JP2002529453A - Ｎ−アリール（チオ）アントラニル酸アミド誘導体、それらの製造法およびｖｅｇｆ受容体チロシンキナーゼ阻害剤としてのそれらの使用 - Google Patents

Ｎ−アリール（チオ）アントラニル酸アミド誘導体、それらの製造法およびｖｅｇｆ受容体チロシンキナーゼ阻害剤としてのそれらの使用

Info

Publication number
JP2002529453A
JP2002529453A JP2000581000A JP2000581000A JP2002529453A JP 2002529453 A JP2002529453 A JP 2002529453A JP 2000581000 A JP2000581000 A JP 2000581000A JP 2000581000 A JP2000581000 A JP 2000581000A JP 2002529453 A JP2002529453 A JP 2002529453A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
amino
pyridyl
benzamide
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000581000A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2002529453A5 (ja
Inventor
カール−ハインツ・アルトマン
グイド・ボルト
パスカル・フュレ
ポール・ウィリアム・マンリー
ジャネット・マージョリー・ウッド
ステファノ・フェラーリ
フランチェスコ・ホフマン
ユルゲン・メスタン
アンドレアス・フート
マルティン・クリューガー
ディーター・ザイデルマン
アンドレアス・メンラート
マルティン・ハベレイ
カール−ハインツ・ティーラウフ
Original Assignee
ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト
シェーリング アクチエンゲゼルシャフト
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト, シェーリング アクチエンゲゼルシャフト filed Critical ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト
Publication of JP2002529453A publication Critical patent/JP2002529453A/ja
Publication of JP2002529453A5 publication Critical patent/JP2002529453A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/80—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with hetero atoms or acyl radicals directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D233/82—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 式Ｉ： 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は新規なベンズアミド誘導体、その製造方法、ヒトまたは動物身体の治
療方法におけるその適用、特に腫瘍などの腫瘍性疾患、網膜症および加齢性黄斑
変性の治療のための、単独または１以上のその他の医薬上有効な化合物との併用
によるその使用；動物、特にヒトにおいてかかる疾患を治療する方法、および腫
瘍性疾患、網膜症および加齢性黄斑変性の治療用の医薬製剤(医薬)の製造のため
のかかる化合物の単独または１以上のその他の医薬上有効な化合物との併用によ
る使用に関する。
【０００２】 ある疾患は調節を解除された脈管形成に関連することが知られており、例えば
、網膜症(糖尿病性網膜症を含む)などの眼の新血管新生によって引き起こされる
疾患、加齢性黄斑変性、乾癬、血管芽腫、血管腫、動脈硬化症、リウマチ様もし
くはリウマチ性炎症性疾患、特に慢性関節リウマチなどの関節炎などの炎症性疾
患、または慢性喘息、動脈性もしくは移植後アテローム性動脈硬化症、子宮内膜
症などのその他の慢性炎症性疾患、特に腫瘍性疾患、例えばいわゆる固形腫瘍お
よび液性腫瘍(白血病など)がある。
【０００３】 最近の発見によれば、胚発達期と通常の成長期の双方において、広範な病理学
的異常および疾患にわたって血管管系およびその構成要素の増殖と分化を調節す
るネットワークの中心に、「血管内皮細胞増殖因子」(＝ＶＧＥＦ、当初は「血
管透過因子」＝ＶＰＦと呼ばれていた)として知られる脈管形成因子が、その細
胞受容体を伴って存在している(Breier, G., et al., Trends in Cell Biology 6 , 454-6 [1996]およびそこに挙げられている参照文献を参照)。
【０００４】 ＶＥＧＦは二量体の、ジスルフィド結合した４６ｋＤａの糖タンパク質であり
、「血小板由来増殖因子」(ＰＤＧＦ)に関連している。これは正常な細胞系統に
よっても腫瘍細胞系統によっても産生される内皮細胞特異的分裂促進剤であり、
in vivo試験系(例えばウサギ角膜)で脈管形成活性を示し、内皮細胞および単球
に対して走化性があり、かつ、内皮細胞でプラスミノーゲンアクチベーターを誘
導し、これは次ぎに毛細血管の形成中に細胞外マトリックスのタンパク分解性分
解に関与する。匹敵する生物学的活性を示すＶＥＧＦのいくつかのイソ型が知ら
れているが、それを分泌する細胞のタイプおよびそれらのヘパリン結合能は異な
っている。さらに「胎盤増殖因子」(ＰＬＧＦ)およびＶＥＧＦ−Ｃなど、ＶＥＧ
Ｆファミリーのその他のメンバーも存在する。
【０００５】 ＶＥＧＦ受容体はトランスメンブラン受容体チロシンキナーゼである。それら
は７つの免疫グロブリン様ドメインを有する細胞外ドメインと細胞内チロシンキ
ナーゼドメインによって特徴づけられる。例えばＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−
２およびＶＥＧＦＲ−３など、種々のタイプのＶＥＧＦ受容体が知られている。
【０００６】 多数のヒト腫瘍、特に神経膠腫および癌腫は高レベルのＶＥＧＦおよびその受
容体を発現する。このことは、腫瘍細胞によって放出されるＶＥＧＦが毛細血管
の増殖および腫瘍内皮の増殖をパラ分泌様式で刺激でき、従って血液供給の向上
によって腫瘍増殖を加速化し得るという仮説を導いた。上昇したＶＥＧＦ発現は
神経膠種を有する患者における脳水腫の発生を説明できる。in vivoにおける腫
瘍脈管形成因子としてのＶＥＧＦの役割の直接的証拠は、ＶＥＧＦ発現またはＶ
ＥＧＦ活性が阻害された研究から得られた。これがＶＥＧＦ活性を阻害する抗体
またはシグナル変換を阻害したドミナントネガティブＶＥＧＦＲ−２変異体を用
いて、あるいはアンチセンスＶＥＧＦ ＲＮＡ技術の使用によってなされた。す
べての試みについて、腫瘍の脈管形成が阻害された結果としてin vivoにおいて
神経膠種細胞系統またはその他の腫瘍細胞系統の増殖の低下がもたらされた。
【０００７】 脈管形成は最大径が約１〜２mmを超えて増殖した腫瘍にとっての絶対必要条件
であると考えられ、この限界までは酸素および栄養素は拡散によって腫瘍細胞に
供給される。従ってその起源およびその原因に関わらず、どの腫瘍も一定の大き
さに達した後の増殖のためには脈管形成に依存する。
【０００８】 ３つの主要な機構が腫瘍に対する脈管形成阻害剤の活性化に重要な役割を果た
している：１)無血管休止腫瘍への血管、特に毛細血管の増殖阻害、その結果、
アポトーシスと増殖の間で達するバランスによって正味の腫瘍増殖がなくなる；
２)腫瘍への血流および腫瘍からの血流がなくなることによって腫瘍細胞の移動
が防げる；また、３)内皮細胞増殖が阻害されて、通常血管を裏打ちしている内
皮細胞により、周辺組織へ及ぶパラ分泌増殖刺激作用が無効になる。
【０００９】 驚くことに今般、以下に記載される式Ｉのベンズアミド誘導体は、有利な薬理
特性を有し、かつ、例えばＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの活性、腫瘍増殖お
よびＶＥＧＦ依存性の細胞増殖を阻害する、あるいは特に慢性関節リウマチなど
の炎症性リウマチまたはリウマチ様疾患、および／もしくは痛み、または上記お
よび下記の疾患を治療する新規なクラスの化合物が見出された。
【００１０】 式Ｉの化合物は例えば、特に疾患の治療において、また予防において予期しな
い新しい治療アプローチの可能性を拓き、脈管形成および／またはＶＥＧＦ受容
体チロシンキナーゼの阻害は有用な作用を示す。
【００１１】 (発明の概説) 本発明はＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性の阻害に応答する腫瘍性疾患の
治療用医薬製剤の製造のための、式Ｉ：
【化５】 {式中、 ＷはＯまたはＳであり； ＸはＮＲ８であり； ＹはＣＲ９Ｒ１０−(ＣＨ２)ｎ (ここでＲ９およびＲ１０は互いに独立に水素または低級アルキルであり、かつ
、 ｎは０(含む)から３(含む)までの整数である)であるか、または ＹはＳＯ２であり； Ｒ１はアリールであり； Ｒ２は１以上の環状窒素原子を含む一または二環式ヘテロアリールであり(ただ
し、Ｒ２が２−フタルイミジルを表し得ず、Ｙ＝ＳＯ２の場合に２,１,３−ベン
ゾチアジアゾール−４−イルを表し得ない場合は除く)； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はいずれも互いに独立にＨまたは水素以外の置換基
であり；かつ、 Ｒ７およびＲ８は互いに独立にＨまたは低級アルキルである} で示される化合物またはその窒素酸化物もしくは医薬上許容される塩の使用に関
する。
【００１２】 以上また以下で用いられる一般的な用語は好ましくは、本開示の範囲内で特に
断りのない限り次の意味を持つ。
【００１３】 接頭の「低級」は最大７(含む)個まで、特には最大４(含む)個までの炭素原子
を有する基を表し、この対象となる基は直鎖であっても、１または複数の分枝を
もつ分枝状であってもよい。
【００１４】 化合物、塩などに関して複数形が用いられる場合、これは単一の化合物、塩な
ども意味するものとする。
【００１５】 不斉炭素原子(例えばＲ９が低級アルキルである式Ｉの化合物では)はいずれも
(Ｒ)−、(Ｓ)−、または(Ｒ,Ｓ)−配置で存在してもよく、好ましくは(Ｒ)−ま
たは(Ｓ)−配置である。従って化合物は異性体の混合物として存在してもよいし
、純粋な異性体として存在してもよく、好ましくは鏡像異性体として純粋なジア
ステレオマーとして存在する。 本発明はまた、式Ｉの化合物の可能な互変異性体に関する。
【００１６】 低級アルキルは好ましくは、１(含む)から７(含む)個までの、好ましくは１(
含む)から４(含む)個までの炭素原子を有するアルキルであり、直鎖であっても
分枝状であってもよく、好ましくは低級アルキルは、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、イソブチル、tert−ブチルなどのブチル、ｎ−プロピルもしくはイソプロピ
ルなどのプロピル、エチルであり、好ましくはメチルである。
【００１７】 指数ｎは好ましくは０または１、特に０である。 Ｙは好ましくはメチレン(ＣＨ２)またはエチレン(ＣＨ２−ＣＨ２)、さらに好
ましくはメチレンである。
【００１８】 「アリール」はその基の芳香環炭素原子に位置する結合を介して分子と結合し
ている芳香基である、好ましい実施態様では、アリールは６〜１４個の炭素原子
を有する芳香基、特にフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニ
ルまたはフェナントレニルであって、置換されていないか、または特にアミノ、
一または二置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エー
テル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化
カルボキシ、アルカノイル、ベンゾイル、カルバモイル、Ｎ−一またはＮ,Ｎ−
二置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、スルホ、
低級アルキルチオ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル−低級アル
キルチオ、アルキルフェニルチオ、低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフ
ィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル
、低級アルカンスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスル
ホニル、アルキルフェニルスルホニル、低級アルケニル、低級アルカノイル、ハ
ロゲン−低級アルキルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、特に例
えばトリフルオロメタンスルホニル、ジヒドロキシボラ(−Ｂ(ＯＨ)２)、ヘテロ
シクリル、およびメチレンジオキシなどの環の隣接する炭素原子で結合した低級
アルキレンジオキシから選択される１以上、好ましくは３個まで、特には１また
は２個の置換基で置換されており；アリールは好ましくはフェニルまたはナフチ
ルであり、各々の場合、置換されていないか、またはハロゲン、特にフッ素、塩
素もしくは臭素；ヒドロキシ；低級アルキル、例えばメチルで、もしくはハロゲ
ン−低級アルキル、例えばトリフルオロメチルでエーテル化されたヒドロキシ；
エステル化カルボキシ、特に低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボ
ニル、ｎ−プロポキシカルボニルまたはイソ−プロポキシカルボニル；Ｎ−一置
換カルバモイル、特に低級アルキル、例えばメチル、ｎ−プロピル、またはイソ
−プロピルで一置換されたカルバモイル；低級アルキル、特にメチル、エチルま
たはプロピル；置換アルキル、特に低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシ
カルボニルまたはエトキシカルボニルで置換された低級アルキル、例えばメチル
またはエチル；ハロゲン−低級アルキル、特にトリフルオロメチル；メチルスル
フィニルなどの低級アルキルスルフィニル、メタンスルホニルなどの低級アルカ
ンスルホニルからなる群から選択される１または２個の置換基で独立に置換され
ている。アリールは好ましくは３−または４−クロロフェニル、３−ブロモフェ
ニル、４−フェノキシフェニル、２、３−または４−メチルフェニル、４−メト
キシフェニル、３−または４−tert−ブチルフェニル、４−ｎ−プロピルフェニ
ル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−
トリフルオロメトキシフェニル、３,４−(トリフルオロメチル)フェニル、３−
フルオロ−４−メチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−クロロ
−３−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェ
ニル、４−メチルスルフィニルフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、４−
ビフェニル、ナフチル、２−ナフチル；テトラヒドロナフチル、特に５,６,７,
８−テトラヒドロナフチル；ヒドロキシナフチル、特に７−ヒドロキシナフチル
、８−ヒドロキシナフチルまたは８−ヒドロキシ−２−ナフチル；メトキシナフ
チル、特に４−メトキシ−２−ナフチル；ハロナフチル特に４−クロロナフチル
または３−ブロモ−２−ナフチルである。
【００１９】 一または二置換アミノとは特に、メチルなどの低級アルキル；２−ヒドロキシ
エチルなどのヒドロキシ−低級アルキル；フェニル−低級アルキル；アセチルな
どの低級アルカノイル；ベンゾイル；フェニル基が特にニトロ、アミノ、ハロゲ
ン、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、
シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルおよびカル
バモイルから選択される１以上、好ましくは１または２個の置換基で置換されて
いる置換ベンゾイル；ならびにフェニル基が置換されていないか、または特にニ
トロ、アミノ、ハロゲン、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキル
アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級ア
ルカノイルおよびカルバモイルから選択される１以上、好ましくは１または２個
の置換基で置換されているフェニル−低級アルコキシカルボニルから互いに独立
に選択される１または２個の基で置換されているアミノであって、好ましくはＮ
−メチルアミノなどのＮ−低級アルキルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノな
どのヒドロキシ−低級アルキルアミノ、ベンジルアミノなどのフェニル−低級ア
ルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−フェニル−低級アルキル
−Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルフェニルアミノ、アセチ
ルアミノなどの低級アルカノイルアミノ、またはベンゾイルアミノ、およびフェ
ニル基が各々の場合で置換されているか、または特にニトロもしくはアミノで、
あるいはまたハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級ア
ルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、
低級アルカノイル、カルバモイルもしくはアミノカルボニルアミノで置換されて
いるフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される置換
基である。
【００２０】 ハロゲンは特にフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり、特にはフッ素、塩
素、または臭素である。
【００２１】 好ましくは実施態様では、アルキルは最大１２個までの炭素原子を有し、特に
は低級アルキル、特にメチル、あるいはまたエチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、またはtert−ブチルである。
【００２２】 置換アルキルは上記で定義されたアルキル、特に低級アルキル、好ましくはメ
チルであり、ここでは１以上、特に３個までの置換基が、主としてハロゲン、特
にフッ素、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ
、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコ
キシカルボニル、およびフェニル−低級アルコキシカルボニルから選択される基
から提供されるてもよい。トリフルオロメチルが特に好ましい。
【００２３】 エーテル化ヒドロキシとしては、特にｎ−デシルオキシなどのＣ８−Ｃ２０ア
ルキルオキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、またはｎ−ペンチル
オキシなどの低級アルコキシ(好ましい)、ベンゾイルまたはフェニルオキシなど
のフェニル−低級アルコキシ、あるいは上記の基ｎ−デシルオキシなどのＣ８−
Ｃ２０アルキルオキシの代替として、また上記の基に加えて、トリフルオロメチ
ルオキシまたは１,１,２,２−テトラフルオロエトキシなどのハロゲン−低級ア
ルコキシがある。
【００２４】 エステル化ヒドロキシとしては、特に低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオ
キシ、tert−ブトキシカルボニルオキシなどの低級アルコキシカルボニルオキシ
、またはベンジルオキシカルボニルオキシなどのフェニル−低級アルコキシカル
ボニルオキシがある。
【００２５】 エステル化カルボキシとしては、特にtert−ブトキシカルボニル、イソプロピ
ルカルボニル、メトキシカルボニルもしくはエトキシカルボニルなどの低級アル
コキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニル、またはフェニルオキ
シカルボニルがある。
【００２６】 アルカノイルとしては主としてアルキルカルボニル、特に低級アルカノイル、
例えばアセチルがある。
【００２７】 Ｎ−一またはＮ,Ｎ−二置換カルバモイルは特に、末端の窒素原子において低
級アルキル、フェニル−低級アルキル、およびヒドロキシ−低級アルキルから独
立に選択される１または２個の置換基で置換されている。
【００２８】 アルキルフェニルとしては、特に低級アルキルフェニルチオがある。 アルキルフェニルスルホニルとしては、特に低級アルキルフェニルスルホニル
がある。 アルキルフェニルスルフィニルとしては、特に低級アルキルフェニルスルフィ
ニルがある。
【００２９】 ヘテロシクリルとしては、特に、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択さ
れる１または２個のヘテロ原子(これは置換されていなくともよいし、あるいは
全置換または部分置換されていてもよい)を有する５または６員複素環構造があ
り、これは置換されていないか、または特にメチルなどの低級アルキルで置換さ
れている。２−メチルピリミジン−４−イル、オキサゾール−５−イル、２−メ
チル−１,３−ジオキソラン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、および
１−メチル−ピラゾール−３−イルから選択される基が好ましい。
【００３０】 メチレンジオキシなど、隣接する２個の炭素原子と結合した低級アルキレンジ
オキシで置換されているフェニルの形態にあるアリールは好ましくは３,４−メ
チレンジオキシフェニルである。
【００３１】 ヘテロアリールは、その環において不飽和である、ヘテロアリール基を式Ｉの
分子の残基と結合する複素環部分をいい、好ましくは一、二または三環式、好ま
しくは一または二環式であり；ここで少なくとも結合環において、しかしまた所
望によりアニーリングされたいずれかの環において、１以上、好ましくは１〜４
個、最も好ましくは３〜４個の炭素原子が、窒素、酸素および硫黄からなる群か
ら選択されるヘテロ原子で各々置換されており、結合環は好ましくは５〜１２個
、さらに好ましくは５〜７個の環原子を有し；かつ、これは置換されていなくて
もよいし、またはアリールに関する置換基として先に定義した基から選択される
１以上、特に１または２個の置換基で、最も好ましくはメチルなどの低級アルキ
ルで置換されていてもよく；ヘテロアリールは好ましくはチエニル、フリル、ピ
ラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、
２Ｈ−ピロリル、ピロリル、低級−アルキル置換イミダゾリル、ベンズイミダゾ
リル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾ
リル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、
イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、トリアゾリル
、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フ
タラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、シノリニル、プテ
リジニル、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、
フェナントロリニルおよびフラザニルから選択され；最も好ましくはトリアゾリ
ル、特に１,２,４−トリアゾリル、１,２,３−トリアゾリルまたは１,３,４−ト
リアゾリル、ピリジル、特に２−、３−または４−ピリジル、インドリル、特に
３−インドリル、低級−アルキルチアゾリル、特に２−(４−メチルチアゾリル)
、ピロリル、特に１−ピロリル、低級アルキルイミダゾリル、特に４−(１−メ
チルイミダゾリル)、４−(２−メチルイミダゾリル)または４−(５−メチルイミ
ダゾリル)、１−ベンズイミダゾリルなどのベンズイミダゾリル、または５−(１
,２,３,４−テトラゾリル)などのテトラゾリルからなる群から選択される。
【００３２】 １以上の環状窒素原子を含む一または二環式ヘテロアリール基としては、好ま
しくはヘテロアリールについて先に定義されたヘテロアリール基がある{ただし
、好ましくは結合環(すなわち、ヘテロ原子と分子の残基とを結合する結合が開
始する環)には少なくとも１個の窒素原子が環ヘテロ原子として存在し、かつ、
Ｒ２が２−フタルイミジルを表し得ず、Ｙ＝ＳＯ２の場合に２,１,３−ベンゾチ
アジアゾール−４−イルを表し得ない場合は除く}。イミダゾリル、特にイミダ
ゾール−４−イル、キノリル、特に３−、４−、５−キノリル、ナフチリジニル
、特に３−(１,８−ナフチリジニル)または４−(１,８−ナフチリジニル)、また
は特に式ＩｂもしくはＩｃ部分が好ましい：
【化６】 {式中、 ｒは０〜２であり、 Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは互いに独立にＮまたはＣＨであり(ただし、これらの基の
２個以下がＮである)；好ましくはＡ、Ｂ、ＤおよびＥはＣＨであり；かつ、 Ｑは低級アルキル、特にメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、特にメトキシ、
低級チオアルキル、特にメチルチオ、またはハロゲン、特にフルオロ、クロロも
しくはブロモである}。
【００３３】 極めて好ましくはＲ２は３−ピリジル、４−ピリジル、４−キノリニルまたは
５−キノリニルである。最も好ましくはＲ２は４−ピリジルである。
【００３４】 水素以外の置換基は好ましくは、アミノ、一または二置換アミノ、ハロゲン、
アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ
、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバ
モイル、Ｎ−一またはＮ,Ｎ−二置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メ
ルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキル
チオ、アルキルフェニルチオ、低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニ
ル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、低
級アルカンスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルホニ
ル、アルキルフェニルスルホニル、低級アルケニル、低級アルカノイル、ハロゲ
ン−低級アルキルメルカプト、特にトリフルオロメタンスルホニルなどのハロゲ
ン−低級アルキルスルホニル、およびヘテロシクリルから選択される。その環の
隣接する炭素原子で結合した水素以外の２個の置換基はまた、メチレンジオキシ
エチレンジオキシなどの低級アルキレンジオキシであってもよい。好ましくは水
素以外の置換基は低級アルキルまたはハロゲン、特にメチル、クロロまたはフル
オロである。
【００３５】 好ましくは、Ｒ７およびＲ８は水素であり、かつ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ ６ は各々独立に水素、クロロまたはフッ素である。 塩は特に式Ｉの化合物の医薬上許容される塩である。
【００３６】 かかる塩は例えば、塩基性の窒素原子を有する式Ｉの化合物、特に医薬上許容
される塩から、好ましくは有機または無機酸を用いて酸付加塩として形成される
。好適な無機酸としては例えば、塩酸などのハロゲン酸、硫酸、またはリン酸が
ある。好適な有機酸としては例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸また
はスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカ
ン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、ス
ベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸またはア
スパラギン酸などのアミノ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレ
イン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリ
チル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、桂皮酸
、メタン−またはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタ
ン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、
１,５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−、３−または４−メチルベンゼンスル
ホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファ
ミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピル−スルファミン酸、ま
たはアスコルビン酸などのその他の有機プロトン酸がある。
【００３７】 カルボキシまたはスルホなどの負電荷基の存在下では、塩は塩基を用いて形成
してもよく、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばナトリウム、
カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩、またはアンモニアまたは第三級
モノアミンなどの好適な有機アミン、例えばトリエチルアミンもしくはトリ(２
−ヒドロキシエチル)アミン、または複素環塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジ
ンまたはＮ,Ｎ'−ジメチルピペラジンなどの金属またはアンモニウム塩がある
【００３８】 塩基基および酸基が同じ分子中に存在する場合、式Ｉの化合物はまた内部塩を
形成してもよい。
【００３９】 単離または精製工程については、医薬上許容されない塩、例えばピクリン酸、
または過塩素酸を使用できる。治療上の使用については、医薬上許容される塩ま
たは遊離化合物のみが使用され(医薬製剤の形態で適用できる場合)、ゆえにこれ
らは好ましい。
【００４０】 例えば新規化合物の精製または同定において、新規化合物の遊離型のものと、
中間体として使用できる塩を含め、それらの塩の形態のものとの間の密接な関係
の点で、以上および以下で遊離化合物という場合には、適当でありかつ便宜であ
れば対応する塩もさすものと理解される。
【００４１】 式Ｉの化合物およびその窒素酸化物は、以上また以下で記載されるように価値
ある薬理特性を有する。
【００４２】 ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性阻害剤としての本発明の化合物の効力は
以下のようにして証明することができる。
【００４３】 ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対する活性に関する試験 この試験はＦｌ
ｔ−１ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ−を用いて行う。詳細な手順は以下の通
り：２０mM ＴｒｉｓＨＣｌ ｐＨ７.５中のキナーゼ溶液３０μl(Ｆｌｔ−１
キナーゼドメイン１０ng, Shibuya et al., Oncogene 5, 519-24 [1990])、３mM
二塩化マンガン(ＭｎＣｌ２)、３mM塩化マグネシウム(ＭｇＣｌ２)、１０μMバ
ナジウム酸ナトリウム、０.２５mg／mlポリエチレングリコール(ＰＥＧ)２００
００、１mMジチオトレイトールおよび３μg／μlポリ(Ｇｌｕ,Ｔｙｒ)４：１(Si
gma, Buchs, Switzerland)、８μM[３３Ｐ]−ＡＴＰ(０.２μＣｉ)、１％ジメチ
ルスルホキシド、および０〜１００μMの試験化合物を室温で１０分間インキュ
ベートする。次ぎに１０μlの０.２５Ｍエチレンジアミンテトラアセテート(Ｅ
ＤＴＡ)、ｐＨ７を添加して反応を停止した。マルチチャネル・ディスペンサー(
LAB SYSTEMS, USA)を用い、２０μlアリコートを、Milliporeマクロタイターフ
ィルターマニホールドを通してＰＶＤＦ(ポリ二フッ化ビニル)Immobilon Pメン
ブラン(Millipore, USA)に適用し、真空装置に接続する。完全に液体が除去され
たら、メンブランを０.５％リン酸(Ｈ３ＰＯ４)を含んだ浴槽で４回、エタノー
ルで１回、振盪しながら各１０分間インキュベートして連続洗浄し、その後、ヒ
ューレットパッカード・トップカウント・マニホールドに取り付け、Microscint
(登録商標)(β−シンチレーションカウンター溶液)１０μlを加えた後に放射活
性を測定する。３種類の濃度(基本的に０.０１、０.１および１μmol)の各化合
物の阻害に対するパーセンテージの直線回帰分析によってＩＣ５０値を求める。
式Ｉの化合物で認められるＩＣ５０値は０.０１〜１００μMの範囲、好ましくは
０.０１〜５０μMの範囲である。
【００４４】 本発明の化合物の抗腫瘍作用は以下のようにしてin vivoにおいて証明できる
。
【００４５】 ヌードマウス異種移植モデルにおけるin vivo活性：雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマ
ウス(８〜１２週齢)(Novartis Animal Farm, Sisseln, Switzerland)は無菌条件
下で水および餌を任意に与えて維持する。腫瘍は、マウスに腫瘍細胞(例えば、
Ｄｕ １４５前立腺癌腫細胞系統(受託番号HTB 81;Cancer Research 37, 4049-5
8(1978)参照))を皮下注射するか、あるいはForene(登録商標)(Abbott, Switzerl
and)麻酔下で１３ゲージ套管針を用いてマウスの左わき腹に腫瘍断片(約２５mg)
を皮下埋植することによって腫瘍を誘導した。試験化合物での処置は、腫瘍が平
均体積１００mm３に達して間もなく開始する。腫瘍増殖は、２つの垂直軸の長さ
を測定することにより１週間に２、３回、および最後の処置から２４時間後に測
定する。公開されている方法に従って腫瘍体積を算出する(Evans et al., Brit.
J. Cancer 45, 466-8 [1982]参照)。抗腫瘍作用は処置された個体の腫瘍体積の
平均増加量を非処置個体(対照)の腫瘍体積の平均増加量で割って、１００をかけ
たものとして求め、Ｔ／Ｃ％で表す。腫瘍抑制率(％で示す)は、処置開始時の平
均腫瘍体積に対する最小平均腫瘍体積として報告される。試験化合物は毎日、胃
管栄養法で投与する。
【００４６】 別法として同じ方法で他の細胞系統を使用してもよい。例えば： ＭＣＦ−７乳腺眼細胞系統(受託番号HTB 22;J. Natl. Cancer Inst.(Bethesda
)51, 1409-16 [1973]も参照)； ＭＤＡ−ＭＢ ４６８乳腺眼細胞系統(受託番号HTB 132;In Vitro 14, 911-15
[1978]も参照)； ＭＤＡ−ＭＢ ２３１乳腺眼細胞系統(受託番号HTB 26;J. Natl. Cancer Inst
.(Bethesda)53, 661-74 [1974]も参照)； Ｃｏｌｏ ２０５結腸癌細胞系統(受託番号CCL 222;Cancer Res. 38, 1345-55
[1978]も参照)； ＨＣＴ １１６結腸癌細胞系統(受託番号CCL 247;Cancer Res. 41, 1751-6 [1
981]も参照)； ＤＵ１４５前立腺癌細胞系統ＤＵ １４５(受託番号HTB 81;Cancer Res. 37,
4049-58 [1978]も参照)；および ＰＣ−３前立腺癌細胞系統ＰＣ−３(受託番号CRL 1435;Cancer Res. 40, 524-
34 [1980]も参照)。
【００４７】 ＶＥＧＦ誘導性のＫＤＲ受容体自己リン酸化の阻害は細胞におけるさらなるin
vitro実験で確認できる。すなわち、ヒトＶＥＧＦ受容体(ＫＤＲ)を恒常的に発
現するトランスフェクトＣＨＯ細胞を６穴細胞培養プレート中の完全培地(１０
％ウシ胎児血清＝ＦＣＳを含む)に播種し、５％ＣＯ２の下、３７℃で、それら
が約８０％密集となるまでインキュベートする。次ぎに試験化合物を培地(ＦＣ
Ｓを除き、０.１％ウシ血清アルブミンを含む)で希釈して細胞に加える。(なお
、対照は試験化合物を含まない培地からなる。)３７℃で２時間インキュベート
した後に組換えＶＥＧＦを加える(最終ＶＥＧＦ濃度は２０ng／ml)。３７℃でさ
らに５分間インキュベートした後、細胞を氷冷ＰＢＳ(リン酸緩衝生理食塩水)で
２回洗浄し、すぐにウェル当たり１００μlの溶解バッファーに溶解する。次ぎ
にこの細胞溶解物を遠心分離して細胞核を除去し、上清のタンパク質濃縮物を、
市販のタンパク質アッセイ(BIORAD)を用いて測定する。その後、この細胞溶解物
はすぐに使用することもできるし、要すれば−２０℃で保存してもよい。
【００４８】 サンドイッチＥＬＩＳＡを行ってＫＤＲ受容体自己リン酸化を測定する。ＫＤ
Ｒに対するモノクローナル抗体(例えば、Mab 1495.12.14;H. Towbinによって調
製)をブラックＥＬＩＳＡプレート(OptiPlate(商標)HTRF-96 Packard製)に固定
化する。次ぎにこのプレートを洗浄し、残っているフリーのタンパク質結合部位
をＰＢＳ中１％のＢＳＡで飽和させる。その後、この細胞溶解物(２０μgタンパ
ク質／ウェル)をこれらのプレート中で、アルカリ性ホスファターゼ(PY20:AP Tr
ansduction Laboratories製)と結合させた抗ホスホチロシン抗体ともに４℃で一
晩インキュベートした。プレートを再び洗浄し、次ぎに抗ホスホチロシン抗体と
捕捉されたリン酸化受容体との結合を、発光ＡＰ基質(CDP-Star, Emerald IIで
準備済み;TROPIX)を用いて示す。発光はパッカード・トップカウント・マイクロ
プレート・シンチレーション・カウンター(Top Count)で測定する。陽性対照(Ｖ
ＥＧＦで刺激)のシグナルと陰性対照(ＶＥＧＦによる刺激なし)のそれとの間の
差はＶＥＧＦにより誘導されたＫＤＲ受容体のリン酸化(＝１００％)に当てはま
る。試験物質の活性はＶＥＧＦにより誘導されたＫＤＲ受容体のリン酸化の阻害
％として算出するが、ここで、最大阻害の半分を誘導する物質の濃度をＥＤ５０
(５０％阻害のための有効用量)と定義する。式Ｉの化合物はここでは好ましくは
０.００１μM〜６μM、好ましくは０.００５〜０.５μMの範囲のＥＤ５０値を示
す。
【００４９】 式Ｉの化合物またはその窒素酸化物は、栄養因子、例えばＡｂｌキナーゼ、Ｓ
ｒｃファミリー由来のキナーゼ、特にｃ−Ｓｒｃキナーゼ、Ｌｃｋ、およびＦｙ
ｎ；また、ＥＧＦファミリーのキナーゼ、例えばｃ−ｅｒｂＢ２キナーゼ(ＨＥ
Ｒ−２)、ｃ−ｅｒｂＢ３キナーゼ、ｃ−ｅｒｂＢ４キナーゼ；インスリン様増
殖因子受容体キナーゼ(ＩＧＦ−１キナーゼ)、特にＰＤＧＦ受容体キナーゼ、Ｃ
ＳＦ−１受容体キナーゼ、Ｋｉｔ受容体キナーゼおよびＶＥＧＦ受容体キナーゼ
などのＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー；ならびにセリン
／トレオニンキナーゼによって媒介されるシグナル変換に関与するその他のチロ
シンキナーゼも種々の程度で阻害する。これらはすべてヒト細胞をはじめ哺乳類
細胞で成長調節および形質転換における役割を果たす。
【００５０】 ｃ−ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ(ＨＥＲ−２)の阻害は、例えばＥＧＦ−Ｒタ
ンパク質キナーゼの阻害と同様の方法で測定可能である(House et al., Europ.
J. Biochem. 140, 363-7 [1984]参照)。ｅｒｂＢ２キナーゼは単離可能であり、
その活性はそれ自体公知の方法を用いて測定可能である(T. Akiyama et al., Sc
ience 232, 1644 [1986]参照)。
【００５１】 これらの研究に基づけば、本発明の式Ｉの化合物は特にタンパク質キナーゼ依
存性の疾患、特に増殖性疾患に対して治療効力を示す。 炎症性リウマチまたはリウマチ様疾患の一例としての関節炎の治療における式
Ｉの化合物有用性は以下のように実証できる。
【００５２】 十分公知のラットアジュバント関節炎モデル(Pearson, Proc. Soc. Exp. Biol
. 91, 95-101(1956))を用いて式Ｉの化合物またはその塩の抗関節炎活性を試験
する。アジュバント関節炎は、(ｉ)開始時にアジュバントで免疫化する(予防投
与)か、または関節炎応答がすでに確立されている１５日めから(治療投与)かの
異なる２つの投与計画で処置できる。好ましくは治療的投与計画を用いる。比較
のために個々の群に５−ブロモ−２−(４−フルオロフェニル)−３−[４−(メチ
ルスルホニル)フェニル]チオフェンまたはジクロフェナックなどのシクロオキシ
ゲナーゼ−２阻害剤を投与する。
【００５３】 詳細には、雄ウィスターラット(各群５匹、体重約２００ｇ、Iffa Credo, Fra
nceから供給)の尾の基部に、凍結乾燥した熱失活結核菌(Mycobacterium tubercu
losis)０.６mgを含む鉱物油０.１mlを皮内注射する。１５日めから２２日めまで
ラットを試験化合物(１日１回、３、１０または３０mg／kg経口)またはビヒクル
(水)で処置する(治療的用量計画)。実験の終了時にマイコキャリパーによって足
根骨関節の腫脹を測定する。ビヒクルで処置した関節炎動物(０％阻害)とビヒク
ルで処置した正常動物(１００％阻害)に照らして足の腫脹の阻害パーセンテージ
を算出する。
【００５４】 式Ｉの化合物の痛みに対する活性は以下の痛覚(痛み)のモデルで示すことがで
きる。このモデルでは、平面内酵母注射によって引き起こされた痛覚過敏症を、
動物が声を上げるかまたは加圧パッドから足を引っ込めるまで足に圧力をかける
ことによって測定する。このモデルはＣＯＸ阻害剤に感受性があり、陽性対照と
して３mg／kgのジクロフェナックが用いられる。
【００５５】 方法：雄Sprague Dawleyラット(体重約１８０ｇ、Iffa Credo, Franceにより
供給)発声または足の引っ込めを誘導するのに必要とされるベースライン圧力を
測定し(処置２時間前)、次ぎに後ろ足に、水中２０％酵母懸濁液１００μlを平
面内注射する。２時間後(０時点)にラットに試験化合物(３、１０または３０mg
／kg)、ジクロフェナック(３mg／kg)またはビヒクル(生理食塩水)を経口投与し
、投与後に１および２時間めで圧力試験を繰り返す。Ugo Basile, Italyによっ
て供給されている標準的な装置を用い、化合物で処置したラットの発声または足
の引っ込めを誘導するのに必要な圧力をビヒクルで処置した個体のそれと３時点
で比較する。
【００５６】 これらの研究に基づけば、式Ｉの化合物は驚くことに炎症性(特にリウマチま
たはリウマチ様)疾患および／または痛みの治療に適当である。本発明の式Ｉの
化合物、特にＩＡ(またはその窒素酸化物)はまた、特にタンパク質キナーゼ依存
性のその他の疾患、特に増殖性疾患に対しても治療効力を示す。
【００５７】 ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性の阻害剤としてのそれらの効力に基づけ
ば、式Ｉの化合物は主として血管の増殖を阻害し、従って例えば調節解除された
脈管形成に関連するいくつかの疾患、特に眼の網膜症(糖尿病性網膜症を含む)な
どの眼の新血管新生によって引き起こされる疾患、特に糖尿病性網膜症または加
齢性黄斑変性などの網膜症、乾癬、血管腫などの血管芽腫、慢性または急性腎疾
患などの糸球体間質細胞増殖性疾患、例えば糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓
性微小血管障害症候群、もしくは移植拒絶、または特に糸球体腎炎などの炎症性
腎疾患、特に糸球体増殖性糸球体腎炎、溶血尿毒症症候群、糖尿病性腎症、過敏
性腎硬化症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、繊維症疾患(
例えば肝硬変)、糖尿病、子宮内膜症、慢性喘息、動脈性もしくは移植後アテロ
ーム性硬化症、神経変性疾患および特に腫瘍性疾患(固形腫瘍)、しかしまた白血
病、その他の「液性腫瘍」、特に乳癌、結腸癌、肺癌(特に小細胞肺癌)、前立腺
癌またはカポジ肉腫などのｃ−ｋｉｔ、ＫＤＲまたはｆｌｔ−１を発現するもの
に有効である。式Ｉの化合物(またはその窒素酸化物)は腫瘍の増殖を阻害し、特
に腫瘍の転移拡散と微小転移巣の成長を防ぐのに適している。
【００５８】 式Ｉの化合物は単独でも、１以上のその他の治療薬と組み合わせて投与するこ
ともでき、可能な組合せ療法は固定された組合せの形をとるか、または本発明の
化合物および１以上のその他の治療薬に投与は時差的であるか、互い独立して与
えられるか、あるいは固定された組合せと１以上のその他の治療薬の組合せ投与
である。その他またはその上、式Ｉの化合物は特に腫瘍治療の目的で化学療法、
放射線療法、免疫療法、外科術的介入、またはこれらの組合せと組み合わせて投
与することもできる。上記のその他の治療戦略に関する補助的治療と同様に長期
にわたる治療も可能である。可能性のあるその他の治療としては、例えばリスク
のある患者において腫瘍抑制の後または化学抑制療法の後でも患者の状態を維持
する療法がある。
【００５９】 可能な組合せの治療薬としては、特に、１以上の細胞増殖抑制性化合物または
細胞傷害性化合物、例えばポリアミン生合成阻害剤、タンパク質キナーゼ、特に
タンパク質キナーゼＣなどのセリン／トレオニンタンパク質キナーゼ阻害剤、ま
たは上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼなどのチロシンキナーゼ阻害剤、サイ
トカイン、ＴＧＦ−βもしくはＩＦＮ−βなどの負の増殖因子、アロマターゼ阻
害剤、従来の細胞増殖抑制剤、およびＳＨ２ドメインとリン酸化タンパク質との
相互作用阻害剤からなる群から選択される１種のまたは数種の化学療法薬がある
。
【００６０】 本発明の化合物はヒトの予防的および治療的健康管理を目的とするだけでなく
、他の温血動物、例えば商業上有効な動物、例えばマウス、ウサギもしくはラッ
トなどの齧歯類、またはモルモットの治療も目的とする。かかる化合物はまた、
上記試験系における参照標準として他の化合物と比較できるようにするため用い
てもよい。
【００６１】 一般に、本発明はまた、in vitroまたはin vivoでＶＥＧＦ受容体チロシン活
性の阻害のための式Ｉの化合物またはその窒素酸化物の使用に関する。
【００６２】 式Ｉの化合物またはその窒素酸化物はまた、例えば温血動物「宿主」、特にヒ
トから腫瘍を得、これをマウスに埋植してかかる化合物で処置した後の増殖の低
下に関してそれらを試験し、該化合物に対するそれらの感受性を調べ、元の宿主
における腫瘍性疾患の可能性ある治療法の検出および決定を改良するといった診
断目的に用いてもよい。
【００６３】 以下に記載される式Ｉの好ましい化合物およびその窒素酸化物群については、
上記の一般定義による置換基の定義を適宜用いて、例えばより一般的な定義をよ
り特殊な定義、または特に好ましいとして特徴づけられる定義に置き換えてもよ
い。
【００６４】 さらに本発明は、網膜症または加齢性黄斑変性の治療用医薬製剤の製造のため
の、基または記号が上記定義と同義の式Ｉの化合物またはその窒素酸化物もしく
は医薬上許容される塩の使用に関する。
【００６５】 さらに本発明は、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害に応答する腫瘍性疾
患の治療方法に関し、その方法は式Ｉの化合物またはその窒素酸化物もしくは医
薬上許容される塩(なお、基および記号は上記定義と同義)を該疾患に対して有効
な量でかかる治療を必要とする温血動物に投与することを含む。
【００６６】 さらに本発明は、網膜症または加齢性黄斑変性の治療方法に関し、その方法は式
Ｉの化合物またはその窒素酸化物もしくは医薬上許容される塩(なお、基および
記号は上記定義と同義)を該疾患に対して有効な量でかかる治療を必要とする温
血動物に投与することを含む。
【００６７】 本発明は特に式Ｉの化合物、 {式中、 ＷはＯまたはＳであり； ＸはＮＲ８であり； ＹはＣＲ９Ｒ１０−(ＣＨ２)ｎ (ここでＲ９およびＲ１０は互いに独立に水素または低級アルキルであり、かつ
、 ｎは０(含む)から３(含む)までの整数である)であるか、または ＹはＳＯ２であり； Ｒ１はアリールであり； Ｒ２は１以上の環状窒素原子を含む一または二環式ヘテロアリールであり(ただ
し、Ｒ２が２−フタルイミジルを表し得ず、Ｙ＝ＳＯ２の場合に２,１,３−ベン
ゾチアジアゾール−４−イルを表し得ない場合は除く)； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はいずれも互いに独立にＨまたは水素以外の置換基
であり；かつ、 Ｒ７およびＲ８は互いに独立にＨまたは低級アルキルである} (ただし、ＷがＯであり、ＸがＮＲ８であり、ＹがＣＨ２であり、Ｒ１が４−ク
ロロフェニルであり、Ｒ２が２−ピリジルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およ
びＲ８が各々Ｈであり、かつ、Ｒ６がクロロである式Ｉの化合物は除く)} またはその窒素酸化物もしくは医薬上許容される塩に関する。
【００６８】 好ましいのは、 ＷがＯまたはＳであり； ＸがＲ８であり； ＹがＣＨＲ９−(ＣＨ２)ｎ (ここでＲ９は水素または低級アルキルであり、かつ、 ｎは０(含む)から３(含む)までの整数である)であるか、または ＹがＳＯ２であり； Ｒ１がアリールであり； Ｒ２が１以上の環状窒素原子を含む一または二環式ヘテロアリールであり(ただ
し、Ｒ２が２−フタルイミジルを表し得ず、Ｙ＝ＳＯ２の場合に２,１,３−ベン
ゾチアジアゾール−４−イルを表し得ない場合は除く)； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はいずれも互いに独立にＨまたは水素以外の置換基
であり；かつ、 Ｒ７およびＲ８は互いに独立にＨまたは低級アルキルである (ただし、ＷがＯであり、ＸがＮＲ８であり、ＹがＣＨ２であり、Ｒ１が４−ク
ロロフェニルであり、Ｒ２が２−ピリジルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およ
びＲ８が各々Ｈであり、かつ、Ｒ６がクロロである式Ｉの化合物は除く)、式Ｉ
の化合物またはその塩である。
【００６９】 特に好ましいのは、 ＷがＯまたはＳであり； ＸがＮＲ８であり； ＹがＣＨＲ９−(ＣＨ２)ｎで (ここで、Ｒ９はＨまたは低級アルキルであり、かつ、 ｎは０から３であるか；または ＹがＳＯ２であり； Ｒ１が、非置換、または、アミノ、一もしくは二置換アミノ{その置換基は低級
アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルカノ
イル、ベンゾイルおよび置換ベンゾイル(そのフェニル基はニトロ、アミノ、ハ
ロゲン、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキ
シ、シアノ、カルボキシ、低級−アルコキシカルボニル、低級アルカノイルおよ
びカルバモイルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されている)、お
よびフェニル−低級アルコキシカルボニル(そのフェニル基はニトロ、アミノ、
ハロゲン、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロ
キシ、シアノ、カルボキシ、低級−アルコキシカルボニル、低級アルカノイルお
よびカルバモイルから選択される１または２個の置換基で置換されている)から
独立に選択される}；低級アルキル；置換低級アルキル(ハロゲン、Ｎ−低級アル
キルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、
ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびフェニル−
低級アルコキシカルボニルからなる群から独立に選択される３個までの置換基が
存在する)；ヒドロキシ、低級アルコキシ；フェニル−低級アルコキシ；フェニ
ルオキシ；ハロゲン−低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ；ベンゾイルオ
キシ；低級アルコキシカルボニルオキシ；フェニル−低級アルコキシカルボニル
オキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；フェニル−
低級アルコキシカルボニル；フェニルオキシカルボニル；低級アルキルカルボニ
ル；カルバモイル；末端の窒素原子において、低級アルキル、フェニル−低級ア
ルキルおよびヒドロキシ−低級アルキルから独立に選択される１もしくは２個の
置換基で置換しているＮ−一またはＮ,Ｎ−二置換カルバモイル；アミジノ；グ
アニジノ；メルカプト；スルホ；低級アルキルチオ；フェニルチオ；フェニル−
低級アルキルチオ；低級アルキルフェニルチオ；低アルキルスルフィニル；フェ
ニルスルフィニル；フェニル−低級アルキルスルフィニル；低級アルキルフェニ
ルスルフィニル；低級アルカンスルホニル；フェニルスルホニル；フェニル−低
級アルキルスルホニル；低級アルキルフェニルスルホニル；低級アルケニル；低
級アルカノイル；ハロゲン−低級アルキルメルカプト；ハロゲン−低級アルキル
スルホニル；ジヒドロキシボラ(−Ｂ(ＯＨ)２)；および環の隣接するＣ原子にお
いて結合した低級アルキレンジオキシから選択される３個までの置換基で置換さ
れているフェニルであり； Ｒ２がイミダゾリル、キノリル、ナフチリジニルまたは式ＩｂまたはＩｃ：
【化７】 {式中、 ｒは０から２であり； Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは互いに独立にＮまたはＣＨであり(ただし、好ましくはこ
れらの基の２個以下はＮである)；かつ、 Ｑは低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級チオアルキルまたはハロ
ゲンである}の部分であり； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はいずれも互いに独立にＨ、フッ素または低級アル
キルであり；かつ、 Ｒ７およびＲ８は互いに独立にＨまたは低級アルキルである、式Ｉの化合物また
はその窒素酸化物もしくは医薬上許容される塩である。
【００７０】 さらに具体的には、 ＷがＯであり； ＸがＮＲ８であり； ＹがＣＨＲ９−(ＣＨ２)ｎ (ここで、Ｒ９はＨまたはメチルであり、かつ、 ｎは０である)であるか；または ＹがＳＯ２であり； Ｒ１が、置換されていないか、またはハロゲン；低級アルキル；低級アルコキシ
；ヒドロキシ；フェニル；フェノキシ；ハロゲン−低級アルコキシ；ハロゲン−
低級アルキル；低級アルコキシカルボニル；Ｎ−低級アルキルカルバモイル；低
級アルキルスルフィニル；低級アルカンスルホニル；および低級アルコキシカル
ボニル低級アルキルからなる群から選択される１または２個の置換基で独立に置
換されているかのいずれかであるフェニル、ナフチルまたは５,６,７,８−テト
ラヒドロナフチルであり； Ｒ２がイミダゾリル、キノリル、ナフチリジニル、２−メチル−ピリジン−４−
イル、３−ピリジルまたは４−ピリジルであり； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はいずれも互いに独立にＨ、メチルまたはクロロで
あるか；または Ｒ３およびＲ４はともにメチレンジオキシを表わし、かつ、Ｒ５およびＲ６は互
いに独立にＨ、メチルまたはクロロであり；かつ、 Ｒ７およびＲ８は互いに独立にＨ、フッ素またはメチルである、式Ｉの化合物ま
たはその窒素酸化物もしくは医薬上許容される塩が好ましい。
【００７１】 さらにより具体的には、 ＷがＯであり； ＸがＮＲ８であり； ＹがＣＨＲ９−(ＣＨ２)ｎ (ここで、Ｒ９はＨまたはメチルであり、かつ、 ｎは０である)であるか；または ＹがＳＯ２であり； Ｒ１が、置換されていないか、またはハロゲン；低級アルキル；ハロゲン−低級
アルキル；低級アルキルスルフィニル；および低級アルカンスルホニルからなる
群から選択される１または２個の置換基で独立に置換されているかのいずれかで
あるフェニルであり； Ｒ２がイミダゾリル、キノリル、ナフチリジニル、２−メチル−ピリジン−４−
イル、３−ピリジルまたは４−ピリジルであり； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はいずれも互いに独立にＨまたはメチルであり；か
つ、 Ｒ７およびＲ８が互いに独立にＨまたはメチルである、式Ｉの化合物またはその
窒素酸化物もしくは医薬上許容される塩が好ましい。
【００７２】 最も好ましいのは、 ＷがＯであり； ＸがＮＲ８であり； ＹがＣＨＲ９−(ＣＨ２)ｎ (ここで、Ｒ９はＨまたはメチルであり、かつ、 ｎは０である)であるか；または ＹがＳＯ２であり； Ｒ１が、置換されていないか、またはハロゲン；低級アルキル；ハロゲン−低級
アルキル；低級アルキルスルフィニル；および低級アルカンスルホニルからなる
群から選択される１または２個の置換基で独立に置換されているかのいずれかで
あるフェニルであり； Ｒ２がイミダゾリル、キノリル、２−メチル−ピリジン−４−イルまたは４−ピ
リジルであり； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はいずれも互いに独立にＨまたはメチルであり；か
つ、 Ｒ７およびＲ８が互いに独立にＨまたはメチルである、式Ｉの化合物またはその
塩である。
【００７３】 特に好ましいのは、 ＷがＯであり； ＸがＮＲ８であり； ＹがＣＨ２であり； Ｒ１が、置換されていないか、またはハロゲン；低級アルキル；低級アルコキシ
；ヒドロキシ；フェニル；フェノキシ；ハロゲン−低級アルコキシ；低級アルコ
キシカルボニル；Ｎ−低級アルキルカルバモイル；および低級アルコキシカルボ
ニル低級アルキルからなる群から選択される１または２個の置換基で独立に置換
されているかのいずれかであるフェニル、ナフチルまたは５,６,７,８−テトラ
ヒドロナフチルであり； Ｒ２が４−ピリジルであり； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はいずれも互いに独立にＨ、メチルまたはクロロで
あるか；または Ｒ３およびＲ４はともにメチレンジオキシを表わし、かつ、Ｒ５およびＲ６は互
いに独立にＨ、メチルまたはクロロであり；かつ、 Ｒ７およびＲ８はＨである、式Ｉの化合物またはその窒素酸化物もしくは医薬上
許容される塩である。
【００７４】 さらに特に好ましいのは以下の実施例に記載されているような式Ｉの化合物、
またはその医薬上許容される塩、特に実施例に記載の式Ｉ化合物またはその塩で
ある。
【００７５】 極めて好ましいものとしては、 ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−トリフルオロメチルフェニル)ベ
ンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−メチルフェニル)ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−フルオロ−４−メチルフェニル)
ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロ−３−トリフルオロメチ
ルフェニル)ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−クロロ−５−トリフルオロメチ
ルフェニル)ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−メチルフェニル)−６−メチルベ
ンズアミド；および ２−[(４−キノリル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベンズアミド から選択される化合物、またはその医薬上許容される塩がある。
【００７６】 さらに、極めて好ましいものとしては、 ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−フルオロ−(４−トリフルオロメ
チル)フェニル]ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−フェニルベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[４−フルオロ−３−(トリフルオロメ
チル)フェニル]ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−フルオロ−５−(トリフルオロメ
チル)フェニル]ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３,５−(ビストリフルオロメチル)フ
ェニル]ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３,４−ビス−(トリフルオロメチル)
フェニル]ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメ
チル)フェニル]ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]
ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(１,１−ジメチルエチル)フェニ
ル]ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−シアノフェニル)ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[(３−メチルチオ)フェニル]ベンズア
ミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−アセチルアミノフェニル)ベンズ
アミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−[(アミノカルボニル)アミノ]フ
ェニル]ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)フェニル]ベン
ズアミド； ５−メトキシ−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメ
チル)フェニル]ベンズアミド； ３−メチル−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチ
ル)フェニル]ベンズアミド； ４,５−ジフルオロ−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフル
オロメチル)フェニル]ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ'−メチル−Ｎ'−[３−(トリフルオロメ
チル)フェニル]ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[(３−メチルスルホニル)フェニル]ベ
ンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[(３−メチルスルフィニルフェニル)
ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[４−(１,１−ジメチルエチル)フェニ
ル]ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−クロロフェニル)ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−ブロモフェニル)ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−メチルフェニル)ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−ベンゾイルフェニル)ベンズアミ
ド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(アミノカルボニル)フェニル]ベ
ンズアミド； ２−[(３−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]
ベンズアミド； ２−[(４−キノリニル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニ
ル]ベンズアミド； ２−[(５−キノリニル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニ
ル]ベンズアミド； ２−[(４−(２−メチル)ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチ
ル)フェニル]ベンズアミド； ２−[(４−(１,２−ジヒドロ−２−オキソ)ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−
(トリフルオロメチル)フェニル]−ベンズアミド； ２−[(４−キノリニル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベンズアミド
； ２−[(２−イミダゾリル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベンズアミ
ド； ２−[２−(４−ピリジル)エチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェ
ニル]ベンズアミド； ２−[２−(３−ピリジル)エチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェ
ニル]ベンズアミド； ２−[１−メチル−２−(３−ピリジル)エチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロ
メチル)フェニル]ベンズアミド； ２−[(１−オキシド−４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメ
チル)フェニル]ベンズアミド；および ２−[(４−ピリジル)メチル]メチルアミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フ
ェニル]ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロナフチル)ベンズアミド； ６−メチル−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベ
ンズアミド； ６−クロロ−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベ
ンズアミド； ３,４−メチレンジオキシ−６−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロ
ロフェニル)ベンズアミド； ４,５−ジメチル−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニ
ル)ベンズアミド； ５−クロロ−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−ｎ−プロピルフェ
ニル)ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−ｎ−プロピルフェニル)ベンズア
ミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(７−ヒドロキシナフチル)ベンズアミ
ド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(８−ヒドロキシ−２−ナフチル)ベン
ズアミド； ４−クロロ−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベ
ンズアミド； ５−メチル−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベ
ンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(５,６,７,８−テトラヒドロナフチル
)ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−ビフェニル)ベンズアミド； ５−クロロ−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベ
ンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(ナフチル)ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(２−ナプチル)ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−メトキシフェニル)ベンズアミド
； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメトキシ)フェニ
ル]ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−メトキシ−２−ナフチル)ベンズ
アミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−ブロモ−２−ナフチル)ベンズア
ミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[４−(イソプロポキシカルボニル)フ
ェニル]ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニ
ル]ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[４−(イソプロピルカルバモイル)フ
ェニル]ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−クロロ−４−メチルフェニル)ベ
ンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(２−メチルフェニル)ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(メトキシカルボニルメチル)フ
ェニル]ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−フェノキシフェニル)ベンズアミ
ド から選択される化合物、またはその医薬上許容される塩がある。
【００７７】 本発明の化合物は、本発明の新規な化合物にはこれまでに適用されていないが
、それ自体公知の特に以下の点を特徴とする方法によって製造すればよい： ａ)式Ｉ{式中、ＸはＮＲ８(ここで、Ｒ８は水素であり、ＹはＣＨＲ９−(ＣＨ２ )ｎを表し、各々は式Ｉの化合物に関して示された通りである)を表し、残りの記
号Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式Ｉの化合物に関する定義に
同じ}の化合物を合成するために、還元剤の存在下で、式II：
【化８】 (式中、Ｗ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は式Ｉの化合物に関する
定義に同じ)のアニリン誘導体と、式III： Ｒ２−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｒ９)＝Ｏ (III) (式中、ｎ、Ｒ２およびＲ３は式Ｉの化合物に関する定義に同じ)の化合物と反応
させる；または ｂ)式Ｉ(式中、ＸはＳＯ２であり、残りの記号Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、
Ｒ６、Ｒ７、ＷおよびＸは式Ｉの化合物に関する定義に同じ)の化合物を合成す
るために、別法ａ)で定義された式IIのアニリン誘導体と、式IVａ： Ｒ２−Ｙ−ＯＨ (IVａ) の酸またはその反応性誘導体とを反応させるか、または式IVｂ： Ｒ２−Ｙ−Ｈａｌ' (IVｂ) (式中、Ｈａｌ'はクロロ、ブロモ、ヨードである)の化合物と反応させる；また
は ｃ)式Ｉ(式中、ＸはＮＲ８を表し、ＹはＣＨＲ９Ｒ１０−(ＣＨ２)ｎを表し、残
りの記号Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は式Ｉの化合物
に関する定義に同じ)の化合物を合成するために、ナトリウムｔ−ブトキシドま
たは炭酸セシウムなどの非プロトン性塩基の存在下の、トルエンなどの不活性溶
媒中、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム[０]および２,２−'ビス
(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチルからin situで生じるもののよう
なパラジウム触媒、あるいはイソプロピルメチルケトンなどの溶媒中のジブロモ
ビス(ビピリジル)−ニッケル[２]などのニッケル触媒、 あるいはジメチルホルムアミドなどの溶媒中のヨウ化銅(Ｉ)などの銅触媒といっ
た適当な触媒の存在下で、式Ｖ：
【化９】 (式中、Ｈａｌはヨウ素、臭素または塩素を表し、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４
、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は式Ｉの化合物に関する定義に同じ)のハロゲン誘導体
と、式VI： Ｒ２−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｒ９)(Ｒ１０)−ＮＨＲ８ (VI) (式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は式Ｉの化合物に関する定義に同じ)
のアミンとを反応させる； ｄ)式Ｉ(式中、ＸはＮＲ８を表し、ＹはＣＨ２を表し、ＷはＯを表し、Ｒ２は４
−ピリジルであり、Ｒ７およびＲ８は各々Ｈであり、かつ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、
Ｒ５およびＲ６は式Ｉの化合物に関する定義に同じ)の化合物を合成するために
、不活性溶媒、例えばトルエン中、トリメチルアルミニウムの存在下で、式VII
：
【化１０】 (式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式Ｉの化合物に関する定義に同じであり
、かつ、Ｒ１１は低級アルキルである)の化合物と、式VIII： Ｈ２ＮＲ１ (VIII) (式中、Ｒ１は式Ｉの化合物に関する定義に同じ)の化合物とを反応させるかし；
{ただし、ａ)、ｂ)またはｃ)で定義された出発化合物は、塩形成基が存在し、か
つ、塩形態で反応が可能である限り、必要であれば保護形態で、かつ／または塩
形態で官能基とともに提供されてもよい}； 式Ｉの化合物の保護誘導体中の保護基をいずれも除去し； 所望により得られる式Ｉの化合物を式Ｉの別の化合物またはその窒素酸化物へと
変換し、式Ｉの遊離化合物を塩へと変換し、得られる式Ｉの化合物の塩を遊離化
合物または別の塩へと変換し、かつ／または式Ｉの異性体化合物の混合物を個々
の異性体へと分離する。
【００７８】 方法の変形の詳細な説明： 以下のさらに詳細な方法の説明では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０ 、Ｘ、ＹおよびＷは特に断りのない限り式Ｉの化合
物に関する定義に同じである。
【００７９】 方法ａ)(還元的アルキル化) 式IIIのカルボニル化合物はまた反応性誘導体の形態で存在してもよいが、遊
離アルデヒドまたはケトンが好ましい。
【００８０】 式IIIの化合物の反応性誘導体としては例えば、対応する重亜硫酸付加物、ま
たは特に例えば低級アルコールのようなアルコールと式IIIの化合物とのセミア
セタール、アセタール、セミケタールもしくはケタール；あるいは低級アルカン
スルフィドのようなメルカプタンと式IIIの化合物とのチオアセタールまたはチ
オケタールがある。
【００８１】 還元的アルキル化は好ましくは、常圧または０.１〜１０メガパスカル(MPa)の
圧力下、触媒、特に、炭素などの担体と結合していることが好ましい白金もしく
は特にパラジウムなどの貴金属触媒、またはラネーニッケルなどの重金属触媒の
存在下での水素化によって、あるいは水の存在または不在下、通常の溶媒、例え
ばメタノールもしくはエタノールなどのアルコール、または例えばテトラヒドロ
フランなどの環状エーテルといったエーテル中；好適な酸、好ましくは低級アル
カンカルボン酸、特に酢酸、もしくはｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸
といった比較的弱酸の存在下、ホウ化水素、特にアルカリ金属シアノホウ化水素
、例えばシアノホウ化水素ナトリウムなどの複合水素化物を用いる還元によって
行われる。
【００８２】 方法ｂ)(縮合) この方法ではＲ２Ｙ基を導入する試薬は遊離スルホ基(式IVａ)を含むか、また
はその反応性誘導体の形態、例えば誘導型活性化エステルもしくは反応性無水物
の形態であるか、または反応性環状アミドの形態であるか、あるいはスルホン酸
ハリド(式IVｂ)の形態でスルホ基を含む。反応性誘導体はまたin situでも形成
される。
【００８３】 式IVｂにおいてＨａｌ'は好ましくは塩素または臭素である。この反応は好適
なアミン、例えばＮ−エチルジイソプロピルアミン、および所望により４−ジメ
チルアミノピリジンの存在下、例えば室温または溶媒の還流温度で、好適な溶媒
、例えばジクロロメタン中で行われる。
【００８４】 この反応に関わる式IIの化合物のアミノ基は、特にそれと反応するスルホニル
基が反応性形態で存在する場合には好ましくは遊離型であるが、それ自体例えば
クロロ亜リン酸ジエチル、クロロ亜リン酸１,２−フェニレン、ジクロロ亜リン
酸エチル、クロロ亜リン酸エチレンまたピロ亜リン酸テトラエチルなどのホスフ
ァイトとの反応によって誘導体化されていてもよい。アミノ基を有するかかる化
合物の誘導体は、例えばカルバミン酸ハロゲン化物またはイソシアネートでもあ
り、反応に関わるアミノ基はそれぞれハロカルボニル、例えばクロロカルボニル
で置換されていてもよく、あるいはイソシアネート基の形態に改変されていても
よい。
【００８５】 活性化エステル、反応性無水物または対応するアミンをを有する反応性環状ア
ミドの縮合は通常カルボネートのアルカリ金属炭酸水素塩などの無機塩基、また
は特には例えば単純なトリ−低級アルキルアミン、例えばトリエチルアミンまた
はトリブチルアミン、もしくは上記有機塩基の１つなどの有機塩基の存在下で行
われる。
【００８６】 縮合は好ましくは不活性で非プロトン性であって、好ましくは無水の溶媒また
は溶媒混合物中、例えばホルムアミドもしくはジメチルホルムアミドなどのカル
ボン酸アミド、例えば塩化メチレン、四塩化炭素もしくはクロロベンゼンなどの
ハロゲン化炭化水素、例えばアセトンなどのケトン、例えばテトラヒドロフラン
もしくはジオキサンなどの環状エーテル、例えば酢酸エチルなどのエステル、ま
たは例えばアセトニトリルなどのニトリル、またはそれらの混合物中、適当であ
れば低温または高温、例えば約−４０℃から約＋１００℃、好ましくは約−１０
℃から約＋７０℃の温度範囲で、またアリールスルホニルエステルを約＋１００
℃から＋２００℃でも用いる場合は特に１０℃から３０℃の温度で、要すれば不
活性ガス雰囲気下、例えば窒素またはアルゴン雰囲気下で行われる。
【００８７】 水性、例えばアルコール系溶媒、例えばエタノール、または芳香族溶媒、例え
ばベンゼンもしくはトルエンを用いてもよい。アルカリ金属水酸化物が塩基とし
て存在する場合には、適当であればアセトンを加えてもよい。
【００８８】 方法ｃ)(アミノ化) アミノ化法は好ましくは、反応系で発生した酸素を中和するための好適な塩基
(金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムなど)の存在下で酸化銅[Ｉ]、臭化銅[Ｉ]もし
くはヨウ化銅[Ｉ]などの銅[０]または銅[Ｉ]化合物といった銅触媒を用いてウル
マン型反応として行われる。この反応はHouben-Weyl "Methoden der Organische
n Chemie", Band 11/1, page 32 33. 1958, in Organic Reactions, Volume 14,
page 19 24, 1965およびJ. Lindley(1984), Tetrahedron, Volume 40, page 1
433 1456に総説されている。触媒量は典型的には１〜２０モル％の範囲である
。この反応は６０〜１８０℃の範囲の温度、不活性雰囲気下、エーテル(例えば
ジメトキシエタンもしくはジオキサン)またはアミド(例えばジメチルホルムアミ
ドもしくはＮ−メチルピロリドン)などの不活性な非プロトン性溶媒中で行われ
る。
【００８９】 もう１つのアミノ化法としては、触媒の金属核が、アリール−ハロゲン結合へ
の酸化的付加を受ける能力を有するパラジウムまたはニッケルなどの０価の遷移
金属であるべき場合には第VIII群元素の使用を含む。金属の０価状態はＭ[II]状
態からin situで形成され得る。触媒複合体としては、ホスフィンもしくはビホ
スフィンのアルキル、アリールもしくはヘテロアリール誘導体、イミンまたはア
ルジンなどのキレート配位子が挙げられる。好ましい触媒としてはパラジウムま
たはニッケルが含まれる。かかる触媒の例としては、塩化パラジウム[II]、酢酸
パラジウム[II]、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム[０]および
ニッケル[II]アセチルアセトンが挙げられる。金属触媒は典型的には０.１〜１
０モル％の範囲である。キレート配位子は、例えばトリブチルホスフィンなどの
トリアルキルホスフィン、トリ−(オルト−トリル)ホスフィンなどのトリアリー
ルホスフィン、およびトリ−２−フリル−ホスフィンなどのトリヘテロアリール
ホスフィンの場合には単座であってもよいし、あるいは２,２'−ビス９ジフェニ
ルホスフィノ)−１,１'ビナフチル、１,２−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン
、１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンおよび１−(Ｎ,Ｎ−ジメチル
−アミノ)−１'−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニルの場合などには二座
であってもよい。支持配位子を加えてもよく、反応混合物に加える前に金属錯体
の形態で金属中心と複合化してもよいし、あるいは別の化合物として反応混合物
に加えてもよい。支持配位子は典型的には０.０１〜２０モル％の範囲で存在す
る。トリアルキルアミン(例えばジイソプロピルエチルアミンまたは１,５−ジア
ザ二環式[５,４,０]ウンデカ−５−エン)、第Ｉ群アルカリ金属アルコキシド(例
えばカリウムtert−ブトキシド)またはカーボネート(例えば炭酸セシウム)また
はリン酸カリウムなど、反応混合物に好適な塩基がしばしば必要とされる。反応
は典型的には６０〜１８０℃の範囲の温度、不活性雰囲気下、エーテル(例えば
ジメトキシエタンまたはジオキサン)またはアミド(例えばジメチルホルムアミド
またはＮ−メチルピロリドン)などの不活性な非プロトン性溶媒中で行われる。
【００９０】 アミノ化は好ましくは不活性で非プロトン性であって、好ましくは無水の溶媒
または溶媒混合物中、例えばジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミ
ドなどのカルボン酸アミド、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサンなど
の環状エーテル、または例えばアセトニトリルなどのニトリル、またはそれらの
混合物中、適当な温度、例えば約４０から約１８０℃の範囲の温度で、要すれば
不活性ガス雰囲気下、例えば窒素またはアルゴン雰囲気下で行われる。
【００９１】 方法ｄ)(アミド化) この方法ではまずジメチルアルミニウムアミドがＭｅ３Ａｌおよび適当なアミ
ンからin situで製造される。次ぎに処理されるエステルを加え、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、Ｃ６−Ｃ１０アルカン、またはそれら
の混合物などの不活性溶媒中、アミドおよびエステルの反応性にもよるが２０℃
から１５０℃の間、好ましくは１００℃から１２０℃の間、例えば１１０℃の温
度で反応を行う。
【００９２】 窒素酸化物は、−１０℃から＋３５℃の間、例えば０℃または室温で、不活性
溶媒、例えばジクロロメタン中で式Ｉの化合物と過酸化水素または過酸、例えば
３−クロロペルオキシ安息香酸とを反応させることによる公知の方法で得られる
。
【００９３】 保護基 １以上のその他の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノまたはメル
カプトが式II、IIIおよび／またはIVの化合物に存在するか、またはそれらは反
応に関わってはならないので保護する必要がある場合、これらは通常ペプチド化
合物、またセファロスポリンおよびペニシリン、ならびに核酸誘導体および糖の
合成に使用されるような基である。
【００９４】 保護基はすでに前駆体に存在していてもよいし、またアシル化、エーテル化、
エステル化、酸化、加溶媒分解および同様の反応といった望ましくない二次反応
に関与する官能基を保護しなければならない。典型的には加溶媒分解、還元、光
分解または例えば生理学的条件と類似の条件下での酵素活性によって容易に、す
なわち望ましくない二次反応なく除去するのに役立つこと、および最終産物には
存在しないことが保護基の特徴である。当業者ならばどの保護基が上記および下
記の反応に好適か知っているか、または容易に確証できる。
【００９５】 かかる保護基によるかかる官能基の保護、その保護基自体、およびそれらの除
去反応は例えば、J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistr
y”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene, “Protecti
ve Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York 1981, in “The Peptide
s”;Volume 3(editors：E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, Londo
n and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie”(Methods of o
rganic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme V
erlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, “Aminosaeuren,
Peptide, Proteine”(Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, We
inheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie
der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate”(Chemistry of carbohydr
ates：monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1
974などの標準的に参照される研究に記載されている。
【００９６】 さらなる工程 所望により行われるさらなる工程では、反応に関わってはならない出発化合物
の官能基は非保護形態で存在していてもよいし、または例えば「保護基」として
上記された１以上の保護基によって保護してもよい。これらの保護基は次ぎにそ
こに記載された方法の１つに従って全部または部分的に除去する。
【００９７】 式Ｉの化合物と塩形成基との塩は自体公知の方法で製造され得る。式Ｉの化合
物の酸付加塩はこのようにして酸または好適な陰イオン交換試薬による処理によ
って得られる。２つの酸分子との塩(例えば式Ｉの化合物の二ハロゲン化物)はま
た化合物(例えば一ハロゲン化物)につき酸一分子を伴って塩に変換され得るが、
これは熱融解、または例えば高温、例えば１３０〜１７０℃、高真空下で固体と
して加熱することによってなされ得る。なお、式Ｉの化合物一分子につき酸一分
子が放出される。
【００９８】 塩は通常、例えばアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭化水素塩またはアルカ
リ金属水酸化物、典型的には炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムなどの好適な
塩基性剤で処理することによって遊離化合物へと変換できる。
【００９９】 立体異性体混合物、例えばジアステレオマー混合物は好適な分離法による自体
公知の方法でそれらの対応する異性体へと分離できる。例えばジアステレオマー
混合物は分別結晶、クロマトグラフィー、分液、および同等の手段によってそれ
らの個々のジアステレオマーへと分離すればよい。このような分離は出発化合物
のレベルか、あるいは式Ｉの化合物自体においてかのいずれかで行えばよい。鏡
像異性体は例えば鏡像異性体として純粋なキラル酸による塩形成、またはキラル
配位子を有するクロマトグラフィー基質を用いるクロマトグラフィー、例えばＨ
ＰＬＣＳによってジアステレオマー塩の形成を通じて分離すればよい。
【０１００】 ＷがＯである式Ｉの化合物は例えば、約３０℃から還流温度で、ジクロロメタ
ンなどのハロゲン化炭化水素、またはトルエンもしくはキシレンなどの非プロト
ン性溶媒中、適当な硫黄化合物を用い、例えばLawesson試薬(２,４−ビス−(４
−メトキシフェニル)２,４−ジチオキソ−１,２,３,４−ジチアホスフェタン)を
用いてＷがＳである個々の化合物へと変換できる。
【０１０１】 Ｒ７およびＲ９のいずれかまたは双方が水素であってスルホンアミド(ＹはＳ
Ｏ２)結合の一部である式Ｉの化合物は、不活性溶媒中、好ましくは特に銅など
の分散形態の貴金属触媒、または塩化銅(Ｉ)もしくは硫酸銅(II)などの貴金属塩
の存在下で、例えばジアゾ低級化合物、特にジアゾメタンとの反応によって、Ｒ ７ および／またはＲ９が低級アルキルである個々の化合物へと変換できる。また
、ハロゲン化低級アルキルとの反応、または例えば低級アルカンスルホン酸(所
望によりフルオロなどのハロゲンで置換されていてもよい)、例えば非置換もし
くは置換ベンゼンスルホン酸(置換基は好ましくはメチルなどの低級アルキル、
ブロモなどのハロゲン、および／または例えばメタンスルホン酸、トリメタンス
ルホン酸またはｐ−トルオルスルホン酸によってエステル化されたニトロから選
択される)などの芳香族スルホン酸のような強い有機スルホン酸によりエステル
化された低級アルキルアルコールといった低級アルカンを含むその他の脱離基と
の反応も可能である。
【０１０２】 また、Ｒ８が水素であって、ＹがＣＲ９Ｒ１０(ＣＨ２)ｎである式Ｉの化合物
では、アルキル化はかかるアルキル化剤で置換されていてもよい。
【０１０３】 いずれの場合でも、アルキル化は特に水性溶液中、かつ／または極性溶媒、典
型的には例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール、
またはエチレングリコール、エーテル、典型的にはジオキサン、アミド、典型的
にはジメチルホルムアミド、またはフェノール類、典型的にはフェノールの存在
下、かつまた非水性条件下、非極性溶媒、典型的にはベンゼンおよびトルエン中
、あるいは酸性もしくは塩基性触媒、例えば灰汁、典型的には水酸化ナトリウム
溶液の存在下で適用できるベンゼン／水エマルション中、あるいはヒドラジンで
ドープした固相触媒、典型的には酸化アルミニウム中、例えばジエチルエーテル
などのエーテル中、一般には約０℃から対応する反応混合物の沸点までの温度、
好ましくは２０℃から還流温度の間で、要すれば高圧下、例えば密閉試験管内で
(沸点を超える温度も可能)、かつ／または不活性ガス、典型的には窒素もしくは
アルゴン下で起こる。
【０１０４】 本章に記載の変換と類似の反応はまた適当な中間体のレベルも起こり得ること
を強調すべきである。
【０１０５】 一般法の条件 本明細書に記載される工程はすべて公知の反応条件下、好ましくは特に明示さ
れた条件下、好ましくは用いられる試薬に対して不活性であって、かつこれらに
可溶なものなどの溶媒または希釈剤の不在下または通常は存在下、触媒、縮合剤
もしくは中和剤、例えばイオン交換体、典型的には例えばＨ＋型の陽イオン交換
体の不在下または存在下、反応および／または反応物の種類にもよるが低温、常
温または高温、例えば−１００℃〜約１９０℃の範囲、好ましくは約−８０℃〜
約１５０℃、例えば−８０℃〜−６０℃、室温、−２０℃〜４０℃、または用い
られる溶媒の沸点で、大気圧または密閉容器内で、適当であれば加圧下、かつ／
または不活性雰囲気下、例えばアルゴンまたは窒素下で行うことができる。
【０１０６】 塩は、もしこれらが塩形成基を含むならば、出発化合物および中間体に存在し
ていてよい。塩はまた、それによって反応が妨げられない限りかかる化合物の反
応中に提供されてもよい。
【０１０７】 あらゆる反応段階において、生じる異性体混合物は、典型的には「付加的工程
」で記載されているように、それらの個々の異性体、例えばジアステレオマーま
たは鏡像異性体へ、あるいはいずれかの異性体混合物、例えばラセミ混合物また
はジアステレオマー混合物へと分離できる。
【０１０８】 ある場合、典型的には水素化法では、例えば個々の異性体を容易に回収できる
ようにする立体選択的反応を達成することができる。
【０１０９】 方法の記載に特に断りのない限り、対象となる反応に好適なものが選択される
溶媒としては、例えば水、エステル、典型的には低級アルキル−低級アルカノエ
ート、例えば酢酸ジエチル、エーテル、典型的には脂肪族エーテル、例えばジエ
チルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン、液体芳香族炭
化水素、典型的にはベンゼンもしくはトルエン、アルコール、典型的にはメタノ
ール、エタノールもしくは１−または２−プロパノール、ニトリル、典型的には
アセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、典型的にはジクロロメタン、酸性アミド
、典型的にはジメチルホルムアミド、塩基、典型的には複素環式窒素塩基、例え
ばピリジン、カルボン酸、典型的には低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸、無
水カルボン酸、典型的には無水低級アルカン、例えば無水酢酸、環状、直鎖もし
くは分枝炭化水素、典型的にはシクロヘキサン、ヘキサンもしくはイソペンタン
、またはこれらの溶媒の混合物、例えば水性溶液が挙げられる。かかる溶媒混合
物はまた、例えばクロマトグラフィーまたは分液による処理にも使用され得る。
【０１１０】 本発明はまた、中間体としていずれかの段階で得られる化合物から出発して欠
如した段階を行う、あるいはいずれかの段階でその方法を止める、あるいはその
反応条件下で出発物質を形成する、あるいは該出発物質を反応性のある誘導体も
しくは塩の形態で用いる、あるいは本発明の方法によって得られる化合物を製造
して該化合物をin situで処理するといった方法形態に関する。好ましい実施態
様では、上記に好ましい、特に、特に好ましい、主として好ましい、および／ま
たはとりわけ好ましいとして記載される化合物をもたらす出発物質から出発する
。
【０１１１】 好ましい実施態様では、式Ｉの化合物は実施例に記載される方法および工程に
従い、またはそれらと同様にして製造される。
【０１１２】 それらの塩を含め式Ｉの化合物はまた水和物の形態でも得られ、あるいはそれ
らの結晶は例えば結晶化に用いられる溶媒を含み得る(溶媒和物として存在)。
【０１１３】 医薬製剤、方法および使用 本発明はまた、式Ｉの化合物またはその窒素酸化物を有効成分として含み、特
にはじめに記載された疾病の治療に使用できる医薬組成物に関する。温血動物、
特にヒトに対する鼻腔内、口内、直腸または特に経口投与などの腸内投与用、お
よび静脈内、筋肉内または皮下投与などの非経口投与用の組成物が特に好ましい
。これらの組成物は有効成分を単独で、または好ましくは医薬上許容される担体
とともに含む。有効成分の用量は治療される疾病、ならびに種、その齢、体重、
個々の状態、個々の薬力学データ、および投与様式によって異なる。
【０１１４】 本発明はまた、ヒトまたは動物の身体の予防または特には治療管理のための方
法に用いられる医薬組成物、(特に腫瘍治療用の組成物の形態での)その製造方法
、および腫瘍性疾患、特に上記のものの治療方法に関する。
【０１１５】 本発明はまた、式Ｉの化合物またはその窒素酸化物を有効成分として含む医薬
製剤の製造のための方法、および式Ｉの化合物またはその窒素酸化物の使用に関
する。
【０１１６】 好ましい実施態様では、医薬製剤は脈管形成の阻害、またはＶＥＧＦ受容体チ
ロシンキナーゼの阻害に応答する疾病、例えば乾癬または特に腫瘍性疾患を患う
温血動物、特にヒトまたは商業上有用な動物に対する投与に好適であり、脈管形
成の阻害、またはＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害に有効な量の式Ｉの化
合物その窒素酸化物、あるいは塩形成基が存在する場合にはその医薬上許容され
る塩を少なくとも１種の医薬上許容される担体とともに含む。
【０１１７】 治療を要する、特にそのような疾患を患う温血動物、特にヒトまたは商業上有
用な動物の腫瘍性疾患および増殖性疾患の予防または特に治療管理のためのもの
であって、有効成分として該疾患に対して予防上または特に治療上有効な量で新
規な式Ｉの化合物またはその窒素酸化物を含有する医薬組成物が好ましい。
【０１１８】 該医薬組成物は約１％〜約９５％の有効成分、好ましい実施態様では約２０％
〜約９０％の有効成分を含む一回投与形、および好ましい実施態様では約５％〜
約２０％の有効成分を含む一回投与形でない形態を含む。単位投与形としては例
えば被覆および非被覆錠剤、アンプル、バイアル、坐剤またはカプセル剤がある
。さらなる投与形としては例えば軟膏、クリーム、ペースト、泡沫、チンキ、リ
ップスティック、滴剤、スプレー、分散剤などがある。例えば約０.０５ｇ〜約
１.０ｇの有効成分を含有するカプセル剤がある。
【０１１９】 本発明の医薬組成物はそれ自体公知の方法、例えば通常の混合、造粒、被覆、
溶解または凍結乾燥法によって製造される。
【０１２０】 有効成分の溶液、また懸濁液または分散液、特に等張の水溶液、分散液または
懸濁液の使用が好ましく、例えば有効成分を単独または例えばマンニトールなど
の担体とともに含む凍結乾燥組成物の場合には、これは使用前に製造すればよい
。該医薬組成物は滅菌してもよく、かつ／または例えば保存剤、安定剤、湿潤剤
および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節する塩、および／または緩衝剤
などの賦形剤を含んでもよく、それ自体公知の方法、例えば通常の溶解および凍
結乾燥法によって製造される。該溶液または懸濁液は増粘剤、典型的にはカルボ
キシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン
、ポリビニルピロリドン、またはゼラチン、あるいはまた可溶化剤、例えばツィ
ーン８０(登録商標)[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノオレエート；ICI
Americas, Inc, USAの商標]を含んでもよい。
【０１２１】 油中懸濁液は油分として注射用に通例の植物油、合成油または反合成油を含む
。これに関しては、所望であれば抗酸化剤、例えばビタミンＥ、β−カロチンま
たは３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシトルエンとともに、酸性成分と
して、８〜２２個、特に１２〜２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸、例えばラ
ウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マル
ガリン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、またはその対応する不飽和
酸、例えばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸もしくはリノー
ル酸を含む液体脂肪酸エステルが特に挙げられる。これらの脂肪酸エステルのア
ルコール成分としては最大６個の炭素原子を有し、一価または多価、例えば一価
、二価または三価アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、
ブタノールもしくはペンタノール、またはその異性体があるが、特にはグリコー
ルおよびグリセロールである。従って脂肪酸エステルとしては以下のもの：オレ
イン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、「Labr
afil M 2375」(Gattefosse, Paris製ポリエチレングリセロールトリオレエート)
、「Labrafil M 1944 CS」(アプリコット核油のアルコール分解によって製造さ
れ、グリセリドとポリエチレングリコールエステルかならる不飽和ポリグリコー
ル化グリセリド；Gattefosse, France)、「Labrasol」(ＴＣＭのアルコール分解
によって製造され、グリセリドとポリエチレングリコールエステルからなる飽和
ポリグリコール化グリセリド；Gattefosse, France)、および／または「Miglyol
812」(Huels AG, Germany製Ｃ８〜Ｃ１２の鎖長の飽和脂肪酸からなるトリグリ
セリド)が挙げられるが、特には綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油
、ゴマ油、ダイズ油などの植物油であり、より特にはアメリカホドイモ油である
。
【０１２２】 注射製剤の製造は通常、無菌条件下で例えばアンプルまたはバイアルに充填し
てその容器を密封して行われる。
【０１２３】 経口投与用医薬組成物は例えば有効成分と１以上の固体担体とを配合し、得ら
れる混合物を所望により造粒し、所望によりまたは要すればさらなる賦形剤を加
えて混合物または顆粒を加工し、錠剤または錠剤核を形成することで得られる。
【０１２４】 好適な担体としては例えば、例えばラクトース、サッカロース、マンニトール
もしくはソルビトールなどの糖類、セルロース製剤、および／または例えばリン
酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウムといった増量剤、また例えばトウ
モロコシ、小麦、米もしくはジャガイモデンプンなどのデンプン、メチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナト
リウムおよび／またはポリビニルピロリドンといった結合剤、および／または所
望による上記のデンプン、またカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロ
リドン、アルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムのようなその塩といった崩壊
剤がある。さらなる賦形剤としては特に流動調節剤および滑沢剤がある、例えば
ケイ酸、タルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムもしくはステア
リン酸カルシウムのようなその塩、および／またはポリエチレングリコールまた
はその誘導体がある。
【０１２５】 錠剤核はとりわけアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレ
ングリコールおよび／もしくは二酸化チタンを含む濃縮糖溶液、あるいは好適な
有機溶媒もしくはその混合物中の被覆剤溶液の使用による好適で、所望により腸
溶である被覆によって、あるいはアセチルセルロースフタレートまたはヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレートなどの腸溶被覆、好適なセルロース製剤
溶液の製造のために提供され得る。例えば確認のため、あるいは異なる用量の有
効成分を表示するために染料または色素を錠剤または錠剤被覆剤に加えてもよい
。
【０１２６】 経口投与用医薬製剤としてはまたゼラチンからなる硬カプセル、またゼラチン
およびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤かならる軟質の封入カプセ
ルが挙げられる。硬カプセルは例えばトウモロコシデンプンなどの増量剤、結合
材および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、およ
び所望による安定剤と混合して顆粒形態で有効成分を含有してもよい。軟カプセ
ルにおいては、有効成分は好ましくは油脂、パラフィンまたは液体ポリエチレン
グリコール、またはエチレンもしくはプロピレングリコールの脂肪酸エステルと
いった好適な液体賦形剤に溶解または懸濁させ、そこへ安定剤および例えばポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル系の界面活性剤を加えてもよい。
【０１２７】 直腸投与に好適な好ましい医薬組成物としては例えば有効成分と坐剤基剤の組
合せからなる坐剤がある。好適な坐剤基剤としては例えば天然または合成トリグ
リセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコールまたは高級アルカノー
ルがある。
【０１２８】 非経口投与としては、水溶型の有効成分、例えば水溶性塩の水溶液、または増
粘物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／
またはデキストラン、および所望により安定剤を含む水性注射懸濁液が特に好適
である。所望により賦形剤を伴う有効成分はまた凍結乾燥物の形態であってもよ
いし、あるいは好適な溶媒を添加することによって非経口投与前に溶液としても
よい。
【０１２９】 例えば非経口投与に用いられる溶液はまた輸液として使用することもできる。 好ましい保存剤としては例えばアスコルビン酸などの抗酸化剤、またはソルビ
ン酸もしくは安息香酸などの殺菌剤がある。
【０１３０】 本発明は同様に上記病状の１つ、特にＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害
または脈管形成の阻害、特には対応する腫瘍性疾患あるいはまた乾癬の治療プロ
セスまたは治療方法に関する。式Ｉの化合物またはその窒素酸化物はかかる治療
を要する温血動物、例えばヒトにそれ自体投与できるし、あるいは特に予防上ま
たは治療上好ましくは該疾患に対して有効な量の治療組成物の形態で投与できる
。体重約７０kgの個体の場合、投与される一日用量は本発明の化合物約０.１ｇ
〜約５ｇ、好ましくは約０.５ｇ〜約２ｇである。
【０１３１】 本発明は特にまた、１以上の上記疾患、特に腫瘍性疾患または乾癬、さらに特
には脈管形成の阻害またはＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害に応答する疾
患の治療また予防管理のための、式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩、
特に式Ｉの化合物または好ましいとされるその窒素酸化物、またはその医薬上許
容される塩はそれ自体、あるいは少なくとも１種の医薬上許容される担体を伴う
医薬製剤の形態での使用に関する。
【０１３２】 本発明は特にまた、１以上の上記疾患、好ましくはＶＥＧＦ受容体チロシンキ
ナーゼの阻害または脈管形成の阻害に応答する疾患、特に腫瘍性疾患また乾癬、
さらに特にはＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼまたは脈管形成の阻害に応答する
該疾患の治療また予防管理のための、式Ｉの化合物もしくはその窒素酸化物、ま
たはその医薬上許容される塩、特には好ましいとされる式Ｉの化合物またはその
医薬上許容される塩それ自体、または少なくとも１種の医薬上許容される担体を
伴った医薬製剤の形態での使用に関する。
【０１３３】 本発明は特にまた、１以上の上記疾患、特に腫瘍性疾患また乾癬、さらに特に
はＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼまたは脈管形成の阻害に応答する疾患の治療
また予防管理のための、式Ｉの化合物もしくはその窒素酸化物、またはその医薬
上許容される塩、特には好ましいとされる式Ｉの化合物またはその医薬上許容さ
れる塩の使用に関する。
【０１３４】 各々の場合に使用されるべき医薬製剤の好ましい用量、組成および製法は上記
されている。
【０１３５】 出発物質 新しい出発物質および／または中間体、ならびにその製造方法も同様に本発明
の目的である。好ましい実施態様では、好ましい化合物が得られるような出発物
質が使用され、反応条件が選択される。
【０１３６】 式II、III、IVａ、IVｂ、Ｖ、VI、VIIおよびVIIIの出発物質は公知であるか、
商業的に入手できるか、または当業者に公知の方法に類似のように、あるいは公
知の方法に従って合成できる。
【０１３７】 例えば式IIのアニリンは式IX：
【化１１】 (式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ７およびＷは式Ｉで示された意味をもつ) のニトロ化合物から製造できる。
【０１３８】 還元は好ましくは例えばメタノールのようなアルコールなどの適当な溶媒中、
ラネーニッケル(次ぎに好ましくは水素は例えば２〜２０バールの圧力下で用い
られる)またはＰｔＯ２などの適当な触媒の存在下、塩化錫(II)または水素など
の好適な還元剤の存在下で起こる。反応温度は好ましくは０〜８０℃の間、特に
１５〜３０℃である。
【０１３９】 式IXのニトロ化合物は式Ｘ：
【化１２】 (式中、Ｗは酸素であり、Ｒ３〜Ｒ６は上記定義に同じ)の酸のまたはその活性化
誘導体の反応によって得られ、式XI： ＨＮＲ１Ｒ７ (XI) (式中、Ｒ１およびＲ７は式Ｉの定義に同じ)のアミンと、例えば０℃〜５０℃の 間の温度、好ましくは室温で、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカップリ ング剤の存在下で反応させる。
【０１４０】 要すれば、Ｗ＝Ｏの式Ｉの化合物の、Ｗ＝Ｓのものへの類似の変換に関して上
記されたように、Ｗ＝ＯはLawesson剤でＷ＝Ｓへと変換できる。
【０１４１】 まず式Ｘのニトロ化合物を、式IXのニトロ化合物の還元のためのものに類似の
反応条件下で対応するアニリン化合物へと還元し、次ぎに得られたアニリノ化合
物と式XIのアミノ化合物とを上記と類似の条件下で反応させることもできよう。
しかしながら次ぎにアニリンアミノ基を保護する必要がある。
【０１４２】 式VIIのアントラニル酸誘導体は式XII：
【化１３】 (式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式Ｉの化合物に関する定義に同じであり
、Ｒ１１は低級アルキルまたはアリールである)の化合物との化合物の還元的ア
ミノ化反応により、すなわちまず式XIIの化合物を４−ピリジン−カルバルデヒ
ドと、次いで還元剤、例えばシアノトリヒドリドホウ酸ナトリウムと、０℃〜５
０℃の間の温度、例えば室温で、低級アルカノール、例えばメタノール、エタノ
ールまたはプロパノール中一段階で反応させることによって得られる。
【０１４３】 式XIIのアミンから出発してまずイミンを得、次いでそれを還元する一連の反
応はまた数段階でも達成できる。イミン二重結合に水素を付加するのに使用でき
る試薬としてはテトラヒドロフラン中のボラン、ＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４、エ
タノール中のナトリウム、および触媒存在下の水素が挙げられる。
【０１４４】 残りの出発物質はすべて公知であるか、公知の方法に従って製造可能であるか
、または商業的に入手可能であり、特にはそれらは実施例に記載の方法を用いて
製造できる。
【０１４５】 出発物質の製造においては、反応に関わらない既存の官能基は要すれば保護し
なければならない。好ましい保護基、それらの導入およびそれらの除去について
は「保護基」として、または実施例に記載されている。
【０１４６】 (実施例) 以下、実施例を示して本発明を説明するが、これらはその範囲において本発明
を限定するものではない。
【０１４７】 温度はセ氏(℃)で測定される。特に断りのない限り反応は室温で起こる。
【０１４８】 中間体の製造 中間体１ａ：２−ニトロ−Ｎ−(４−トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン(１０mL)中２−ニトロベンゾイルクロリド
(Fluka, Buchs, Switzerland)(１.９７mL, １５mmol)および４−ジメチルアミノ
ピリジン(Fluka, Buchs, Switzerland)(１０mg)を含有する溶液を、ジクロロメ
タン(１００mL)中４−アミノベンゾトリフロリド(Fluka, Buchs, Switzerland)(
２.６６ｇ, １６.５mmol)およびトリエチルアミン(１.９０ｇ, １８.８mmol)の
攪拌混合物に加え、混合物を２５℃で１６時間攪拌する。その後この攪拌混合物
を炭酸水素ナトリウム(５０mL)飽和水溶液で処理し、次ぎにジクロロメタン(２
×５０mL)で抽出する。合した抽出液を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧
下で溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(溶出剤：ヘキサン中１０〜５０％酢酸エチル)で精製すると、無色の結晶固体
として標題化合物が得られる。
【０１４９】 中間体１ｂ：２−ニトロ−Ｎ−[３−フルオロ−(４−トリフルオロメチル)フェ
ニル]ベンズアミド 水酸化ナトリウム(３.３０ｇ, ８２.５mmol)の攪拌水溶液に、酢酸エチル(１
５０mL)中４−アミノ−２−フルオロベンゾトリフルオリド(Fluorochem, Derbys
hire, England；１４.４ｇ, ７５mmol)溶液を室温で加えた。この攪拌溶液を乾
燥酢酸エチル(１１０mL)中の２−ニトロベンゾイルクロリド(１１.０mL, ８２.
５mmol)溶液で３０分にわたって滴下処理した。次ぎに得られた混合物を周囲温
度で一晩攪拌した。その後この混合物を酢酸エチルで抽出した(３×１００mL)。
合した抽出液を水(２×１００mL)、塩酸(２×１００mL、２分)、水(２×１００m
L)、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(２×１００mL)および塩化ナトリウム(１×
１００mL)飽和水溶液で順次洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)て濾過し、減圧下
で溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これを酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶化
により精製すると、無色の結晶固体として標題化合物が得られる、融点１８５〜
１８９℃。
【０１５０】 以下の化合物も同様に適当なアミン(その供給者としては例えばFlukaまたはAl
drich、ともにBuchs, Switzerlandであるか、または括弧内に記載されている)を
用いて製造される。 (１ｃ)２−ニトロ−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベンズアミド、４−クロロアニリ
ンを使用、 (１ｄ)２−ニトロ−Ｎ−(４−メチルフェニル)ベンズアミド、４−メチルアニリ
ンを使用、 (１ｅ)２−ニトロ−Ｎ−(３−フルオロ−４−メチルフェニル)ベンズアミド、３
−フルオロ−４−メチルアニリン(Riedel-de Haen, Seelze, Germany)を使用、 (１ｆ)２−ニトロ−Ｎ−[４−クロロ−(３−トリフルオロメチル)フェニル]ベン
ズアミド、４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンゼンアミンを使用、 (１ｇ)２−ニトロ−Ｎ−[３−クロロ−(５−トリフルオロメチル)フェニル]ベン
ズアミド、３−アミノ−５−クロロベンゾトリフルオリド、European Patent Ap
plication EP 0 516 297に記載のようにして４−アミノ−３−クロロ−５−ニト
ロベンゾトリフルオリド(Maybridge Chemical Co. Ltd.)から製造、 (１ｈ)２−ニトロ−Ｎ−[４−フルオロ−(３−トリフルオロメチル)フェニル]ベ
ンズアミド、４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)ベンゼンアミンを使用、 (１ｉ)２−ニトロ−Ｎ−[３−フルオロ−(５−トリフルオロメチル)フェニル]ベ
ンズアミド、３−フルオロ−５−トリフルオロメチル)ベンゼンアミン(Fluoroch
em, Derbyshire, England)を使用、 (１ｊ)２−ニトロ−Ｎ−[３,５−(ビス−トリフルオロメチル)フェニル]ベンズ
アミド、３,５−(ビストリフルオロメチル)ベンゼンアミンを使用、 (１ｋ)２−ニトロ−Ｎ−[３,４−(ビス−トリフルオロメチル)フェニル]ベンズ
アミド、３,４−(ビストリフルオロメチル)ベンゼンアミンを使用、 (１ｋ)２−ニトロ−Ｎ−[３−メトキシ−(５−トリフルオロメチル)フェニル]ベ
ンズアミド、３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ベンゼンアミンを使用、 (１ｍ)２−ニトロ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、３
−(トリフルオロメチル)ベンゼンアミンを使用、 (１ｎ)２−ニトロ−Ｎ−[３−(１,１−ジメチル)エチル)フェニル]ベンズアミド
、３−tert−ブチルアニリンを使用、 (１ｏ)２−ニトロ−Ｎ−(３−シアノフェニル)ベンズアミド、３−シアノベンゼ
ンアミンを使用、 (１ｐ)２−ニトロ−Ｎ−(３−メチルチオフェニル)ベンズアミド、３−メチルチ
オベンゼンアミンを使用、 (１ｑ)２−ニトロ−Ｎ−[３−[(１−オキソエチル)アミノ]フェニル]ベンズアミ
ド、３−メチルチオベンゼンアミン(Pfaltz and Bauer Inc, Connecticut, USA)
を使用、 (１ｒ)２−ニトロ−Ｎ−[３−[(アミノカルボニル)アミノ]フェニル]ベンズアミ
ド、３−アミノフェニルウレア(Bayer Organica, Leverkusen, Germany)を使用
、 (１ｓ)２−ニトロ−Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)フェニル]ベンズアミド、Ｎ,Ｎ
−ジメチル−１,３−ベンゼンジアミン二塩酸塩(Lancaster Synthesis, Lancash
ire, England)を使用、 (１ｔ)５−メトキシ−２−ニトロ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベ
ンズアミド、５−メトキシ−２−ニトロベンゾイルクロリド(Sami Khan and LaM
ontagne, J. Med. Chem. 1979;22:1005-1008に記載のようにして、５−メトキシ
−２−ニトロ安息香酸)および３−(トリフルオロメチル)ベンゼンアミンから製
造できる)、 (１ｕ)３−メチル−２−ニトロ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベン
ズアミド、３−メチル−２−ニトロベンゾイルクロリド(Edge et al, J. Chem.
Soc. Perkin Trans. 1 1982;1701 1714に記載のようにして、３−メチル−２−
ニトロ安息香酸)および３−(トリフルオロメチル)ベンゼンアミンから製造でき
る)、 (１ｖ)４,５−ジフルオロ−２−ニトロ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニ
ル]ベンズアミド、German Patent Application DE 3717904に記載のようにして
、４,５−ジフルオロ−２−ニトロ安息香酸から製造された４,５−ジフルオロ−
２−ニトロベンゾイルクロリドを使用、 (１ｗ)２−ニトロ−Ｎ−メチル−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベン
ズアミド、Berbalk et al, Monatshefte Chemie 1976;107:401-404に記載のよう
にして３−(トリフルオロメチル)ベンゼンアミンから製造されたＮ−メチル−３
−(トリフルオロメチル)ベンゼンアミンを使用、 (１ｘ)２−ブロモ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、２
−ニトロベンゾイルクロリドおよび３−(トリフルオロメチル)ベンゼンアミンの
代わりに２−ブロモベンゾイルクロリドを使用。
【０１５１】 中間体１ｙ：２−ニトロ−Ｎ−[(３−メチルスルホニル)フェニル]ベンズアミド ０℃のジクロロ−メタン(１Ｌ)中２−ニトロ−Ｎ−(３−メチルチオフェニル)
ベンズアミド(中間体１ｐ；２２.０ｇ, ７６.３mmol)の攪拌混合物に、３−クロ
ロペルオキソ安息香酸(５５％を７１.８ｇ, ２２９mmol)を加える。得られた混
合物を次ぎに３５℃で７０時間攪拌する。次ぎにこの混合物を水酸化ナトリウム
水溶液(２×１００mL)およびチオ硫酸ナトリウム水溶液(２×５０mL, １０％)で
順次洗浄する。有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)て濾過し、減圧下で溶媒を蒸発
させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出剤：ヘ
キサン中５０％酢酸エチル)およびジイソプロピルエーテルからの再結晶化によ
り精製すると、無色の結晶固体として標題化合物が得られる、融点１７２〜１７
３℃。
【０１５２】 ２. 中間体２ａ：２−アミノ−Ｎ−(４−トリフルオロメチルフェニル)ベンズ
アミド メタノール(２００mL)中の中間体１ａ(１.９２ｇ, ６.１９mmol)溶液を２１℃
ラネーニッケル(４００mg)上、５バールにて水素化する。１時間で理論量の水素
が得られる。次ぎにこの混合物を濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させて粗生成物を
得、これをジクロロメタン−ヘキサンからの再結晶化により精製すると、無色の
結晶固体として標題化合物が得られる、融点１６０〜１６１℃。
【０１５３】 以下の化合物も同様に適当なアミンを用いて製造される。 (２ｂ)２−アミノ−Ｎ−[３−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]ベ
ンズアミド、融点１３５〜１３７℃、中間体１ｂを使用、 (２ｃ)２−アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベンズアミド、塩酸塩の融点１５
６〜１７３℃、中間体１ｃを使用、 (２ｄ)２−アミノ−Ｎ−(４−メチルフェニル)ベンズアミド、中間体１ｄを使用
、 (２ｅ)２−アミノ−Ｎ−(３−フルオロ−４−メチルフェニル)ベンズアミド、融
点１４９〜１５１℃、中間体１ｅを使用、 (２ｆ)２−アミノ−Ｎ−[４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベン
ズアミド、融点１４８〜１５０℃、中間体１ｆを使用、 (２ｇ)２−アミノ−Ｎ−[３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]ベン
ズアミド、融点１７４〜１７５℃、中間体１ｇを使用、 (２ｈ)２−アミノ−Ｎ−[４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベ
ンズアミド、融点１５９〜１６２℃、中間体１ｈを使用、 (２ｉ)２−アミノ−Ｎ−[３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]ベ
ンズアミド、融点１４２〜１４４℃、中間体１ｉを使用、 (２ｊ)２−アミノ−Ｎ−[３,５−(ビス−トリフルオロメチル)フェニル]ベンズ
アミド、融点１９２〜１９３℃、中間体１ｊを使用、 (２ｋ)２−アミノ−Ｎ−[３,４−(ビス−トリフルオロメチル)フェニル]ベンズ
アミド、中間体１ｋを使用、 (２ｌ)２−アミノ−Ｎ−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]ベ
ンズアミド、融点１２５〜１２６℃、中間体１ｌを使用、 (２ｍ)２−アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、融
点１３１〜１３３℃、中間体１ｍを使用、 (２ｎ)２−アミノ−Ｎ−[３−(１,１−ジメチル)エチル)フェニル]ベンズアミド
、融点８４〜８６℃、中間体１ｎを使用、 (２ｏ)２−アミノ−Ｎ−(３−シアノフェニル)ベンズアミド、融点１６１〜１６
３℃、中間体１ｏを使用、 (２ｐ)２−アミノ−Ｎ−(３−メチルチオフェニル)ベンズアミド、融点８８〜９
０℃、中間体１ｐを使用、 (２ｑ)２−アミノ−Ｎ−[３−[(１−オキソエチル)アミノ]フェニル]ベンズアミ
ド、融点１３２〜１３４℃、中間体１ｑを使用、 (２ｒ)２−アミノ−Ｎ−[３−[(アミノカルボニル)アミノ]フェニル]ベンズアミ
ド、融点１８７〜１８９℃、中間体１ｒを使用、 (２ｓ)２−アミノ−Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)フェニル]ベンズアミド、融点１
０９〜１１０℃、中間体１ｓを使用、 (２ｔ)２−アミノ−５−メトキシ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベ
ンズアミド、融点９８〜９９℃、中間体１ｔを使用、 (２ｕ)２−アミノ−３−メチル−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベン
ズアミド、融点１０３〜１０８℃、中間体１ｕを使用、 (２ｖ)２−アミノ−４,５−ジフルオロ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニ
ル]ベンズアミド、融点１９８〜２００℃、中間体１ｖを使用、 (２ｗ)２−アミノ−Ｎ'−メチル−Ｎ'−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベ
ンズアミド、融点６１〜６４℃、中間体１ｗを使用。
【０１５４】 中間体２ｘ：２−アミノ−Ｎ−[(３−メチルスルホニル)フェニル]ベンズアミド メタノール(１５００mL)中の中間体１ｙ(２２.０ｇ, ６８.７mmol)溶液を、２
２℃、１０％パラジウムカーボン(１.０ｇ)上、７バールにて水素化する。１時
間で理論量の水素が得られる。次ぎにこの混合物を濾過し、減圧下で溶媒を蒸発
させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出剤：酢
酸エチル)およびジイソプロピルエーテル−ヘキサンからの再結晶化により精製
すると、無色の結晶固体として標題化合物が得られる、融点１９０〜１９３℃。
【０１５５】 中間体２ｙ：２−アミノ−Ｎ−[(３−メチルスルフィニル)フェニル]ベンズアミ
ド ０℃、溶媒(エタノール１００mlとＨ２Ｏ１００ml)を混合した過ヨウ素酸ナト
リウム(２.２５ｇ, １０.５mmol)の攪拌溶液に、エタノール(１００mL)中の中間
体２ｐ(２.５８ｇ, １０mmol)溶液を３０分間にわたって滴下する。この混合物
を５℃で１７時間攪拌した後、水(６００mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出す
る(３×１５０mL)。合した抽出液を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下で
溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
溶出剤：酢酸エチル)およびイソプロパノール−ジイソプロピルエーテルからの
再結晶化により精製すると、無色の結晶固体として標題化合物が得られる、融点
１１７〜１２１℃。
【０１５６】 中間体２ｚ：２−アミノ Ｎ−[４−(１,１−ジメチル)エチル)フェニル]ベンズ
アミド １００℃、ジメチルホルムアミド(８０mL)中無水イサトン酸(９.７５ｇ, ６０
mmol)の攪拌溶液に、ジメチルホルムアミド(２０mL)中の４−tert−ブチルアニ
リン(９.００ｇ, ６０.３mmol)溶液を加える。この混合物を１００℃で４時間攪
拌する。次ぎに減圧下で溶媒を蒸発させて残渣を得、これを酢酸エチル(３００m
L)に溶かし、塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄する。この溶液を乾燥させ(Ｎ
ａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させて生成物を得、これをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶出剤：ヘキサン中１０％酢酸エチル)およびｔ−
ブチルメチルエーテル−シクロヘキサンからの再結晶化により精製すると、無色
の結晶固体として標題化合物が得られる、融点１３２〜１３４℃。
【０１５７】 以下の化合物も同様に適当なアミンを用いて製造される。 (２ａａ)２−アミノ−Ｎ−(３−クロロフェニル)ベンズアミド、融点１３６〜１
３７℃、３−クロロアニリンを使用、 (２ａｂ)２−アミノ−Ｎ−(３−ブロモフェニル)ベンズアミド、融点１５０〜１
５３℃、３−ブロモアニリンを使用、 (２ａｃ)２−アミノ−Ｎ−(３−メチルフェニル)ベンズアミド、融点１１５〜１
１７℃、３−メチルアニリンを使用、 (２ａｄ)２−アミノ−Ｎ−(３−ベンゾイルフェニル)ベンズアミド、黄色オイル
、(３−アミノフェニル)−フェニルメタノンを使用、 (２ａｅ)２−アミノ−Ｎ−[(３−アミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド、３
−アミノベンズアミドを使用。
【０１５８】 中間体２ａｆ：２−アミノ−Ｎ−(４−メチルフェニル)−６−メチルベンズアミ
ド (ｉ)２−{[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ}−６−メチル安息香
酸 アルゴン雰囲気下、乾燥ジメチルホルムアミド(３００mL)中２−アミノ−６−
メチル安息香酸(９.９０ｇ, ６５.５mmol)およびトリエチルアミン(１２.４mL,
９.００ｇ, ８９.１０mmol)の攪拌溶液を二炭酸ジ−ｔ−ブチル(１９.４４ｇ,
８９.１mmol)で処理し、１８℃で１８時間攪拌する。減圧下で溶媒を蒸発させて
残渣を得、これをクエン酸水溶液(１０％、１００mL)で処理し、ジクロロメタン
で抽出する(２×１００mL)。合した抽出液を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、
減圧下で溶媒を蒸発させて生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(溶出剤：ジクロロメタン中５％メタノール)およびｔ−ブチルメチルエーテ
ル−ヘキサンからの再結晶化により精製すると、無色の結晶固体として標題化合
物が得られる。
【０１５９】 (ｉｉ)Ｎ−(４−メチルフェニル)−２−{[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニ
ル]アミノ}−６−メチルベンズアミド まず、アルゴン雰囲気下、乾燥ジメチルホルムアミド(１１０mL)中２−{[(１,
１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ}−６−メチル安息香酸(５.６０ｇ,
２２.３mmol)およびｐ−トルイジン(４.７８ｇ, ４４.６mmol)の攪拌混合物に、
Ｎ−メチルモルホリン(６.１５mL, ５.６４ｇ, ５５.８mmol)、次ぎにｏ−(ベン
ゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフ
ルオロホスフェート(１０.１５ｇ, ２６.８mmol)を加え、１８℃で１６時間攪拌
する。減圧下で溶媒を蒸発させて残渣を得、これを炭酸水素ナトリウム水溶液(
１０％、２００mL)で処理し、ジクロロメタンで抽出する(３×１００mL)。合し
た抽出液をクエン酸水溶液(１０％、１００mL)で洗浄し、乾燥させて(Ｎａ２Ｓ
Ｏ４)濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(溶出剤：ヘキサン中２０％酢酸エチル)およびtert−ブチ
ルメチルエーテル−ヘキサンからの再結晶化により精製すると、無色の結晶固体
として標題化合物が得られる、融点２５０℃。
【０１６０】 (ｉｉｉ)２−アミノ−Ｎ−(４−メチルフェニル)−６−メチルベンズアミド塩酸
塩 アルゴン雰囲気下、メタノール(４mL)中Ｎ−(４−メチルフェニル)−２−{[(
１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ}−６−メチルベンズアミド(１.６
７ｇ, ４.９０mmol)の攪拌溶液を、ジオキサン(３０mL)中の塩化水素飽和溶液で
処理し、１８℃で２１０分間攪拌する。減圧下で溶媒を蒸発させて粗生成物を得
、これをメタノール−ジイソプロプルエーテルからの再結晶化により精製すると
、無色の結晶固体として標題化合物が得られる、融点２１７〜２２０℃。
【０１６１】
【実施例】
実施例１：２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[４−(トリフルオロメチル
)フェニル]ベンズアミド アルゴン雰囲気下２５℃で、メタノール(１５mL)中酢酸(０.１５mL)、４−ピ
リジンカルボキシアルデヒド(１.００ｇ, ３.５７mmol)および中間体２ａ(１.０
０ｇ, ３.５７mmol)の攪拌混合物に、シアノボロ水素化ナトリウム(９０％, ０.
８０ｇ, １１.５mmol)を３０分間にわたって少量ずつ加える。この混合物を１６
時間攪拌し、ジクロロメタン(１００mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶
液(５０mL)で処理する。この混合物をさらに５分間攪拌した後、ジクロロメタン
で抽出する(３×５０mL)。合した抽出液を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減
圧下で溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(溶出剤：ヘキサン中３３％酢酸エチル)および２−プロパノール−ヘキサン
からの再結晶化により精製すると、無色の結晶固体として標題化合物が得られる
(融点１７１〜１７５℃、以下の物性を有する)：1H-NMR(DMSO-d6)d 4.49(d, J=6
.1 Hz, 2H), 6.56(d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.66(t, J= 8.5 Hz, 1H), 7.26(t, J= 8
.4 Hz, 1H), 7.33(d, J= 5.9 Hz, 2H), 7.71(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.72(m, 1H),
7.90(t, J= 6.1 Hz, 1H), 7.96(d, J=8.5 Hz, 2H), 8.49(d, J=5.9 Hz, 2H)and
10.46(s, 1H)。
【０１６２】 以下の化合物も同様に適当なアミンを用いて製造される。
【０１６３】 実施例２：２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−フルオロ−(４−トリ
フルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、融点１６２〜１６４℃、中間体２ｂを
使用。
【０１６４】 実施例３：２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−フェニルベンズアミド、融
点１６０〜１６１℃、２−アミノベンズアニリドを使用。
【０１６５】 実施例４：２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベン
ズアミド、融点１３４〜１３９℃、中間体２ｃを使用。
【０１６６】 実施例５：２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−メチルフェニル)ベン
ズアミド、中間体２ｄを使用。
【０１６７】 実施例６：２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−フルオロ−４−メチ
ルフェニル)ベンズアミドは中間体２ｅを用いて製造される。クロマトグラフィ
ー(シリカゲル、溶出剤：ヘキサン中３３％酢酸エチル)で精製した後、この主成
分を酢酸エチルに溶かし、ジクロロメタン中の塩化水素溶液で処理する。沈殿生
成物を濾去し、ジクロロメタン−ヘキサンから再結晶化すると二塩酸塩が得られ
る、融点１１６〜１２４℃。
【０１６８】 実施例７：２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[４−クロロ−３−(トリフ
ルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、融点１６２〜１７２℃、中間体２ｆを使
用。
【０１６９】 実施例８：２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−クロロ−５−(トリフ
ルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、融点１９０〜１９４℃、中間体２ｇを使
用。
【０１７０】 実施例９：２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[４−フルオロ−３−(トリ
フルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、融点１８３〜１８５℃、中間体２ｈを
使用。
【０１７１】 実施例１０：２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−フルオロ−５−(ト
リフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、融点１９６〜１９７℃、中間体２ｉ
を使用。
【０１７２】 実施例１１：２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３,５−(ビストリフル
オロメチル)フェニル]ベンズアミド、融点１８０〜１８５℃、中間体２ｊを使用
。
【０１７３】 実施例１２：２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３,４−(ビストリフル
オロメチル)フェニル]ベンズアミド、中間体２ｋを使用。
【０１７４】 実施例１３：２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−メトキシ−５−(ト
リフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、融点１３４〜１３６℃、中間体２ｌ
を使用。
【０１７５】 実施例１４：２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチ
ル)フェニル]ベンズアミド、融点１５７〜１５９℃、中間体２ｍを使用。
【０１７６】 実施例１５：２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(１,１−ジメチル
エチル)フェニル]ベンズアミド、融点１４４〜１４７℃、中間体２ｎを使用。
【０１７７】 実施例１６：２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−シアノフェニル)ベ
ンズアミド、融点１５７〜１６０℃、中間体２ｏを使用。
【０１７８】 実施例１７：２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[(３−メチルチオ)フェ
ニル]ベンズアミド、融点１３８〜１４２℃、中間体２ｐを使用。
【０１７９】 実施例１８：２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−アセチルアミノフ
ェニル)ベンズアミド、融点１５７〜１５８℃、中間体２ｑを使用。
【０１８０】 実施例１９：２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−[(アミノカルボニ
ル)アミノ]フェニル]ベンズアミド、融点２００〜２０２℃、中間体２ｒを使用
。
【０１８１】 実施例２０：２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)
フェニル]ベンズアミド、融点１５２〜１５４℃、中間体２ｓを使用。
【０１８２】 実施例２１：５−メトキシ−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(ト
リフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、融点１７５〜１７８℃、中間体２ｔ
を使用。
【０１８３】 実施例２２：３−メチル−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリ
フルオロメチル)フェニル]ベンズアミドは中間体２ｕを用いて製造される。クロ
マトグラフィー(シリカゲル、溶出剤：酢酸エチル中３３％ヘキサン)による精製
の後、主成分を酢酸エチルに溶かし、ジクロロメタン中の塩化水素溶液で処理す
る。沈殿生成物を濾去し、酢酸メチルから再結晶化すると二塩酸塩が得られる、
融点９４〜９８℃。
【０１８４】 実施例２３：４,５−ジフルオロ−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３
−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、融点１７５〜１７８℃、中間
体２ｖを使用。
【０１８５】 実施例２４：２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−[３−(トリ
フルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、融点１２７〜１２８℃、中間体２ｗを
使用。
【０１８６】 実施例２５：２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[(３−メチルスルホニル
)フェニル]ベンズアミド、融点１７８〜１８４℃、中間体２ｘを使用。
【０１８７】 実施例２６：２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[(３−メチルスルフィニ
ルフェニル]ベンズアミド、融点１７５〜１７８℃、中間体２ｙを使用。
【０１８８】 実施例２７：２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[４−(１,１−ジメチル
エチル)フェニル]ベンズアミド、融点１６８〜１７０℃、中間体２ｚを使用。
【０１８９】 実施例２８：２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−クロロフェニル)ベ
ンズアミド、融点１３１〜１３３℃、中間体２ａａを使用。
【０１９０】 実施例２９：２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−ブロモフェニル)ベ
ンズアミド、融点１５６〜１５９℃、中間体２ａｂを使用。
【０１９１】 実施例３０：２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−メチルフェニル)ベ
ンズアミド、融点１３９〜１４０℃、中間体２ａｃを使用。
【０１９２】 実施例３１：２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−ベンゾイルフェニ
ル)ベンズアミド、融点１６８〜１６９℃、中間体２ａｄを使用。
【０１９３】 実施例３２：２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(アミノカルボニル
)フェニル]ベンズアミド、融点１９５〜２０３℃、中間体２ａｅを使用。
【０１９４】 実施例３３：２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−メチルフェニル)−
６−メチルベンズアミド、融点１６２〜１６３℃、中間体２ａｆを使用。
【０１９５】 以下の化合物は適当なアルデヒドを用いて実施例１４に記載のものと同様の方
法で製造される。
【０１９６】 実施例３４：２−[(３−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチ
ル)フェニル]ベンズアミド、融点１４０〜１４２℃、３−ピリジンカルボキシア
ルデヒドを使用。
【０１９７】 実施例３５：２−[(４−キノリニル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメ
チル)フェニル]ベンズアミド、融点１９１〜１９３℃、４−キノリンカルボキシ
アルデヒドを使用。
【０１９８】 実施例３６：２−[(５−キノリニル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメ
チル)フェニル]ベンズアミド、融点１７６〜１７８℃、５−アミノキノリンから
Wommack et al, J.Het.Chem. 1969;6:243-245による記載のようにして製造され
る５−キノリンカルボキシアルデヒドを使用。
【０１９９】 実施例３７：２−[(４−(２−メチル)ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリ
フルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、融点１４６〜１４７℃、２−メチル−
４−シアノピリジンからBoehm et al, J. Med. Chem. 1996;39:39293937による
記載のようにして製造される、また、２−メチルピリジン−１−オキシドからAs
himori et al, Chem. Pharm. Bull. 1990;38:2446-2458の方法によって製造され
る２−メチル−４−ピリジンカルボキシアルデヒドを使用。
【０２００】 実施例３８：２−[(４−(１,２−ジヒドロ−２−オキソ)ピリジル)メチル]アミ
ノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−ベンズアミド、融点１８３〜１
８５℃、２−ヒドロキシ−４−メチルピリジンからRen, Sakai and Nakanishi,
J. Amer. Chem. Soc. 1997;119:3619-3620による記載のようにして製造される１
,２−ジヒドロ−２−オキソ−４−ピリジンカルボキシアルデヒドを使用。
【０２０１】 実施例３９：２−[(４−キノリニル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニル)
ベンズアミド、融点１７８〜２０９℃は４−キノリン−カルボキシアルデヒドを
用い、実施例４に記載されたものと同様の方法で製造される。
【０２０２】 実施例４０：２−[(２−イミダゾリル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニ
ル)ベンズアミド、融点１８１〜１８４℃は１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキ
シアルデヒドを用い、実施例４に記載されたものと同様の方法で製造される。
【０２０３】 実施例４１：２−[２−(４−ピリジル)エチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロ
メチル)フェニル]ベンズアミド ジメチルホルムアミド(１０mL)中、２−ブロモ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチ
ル)フェニル]ベンズアミド(中間体１ｘ；１.７２ｇ, ５mmol)、粉末状炭酸カリ
ウム(０.３５ｇ, ２.５mmol)およびヨウ化銅(１)(Fluka, Buchs, Switzerland；
０.４８ｇ, ２.５mmol)の攪拌混合物に、４−ピリジンエタンアミン(Maybridge
Chemical Co, Cornwall, England；０.３１ｇ, ２.５mmol)を加える。得られた
混合物を次ぎにアルゴンでパージした後、１６０℃アルゴン雰囲気下で１５時間
加熱する。混合物を冷却し、水(１００mL)で処理し、酢酸エチルで抽出する(３
×８０mL)。合した抽出液をアンモニア水溶液で洗浄し(２×１０％)、乾燥させ(
Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(溶出剤：ヘキサン中５０％酢酸エチル)および
酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶化により精製すると、無色の結晶固体として
標題化合物が得られる、融点１５１〜１５２℃。
【０２０４】 以下の化合物は適当なアミンを用いて、実施例４１に記載されたものと同様の
方法で製造される。
【０２０５】 実施例４２：２−[２−(３−ピリジル)エチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロ
メチル)フェニル]ベンズアミド、融点１０２〜１０３℃、３−ピリジンエタンア
ミン(Maybridge Chemical Co, Cornwall, England)を使用。
【０２０６】 実施例４３：２−[１−メチル−２−(３−ピリジル)エチル]アミノ−Ｎ−[３−(
トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、J. Amer. Chem. Soc. 1997;119:3
619-3620に記載の用にして製造される１−(３−ピリジル)−２−プロピルアミン
を使用。
【０２０７】 実施例４４：２−[(１−オキサイド−４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(
トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド ０℃、ジクロロメタン(５０mL)中２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[
３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド(実施例１４；１.８６ｇ, ５m
mol)の攪拌混合物に、３−クロロペルオキシ安息香酸(７０％, ２.０６ｇ, ８.
４mmol)を加える。得られた混合物を次ぎに室温で１５時間攪拌する。この混合
物をジクロロメタン(１００mL)で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液(２×１００m
L)およびチオ硫酸ナトリウム(１０％, ２×５０mL)で順次洗浄する。有機相を乾
燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出剤：酢酸エチル中２０％エタノー
ル)および酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶化により精製すると、無色の結晶
固体として標題化合物が得られる、融点１８１〜１８４℃。
【０２０８】 実施例４５：２−[(４−ピリジル)メチル]メチルアミノ−Ｎ−[３−(トリフルオ
ロメチル)フェニル]ベンズアミド アルゴン雰囲気下２０℃、テトラヒドロフラン(３０mL)中パラホルム−アルデ
ヒド(０.８２ｇ, ２７.３mmol)および２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−
[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−ベンズアミド(実施例１４；１.０３ｇ,
２.７８mmol)の攪拌混合物に、シアノボロ水素化ナトリウム(０.５５ｇ, １４.
１mmol)を加える。得られた混合物を次ぎにトリフルオロ酢酸(１５mL)で滴下処
理し、室温で２０時間攪拌する。この混合物を氷冷水酸化ナトリウム水溶液(１
００mL, ５Ｍ)で希釈し、ジクロロメタンで抽出する(３×１００mL)。有機相を
乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させて粗生成物を得、こ
れをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出剤：酢酸エチル)により精製する
と、無色の結晶固体として標題化合物が得られる。
【０２０９】 実施例４６：２−[(４−ピリジル)メチル]メチルアミノ−Ｎ−(４−クロロナフ
チル)ベンズアミド トルエン１mL中に４−クロロ−１−ナフチルアミン２６６mgの懸濁液に、トリ
メチルアルミニウム(トルエン中２Ｍ)０.７５mlを加える。１０分後、トルエン
２mL中Ｎ−(４−ピリジルメチル)−アントラニル酸メチル２４２mgの冷溶液を加
える。この混合物を室温で１時間、さらに還流下で１時間攪拌する。室温まで冷
ました後、ＮａＨＣＯ３飽和溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出
液を水でおよび塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄して濃縮する。残渣を酢酸エチル
で結晶化させると固体として標題化合物が得られる、融点１３７℃。
【０２１０】 段階４６.１：Ｎ−(４−ピリジルメチル)−アントラニレート メタノール１００mL中アントラニル酸メチル７.５ｇ溶液に、酢酸３mLおよび
４−ピリジンカルバルデヒド８.６ｇを加える。この混合物を窒素雰囲気下室温
で１２時間攪拌する。シアノ三水素ホウ酸ナトリウム(８５％)５.７ｇを加え、
混合物を室温で３時間攪拌する。さらに１.１４ｇのシアノ三水素ホウ酸ナトリ
ウム(８５％)を加え、混合物を室温で１２時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣
を酢酸エチルに溶かし、ＮａＨＣＯ３飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で
洗浄する。有機抽出液を濃縮し、シリカゲルにてヘキサン／酢酸エチル(１：１)
で精製すると、Ｎ−(４−ピリジルメチル)−アントラニル酸メチルが得られる、
融点８６℃。
【０２１１】 実施例４７〜７２ 実施例４７〜７２の化合物は実施例４６に記載のように、還元的アミノ化の後
にアミンおよびトリメチルアンモニウムでアミド化することによって製造した。
用いたアントラニルエステルは市販のものか、または以下に記載されるものであ
る。
【０２１２】 実施例４７の出発物質の合成： ２−メチル−６−ニトロ安息香酸をトリメチルシリルジアゾメタンで反応させ
て、融点４４〜４５℃の２−メチル−６−ニトロ安息香酸メチルを得る(Chem. P
harm. Bull., Vol. 29, 1475(1981))。室温、大気圧下、１０％パラジウムカー
ボン粉末の存在下、メタノール中で２−メチル−６−ニトロ安息香酸メチルを水
素化して２−メチル−６−アミノ安息香酸メチルを得る。
【０２１３】 実施例４８の出発物質の合成： ２−アミノ−６−クロロ安息香酸をトリメチルシリルジアゾメタンと反応させ
て２−アミノ−６−クロロ安息香酸メチルを得る(Chem. Pharm. Bull. Vol. 29,
1475(1981))。
【０２１４】 実施例４９の出発物質の合成： シアン化ナトリウムおよび二酸化マンガンの存在下、メタノール中で３,４−
メチレンジオキシ−６−ニトロベンズアルデヒドを３,４−メチレンジオキシ−
６−ニトロ安息香酸メチルに変換させる(Synthetic Commun., 27(7), 1281-1283
(1997))。室温、大気圧下、１０％パラジウムカーボン粉末の存在下、エタノー
ル中で３,４−メチレンジオキシ−６−ニトロ安息香酸メチルを水素化して３,４
−メチレンジオキシ−６−アミノ−安息香酸メチルを得る。
【０２１５】 実施例５０の出発物質の合成： ３mL濃塩酸中４,５−ジメチル−２−ニトロアニリン１ｇに亜硝酸ナトリウム
０.４１ｇ水溶液を加え、＋４℃で１時間攪拌する。この溶液をシアン化銅(Ｉ)
０.６７ｇ、シアン化ナトリウム０.９８ｇ、炭酸ナトリウム０.３２ｇ、水２５m
Lおよびトルエン３mLの混合物に加える。この混合物を室温で１２時間攪拌して
後処理すると、４,５−ジメチル−２−ニトロベンゾニトリル０.４５ｇが得られ
る。４,５−ジメチル−２−ニトロベンゾニトリルを酢酸中、鉄粉末で還元して
４,５−ジメチル−２−アミノベンゾニトリルを得る。４,５−ジメチル−２−ア
ミノベンゾニトリルを濃塩酸中、還流下で１２時間加熱して４,５−ジメチル−
２−アミノ安息香酸を得る。４,５−ジメチル−２−アミノ安息香酸をトリメチ
ルシリルジアゾメタンと反応させて４,５−ジメチル−２−安息香酸メチルを得
る(Chem. Pharm. Bull. Vol. 29, 1475(1981))。
【表１】
【表２】
【０２１６】 実施例７３：Ｆｌｔ−１ ＶＥＧＦ−受容体チロシンキナーゼに対する活性試験 本試験は上記に記載のようにＦｌｔ−１ ＶＥＧＦ−受容体チロシンキナーゼ
を用いて行う。求められたＩＣ５０値は正確に記録された範囲で以下に示されて
いる。
【表３】
【０２１７】 実施例74：軟カプセル 上記実施例に記載される式Ｉの化合物の１つを有効成分として各々０.０５ｇ
含む５０００個の軟カプセルを以下のようにして製造する。 組成 有効成分 ２５０ｇ ラウリルグリコール ２リットル
【０２１８】 製造方法：微粉砕した有効成分をLauroglykol(登録商標)(プロピレングルコール
ラウレート, Gattefosse S.A., Saint Priest, France)に懸濁し、湿式微粉砕機
で摩砕して約１〜３μmの粒径とする。次ぎにこの混合物の０.４１９ｇ画分をカ
プセル充填機を用いて軟カプセルに導入する。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年１１月９日（２０００．１１．９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 {式中、 ＷはＯまたはＳであり； ＸはＮＲ８であり； ＹはＣＲ９Ｒ１０−(ＣＨ２)ｎ (ここでＲ９およびＲ１０は互いに独立に水素または低級アルキルであり、かつ
、 ｎは０(含む)から３(含む)までの整数である)であるか、または ＹはＳＯ２であり； Ｒ１はアリールであり； Ｒ２は１以上の環状窒素原子を含む一または二環式ヘテロアリールであり(ただ
し、Ｒ２が２−フタルイミジルを表し得ず、Ｙ＝ＳＯ２の場合に２,１,３−ベン
ゾチアジアゾール−４−イルを表し得ない場合は除く)； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はいずれも互いに独立にＨまたは水素以外の置換基
であり；かつ、 Ｒ７およびＲ８は互いに独立にＨまたは低級アルキルである} で示される化合物またはその窒素酸化物もしくは医薬上許容される塩の使用。
【化２】 {式中、 ｒは０から２であり； Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは互いに独立にＮまたはＣＨであり(ただし、好ましくはこ
れらの基の２個以下はＮである)；かつ、 Ｑは低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級チオアルキルまたはハロ
ゲンである}の部分であり； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はいずれも互いに独立にＨ、フッ素または低級アル
キルであり；かつ、 Ｒ７およびＲ８は互いに独立にＨまたは低級アルキルである、請求項５に記載の
式Ｉの化合物またはその窒素酸化物もしくは医薬上許容される塩。
【化３】 {式中、Ｗ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は式Ｉの化合物に関する
定義に同じ}のアニリン誘導体と、式III： Ｒ２−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｒ９)＝Ｏ (III) {式中、ｎ、Ｒ２およびＲ３は式Ｉの化合物に関する定義に同じ}の化合物と反応
させる；または ｂ)式Ｉ{式中、ＸはＳＯ２であり、残りの記号Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、
Ｒ６、Ｒ７、ＷおよびＸは式Ｉの化合物に関する定義に同じ}の化合物を合成す
るために、別法ａ)で定義された式IIのアニリン誘導体と、式IVａ： Ｒ２−Ｙ−ＯＨ (IVａ) の酸またはその反応性誘導体とを反応させるか、または式IVｂ： Ｒ２−Ｙ−Ｈａｌ' (IVｂ) (式中、Ｈａｌ'はクロロ、ブロモ、ヨードである)の化合物と反応させる；また
は ｃ)式Ｉ{式中、ＸはＮＲ８を表し、ＹはＣＨＲ９Ｒ１０−(ＣＨ２)ｎを表し、残
りの記号Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は式Ｉの化合物
に関する定義に同じ}の化合物を合成するために、非プロトン性塩基の存在下の
不活性な溶媒中の適当な触媒の存在下で、式Ｖ：
【化４】 (式中、Ｈａｌはヨウ素、臭素または塩素を表し、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４
、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は式Ｉの化合物に関する定義に同じ)のハロゲン誘導体
と、式VI： Ｒ２−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｒ９)(Ｒ１０)−ＮＨＲ８ (VI) (式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は式Ｉの化合物に関する定義に同じ)
のアミンとを反応させるかして、 {ただし、ａ)、ｂ)またはｃ)で定義された出発化合物は、塩形成基が存在し、か
つ、塩形態で反応が可能である限り、必要であれば保護形態で、かつ／または塩
形態で官能基とともに提供されてもよい}； 式Ｉの化合物の保護誘導体中の保護基をいずれも除去し； 所望により得られる式Ｉの化合物を式Ｉの別の化合物またはその窒素酸化物へと
変換し、式Ｉの遊離化合物を塩へと変換し、得られる式Ｉの化合物の塩を遊離化
合物または別の塩へと変換し、かつ／または式Ｉの異性体化合物の混合物を個々
の異性体へと分離する、方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 213/64 Ｃ０７Ｄ 213/64 213/89 213/89 215/12 215/12 233/64 １０５ 233/64 １０５ 405/12 405/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ， ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 グイド・ボルト スイス、ツェーハー−5073ギップフ−オー バーフリック、ブロイマッテーヘ16番 (72)発明者 パスカル・フュレ フランス、エフ−68800タン、リュ・デ ュ・リージェルスブール24番 (72)発明者 ポール・ウィリアム・マンリー スイス、ツェーハー−4144アルレシャイ ム、ブルクベーク12番 (72)発明者 ジャネット・マージョリー・ウッド スイス、ツェーハー−4105ビール−ベンケ ン、イン・デン・クレーマッテン18番 (72)発明者 ステファノ・フェラーリ スイス、ツェーハー−4132ムッテンツ、バ ーゼルシュトラーセ63番 (72)発明者 フランチェスコ・ホフマン スイス、ツェーハー−4103ボットミンゲ ン、フィーヒタークシュトラーセ８番 (72)発明者 ユルゲン・メスタン ドイツ連邦共和国デー−79312エンメンデ ィンゲン、ジモン−バイト−ガッセ４番 (72)発明者 アンドレアス・フート ドイツ連邦共和国デー−12437ベルリン、 ダムベーク113番 (72)発明者 マルティン・クリューガー ドイツ連邦共和国デー−13465ベルリン、 ヘーアルーファーベーク７アー番 (72)発明者 ディーター・ザイデルマン ドイツ連邦共和国デー−12159ベルリン、 シュティーアシュトラーセ14番 (72)発明者 アンドレアス・メンラート ドイツ連邦共和国デー−16515オラニーン ブルク、アラーシュトラーセ７番 (72)発明者 マルティン・ハベレイ ドイツ連邦共和国デー−12169ベルリン、 シュタインシュトラーセ１番 (72)発明者 カール−ハインツ・ティーラウフ ドイツ連邦共和国デー−14169ベルリン、 ホッホビルトプファート45番 Ｆターム(参考） 4C031 BA03 4C055 AA01 AA17 BA01 BA42 CA01 DA27 DB04 DB11 FA01 FA32 4C063 BB09 CC81 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC17 BC28 BC38 GA02 GA08 MA01 MA04 ZA33 ZB26 ZC20

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性の阻害に応答する腫瘍
    性疾患の治療用医薬製剤の製造のための、式Ｉ： 【化１】 {式中、 ＷはＯまたはＳであり； ＸはＮＲ８であり； ＹはＣＲ９Ｒ１０−(ＣＨ２)ｎ (ここでＲ９およびＲ１０は互いに独立に水素または低級アルキルであり、かつ
    、 ｎは０(含む)から３(含む)までの整数である)であるか、または ＹはＳＯ２であり； Ｒ１はアリールであり； Ｒ２は１以上の環状窒素原子を含む一または二環式ヘテロアリールであり(ただ
    し、Ｒ２が２−フタルイミジルを表し得ず、Ｙ＝ＳＯ２の場合に２,１,３−ベン
    ゾチアジアゾール−４−イルを表し得ない場合は除く)； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はいずれも互いに独立にＨまたは水素以外の置換基
    であり；かつ、 Ｒ７およびＲ８は互いに独立にＨまたは低級アルキルである} で示される化合物またはその窒素酸化物もしくは医薬上許容される塩の使用。
  2. 【請求項２】 網膜症または加齢性黄斑変性の治療用医薬製剤の製造のため
    の、式Ｉの化合物(その基および記号は請求項１の定義に同じ)またはその窒素酸
    化物もしくは医薬上許容される塩の使用。
  3. 【請求項３】 ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性の阻害に応答する腫瘍
    性疾患の治療方法であって、かかる治療を必要とする温血動物に、式Ｉの化合物
    またはその窒素酸化物もしくは医薬上許容される塩(この基および記号は請求項
    １の定義に同じ)を該疾患に対して有効な量で投与することを含む方法。
  4. 【請求項４】 網膜症または加齢性黄斑変性の治療方法であって、かかる治
    療を必要とする温血動物に、式Ｉの化合物またはその窒素酸化物もしくは医薬上
    許容される塩(この基および記号は請求項１の定義に同じ)を該疾患に対して有効
    な量で投与することを含む方法。
  5. 【請求項５】 式Ｉ： {式中、 ＷはＯまたはＳであり； ＸはＮＲ８であり； ＹはＣＲ９Ｒ１０−(ＣＨ２)ｎ (ここでＲ９およびＲ１０は互いに独立に水素または低級アルキルであり、かつ
    、 ｎは０(含む)から３(含む)までの整数である)であるか、または ＹはＳＯ２であり； Ｒ１はアリールであり； Ｒ２は１以上の環状窒素原子を含む一または二環式ヘテロアリールであり(ただ
    し、Ｒ２が２−フタルイミジルを表し得ず、Ｙ＝ＳＯ２の場合に２,１,３−ベン
    ゾチアジアゾール−４−イルを表し得ない場合は除く)； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はいずれも互いに独立にＨまたは水素以外の置換基
    であり；かつ、 Ｒ７およびＲ８は互いに独立にＨまたは低級アルキルである (ただし、ＷがＯであり、ＸがＮＲ８であり、ＹがＣＨ２であり、Ｒ１が４−ク
    ロロフェニルであり、Ｒ２が２−ピリジルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およ
    びＲ８が各々Ｈであり、かつ、Ｒ６がクロロである式Ｉの化合物は除く)} で示される化合物またはその窒素酸化物もしくは医薬上許容される塩。
  6. 【請求項６】 ＷがＯまたはＳであり； ＸがＲ８であり； ＹがＣＨＲ９−(ＣＨ２)ｎ (ここでＲ９は水素または低級アルキルであり、かつ、 ｎは０(含む)から３(含む)までの整数である)であるか、または ＹがＳＯ２であり； Ｒ１がアリールであり； Ｒ２が１以上の環状窒素原子を含む一または二環式ヘテロアリールであり(ただ
    し、Ｒ２が２−フタルイミジルを表し得ず、Ｙ＝ＳＯ２の場合に２,１,３−ベン
    ゾチアジアゾール−４−イルを表し得ない場合は除く)； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はいずれも互いに独立にＨまたは水素以外の置換基
    であり；かつ、 Ｒ７およびＲ８は互いに独立にＨまたは低級アルキルである (ただし、ＷがＯであり、ＸがＮＲ８であり、ＹがＣＨ２であり、Ｒ１が４−ク
    ロロフェニルであり、Ｒ２が２−ピリジルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およ
    びＲ８が各々Ｈであり、かつ、Ｒ６がクロロである式Ｉの化合物は除く)、 請求項５に記載の式Ｉの化合物またはその塩。
  7. 【請求項７】 ＷがＯまたはＳであり； ＸがＮＲ８であり； ＹがＣＨＲ９−(ＣＨ２)ｎで (ここで、Ｒ９はＨまたは低級アルキルであり、かつ、 ｎは０から３であるか；または ＹがＳＯ２であり； Ｒ１が、非置換、または、アミノ、一もしくは二置換アミノ{その置換基は低級
    アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルカノ
    イル、ベンゾイルおよび置換ベンゾイル(そのフェニル基はニトロ、アミノ、ハ
    ロゲン、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキ
    シ、シアノ、カルボキシ、低級−アルコキシカルボニル、低級アルカノイルおよ
    びカルバモイルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されている)、お
    よびフェニル−低級アルコキシカルボニル(そのフェニル基はニトロ、アミノ、
    ハロゲン、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロ
    キシ、シアノ、カルボキシ、低級−アルコキシカルボニル、低級アルカノイルお
    よびカルバモイルから選択される１または２個の置換基で置換されている)から
    独立に選択される}；低級アルキル；置換低級アルキル(ハロゲン、Ｎ−低級アル
    キルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、
    ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびフェニル−
    低級アルコキシカルボニルからなる群から独立に選択される３個までの置換基が
    存在する)；ヒドロキシ、低級アルコキシ；フェニル−低級アルコキシ；フェニ
    ルオキシ；ハロゲン−低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ；ベンゾイルオ
    キシ；低級アルコキシカルボニルオキシ；フェニル−低級アルコキシカルボニル
    オキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；フェニル−
    低級アルコキシカルボニル；フェニルオキシカルボニル；低級アルキルカルボニ
    ル；カルバモイル；末端の窒素原子において、低級アルキル、フェニル−低級ア
    ルキルおよびヒドロキシ−低級アルキルから独立に選択される１もしくは２個の
    置換基で置換しているＮ−一またはＮ,Ｎ−二置換カルバモイル；アミジノ；グ
    アニジノ；メルカプト；スルホ；低級アルキルチオ；フェニルチオ；フェニル−
    低級アルキルチオ；低級アルキルフェニルチオ；低級アルキルスルフィニル；フ
    ェニルスルフィニル；フェニル−低級アルキルスルフィニル；低級アルキルフェ
    ニルスルフィニル；低級アルカンスルホニル；フェニルスルホニル；フェニル−
    低級アルキルスルホニル；低級アルキルフェニルスルホニル；低級アルケニル；
    低級アルカノイル；ハロゲン−低級アルキルメルカプト；ハロゲン−低級アルキ
    ルスルホニル；ジヒドロキシボラ(−Ｂ(ＯＨ)２)；および環の隣接するＣ原子に
    おいて結合した低級アルキレンジオキシから選択される３個までの置換基で置換
    されているフェニルであり； Ｒ２がイミダゾリル、キノリル、ナフチリジニルまたは式ＩｂまたはＩｃ： 【化２】 {式中、 ｒは０から２であり； Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは互いに独立にＮまたはＣＨであり(ただし、好ましくはこ
    れらの基の２個以下はＮである)；かつ、 Ｑは低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級チオアルキルまたはハロ
    ゲンである}の部分であり； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はいずれも互いに独立にＨ、フッ素または低級アル
    キルであり；かつ、 Ｒ７およびＲ８は互いに独立にＨまたは低級アルキルである、請求項５に記載の
    式Ｉの化合物またはその窒素酸化物もしくは医薬上許容される塩。
  8. 【請求項８】 ＷがＯであり； ＸがＮＲ８であり； ＹがＣＨＲ９−(ＣＨ２)ｎ (ここで、Ｒ９はＨまたはメチルであり、かつ、 ｎは０である)であるか；または ＹがＳＯ２であり； Ｒ１が、置換されていないか、またはハロゲン；低級アルキル；低級アルコキシ
    ；ヒドロキシ；フェニル；フェノキシ；ハロゲン−低級アルコキシ；ハロゲン−
    低級アルキル；低級アルコキシカルボニル；Ｎ−低級アルキルカルバモイル；低
    級アルキルスルフィニル；低級アルカンスルホニル；および低級アルコキシカル
    ボニル低級アルキルからなる群から選択される１または２個の置換基で独立に置
    換されているかのいずれかであるフェニル、ナフチルまたは５,６,７,８−テト
    ラヒドロナフチルであり； Ｒ２がイミダゾリル、キノリル、ナフチリジニル、２−メチル−ピリジン−４−
    イル、３−ピリジルまたは４−ピリジルであり； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はいずれも互いに独立にＨ、メチルまたはクロロで
    あるか；または Ｒ３およびＲ４はともにメチレンジオキシを表わし、かつ、Ｒ５およびＲ６は互
    いに独立にＨ、メチルまたはクロロであり；かつ、 Ｒ７およびＲ８は互いに独立にＨ、フッ素またはメチルである、請求項５に記載
    の式Ｉの化合物またはその窒素酸化物もしくは医薬上許容される塩。
  9. 【請求項９】 ＷがＯであり； ＸがＮＲ８であり； ＹがＣＨＲ９−(ＣＨ２)ｎ (ここで、Ｒ９はＨまたはメチルであり、かつ、 ｎは０である)であるか；または ＹがＳＯ２であり； Ｒ１が、置換されていないか、またはハロゲン；低級アルキル；ハロゲン−低級
    アルキル；低級アルキルスルフィニル；および低級アルカンスルホニルからなる
    群から選択される１または２個の置換基で独立に置換されているかのいずれかで
    あるフェニルであり； Ｒ２がイミダゾリル、キノリル、ナフチリジニル、２−メチル−ピリジン−４−
    イル、３−ピリジルまたは４−ピリジルであり； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はいずれも互いに独立にＨまたはメチルであり；か
    つ、 Ｒ７およびＲ８が互いに独立にＨまたはメチルである、 請求項５に記載の式Ｉの化合物またはその窒素酸化物もしくは医薬上許容される
    塩。
  10. 【請求項１０】 ＷがＯであり； ＸがＮＲ８であり； ＹがＣＨＲ９−(ＣＨ２)ｎ (ここで、Ｒ９はＨまたはメチルであり、かつ、 ｎは０である)であるか；または ＹがＳＯ２であり； Ｒ１が、置換されていないか、またはハロゲン；低級アルキル；ハロゲン−低級
    アルキル；低級アルキルスルフィニル；および低級アルカンスルホニルからなる
    群から選択される１または２個の置換基で独立に置換されているかのいずれかで
    あるフェニルであり； Ｒ２がイミダゾリル、キノリル、２−メチル−ピリジン−４−イルまたは４−ピ
    リジルであり； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はいずれも互いに独立にＨまたはメチルであり；か
    つ、 Ｒ７およびＲ８が互いに独立にＨまたはメチルである、請求項５に記載の式Ｉの
    化合物またはその塩。
  11. 【請求項１１】 ＷがＯであり； ＸがＮＲ８であり； ＹがＣＨ２であり； Ｒ１が、置換されていないか、またはハロゲン；低級アルキル；低級アルコキシ
    ；ヒドロキシ；フェニル；フェノキシ；ハロゲン−低級アルコキシ；低級アルコ
    キシカルボニル；Ｎ−低級アルキルカルバモイル；および低級アルコキシカルボ
    ニル低級アルキルからなる群から選択される１または２個の置換基で独立に置換
    されているかのいずれかであるフェニル、ナフチルまたは５,６,７,８−テトラ
    ヒドロナフチルであり； Ｒ２が４−ピリジルであり； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はいずれも互いに独立にＨ、メチルまたはクロロで
    あるか；または Ｒ３およびＲ４はともにメチレンジオキシを表わし、かつ、Ｒ５およびＲ６は互
    いに独立にＨ、メチルまたはクロロであり；かつ、 Ｒ７およびＲ８はＨである、 請求項５に記載の式Ｉの化合物またはその窒素酸化物もしくは医薬上許容される
    塩。
  12. 【請求項１２】 ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−トリフルオロメチルフェニル)ベ
    ンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベンズアミド；
    ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−メチルフェニル)ベンズアミド；
    ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−フルオロ−４−メチルフェニル)
    ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロ−３−トリフルオロメチ
    ルフェニル)ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−クロロ−５−トリフルオロメチ
    ルフェニル)ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−メチルフェニル)−６−メチルベ
    ンズアミド；および ２−[(４−キノリル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロメチルフェニル)ベンズア
    ミド から選択される請求項５に記載の式Ｉの化合物；またはその医薬上許容される塩
    。
  13. 【請求項１３】 ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−フルオロ−(４−トリフルオロメ
    チル)フェニル]ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−フェニルベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[４−フルオロ−３−(トリフルオロメ
    チル)フェニル]ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−フルオロ−５−(トリフルオロメ
    チル)フェニル]ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３,５−(ビストリフルオロメチル)フ
    ェニル]ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３,４−ビス−(トリフルオロメチル)
    フェニル]ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメ
    チル)フェニル]ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]
    ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(１,１−ジメチルエチル)フェニ
    ル]ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−シアノフェニル)ベンズアミド；
    ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[(３−メチルチオ)フェニル]ベンズア
    ミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−アセチルアミノフェニル)ベンズ
    アミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−[(アミノカルボニル)アミノ]フ
    ェニル]ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)フェニル]ベン
    ズアミド； ５−メトキシ−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメ
    チル)フェニル]ベンズアミド； ３−メチル−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチ
    ル)フェニル]ベンズアミド； ４,５−ジフルオロ−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフル
    オロメチル)フェニル]ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ'−メチル−Ｎ'−[３−(トリフルオロメ
    チル)フェニル]ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[(３−メチルスルホニル)フェニル]ベ
    ンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[(３−メチルスルフィニルフェニル]
    ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[４−(１,１−ジメチルエチル)フェニ
    ル]ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−クロロフェニル)ベンズアミド；
    ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−ブロモフェニル)ベンズアミド；
    ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−メチルフェニル)ベンズアミド；
    ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−ベンゾイルフェニル)ベンズアミ
    ド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(アミノカルボニル)フェニル]ベ
    ンズアミド； ２−[(３−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]
    ベンズアミド； ２−[(４−キノリニル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニ
    ル]ベンズアミド； ２−[(５−キノリニル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニ
    ル]ベンズアミド； ２−[(４−(２−メチル)ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチ
    ル)フェニル]ベンズアミド； ２−[(４−(１,２−ジヒドロ−２−オキソ)ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−
    (トリフルオロメチル)フェニル]−ベンズアミド； ２−[(４−キノリニル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベンズアミド
    ； ２−[(２−イミダゾリル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベンズアミ
    ド； ２−[２−(４−ピリジル)エチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェ
    ニル]ベンズアミド； ２−[２−(３−ピリジル)エチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェ
    ニル]ベンズアミド； ２−[１−メチル−２−(３−ピリジル)エチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロ
    メチル)フェニル]ベンズアミド； ２−[(１−オキシド−４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメ
    チル)フェニル]ベンズアミド；および ２−[(４−ピリジル)メチル]メチルアミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フ
    ェニル]ベンズアミド から選択される請求項５に記載の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩。
  14. 【請求項１４】 ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロナフチル)ベンズアミド；
    ６−メチル−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベ
    ンズアミド； ６−クロロ−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベ
    ンズアミド； ３,４−ジオキシメチレン−６−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロ
    ロフェニル)ベンズアミド； ４,５−ジメチル−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニ
    ル)ベンズアミド； ５−クロロ−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−ｎ−プロピルフェ
    ニル)ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−ｎ−プロピルフェニル)ベンズア
    ミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(７−ヒドロキシナフチル)ベンズアミ
    ド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(８−ヒドロキシ−２−ナフチル)ベン
    ズアミド； ４−クロロ−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベ
    ンズアミド； ５−メチル−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベ
    ンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(５,６,７,８−テトラヒドロナフチル
    )ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−ビフェニル)ベンズアミド； ５−クロロ−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベ
    ンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(ナフチル)ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(２−ナプチル)ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−メトキシフェニル)ベンズアミド
    ； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメトキシ)フェニ
    ル]ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−メトキシ−２−ナフチル)ベンズ
    アミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−ブロモ−２−ナフチル)ベンズア
    ミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[４−(イソプロポキシカルボニル)フ
    ェニル]ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニ
    ル]ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[４−(イソプロピルカルバモイル)フ
    ェニル]ベンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−クロロ−４−メチルフェニル)ベ
    ンズアミド； ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(２−メチルフェニル)ベンズアミド；
    ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(メトキシカルボニルメチル)フ
    ェニル]ベンズアミド；および ２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−フェノキシフェニル)ベンズアミ
    ド； から選択される請求項５に記載の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩。
  15. 【請求項１５】 ヒトまたは動物身体の治療方法に用いられる、請求項５か
    ら１４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその窒素酸化物もしくはか
    かる化合物の医薬上許容される塩。
  16. 【請求項１６】 請求項５から１４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物ま
    たはその窒素酸化物もしくは医薬上許容される塩、またはその水和物もしくは溶
    媒和物と、少なくとも１種の医薬上許容される担体とを含む医薬製剤。
  17. 【請求項１７】 請求項５に記載の式Ｉの化合物またはその窒素酸化物もし
    くは医薬上許容される塩の製造方法であって、 ａ)式Ｉ{式中、ＸはＮＲ８(ここで、Ｒ８は水素であり、ＹはＣＨＲ９−(ＣＨ２ )ｎを表し、各々は式Ｉの化合物に関して示された通りである)を表し、残りの記
    号Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は式Ｉの化合物に関する
    定義に同じ}の化合物を合成するために、還元剤の存在下で、式II： 【化３】 {式中、Ｗ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は式Ｉの化合物に関する
    定義に同じ}のアニリン誘導体と、式III： Ｒ２−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｒ９)＝Ｏ (III) {式中、ｎ、Ｒ２およびＲ３は式Ｉの化合物に関する定義に同じ}の化合物と反応
    させる；または ｂ)式Ｉ{式中、ＸはＳＯ２であり、残りの記号Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、
    Ｒ６、Ｒ７、ＷおよびＸは式Ｉの化合物に関する定義に同じ}の化合物を合成す
    るために、別法ａ)で定義された式IIのアニリン誘導体と、式IVａ： Ｒ２−Ｙ−ＯＨ (IVａ) の酸またはその反応性誘導体とを反応させるか、または式IVｂ： Ｒ２−Ｙ−Ｈａｌ' (IVｂ) (式中、Ｈａｌ'はクロロ、ブロモ、ヨードである)の化合物と反応させる；また
    は ｃ)式Ｉ{式中、ＸはＮＲ８を表し、ＹはＣＨＲ９Ｒ１０−(ＣＨ２)ｎを表し、残
    りの記号Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は式Ｉの化合物
    に関する定義に同じ}の化合物を合成するために、非プロトン性塩基の存在下の
    不活性な溶媒中の適当な触媒の存在下で、式Ｖ： 【化４】 (式中、Ｈａｌはヨウ素、臭素または塩素を表し、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４
    、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は式Ｉの化合物に関する定義に同じ)のハロゲン誘導体
    と、式VI： Ｒ２−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｒ９)(Ｒ１０)−ＮＨＲ８ (VI) (式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は式Ｉの化合物に関する定義に同じ)
    のアミンとを反応させるかして、 {ただし、ａ)、ｂ)またはｃ)で定義された出発化合物は、塩形成基が存在し、か
    つ、塩形態で反応が可能である限り、必要であれば保護形態で、かつ／または塩
    形態で官能基とともに提供されてもよい}； 式Ｉの化合物の保護誘導体中の保護基をいずれも除去し； 所望により得られる式Ｉの化合物を式Ｉの別の化合物またはその窒素酸化物へと
    変換し、式Ｉの遊離化合物を塩へと変換し、得られる式Ｉの化合物の塩を遊離化
    合物または別の塩へと変換し、かつ／または式Ｉの異性体化合物の混合物を個々
    の異性体へと分離する、方法。
JP2000581000A 1998-11-10 1999-11-08 Ｎ−アリール（チオ）アントラニル酸アミド誘導体、それらの製造法およびｖｅｇｆ受容体チロシンキナーゼ阻害剤としてのそれらの使用 Pending JP2002529453A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9824579.8 1998-11-10
GBGB9824579.8A GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1998-11-10 Organic compounds
PCT/EP1999/008545 WO2000027820A1 (en) 1998-11-10 1999-11-08 N-aryl(thio)anthranilic acid amide derivatives, their preparation and their use as vegf receptor tyrosine kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2002529453A true JP2002529453A (ja) 2002-09-10
JP2002529453A5 JP2002529453A5 (ja) 2008-03-21

Family

ID=10842150

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000581000A Pending JP2002529453A (ja) 1998-11-10 1999-11-08 Ｎ−アリール（チオ）アントラニル酸アミド誘導体、それらの製造法およびｖｅｇｆ受容体チロシンキナーゼ阻害剤としてのそれらの使用

Country Status (22)

Country Link
US (4) US6448277B2 (ja)
EP (1) EP1129075A1 (ja)
JP (1) JP2002529453A (ja)
KR (1) KR100656310B1 (ja)
CN (1) CN1152014C (ja)
AU (1) AU758230B2 (ja)
BR (1) BR9915210A (ja)
CA (1) CA2346898A1 (ja)
CZ (1) CZ299829B6 (ja)
GB (1) GB9824579D0 (ja)
HU (1) HUP0104188A3 (ja)
ID (1) ID30181A (ja)
IL (1) IL142627A0 (ja)
MX (1) MXPA01004256A (ja)
NO (1) NO328130B1 (ja)
NZ (1) NZ511339A (ja)
PL (1) PL347589A1 (ja)
RU (1) RU2286338C2 (ja)
SK (1) SK287259B6 (ja)
TR (1) TR200101237T2 (ja)
WO (1) WO2000027820A1 (ja)
ZA (2) ZA200103290B (ja)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004512259A (ja) * 2000-04-25 2004-04-22 シエーリング　アクチエンゲゼルシャフト 置換安息香酸アミドおよび血管新生阻害のためのその使用
JP2007523921A (ja) * 2004-02-26 2007-08-23 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング キナーゼ阻害剤としてのピリジンアミド誘導体
JP2007524571A (ja) * 2003-01-06 2007-08-30 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド （２−カルボキサミド）（３−アミノ）チオフェン化合物
WO2008029912A1 (fr) * 2006-09-07 2008-03-13 National University Corporation Okayama University Composé ayant un squelette de benzamide et une activité inhibitrice sélective de la cyclo-oxygénase (cox-1)
JP2008517926A (ja) * 2004-10-22 2008-05-29 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｃ−ｆｍｓキナーゼのインヒビター
JP2009149602A (ja) * 2000-12-07 2009-07-09 Cv Therapeutics Inc Ａｂｃａ−１を上昇させる化合物
JP5169220B2 (ja) * 2005-11-30 2013-03-27 アステラス製薬株式会社 ２−アミノベンズアミド誘導体

Families Citing this family (147)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030108545A1 (en) * 1994-02-10 2003-06-12 Patricia Rockwell Combination methods of inhibiting tumor growth with a vascular endothelial growth factor receptor antagonist
US6448077B1 (en) * 1994-02-10 2002-09-10 Imclone Systems, Inc. Chimeric and humanized monoclonal antibodies specific to VEGF receptors
US6811779B2 (en) * 1994-02-10 2004-11-02 Imclone Systems Incorporated Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy
AU2469299A (en) * 1998-01-23 1999-08-09 Cornell Research Foundation Inc. Purified populations of stem cells
DE10023486C1 (de) * 2000-05-09 2002-03-14 Schering Ag Ortho substituierte Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023484A1 (de) * 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
GB0029015D0 (en) 2000-11-28 2001-01-10 Univ London Medical device
US20020147198A1 (en) * 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) * 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
CZ307637B6 (cs) 2001-02-19 2019-01-23 Novartis Ag 40-O-(2-Hydroxyethyl)rapamycin jako jediná účinná látka při léčení
US6864255B2 (en) 2001-04-11 2005-03-08 Amgen Inc. Substituted triazinyl amide derivatives and methods of use
EP1389201A1 (de) * 2001-05-08 2004-02-18 Schering Aktiengesellschaft N-oxidanthranylamid-derivate und deren verwendung als arzneimittel
EP1387838B1 (de) * 2001-05-08 2006-04-19 Schering Aktiengesellschaft Cyanoanthranylamid-derivate und deren verwendung als arzneimittel
DE10123573B4 (de) * 2001-05-08 2005-06-02 Schering Ag N-Oxidanthranylamid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
US20040254185A1 (en) * 2001-05-08 2004-12-16 Alexander Ernst Selective anthranilamide pyridine amides as inhibitors of vegfr-2 and vegfr-3
EP2253319A1 (en) 2001-05-16 2010-11-24 Novartis AG Combination comprising N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2pyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent.
JP2005508298A (ja) * 2001-06-20 2005-03-31 イムクローン システムズ インコーポレイティド アテローム性動脈硬化症及び他の炎症性疾患を処置する方法
US6858592B2 (en) 2001-06-29 2005-02-22 Genzyme Corporation Aryl boronic acids for treating obesity
US7041280B2 (en) 2001-06-29 2006-05-09 Genzyme Corporation Aryl boronate functionalized polymers for treating obesity
TWI315982B (en) 2001-07-19 2009-10-21 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
JP2005526482A (ja) * 2001-08-10 2005-09-08 イムクローン システムズ インコーポレイティド Ｖｅｇｆｒ−１を発現する幹細胞の単離および動員
GB0126902D0 (en) 2001-11-08 2002-01-02 Novartis Ag Organic compounds
GB0126901D0 (en) 2001-11-08 2002-01-02 Novartis Ag Organic compounds
GB0202873D0 (en) 2002-02-07 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
CN101474404A (zh) * 2002-03-04 2009-07-08 伊姆克罗尼系统公司 用血管内皮生长因子受体拮抗剂抑制肿瘤生长的联合疗法
AU2003213687A1 (en) * 2002-03-04 2003-09-22 Imclone Systems Incorporated Human antibodies specific to kdr and uses thereof
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
CA2483594C (en) 2002-05-16 2011-02-15 Novartis Ag Use of edg receptor binding agents in cancer
US7307088B2 (en) * 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
US7615565B2 (en) 2002-07-31 2009-11-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
RU2005105683A (ru) * 2002-07-31 2006-01-20 Шеринг Акциенгезельшафт (De) Обладающие ингибирующим действием на vegfr-2 и vegfr-3 антраниламидопиридины
GB0229022D0 (en) * 2002-12-12 2003-01-15 Novartis Ag Organic Compounds
US7696225B2 (en) 2003-01-06 2010-04-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. (2-carboxamido)(3-Amino) thiophene compounds
CA2767153A1 (en) * 2003-02-20 2004-09-02 Encysive Pharmaceuticals Inc. Phenylenediamine urotensin-ii receptor antagonists and ccr-9 antagonists
US7288538B2 (en) 2003-02-20 2007-10-30 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Phenylenediamine urotensin-II receptor antagonists and CCR-9 antagonists
JP2007525460A (ja) 2003-04-25 2007-09-06 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド ｃ−ｆｍｓキナーゼ阻害剤
US7427683B2 (en) 2003-04-25 2008-09-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. c-fms kinase inhibitors
US7790724B2 (en) 2003-04-25 2010-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. c-fms kinase inhibitors
AU2004251146A1 (en) 2003-05-19 2005-01-06 Irm, Llc Immunosuppressant compounds and compositions
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
US7202260B2 (en) 2003-06-13 2007-04-10 Schering Ag VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridones
DE10327719A1 (de) * 2003-06-13 2005-01-20 Schering Ag VEGFR-2 und VEGFR-3 Inhibitorische Anthranylamidpyridone
US20040258769A1 (en) * 2003-06-20 2004-12-23 Barker Ronnie C. Use of ocular vitamins in conjunction with other treatment methods for AMD
EP3168304A1 (en) * 2003-08-27 2017-05-17 Ophthotech Corporation Combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders
UA89035C2 (ru) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
WO2005085188A2 (en) * 2004-03-02 2005-09-15 Compass Pharmaceuticals Llc Compounds and methods for anti-tumor therapy
US7427390B2 (en) * 2004-03-10 2008-09-23 Schering Ag Radiohalogenated benzamide derivatives and their use in tumor diagnosis and tumor therapy
DE102004011720B4 (de) * 2004-03-10 2008-04-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Radiohalogenierte Benzamidderivate und deren Verwendung in der Tumordiagnostik und Tumortherapie
PL1753760T3 (pl) * 2004-05-24 2008-06-30 Hoffmann La Roche (4-metoksy-7-morffolin-4-ylobenzatiazol-2-ilo)amid kwasu 4-hydroksy-4-metylopiperydyno-1-karboksylowego
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
SI1809622T1 (sl) * 2004-09-22 2010-11-30 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitorji interakcije med MDM in P
US7645755B2 (en) 2004-10-22 2010-01-12 Janssen Pharmaceutical N.V. Inhibitors of c-fms kinase
AU2011203515B2 (en) * 2004-10-22 2013-09-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Inhibitors of c-fms kinase
US7662837B2 (en) 2004-10-22 2010-02-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of c-fms kinase
US7906533B2 (en) 2004-11-03 2011-03-15 Bayer Schering Pharma Ag Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
EP1657241A1 (en) 2004-11-03 2006-05-17 Schering Aktiengesellschaft Novel anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
EP1655297A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
EP1655295A1 (en) 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
CN101102791B (zh) 2004-11-18 2011-12-14 英克隆有限责任公司 抗血管内皮生长因子受体-1的抗体
TW200640443A (en) * 2005-02-23 2006-12-01 Alcon Inc Methods for treating ocular angiogenesis, retinal edema, retinal ischemia, and diabetic retinopathy using selective RTK inhibitors
BRPI0609719B8 (pt) * 2005-03-23 2021-05-25 Hoffmann La Roche derivados de acetilenil-pirazol-pirimidina como antagonistas de mgbur2
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
US20060281788A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
US8440217B1 (en) 2005-06-15 2013-05-14 Mawaheb M. EL-Naggar Method and system with contact lens product for treating and preventing adverse eye conditions
BRPI0616571A2 (pt) * 2005-09-27 2011-06-21 Hoffmann La Roche oxadiazolil pirazol-piridiminas como antagonistas de mglur2, processo para sua preparação, composição farmacêutica que os contém e uso dos mesmo
CA2623034A1 (en) 2005-09-27 2007-04-05 Novartis Ag Carboxyamine compounds and their use in the treatment of hdac dependent diseases
US8247556B2 (en) 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
WO2007058482A1 (en) * 2005-11-16 2007-05-24 Lg Life Sciences, Ltd. Novel inhibitors of protein kinase
AU2006314444C1 (en) 2005-11-21 2018-01-04 Novartis Ag Neuroendocrine tumor treatment using mTOR inhibitors
MX2008012715A (es) 2006-04-05 2008-10-14 Novartis Ag Combinaciones de agentes terapeuticos para el tratamiento de cancer.
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
WO2007124316A1 (en) 2006-04-20 2007-11-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic compounds as inhibitors of c-fms kinase
RU2475483C2 (ru) 2006-04-20 2013-02-20 Янссен Фармацевтика Н.В. Ингибиторы с-fms киназы
ES2581600T3 (es) 2006-04-20 2016-09-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Inhibidores de quinasa c-fms
MX2008014292A (es) 2006-05-09 2008-11-18 Novartis Ag Combinacion que comprende un quelante de hierro y un agente anti-neoplastico, y uso de la misma.
GB0612721D0 (en) 2006-06-27 2006-08-09 Novartis Ag Organic compounds
ATE550326T1 (de) * 2006-07-31 2012-04-15 Cadila Healthcare Ltd Als modulatoren von hdl einsetzbare verbindungen
US20090286779A1 (en) 2006-09-29 2009-11-19 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as lipid kinase inhibitors
WO2008093246A2 (en) * 2007-02-02 2008-08-07 Vegenics Limited Vegf receptor antagonist for treating organ transplant alloimmunity and arteriosclerosis
RU2009134223A (ru) 2007-02-15 2011-03-20 Новартис АГ (CH) Комбинация lbh589 с другими терапевтическими средствами, предназначенная для лечения рака
BRPI0817483A2 (pt) 2007-10-05 2016-07-26 Sanofi Aventis Deutschland uso de n-fenilamidas de ácido 2-sulfonilaminobenzoico substituídas por sulfonila no tratamento da dor
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
WO2009089271A1 (en) * 2008-01-07 2009-07-16 Ortho-Clinical Diagnostics, Inc. Calibrator/control for simultaneous assay of proteins capable of complexing with one another
EA019033B1 (ru) 2008-03-26 2013-12-30 Новартис Аг Ингибиторы дезацетилазы в, основанные на гидроксамате
EP2145873A1 (fr) * 2008-06-17 2010-01-20 Commissariat A L'energie Atomique Nouveaux composés ayant une activité protectrice vis-à-vis de l'action de toxines et de virus au mode d'action intracellulaire
NZ591820A (en) 2008-08-27 2012-12-21 Leo Pharma As Pyridine derivatives as vegfr-2 receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
EP2344161B1 (en) 2008-10-16 2018-12-19 Celator Pharmaceuticals, Inc. Combinations of a liposomal water-soluble camptothecin with cetuximab or bevacizumab
CN103204794A (zh) 2008-12-18 2013-07-17 诺瓦提斯公司 新的盐
US8173634B2 (en) 2008-12-18 2012-05-08 Novartis Ag Polymorphic form of 1-(4-{1-[(E)-4-cyclohexyl-3-trifluoromethyl-benzyloxyimino]-ethyl}-2-ethyl-benzyl)-azetidine-3-carboxylic
RS53041B (en) 2008-12-18 2014-04-30 Novartis Ag 1- [4- [1- (4-CYCLOHEXYL-3-TRIFLUOROMETHYL-BENZYLOXYIMINO) -ETHYL] -2-ETHYL-BENZYL] -AZETIDINE-3-CARBOXYLIC ACID
US20110281917A1 (en) 2009-01-29 2011-11-17 Darrin Stuart Substituted Benzimidazoles for the Treatment of Astrocytomas
CA2765983C (en) 2009-06-26 2017-11-14 Novartis Ag 1,3-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives as inhibitors of cyp 17
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
EA201200260A1 (ru) 2009-08-12 2012-09-28 Новартис Аг Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления
GEP201706639B (en) 2009-08-17 2017-03-27 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
IN2012DN01453A (ja) 2009-08-20 2015-06-05 Novartis Ag
WO2011023677A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Novartis Ag Tetra-substituted heteroaryl compounds and their use as mdm2 and/or mdm4 modulators
MX2012002997A (es) 2009-09-10 2012-08-01 Novartis Ag Derivados de eter de los heteroarilos biciclicos.
EP2309271A1 (en) 2009-09-25 2011-04-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Medicale) Methods for predicting the responsiveness of a patient affected with a tumor to a treatment with a tyrosine kinase inhibitor
EA201200651A1 (ru) 2009-11-04 2012-12-28 Новартис Аг Гетероциклические сульфонамидные производные, применимые в качестве ингибиторов мек
US20120289501A1 (en) 2009-11-25 2012-11-15 Novartis Ag Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls
WO2011070030A1 (en) 2009-12-08 2011-06-16 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives
AU2012265844A1 (en) 2009-12-08 2013-05-02 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
DE102010014426A1 (de) * 2010-04-01 2011-10-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verwendung neuer pan-CDK-Inhibitoren zur Behandlung von Tumoren
CN102947274A (zh) 2010-06-17 2013-02-27 诺瓦提斯公司 联苯基取代的1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺衍生物
CN102947275A (zh) 2010-06-17 2013-02-27 诺瓦提斯公司 哌啶基取代的1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺衍生物
WO2012016948A1 (en) 2010-08-02 2012-02-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Novel methods for predicting the responsiveness of a patient affected with a tumor to a treatment with a tyrosine kinase inhibitor
JP2013537210A (ja) 2010-09-16 2013-09-30 ノバルティス アーゲー １７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤
EP2673277A1 (en) 2011-02-10 2013-12-18 Novartis AG [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
CN103492390A (zh) 2011-03-08 2014-01-01 诺瓦提斯公司 氟苯基双环杂芳基化合物
CN103649073B (zh) 2011-04-28 2016-04-13 诺瓦提斯公司 17α-羟化酶/C17,20-裂合酶抑制剂
EP2721008B1 (en) 2011-06-20 2015-04-29 Novartis AG Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives as p53 (mdm2 or mdm4) inhibitors
US8859586B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Cyclohexyl isoquinolinone compounds
WO2013038362A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Novartis Ag 6 - substituted 3 - (quinolin- 6 - ylthio) - [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pyradines as tyrosine kinase
JP5992054B2 (ja) 2011-11-29 2016-09-14 ノバルティス アーゲー ピラゾロピロリジン化合物
KR20140107575A (ko) 2011-12-23 2014-09-04 노파르티스 아게 Bcl2와 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물
EA201491259A1 (ru) 2011-12-23 2014-11-28 Новартис Аг Соединения и композиции для ингибирования взаимодействия bcl2 с партнерами связывания
CA2859862A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
EA201491264A1 (ru) 2011-12-23 2014-11-28 Новартис Аг Соединения для ингибирования взаимодействия bcl-2 с партнерами по связыванию
AU2012355624A1 (en) 2011-12-23 2014-07-17 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
UY34591A (es) 2012-01-26 2013-09-02 Novartis Ag Compuestos de imidazopirrolidinona
ES2894830T3 (es) 2012-04-03 2022-02-16 Novartis Ag Productos combinados con inhibidores de tirosina·cinasa y su uso
CN104321325B (zh) 2012-05-24 2016-11-16 诺华股份有限公司 吡咯并吡咯烷酮化合物
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
IN2015DN00659A (ja) 2012-08-07 2015-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv
WO2014115080A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
WO2014115077A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Substituted purinone compounds
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
EP2994758B1 (en) 2013-05-08 2017-12-20 Opthea Limited Biomarkers for age-related macular degeneration (amd)
AU2014286996A1 (en) 2013-07-12 2016-01-07 Iveric Bio, Inc. Methods for treating or preventing ophthalmological conditions
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
ES2831416T3 (es) 2014-07-31 2021-06-08 Novartis Ag Terapia de combinación de un inhibidor de MET y un inhibidor de EGFR
CN106496107A (zh) * 2016-08-31 2017-03-15 浙江永宁药业股份有限公司 Vegfr‑2抑制剂及其制备方法
CA3079076A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Chemotherapeutisches Forschungsinstitut Georg-Speyer-Haus Methods and compounds for improved immune cell therapy
EP3730483B1 (en) 2017-12-21 2023-08-30 Hefei Institutes of Physical Science, Chinese Academy of Sciences Class of pyrimidine derivative kinase inhibitors
EP4058465A1 (en) 2019-11-14 2022-09-21 Cohbar Inc. Cxcr4 antagonist peptides

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3226394A (en) * 1964-06-16 1965-12-28 Shulton Inc Pyridylethylated anthranilamides and derivatives thereof
WO1996009294A1 (en) * 1994-09-19 1996-03-28 The Wellcome Foundation Limited Substituted heteroaromatic compounds and their use in medicine
WO1996041795A1 (en) * 1995-06-09 1996-12-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives and their use as vasopressin antagonists
JP2002520309A (ja) * 1998-07-08 2002-07-09 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 硫黄置換スルホニルアミノカルボン酸ｎ−アリールアミド、それらの製造、それらの使用、及びそれらを含む医薬製剤

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH504416A (de) * 1966-12-05 1971-03-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von aromatischen Sulfamoylverbindungen
JPS56161362A (en) 1980-04-03 1981-12-11 Kyoto Yakuhin Kogyo Kk Anthranilic acid derivative
GB9405347D0 (en) 1994-03-18 1994-05-04 Agrevo Uk Ltd Fungicides
JPH0959236A (ja) 1995-08-23 1997-03-04 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ベンズアミド化合物
GB9717576D0 (en) 1997-08-19 1997-10-22 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
TW523506B (en) * 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
JPH10259176A (ja) 1997-03-17 1998-09-29 Japan Tobacco Inc 血管新生阻害作用を有する新規アミド誘導体及びその用途
RU2226529C2 (ru) * 1997-12-19 2004-04-10 Шеринг Акциенгезельшафт Производные ортоантраниламида в качестве антикоагулянтов, фармацевтическая композиция и способ лечения
JP2001508811A (ja) 1998-04-20 2001-07-03 藤沢薬品工業株式会社 ｃＧＭＰ−ホスホジエステラーゼ阻害剤としてのアントラニル酸誘導体
DE19830430A1 (de) * 1998-07-08 2000-01-13 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Schwefelsubstituierte Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3226394A (en) * 1964-06-16 1965-12-28 Shulton Inc Pyridylethylated anthranilamides and derivatives thereof
WO1996009294A1 (en) * 1994-09-19 1996-03-28 The Wellcome Foundation Limited Substituted heteroaromatic compounds and their use in medicine
WO1996041795A1 (en) * 1995-06-09 1996-12-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives and their use as vasopressin antagonists
JP2002520309A (ja) * 1998-07-08 2002-07-09 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 硫黄置換スルホニルアミノカルボン酸ｎ−アリールアミド、それらの製造、それらの使用、及びそれらを含む医薬製剤

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004512259A (ja) * 2000-04-25 2004-04-22 シエーリング　アクチエンゲゼルシャフト 置換安息香酸アミドおよび血管新生阻害のためのその使用
JP2009149602A (ja) * 2000-12-07 2009-07-09 Cv Therapeutics Inc Ａｂｃａ−１を上昇させる化合物
JP2007524571A (ja) * 2003-01-06 2007-08-30 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド （２−カルボキサミド）（３−アミノ）チオフェン化合物
JP4685755B2 (ja) * 2003-01-06 2011-05-18 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド （２−カルボキサミド）（３−アミノ）チオフェン化合物
JP2007523921A (ja) * 2004-02-26 2007-08-23 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング キナーゼ阻害剤としてのピリジンアミド誘導体
JP2008517926A (ja) * 2004-10-22 2008-05-29 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｃ−ｆｍｓキナーゼのインヒビター
JP5169220B2 (ja) * 2005-11-30 2013-03-27 アステラス製薬株式会社 ２−アミノベンズアミド誘導体
WO2008029912A1 (fr) * 2006-09-07 2008-03-13 National University Corporation Okayama University Composé ayant un squelette de benzamide et une activité inhibitrice sélective de la cyclo-oxygénase (cox-1)
JPWO2008029912A1 (ja) * 2006-09-07 2010-01-21 国立大学法人 岡山大学 シクロオキシゲナーゼ１（ｃｏｘ−１）選択的阻害活性を有するベンズアミドを骨格とする化合物

Also Published As

Publication number Publication date
US6448277B2 (en) 2002-09-10
NZ511339A (en) 2003-07-25
PL347589A1 (en) 2002-04-08
CN1331680A (zh) 2002-01-16
US7002022B2 (en) 2006-02-21
NO20011894D0 (no) 2001-04-17
SK6282001A3 (en) 2001-09-11
ZA200103290B (en) 2003-03-26
NO20011894L (no) 2001-07-04
KR100656310B1 (ko) 2006-12-12
CZ299829B6 (cs) 2008-12-10
US20030064992A1 (en) 2003-04-03
CN1152014C (zh) 2004-06-02
WO2000027820A1 (en) 2000-05-18
BR9915210A (pt) 2001-07-24
US6878720B2 (en) 2005-04-12
KR20010081107A (ko) 2001-08-27
TR200101237T2 (tr) 2001-08-21
CA2346898A1 (en) 2000-05-18
US20040198782A1 (en) 2004-10-07
RU2286338C2 (ru) 2006-10-27
AU1381100A (en) 2000-05-29
NO328130B1 (no) 2009-12-14
HUP0104188A2 (hu) 2002-03-28
MXPA01004256A (es) 2003-06-06
US20020019414A1 (en) 2002-02-14
ID30181A (id) 2001-11-08
US20060074112A1 (en) 2006-04-06
HUP0104188A3 (en) 2002-04-29
EP1129075A1 (en) 2001-09-05
IL142627A0 (en) 2002-03-10
ZA200104673B (en) 2002-09-09
AU758230B2 (en) 2003-03-20
GB9824579D0 (en) 1999-01-06
SK287259B6 (sk) 2010-04-07
CZ20011615A3 (cs) 2001-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2002529453A (ja) Ｎ−アリール（チオ）アントラニル酸アミド誘導体、それらの製造法およびｖｅｇｆ受容体チロシンキナーゼ阻害剤としてのそれらの使用
US6624174B2 (en) 2-amino-nicotinamide derivatives and their use as VEGF-receptor tyrosine kinase inhibitors
TWI546286B (zh) 做為ｔｔｘ－ｓ阻斷劑的芳醯胺衍生物
US7482369B2 (en) Anthranilic acid amides and their use as VEGF receptor tyrosine kinase inhibitors
JP2023518262A (ja) Ｐｈｄ阻害剤化合物、組成物、及び使用

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20061101

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20061101

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20080129

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100413

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20101005