KR102458221B1 - 피리다지논계 화합물, 그의 제조방법, 약학 조성물 및 용도 - Google Patents

피리다지논계 화합물, 그의 제조방법, 약학 조성물 및 용도 Download PDF

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Abstract

피리다지논계 화합물, 그의 제조방법, 약학 조성물 및 용도에 관한 것으로서, 상기 피리다지논계 화합물의 구조는 식 I과 같고, 상기 식 I의 화합물은 바이러스 뉴클레오캡시드에 표적 작용하여, 바이러스 뉴클레오캡시드의 간섭을 통해 바이러스의 복제를 억제할 수 있으며, 고효율의 B형 간염 바이러스 DNA 복제 억제 활성을 지니고, 또한 비교적 양호한 간 표적성을 지니며, 간에 안정적으로 존재하고 농화될 수 있는 일종의 효과적인 신형 항B형 간염 바이러스 억제제이다.
Figure 112020023205121-pct00096

Description

피리다지논계 화합물, 그의 제조방법, 약학 조성물 및 용도
본 발명은 피리다지논계 화합물, 그의 제조방법, 약학 조성물 및 용도에 관한 것이다.
세계보건기구의 통계에 따르면, 현재 전 세계적으로 20억명의 사람들이 B형 간염 바이러스(HBV)에 감염된 적이 있고, 대략 3.5-4.0억명은 만성 감염자에 속한다. 매년 대략 100만명이 B형 간염 바이러스로 인해 간경화, 간기능 대사부전, 간암 등의 합병증으로 사명하고 있으며, 따라서, B형 간염 바이러스 감염은 여전히 공중 건강을 위협하는 세계적인 질병이다.
현재, 인터페론과 뉴클레오시드계 B형간염 항바이러스 약물은 B형 간염 바이러스 감염을 치료하는 두 가지 주요 수단이다. 그러나 인터페론은 내수성이 떨어지고, 불량반응이 많으며, 비싸다는 등의 단점이 존재하고; 현재 이미 출시된 6종의 뉴클레오시드계 약물(라미부딘(lamivudine), 아데포비르(Adefovir), 엔테카비르(Entecavir), 텔비부딘(Telvibudine), 테노포비르(Tenofovir), 클레부딘(Clevudine))은 모두 B형 간염 바이러스에 작용하는 역전사효소(reverse transcriptase)로서, 장기간 치료 시 상이한 정도의 약물 내성과 부작용이 발생할 수 있어 이러한 약물의 응용을 크게 제한한다.
따라서, 새로운 표적, 새로운 메커니즘 및 새로운 구조의 모핵에 작용하는 보다 많은 비뉴클레오시드계 소분자 B형 간염 항바이러스 약물의 연구와 개발이 더욱 절실해지고 있으며, 이는 현재 약물 화학 분야 연구의 이슈일 뿐만 아니라, 매우 중요한 이론, 경제 및 사회적 의미를 갖는다.
본 발명은 피리다지논을 모핵 구조로 하는 식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공하고자 한다.
본 발명은 이하 기술 방안을 제공한다.
식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물:
Figure 112020023205121-pct00001
그 중,
R은 Cl 또는 CN이고;
R1, R2는 각자 독립적으로 H이며;
A는 헤테로아릴기이고;
R3은 하나 또는 다수의 치환기를 나타내며, 상기 치환기는 각자 독립적으로 H, 할로겐, 시아노기, 하이드록시기, 알킬기, 할로알킬기, 선택적으로 치환되는 시클로알킬기, 선택적으로 치환되는 헤테로고리기, 선택적으로 치환되는 헤테로체인 탄화수소기, 선택적으로 치환되는 알콕시기, 알카노일옥시기, -(CH2)n+1R5, -N(R6)-(CH2)n(R5)에서 선택되고;
R4는 하나 또는 다수의 치환기를 나타내며, 상기 치환기는 각자 독립적으로 H, 할로겐, 시아노기, 하이드록시기, 선택적으로 치환되는 알킬기, 선택적으로 치환되는 알콕시기, 알카노일옥시기에서 선택되고;
R5, R6은 각자 독립적으로 H, 하이드록시기, 선택적으로 치환되는 알킬기, 선택적으로 치환되는 시클로알킬기, 선택적으로 치환되는 알콕시기, 알카노일옥시기, 알킬설포닐기, 알카노일기, 알콕시아실기, 선택적으로 치환되는 헤테로고리기, -N(Q1)(Q2)에서 선택되며;
선택적으로, R5, R6은 각자 독립적으로 H, 하이드록시기, 선택적으로 치환되는 알킬기, 선택적으로 치환되는 시클로알킬기, 선택적으로 치환되는 알콕시기, 알카노일옥시기, 선택적으로 치환되는 헤테로고리기, -N(Q1)(Q2)에서 선택되고;
상기 "선택적으로 치환되는" 작용기 중, 치환기는 할로겐, 하이드록시기, 알킬기, 하이드록시알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 알카노일기, 알콕시알콕시기, 알콕시아실기, 카르복시기, 헤테로고리기, -N(Q1)(Q2)에서 선택되고;
선택적으로, 상기 "선택적으로 치환되는" 작용기 중, 치환기는 할로겐, 하이드록시기, 알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 알카노일기, 헤테로고리기, -N(Q1)(Q2)에서 선택되며;
그 중,
n은 0 내지 10에서 선택되는 정수이고;
Q1, Q2는 각자 독립적으로 H, 알킬기 또는 알콕시아실기이며;
선택적으로, Q1, Q2는 각자 독립적으로 H, 알킬기이고;
바람직하게는:
R3은 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 나타내고;
R4는 1개 또는 2개의 치환기를 나타내며;
상기 "헤테로아릴기"는 N, O 및 S에서 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 함유한 5-10원자 헤테로아릴기로서, 선택적으로 N, O 및 S에서 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 함유한 6-10원자 헤테로아릴기이고, 선택적으로, 상기 헤테로아릴기는 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 퓨릴기, 플루오레닐기, 인돌릴기, 아자인돌릴기, 나프티리디닐기 또는 퀴놀릴기를 포함하며;
상기 "할로겐"은 불소, 염소, 브로민 및 요오드를 포함하고;
상기 "알킬기", "할로알킬기", "알킬설포닐기", "알콕시아실기", "알콕시알콕시기"에 함유된 알킬기는 C1-C18의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 선택적으로, 상기 알킬기는 C1-C7의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이며, 선택적으로, 상기 알킬기는 C1-C5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 선택적으로, 상기 알킬기는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, sec-부틸기, n-펜틸기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 3-메틸부틸기, 이소펜틸기, 1-에틸프로필기, 네오펜틸기, n-헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 이소헥실기, 1,1-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 2-에틸부틸기, n-헵틸기, 2-메틸헥실기, 3-메틸헥실기, 2,2-디메틸펜틸기, 3,3-디메틸펜틸기, 2,3-디메틸펜틸기, 2,4-디메틸펜틸기, 3-에틸펜틸기, 2,2,3-트리메틸부틸기를 포함하고; 선택적으로, 상기 "할로알킬기"는 트리플루오로메틸기를 포함하며;
상기 "알콕시기"는 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기로서, 선택적으로, 상기 알콕시기는 C1-C5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기이고, 선택적으로, 상기 알콕시기는 C1-C3의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기이며, 선택적으로, 상기 알콕시기는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기, sec-부톡시기, n-펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, 네오펜틸옥시기, n-헥실옥시기, 이소헥실옥시기, 3-메틸펜틸옥시기를 포함하고;
상기 "알카노일옥시기"는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알카노일옥시기로서, 선택적으로 아세톡시기를 포함하며;
상기 "시클로알킬기"는 C3-C6 시클로알킬기로서, 선택적으로, 상기 시클로알킬기는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기를 포함하며;
상기 "헤테로고리기" 중의 헤테로고리 구조는 고리에 1개, 2개 또는 3개의 N, O, S에서 선택된 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화의, 3-10원자 단일고리 또는 다중고리 비방향족 고리 구조로서, 선택적으로, 상기 헤테로고리기는 고리에 N 원자의 3-6원자 포화 고리를 포함하고, 선택적으로, 상기 헤테로고리기는 고리에 1-2개의 N, O에서 선택된 헤테로원자의 4-6원자 비방향족 고리 구조를 포함하며, 선택적으로, 상기 헤테로고리기는 테트라하이드로피롤 고리, 테트라하이드로티오펜 고리 또는 테트라하이드로퓨란 고리를 포함하고;
상기 "헤테로체인 탄화수소기" 중의 헤테로체인 탄화수소 구조는 C1-C7 포화 또는 불포화의, 체인에 1-3개의 N, O에서 선택된 헤테로원자를 함유한 직쇄 또는 분지쇄 헤테로체인 구조로서, 선택적으로, 상기 헤테로체인 탄화수소기는 C1-C5 포화 또는 불포화의, 체인에 1-3개의 N, O에서 선택된 헤테로원자를 함유한 직쇄 또는 분지쇄 헤테로체인 구조이고, 선택적으로 상기 헤테로체인 탄화수소기는 C1-C5 포화 또는 불포화의, 체인에 1-3개의 O를 함유한 직쇄 또는 분지쇄 헤테로체인 구조이며;
상기 "알카노일기"는 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄 알카노일기로서, 선택적으로 상기 알카노일기는 포르밀기, 아세틸기를 포함하고;
n은 0 내지 5에서 선택되는 정수이고, 선택적으로, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
선택적으로, 상기 식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 하용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물 중의 어느 하나 또는 다수의 수소는 중수소로 대체되고; 선택적으로, R1, R2가 나타내는 수소는 각자 독립적으로 중수소로 대체되며; 선택적으로, R3이 나타내는 하나 또는 다수의 치환기 중의 어느 하나 또는 다수의 수소는 중수소로 대체되고; 선택적으로, R3이 나타내는 하나 또는 다수의 H, 알킬기, 임의로 치환된 알콕시기, 임의로 치환된 헤테로체인 탄화수소기, -(CH2)n+1R5 중의 어느 하나 또는 다수의 수소는 중수소로 대체된다.
선택적으로, 상기 식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 하용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물에서,
R은 Cl 또는 CN이고;
R1, R2는 각자 독립적으로 H 또는 D이며;
A는 피리딜기, 피리미디닐기 또는 피라지닐기이고;
R3은 하나 또는 다수의 치환기를 나타내며, 상기 치환기는 각자 독립적으로 H, D, 할로겐, 시아노기, 하이드록시기, 트리플루오로메틸기, 선택적으로 하나 또는 다수의 D에 의해 치환된 메틸기, 하이드록시메틸기, 선택적으로 하나 또는 다수의 D에 의해 치환된 메톡시메틸기, 아세톡시메틸기, 선택적으로 하나 또는 다수의 D에 의해 치환된 메톡시기, 메톡시에톡시기, 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, tert-부틸아미노기, 시클로프로필아미노기, 에폭시프로필아미노기, 아세틸아미노기, 옥세타닐아미노기, 메톡시메틸아미노기, 메톡시에틸아미노기, 메톡시프로필아미노기, 에톡시에틸아미노기, 에톡시프로필아미노기, 메톡시카르보닐에틸아미노기, 메톡시카르보닐프로필아미노기, 에톡시카르보닐메틸아미노기, 에톡시카르보닐에틸아미노기, 에톡시카르보닐프로필아미노기, 하이드록시에틸아미노기, 하이드록시프로필아미노기, 하이드록시부틸아미노기, 시클로부틸아미노기, 아제티닐기, N,N-디메틸아미노메틸아미노기, N,N-디메틸아미노에틸아미노기, N,N-디메틸아미노프로필아미노기, N,N-디메틸아미노부틸아미노기, tert-부톡시아미노부틸아미노기, 5-모르폴리닐메틸기, 에틸아미노에틸아미노기, 에틸아미노프로필아미노기, 에틸아미노부틸아미노기, 메톡시에톡시에톡시에틸아미노기, 에톡시에톡시에틸아미노기, tert-부톡시카르보닐에틸아미노기, tert-부톡시카르보닐프로필아미노기, tert-부톡시카르보닐메톡시에틸아미노기, 카르보닐에틸아미노기, 카르보닐프로필아미노기, 카르보닐메톡시에틸아미노기, 6-모르폴리닐메틸기, 6-(테트라하이드로퓨란)메틸아미노기, 메틸설포닐에틸아미노기, (2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일)-메틸아미노기, 2,3-디하이드록시프로필아미노기, 2-하이드록시프로필아미노기, 트리플루오로메틸에틸아미노기에서 선택되고;
선택적으로, R3은 하나 또는 다수의 치환기를 나타내며, 상기 치환기는 각자 독립적으로 H, D, 할로겐, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 선택적으로 하나 또는 다수의 D에 의해 치환된 메틸기, 하이드록시메틸기, 선택적으로 하나 또는 다수의 D에 의해 치환된 메톡시메틸기, 아세톡시메틸기, 선택적으로 하나 또는 다수의 D에 의해 치환된 메톡시기, 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, tert-부틸아미노기, 시클로프로필아미노기, 에폭시프로필아미노기, 아세틸아미노기, 옥세타닐아미노기, 메톡시메틸아미노기, 시클로부틸아미노기, 아제티닐기, N,N-디메틸아미노메틸아미노기, N,N-디메틸아미노에틸아미노기, 6-모르폴리닐메틸기, 6-(테트라하이드로퓨란)메틸아미노기에서 선택되며;
R4는 하나 또는 다수의 치환기를 나타내며, 상기 치환기는 각자 독립적으로, H, 할로겐, 메틸기, 메톡시기, 시아노기, 트리플루오로메틸기에서 선택된다.
선택적으로, 상기 식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 하용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물에서, 상기 식 I의 화합물은 하기 식 I-I 내지 I-V 중 하나의 구조로 표시된 화합물에서 선택된다:
Figure 112020023205121-pct00002
그 중, R, R1, R2, R3, R4의 정의는 위와 같으며;
바람직하게는, 일반식 I-I 중: R1, R2는 각자 독립적으로 H 또는 D이고; R3은 하나 또는 다수의 치환기를 나타내며, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환기를 나타내고, 상기 치환기는 각자 독립적으로 H, D, 할로겐, 시아노기, 선택적으로 하나 또는 다수의 D에 의해 치환된 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 트리플루오로메틸기, C3-C6 시클로알킬기, 선택적으로 하나 또는 다수의 D에 의해 치환된 임의의 탄소 원자가 O 원자로 대체된 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 선택적으로 하나 또는 다수의 D에 의해 치환된 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 1-2개의 N 원자를 함유한 3-6원자 포화 헤테로고리기, 선택적으로 하나 또는 다수의 D에 의해 치환된 -(CH2)n+1R5, -N(R6)-(CH2)n(R5)에서 선택되며; 그 중, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R5, R6은 각자 독립적으로 H, 하이드록시기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, C3-C6 시클로알킬기, 메톡시기, 에톡시기, 아세톡시기, 1-2개의 N, O에서 선택된 헤테로원자를 함유한 4-6원자 비방향성 헤테로고리기 또는 1-2개의 메틸기, 에틸기에서 선택된 치환기에 의해 치환된 아미노기이며;
바람직하게는, 일반식 I-II 중: R1, R2는 각자 독립적으로 H 또는 D이고; R3은 1 또는 2개의 치환기를 나타내며, 상기 치환기는 각자 독립적으로 H, 할로겐, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 선택적으로 하나 또는 다수의 D에 의해 치환된 C1-C7 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 선택적으로 하나 또는 다수의 D에 의해 치환된 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, -N(R6)-(CH2)n(R5)에서 선택되며; 그 중, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R5, R6은 각자 독립적으로 H, 할로겐, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기 또는 이소부틸기이며;
바람직하게는, 일반식 I-III 중: R1, R2는 각자 독립적으로 H 또는 D이고; R3은 1 또는 2개의 치환기를 나타내며, 상기 치환기는 각자 독립적으로 H, D, 할로겐, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 선택적으로 하나 또는 다수의 D에 의해 치환된 C1-C7 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 선택적으로 하나 또는 다수의 D에 의해 치환된 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기 또는 -N(R6)-(CH2)n(R5)에서 선택되며; 그 중, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R5, R6은 각자 독립적으로 H, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기이며;
바람직하게는, 일반식 I-IV 중: R1, R2는 각자 독립적으로 H 또는 D이고; R3은 하나 또는 다수의 치환기를 나타내며, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환기를 나타내고, 상기 치환기는 각자 독립적으로 H, D, 할로겐, 시아노기, 하이드록시기, 트리플루오로메틸기, C3-C6 시클로알킬기, 선택적으로 하나 또는 다수의 D에 의해 치환된 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 선택적으로 하나 또는 다수의 D에 의해 치환된 임의의 탄소 원자가 O 원자로 대체된 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 선택적으로 하나 또는 다수의 D에 의해 치환된 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, N 원자를 함유한 3-6원자 포화 헤테로고리기(1개의 질소 원자를 함유한 3-6원자 포화 헤테로고리기인 것이 바람직하다), 선택적으로 하나 또는 다수의 D에 의해 치환된 -(CH2)n+1R5, -N(R6)-(CH2)n(R5)에서 선택되며; 그 중, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R5, R6은 각자 독립적으로 H, 하이드록시기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, C3-C6 시클로알킬기, 메톡시기, 에톡시기, 메톡시에톡시에톡시기, 에톡시에톡시기, 아세틸기, 아세톡시기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐메톡시기, 카르보닐기, 카르보닐메톡시기, 1-2개의 N, O에서 선택된 헤테로원자를 함유한 4-6원자 비방향성 헤테로고리기 또는 1-2개의 메틸기, 에틸기, tert-부톡시카르보닐기에서 선택된 치환기에 의해 치환된 아미노기, 메틸설포닐기, 2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일, 2,3-디하이드록시프로필기, 2-하이드록시프로필기, 트리플루오로메틸에틸기이며;
선택적으로, 일반식 I-IV 중: R1, R2는 각자 독립적으로 H 또는 D이고; R3은 하나 또는 다수의 치환기를 나타내며, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환기를 나타내고, 상기 치환기는 각자 독립적으로 H, D, 할로겐, 시아노기, 트리플루오로메틸기, C3-C6 시클로알킬기, 선택적으로 하나 또는 다수의 D에 의해 치환된 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 선택적으로 하나 또는 다수의 D에 의해 치환된 임의의 탄소 원자가 O 원자로 대체된 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 선택적으로 하나 또는 다수의 D에 의해 치환된 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, N 원자를 함유한 3-6원자 포화 헤테로고리기(1개의 질소 원자를 함유한 3-6원자 포화 헤테로고리기인 것이 바람직하다), 선택적으로 하나 또는 다수의 D에 의해 치환된 -(CH2)n+1R5, -N(R6)-(CH2)n(R5)에서 선택되며; 그 중, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R5, R6은 각자 독립적으로 H, 하이드록시기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, C3-C6 시클로알킬기, 메톡시기, 에톡시기, 아세톡시기, 1-2개의 N, O에서 선택된 헤테로원자를 함유한 4-6원자 비방향성 헤테로고리기 또는 1-2개의 메틸기, 에틸기 치환기에 의해 치환된 아미노기이며;
바람직하게는, 일반식 I-V 중: R은 Cl 또는 CN을 나타내며; R1, R2는 각자 독립적으로 H 또는 D이고; R3은 하나 또는 다수의 치환기를 나타내며, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환기를 나타내고, 상기 치환기는 각자 독립적으로 H, D, 할로겐, 시아노기, 하이드록시기, 트리플루오로메틸기, C3-C6 시클로알킬기, 선택적으로 하나 또는 다수의 D에 의해 치환된 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 선택적으로 하나 또는 다수의 D에 의해 치환된 임의의 탄소 원자가 O 원자로 대체된 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 선택적으로 하나 또는 다수의 D에 의해 치환된 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, N 원자를 함유한 3-6원자 포화 헤테로고리기, 선택적으로 하나 또는 다수의 D에 의해 치환된 -(CH2)n+1R5, -N(R6)-(CH2)n(R5)에서 선택되며; 그 중, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R4는 하나 또는 다수의 치환기를 나타내고, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기를 나타내며, 상기 치환기는 각자 독립적으로 H, 할로겐, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 메틸기, 에틸기, 메톡시기에서 선택되며; R5, R6은 각자 독립적으로 H, 하이드록시기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, C3-C6 시클로알킬기, 메톡시기, 에톡시기, 메톡시에톡시에톡시기, 에톡시에톡시기, 아세틸기, 아세톡시기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐메톡시기, 카르보닐기, 카르보닐메톡시기, 1-2개의 N, O에서 선택된 헤테로원자를 함유한 4-6원자 비방향성 헤테로고리기, 또는 1-2개의 메틸기, 에틸기 치환기에 의해 치환된 아미노기, 메틸설포닐기, 2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일, 2,3-디하이드록시프로필기, 2-하이드록시프로필기, 트리플루오로메틸에틸기이며;
선택적으로, 일반식 I-V 중: R은 Cl 또는 CN을 나타내며; R1, R2는 각자 독립적으로 H 또는 D이고; R3은 하나 또는 다수의 치환기를 나타내며, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환기를 나타내고, 상기 치환기는 각자 독립적으로 H, D, 할로겐, 시아노기, 트리플루오로메틸기, C3-C6 시클로알킬기, 선택적으로 하나 또는 다수의 D에 의해 치환된 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 선택적으로 하나 또는 다수의 D에 의해 치환된 임의의 탄소 원자가 O 원자로 대체된 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 선택적으로 하나 또는 다수의 D에 의해 치환된 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, N 원자를 함유한 3-6원자 포화 헤테로고리기, 선택적으로 하나 또는 다수의 D에 의해 치환된 -(CH2)n+1R5, -N(R6)-(CH2)n(R5)에서 선택되며; 그 중, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R4는 하나 또는 다수의 치환기를 나타내고, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기를 나타내며, 상기 치환기는 각자 독립적으로 H, 할로겐, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 메틸기, 에틸기, 메톡시기에서 선택되며; R5, R6은 각자 독립적으로 H, 하이드록시기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, C3-C6 시클로알킬기, 메톡시기, 에톡시기, 아세톡시기, 1-2개의 N, O에서 선택된 헤테로원자를 함유한 4-6원자 비방향성 헤테로고리기, 또는 1-2개의 메틸기, 에틸기 치환기에 의해 치환된 아미노기이다.
선택적으로, 상기 식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물에 있어서,
상기 식 I의 화합물은 식 I의 화합물의 하나 또는 다수의 광학이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 라세미체 혼합물을 포함하며;
선택적으로, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 식 I의 화합물의 음이온염과 양이온염을 포함하고; 선택적으로, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 식 I의 화합물의 알칼리금속의 염, 알칼리토금속의 염, 암모늄염을 포함하며; 선택적으로 상기 알칼리금속은 나트륨, 칼륨, 리튬, 세슘을 포함하고, 상기 알칼리토금속은 마그네슘, 칼슘, 스트론튬을 포함하며; 선택적으로, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 식 I의 화합물과 유기 알칼리로 형성되는 염을 포함하고; 선택적으로, 상기 유기 알칼리는 트리알킬아민, 피리딘, 퀴놀린, 피페리딘, 이미다졸, 메틸피리딘, 디메틸아미노피리딘, 디메틸아닐린, N-알킬모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노넨-5,1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7,1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄을 포함하고; 선택적으로, 상기 트리알킬아민은 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민을 포함하며; 선택적으로, 상기 N-알킬모르폴린은 N-메틸모르폴린을 포함하고; 선택적으로, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 식 I의 화합물과 산으로 형성된 염을 포함하며; 선택적으로, 상기 산은 무기산, 유기산을 포함하고; 선택적으로, 상기 무기산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산, 탄산을 포함하며; 선택적으로, 상기 유기산은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 호박산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 사과산, 시트르산, 구연산, 주석산, 탄산, 피크르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 글루탐산, 팜산을 포함하며;
선택적으로, 상기 용매화물은 식 I의 화합물과 약학적으로 허용 가능한 용매로 형성된 배합물이고; 선택적으로 상기 약학적으로 허용 가능한 용매는 물, 에탄올, 아세트산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드를 포함하며; 바람직하게는, 상기 약학적으로 허용 가능한 용매는 물이다.
상기 전구약물은 약물이 화학적 구조의 수식을 거친 후 획득된 체외에서 활성되지 않거나 또는 활성이 적으며, 체내에서 효소 또는 비효소의 전환을 거쳐 활성 약물을 방출하여 약효를 발휘하는 화합물을 말한다. 본 발명은 전구약물의 형식에 대해 특별히 한정하지 않으며, 체내에서 효소 또는 화학작용을 거쳐 활성을 갖는 최초약물을 방출함으로써 예측되는 약리작용을 발휘할 수 있으면 되며, 담체 전구체 약물 또는 생물 전구체일 수 있다.
선택적으로, 상기 식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물에 있어서, 상기 식 I의 화합물은 하기 화합물 중의 하나인 것을 특징으로 한다:
Figure 112020023205121-pct00003
Figure 112020023205121-pct00004
Figure 112020023205121-pct00005
Figure 112020023205121-pct00006
Figure 112020023205121-pct00007
Figure 112020023205121-pct00008
Figure 112020023205121-pct00009
Figure 112020023205121-pct00010
Figure 112020023205121-pct00011
Figure 112020023205121-pct00012
Figure 112020023205121-pct00013
본 발명은 상기 식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물의 제조방법을 더 제공하며, 상기 식 I의 화합물의 제조방법은 이하 루트 중 하나의 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다:
루트 1:
Figure 112020023205121-pct00014
화합물 a-1의 스즈키 결합 반응(Suzuki coupling reaction)을 통해 화합물I을 획득하는 루트,
그 중: R, R1, R2, R3, R4, A의 정의는 위와 같다.
루트 2:
Figure 112020023205121-pct00015
화합물 b-1과 화합물 b-2의 친핵성 치환 반응을 통해 화합물I을 획득하는 루트,
그 중: R, R1, R2, R3, R4, A의 정의는 위와 같다.
선택적으로, 상기 제조방법은 이하 루트 중의 한 단계를 포함한다:
루트 1:
Figure 112020023205121-pct00016
일반식 H1로 표시된 화합물을 가수분해한 후 일반식 H2로 표시된 화합물을 획득하고, 일반식 H2로 표시된 화합물을 p-클로로벤질 클로라이드 H3와 친핵성 치환 반응을 진행하여 일반식 H4로 표시된 화합물을 획득하며, 마지막으로 금속 촉매 또는 알칼리의 작용 하에, 스즈키 결합 반응을 통해 일반식 H5로 표시된 피리다지논계 화합물을 획득하는 루트;
그 중, R4는 H이고, R, R1, R2, R3, A의 정의는 상기 정의와 같다.
루트 2:
Figure 112020023205121-pct00017
일반식 H6으로 표시된 화합물을 먼저 일반식 H7로 표시된 그리냐드 시약(Grignard reagent)으로 제조한 후, 프탈산 무수물과 첨가 반응시켜 일반식 H8로 표시되는 화합물을 획득하고, 일반식 H8로 표시되는 화합물을 하이드라진 고리화(ring-closing)를 통해 일반식 H9로 표시되는 화합물을 획득하며, 일반식 H9로 표시되는 화합물을 p-클로로벤질 클로라이드와 친핵성 치환 반응시켜 일반식 H10으로 표시되는 화합물을 획득하는 루트;
그 중 R, R1, R2, R3, R4의 정의는 상기 정의와 같으나, 단 R4는 H가 아니다.
바람직하게는, 상기 방법에서, 상기 가수분해 반응은 산성 또는 알칼리성 조건 하에 용매 중에서 진행되며; 상기 산은 아세트산, 염산, 황산, 트리플루오로아세트산 중에서 선택되는 하나 또는 다종이고; 상기 알칼리는 수산화칼륨, 수산화나트륨, 아세트산칼륨, 아세트산나트륨, 칼륨 tert-부톡사이드, 소디움 tert-부톡사이드 중에서 선택되는 하나 또는 다종이며; 상기 용매는 에탄올, 메탄올, 물, 아세트산 중에서 선택되는 하나 또는 다종이다.
바람직하게는, 상기 방법에서, 상기 친핵성 치환 반응은 알칼리의 존재 하에 용매 중에서 진행되며; 상기 알칼리는 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 칼륨 tert-부톡사이드, 소디움 tert-부톡사이드 중의 일종 또는 다종인 것이 바람직하고; 상기 용매는 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란 중의 일종 또는 다종인 것이 바람직하다.
바람직하게는, 상기 방법에서, 상기 스즈키 결합 반응은 용매 중에서, 금속 촉매, 알칼리 및 리간드의 존재 하에 가열조건에서 실시되며; 상기 용매는 N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔 또는 1,4-디옥산인 것이 바람직하며, 상기 가열조건은 가열환류 또는 마이크로웨이브 가열이고; 상기 알칼리는 탄산칼륨, 탄산세슘, 칼륨 tert-부톡사이드, 소디움 tert-부톡사이드 중의 일종 또는 다종인 것이 바람직하며; 상기 금속 촉매는 아세트산 팔라듐, Pd(PPh3)4또는 Pd(dppf)2Cl2 중의 일종 또는 다종인 것이 바람직하고; 상기 리간드는 트리페닐포스핀, 1,1'비스(디페닐포스핀)페로센, 비나프틸 비페닐포스핀, 2-디시클로헥실포스핀-2',6'-디메톡시-비페닐 및 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아민)-비페닐 중의 일종 또는 다종인 것이 바람직하다.
바람직하게는, 상기 방법에서, 상기 제조된 그리냐드 시약은 마그네슘염, 철염, 구리염, 아연염 및 리튬염일 수 있다.
상기 식 I의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 식 I의 화합물을 상응하는 산 포화된 알코올 용액에 용해시키고 반응을 실시함으로써 제조될 수 있으며, 예를 들어 식 I로 표시되는 피리다지논계 화합물을 HCl 포화된 메탄올 용액에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반한 후, 용매를 증발 건조시켜 상응하는 식 I의 화합물의 염산염을 제조한다.
본 발명은 약학 조성물을 더 제공하며, 이는 치료 유효량의 상기 식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물 중의 일종 또는 다종 및 임의로 존재하는 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
상기 약학적으로 허용 가능한 담체란 약학 분야의 통상적인 약물 담체로서, 예를 들어 물 등과 같은 희석제; 전분, 수크로오스 등과 같은 충전제; 셀룰로오스 유도체, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈과 같은 바인더; 글리세린과 같은 습윤제; 아가, 탄산칼슘 및 탄산수소나트륨과 같은 붕해제; 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수촉진제; 세틸 알코올과 같은 계면활성제; 고령토 및 벤토나이트와 같은 흡착담체; 활석분, 스테아르산칼슘 및 스테아르산마그네슘, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 윤활제이며, 또한, 상기 약학 조성물에 향미제 및 감미제 등과 같은 기타 보조제를 첨가할 수도 있다.
상기 식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 약학 조성물은 경구투여, 직장 또는 장외투여 방식으로 이러한 치료가 필요한 환자에게 사용될 수 있다. 경구투여에 사용될 경우, 이를 통상적인 고체 제제, 예를 들어 정제, 분말제, 과립제, 캡슐 등으로 제조하거나, 또는 액체 제제, 예를 들어 물 또는 오일 현탁제, 또는 시럽 등과 같은 기타 액체제제로 제조할 수 있고; 장외 투여에 사용될 경우, 이를 주사용 용액, 물 또는 유성 현탁제 등으로 제조할 수 있다.
본 발명은 상기 식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 상기 약학 조성물의 B형 간염 질환을 예방 및/또는 치료하는 약물 제조에의 용도를 더 제공한다.
본 발명은 상기 식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 상기 약학 조성물의 B형 간염 바이러스 억제제 제조에의 용도를 더 제공한다.
본 발명은 상기 식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 상기 약학 조성물의 바이러스 복제를 억제하는 약물 제조에의 용도를 더 제공하며, 상기 바이러스는 A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 아데노바이러스, 에이즈 바이러스, 헤르페스 바이러스, 인체 유두종 바이러스를 포함한다.
본 발명은 B형 간염 질병을 예방 및/또는 치료하는 방법을 더 제공하며, 이는 유효량의 상기 식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 상기 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 B형 간염 바이러스를 억제하는 방법을 더 제공하며, 이는 유효량의 상기 식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 상기 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 바이러스 복제를 억제하는 방법을 더 제공하며, 이는 유효량의 상기 식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 상기 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 상기 바이러스는 A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 아데노바이러스, 에이즈 바이러스, 헤르페스 바이러스, 인체 유두종 바이러스를 포함한다.
일 방면의 구체적인 실시방식에 따르면, 화합물은 바이러스 RNA의 뉴클레오캡시드화를 간섭함으로써 항바이러스 활성을 발휘하며, 이는 세포 수준에서 고효율의 HBV DNA 복제 억제 활성을 지니고, HepG 2.2.15세포의 생장에 대한 독성이 비교적 낮다.
일 방면의 구체적인 실시방식에 따르면, 화합물은 양호한 간 표적성을 지녀, 간에서 안정적으로 존재하고 농화될 수 있는 효과적인 B형 간염 바이러스 억제제이다.
도 1은 시험 실시예 2의 비변형 아가로스 겔 전기영동도로서, 그 중, capsid는 단백외각을 나타내고, Capsid-associated HBV DNA는 단백외각의 관련 HBV DNA를 나타내며, Control은 대조를 나타낸다.
이하 본 발명의 구체적인 실시방식에 대해 상세히 설명한다. 여기에 묘사되는 구체적인 실시방식은 단지 예시적으로 본 발명을 설명하기 위한 것이지, 본 발명을 제한하기 위한 것이 아님을 이해하여야 한다.
이하 실시예에서, 핵자기공명 분광분석은 bruker AMX-400형, Gemini-300형 또는 AMX-600형 핵자기 공명기를 사용하여 기록하였고, 화학 이동(chemical shift) δ의 단위는 ppm이다. 비선광도는 Perkin-Elmer241형 자동 선광기로 측정하였고, 사용된 마이크로웨이브는 CEM-discovery 마이크로웨이브 반응기이다. 컬럼 크로마토그래피용 실리카 겔(200-300메쉬)은 칭다오(靑島) 해양화공 브랜치 공장에서 생산된 것이다. 박층 크로마토그래피는 GF254 고효율 플레이트를 사용하였으며, 옌타이(烟台) 화공연구소에서 생산된 것이다. 제조형 박층 크로마토그래피 플레이트는 중국 과학원 상하이 약물연구소에서 제조된 것이고, 고정상은 GF254(HG/T2354-92) 실리카 겔 및 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(800-1200)으로 제조하였으며, 각각 칭다오 해양화공 유한공사 및 중국 의약(그룹) 상하이 화학 시약공사가 생산한 것이다. 특별히 주를 달지 않는 한, 모든 용매는 분석용 시약이며, 사용된 시약은 시노팜 그룹(國藥集團) 화학시약 유한공사로부터 구입하였다. 요오드, 자외선 형광 등 방법으로 발색 현상하였고, 유기용매의 감압 증류 제거는 회전증발기에서 실시하였다.
실시예 1:
화합물 I-1의 합성 루트는 다음과 같다:
Figure 112020023205121-pct00018
단계 a:
3,6-디클로로피리다진(10g, 50.3mmol)을 아세트산(150mL)에 용해시키고, 120℃에서 6시간 동안 환류시킨 다음, TLC로 검출하여 반응이 완전하면, 반응을 중지하고 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 감압 회전 증발로 아세트산을 제거하여 백색 고체 2(8.5g, 94%)를 수득한다.
단계 b:
피리다지논 2(1.0g, 5.5mmol)를 DMF(70mL)에 용해시키고, 순차적으로 p-클로로벤질 클로라이드(1.1g, 6.6mmol)와 Cs2CO3(2.1g, 6.6mmol)을 투입한다. 반응체계를 50℃에서 5시간 동안 교반한 후, TLC로 검출하여 반응이 완전하면, 반응용액에 에틸아세테이트(100mL)와 물(100mL)을 투입하고, 유기층을 순차적으로 물(100mL x 4)과 포화 식염수(100mL)로 세척한다. 유기층을 무수황산나트륨으로 30분 동안 건조시킨 후 농축하여 조생성물을 수득하고, 상기 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(PE: EA=100:0~10:1)로 분리 정제하여 백색 고체 3(1.5g, 88%)을 수득한다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ8.49-8.44 (m, 1H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.88 (dtd, J = 16.4, 7.3, 1.4 Hz, 2H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 2H), 5.34 (s, 2H). MS (ESI): 305.1 [M+H]+.
단계 c:
3(100mg, 0.33mmol)을 1,4-디옥산(20mL)과 물(5mL)의 혼합용매에 용해시킨 다음, 피리딘-4-붕산(52.9mg, 0.43mmol), Pd(PPh3)4(76.0mg, 0.033mmol)과 K3PO4(139mg, 0.66mmol)를 순차적으로 투입한다. N2로 3회 치환한 후 100℃에서 하룻밤 동안 반응시킨다. 다음 날 TLC로 반응이 완전함을 검출 후, 반응체계를 실온으로 냉각시킨다. 감압 회전 증류로 용매를 제거한 후, 잔여물을 에틸아세테이트(30mL)로 추출하여 용해시키고, 유기층을 순차적으로 물(30mL x 3)과 포화 식염수(30mL)로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조생성물을 수득하며, 상기 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 생성물 I-1(92mg, 81%)을 수득한다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 2H), 7.58 (dt, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.34 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 2H), 5.36 (s, 2H).
실시예 1과 동일한 방법으로 이하 화합물을 제조한다:
Figure 112020023205121-pct00019
Figure 112020023205121-pct00020
Figure 112020023205121-pct00021
Figure 112020023205121-pct00022
Figure 112020023205121-pct00023
Figure 112020023205121-pct00024
Figure 112020023205121-pct00025
Figure 112020023205121-pct00026
Figure 112020023205121-pct00027
Figure 112020023205121-pct00028
Figure 112020023205121-pct00029
Figure 112020023205121-pct00030
Figure 112020023205121-pct00031
Figure 112020023205121-pct00032
Figure 112020023205121-pct00033
Figure 112020023205121-pct00034
Figure 112020023205121-pct00035
Figure 112020023205121-pct00036
Figure 112020023205121-pct00037
Figure 112020023205121-pct00038
Figure 112020023205121-pct00039
Figure 112020023205121-pct00040
Figure 112020023205121-pct00041
Figure 112020023205121-pct00042
Figure 112020023205121-pct00043
Figure 112020023205121-pct00044
실시예 2
화합물 I-24의 합성 루트는 다음과 같다:
Figure 112020023205121-pct00045
단계 a:
p-클로로벤즈알데하이드(1g, 7.1mmol)를 무수 메탄올(50mL)에 용해시키고, NaBD4(360mg, 8.5mmol)를 투입하여, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용매를 회전 건조시킨다. 잔여물을 에틸아세테이트(100mL)와 물(100mL)에 용해시키고, 유기층을 순차적으로 물(100mL x 4)과 포화 식염수(100mL)로 세척한다. 유기층을 무수탄산나트륨으로 30분 동안 건조시킨 후 농축하여 조생성물을 수득하고, 상기 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 백색 고체 5(0.9g, 90%)를 수득한다.
단계 b:
5(500mg, 3.5mmol)를 톨루엔(20mL)에 용해시키고, 순차적으로 트리에틸아민(2mL, 14mmol)과 메탄설포닐클로라이드(0.32mL, 4.2mmol)을 순차적으로 투입하여 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 회전 증발 건조 시킨다. 잔여물을 에틸아세테이트(100mL)와 물(100mL)에 용해시키고, 유기층을 순차적으로 물(100mL x 4)과 포화 식염수(100mL)로 세척한다. 유기층을 무수황산나트륨으로 30분 동안 건조시킨 후 농축하여 조생성물을 수득한다.
상기 조생성물(500mg, 2.3mmol)을 DMF(40mL)에 용해시키고, 순차적으로 6-클로로피리다지논(화합물 2)(407mg, 2.3mmol)과 Cs2CO3(750mg, 2.3mmol)을 투입한다. 반응체계를 50℃에서 5시간 동안 교반한 후, TLC로 반응이 완전한지 검출한다. 반응 용액에 에틸아세테이트(100mL)와 물(100mL)을 투입하고, 유기층을 순차적으로 물(100mL x 4)과 포화 식염수(100mL)로 세척한다. 유기층을 무수황산나트륨으로 30분 동안 건조시킨 후 농축하여 조생성물을 수득하고, 상기 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 백색 고체 6(490mg, 70%)을 수득한다.
단계 c:
6(100mg, 0.33mmol)을 1,4-디옥산(20mL)과 물(5mL)의 혼합 용매에 용해시킨 다음, 순차적으로 2-플루오로-6-메틸피리딘-3-붕산(52.9mg, 0.43mmol), Pd(PPh3)4(76.0mg, 0.033mmol)및 K3PO4(139mg, 0.66mmol)를 투입한다. N2로 3회 치환한 후 100℃에서 하룻밤 동안 반응시킨다. 다음 날 TLC로 검출하여 반응이 완전하면 반응체계를 실온으로 냉각시킨다. 감압 회전 증류로 용매를 제거한 후, 잔여물을 에틸아세테이트(30mL)로 추출하여 용해시키고, 유기층을 순차적으로 물(30mL x 3)과 포화 식염수(30mL)로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조생성물을 수득하며, 상기 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 생성물 I-24(84mg, 75%)을 수득한다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56-8.47 (m, 1H), 7.80 (tdd, J = 8.9, 8.3, 4.5 Hz, 3H), 7.47 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 3H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 2.65 (s, 3H).
실시예 2와 동일한 방법으로 이하 화합물을 제조한다:
Figure 112020023205121-pct00046
Figure 112020023205121-pct00047
실시예 3
화합물 V-1의 합성 루트는 다음과 같다:
Figure 112020023205121-pct00048
단계 a:
2-플루오로-3-브로모-6-메틸피리딘(500mg, 2.6mmol)을 무수 THF(50mL)에 용해시키고, 마그네슘 리본(126mg, 5.2mmol)을 투입한다. N2로 3회 치환하여, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 4-플루오로프탈산 무수물(474mg, 2.8mmol)의 THF 용액을 투입하여 실온에서 하룻밤 동안 반응시킨다. 다음 날 용매를 회전 증발 건조시키고, 잔여물을 에틸아세테이트(100mL)와 물(100mL)에 용해시켜, 유기층을 순차적으로 물(100mL x 4)과 포화 식염수(100mL)로 세척한다. 유기층을 무수황산나트륨으로 30분 동안 건조시킨 후 농축하여 조생성물을 수득하고, 상기 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 백색 고체 7(0.6g, 80%)을 수득한다.
단계 b:
7(0.6g, 2.1mmol)을 무수 에탄올(30mL)에 용해시킨 다음, 85%의 하이드라진(79μL)에 용해시키고, 5시간 동안 환류시킨다. 용매를 회전 건조시켜 조생성물 8(384mg, 67%)을 수득한다.
단계 c:
이전 단계의 조생성물(300mg, 1.1mmol)을 DMF(40mL)에 용해시키고, 순차적으로 할로겐화물(1.3mmol)과 Cs2CO3(429mg, 1.3mmol)을 투입한다. 반응체계를 50℃에서 5시간 동안 교반한 후, TLC로 검출하여 반응이 완전하면, 반응 용액에 에틸아세테이트(100mL)와 물(100mL)을 투입하고, 유기층을 순차적으로 물(100mL x 4)과 포화 식염수(100mL)로 세척한다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조생성물을 수득하며, 상기 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 생성물 V-1(327mg, 75%)을 수득한다. 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35 (d, J = 35.0 Hz, 4H), 4.87 (s, 2H), 2.68 (s, 3H).
실시예 3과 동일한 방법으로 하기 화합물을 제조한다:
Figure 112020023205121-pct00049
Figure 112020023205121-pct00050
Figure 112020023205121-pct00051
Figure 112020023205121-pct00052
Figure 112020023205121-pct00053
실시예 4:
Figure 112020023205121-pct00054
단계 a:
IV-5(150mg, 0.4mmol)를 무수 에탄올(10mL)에 용해시키고, 2-메톡시에틸아민(0.35mL, 4mmol)을 투입하여, 하룻밤 동안 환류 반응시킨다. 다음 날 용매를 회전 증발 건조시키고, 잔여물을 에틸아세테이트(50mL)와 물(50mL)에 용해시켜, 유기상을 포화 식염수(50mL)로 세척한다. 유기층을 무수황산나트륨으로 30분 동안 건조시킨 후 농축하여 조생성물을 수득하고, 상기 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 백색 고체 IV-26 (0.9g, 52%)을 수득한다. 1HNMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.52-8.47 (m, 1H), 7.83-7.76 (m, 2H), 7.67-7.52 (m, 7H), 6.43 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.26 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.72-3.53 (m, 4H), 3.43 (s, 3H).
단계 b:
IV-26(80mg, 0.19mmol)을 무수 에탄올(10mL)에 용해시키고, N-클로로 석신이미드(25mg, 0.19mmol)를 투입하여, 5시간 동안 환류시킨다. 용매를 회전 건조시켜 조생성물을 수득하고, 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 백색 고체 IV-27 (73mg, 85%)을 수득한다. 1HNMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.52-8.45 (m, 1H), 7.85-7.77 (m, 2H), 7.66-7.61 (m, 3H), 7.59-7.56 (m, 3H), 5.71 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.76-3.69 (m, 2H), 3.63 (dd, J = 5.3, 4.2 Hz, 2H),3.44 (s, 3H).
Figure 112020023205121-pct00055
Figure 112020023205121-pct00056
Figure 112020023205121-pct00057
Figure 112020023205121-pct00058
Figure 112020023205121-pct00059
Figure 112020023205121-pct00060
Figure 112020023205121-pct00061
Figure 112020023205121-pct00062
Figure 112020023205121-pct00063
Figure 112020023205121-pct00064
Figure 112020023205121-pct00065
Figure 112020023205121-pct00066
Figure 112020023205121-pct00067
Figure 112020023205121-pct00068
Figure 112020023205121-pct00069
Figure 112020023205121-pct00070
Figure 112020023205121-pct00071
Figure 112020023205121-pct00072
Figure 112020023205121-pct00073
Figure 112020023205121-pct00074
Figure 112020023205121-pct00075
시험 실시예 1: 실시예에서 제조된 화합물이 B형 간염 바이러스 DNA 복제 능력에 미치는 영향
1. 실험 재료
1.1 선별 체계(screening system)
전장 HBV의 인간 암세포 HepG 2.2.15세포주(중국 과학연구원 상하이 약물연구소 제공)를 안정적으로 전염시킨다.
1.2 실험기기
인큐베이터(ThermoForma3111); 마이크로플레이트 리더(Molecular Devices Spectra Max 190); 전자저울; 현미경; 생물안전작업대(Heal Force safe15); 원심분리기(Eppendorf Centrifuge 5810R); Real-Time PCR(FASTA GEN-DNA fast2000).
1.3 실험약물과 시약
양성 약물 및 구성: 라미부딘(Lamivudine)(3TC), 중국 과학연구원 상하이 약물 연구소 약물화학팀이 합성하였으며, DMEM/High Glucose 배양액(Dulbecco's modified Eagle's medium, Hyclone사)을 사용하여 40mM 저장액으로 구성하여 준비해둔다.
기타 용액 및 구성:
DMEM/High Glucose 배양액: Dulbecco's modified Eagle's medium 1 ×(Hyclone사) 인산염 버퍼(PBS, pH 7.3, 1L): NaCl, 8.0g; Na2HPO4, 1.16g; KH2PO4, 0.2g; KCl：0.2g;
MTT 용액: MTT(Sigma사), PBS를 사용하여 5mg/ml로 제조한다;
DNA 추출 시약 키트: DNeasy® Blood & Tissue(Qiagen사).
2. 실험 방법
2.1 세포 배양
HepG 2.2.15 세포를 통상적인 방법대로 배양시켜 계대(passage)시켰다. 사용한 배지는 10%(v/v)의 소혈청 및 선택된 항생제 G418이 함유된 DMEM이며, 37℃, 5%의 CO2의 인큐베이터에서 8일 동안 배양하였다(4일째 용액 교체).
2.2 피실험 화합물 및 양성 약물의 조제
피시험 화합물은 DMSO를 사용하여 40mM의 저장액을 구성하고, 10%의 Hyclone™ Fetal Bovine Serum을 함유한 DMEM 배양액을 지정 최고 농도의 용액으로 조제하여 희석시켰다. 양성 약물은 라미부딘이며, 마찬가지로 10%의 Hyclone™ Fetal Bovine Serum을 함유한 DMEM 배양액을 지정 농도로 조제하였다.
2.3 MTT 세포 독성 측정
HepG 2.2.15 세포를 5 x 103 세포/웰로 96웰 플레이트에 접종하고, 상기 방법대로 약물 작용 하에 8일 동안 배양한 후, 상청액 200μl을 추출하고 MTT 용액을 투입하였다. 4h 동안 배양 후 용해액을 투입하고, 12h 동안 배양 후 마이크로플레이트 리더로 OD570을 측정하였으며, 대조 웰의 흡광도와 비교하여, 생존 세포 백분율을 계산하고, 절반 세포의 독성을 초래하는데 필요한 농도 CC50을 계산하였다.
2.4 세포 배양 상청 중 HBV DNA 함량의 측정
HepG 2.2.15 세포를 각기 다른 농도의 화합물로 8일 동안(4일째 용액 교체) 작용시킨 후, 배양 상청을 흡취하여, 실시간 PCR(Real-time PCR)법으로 상청 중 성숙한 바이러스 입자 내에 함유된 HBV DNA를 정량 검출하였다.
HepG 2.2.15 세포 상청 DNA 컬럼 추출(Qiagen, DNeasy® Blood & Tissue Handbook)
1) 96웰 플레이트에 상청 DNA를 웰 당 200μl로 담고, 중복 웰을 모두 동일한 EP관에 수집하여, 4000rcf*5분으로 원심분리하고 상청액을 취한다;
2) 200 상청을 취하고, 1.5ml EP관에 투입한 후, 20μl의 프로티나제 K와 200μl의 버퍼 AL(Qiagen, DNeasy® Blood & Tissue kit)을 투입하고, 이를 보텍스(vortex)시켜 완전히 고르게 혼합한 후, 56℃에서 10분 동안 인큐베이팅한다;
3) 200 에탄올을 투입하고, 보텍스시켜 완전히 고르게 혼합한다;
4) 제3) 단계의 액체를 전부 2ml의 폐액 수집관에 담긴 DNeasy Mini spin column(Qiagen, DNeasy® Blood & Tissue Kit)에 투입하고, 6000rcf*1분으로 원심분리하여 상청액을 제거한다;
5) DNeasy Mini spin column을 새로운 2ml 폐액 수집관에 담고, 500μl의 Buffer AW1(Qiagen, DNeasy® Blood & Tissue Kit)를 투입한 후, 6000rcf*1분으로 원심분리하여 상청액을 제거한다;
6) DNeasy Mini spin column을 새로운 2ml 폐액 수집관에 담고, 500μl의 Buffer AW2(Qiagen, DNeasy® Blood & Tissue Kit)를 투입한 후, 20000rcf*3분으로 원심분리하여 상청액을 제거한다;
7) DNeasy Mini spin column을 새로운 1.5ml EP관에 담고, 50μl의 Buffer AE(Qiagen, DNeasy® Blood & Tissue Kit)를 흡취하여 DNeasy Mini spin column의 멤브레인에 직접 투입한 다음, 실온에서 5분 동안 방치하고, 6000rcf*1분으로 원심분리하여 멤브레인 상의 DNA를 용리한 후, DNeasy Mini spin column을 제거하고, DNA 샘플을 -20℃까지 수집한다.
실시간 PCR의 상청 HBV DNA 검출 (B형 간염 바이러스 핵산 정량검출 키트, Da An gene).
1) 표준 곡선: 1e7-1e4 IU/ml, 1μl 샘플 로딩, 하나의 블랭크 웰을 설치하여 반응체계의 오염 여부를 검출한다;
2) 순서대로 DNA 샘플 1μl을 첨가한다;
3) 효소 및 반응 버퍼를 투입한다: 먼저 두 튜브의 반응액을 효소에 투입하고, 고르게 혼합한 후 약간 원심분리하여 얼음에 두고, 샘플을 로드한 후 효소 반응액 19μl을 투입하되, 투입 시 DNA 샘플에 닿아 오염을 초래하지 않도록 주의한다.
4) 밀봉필름을 붙이고, 원심 분리한다;
5) PCR 반응:
제1단계: 93℃, 2분
제2단계: 10 사이클
제1 스텝: 93℃, 45초
제2 스텝: 55℃, 1분
제3단계: 45 사이클
제1 스텝: 93℃, 30초
제2 스텝: 55℃, 45초
샘플: 20μl
검출: 제3단계의 제2스텝(55℃, 45초)이 완료된 후 데이터를 수집한다.
2.8 데이터 처리
Origin 소프트웨어를 이용하여 실험 데이터에 대한 통계를 실시하고, IC50을 계산하였다.
실험 결과:
실험 결과는 표 1과 같다.
표 1: 실시예의 식 I의 화합물의 HepG2.2.15세포에 대한 독성 및 HBV DAN 억제 활성
Figure 112020023205121-pct00076
Figure 112020023205121-pct00077
주: CC50은 실시예의 화합물이 HepG 2.2.15 세포의 생장에 미치는 영향이며, 절반수(50%)가 치사되는 농도이다.
IC50은 실시예의 화합물이 B형간염 바이러스 DNA 복제에 대한 억제가 절반수(50%)에 도달 시의 농도이다.
시험 결과를 통해, 실시예의 화합물의 IC50은 모두 10μM 미만이고, 세포 수준에서 모두 높은 HBV DNA 복제 억제 활성을 가지며, 또한 HepG 2.2.15 세포의 생장에 대한 독성이 비교적 작음을 알 수 있다.
시험 실시예 2: 실시예에서 제조된 화합물이 B형 간염 바이러스 뉴클레오캡시드 패키지에 미치는 영향
비변성 아가로스 겔 전기영동
1 x 106개의 세포를 분산시켜, 100μL의 세포 용해액(50mM Tris-HCl pH 7.5, 1mM EDTA, 0.5% Nonidet P-40)에 투입하고, 얼음 위에서 15분 동안 용해시킨 다음, 5분 간격마다 한 번씩 보텍스시켜 세포를 충분히 용해시켰다. 4℃, 10000 x g로 10분 동안 원심 분리하여, 세포핵과 세포 파괴물(cell debris)을 제거하고, 20μL의 세포 용해액을 취하여 1.2% 또는 1.8%의 아가로스 겔 웰에 투입하고, 70V, 4℃에서 2.5시간 동안 전기영동시켰다. 샘플은 2부를 제조하였다. 전기영동이 종료된 후, 사이펀(siphonage)법으로 하룻밤 동안 막전위(transmembrane)시키고, 샘플 1부는 니트로셀룰로오스막(Amersham™ Hybond-ECL, GE)에 전이시키고, Western blot 방법을 이용하여 항-HBcAg 항체(Abcam)로 뉴클레오캡시드를 검출하였고; 다른 샘플 1부는 변성액(1.5M NaCl, 0.5M NaOH)을 이용하여 겔 원위 변성을 45분 동안 실시한 후, 중화액(1.5M NaCl, 1M Tris-HCl pH 7.4)으로 45분 동안 중화시키고, 나일론막(Amersham™ Hybond-N+, GE)에 전이시킨 다음, 후속으로 Southern blot 방법을 이용하여, HBV 특이성 프로브로 뉴클레오캡시드 내의 핵산 수준을 검출하였다. 결과는 도 1을 참조한다.
도 1의 결과를 통해, 화합물 I-11, I-26, I-10, I-9, I-24, I-3, I-12는 모두 일종의 전기영동 천이 속도가 비교적 빠른 비정상적인 뉴클레오캡시드의 발생을 유도할 수 있고, 또한 뉴클레오캡시드 내의 B형 간염 바이러스 DNA의 함량이 현저히 감소되었음을 알 수 있으며, 화합물이 바이러스 뉴클레오캡시드의 조립을 방해함으로써 항B형 간염 바이러스 활성을 발휘한다는 것이 검증되었다.
시험 실시예 3: 실시예에서 제조된 화합물의 마우스 중에서의 조직 분포
1. 샘플 전처리 방법
혈장과 조직 샘플 추출: 10μL 내지 1.5mL의 원심분리관에 100μL의 내부 표준 용액(5.00ng/mL의 베라파밀(verapamil)과 50.0ng/mL의 글리벤클라미드(glibenclamide) 아세토니트릴 용액)을 투입하고, 60초 동안 보텍스 후 3분 동안 원심분리하였다(원심력 12000rpm). 상청액 75μL을 취하여 등부피의 물이 담긴 96웰의 샘플 플레이트로 옮기고, 진탕하여 고르게 혼합한 후 샘플 분석을 실시하였으며, 샘플 주입량은 모두 10μL이다.
2. 표준 곡선 및 품질 관리 샘플의 제조
내부 표준: 베라파밀과 글리벤클라미드 표준 제품 적량을 정밀하게 덜어 디메틸설폭사이드(DMSO)로 용해 및 희석시키고, 고르게 흔들어 질량 농도가 2000μg/mL인 저장액과 농도가 5.00ng/mL 및 50.0ng/mL로 희석된 내부표준 작업액을 제조하였다.
저장액: 화합물 적량을 정밀하게 덜어, DMSO를 사용하여 2.00mg/mL 저장액으로 제조하였다.
작업액: 저장액을 기울기 희석 후 각 농도의 기울기를 획득하였다. 45.0μL의 블랭크 래트(rat) 혈장과 블랭크 조직에 5.00μL의 대조품 표준곡선 작업액을 투입한 후, "샘플 처리 방법"항의 상기 방법대로 처리하였다.
3. 피시험물 제제의 제조
투약 용액: 소정량의 화합물을 정밀하게 덜어, 2.5% DMSO + 97.5%(0.5% MC)의 비율에 따라 2.00mg/mL의 유백색 현탁 용액으로 제조하였다.
동물마다 매 회 이소플루란으로 마취시킨 후 눈 주위를 통해 약 0.1mL의 혈액과 간을 채취하고, EDTA K2로 응고를 방지하였다. PO 그룹의 채집 시점은 피시험물 투여 후 1시간, 3시간, 8시간이고, 혈액 샘플은 채집 후 분석하였으며, 비교 화합물 I-70과 I-88을 이용하여 분석한 결과는 하기 표 2와 같다.
Figure 112020023205121-pct00078
표 2: 실시예의 화합물과 비교 화합물의 마우스의 상이한 조직에서의 평균 약물 농도(po 10mg/kg)
Figure 112020023205121-pct00079
주: aBLQ는 함량이 기기의 최저 검출한도보다 낮음을 나타낸다.
표 2의 시험 결과를 통해, 실시예의 화합물의 대사 성질(즉 간에서의 대사 안정성)이 비교 화합물보다 훨씬 뛰어나다는 것을 볼 수 있다. 화합물 I-10, I-11, IV-5, IV-15는 마우스에서 양호한 간 표적성을 지녀, 간에 안정적으로 존재하고 농화될 수 있는 반면, 혈장 중에서의 함량은 비교적 낮다.
실시예의 화합물은 바이러스 RNA의 뉴클레오캡시드화를 방해함으로써 항바이러스 활성을 발휘하며, 세포 수준에서 고효율의 HBV DNA 복제 억제 활성을 지니고, HepG 2.2.15 세포의 생장에 대한 독성이 비교적 작을 뿐만 아니라, 양호한 간 표적성을 지니며, 간에 안정적으로 존재하고 농화될 수 있는 유효한 B형 간염 바이러스 억제제이다.
이상으로 본 발명의 바람직한 실시방식을 상세히 묘사하였다. 그러나 본 발명은 상기 실시방식 중의 구체적인 내용으로 한정되지 않으며, 본 발명의 기술적 사상 범위 내에서, 본 발명의 기술 방안에 대해 여러 간단한 변형을 실시할 수 있으며, 이러한 간단한 변형은 모두 본 발명의 보호범위에 속한다.

Claims (14)

  1. 식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물:
    Figure 112021123340673-pct00098

    그 중,
    R은 Cl 또는 CN이고;
    R1, R2는 각자 독립적으로 H 또는 D이며;
    A는 피리딜기, 피리미디닐기 또는 피라지닐기이고;
    R3은 하나 또는 다수의 치환기를 나타내며, 상기 치환기는 각자 독립적으로 H, D, 할로겐, 시아노기, 하이드록시기, 트리플루오로메틸기, 1 이상의 D에 의해 치환 또는 비치환된 메틸기, 하이드록시메틸기, 1 이상의 D에 의해 치환 또는 비치환된 메톡시메틸기, 아세톡시메틸기, 1 이상의 D에 의해 치환 또는 비치환된 메톡시기, 메톡시에톡시기, 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, tert-부틸아미노기, 시클로프로필아미노기, 에폭시프로필아미노기, 아세틸아미노기, 옥세타닐아미노기, 메톡시메틸아미노기, 메톡시에틸아미노기, 메톡시프로필아미노기, 에톡시에틸아미노기, 에톡시프로필아미노기, 메톡시카르보닐에틸아미노기, 메톡시카르보닐프로필아미노기, 에톡시카르보닐메틸아미노기, 에톡시카르보닐에틸아미노기, 에톡시카르보닐프로필아미노기, 하이드록시에틸아미노기, 하이드록시프로필아미노기, 하이드록시부틸아미노기, 시클로부틸아미노기, 아제티닐기, N,N-디메틸아미노메틸아미노기, N,N-디메틸아미노에틸아미노기, N,N-디메틸아미노프로필아미노기, N,N-디메틸아미노부틸아미노기, tert-부톡시아미노부틸아미노기, 5-모르폴리닐메틸기, 에틸아미노에틸아미노기, 에틸아미노프로필아미노기, 에틸아미노부틸아미노기, 메톡시에톡시에톡시에틸아미노기, 에톡시에톡시에틸아미노기, tert-부톡시카르보닐에틸아미노기, tert-부톡시카르보닐프로필아미노기, tert-부톡시카르보닐메톡시에틸아미노기, 카르보닐에틸아미노기, 카르보닐프로필아미노기, 카르보닐메톡시에틸아미노기, 6-모르폴리닐메틸기, 6-(테트라하이드로퓨란)메틸아미노기, 메틸설포닐에틸아미노기, (2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일)-메틸아미노기, 2,3-디하이드록시프로필아미노기, 2-하이드록시프로필아미노기 및 트리플루오로메틸에틸아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되고, A가 피리딜기이고, R이 Cl일 때, R3은 H 또는 D가 아니고;
    R4는 하나 또는 다수의 치환기를 나타내며, 상기 치환기는 각자 독립적으로, H, 할로겐, 메틸기, 메톡시기, 시아노기 및 트리플루오로메틸기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R3은 하나 또는 다수의 치환기를 나타내며, 상기 치환기는 각자 독립적으로 H, D, 할로겐, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 1 이상의 D에 의해 치환 또는 비치환된 메틸기, 하이드록시메틸기, 1 이상의 D에 의해 치환 또는 비치환된 메톡시메틸기, 아세톡시메틸기, 1 이상의 D에 의해 치환 또는 비치환된 메톡시기, 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, tert-부틸아미노기, 시클로프로필아미노기, 에폭시프로필아미노기, 아세틸아미노기, 옥세타닐아미노기, 메톡시메틸아미노기, 시클로부틸아미노기, 아제티닐기, N,N-디메틸아미노메틸아미노기, N,N-디메틸아미노에틸아미노기, 6-모르폴리닐메틸기 및 6-(테트라하이드로퓨란)메틸아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    A가 피리딜기이고, R이 Cl일 때, R3은 H 또는 D가 아닌 것인 식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 식 I의 화합물은 하기 식 I-I 내지 I-V 중 하나의 구조로 표시된 화합물에서 선택되며,
    Figure 112021123340673-pct00099

    그 중, R, R1, R2, R3, R4의 정의는 제1항의 정의와 같으며;
    단, R4가 수소인 것은 제외되는 것인 식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물.
  4. 하기 식 I-I 내지 I-V 중 하나의 구조로 표시된 화합물에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물:
    Figure 112021123340673-pct00100

    그 중,
    일반식 I-I 중: R1, R2는 각자 독립적으로 H 또는 D이고; R3은 하나 또는 다수의 치환기를 나타내며, 상기 치환기는 각자 독립적으로 할로겐, 시아노기, 1 이상의 D에 의해 치환 또는 비치환된 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 트리플루오로메틸기, C3-C6 시클로알킬기, 탄소 원자가 O 원자로 대체되고 1 이상의 D에 의해 치환 또는 비치환된 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 1 이상의 D에 의해 치환 또는 비치환된 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 1-2개의 N 원자를 함유한 3-6원자 포화 헤테로고리기, 1 이상의 D에 의해 치환 또는 비치환된 -(CH2)n+1R5 및 -N(R6)-(CH2)n(R5)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 그 중, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R5, R6은 각자 독립적으로 H, 하이드록시기기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, C3-C6 시클로알킬기, 메톡시기, 에톡시기, 아세톡시기, 1-2개의 N, O에서 선택된 헤테로원자를 함유한 4-6원자 비방향성 헤테로고리기 또는 1-2개의 메틸기, 에틸기에서 선택된 치환기에 의해 치환된 아미노기이며;
    일반식 I-II 중: R1, R2는 각자 독립적으로 H 또는 D이고; R3은 1 또는 2개의 치환기를 나타내며, 상기 치환기는 각자 독립적으로 H, D, 할로겐, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 1 이상의 D에 의해 치환 또는 비치환된 C1-C7 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 1 이상의 D에 의해 치환 또는 비치환된 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 및 -N(R6)-(CH2)n(R5)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 그 중, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R5, R6은 각자 독립적으로 H, 할로겐, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기 또는 이소부틸기이며;
    일반식 I-III 중: R1, R2는 각자 독립적으로 H 또는 D이고; R3은 1 또는 2개의 치환기를 나타내며, 상기 치환기는 각자 독립적으로 H, D, 할로겐, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 1 이상의 D에 의해 치환 또는 비치환된 C1-C7 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 1 이상의 D에 의해 치환 또는 비치환된 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기 및 -N(R6)-(CH2)n(R5)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 그 중, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R5, R6은 각자 독립적으로 H, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기이며;
    일반식 I-IV 중: R1, R2는 각자 독립적으로 H 또는 D이고; R3은 하나 또는 다수의 치환기를 나타내며, 상기 치환기는 각자 독립적으로 H, D, 할로겐, 시아노기, 하이드록시기, 트리플루오로메틸기, C3-C6 시클로알킬기, 1 이상의 D에 의해 치환 또는 비치환된 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 탄소 원자가 O 원자로 대체되고 1 이상의 D에 의해 치환 또는 비치환된 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 1 이상의 D에 의해 치환 또는 비치환된 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, N 원자를 함유한 3-6원자 포화 헤테로고리기, 1 이상의 D에 의해 치환 또는 비치환된 -(CH2)n+1R5, 및 -N(R6)-(CH2)n(R5)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 그 중, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R5, R6은 각자 독립적으로 H, 하이드록시기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, C3-C6 시클로알킬기, 메톡시기, 에톡시기, 메톡시에톡시에톡시기, 에톡시에톡시기, 아세틸기, 아세톡시기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐메톡시기, 카르보닐기, 카르보닐메톡시기, 1-2개의 N, O에서 선택된 헤테로원자를 함유한 4-6원자 비방향성 헤테로고리기 또는 1-2개의 메틸기, 에틸기, tert-부톡시카르보닐기에서 선택된 치환기에 의해 치환된 아미노기, 메틸설포닐기, 2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일, 2,3-디하이드록시프로필기, 2-하이드록시프로필기, 트리플루오로메틸에틸기이며;
    일반식 I-V 중: R은 Cl 또는 CN을 나타내며; R1, R2는 각자 독립적으로 H 또는 D이고; R3은 하나 또는 다수의 치환기를 나타내며, 상기 치환기는 각자 독립적으로 H, D, 할로겐, 시아노기, 하이드록시기, 트리플루오로메틸기, C3-C6 시클로알킬기, 1 이상의 D에 의해 치환 또는 비치환된 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 탄소 원자가 O 원자로 대체되고 1 이상의 D에 의해 치환 또는 비치환된 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 1 이상의 D에 의해 치환 또는 비치환된 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, N 원자를 함유한 3-6원자 포화 헤테로고리기, 1 이상의 D에 의해 치환 또는 비치환된 -(CH2)n+1R5 및 -N(R6)-(CH2)n(R5)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 그 중, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R4는 하나 또는 다수의 치환기를 나타내고, 상기 치환기는 각자 독립적으로 할로겐, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 메틸기, 에틸기 및 메톡시기로 이루어진 군으로부터 선택되며; R5, R6은 각자 독립적으로 H, 하이드록시기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, C3-C6 시클로알킬기, 메톡시기, 에톡시기, 메톡시에톡시에톡시기, 에톡시에톡시기, 아세틸기, 아세톡시기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐메톡시기, 카르보닐기, 카르보닐메톡시기, 1-2개의 N, O에서 선택된 헤테로원자를 함유한 4-6원자 비방향성 헤테로고리기, 또는 1-2개의 메틸기, 에틸기 치환기에 의해 치환된 아미노기, 메틸설포닐기, 2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일, 2,3-디하이드록시프로필기, 2-하이드록시프로필기, 트리플루오로메틸에틸기이다.
  5. 제4항에 있어서,
    일반식 I-IV 중: R1, R2는 각자 독립적으로 H 또는 D이고; R3은 하나 또는 다수의 치환기를 나타내며, 상기 치환기는 각자 독립적으로 H, D, 할로겐, 시아노기, 트리플루오로메틸기, C3-C6 시클로알킬기, 1 이상의 D에 의해 치환 또는 비치환된 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 탄소 원자가 O 원자로 대체되고 1 이상의 D에 의해 치환 또는 비치환된 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 1 이상의 D에 의해 치환 또는 비치환된 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, N 원자를 함유한 3-6원자 포화 헤테로고리기, 1 이상의 D에 의해 치환 또는 비치환된 -(CH2)n+1R5, 및 -N(R6)-(CH2)n(R5)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 그 중, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R5, R6은 각자 독립적으로 H, 하이드록시기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, C3-C6 시클로알킬기, 메톡시기, 에톡시기, 아세톡시기, 1-2개의 N, O에서 선택된 헤테로원자를 함유한 4-6원자 비방향성 헤테로고리기 또는 1-2개의 메틸기, 에틸기 치환기에 의해 치환된 아미노기이며;
    일반식 I-V 중: R은 Cl 또는 CN을 나타내며; R1, R2는 각자 독립적으로 H 또는 D이고; R3은 하나 또는 다수의 치환기를 나타내며, 상기 치환기는 각자 독립적으로 H, D, 할로겐, 시아노기, 트리플루오로메틸기, C3-C6 시클로알킬기, 1 이상의 D에 의해 치환 또는 비치환된 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 탄소 원자가 O 원자로 대체되고 1 이상의 D에 의해 치환 또는 비치환된 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 1 이상의 D에 의해 치환 또는 비치환된 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, N 원자를 함유한 3-6원자 포화 헤테로고리기, 1 이상의 D에 의해 치환 또는 비치환된 -(CH2)n+1R5, 및 -N(R6)-(CH2)n(R5)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 그 중, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R4는 하나 또는 다수의 치환기를 나타내고, 상기 치환기는 각자 독립적으로 H, 할로겐, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 메틸기, 에틸기 및 메톡시기로 이루어진 군으로부터 선택되며; R5, R6은 각자 독립적으로 H, 하이드록시기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, C3-C6 시클로알킬기, 메톡시기, 에톡시기, 아세톡시기, 1-2개의 N, O에서 선택된 헤테로원자를 함유한 4-6원자 비방향성 헤테로고리기, 또는 1-2개의 메틸기, 에틸기 치환기에 의해 치환된 아미노기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    그 중, 상기 화합물은 상기 화합물의 하나 또는 다수의 광학이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 라세미체 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    상기 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 화합물의 음이온염과 양이온염을 포함하는 군으로부터 선택되고;
    상기 용매화물은 상기 화합물과 약학적으로 허용 가능한 용매로 형성된 배합물이고, 상기 약학적으로 허용 가능한 용매는 물, 에탄올, 아세트산, N,N-디메틸포름아미드 및 디메틸설폭사이드를 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물.
  7. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 화합물의 알칼리금속의 염, 알칼리토금속의 염 및 암모늄염을 포함하는 군으로부터 선택되며; 상기 알칼리금속은 나트륨, 칼륨, 리튬 및 세슘을 포함하는 군으로부터 선택되고, 상기 알칼리토금속은 마그네슘, 칼슘 및 스트론튬을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물.
  8. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 화합물과 유기 알칼리로 형성되는 염이거나 또는 상기 화합물과 산으로 형성되는 염인 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 유기 알칼리는 트리알킬아민, 피리딘, 퀴놀린, 피페리딘, 이미다졸, 메틸피리딘, 디메틸아미노피리딘, 디메틸아닐린, N-알킬모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노넨-5,1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7 및1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    상기 산은 무기산 및 유기산으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 그중 상기 무기산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 및 탄산으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 그중 상기 유기산은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 호박산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 사과산, 시트르산, 구연산, 주석산, 탄산, 피크르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 글루탐산 및 팜산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물.
  10. 하기 화합물들 중 어느 하나인 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물:
    Figure 112021123340673-pct00101

    Figure 112021123340673-pct00102

    Figure 112021123340673-pct00103

    Figure 112021123340673-pct00104

    Figure 112021123340673-pct00105

    Figure 112021123340673-pct00106

    Figure 112021123340673-pct00107

    Figure 112021123340673-pct00108

    Figure 112021123340673-pct00109

    Figure 112021123340673-pct00110

    Figure 112021123340673-pct00111

    Figure 112021123340673-pct00112
  11. 제1항 내지 제5항 및 제10항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 제조방법으로서,
    상기 제조방법은 이하 루트 중의 하나의 단계를 포함하며,
    루트 1:
    Figure 112022051018890-pct00113

    화합물 a-1 및
    Figure 112022051018890-pct00114
    의 구조를 갖는 화합물을 반응시켜 스즈키 결합 반응(Suzuki coupling reaction)을 통해 화합물I을 획득하는 루트이고, 그중 상기
    Figure 112022051018890-pct00115
    의 화합물에 있어서, LG는 리빙 그룹을 의미하고;
    그 중: R, R1, R2, R3, A의 정의는 제1항 내지 제5항 및 제10항 중의 어느 한 항의 정의와 같고;
    루트 2:
    Figure 112022051018890-pct00116

    화합물 b-1과 화합물 b-2의 친핵성 치환 반응을 통해 화합물I을 획득하는 루트,
    그 중: R, R1, R2, R3, R4, A의 정의는 제1항 내지 제5항 및 제10항 중의 어느 한 항의 정의와 같은 것인 화합물의 제조방법.
  12. 약학 조성물에 있어서,
    치료 유효량의 제1항 내지 제5항 및 제10항 중의 어느 한 항의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 일종 또는 다종의 물질, 및 선택적으로 존재하는 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 항바이러스용 약학 조성물.
  13. 제1항 내지 제5항 및 제10항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물로서,
    B형 간염 질병을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물, B형 간염 바이러스 억제제 또는 바이러스 복제를 억제하는 약물을 제조하는 데에 사용되고,
    상기 바이러스는 A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 아데노바이러스, 에이즈 바이러스, 헤르페스 바이러스 및 인체 유두종 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물.
  14. 청구항 12에 따른 약학 조성물로서,
    B형 간염 질병을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물, B형 간염 바이러스 억제제 또는 바이러스 복제를 억제하는 약물을 제조하는 데에 사용되고,
    상기 바이러스는 A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 아데노바이러스, 에이즈 바이러스, 헤르페스 바이러스 및 인체 유두종 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
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