6.57(s，1H，ArH)，4.21(m，2H，NCH2)，3.95(m，1H，NCH)，3.77(s，6H，OCH3and OCH3)，3.06-3.40(m，6H，NCH2and NCH2and CH2)，2.14-2.18(m，2H，CH2)，1.93-1.98(m，2H，CH2).
实施例70：4-{2-[1-(3，4-二甲氧基苄基)哌啶-4-基氨基]-6-硝基-喹唑啉-4-基氨基}苯甲酸
按实施例65所述方法，4-{2-[1-(3，4-二甲氧基苄基)哌啶-4-氨基]-6-硝基-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酯(0.10g，0.175mmol)，在LiOH·H2O(0.066g，1.57mmol)作用下水解，得标题化合物，黄色固体0.085g，收率：87.1％。m.p.252-254.7℃。 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.32(brs，0.4H，NH)，10.15(brs，0.6H，NH)，9.45(s，1H，ArH)，8.29(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，8.15(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)，8.06(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)，7.96(m，2H，ArH)，7.85(brs，0.5H，NH)，7.65(brs，0.5H，NH)7.38(d，J＝9.6Hz，0.6H，ArH)，7.34(d，J＝9.3Hz，0.4H，ArH)，6.93(m，3H，ArH)，4.10(m，1H，NCH)，3.76(s，3H，OCH3)，3.74(s，3H，OCH3)，3.00-3.32(m，6H，NCH2 and NCH2 andNCH2)，1.98(m，2H，CH2)，1.22(m，2H，CH2)。
实施例71：4-{2-[1-(4-叔丁基苄基)哌啶-4-氨基]-6-硝基-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸
按实施例65所述方法，4-{2-[1-(4-叔丁基苄基)哌啶-4-氨基]-6-硝基-喹唑啉-4- 氨基}苯甲酸甲酯(0.06g，0.106mmol)，在LiOH·H2O(0.04g，0.95mmol)作用下水解，得标题化合物，橙黄色固体0.056g，收率：95.7％，m.p.250～251.8℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.70(s，1H，COOH)，10.35(brs，1H，NH)，10.17(brs，1H，NH)，9.47(s，1H，ArH)，8.31(d，J＝9.3Hz，1H，ArH)，8.15(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.93-8.04(m，3H，ArH)，7.30-7.48(m，5H，ArH)，4.23(m，3H，NCH2 and NCH)，3.09-3.31(m，4H，NCH2 andNCH2)，2.07-2.10(m，2H，CH2)，1.86(m，2H，CH2)，1.28(s，9H，C(CH3)3)。
实施例72：4-{6-硝-2-[1-(2，4，5-三甲氧基苄基)哌啶-4-氨基]-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸
按实施例65所述方法，4-{6-硝-2-[1-(2，4，5-三甲氧基苄基)哌啶-4-氨基]-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酯(0.115g，0.191mmol)，在LiOH·H2O(0.072g，1.72mmol)作用下水解，得标题化合物，橙黄色固体0.09g，收率：80.4％。m.p.234-236.8℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.10(brs，1H，COOH)，9.64(brs，0.6H，NH)，9.57(brs，0.4H，NH)，8.52(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.97-8.14(m，5H，ArH)7.60(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，6.76(s，1H，ArH)，4.17(s，2H，NCH2)，3.97(m，1H，NCH)，3.75-3.88(m，9H，OCH3 and OCH3 and OCH3)，3.38(m，2H，NCH2)，3.04-3.08(m，2H，NCH2)，2.07-2.13(m，2H，CH2)，1.98(m，2H，CH2)。
实施例73：4-[2-(1-呋喃-2-基甲基哌啶-4-基氨基)-6-硝基喹唑啉-4-氨基]苯甲酸
按实施例65所述方法，4-[2-(1-呋喃-2-基甲基哌啶-4-氨基)-6-硝基喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯(0.10g，0.199mmol)，在LiOH·H2O(0.075g，1.79mmol)作用下水解，得标题化合物，橙黄色固体0.086g，收率：88.7％，m.p.238～240℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.75(brs，1H，COOH)，9.50(brs，0.4H，NH)，9.49(brs，0.6H，NH)，8.34(m，1H，ArH)，8.16(d，J＝8.1Hz，2H，ArH)8.02(s，1H，ArH)，7.96(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.83(s，1H)，7.41(m，1H)，6.74(s，1H，furan)，6.58(s，1H，furan)，4.39(m，2H，NCH2)，4.10(brs，0.5H，NCH)，3.90(brs，0.5H，NCH)，3.11-3.33(m，4H，NCH2 and NCH2)，2.07-2.14(m，2H，CH2)1.86-1.89(m，2H，CH2)；HRMS(ESI)：m/z，calcd.for C25H25N6O5[M+H+]：489.18864，found：489.1884(-0.4972ppm)。
实施例74：4-{6-硝-2-[1-(3-三氟甲基苄基)哌啶-4-氨基]-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸
按实施例65所述方法，4-{6-硝-2-[1-(3-三氟甲基苄基)哌啶-4-氨基]-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酯(0.10g，0.172mmol)，在LiOH·H2O(0.065g，1.55mmol)作用下水解，得标题化合物，黄色固体0.086g，收率：88.1％，m.p.274.5～276.9℃。 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.66(brs，0.6H，NH)，9.60(brs，0.4H，NH)，8.96(brs，1H，NH)，8.57(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)，7.65-8.10(m，10H，ArH)，4.43(s，2H，NCH2Ar)，3.11-3.93(m，5H，N(CH2)2and NCH)，1.90-2.16(m，4H，CH2)。
实施例75：4-{6-硝-2-[1-(3，4，5-三甲氧基苄基)哌啶-4-基氨基]-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸
按实施例65所述方法，4-{6-硝-2-[1-(3，4，5-三甲氧基苄基)哌啶-4-氨基]-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酯(0.115g，0.191mmol)，在LiOH·H2O(0.059g，1.395mmol)作用下水解，得标题化合物，淡黄色固体0.111g，收率：98.8％，m.p.212.7～215.3℃。 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.65(brs，0.6H，NH)，9.59(brs，0.4H，NH)，8.94(brs，1H，NH)，8.55(d，J＝7.5Hz，1H，ArH)，8.10(d，J＝9.0Hz，2H，ArH)，7.99-8.01(m，3H，ArH)，7.65(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，7.06(s，1H，ArH)，7.00(s，1H，ArH)，4.10(m，1H，CH)，4.23(s，2H，NCH2)，3.81(s，6H，OCH3and OCH3)，3.67(s，3H，OCH3)，3.39(m， 2H，CH2)，3.03-3.05(m，2H，CH2)，2.04-2.14(m，4H，CH2and CH2)；HRMS(ESI)：m/z，calcd.for C30H33N6O7[M+H+]：589.24107，found：589.2445(5.8161ppm)。
实施例76：4-[6-硝-2-(1-噻吩基-2-基甲基哌啶-4-氨基)-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸
按实施例65所述方法，4-[6-硝-2-(1-噻吩基-2-基甲基哌啶-4-氨基)-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯(0.10g，0.193mmol)，在LiOH·H2O(0.073g，1.74mmol)作用下水解，得标题化合物，淡黄色固体0.107g，收率：110.3％，m.p.250.4～252.4℃。 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.63(brs，0.6H，NH)，9.57(brs，0.4H，NH)，8.46(d，J＝7.2Hz，1H，ArH)，8.15(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.95-8.06(m，4H，ArH)，7.70(s，1H，ArH)，7.54(d，J＝9.6Hz，0.6H)，7.43(d，J＝7.8Hz，1.6H)，7.15(d，J＝2.7Hz，1H，thiophene)，4.54(s，2H，NCH2)，3.88(m，1H，CHN)，2.98-3.38(m，4H，NCH2 andNCH2)，1.90-2.15(m，4H，CH2)。
实施例77：4-{6-硝-2-[1-(4-三氟甲基苄基)哌啶-4-氨基]-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸
按实施例65所述方法，4-{6-硝-2-[1-(4-三氟甲基苄基)哌啶-4-氨基]-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酯(0.115g，0.198mmol)，在LiOH·H2O(0.062g，1.485mmol)作用下水解，得到标题化合物，橙黄色固体0.103g，收率：91.8％，m.p.261～263.7℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.55(brs，0.4H，NH)，9.50(brs，0.6H，NH)，8.40(m，1H，ArH)，8.14(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.86-8.07(m，7H，ArH)，7.46(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，4.41(s，2H，NCH2)，4.18(brs，0.5H，NCH)，3.90(brs，0.5H，NCH)，3.07-3.42(m，4H，NCH2 andNCH2)，1.95-2.17(m，2H，CH2 and CH2)
实施例78：4-[2-(1-环戊基哌啶-4-氨基)-6-硝基-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸
按实施例65所述方法所述，4-[2-(1-环戊基哌啶-4-氨基)-6-硝基-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯(0.294g，0.6mmol)，在LiOH·H2O(0.378g，9mmol)作用下水解，得到标题化合物，为黄色固体0.157g，收率：72.5％。m.p.260-62.2℃。HRMS(ESI)：m/z，calcd.forC25H29N6O4[M+H+]：477.2250，found 477.2165.
实施例79：4-{6-硝基-2-[4-(3，4，5-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基]喹唑啉-4-氨基}苯甲酸
按实施例65所述方法，4-{6-硝基-2-[4-(3，4，5-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基]喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酯(0.147g，0.25mmol)，在LiOH·H2O(0.094g，2.25mmol)作用下水解，得到标题化合物，为橙黄色固体0.121g，收率：84.3％，m.p.295.7-297℃。 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.78(brs，1H，COOH)，11.28(brs，1H，NH)，10.47(s，1H，NH)，9.51(s，1H，ArH)，8.37(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)，8.01(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.94(d，J＝9Hz，2H，ArH)，7.46(d，J＝9.3Hz，1H，ArH)，6.99(s，2H，ArH)，4.81(m，2H，NCH2)，4.246(s，2H，ArCH2)，3.81(s，6H，OCH3)，3.68(s，3H，OCH3)，3.43-3.60(m，4H，CH2 and CH2)，3.05-3.08(m，2H，CH2)；HRMS(ESI)：m/z，calcd.for C29H31N6O7[M+H+]：575.2254，found 575.2250(-0.7349).
实施例80：4-[2-(4-环戊基哌嗪-1-基)-6-硝基-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸
按实施例65所述方法，4-[2-(4-环戊基哌嗪-1-基)-6-硝基-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯(0.143g，0.3mmol)，在LiOH·H2O(0.264g，21mmol)作用下水解，得到标题化合物，橙黄色固体0.117g，收率：84.2％，m.p.＞300℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.43(s，1H，NH)，9.47(s，1H，ArH)，8.33(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，8.02(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.93(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.43(d，J＝9.3Hz，1H，ArH)，3.82-2.98(m，8H，N(CH2CH2)2)，2.09(m，2H，CH2)，1.92(m，2H，CH2)，1.54-1.68(m，5H，CHand(CH2)2)；HRMS(ESI)：m/z，calcd.for C24H27N6O4F2[M+H+]：463.2093，found 463.2075(-4.0558ppm).
实施例81：4-[2-(4-环己基哌嗪-1-基)-6-硝基-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸
按实施例65所述方法，4-[2-(4-环己基哌嗪-1-基)-6-硝基-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯(0.147g，0.3mmol)，在LiOH·H2O(0.113g，9mmol)作用下水解，得到标题化合物，为黄色固体0.089g，收率：62.2％，m.p.＞300℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.29(brs，1H)，11.05(brs，1H)，9.62(s，1H，ArH)，8.53(d，J＝9.3Hz，1H，ArH)，8.06(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.90(d，J＝8.7Hz，3H，ArH)，4.73-5.04(m，2H，NCH2)，3.72(t，J＝12Hz，2H，NCH2)，3.60(d，J＝11.4Hz，2H，NCH2)，3.17(m，3H，NCH2and NCH)，2.13(d，J＝9.3Hz，2H，CH2)，1.82(d，J＝11.4Hz，2H，CH2)，1.61(d，J＝11.7Hz，1H，CH2)，1.07-1.50(m，5H，CH and CH2 and CH2).HRMS(ESI)：m/z，calcd.for C25H29N6O4[M+H+]：477.2250，found 477.2242(-1.7366ppm).
实施例82：4-[2-(4-环己基甲基哌嗪-1-基)-6-硝基-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸
按实施例65所述方法，4-[2-(4-环己基甲基哌嗪-1-基)-6-硝基-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯(0.151g，0.3mmol)，在LiOH·H2O(0.126g，10mmol)作用下水解，得到标题化合物，为黄色固体0.126g，收率：85.7％，m.p.＞300℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.83(brs，1H，COOH)，10.52(s，1H，NH)，10.37(brs，1H，NH)，9.52(s，1H，ArH)，8.38(dd，J1＝9.3Hz，J2＝2.1Hz，1H，ArH)，8.03(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.93(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.48(d，J＝9Hz，1H，ArH)，4.75(m，2H，NCH2)，3.59-3.67(m，4H，N(CH2)2)，2.94-3.07(m，4H，CH2CH2)，1.62-1.84(m，4H，CH2CH2)，
1.12-1.28(m，3H，CH2and CH)，0.96-1.03(m，2H，CH2)。HRMS(ESI)：m/z，calcd.forC26H31N6O4[M+H+]：491.2406，found 491.2384(-4.6389ppm).
实施例83：4-[2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-6-硝基-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸
按实施例65所述方法，4-[2-(4-异丙基甲基哌嗪-1-基)-6-硝基-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯(0.099g，0.22mmol)，在LiOH·H2O(0.092g，10mmol)作用下水解，得到标题化合物，为黄色固体0.081g，收率：84.4％，m.p.＞300℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.42(s，1H，NH)，9.46(s，1H，ArH)，8.32(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，8.00(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.43(d，J＝9.3Hz，1H，ArH)，2.96-3.33(m，8H，NCH2)，1.21(m，1H，NCH)，1.15(s，6H，NCH(CH3)2)。
HRMS(ESI)：m/z，calcd.for C22H25N6O4[M+H+]：437.1937，found 437.1908(-6.6986ppm).
实施例84：4-{6-硝基-2-[4-(2，4，5-三甲氧苄基)哌嗪-1-基]喹唑啉-4-氨基}苯甲酸
按实施例65所述方法，4-{6-硝基-2-[4-(2，4，5-三甲氧苄基)哌嗪-1-基]喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酯(0.118g，0.2mmol)，在LiOH·H2O(0.084g，10mmol)作用下水解，得到标题化合物，为黄色固体0.118g，收率：102.4％，m.p.＞300℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.06(s，1H)，10.80(s，1H)，9.56(s，1H，ArH)，8.44(d，J＝9.6Hz，1H，ArH)，8.01(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.91(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.72(d，J＝9.3Hz，1H，ArH)，7.31(s，1H，ArH)，6.76(s，1H，ArH)，4.64-4.86(m，2H，NCH2)，4.21(s，2H，ArCH2)，3.82(s，6H，OCH3)，3.74(s，3H，OCH3)，3.62(t，J＝13.5Hz，2H，NCH2)，3.45(d，J＝11.4Hz，2H，NCH2)，3.09-3.13(m，2H，NCH2)。
HRMS(ESI)：m/z，calcd.for C29H31N6O7[M+H+]：575.2254，found 575.2220(-5.9503ppm).
实施例85：4-[2-(4-仲-丁基哌嗪-1-基)-6-硝基喹唑啉-4-氨基]苯甲酸
按实施例65所述方法，4-[2-(4-仲-丁基哌嗪-1-基)-6-硝基喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯(0.093g，0.2mmol)，在LiOH·H2O(0.084g，10mmol)作用下水解，得到标题化合物，为黄色固体0.08g，收率：88.9％，m.p.＞300℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.81(s，1H，COOH)，10.81(s，1H，NH HCl)，10.53(s，1H，NH)，9.51(s，1H，ArH)，8.36(dd，J1＝9.0Hz，J2＝1.8Hz，1H，ArH)，8.01(d，J＝9.0Hz，2H，ArH)，7.91(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.50(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，4.84(m，2H，NCH)，3.09-3.61(m，8H，N(CH2CH2)2)，1.95(m，1H，CH)，1.60(m，1H，CH)，1.25(d，J＝6.6Hz，3H，CH3)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。
实施例86：4-{2-[4-(2-甲基丁基)哌嗪-1-基]-6-硝基喹唑啉-4-氨基}苯甲酸
按实施例65所述方法，4-{2-[4-(2-甲基丁基)哌嗪-1-基]-6-硝基喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酯(0.192g，0.4mmol)，在LiOH·H2O(0.168g，10mmol)，作用下水解，得到标题化合物，为黄色固体0.184g，收率：98.7％，m.p.＞300℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.81(brs，1H，COOH)，10.55(s，1H，NH)，10.50(brs，1H，NH)，9.52(s，1H，ArH)，8.36(dd，J1＝9.3Hz，J2＝2.4Hz，1H，ArH)，8.01(d，J＝9.0Hz，2H，ArH)，7.92(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.50(d，J＝9.3Hz，1H，ArH)，4.73(brs，2H，NCH2)，3.56-3.72(m，4H，CH2NCH2)，2.90-3.10(m，4H，CH2N and NCH2)，1.89-1.91(m，1H，CH)，1.42-1.51(m，1H，CH)，1.11-1.26(m，1H，CH)，1.10(d，J＝6.6Hz，3H，CH3)，0.87(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)
实施例87：4-[6-氯-2-(1-环己基哌啶-4-氨基)喹唑啉-4-氨基]苯甲酸
按实施例65所述方法，4-[6-氯-2-(1-环己基哌嗪-4-氨基)喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯(0.124g，0.25mmol)，在LiOH·H2O(0.105g，2.5mmol)，作用下水解，得到标题化合物，为类白色固体0.048g，收率：40％，m.p.249.3-252.2℃。
HRMS(ESI)：m/z，calcd.for C26H31ClN5O2[M+H+]：480.2088，found 480.2240.
实施例88：4-[6-氯-2-(1-环戊基哌啶-4-氨基)喹唑啉-4-氨基]苯甲酸
按实施例65所述方法，4-[6-氯-2-(1-环戊基哌嗪-4-氨基)喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯(0.096g，0.2mmol)，在LiOH·H2O(0.084g，2mmol)，作用下水解，得到标题化合 物，类白色固体0.083g，收率：89.1％，m.p.250.1-251.8℃。
HRMS(ESI)：m/z，calcd.for C25H29ClN5O2[M+H+]：466.1932，found 466.1978.
实施例89：4-[6-氨基-2-(4-苯氧基苯胺)喹唑啉-4-氨基]苯甲酸
按实施例65所述方法，4-[6-氨基-2-(4-苯氧基苯胺)喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯(0.072g，0.15mmol)，在LiOH·H2O(0.063g，1.5mmol)，作用下水解，得到标题化合物，为棕红色固体0.06g，收率：85.7％，m.p.208-209.5℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.15(brs，1H，ArNH)，9.56(brs，1H，ArNH)，7.97(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.91(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.65(d，J＝7.8Hz，2H，ArH)，7.46(s，1H，ArH)，7.38(t，J＝6.3Hz，3H，ArH)，7.21(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)，7.11(t，J＝7.5Hz，1H，ArH)，6.97-7.01(m，4H，ArH)；HRMS(ESI)：m/z，calcd.for C27H22N5O3[M+H+]：464.1722，found464.2073。
实施例90：4-[6-乙酰氨基-2-(4-苯氧基苯胺)喹唑啉-4-氨基]苯甲酸
按实施例65所述方法，4-[6-乙酰氨基-2-(4-苯氧基苯胺)喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯(0.078g，0.15mmol)，在LiOH·H2O(0.063g，1.5mmol)，作用下水解，得到标题化合物，为橙黄色固体0.057g，收率：75.1％，m.p.223-225℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.75(brs，1H，ArNH)，10.57(s，1H，ArNH)，10.05(brs，1H，ArNH)，8.98(s，1H，ArH)，8.30-8.35(m，4H，ArH)，8.09-8.17(m，3H，ArH)，7.93(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，7.78(t，J＝7.8Hz，2H，ArH)，7.50(t，J＝7.5Hz，1H，ArH)，7.38(d，J＝7.8Hz，4H，ArH)，2.88(s，3H，COCH3)；HRMS(ESI)：m/z，calcd.forC29H24N5O4[M+H+]：506.1828，found 506.1886.
实施例91：{4-[6-硝基-2-(4-苯氧基苯胺)喹唑啉-4-氨基]哌啶-1-基}乙酸
按实施例65所述方法，{4-[6-硝基-2-(4-苯氧基苯胺)喹唑啉-4-氨基]哌啶-1-基}乙酸乙酯(0.163g，0.3mmol)，在LiOH·H2O(0.126g，3mmol)，作用下水解，得到标题化合物，为黄色固体0.126g，收率：81.8％，m.p 206.3-208℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.70(brs，1H，ArNH)，9.30(d，J＝2.4Hz，1H，ArNH)，8.64(brs，1H，NH)，8.30(dd，J1＝9.3Hz，J2＝2.1Hz，1H，ArH)，7.84(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.32-7.43(m，3H，ArH)，7.02-7.10(m，3H，ArH)，6.95(d，J＝7.8Hz，2H，ArH)，4.25(m，1H，CH)，3.85(s，2H，NCH2)，3.48(d，J＝11.4Hz，2H，NCH2)，3.01(t，J＝12.0Hz，2H，NCH2)，2.18(d，J＝12.0Hz，2H，CH2)，1.95-2.03(m，2H，CH2)。
实施例92：{4-[6-硝基-4-(4-苯氧基苯胺)喹唑啉-2-氨基]哌啶-1-基}乙酸
按实施例65所述方法，{4-[6-硝基-4-(4-苯氧基苯胺)喹唑啉-2-氨基]哌啶-1-基}乙酸乙酯(0.065g，0.12mmol)，在LiOH·H2O(0.05g，1.2mmol)，作用下水解，得到标题化合物，为黄色固体0.056g，收率：90.3％，m.p.210.3-212.6℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.42(brs，1H，ArNH)，10.10(brs，1H，ArNH)，9.47(brs，0.4H，ArNH)，9.44(brs，0.6H，ArNH)，8.31(m，1H，ArH)，7.95(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)，7.85(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.68(m，1H，ArH)，7.40(t，J＝8.1Hz，3H，ArH)，7.13(t，J＝6.6Hz，2H，ArH)，7.03(d，J＝7.5Hz，3H)，4.17(m，1H，CH)，4.04(s，2H，NCH2CO)，3.09-3.50(m，4H，CH2NCH2)，2.09-2.13(m，2H，CH2)，1.88-1.92(m，2H，CH2).
实施例93：4-[6-硝基-4-(4-苯氧基苯胺)喹唑啉-2-氨基]苯甲酸
按实施例65所述方法，{4-[6-硝基-4-(4-苯氧基苯胺)喹唑啉-2-氨基]哌啶-1-基}乙酸乙酯(0.051g，0.1mmol)，在LiOH·H2O(0.112g，2mmol)，作用下水解，得到标题化合物，为黄色固体0.044g，收率：89.8％，m.p＞300℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.39(s，1H，NH)，10.01(s，1H，NH)，9.50(d，J＝1.8Hz，1H，ArH)，8.41(dd，J1＝9.3Hz，J2＝2.1Hz，1H，ArH)，7.78-7.93(m，6H，ArH)，7.58(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，7.44(t，J＝7.8Hz，2H，ArH)，7.07-7.18(m，5H，ArH)。
实施例94：4-{2-[3-(4-氯苯基)-脲基]-6-硝基-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酸
将4-{2-[3-(4-氯苯基)-脲基]-6-硝基-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酸酯(0.108g，0.22mmol)加至反应瓶中，加入KOH(0.168g，2.99mmol)，甲醇2mL，水1.5mL，加热回流约4.5h，加水5mL在冰水浴下调pH＝1.5～2，静置1h，过滤，得到的粗品用DMF/H2O重结晶，得到黄色固体0.095g，收率：93.1％，m.p＞300℃。
HRMS(ESI)：m/z，calcd.for C22H16N6O4Cl[M+H+]：479.0865，found 479.0865(-0.0459ppm).
实施例95：4-{2-[3-(3-氯苯基)-脲基]-6-硝基-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸
按实施例94所述方法，4-{2-[3-(3-氯苯基)-脲基]-6-硝基-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲 酯(0.108g，0.22mmol)与KOH(0.168g，2.992mmol)在甲醇和水中反应，粗品用DMF/H2O重结晶，得标题化合物，为黄色固体0.09g，收率：85.7％，m.p＞250℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.50(brs，1H，COOH)，12.06(s，1H，NH)，10.73(s，1H，NH)，10.46(s，1H，NH)，9.71(s，1H，ArH)，8.50(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，8.27(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.94-7.99(m，3H，ArH)，7.78(s，1H，ArH)，7.42(d，J＝7.2Hz，1H，ArH)，7.32(t，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.10(d，J＝7.2Hz，1H，ArH)。
实施例96：4-[2-(3-环己基-脲基)-6-硝基-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸
按实施例94所述方法，4-[2-(3-环己基-脲基)-6-硝基-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯(0.093g，0.2mmol)与KOH(0.152g，2.72mmol)在甲醇和水中反应，粗品用DMF/H2O重结晶，得到标题化合物，为黄色固体0.074g，收率：82.2％，m.p＞290℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.55(s，1H，NH)，9.93(s，1H，NH)，9.43(s，1H，ArH)，8.47(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，8.20(m，2H，ArH)，7.94-7.98(m，3H，ArH)，7.67(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，5.55(m，1H，CONH)，3.60(m，1H，NCH)，1.01-1.80(m，10H，CH2)；HRMS(ESI)：m/z，calcd.for C22H23N6O5[M+H+]：451.1724，found 451.1711(-2.9802ppm)
实施例97：4-{6-硝基-2-[3-(4-三氟甲基苯基)-脲基]-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸
按实施例94所述方法，4-{6-硝基-2-[3-(4-三氟甲基苯基)-脲基]-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酯(0.132g，0.25mmol)与KOH(0.19g，3.4mmol)在甲醇和水中反应，粗品用DMF/H2O重结晶，得到标题化合物，为黄色固体0.107g，收率：87.7％，m.p＞250℃。
HRMS(ESI)：m/z，calcd.for C23H16N6O5F3[M+H+]：513.1128，found 513.1122(-1.3234ppm)
实施例98：4-{6-硝基-2-[3-(3-三氟甲基苯基)-脲基]-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸
按实施例94所述方法，4-{6-硝基-2-[3-(3-三氟甲基苯基)-脲基]-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酯(0.132g，0.25mmol)与KOH(0.19g，3.4mmol)在甲醇和水中反应，粗品用DMF/H2O重结晶，得到标题化合物，为黄色固体0.064g，收率：49.8％，m.p＞300℃。
HRMS(ESI)：m/z，calcd.for C23H16N6O5F3[M+H+]：513.1128，found 513.1130(0.2357ppm)。
实施例99：4-{2-(3-氟苯基)-脲基]-6-硝基-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酯
按实施例94所述方法，4-{2-(3-氟苯基)-脲基]-6-硝基-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酯(0.105g，0.22mmol)与KOH(0.168g，2.992mmol)在甲醇和水中反应，粗品用DMF/H2O进行重结晶，得到标题化合物，为黄色固体0.075g，收率：83.3％，m.p＞300℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.12(s，1H，NH)，10.64(s，1H，NH)，10.47(s，1H，NH)，9.68(s，1H，ArH)，8.52(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，8.27(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，8.02(s，1H，ArH)，7.97(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.58(d，J＝11.1Hz，1H，ArH)，7.32(m，2H，ArH)，6.89(m，1H，ArH)；HRMS(ESI)：m/z，calcd.for C22H16N6O5F[M+H+]：463.1160，found 463.1172(2.4344ppm)。
实施例100：4-{2-(4-氟苯基)-脲基]-6-硝基-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸
按实施例94所述方法，4-{2-(4-氟苯基)-脲基]-6-硝基-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酯(0.095g，0.2mmo1)与KOH(0.152g，2.72mmol)在甲醇和水中反应，粗品用DMF/H2O进行重结晶，得到标题化合物，为黄色固体0.048g，收率：52.5％，m.p＞300℃。
HRMS(ESI)：m/z，calcd.for C22H16N6O5F[M+H+]：463.1160，，found 463.1165(0.9229ppm)。
实施例101：4-{2-(3，4-二氯苯基)-脲基]-6-硝基-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸
按实施例94所述方法，4-{2-(3，4-二氯苯基)-脲基]-6-硝基-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酯(0.105g，0.2mmol)与KOH(0.152g，2.72mmol)在甲醇和水中反应，粗品用DMF/H2O进行重结晶，得到标题化合物，为黄色固体0.074g，收率：72.5％，m.p＞300℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.12(s，1H，NH)，10.66(s，1H，NH)，10.54(s，1H，NH)，9.64(d，J＝18.6Hz，1H，ArH)，8.51-8.58(m，1H，ArH)，8.26(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.95-8.05(m，4H，ArH)，7.64(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，7.33(s，2H，ArH).
实施例102：4-[6-硝基-2-(3-甲苯基-脲基)-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
按实施例94所述方法，4-[6-硝基-2-(3-甲苯基-脲基)-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯(0.104g，0.22mmol)与KOH(0.168g，2.992mmol)在甲醇和水中反应，粗品用 DMF/H2O进行重结晶，得到标题化合物，为黄色固体0.068g，收率：67.3％，m.p＞250℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.12(brs，1H，COOH)，11.86(s，1H，NH)，10.33(s，1H，NH)，9.67(s，1H，ArH)，8.51(d，J＝10.8Hz，1H，ArH)，8.26(d，J＝9.0Hz，2H，ArH)，7.96(d，J＝9.0Hz，3H，ArH)，7.40(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)，7.34(s，1H，ArH)，7.19(t，J＝8.1Hz，1H，ArH)，6.87(d，J＝7.2Hz，1H，ArH)，2.30(s，3H，CH3).
实施例103：4-[6-硝基-2-(3-苯基乙基-脲基)-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸
按实施例94所述方法，4-[6-硝基-2-(3-苯基乙基-脲基)-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯(0.107g，0.22mmol)与KOH(0.168g，2.992mmol)在甲醇和水中反应，粗品用DMF/H2O进行重结晶，得到标题化合物，为黄色固体0.088g，收率：84.6％，m.p＞300℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.80(brs，1H，COOH)，10.50(s，1H，NH)，9.97(s，1H，NH)，9.44(brs，1H，CONH)，8.46(d，J＝9.3Hz，1H，ArH)，8.22(d，J＝9.0Hz，2H，ArH)，7.96(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.46(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，7.23-7.31(m，5H，ArH)，3.51-3.53(m，2H，CH2)，2.84(t，J＝12Hz，2H，CH2)；HRMS(ESI)：m/z，calcd.forC24H21N6O5[M+H+]：473.1567，found 473.1565(-0.6224ppm)。
实施例104：4-[6-硝基-2-(4-苯氧基-苯胺基)-喹唑啉-4-氨基]丁酸
4-[6-硝基-2-(4-苯氧基-苯胺基)-喹唑啉-4-氨基]丁酸乙酯(0.04g，0.085mmol)，在NaOH(0.033g，0.825mmol)作用下水解，得到标题化合物，为砖红色固体0.30g，收率：76.96％，m.p.292.0-292.7℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.07(brs，1H，COOH)，9.62(brs，1H，NH)，9.19(d，J＝2.1Hz，1H，ArH)，8.78(brs，1H，NH)，8.29(dd，J1＝9.3Hz，J2＝2.4Hz，1H，ArH)，7.88 (d，J＝8.1Hz，2H，ArH)，7.33-7.43(m，3H，ArH)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H，ArH)，6.95-7.01(m，4H，ArH)，3.56(q，J＝5.4Hz，2H，CH2)，2.35(t，J＝7.8Hz，2H，CH2)，1.92(quin，J＝7.2Hz，2H，CH2)。
实施例105：4-[[2-(3，5-双(三氟甲基)-苯胺)-6-硝基-喹唑啉-4-氨基]丁酸
4-[[2-(3，5-双(三氟甲基)-苯胺)-6-硝基-喹唑啉-4-氨基]丁酸乙酯(0.05g，0.092mmol)，
在NaOH(0.367g，0.92mmol)作用下水解，得到标题化合物，为淡黄色固体0.033g，收率：69.58％，m.p.266-268℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.04(s，1H，NH)，9.29(s，1H，ArH)，8.99(t，J＝4.8Hz，1H，NH)，8.52(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，8.14(s，2H，ArH)，7.99(s，1H，ArH)，7.68(d，J＝9.3Hz，1H，ArH)，4.96(d，J＝4.8Hz，2H，NCH2)，3.54(m，2H，CH2)，2.20(t，J＝6.6Hz，2H，CH2)，1.73(q，J＝6.6Hz，2H，CH2)。
实施例106：3-[6-硝基-2-(4-苯氧基-苯胺基)-喹唑啉-4-氨基]丙酸
4-[6-硝基-2-(4-苯氧基-苯胺基)-喹唑啉-4-氨基]丙酸甲酯(0.05g，0.113mmol)，在NaOH(0.0453g，1.13mmol)作用下水解，得到标题化合物，为类白色固体0.052g，收率：100％，m.p.284.0-284.7℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.48(brs，1H，COOH)，9.76(brs，1H，NH)，9.19(d，J＝1.8Hz，1H，ArH)，8.33(brs，1H，NH)，8.11(dd，Jl1＝9.6Hz，Jl2＝2.1Hz，1H，ArH)，7.88(d，J＝8.1Hz，2H，ArH)，7.45(d，J＝9.3Hz，1H，ArH)，7.36(t，J＝8.1Hz，2H，ArH)，7.06-7.11(t，J＝7.2Hz，1H，ArH)，6.96-7.01(m，4H，ArH)，3.74(q，J＝5.4Hz，2H，CH2)，2.70(t，J＝6.9Hz，2H，CH2)。
实施例107：3-[[2-(3，5-双(三氟甲基)-苯胺)-6-硝基-喹唑啉-4-氨基]丙酸
4-[[2-(3，5-双(三氟甲基)-苯胺)-6-硝基-喹唑啉-4-氨基]丙氨酸甲酯(0.1g，0.193mmol)，在NaOH(0.077g，1.93mmol)作用下水解，得到标题化合物，为类白色固体0.088g，收率：90.51％，m.p.259.0-259.3℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.25(brs，1H，COOH)，9.54(brs，0.5H，NH)，9.21(s，1H，ArH)，9.12(brs，0.5H，NH)，9.12(brs，0.3H，NH)，8.76(brs，0.3H，NH)，8.62(brs，0.7H，NH)，8.38(d，J＝9.0Hz，0.7H，ArH)，8.26(d，J＝9.3Hz，0.3H，ArH)，8.09(s，2H，ArH)，7.98(s，1H，ArH)，7.49(d，J＝8.7Hz，0.7H，ArH)，7.38(d，J＝9.3Hz，0.3H，ArH)，4.79(m，2H，ArCH2)，3.64(m，2H，CH2)，2.67(m，1H，CH)，2.49(m，1H，CH)。
实施例108：2-[6-硝基-2-(4-苯氧基苯胺基)-喹唑啉-4-氨基]乙酸
4-[6-硝基-2-(4-苯氧基-苯胺基)-喹唑啉-4-氨基]甘氨酸甲酯(0.05g，0.112mmol)，在NaOH(0.045g，1.12mmol)作用下水解，得到标题化合物，为黄棕色色固体0.043g，收率：88.75％，m.p.＞300℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.08(brs，1H，COOH)，9.69(brs，1H，NH)，9.19(d，J＝2.4Hz，1H，ArH)，8.94(brs，1H，NH)，8.31(dd，J1＝9.3Hz，J2＝2.4Hz，1H，ArH)，7.80(m，2H，ArH)，7.45(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，7.36(t，J＝8.1Hz，2H，ArH)，7.09(t，J＝7.5Hz，1H，ArH)，6.96(d，J＝8.4Hz，4H，ArH)，4.21(m，2H，NCH2)。
实验例1：药理实验
Pin1酶筛选模型原理：Pin1可以催化肽脯酰胺键的顺反异构，含顺式肽脯酰胺键的底物“Suc-Ala-Glu-cis-Pro-Phe-pNA”在Pin1酶的催化作用下，转变成反式结构“Suc-Ala-Glu-trans-Pro-Phe-pNA”。糜蛋白酶可以特异切割反式底物中的Phe，生 成pNA，在390nm显色。通过吸光度的测定间接反映酶的活性。
Pin1酶抑制活性评价方法：
紫外-可见分光光度计预冷至温度＜10℃。比色杯调零。加入缓冲液847.5ul，Pin1纯蛋白2.5ul，混匀，在预冷好的分光光度计中平衡5分钟。加入待测化合物或溶剂对照10ul，分光光度计中预冷孵育20到40分钟，加入100ul糜蛋白酶，快速混匀。最后加入40ul底物启动反应，立即测定，连续监测90s。应用软件GraphpadPrism5.01进行数据分析，根据指数拟合，得到每个反应的反应速度。抑制率(％)＝〔1-(Kx-K1)/(KD-K1)〕×100。Kx是加入化合物的反应速度，KD是加入溶剂对照的反应速度，K1是不加化合物/溶剂对照，也不加酶，只是基线的反应速度。根据化合物每个浓度下的反应速度，以抑制率对浓度作图，得到其IC50。实验结果见表1。
表1本发明部分实施例对Pin1酶抑制活性
| 化合物 | IC50(μM) | 化合物 | IC50(μM) |
| 实施例65 | 9.81 | 实施例99 | 13.4 |
| 实施例68 | 4.87 | 实施例101 | 2.90 |
| 实施例89 | 23.05 | 实施例103 | 52.5 |
| 实施例93 | 9.46 | 实施例105 | 33.2 |
| 实施例94 | 9.0 | 实施例106 | 31.4 |
| 实施例96 | 54.2 | 实施例107 | 16.4 |
| 实施例97 | 5.60 | 实施例108 | 16.4 |
| 实施例98 | 8.50 |
实验例2：动物体内药效学实验：
实验动物进入SPF级环境中饲养观察24小时后，无异常方可进入实验。将预先在KM种小鼠腹腔复苏的H22瘤液，以无菌的生理盐水按1∶3比例稀释。将稀释液接种于实验小鼠左前肢皮下，每只注射稀释后瘤液0.2mL。所有动物注射完毕后，按实验要求随机分组，包括空白对照组、CTX阳性对照药组、测试化合物组，每组6-10只。化合物(实施例3)按100mg/kg，200mg/kg给药。于H22接种24小时后，口服给药100mg/kg，灌胃，连续7天，第8天处死。化合物(实施例18)按50mg/kg，100mg/kg，200mg/kg i.p.给药，于H22接种24小时后，腹腔注射给药，50mg/kg，100mg/kg组共给药6天，200mg/kg组给药5天，第10天处死动物。化合物(实施例85)按50mg/kg，100mg/kg，200mg/kg i.p.给药，于H22接种24小时后，腹腔注射给药，50mg/kg，100mg/kg组共给药9天，200mg/kg组给药5天，第10天处死动物；CTX腹腔注射100mg/kg，于H22接种24小时后给药一次。实验结果见表2和表3。
表2化合物实施例3对H22移植瘤生长的影响
表3化合物实施例18和实施例68对H22移植瘤生长的影响
*p＜0.05与对照组比较；**p＜0.01与对照组比较；***p＜0.001与对照组比较。
Claims (15)
1.一种由下述通式(I)表示的2，4-二取代喹唑啉类化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐，
其中，R1可以在5-位，6-位或7-位取代，可以是单取代或多取代；选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的C1-6直链或支链烷基、取代或未取代的C1-6直链或支链烷氧基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C1～6直链或支链酰基、取代或未取代的C1～6直链或支链酰胺基、取代或未取代的C1～6直链或支链磺酰胺基、取代或未取代的C1～6直链或支链烷氧羰酰胺基、-NR’R”；R’和R”独立的选自氢、取代或未取代的芳基、取代或未取代的C1-6直链或支链烷基；
R2选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的C1-6直链或支链烷基、取代或未取代的C1-6直链或支链烷氧基、取代或未取代的C1～6直链或支链酰基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的C1～6羧基、取代或未取代的-(CH2)n COO(CH2)m-1CH3；
R3选自N-取代脲基；
取代基选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯氧基、C1-6酰基、C1-6酰氧基、C1-6酰胺基、C3-6环烷基、苯基、芳基、-(CH2)n COO(CH2)m- 1CH3；
所述的芳基选自呋喃基、吡啶基、噻吩基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、异噁唑基、吡嗪基、噻唑基、嘧啶基；
m、n独立的选自1～6的正整数。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IA)所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐：
其中，R1选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的C1-6直链或支链烷基、取代或未取代的C1-6直链或支链烷氧基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C1～6直链或支链酰基、取代或未取代的C1～6直链或支链酰胺基、取代或未取代的C1～6直链或支链磺酰胺基、取代或未取代的C1～6直链或支链烷氧羰酰胺基、-NR’R”；R’和R”独立的选自氢、取代或未取代的芳基、取代或未取代的C1～6直链或支链烷基、-(CH2)n COO(CH2)m-1CH3；
Ra选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基；
R4选自取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的-(CH2)nCOO(CH2)m-1CH3、取代或未取代的C1～6羧基、取代或未取代的C1-6直链或支链烷基、取代或未取代的C1-6直链或支链烷氧基、取代或未取代的C1～6直链或支链酰基、取代或未取代的C3-6环烷基；
R3选自N-取代脲基；
取代基选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯氧基、C1-6酰基、C1-6酰氧基、C1-6酰胺基、C3-6环烷基、芳基、-(CH2)n COO(CH2)m-1CH3；
所述的芳基选自呋喃基、吡啶基、噻吩基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、异噁唑基、吡嗪基、噻唑基、嘧啶基；
m、n独立的选自1～6的正整数。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IA1)所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐：
其中，R1选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的C1-6直链或支链烷基、取代或未取代的C1-6直链或支链烷氧基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C1～6直链或支链酰基、取代或未取代的C1～6直链或支链酰胺基、取代或未取代的C1～6直链或支链磺酰胺基、-NR’R”；R’和R”独立的选自氢、取代或未取代的芳基、取代或未取代的C1～6直链或支链烷基；
Ra选自氢、卤素、硝基、羟基、三氟甲基；
R5选自取代或未取代的-(CH2)n COO(CH2)m-1CH3、取代或未取代的C1～6羧基；
R3选自N-取代脲基；
取代基选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯氧基、C3-6环烷基、芳基、-(CH2)n COO(CH2)m-1CH3；
所述的芳基选自呋喃基、吡啶基、噻吩基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、异噁唑基、吡嗪基、噻唑基、嘧啶基；
m、n独立的选自1～6的正整数。
4.一种由下述通式(IA1e)表示的2，4-二取代喹唑啉类化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐，
其中，R1选自氢、卤素、硝基、羟基、三氟甲基；
R5选自取代或未取代的-(CH2)n COO(CH2)m-1CH3、取代或未取代的C1～6羧基；
R11选自取代或未取代的C1～6直链或支链烷基、取代或未取代的苯基，取代或未取代的C3～6环烷基；
取代基选自羟基、三氟甲基、卤素、硝基、氰基、C1～3烷基、C1～3烷氧基、苯基；
m、n独立的选自1～6的正整数。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IB)所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐：
其中，R1选自氢、卤素、硝基、羟基、三氟甲基；
R16选自-(CH2)n COO(CH2)m-1CH3、取代或未取代的C1～6羧基；
R3选自N-取代脲基；
取代基选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯氧基、C3-6环烷基、苯基、芳基、-(CH2)n COO(CH2)m-1CH3；
所述的芳基选自呋喃基、吡啶基、噻吩基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、异噁唑基、吡嗪基、噻唑基、嘧啶基；
m、n独立的选自1～6的正整数。
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IC)所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐：
其中，R1选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的C1-6直链或支链烷基、取代或未取代的C1-6直链或支链烷氧基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C1～6直链或支链酰基、取代或未取代的C1～6直链或支链酰胺基、取代或未取代的C1～6直链或支链磺酰胺基、取代或未取代的C1～6直链或支链烷氧羰酰胺基、-NR’R”；R’和R”独立的选自氢、取代或未取代的芳基、取代或未取代的C1～6直链或支链烷基；
R19选自选自-(CH2)n COO(CH2)m-1CH3、取代或未取代的C1～6羧基；
R3选自N-取代脲基；
取代基选自羟基、氨基、卤素、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯氧基、C1-6酰基、C1-6酰氧基、C1-6酰胺基、C3-6环烷基、苯基；
所述的芳基选自呋喃基、吡啶基、噻吩基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、异噁唑基、吡嗪基、噻唑基、嘧啶基；
m、n独立的选自1～6的正整数。
7.一种2，4-二取代喹唑啉类化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自：
4-{2-[3-(4-氯苯基)-脲基]-6-硝基-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酯
4-{2-[3-(3-氯苯基)-脲基]-6-硝基-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酯
4-[2-(3-环己基-脲基)-6-硝基-喹唑啉-4-基氨基]苯甲酸甲酯
4-{2-(4-氟苯基)-脲基]-6-硝基-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酯
4-{2-[3-(3-氟苯基)-脲基]-6-硝基-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酯
4-{6-硝基-2-[3-(3-三氟甲基苯基)-脲基]-喹唑啉-4-基氨基}苯甲酸甲酯
4-{6-硝基-2-[3-(4三氟甲基-苯基)-脲基]-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酯
4-{2-(3，4-二氯苯基)-脲基]-6-硝基-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酯
4-[6-硝基-2-(3-甲苯基-脲基)-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
4-[6-硝基-2-(3-苯基乙基-脲基)-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
4-{2-[3-(4-氯苯基)-脲基]-6-硝基-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酸
4-{2-[3-(3-氯苯基)-脲基]-6-硝基-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸
4-[2-(3-环己基-脲基)-6-硝基-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸
4-{6-硝基-2-[3-(4-三氟甲基苯基)-脲基]-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸
4-{6-硝基-2-[3-(3-三氟甲基苯基)-脲基]-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸
4-{2-(3-氟苯基)-脲基]-6-硝基-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸甲酯
4-{2-(4-氟苯基)-脲基]-6-硝基-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸
4-{2-(3，4-二氯苯基)-脲基]-6-硝基-喹唑啉-4-氨基}苯甲酸
4-[6-硝基-2-(3-甲苯基-脲基)-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
4-[6-硝基-2-(3-苯基乙基-脲基)-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸
8.根据权利要求1-7中任一项的化合物，其特征在于，所述化合物的药用的盐选自与无机酸、有机酸、碱金属离子、碱土金属离子或能提供生理上可接受的有机碱的阳离子结合形成的盐以及铵盐。
9.根据权利要求8的化合物，其特征在于，所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸；所述的有机酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、枸橼酸、马来酸、酒石酸、富马酸、柠檬酸或乳酸；所述的碱金属离子选自锂离子，钠离子，钾离子；所述的碱土金属离子包括钙离子，镁离子；所述的能提供生理上可接受的有机碱的阳离子，其中有机碱选自甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三(2一羟乙基)胺。
10.权利要求1～7中任一项所述化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在碱的存在下，向2，4-二氯喹唑啉或6-取代-2，4-喹唑啉的4-位引入R2取代基；
(2)在酸的存在下或无催化剂的条件下，向喹唑啉环的2-位引入R3取代基，得到通式I所示化合物；
其中，对R1、R2、R3的限定同权利要求1～6中任一项。
11.根据权利要求10所述化合物的制备方法，其特征在于，首先向喹唑啉环2-位引入氨基，然后与多种异氰酸酯反应，得到R3为N-取代脲类化合物。
12.一种含有有效剂量的如权利要求1～7中所述的任一化合物和在药学上可接受的载体的药物组合物。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂、注射剂。
14.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自缓释制剂、控释制剂或各种微粒给药系统。
15.根据权利要求1～7任一项所述的化合物用于制备抑制Pin1酶活性、预防或治疗肿瘤的药物中的应用。
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