CN117545749A - 一种蛋白降解剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类蛋白降解剂及其制备方法和用途，所述蛋白降解剂可降解包括c‑Myc蛋白在内的多种蛋白，因此，可用于包括c‑Myc蛋白在内的多种蛋白失调相关疾病，如癌症、心脑血管疾病、病毒感染相关疾病等的预防和治疗。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年06月22日提交的中国申请号2021106930574的权益。所述申请号2021106930574据此全文以引用方式并入本文。
本发明属于药物领域，具体涉及一种蛋白降解剂及其制备方法和用途。
天然无序蛋白质c-Myc是一个著名的转录因子，能调控人类大致15％的基因。c-Myc能调节多种生物学功能，如细胞增殖、凋亡、细胞周期进展、细胞代谢和胚胎发育，在疾病的发生、发展及演进过程中起到非常重要的作用。
大量的研究表明c-Myc与多种肿瘤疾病密切相关，包括淋巴瘤、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、宫颈癌、多发性骨髓瘤、髓性白血病、黑色素瘤、骨肉瘤、恶性胶质瘤、小细胞肺癌以及成神经管细胞瘤。c-Myc能在多个方面促进肿瘤的发生和生长(C Yu,et al.Sci Rep 6.1,1-11)。
除癌症外，c-Myc还与一些其他疾病相关。例如在糖尿病中，伴随着c-Myc表达量的增加，产生胰岛素的β胰岛细胞去分化或者凋亡，其胰岛素的分泌随之下降(Magid R et al.J Biol Chem,2003,278:32994)。在动脉粥样硬化产生的单克隆假说中，c-Myc在体内表达增强与主动脉和颈动脉斑块的产生相关，实际上在渡边高血脂兔模型中的早起冠状动脉病变和高胆固醇血症猪的早期冠状动脉血管壁脂质积累中发现了c-Myc依赖性信号通路的激活，更重要的是抗氧化剂以在肿瘤细胞中观察到的类似的方式下调了c-Myc的过表达(Prasad KN et al.Biochem Cell Biol 68,1250-55.)。
c-Myc蛋白已经成为潜在的最吸引人的抗肿瘤靶点之一。目前报道的抑制c-Myc蛋白的功能主要有两种手段。第一种是直接抑制c-Myc蛋白的功能，包括抑制Myc/Max二聚体以及Myc/Max/E-box三聚体的结合；第二种是消除或降解c-Myc蛋白。
转录因子终止子(G1 to S phase transition 1,GSPT1)介导终止密码子的识别以及促进转录的肽链从核糖体中释放。除了在转录终止的过程中起作用，GSPT1也跟多种重要的细胞活动例如细胞周期调控、细胞骨架的形成以及凋亡等有着密切关系。GSPT1被认为是多种肿瘤，包括乳腺癌、肝癌、胃癌和前列腺癌等的致癌因子(Cui,Jian,et al.International journal of oncology,2020,56(4):867-878)。
酪蛋白激酶1α(CK1α)能磷酸化p53蛋白。作为一种抑癌蛋白，p53蛋白参与细胞内多种信号转导，并在细胞周期调控、细胞凋亡等过程中发挥了重要的作用。磷酸化的p53能与鼠双微基因2(MDM2)结合，进而被泛素化降解(Huart,Anne-Sophie,et al.Journal of Biological Chemistry 284.47(2009):32384-32394)。因此阻断CK1α活性能稳定p53，从而发挥其抑癌活性。
锌指转录因子IKZF1/2/3(Aiolos,Helios,Ikaros)属于Ikaros zinc-finger(IKZF)家族，它们对于淋系细胞的生存至关重要。例如Aiolos能与B淋巴细胞瘤基因2(Bcl-2)增强子结合，从而上调Bcl-2蛋白对细胞生存的影响。而异常激活的Helios和Ikaros能上调Bcl-XL的表达，驱动多种血液肿瘤的发生和发展。
目前方法普遍都存在活性较差的缺点，针对这种为满足的临床需求，申请人开发了一系列能高效清除c-Myc蛋白的化合物，可用于c-Myc在内的多种蛋白高表达相关疾病的治疗。
发明内容
本发明的目的是提供一种c-Myc蛋白降解剂及其制备方法和用途，本发明化合物可用于降解包括c-Myc蛋白在内的多种蛋白，如N-myc、GSPT1、CK1α、IKZF(1/2/3)、AR和AR-V7等，从而起到预防、缓解或治疗与这些蛋白失调有关的疾病。
一方面，本发明提供式(I)所示的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药：
其中，
R
1选自：R
aC(＝O)-、R
aCH
2C(＝O)-、R
aCH
2CH
2C(＝O)-、R
a-、R
aCH
2-、R
aCH
2CH
2-、R
aNHC(＝O)-、R
aCH
2NHC(＝O)-、R
aCH
2CH
2NHC(＝O)-、R
aOC(＝O)-、R
aCH
2OC(＝O)-、R
aCH
2CH
2OC(＝O)-、R
aS(＝O)
2-、R
aCH
2S(＝O)
2-或R
aCH
2CH
2S(＝O)
2-，所述“CH
2”任选被一个或更多个C
1-C
4烷基取代，或者任选被-CH
2CH
2-取代，所述“NH”任选被R
b-、R
bC(＝O)-或者R
bS(＝O)
2-取代；
Q选自：-NR
2-、-O-；
R
2选自：氢、R
b-、R
bC(＝O)-、R
bS(＝O)
2-；
R
a、R
b分别独立地选自：C
1-C
8烷基、C
3-C
10环烷基、C
3-C
10桥环基、-NR
11R
12、C
3-C
10任含O、S、SO
2、N或NHC(＝O)R
22的杂环基、芳基、杂芳基、稠合芳基环烷基、稠合杂芳基杂环基、芳基-环烷基、芳基-杂环基、环烷基-杂环基、杂环基-杂环基，所述C
1-C
8烷基中的任意两个C-C之间可以插入选自-O-、-S-、-C(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)
2-、-NH-、-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)NH-、-NHS(＝O)
2-中的一种的基团，R
a、R
b可任选的被一个或多个R
9取代；
T、U、Z分别独立地选自：化学键、羰基、C
1-C
6亚烷基、C
3-C
10亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚杂环基，所述亚烷基、亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚杂环基可任选的被一个或多个R
9取代；
Y选自：化学键、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NHCH
2-、-NHC(＝O)CH
2-、-O-、-OCH
2-、-OCH
2CH
2-、-NH-、-NHCH
2-、-NHCH
2CH
2-，所述“CH
2”任选被一个或更多个C
1-C
4烷基取代，或者任选被-CH
2CH
2-取代，所述“NH”任选被R
b-、R
bC(＝O)-或者R
bS(＝O)
2-取代；
L选自：-(CR
7R
8)
o-、-C(＝O)-；
R
3-R
5、R
7-R
9分别独立地选自：氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、-R
21NHC(＝O)R
22、-R
21C(＝O)OR
22、C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6烷硫基、C
1-C
6烷胺基、C
3-C
8环烷基、C
2-C
8烯基、C
2-C
8炔基、芳基、含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个杂原子的3-10元杂环基，所述烷基、烷氧基、烷胺基、烷硫基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基任选被1-3个分别选自卤素、氰基、C
1-C
3烷基或C
1-C
3烷氧基的基团取代；当R
3-R
5、R
7-R
9为多个的情况下，任意相邻两个可结合形成环；
R
6选自：氢、C
1-C
6烷基、C
3-C
8环烷基、C
2-C
8烯基、C
2-C
8炔基、芳基、含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个杂原子的3-10元杂环基，所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基任选被1-3个分别选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、-C(＝O)OR
23、-OC(＝O)R
23、-NHC(＝O)R
23、-C(＝O)NHR
23、C
1-C
3烷基、C
1-C
3烷氧基或-OP(＝O)(OM)
2的基团取代；
M独立地选自：氢、C
1-C
4烷基；
R
11、R
12分别独立地选自：氢、C
1-C
4烷基、芳基；
R
21选自：C
1-C
4烷基；
R
22选自：氢、氨基、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、烯丙基或苄基，所述C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、烯丙基或苄基任选的被芳基、-C(＝O)OR
21所取代；
R
23选自：氢、C
1-C
4烷基，所述C
1-C
4烷基任选被1-3个分别选自卤素、羟基、氨基的基团取代；
n选自：0、1、2或3；
m选自：0、1、2、3或4；
o选自：1或2。
优选的，本发明提供式(I)所示的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药：
其中，
R
1选自：R
aC(＝O)-、R
aCH
2C(＝O)-、R
aCH
2CH
2C(＝O)-、R
a-、R
aCH
2-、R
aCH
2CH
2-、R
aNHC(＝O)-、R
aCH
2NHC(＝O)-、R
aCH
2CH
2NHC(＝O)-、R
aOC(＝O)-、R
aCH
2OC(＝O)-、R
aCH
2CH
2OC(＝O)-、R
aS(＝O)
2-、R
aCH
2S(＝O)
2-或R
aCH
2CH
2S(＝O)
2-，所述“CH
2”任选被一个或更多个C
1-C
4烷基取代，或者任选被-CH
2CH
2-取代，所述“NH”任选被C
1-C
4烷基取代；
Q选自：-NR
2-、-O-；
R
2选自：氢、R
b-、R
bC(＝O)-、R
bS(＝O)
2-；
R
a、R
b分别独立地选自：C
1-C
8烷基、C
3-C
10环烷基、C
3-C
10桥环基、-NR
11R
12、C
3-C
10任含O、S、SO
2、N或NHC(＝O)R
22的杂环基、芳基、杂芳基、稠合芳基环烷基、稠合杂芳基杂环基、芳基-环烷基、芳基-杂环基、环烷基-杂环基、杂环基-杂环基，R
a、R
b可任选的被一个或多个R
9取代；
T、U、Z分别独立地选自：化学键、羰基、C
1-C
6亚烷基、C
3-C
10亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚杂环基，所述亚烷基、亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚杂环基可任选的被一个或多个R
9取代；
Y选自：化学键、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NHCH
2-、-NHC(＝O)CH
2-、-O-、-OCH
2-、-OCH
2CH
2-、-NH-、-NHCH
2-、-NHCH
2CH
2-，所述“CH
2”任选被一个或更多个C
1-C
4烷基取代，或者任选被-CH
2CH
2-取代，所述“NH”任选被C
1-C
4烷基取代；
L选自：-(CR
7R
8)
o-、-C(＝O)-；
R
3-R
5、R
7-R
9分别独立地选自：氢、卤素、羟基、氰基、氨基、-R
21NHC(＝O)R
22、-R
21C(＝O)OR
22、C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6烷硫基、C
1-C
6烷胺基、C
3-C
8环烷基、C
2-C
8烯基、C
2-C
8炔基、芳基、含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个杂原子的3-10元杂环基，所述烷基、烷氧基、烷胺基、烷硫基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基任选被1-3个分别选自卤素、氰基、C
1-C
3烷基或C
1-C
3烷氧基的基团取代；当R
3-R
5、R
7-R
9为多个的情况下，任意相邻两个可结合形成环；
R
6选自：氢、C
1-C
6烷基、C
3-C
8环烷基、C
2-C
8烯基、C
2-C
8炔基、芳基、含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个杂原子的3-10元杂环基，所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基任选被1-3个分别选自卤素、氰基、C
1-C
3烷基或C
1-C
3烷氧基的基团取代；
R
11、R
12分别独立地选自：氢、C
1-C
4烷基、芳基；
R
21选自：C
1-C
4烷基；
R
22选自：氢、氨基、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、烯丙基或苄基，所述C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、烯丙基或苄基任选的被芳基、-C(＝O)OR
21所取代；
n选自：0、1、2或3；
m选自：0、1、2、3或4；
o选自：1或2。
在一些实施方案中，所述R
1选自：R
aC(＝O)-、R
aCH
2C(＝O)-、R
aCH
2CH
2C(＝O)-、R
a-、R
aCH
2-、R
aCH
2CH
2-、R
aNHC(＝O)-、R
aCH
2NHC(＝O)-、R
aCH
2CH
2NHC(＝O)-、R
aOC(＝O)-或R
aCH
2OC(＝O)-、R
aCH
2CH
2OC(＝O)-，所述“CH
2”任选被一个或更多个C
1-C
4烷基取代，或者任选被-CH
2CH
2-取代，所述“NH”任选被R
b-、R
bC(＝O)-或者R
bS(＝O)
2-取代，所述R
b选自C
1-C
4烷基，该C
1-C
4烷基任选被一个或多个R
9取代，所述R
a选自：C
1-C
8烷基、-NR
11R
12、芳基、杂芳基，R
a可任选的被一个或多个R
9取代。
在一些实施方案中，所述R
1选自：R
aC(＝O)-、R
aCH
2C(＝O)-、R
aCH
2CH
2C(＝O)-、R
a-、R
aCH
2-、R
aCH
2CH
2-、R
aNHC(＝O)-、R
aCH
2NHC(＝O)-、R
aCH
2CH
2NHC(＝O)-、R
aOC(＝O)-或R
aCH
2OC(＝O)-、R
aCH
2CH
2OC(＝O)-，所述“CH
2”任选被一个或更多个C
1-C
4烷基取代，或者任选被-CH
2CH
2-取代，所述“NH”任选被C
1-C
4烷基取代，所述R
a选自：C
1-C
8烷基、-NR
11R
12、芳基、杂芳基，R
a可任选的被一个或多个R
9取代。
在一些实施方案中，所述R
a选自：C
2-C
6烷基、咔唑基、1-氮杂咔唑基、2-氮杂咔唑基、1,8-二氮杂咔唑基、吲哚基、吩噁嗪基、萘基、芴基、二苯胺基、二苄基胺基、叔丁基、喹啉基、异喹啉基、苯基、2,3-二氢吲哚基、7-氮杂吲哚基、2,3-二氢-7-氮杂吲哚基、萘啶基、四氢萘啶基、四氢喹啉基、嘧啶基或三唑基，R
a可任选的被一个或多个R
9取代，所述R
9选自氢、卤素、C
1-C
6烷氧基、氰基、C
1-C
6烷基、任选被1-3 个选自卤素或羟基的基团取代的C
1-C
6烷基、苯基、萘基。
在一些实施方案中，所述R
a选自：C
2-C
6烷基、咔唑基、1-氮杂咔唑基、2-氮杂咔唑基、1,8-二氮杂咔唑基、吲哚基、吩噁嗪基、萘基、芴基、二苯胺基、二苄基胺基、叔丁基、喹啉基、异喹啉基或苯基，R
a可任选的被一个或多个R
9取代，所述R
9选自氢、卤素、C
1-C
6烷氧基、氰基、C
1-C
6烷基、任选被1-3个选自卤素的基团取代的C
1-C
6烷基。
优选地，所述R
a选自叔丁基、咔唑-1-基、1-氮杂咔唑-9-基、2-氮杂咔唑-9-基、1,8-二氮杂咔唑-9-基、吲哚-1-基、吩噁嗪-10-基、萘-1-基、萘-2-基、芴-9-基、二苯胺基、二苄基胺基、叔丁基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-8-基、异喹啉-1-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-8-基、苯基、2,3-二氢-吲哚-1-基、7-氮杂吲哚基-1-基、2,3-二氢-7-氮杂吲哚基-1-基、1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-1-基、1,2,3,4-四氢喹啉-1-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基或1,3,4-三唑-1-基，R
a可任选的被一个或多个R
9取代，所述R
9选自F、Cl、Br、甲氧基、乙氧基、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、羟甲基、苯基、萘-1-基、萘-2-基。
优选地，所述R
a选自：叔丁基、咔唑-1-基、1-氮杂咔唑-9-基、2-氮杂咔唑-9-基、1,8-二氮杂咔唑-9-基、吲哚-1-基、吩噁嗪-10-基、萘-1-基、萘-2-基、芴-9-基、二苯胺基、二苄基胺基、叔丁基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-8-基、异喹啉-1-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-8-基或苯基，R
a可任选的被一个或多个R
9取代，所述R
9选自F、Cl、Br、甲氧基、乙氧基、氰基、甲基、乙基、三氟甲基。
优选地，所述R
a选自以下基团：
优选地，所述R
a选自以下基团：
在一些实施方案中，所述Q选自：-NR
2-；所述R
2选自：氢、C
1-C
8烷基、C
3-C
10环烷基、芳基、C
1-C
8烷基C(＝O)-或C
1-C
8烷基S(＝O)
2-，所述C
1-C
8烷基、C
3-C
10环烷基、芳基以及C
1-C
8烷基C(＝O)-或C
1-C
8烷基S(＝O)
2-的烷基部分任选的被一个或多个R
9取代，所述R
9选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基或芳基。
在一些实施方案中，所述Q选自：-NR
2-；所述R
2选自：氢、C
1-C
8烷基、C
3-C
10环烷基、芳基、C
1-C
8烷基C(＝O)-或C
1-C
8烷基S(＝O)
2-，所述C
1-C
8烷基、C
3-C
10环烷基、芳基以及C
1-C
8烷基C(＝O)-或C
1-C
8烷基S(＝O)
2-的烷基部分任选的被一个或多个R
9取代，所述R
9选自：氢、卤素、氰基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基或芳基。
在一些实施方案中，所述Q选自：-NH-、-O-、-N(CH
3)-、-N(SO
2CH
3)-、-N(COCH
3)-、-N(CO-异丙基)-、-N(CO-环丙基)-、-N(异丙基)-、-N(环丙基)-、-N(2-甲氧基乙基)-、-N(2-氰基乙基)-、-N(苯基)-、-N(苄基)-、-N(1-萘甲基)-、-N(2-萘乙基)-、-N(CH
2OH)-、-N(CH
2CH
2OH)-、-N(CH
2CH
2CH
2OH)-、-N(COCH
2OH)-、-N(COCH
2CH
2OH)-、-N(COCH
2CH
2CH
2OH)-、-N(CH
2NH
2)-、-N(CH
2CH
2NH
2)-、-N(COCH
2CH
2CH
2NH
2)-、-N(COCH
2NH
2)-、-N(COCH
2CH
2NH
2)-或-N(COCH
2CH
2CH
2NH
2)-。
在一些实施方案中，所述Q选自：-NH-、-O-、-N(CH
3)-、-N(SO
2CH
3)-、-N(COCH
3)-、-N(CO-异丙基)-、-N(CO-环丙基)-、-N(异丙基)-、-N(环丙基)-、-N(2-甲氧基乙基)-、-N(2-氰基乙基)-、-N(苯基)-或-N(苄基)-。
在一些实施方案中，所述T、Z分别独立地选自：化学键、羰基、C
1-C
6亚烷基或C
3-C
10亚环烷基，所述C
1-C
6亚烷基、C
3-C
10亚环烷基可任选的被一个或多个R
9取代，所述R
9选自氢、C
1-C
6烷基或C
3-C
8环烷基。
优选地，所述T、Z分别独立地选自：化学键、羰基、亚甲基、1,2-亚乙基、1,1-亚环丙基或2,2-亚丙基。
在一些实施方案中，所述U选自：C
1-C
6亚烷基、C
3-C
10亚环烷基、亚芳基或亚杂芳基，所述亚烷基、亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基可任选的被一个或多个R
9取代。
优选地，所述U选自：C
2-C
6亚烷基、C
5-C
6亚环烷基、C
6-C
10亚芳基、5-6元单环亚杂芳基，所述亚烷基、亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基可任选的被一个或多个R
9取代。
优选地，所述U选自：1,2-亚乙基、1,3-亚丙基、1,4-亚丁基、1,5-亚戊基、1,6-亚己基、1,3-亚环戊基、1,3-亚环己基、1,4-亚环己基、1,3-亚苯基、1,4-亚苯基、2,5-亚吡啶基、2,5-亚嘧啶基、2,5-亚噻唑基或2,4-亚噻唑基，所述1,3-亚苯基、1,4-亚苯基、2,5-亚吡啶基、2,5-亚嘧啶基、2,5-亚噻唑基、2,4-亚噻唑基可任选的被一个或多个R
9取代。
优选地，所述R
9选自：氢、卤素、C
1-C
6烷基或C
1-C
6烷氧基。
优选地，所述R
9选自：F、Cl、Br、甲基、甲氧基或三氟甲基。
优选地，所述U选自以下基团：
优选地，所述U选自以下基团：
在一些实施方案中，所述-T-U-Z-一起形成选自以下的基团：
在一些实施方案中，所述-T-U-Z-一起形成选自以下的基团：
在一些实施方案中，所述Y选自：化学键、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NHCH
2-、-NHC(＝O)CH
2-、-O-、-OCH
2-、-OCH
2CH
2-、-NH-、-NHCH
2-、-N(CH
3)CH
2-，所述“NH”任选被R
b-、R
bC(＝O)-或者R
bS(＝O)
2-取代，所述R
b选自C
1-C
4烷基，该C
1-C
4烷基任选被一个或多个R
9取代。
在一些实施方案中，所述Y选自：化学键、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NHCH
2-、-NHC(＝O)CH
2-、-O-、-OCH
2-、-OCH
2CH
2-、-NH-、-NHCH
2-、-N(CH
3)CH
2-、-N(CH
2OH)CH
2-、-N(CH
2CH
2OH)CH
2-、-N(CH
2CH
2CH
2OH)CH
2-、-N(COCH
2OH)CH
2-、-N(COCH
2CH
2OH)CH
2-、-N(COCH
2CH
2CH
2OH)CH
2-、-N(CH
2NH
2)CH
2-、-N(CH
2CH
2NH
2)CH
2-、-N(COCH
2CH
2CH
2NH
2)CH
2-、-N(COCH
2NH
2)CH
2-、-N(COCH
2CH
2NH
2)CH
2-、-N(COCH
2CH
2CH
2NH
2)CH
2-。
在一些实施方案中，所述Y选自：化学键、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NHCH
2-、-NHC(＝O)CH
2-、-O-、-OCH
2-、-OCH
2CH
2-、-NH-、-NHCH
2-、-N(CH
3)CH
2-。
优选地，所述Y选自-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NHCH
2-。
在一些实施方案中，所述L选自：-CH
2-、-CH
2CH
2-、-C(＝O)-。
优选地，所述L选自：-CH
2-、-C(＝O)-。
在一些实施方案中，所述R
3-R
5分别独立地选自：氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6烷硫基、C
1-C
6烷胺基、C
3-C
8环烷基，所述烷基、烷氧基、烷胺基、烷硫基、环烷基任选被1-3个分别选自卤素、C
1-C
3烷基或C
1-C
3烷氧基的基团取代；当R
3-R
5为多个的情况下，任意相邻两个可结合形成环。
优选的，所述R
3-R
5分别独立地选自：氢、卤素、氰基、C
1-C
4烷基、C
1-C
4卤代烷基。
在一些实施方案中，所述R
6选自：氢、C
1-C
6烷基、C
3-C
8环烷基，所述烷基、环烷基任选被1-3个分别选自卤素、羟基、氰基、氨基、-C(＝O)OR
23、-OC(＝O)R
23、-NHC(＝O)R
23、-C(＝O)NHR
23或-OP(＝O)(OM)
2的基团取代。
在一些实施方案中，所述R
6选自：氢、C
1-C
4烷基、C
1-C
4卤代烷基、-C
1-C
4亚烷基OC(＝O)R
23、-C
1-C
4亚烷基C(＝O)OR
23、-C
1-C
4亚烷基OP(＝O)(OH)
2；R
23选自：氢、C
1-C
4烷基，所述C
1-C
4烷基任选被1-3个分别选自羟基、氨基的基团取代。
在一些实施方案中，所述R
6选自：氢、C
1-C
4烷基、C
1-C
4卤代烷基、-CH
2OC(＝O)R
23、-CH
2CH
2OC(＝O)R
23、-CH
2C(＝O)OR
23、-CH
2CH
2C(＝O)OR
23、-CH
2OP(＝O)(OH)
2、-CH
2CH
2OP(＝O)(OH)
2；R
23选自：氢、C
1-C
4烷基，所述C
1-C
4烷基任选被1-3个分别选自羟基、氨基的基团取代。
在一些实施方案中，所述R
6选自：氢、C
1-C
4烷基、C
1-C
4卤代烷基、-CH
2OC(＝O)C
1-C
4烷基、-CH
2OC(＝O)CH
2OH、-CH
2OC(＝O)CH
2NH
2、-CH
2OP(＝O)(OH)
2。
在一些实施方案中，所述R
6选自：氢、C
1-C
6烷基、C
3-C
8环烷基，所述烷基、环烷基任选被1-3个分别选自卤素、C
1-C
3烷基或C
1-C
3烷氧基的基团取代。
优选的，所述R
6选自：氢、C
1-C
4烷基、C
1-C
4卤代烷基。
在一些实施方案中，所述式(I)所示的化合物为式(I-1)或式(I-2)所示的化合物：
其中，R
1、R
3-R
6、Q、T、U、Z、Y、L、n、m定义同前。
在一些实施方案中，所述化合物为式(II)或式(III)所示的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药：
其中，R
1、R
3-R
6、Q、T、U、Z、Y、L、n、m定义同前。
在一些实施方案中，所述化合物为式(IV)或式(V)所示的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药：
其中，所述R
aCH
2C(＝O)NH-、-C(R
94)(R
95)NHC(＝O)-、-C(R
94)(R
95)C(＝O)NH-中的“NH”任选被R
b-、R
bC(＝O)-或者R
bS(＝O)
2-取代；
R
a、R
b、L定义同前；
R
91-R
95分别独立地选自：氢、卤素、羟基、氰基、氨基、-R
21NHC(＝O)R
22、-R
21C(＝O)OR
22、C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6烷硫基、C
1-C
6烷胺基、C
3-C
8环烷基、C
2-C
8烯基、C
2-C
8炔基、芳基、含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个杂原子的3-10元杂环基，所述烷基、烷氧基、烷胺基、烷硫基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基任选被1-3个分别选自卤素、氰基、C
1-C
3烷基或C
1-C
3烷氧基的基团取代；R
92-R
94中任意相邻两个可结合形成环。
优选的，所述R
aCH
2C(＝O)NH-、-C(R
94)(R
95)NHC(＝O)-、-C(R
94)(R
95)C(＝O)NH-中的“NH”未被取代。优选的，所述R
91选自：氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6烷硫基、C
1-C
6 烷胺基、C
3-C
8环烷基、芳基、含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个杂原子的3-10元杂环基，所述烷基、烷氧基、烷胺基、烷硫基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基任选被1-3个分别选自卤素、氰基、C
1-C
3烷基或C
1-C
3烷氧基的基团取代。
优选的，所述R
92-R
94分别独立地选自：氢、C
1-C
6烷基，或者R
92-R
94中任意相邻两个可结合形成环烷基。优选地，所述R
92-R
94分别独立地选自：氢、甲基或乙基，或者R
92与R
93一起形成-CH
2CH
2-，或者R
94与R
95一起形成-CH
2CH
2-。
在一些实施方案中，所述化合物为式(IV’)或式(V’)所示的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药：
其中，所述R
aCH
2C(＝O)NH-、-CH
2NHC(＝O)-、-CH
2C(＝O)NH-中的“NH”任选被R
b-、R
bC(＝O)-或者R
bS(＝O)
2-取代；
R
a、R
b、R
91定义同前。
优选的，所述R
aCH
2C(＝O)NH-、-CH
2NHC(＝O)-、-CH
2C(＝O)NH-中的“NH”未被取代。在一些实施方案中，所述化合物为式(VI)所示的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药：
其中，所述R
aCH
2C(＝O)NH-、-CH
2NHCH
2-中的“NH”任选被R
b-、R
bC(＝O)-或者R
bS(＝O)
2-取代；
R
a、R
b、R
91、L定义同前。
优选的，所述R
aCH
2C(＝O)NH-、-CH
2NHCH
2-中的“NH”未被取代。
在一些实施方案中，所述化合物为式(VI’)所示的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药：
其中，所述R
aCH
2C(＝O)NH-、-CH
2NHCH
2-中的“NH”任选被R
b-、R
bC(＝O)-或者R
bS(＝O)
2-取代；
R
a、R
b、R
91定义同前。
优选的，所述R
aCH
2C(＝O)NH-、-CH
2NHCH
2-中的“NH”未被取代。
在一些实施方案中，所述化合物为式(VII)所示的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药：
其中，所述-CH
2C(＝O)NH-中的“NH”任选被R
b-、R
bC(＝O)-或者R
bS(＝O)
2-取代；
R
a、R
b、R
2、L定义同前。
优选的，所述-CH
2C(＝O)NH-中的“NH”未被取代。
优选的，所述R
2选自：氢、C
1-C
8烷基、C
3-C
10环烷基、芳基、C
1-C
8烷基C(＝O)-或C
1-C
8烷基S(＝O)
2-，所述C
1-C
8烷基、C
3-C
10环烷基、芳基以及C
1-C
8烷基C(＝O)-或C
1-C
8烷基S(＝O)
2-的烷基部分任选的被一个或多个R
9取代，所述R
9选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基或芳基；优选的，所述R
2选自：氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-SO
2CH
3、-CO环丙基、2-甲氧基乙基、2-氰基乙基、2-羟基乙基、2-氨基乙基、苯基、苄基、1-萘甲基、2-萘乙基。
优选的，所述R
2选自：氢、C
1-C
8烷基、C
3-C
10环烷基、芳基、C
1-C
8烷基C(＝O)-或C
1-C
8烷基S(＝O)
2-，所述C
1-C
8烷基、C
3-C
10环烷基、芳基以及C
1-C
8烷基C(＝O)-或C
1-C
8烷基S(＝O)
2-的烷基部分任选的被一个或多个R
9取代，所述R
9选自：氢、卤素、氰基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基或芳基。
优选的，所述R
2选自：氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-SO
2CH
3、-CO环丙基、2-甲氧基乙基、2-氰基乙基、苯基或苄基。
在一些实施方案中，所述化合物为式(VII’)所示的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药：
其中，所述-CH
2C(＝O)NH-中的“NH”任选被R
b-、R
bC(＝O)-或者R
bS(＝O)
2-取代；
R
a、R
b、R
2定义同前。
优选的，所述-CH
2C(＝O)NH-中的“NH”未被取代。
优选的，本发明所述R
b选自C
1-C
4烷基，该C
1-C
4烷基任选被一个或多个R
9取代；所述R
9选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、羧基。
术语“药学上可接受的盐”用于描述本文所述的一种或多种化合物的盐形式，提供其是为了增加化合物在患者胃肠道的胃汁液中的溶解度以便促进化合物的溶解和生物利用度。药学上可接受的盐在适用时包括衍生自药学上可接受的无机或有机碱和酸的盐。适合的盐包括衍生自碱金属(例如钾和钠)、碱土金属(例如 钙、镁和铵盐)以及药学领域中众所周知的许多其它酸和碱的盐。
本发明所述的药学上可接受的盐，包括盐酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、戊二酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、枸橼酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸、苹果酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐等。
术语“溶剂化合物”选自：半水合物、一水合物、二水合物等；术语“立体异构体”选自：对应异构体或非对应异构体等；术语“前药”是化合物的衍生物，其包含额外的部分，该部分易于在体内被除去从而产生母体分子作为药理学活性物质。前药的一个实例是酯，其在体内切割从而产生目的化合物。另一实例是化合物的N-甲基衍生物，其易受导致N-去甲基化的氧化代谢机制。多种化合物的前药以及用于衍生母体化合物以产生前药的材料和方法是已知的并且可适于本发明。
具体的本发明提供以下化合物：
本发明再一个目的是提供一种药物组合物，包含药学上可接受的载体和上述化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药；所述药物组合物中还可以包含MYC抑制剂、DNA甲基转移酶抑制剂或Bcl-2选择性抑制剂；所述MYC抑制剂为OMO-103、APTO-253、PLX-51107、DCR-M1711、Oncomyc-NG、INX-3280、PU-27、GSK-3179106、胆固醇丁酸酯和NSC-165563中任意一种或多种；所述DNA甲基转移酶抑制剂为5-氮杂胞苷、RG108、SGI-1027、GSK3685032、CM272、Bobcat339 hydrochloride、Decitabine(NSC 127716)、Thioguanine(NSC 752)、2'-Deoxy-5-Fluorocytidine、Procainamide HCl或Zebularine(NSC 309132)中任意一种或多种；所述Bcl-2选择性抑制剂为Venetoclax(ABT-199)、S55746、BDA-366、Obatoclax Mesylate(GX15-070)、HA14-1或APG-2575(CAS No.2180923-05-9)中任意一种或多种。进一步优选为，所述药物组合物中包含Bcl-2选择性抑制剂，所述Bcl-2选择性抑制剂为Venetoclax(ABT-199)、Obatoclax Mesylate(GX15-070)或APG-2575(CAS No.2180923-05-9)。
本发明的再一个目的是提供本发明所述化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素前药以及所述药物组合物在制备c-Myc、N-myc、GSPT1、CK1α、IKZF(1/2/3)、AR和AR-V7中任意一种或至少两种以上的蛋白降解剂中的用途。
本发明的再一个目的是提供本发明所述化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素、前药以及所述药物组合物在制备治疗c-Myc、N-myc、GSPT1、CK1α、IKZF(1/2/3)、AR和AR-V7中任意一种或至少两种以上的蛋白失调相关疾病的药物中的用途。
本发明的再一个目的是提供本发明所述化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素、前药以及所述药物组合物在治疗c-Myc、N-myc、GSPT1、CK1α、IKZF(1/2/3)、AR和AR-V7中任意一种或至少两种以上的蛋白失调相关疾病中的用途。
优选的，所述蛋白失调选自蛋白过表达。
优选的，所述蛋白失调相关疾病选自：癌症、心脑血管疾病、病毒感染相关疾病等。
优选的，所述癌症选自：白血病、淋巴瘤、恶性胶质瘤、成神经管细胞瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、肝癌、肺癌、肾癌、胰腺癌、口腔癌、胃癌、食道癌、喉癌、鼻咽癌、皮肤癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、宫颈癌、卵巢癌、前列腺癌、横纹肌肉瘤、成骨肉瘤、软骨肉瘤；所述病毒感染相关疾病选自:HIV、乙肝、丙肝、甲肝、流感、流行性乙脑炎、疱疹等；所述白血病包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性粒细胞白血病(CML)、急性髓系白血病(AML)、急性非淋巴细胞性白血病(ANLL)等。
优选的，本发明提供本发明所述化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素、前药以及所述药物组合物在制备治疗急性髓系白血病(AML)的药物中的用途。进一步优选的，所述药物组合物中包含Bcl-2选择性抑制剂，所述Bcl-2选择性抑制剂为Venetoclax(ABT-199)、Obatoclax Mesylate(GX15-070)或APG-2575(CAS No.2180923-05-9)。采用本发明所述化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素、前药与Bcl-2选择性抑制剂组合或联合使用；例如本发明化合物A1-A236与Bcl-2选择性抑制剂Venetoclax(ABT-199)组合或联合使用、可以解决单纯采用所述Bcl-2选择性抑制剂Venetoclax(ABT-199)用于治疗急性髓系白血病(AML)的耐药性问题。
本发明的再一个目的是提供本发明所述化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药用于制备蛋白质水解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimera,PROTAC)或抗体偶联药物(antibody-drug conjugate，ADC)中的用途。
本发明的有益效果
本发明提供的化合物具有优异的降解包括c-Myc在内的N-myc、GSPT1、CK1α、IKZF(1/2/3)、AR和AR-V7等在内的任意一种或多种蛋白效果，从而可用于预防、缓解或治疗上述任意一种(如c-Myc)或多种蛋白高表达相关疾病，如癌症、心脑血管疾病、病毒感染等多种疾病的预防和治疗，所述化合物的合成方法简便，c-Myc、N-myc、GSPT1、CK1α、IKZF(1/2/3)、AR和AR-V7蛋白降解效果确切、显著。
定义
除非另外定义，否则本文所用的术语具有与本领域所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。说明书中所用的术语仅用于描述特定实施方案并且不希望限制本发明。
本发明中，
表示连接部分的连接点。
术语“未被取代”应该指仅被氢原子取代。
术语“被取代”或“任选地被取代”指分子任一处的碳(或氮)位置处独立地存在一个或多个取代基，优选1-5个取代基，最优选1-3个取代基，取代基可以为：羟基、巯基、羧基、氰基、硝基、卤素(优选地，1、2或3个卤素，尤其在烷基上，尤其甲基，例如三氟甲基)、烷基(优选C
1-C
10，更优选地，C
1-C
6)、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基(尤其苯基)、杂芳基、杂环基、烷氧基(优选C
1-C
6烷氧基)、芳氧基(优选苯氧基)、硫醚(C
1-C
6烷硫基或芳硫基如苯硫基)、酰基(优选C
1-C
6酰基、芳甲酰基如苯甲酰基)、C
1-C
6烷胺基、二(C
1-C
6烷基)胺基、被一或两个C
1-C
6烷基取代的胺基酰基(包括任选地被一个或两个C
1-C
6烷基取代的胺甲酰基)、C
1-C
6酯基等。
术语“烷基”是指可以任选地被取代的直链、支链完全饱和烃基或烷基，优选C
1-C
10，更优选C
1-C
6，或者C
1-C
4烷基。烷基实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正 己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等等。
术语“亚烷基”是指烷基进一步去掉一个氢原子形成的二价基团。
术语“环烷基”是指可以任选地被取代的环状烃基或烷基，优选C
3-C
20，更优选C
3-C
15，或者C
3-C
8烷基。环烷基实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己基、环庚基等等。
术语“亚环烷基”是指环烷基进一步去掉一个氢原子形成的二价基团。
术语“桥环基”是指由可以任选地被取代的两个或两个以上环状结构彼此共用两个非相邻碳原子所形成的环状结构，优选C
5-C
15，更优选C
6-C
12，或者C
7-C
10桥环基。桥环基的实例是降冰片烷基、金刚烷基等。
术语“烯基”是指含有至少一个C＝C键的直链、支链链或环状C
2-C
10(优选C
2-C
8)烃基。
术语“炔基”是指含有至少一个C≡C键的直链、支链链或环状C
2-C
10(优选C
2-C
8)烃基。
术语“芳基”是指可以任选地被取代的具有单环(例如苯基)或稠环(例如萘基、蒽基、菲基、芴基等)的C6-C16芳香族基团，优选C6-C10芳香族基团。
术语“亚芳基”是指芳基进一步去掉一个氢原子形成的二价基团。
术语“杂芳基”是指可以任选地被取代的含有一个或多个选自N、O、S或P的杂原子的5-16元芳香族基团，优选5-10元芳香族基团，杂芳基的实例包括咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、咔唑基、氮杂咔唑基(例如1-氮杂咔唑基、2-氮杂咔唑基、1,8-二氮杂咔唑基)、吲哚嗪基、氮杂吲哚嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基等等。
术语“亚杂芳基”是指杂芳基进一步去掉一个氢原子形成的二价基团。
术语“杂环基”是指可以任选地被取代的含有一个或多个选自N、O、S、SO、SO
2或P的杂原子的部分不饱和或完全不饱和的3-20元环基，优选3-10元环基，更优选3-6元环基；所述杂环基含有1-19个碳原子，优选含有2-10个碳原子，更优选含有3-5个碳原子。杂环基的实例包括：氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、1,4-苯并二噁烷基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、二氢咪唑基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、二噁烷基、亚乙基脲基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、咪唑啉基、吲哚啉基、吗啉基、吡啶酮、2-吡咯烷酮、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、邻苯二甲酰亚胺基、丁二酰亚胺基、吡嗪基、吡唑啉基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢喹啉基、四氢噻吩基、噁烷基、氧硫杂环戊烷基、噻烷基等等。
术语“亚杂环基”是指杂环基进一步去掉一个氢原子形成的二价基团。
术语“杂环烷基”是指完全饱和的杂环基。
术语“稠合芳基环烷基”是指上述芳基与环烷基稠和的基团。
术语“稠合杂芳基杂环基”是指上述杂芳基与杂环基稠和的基团。
术语“卤素”是指F、Cl、Br、I。
术语“药学上可接受的载体”可以意指与药物施用兼容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗等。
除非另外指明，术语“化合物”是指本文公开的任何特定化合物并且包括互变异构体、区位异构体、几何异构体，以及适用时，立体异构体，包括光学异构体(对映异构体)和其它立体异构体(非对映异构体)，以及其药学上可接受的盐和衍生物(包括前药形式)。其在上下文中使用时，术语化合物通常不仅指单一化合物，而且可以包括其它化合物，例如立体异构体、区位异构体和/或光学异构体(包括外消旋混合物)，以及所公开化合物的特定对映异构体或对映异构体增浓混合物。所述术语在上下文中还指化合物的前药形式，其已经修饰以促进化合物施用和递送到活性部位。
术语“蛋白水解靶向嵌合体分子(protein proteolysistargeting chimeras,PROTAC)”是一种杂合双功能小分子化合物(Sakamoto KM.etal.Proc Natl Acad Sci U S A,2001,98:8554-8559)，包括一个能够与目标靶蛋白(protein of interst,POI)结合的小分子化合物，在其合适位置上连接基团，再与一个能够与E3泛素连接酶结合的小分子化合物连接。
术语“抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate，ADC)”是通过一个化学链接将具有生物活性的小分子药物连接到单抗上，单抗作为载体将小分子药物靶向运输到目标细胞中。
图1为本发明化合物对HL60细胞中多种蛋白的降解结果；
图2为本发明化合物对H69细胞中c-Myc和n-Myc蛋白的降解结果；
图3为本发明化合物对Ramos和MM1S细胞中c-Myc蛋白的降解结果。
下面将结合进一步的详细说明来举例说明本发明。需要指出的是，以下说明仅仅是对本发明要求保护的技术方案的举例说明，并非对这些技术方案的任何限制。本发明的保护范围以所附权利要求书记载的内容为准。
实施例中试剂缩写：
PE石油醚；EA乙酸乙酯；THF四氢呋喃；MTBE甲基叔丁基醚；TFA三氟乙酸；DCM二氯甲烷；HATU 2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；TEA三乙胺；DMF N,N-二甲基甲酰胺；LDA二异丙基氨基锂；DEAD偶氮二甲酸二乙酯；DCE二氯乙烷；Selectfluor选择性氟试剂；DDQ 2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌；DIPEAN,N-二异丙基乙胺；DPPA叠氮磷酸二苯酯；DBU 1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；NBS N-溴代琥珀酰亚胺；AIBN偶氮二异丁腈；BPO过氧二苯甲酰；TCFH N,N,N′,N′-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐；ACN乙腈；DIBAL二异丁基氢化铝；TMSCH
2N
3三甲基硅烷化重氮甲烷。
实施例1：
化合物A1的合成
化合物A1-1的合成
取咔唑(3.0g,18mmol)溶于无水THF(40ml)中，冰浴下分批加入NaH(2.8g,60％，72mmol)。加毕常温搅拌反应1h后，加入化合物溴乙酸叔丁酯(3.5ml,21.5mmol)，室温下搅拌反应2h。TLC监测，反应完全。加水淬灭，加乙酸乙酯(40ml*3)萃取，合并有机相，拉干溶剂。再经柱层析(PE:EA＝100:1～5:1)分离纯化得化合物A1-1(4.7g，产率93％)。
化合物A1-2的合成
取化合物A1-1(300mg,1.06mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入(DCM:TFA＝3:1)溶液4mL。室温搅拌反应2h，TLC显示原料完全反应完全。拉干溶剂，得到化合物A1-2(238mg，粗品)，直接用于下一步反应。ESI-MS(M-H)
-:224.2。
化合物A1-3的合成
取化合物A1-2(238mg,1.06mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，再依次加入HATU(570mg，1.5mmol)、N-(6-氨基己基)氨基甲酸叔丁酯(260mg,1.2mmol)和三乙胺(303mg,3mmol)。室温搅拌反应2h后，TLC显示原料完全反应完全。加水(20mL)，用二氯甲烷(20ml*3)萃取，合并有机相，拉干溶剂，经厚制备板分离纯化，展开剂(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到化合物A1-3(134mg,产率32％)。ESI-MS(M+H)
+:424.2。
化合物A1-4的合成
取化合物A1-3(114mg,0.27mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入(DCM:TFA＝3:1)溶液2mL，室温搅拌反应2h后，TLC显示原料完全反应完全。拉干溶剂，得到化合物A1-4(150mg，粗品)，直接用于下一步反应。ESI-MS(M+H)
+:324.2。
化合物A1-5的合成
将偏苯三酸酐(1.9g,10mmol)和3-N-叔丁氧羰基氨基-2,6-二氧代哌啶(2.2g,10mmol)溶于三氟乙醇(18ml)，微波120℃反应2h。冷却至室温后继续冷至-20℃，有蓝色固体析出。将析出的固体过滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL)洗后得化合物A1-5(2.8g,产率92％)。
化合物A1的合成
化合物A1-4(150mg,0.27mmol)和化合物A1-5(98mg，0.32mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，再加入HATU(153mg，0.4mmol)和三乙胺(82mg，0.81mmol)。室温搅拌反应2h后，TLC监测显示原 料反应完全。加水(20mL)后，用二氯甲烷萃取(20mL*3)，合并有机相，拉干溶剂，经厚制备板分离纯化，展开剂(二氯甲烷：甲醇＝15：1)，再用中压制备色谱法纯化得到化合物A1(19mg,产率12％)。ESI-MS(M+H)
+:608.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),8.83(t,J＝5.4Hz,1H),8.36–8.28(m,2H),8.25(t,J＝5.5Hz,1H),8.13(d,J＝7.7Hz,2H),8.01(d,J＝7.8Hz,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,2H),7.42(t,J＝7.6Hz,2H),7.19(t,J＝7.4Hz,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),5.00(s,2H),3.31–3.25(m,2H),3.11–3.05(m,2H),2.91–2.89(m,1H),2.68–2.53(m,2H),2.12–2.08(m,1H),1.55–1.51(m,2H),1.48–1.39(m,2H),1.35–1.26(m,4H).
化合物A2-A9，A11，A13-A14，A22-A25，A29-A44，A71-A72，A197，A208，A210，A214，A220，A221合成方法同A1。
化合物A2
ESI-MS(M+H)
+:609.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.17(s,1H),8.84(t,J＝5.5Hz,1H),8.53(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),8.43(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),8.34(s,1H),8.31(d,J＝7.8Hz,1H),8.25(t,J＝5.5Hz,1H),8.19(d,J＝7.7Hz,1H),8.01(d,J＝7.7Hz,1H),7.56–7.45(m,2H),7.31–7.19(m,2H),5.20(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),5.08(s,2H),3.28(dd,J＝12.7,6.6Hz,2H),3.08(q,J＝6.5Hz,2H),2.95–2.82(m,1H),2.69–2.52(m,2H),2.13–2.03(m,1H),1.59–1.48(m,2H),1.48–1.38(m,2H),1.36–1.25(m,4H).
化合物A3
ESI-MS(M+H)+:609.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.06(s,1H),8.84(t,J＝5.5Hz,1H),8.49–8.36(m,2H),8.34–8.21(m,4H),8.01(d,J＝7.8Hz,1H),7.64(d,J＝3.9Hz,2H),7.34–7.29(m,1H),5.22–5.14(m,3H),3.30–3.24(m,4H),2.94–2.86(m,1H),2.64–2.54(m,2H),2.10–2.03(m,1H),1.56–1.50(m,2H),1.48–1.40(m,2H),1.35–1.27(m,4H).
化合物A4
ESI-MS(M+H)
+:610.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),8.82(t,J＝5.5Hz,1H),8.65–8.55(m,2H),8.49(dd,J＝4.9,1.6Hz,2H),8.38–8.26(m,2H),8.20(t,J＝5.5Hz,1H),8.00(d,J＝7.7Hz,1H),7.39–7.27(m,2H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),5.08(s,2H),3.30–3.25(m,2H),3.07(dd,J＝12.5,6.5Hz,2H),2.95–2.86(m,1H),2.67–2.52(m,2H),2.12–2.06(m,1H),1.58-1.50(m,2H),1.47-1.37(m,2H),1.36-1.26(m,4H).
化合物A5
ESI-MS(M+H)
+:610.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),8.88(t,J＝5.5Hz,1H),8.37–8.31(m,2H),8.03–7.98(m,2H),7.25(t,J＝7.8Hz,4H),6.99(d,J＝8.0Hz,4H),6.92(t,J＝7.3Hz,2H),5.19(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.25(s,2H),3.27(dd,J＝12.9,6.8Hz,2H),3.07(q,J＝6.5Hz,2H),2.96–2.85(m,1H),2.66–2.52(m,2H),2.13–2.03(m,1H),1.55–1.45(m,2H),1.42–1.35(m,2H),1.30–1.21(m,4H).
化合物A6
ESI-MS(M+H)
+:558.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.16(s,1H),8.86(t,J＝5.5Hz,1H),8.36–8.26(m,2H),8.14(t,J＝5.6Hz,1H),8.02(d,J＝7.7Hz,1H),7.53(d,J＝7.8Hz,1H),7.35-7.30(m,2H),7.10(t,J＝7.4Hz,1H),7.00(t,J＝7.4Hz,1H),6.42(d,J＝3.0Hz,1H),5.19(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.79(s,2H),3.31–3.25(m,2H),3.08(q,J＝6.5Hz,2H),2.95-2.85(m,1H),2.69–2.52(m,2H),2.13–2.05(m,1H),1.59-1.49(m,2H),1.48–1.36(m,2H),1.35-1.26(m,4H).
化合物A7
ESI-MS(M+H)
+:624.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),8.86(t,J＝5.5Hz,1H),8.36–8.28(m,2H),8.20(t,J＝5.8Hz,1H),8.01(d,J＝7.7Hz,1H),6.83–6.74(m,2H),6.67–6.65(m,4H),6.48(d,J＝7.9Hz,2H),5.19(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.17(s,2H),3.30–3.25(m,2H),3.10(q,J＝6.5Hz,2H),2.94–2.85(m,1H),2.69–2.52(m,2H),2.14–2.04(m,1H),1.59–1.49(m,2H),1.48–1.38(m,2H),1.35–1.24(m,4H).
化合物A8
ESI-MS(M+H)
+:569.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.17(s,1H),8.84(t,J＝5.5Hz,1H),8.35(s,1H),8.34–8.30(m,1H),8.12(dd,J＝10.9,5.4Hz,1H),8.08(d,J＝7.7Hz,1H),8.02(d,J＝7.8Hz,1H),7.89(dd,J＝8.3,6.4Hz,1H),7.82–7.75(m,1H),7.54–7.47(m,2H),7.45–7.40(m,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.88(s,2H),3.27(dd,J＝12.7,6.6Hz,2H),3.09–3.04(m,2H),2.95–2.86(m,1H),2.67–2.52(m,2H),2.14–2.07(m,1H),1.59–1.46(m,2H),1.46–1.37(m,2H),1.34–1.20(m,4H).
化合物A9
ESI-MS(M+H)
+:569.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),8.84(t,J＝5.4Hz,1H),8.34–8.30(m,2H),8.09(t,J＝5.4Hz,1H),8.02(d,J＝7.8Hz,1H),7.89–7.79(m,3H),7.73(s,1H),7.50–7.38(m,3H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.56(s,2H),3.27(dd,J＝13.0,6.6Hz,2H),3.06(dd,J＝12.6,6.6Hz,2H),2.95–2.83(m,1H),2.69–2.53(m,2H),2.13–2.03(m,1H),1.59–1.46(m,2H),1.46–1.37(m,2H),1.35–1.26(m,4H).
化合物A11
ESI-MS(M+H)
+:607.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.16(s,1H),8.89(t,J＝5.4Hz,1H),8.38–8.29(m,2H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.94(t,J＝5.4Hz,1H),7.86(d,J＝7.5Hz,2H),7.51(d,J＝7.4Hz,2H),7.36(t,J＝7.3Hz,2H),7.28(t,J＝7.4Hz,2H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.34(t,J＝7.6Hz,1H),3.31-3.29(m,2H),3.17(q,J＝6.6Hz,2H),2.95–2.84(m,1H),2.69–2.52(m,2H),2.49-2.48(m,2H),2.12–2.05(m,1H),1.62–1.52(m,2H),1.52–1.41(m,2H),1.40-1.28(m,4H).
化合物A13
ESI-MS(M+H)
+:622.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.16(s,1H),8.85(t,J＝5.5Hz,1H),8.35-8.31(m,2H),8.12(d,J＝7.7Hz,2H),8.02(d,J＝7.8Hz,1H),7.83(t,J＝5.5Hz,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,2H),7.43(t,J＝7.6Hz,2H),7.17(t,J＝7.4Hz,2H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.60(t,J＝6.6Hz,2H),3.25(dd,J＝12.7,6.6Hz,2H),2.96–2.83(m,3H),2.65–2.51(m,4H),2.12-2.02(m,1H),1.49–1.38(m,2H),1.23-1.13(m,4H),1.09–1.00(m,2H).
其中相应的中间体按如下路线制备：
化合物A13-1的合成
将咔唑(200mg,1.20mmol)溶于无水四氢呋喃(6mL)中，冰浴下缓慢加入氢化钠(69mg,60％,1.73mmol)。加完室温反应30min后，再加入化合物3-溴丙酸甲酯(240mg,1.44mmol)。室温搅拌反应2h后，TLC薄板层析监测，原料反应完全。加稀盐酸调节PH至3～4，用乙酸乙酯(25mL*3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，使用厚制备板分离纯化(展开剂PE:EA＝2:1)，得到化合物A13-1(240mg,产率83％)。ESI-MS(M-H)
-:238.1。
化合物A14
ESI-MS(M+H)
+:636.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),8.88(t,J＝5.4Hz,1H),8.38–8.26(m,3H),8.13(d,J＝7.7Hz,2H),8.01(d,J＝7.7Hz,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,2H),7.45–7.36(m,2H),7.19(t,J＝7.4Hz,2H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),5.00(s,2H),3.31–3.25(m,2H),3.08(dd,J＝12.6,6.6Hz,2H),2.94–2.85(m,1H),2.67–2.53(m,2H),2.13–2.04(m,1H),1.60–1.48(m,2H),1.45–1.37(m,2H),1.24–1.23(m,8H).
化合物A22
ESI-MS(M+H)
+:595.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.16(s,1H),8.87(t,J＝5.5Hz,1H),8.38–8.27(m,2H),8.17(t,J＝5.7Hz,1H),8.12–8.06(m,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.95–7.87(m,1H),7.80(d,J＝7.4Hz,1H),7.54–7.47(m,2H),7.47–7.37(m,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),3.89(s,2H),3.14(t,J＝6.1Hz,2H),2.97–2.83(m,3H),2.68–2.52(m,2H),2.14–2.03(m,1H),1.83-1.65(m,4H),1.56-1.29(m,2H),0.97–0.75(m,4H).
化合物A23
ESI-MS(M+H)+:634.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),8.85(t,J＝5.6Hz,1H),8.39–8.30(m,2H),8.26(t,J＝5.7Hz,1H),8.14(d,J＝7.7Hz,2H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,2H),7.46–7.40(m,2H),7.26–7.15(m,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),5.02(s,2H),3.16(t,J＝6.2Hz,2H),2.96(t,J＝6.1Hz,2H),2.92–2.84(m,1H),2.70–2.52(m,2H),2.13–2.05(m,1H),1.75(dd,J＝18.4,10.4Hz,4H),1.59–1.46(m,1H),1.42–1.32(m,1H),0.97–0.79(m,4H).
化合物A24
ESI-MS(M+H)
+:635.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.17(s,1H),8.87(t,J＝5.6Hz,1H),8.53(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),8.43(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),8.38–8.30(m,2H),8.25(t,J＝5.7Hz,1H),8.20(d,J＝7.7Hz,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.56–7.46(m,2H),7.30–7.21(m,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),5.10(s,2H),3.16(t,J＝6.1Hz,2H),2.95(t,J＝6.0Hz,2H),2.93–2.84(m,1H),2.68–2.52(m,2H),2.12–2.04(m,1H),1.76(t,J＝12.7Hz,4H),1.59-1.31(m,2H),0.99–0.79(m,4H).
化合物A25
ESI-MS(M+H)
+:635.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.96(s,1H),8.88(t,J＝5.5Hz,1H),8.42(t,J＝5.5Hz,1H),8.38(d,J＝5.2Hz,1H),8.36–8.24(m,3H),8.13(d,J＝5.1Hz,1H),8.01(d,J＝7.7Hz,1H),7.64-7.56(m,2H),7.28(t,J＝6.8Hz,1H),5.15(s,2H),5.05-4.95(m,1H),3.18–3.12(m,2H),2.96(t,J＝5.8Hz,2H),2.79–2.66(m,1H),2.61-2.52(m,2H),2.05–1.96(m,1H),1.82-1.68(m,4H),1.42-1.33(m,2H),0.94-0.83(m,4H).
化合物A29
ESI-MS(M+H)
+:589.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.16(s,1H),9.43(t,J＝5.9Hz,1H),8.63(t,J＝5.9Hz,1H),8.41–8.32(m,2H),8.12-8.08(m,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.94-7.89(m,1H),7.82(dd,J＝8.4,4.5Hz,1H),7.54–7.47(m,2H),7.47-7.42(m,2H),7.28(d,J＝8.1Hz,2H),7.20(d,J＝8.1Hz,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.49(d,J＝5.8Hz,2H),4.26(d,J＝5.8Hz,2H),3.95(s,2H),2.95-2.85(m,1H),2.68–2.52(m,2H),2.12-2.05(m,1H).
化合物A30
ESI-MS(M+H)+:629.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.44(t,J＝5.8Hz,1H),8.74(t,J＝6.0Hz,1H),8.54(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.45(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.39(s,1H),8.36(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),8.21(d,J＝7.7Hz,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.53–7.46(m,1H),7.32–7.24(m,6H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),5.16(s,2H),4.50(d,J＝5.8Hz,2H),4.28(d,J＝5.8Hz,2H),2.95–2.84(m,1H),2.66–2.52(m,2H),2.13–2.04(m,1H).
化合物A31
ESI-MS(M+H)+:617.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.40(t,J＝5.9Hz,1H),8.41–8.30(m,2H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.89(t,J＝8.1Hz,2H),7.82(d,J＝8.1Hz,1H),7.61(dd,J＝12.3,6.3Hz,2H),7.51-7.44(m,1H),7.46–7.40(m,1H),7.38-7.33(m,1H),7.13(d,J＝8.1Hz,2H),6.96(d,J＝8.1Hz,2H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.43(d,J＝5.7Hz,2H),4.12(d,J＝5.9Hz,2H),2.96-2.82(m,1H),2.68–2.52(m,2H),2.15–2.05(m,1H),1.61(s,6H).
其中相应的中间体按如下路线制备：
化合物A31-1的合成
将NaH(200mg,60％,5.0mmol)和碘甲烷(700mg,5.0mmol)溶于DMF(10mL)中。冰浴下，滴加化合物1-萘乙酸甲酯(200mg,1.0mmol)的DMF(10mL)溶液。室温反应过夜后，TLC检测反应完全。加水后用乙酸乙酯萃取(30mL*3)，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗(10mL*2)后，干燥旋干。溶质用厚制备板分离纯化得到化合物A31-1(160mg,产率70％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.99–7.93(m,1H),7.85(d,J＝8.1Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝6.4Hz,1H),7.55–7.46(m,3H),3.51(s,3H),1.68(s,6H).
化合物A31-2的合成
化合物A31-1(50mg，0.22mmol)溶于乙醇(9mL)和水(3mL)中，加入KOH(50mg，0.88mmol)。100℃下反应过夜，加稀盐酸调pH至3-4。水相用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，合并有机相，拉干溶剂，用厚制备板分离纯化(展开剂DCM：MeOH＝15:1)得到化合物A31-2(30mg,产率64％)。
化合物A32
ESI-MS(M+H)
+:657.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.41(t,J＝5.9Hz,1H),8.50(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),8.45–8.34(m,4H),8.19(d,J＝7.5Hz,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.43–7.32(m,2H),7.25–7.16(m,4H),7.08(d,J＝8.1Hz,2H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.46(d,J＝5.8Hz,2H),4.19(d,J＝5.8Hz,2H),2.96–2.83(m,1H),2.68–2.52(m,2H),2.13–2.07(m,1H),2.03(s,6H).
其中相应的中间体按如下路线制备：
化合物A32-1的合成
将咔唑(100mg,0.6mmol)溶于DMF(4mL)中，冰浴下分批加入氢化钠(96mg,60％,2.4mmol)，至气泡完全消失后，室温反应1h。再向其中加入2-溴代异丁酸甲酯(140mg,0.77mmol)。室温反应1h后，100℃回流2h。TLC板监测反应完全。冷却至室温后，加稀盐酸调pH至中性，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗(10mL*2)后干燥旋干。经厚制备板分离纯化(展开剂PE:EA＝2:1)，得化合物A32-1(100mg，产率66％)。ESI-MS(M-H)
-:253.1。
化合物A33
ESI-MS(M+H)
+:590.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),9.43(t,J＝5.9Hz,1H),8.69(t,J＝5.9Hz,1H),8.44–8.33(m,3H),8.23(d,J＝8.3Hz,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.95(d,J＝8.3Hz,1H),7.78-7.71(m,2H),7.68– 7.60(m,1H),7.29(d,J＝8.1Hz,2H),7.24(d,J＝8.1Hz,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.49(d,J＝5.7Hz,2H),4.28(d,J＝5.8Hz,2H),4.21(s,2H),2.95–2.81(m,1H),2.68–2.52(m,2H),2.15–2.03(m,1H).
其中相应的中间体按如下路线制备：
化合物A33-1的合成
将1-甲基异喹啉(1.3g,9.09mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中。N
2保护下，在-78℃下加入LDA(13.6ml,2M,27.2mmol)。-78℃下搅拌2h后，向其中加入碳酸二甲酯(980mg,10.91mmol)，-78℃下继续反应半小时，TLC监测原料反应完全。用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)淬灭反应后，用乙酸乙酯萃取(20ml*3)。有机相合并后用饱和食盐水(10ml)洗涤后干燥旋干。溶质使用色谱柱(PE:EA＝20:1～1:1)纯化，得化合物A33-1(1.4g，收率77％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.41(d,J＝5.7Hz,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(d,J＝8.2Hz,1H),7.82–7.76(m,2H),7.73–7.65(m,1H),4.39(s,2H),3.62(s,3H).
化合物A33-2的合成
将化合物A33-1(500mg,2.49mmol)溶于8mL甲醇/H
2O(3:1)中，向其中加入水合氢氧化锂(209mg,4.98mmol)。常温反应2h后，TLC显示反应完毕。将反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯(5mL)洗后得化合物A33-2(400mg,产率83％)。
化合物A34
ESI-MS(M+H)
+:590.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.42(t,J＝5.8Hz,1H),8.92(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.47(t,J＝5.9Hz,1H),8.39-8.35(m,3H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.88(d,J＝7.0Hz,1H),7.67(d,J＝7.1Hz,1H),7.59–7.47(m,2H),7.26(dd,J＝18.4,8.2Hz,4H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.48(d,J＝5.7Hz,2H),4.26(d,J＝5.9Hz,2H),4.11(s,2H),2.96–2.82(m,1H),2.69–2.56(m,2H),2.15-2.04(m,1H).
其中相应的中间体按如下路线制备：
化合物A34-1的合成
将8-甲基喹啉(1.01g,7mmol)溶于8mLDCE中，向其中依次加入醋酸钯(80mg,0.35mmol)，醋酸铜(130mg,0.70mmol)和DEAD(2.43g,14.0mmol)。100℃搅拌反应过夜后，TLC显示原料剩余约一半。过滤溶液，滤液用乙酸乙酯稀释(40mL)后用饱和食盐水洗(10mL*3)。有机相干燥旋干后，溶质用柱层析精制(流动相为PE：EA＝100：1～5：1)得化合物A34-1(190mg,产率13％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.90(dd,J＝4.2,1.8Hz,1H),8.38(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.92(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.70(d,J＝6.5Hz,1H),7.60–7.53(m,2H),4.21(s,2H),4.07(q,J＝7.1Hz,2H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H).
化合物A34-2的合成
将化合物A34-1(190mg,0.88mmol)溶于8mL甲醇/H
2O(3:1)中，向其中加入水合氢氧化锂(54mg,1.30mmol)。常温反应2h后，TLC显示反应毕。用稀盐酸调节pH至3～4,后，水相用乙酸乙酯萃取(40mL*3)。有机相合并干燥旋干，得化合物A34-2(70mg,产率43％)。
化合物A35
ESI-MS(M+H)
+:607.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.43(t,J＝5.9Hz,1H),8.69(t,J＝5.6Hz,1H),8.42–8.32(m,2H),8.03(t,J＝7.9Hz,2H),7.98–7.88(m,2H),7.56(t,J＝7.3Hz,1H),7.48(t,J＝7.3Hz,1H),7.42(t,J＝9.3Hz,1H),7.29(d,J＝8.1Hz,2H),7.22(d,J＝8.1Hz,2H),5.19(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.49(d,J＝5.7Hz,2H),4.26(d,J＝5.8Hz,2H),3.95(d,J＝27.9Hz,2H),2.96–2.81(m,1H),2.70–2.53(m,2H),2.14–2.07(m,1H).
其中相应的中间体按如下路线制备：
化合物A35-1的合成
将化合物1-四氢萘酮(6.5mL,50mmol)溶于40mL甲醇中，向其中依次加入选择性氟试剂(21.2g,60mmol)和浓硫酸(0.3mL,5.4mmol)。50℃反应过夜后，TLC显示反应毕。加入乙酸乙酯(100mL)稀释，有机相用饱和食盐水洗(20mL*3)后干燥旋干。溶质用柱层析纯化(流动相为PE：EA＝100：1～5：1)得化合物A35-1(6.8g,产率83％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.05(d,J＝7.9Hz,1H),7.53(t,J＝7.5Hz,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝7.7Hz,1H),5.21(dd,J＝12.8,5.1Hz,1H),5.09(dd,J＝12.8,5.1Hz,1H),3.13(dd,J＝9.2,3.9Hz,2H),2.58(ddd,J＝12.8,9.6,4.8Hz,1H),2.35(ddd,J＝9.8,7.5,3.7Hz,1H).
化合物A35-2的合成
将NaH(2.01g,60％,50.0mmol)悬浮于120mL无水四氢呋喃中。冰浴下，向其中滴加化合物乙基磷酰基乙酸二甲酯(6.5g,33mmol)。冰浴反应30min后，向其中加入A35-1(6.8g,41.5mmol)。升温至70℃反应过夜后，TLC显示反应毕。用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应。水相用乙酸乙酯(60mL*3)萃取。有机相合并干燥旋干后，溶质用柱层析纯化(流动相为PE：EA＝100：1～5：1)分离得化合物A35-2(3.4g,产率35％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.23–7.14(m,1H),7.13–7.06(m,3H),4.20–4.10(m,2H),3.53(s,2H),3.00(td,J＝8.3,2.7Hz,2H),2.64–2.55(m,2H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H).
化合物A35-3的合成
将化合物A35-2(3.4g,14.5mmol)溶于120mL甲苯中，向其中加入DDQ(3.9g,17.4mmol)。120℃反应2h后，TLC显示反应毕。过滤反应液，滤液用乙酸乙酯(200mL)稀释。有机相用饱和食盐水洗后干燥旋干。溶质用柱层析纯化(流动相为PE：EA＝100：1～5：1)得A35-3(2.9g,产率88％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.92(d,J＝8.5Hz,1H),7.85(d,J＝8.1Hz,1H),7.79(dd,J＝8.9,5.7Hz,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.45(t,J＝7.5Hz,1H),7.29(t,J＝7.2Hz,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),4.10(s,2H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H).
化合物A35-4的合成
将化合物A35-3(100mg,0.43mmol)溶于4mL甲醇/H
2O(3:1)中，向其中加入水合氢氧化锂(26mg,0.65mmol)。常温反应2h后，TLC显示反应毕。用稀盐酸调节pH至3～4,后，水相用乙酸乙酯萃取(40mL*3)。有机相合并干燥旋干，得化合物A35-4(60mg,产率69％)。
化合物A36
ESI-MS(M+H)
+:607.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.43(t,J＝5.8Hz,1H),8.68(t,J＝5.8Hz,1H),8.41–8.31(m,2H),8.08–7.98(m,2H),7.97–7.80(m,2H),7.59–7.46(m,1H),7.46–7.37(m,2H),7.31–7.25(m,2H),7.24–7.16(m,2H),5.18(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.48(d,J＝5.8Hz,2H),4.26(d,J＝5.8Hz,2H),3.92(s,2H),2.93-2.84(m,1H),2.68–2.53(m,2H),2.13-2.00(m,1H).
其中相应的中间体按如下路线制备：
化合物A36-1的合成
将NaH(1.58g,60％,39.6mmol)悬浮于无水四氢呋喃(100mL)中。冰浴下，向其中滴加化合物乙基磷酰基乙酸二甲酯(8.20g,36.6mmol)。冰浴反应30min后，向其中加入7-氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(5.0g,30.5mmol)。常温反应过夜后，TLC显示反应毕。用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应。水相用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相合并干燥后旋干。溶质用柱层析分离(流动相为PE：EA＝100：1～5：1)得化合物A36-1(4.0g,产率56％)。
化合物A36-2的合成
将化合物A36-1(4.0g,17.1mmol)溶于25mL甲苯中，向其中加入DDQ(4.6g,20.5mmol)。常温反应16h后，TLC显示反应毕。过滤反应液，滤液用乙酸乙酯(100mL)稀释。有机相用饱和食盐水洗(20mL*2)后干燥旋干。溶质用柱层析纯化(流动相为PE：EA＝100：1～5：1)得A36-2(1.61g,产率40％)。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.05(dd,J＝9.0,6.1Hz,1H),7.91(d,J＝7.9Hz,1H),7.69(dd,J＝11.5,2.4Hz,1H),7.47(dt,J＝9.5,7.0Hz,3H),4.15–4.05(m,4H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H).
化合物A36-3的合成
将化合物A36-3(1.6g,6.9mmol)溶于20mL甲醇/H
2O(3:1)中，向其中加入水合氢氧化锂(580mg,13.8mmol)。常温反应2h后，TLC显示反应毕。用稀盐酸调节pH至3～4，将所析出的固体过滤，滤饼干燥后得化合物A36-3(1.0g,产率71％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.46(s,1H),8.04(dd,J＝9.0,6.1Hz,1H),7.90(d,J＝7.8Hz,1H),7.69(dd,J＝11.5,2.3Hz,1H),7.54–7.38(m,3H),4.03(s,2H).
化合物A37
ESI-MS(M+H)
+:589.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.45(t,J＝5.8Hz,1H),8.66(t,J＝5.9Hz,1H),8.42–8.34(m,2H),8.09(dd,J＝12.8,6.1Hz,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.95–7.87(m,1H),7.85–7.76(m,1H),7.56–7.47(m,2H),7.46–7.39(m,2H),7.29–7.23(m,1H),7.22(s,2H),7.13(d,J＝7.4Hz,1H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.48(d,J＝5.7Hz,2H),4.28(d,J＝5.9Hz,2H),3.95(s,2H),2.95–2.85(m,1H),2.66–2.52(m,2H),2.12–2.07(m,1H).
化合物A38
ESI-MS(M+H)
+:629.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.46(t,J＝5.9Hz,1H),8.78(t,J＝5.9Hz,1H),8.54(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),8.44(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.41(s,1H),8.38(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),8.20(d,J＝7.7Hz,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.53–7.45(m,1H),7.35–7.16(m,6H),5.20(dd,J＝12.5,5.0Hz,1H),5.16(s,2H),4.51(d,J＝5.7Hz,2H),4.31(d,J＝5.9Hz,2H),2.94–2.85(m,1H),2.67–2.52(m,2H),2.13–2.03(m,1H).
化合物A39
ESI-MS(M+H)
+:589.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.18(s,1H),10.56(s,1H),8.49(s,1H),8.43(d,J＝7.8Hz,1H),8.19(t,J＝5.6Hz,1H),8.09(d,J＝7.8Hz,1H),8.04(d,J＝7.3Hz,1H),7.95–7.89(m,1H),7.81(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.57–7.47(m,2H),7.47–7.36(m,2H),7.18(d,J＝8.5Hz,2H),5.22(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),3.88(s,2H),3.33–3.28(m,2H),2.97–2.86(m,1H),2.66(dd,J＝15.5,8.4Hz,2H),2.65–2.53(m,2H),2.15–2.07(m,1H).
化合物A40
ESI-MS(M+H)
+:603.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.43(t,J＝5.9Hz,1H),8.43–8.35(m,2H),8.17(t,J＝5.6Hz,1H),8.08–8.01(m,2H),7.92–7.86(m,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.53–7.45(m,2H),7.44–7.36(m,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),7.12(d,J＝8.1Hz,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.49(d,J＝5.8Hz,2H),3.86(s,2H),3.30–3.23(m,2H),2.94-2.85(m,1H),2.69(t,J＝7.1Hz,2H),2.64-2.52(m,2H),2.14–2.04(m,1H).
化合物A41
ESI-MS(M+H)
+:643.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.43(t,J＝5.6Hz,1H),8.53(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),8.44–8.36(m,3H),8.30(d,J＝5.4Hz,1H),8.19(d,J＝7.8Hz,1H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.52–7.42(m,2H),7.29–7.20(m,4H),7.18(d,J＝8.1Hz,2H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),5.06(s,2H),4.50(d,J＝5.9Hz,2H),3.28–3.24(m,2H),2.96–2.83(m,1H),2.71(t,J＝7.4Hz,2H),2.67–2.54(m,2H),2.13–2.04(m,1H).
化合物A42
ESI-MS(M+H)
+:603.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),8.97(t,J＝5.4Hz,1H),8.60(t,J＝6.0Hz,1H),8.32-8.29(m,2H),8.13–8.06(m,1H),8.03(d,J＝7.7Hz,1H),7.94-7.89(m,1H),7.84–7.77(m,1H),7.54–7.48(m,2H),7.46–7.41(m,2H),7.22–7.12(m,4H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.25(d,J＝5.9Hz,2H),3.96(s,2H),3.51(dd,J＝13.0,7.0Hz,2H),2.96–2.82(m,3H),2.69–2.53(m,2H),2.13–2.03(m,1H).
化合物A43
ESI-MS(M+H)
+:643.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),8.99(t,J＝5.0Hz,1H),8.72(t,J＝6.2Hz,1H),8.54(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),8.44(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.33-8.30(m,2H),8.21(d,J＝7.8Hz,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.49(t,J＝7.7Hz,1H),7.30–7.23(m,2H),7.23-7.17(m,4H),5.22–5.17(m,1H),5.16(s,2H),4.27(d,J＝5.8Hz,2H),3.54-3.49(m,2H),2.95-2.84(m,3H),2.68–2.53(m,2H),2.13–2.03(m,1H).
化合物A44
ESI-MS(M+H)
+:575.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),10.32(s,1H),9.40(t,J＝5.8Hz,1H),8.40–8.33(m,2H),8.12(d,J＝8.1Hz,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.93(d,J＝7.4Hz,1H),7.87–7.82(m,1H),7.60–7.45(m,6H),7.28(d,J＝8.5Hz,2H),5.19(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.46(d,J＝5.8Hz,2H),4.13(s,2H),2.93–2.82(m,1H),2.69–2.53(m,2H),2.12-2.03(m,1H).
化合物A71
ESI-MS(M+H)
+:603.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.49-9.42(m,1H),8.42–8.34(m,2H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.98–7.86(m,2H),7.81(t,J＝7.4Hz,1H),7.56–7.29(m,6H),7.26-7.21(m,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.75–4.47(m,4H),4.20(d,J＝16.8Hz,2H),3.08–2.82(m,4H),2.68–2.51(m,2H),2.14–2.06(m,1H).
其中相应的中间体按如下路线制备：
化合物A71-1的合成
将化合物4-(溴甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(635mg,2.11mmol)溶于甲醇(10mL)中，滴加甲胺醇溶液(0.5ml,4.25mmol)和DIPEA(544mg,4.22mmol)。室温搅拌反应1h后，TLC监测反应完全。拉干溶剂，加水后二氯甲烷(40ml*3)萃取后合并有机相。拉干溶剂，经制备板(DCM:MeOH＝10:1)分离得产物(400mg,产率76％)。
化合物A72
ESI-MS(M+H)
+:643.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.51-9.42(m,1H),8.57–8.49(m,1H),8.47–8.33(m,3H),8.20(t,J＝6.9Hz,1H),8.06-8.03(m,1H),7.63–7.19(m,8H),5.46(d,J＝10.8Hz,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.86–4.46(m,4H),3.21–2.77(m,4H),2.67–2.52(m,2H),2.14–2.06(m,1H).
化合物A197
ESI-MS(M+H)
+:621.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),8.62(t,J＝5.6Hz,1H),8.58–8.51(m,1H),8.43(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),8.24-8.19(m,2H),8.05(s,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(d,J＝7.9Hz,1H),7.57–7.45(m,2H),7.32–7.20(m,2H),5.19–5.04(m,3H),4.46(dd,J＝50.4,17.6Hz,2H),3.14(t,J＝6.1Hz,2H),2.99–2.82(m,3H),2.65–2.56(m,1H),2.46–2.33(m,1H),2.09–1.93(m,1H),1.79-1.72(m,4H),1.58-1.33(m,2H),1.01–0.79(m,4H).
化合物A208
ESI-MS(M+H)
+:699.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),9.31(t,J＝5.9Hz,1H),8.78(t,J＝5.9Hz,1H),8.55(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.45(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.21(d,J＝7.7Hz,1H),8.09(s,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.52-7.44(m,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.33–7.19(m,3H),5.18(s,2H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.58–4.37(m,4H),4.33(d,J＝5.8Hz,2H),2.98–2.83(m,1H),2.71–2.55(m,1H),2.47–2.34(m,1H),2.06–1.93(m,1H).
化合物A210
ESI-MS(M+H)
+:640.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),9.38(t,J＝5.6Hz,1H),8.82(t,J＝6.0Hz,1H),8.55(d,J＝7.7Hz,1H),8.48(d,J＝3.5Hz,1H),8.21(d,J＝7.7Hz,1H),8.10(s,1H),8.03(d,J＝8.1Hz,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.62-7.52(m,2H),7.54–7.44(m,2H),7.35–7.23(m,2H),5.24–5.07(m,3H),4.64(d,J＝5.5Hz,2H),4.47(dd,J＝51.9,17.5Hz,2H),4.33(d,J＝5.8Hz,2H),2.98-2.85(m,1H),2.70-2.58(m,1H),2.42-2.36(m,1H),2.06–2.00(m,1H).
其中中间体按如下路线制备：
化合物A210-1的合成
将2-氟-5-甲酰基苯腈(10g,67.1mmol)，对甲基苯磺酸(6.4g,33.5mmol)和乙二醇(41.6g,670.1mmol)溶于150mL甲苯中。140℃分水反应3h后，TLC显示反应完毕。旋干溶剂后，向其中加入60mL水。水相用乙酸乙酯萃取(80mL*3)。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干。经柱层析分离纯化(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得化合物A210-1(12.0g,产率93％)。
化合物A210-2的合成
将A210-1(12.0g,62.1mmol)，丙二酸二乙酯(10.9g,68.3mmol)和碳酸铯(40.5g,124.2mmol)溶于90mLDMF中。80℃分水反应3h后，TLC显示反应完毕。冷却至室温，加乙酸乙酯稀释(400mL)，有机相用饱和食盐水(50mL*3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干。经柱层析分离纯化(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得化合物A210-2(13.0g,产率63％)。
化合物A210-3的合成
将A210-2(13.0g,39.0mmol)溶于DMSO/H
2O(90/15mL)中。120℃反应过夜后，TLC显示反应完毕。冷却至室温，加乙酸乙酯稀释(400mL)，有机相用饱和食盐水(50mL*3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干。经柱层析分离纯化(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得化合物A210-3(5.6g,产率55％)。化合物A210-4的合成
将A210-3(5.6g,21.4mmol)和1N盐酸(60mL)溶于60mL THF中。70℃反应1.5h后，TLC显示反应完毕。冷却至室温，加饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8后，水相用乙酸乙酯(80mL*3)萃取。有机相合并，后用饱和食盐水洗涤(20mL*3)并用无水硫酸钠干燥，旋干。经柱层析分离纯化(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得化合物A210-4(5.0g,产率99％)。
化合物A210-5的合成
将A210-4(5.0g,23.0mmol)溶于25mL甲醇中。冰浴下向其中分批加入硼氢化钠(1.3g,34.5mmol)。常温反应1h后，TLC显示反应完毕。加冰水(20mL)淬灭反应。水相用乙酸乙酯(20ml*3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干。经柱层析分离纯化(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得化合物A210-5(4.0g,产率80％)。
化合物A210-6的合成
将A210-5(500mg,2.3mmol)溶于甲苯/THF(15mL/6mL)中，向其中加入DPPA(1.26g,4.60mmol) 和DBU(700mg,4.60mmol)。60℃反应过夜后，TLC显示反应完毕。冷却至室温，加水(50mL)稀释，水相用乙酸乙酯萃取(30mL*3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干得化合物A210-6(600mg,粗品)。化合物A210-7的合成
取化合物A210-6(600mg,粗品，2.3mmol)溶于THF/H
2O(15/3mL)中，向其中加入三苯基膦(660mg,2.5mmol)。50℃反应2h后，TLC显示反应完毕。冷却至室温，加入2N HCl调节pH至4后，水相用乙酸乙酯萃取(10mL)。水相再用饱和碳酸钠溶液调节pH至8后，用二氯甲烷/甲醇(10:1，60ml*3)萃取。合并二氯甲烷相并用无水硫酸钠干燥，旋干得A207-7(500mg,粗品)。
化合物A210-8的合成
化合物A207-7(500mg,2.3mmol)和2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚)乙酸(620mg,2.7mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中，加入HATU(1.3g,3.4mmol)和三乙胺(930mg，9.2mmol)。室温反应2h后，TLC监测反应完毕。加水(20ml)，水相用二氯甲烷萃取(20mL*3)，合并有机相并用饱和食盐水(25ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，旋干。经柱层析分离纯化(流动相为二氯甲烷:甲醇＝10:1)后，得化合物A210-8(600mg，产率61％)。
化合物A210-9的合成
将化合物A210-8(600mg,1.4mmol)溶于27mL甲醇/H
2O(2:1)中，向其中加入水合氢氧化锂(120mg,2.8mmol)。常温反应2h后，TLC显示反应完毕。用稀盐酸调节pH至3～4,后，将所析出的固体抽滤，干燥得化合物A210-9(500mg,产率89％)。
化合物A210-10的合成
将A210-9(200mg,0.50mmol)溶于甲苯/THF(14/3mL)中，向其中加入三乙胺(100mg,1.0mmol)和DPPA(210mg,0.8mmol)。80℃反应4h后，TLC显示反应完毕。冷却至室温，向其中加入2N盐酸(2mL)淬灭反应后加水(50mL)稀释。水相用乙酸乙酯萃取(30mL*3)，后合有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干。经柱层析分离纯化(流动相为二氯甲烷:甲醇＝10:1)得化合物A210-10(100mg,产率40％)。
化合物A214
ESI-MS(M+H)
+:642.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),9.24(t,J＝5.8Hz,1H),9.15(s,1H),8.54(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),8.45(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),8.40(d,J＝2.2Hz,1H),8.20(d,J＝7.8Hz,1H),8.10(s,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(d,J＝7.9Hz,1H),7.64–7.44(m,3H),7.33–7.16(m,3H),5.21–5.12(m,3H),4.59–4.35(m,4H),2.99–2.82(m,1H),2.66–2.55(m,1H),2.46–2.34(m,1H),2.08–1.99(m,1H),1.30–1.20(m,4H).
其中中间体按如下路线制备：
化合物A214-1的合成
将2-氯-5-吡啶乙腈(88.5g,580.0mmol)和1,2-溴乙烷(16.6g,881.6mmol)溶于350mL甲苯中，冰浴下向其中加入50％氢氧化钠水溶液(350mL)和TBAB(39.3g,121.8mmol)。常温反应3h后，TLC显 示反应完毕。水相用乙酸乙酯萃取(200mL*3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干。经柱层析分离纯化(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝4:1)得化合物A214-1(72.2g,产率70％)。
化合物A214-2的合成
将A214-1(72.2g,404.2mmol)溶于620mL乙醇中，冰浴下向其中加入25％氢氧化钠水溶液(320mL)。100℃反应4h后，TLC显示反应完毕。冷却至室温，向其中加入6N盐酸调节pH至4。水相用二氯甲烷萃取(300mL*3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干得化合物A214-2(73.6g,产率92％)。
化合物A214-3的合成
将A214-2(22.6g,114.4mmol)溶于甲苯(225mL)中，向其中加入三乙胺(11.57g,114.4mmol)和DPPA(31.5g,114.4mmol)。100℃反应1h后，向其中加入12N盐酸(38mL)后继续反应1h。冷却至室温，加冰水(50mL)淬灭反应。再向其中加入碳酸氢钠固体调节pH至8后，加入(Boc)
2O(37.42g，171.54mmol)。常温反应过夜后，向其中加入400mL水。水相用乙酸乙酯萃取(200mL*2)。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干。经柱层析分离纯化(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝4:1)得化合物A214-3(20.5g,产率69％)。
化合物A214-4的合成
将A214-3(20.5g,76.3mmol)溶于310mLNMP中，依次加入氰化锌(5.37g,45.8mmol)DPPF(5.46g,15.3mmol)和Pd
2(dba)
3(6.99g,7.63mmol)。氮气保护下，110℃反应过夜后，TLC显示反应完毕。冷却至室温，反应液过滤，滤液加入300mL水稀释。水相用乙酸乙酯萃取(500mL*2)。合并有机相后用饱和食盐水洗涤，(250mL*2)无水硫酸钠干燥，旋干。加入40mL甲基叔丁基醚常温打浆后得化合物A214-4(10.5g,产率53％)。
化合物A214-5的合成
将A214-4(10.5g,40.5mmol)溶于50mL乙酸乙酯中，向其中加入HCl/EtOAc(4M,160mL)。室温反应半小时后，TLC显示反应完毕。旋干溶剂，得化合物A214-5(10.3g,粗品)。
化合物A214-6的合成
将A214-5(6.95g,38.6mmol)和三乙胺(11.71g,115.7mmol)溶于70mL二氯甲烷中，冰浴下向其中滴加三氟乙酸酐(16.2g,77.1mmol)。常温反应1h后，TLC显示反应完毕。加入50mL冰水淬灭反应。水相用二氯甲烷萃取(50mL*2)后，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干。经柱层析分离纯化(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得化合物A214-6(9.1g,产率92％)。
化合物A214-7的合成
将A214-6(9.1g,35.7mmol)溶于DMF/THF(50mL/50mL)中，加入(Boc)
2O(19.5g,89.2mmol)和兰尼镍(9.0g)。氢气氛围下，常温反应过夜，TLC显示反应完毕。反应液过滤，滤液旋干。经柱层析分离纯化(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得化合物A214-7(9.0g,产率70％)。
化合物A214-8的合成
将A214-7(9.0g,25.0mmol)溶于甲醇/水(36mL/36mL)中，冰浴下向其中加入氢氧化钠(6.81g,170.3mmol)。50℃反应过夜，TLC显示反应完毕。反应液用二氯甲烷/甲醇(10:1，50ml*3)萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干。经柱层析分离纯化(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得化合物A214-8(5.85g,产率88％)。
化合物A220
ESI-MS(M+H)
+:611.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),9.21(t,J＝5.7Hz,1H),8.41(d,J＝5.0Hz,1H),8.20–7.92(m,5H),7.88(t,J＝6.3Hz,1H),7.81(d,J＝7.9Hz,1H),7.65-7.40(m,3H),7.30(s,4H),6.84(d,J＝5.0Hz,1H),5.14(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.61–4.33(m,6H),3.01–2.85(m,1H),2.69-2.53(m,1H),2.46–2.29(m,1H),2.06–1.96(m,1H).
中间体按如下路线制备：
化合物A220-1的合成
将2,4-二氯嘧啶(1.49g,10.0mmol)，2-萘硼酸(1.72g,10.0mmol)和碳酸钾(1.38g,10.0mmol)溶于DME/水(18mL/3mL)中，向其中加入Pd(PPh
3)
4(1.15g,0.10mmol)。氮气置换三次后，在90℃下反应4h，TLC显示反应完毕。冷却至室温，将反应液过滤，滤液用乙酸乙酯(20mL)稀释，有机相用饱和食盐水洗涤(10ml*3)，无水硫酸钠干燥，旋干。经柱层析分离纯化(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝10:1～7:1)得化合物A12-3(2.27g，产率94％)。
化合物A220-2的合成
将A220-1(120mg,0.5mmol)和1-(N-Boc-氨基甲基)-4-(氨基甲基)苯(236mg,1.0mmol)溶于10mL DMF中，向混合物中加入DIPEA(194mg,1.5mmol)。90℃反应过夜，TLC显示反应完毕。冷却至室温，加入水(100mL)稀释。水相用乙酸乙酯萃取(50mL*3)后用饱和食盐水洗涤(20mL*2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干。经柱层析分离纯化(流动相为二氯甲烷：甲醇＝50：1)得A220-2(180mg,产率82％)。
化合物A221
ESI-MS(M+H)
+:585.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),9.23(t,J＝5.9Hz,1H),8.67(s,1H),8.48-8.46(m,1H),8.08(s,1H),8.03–7.91(m,3H),7.81(d,J＝7.9Hz,1H),7.75(d,J＝7.1Hz,1H),7.62–7.50(m,3H),7.39(q,J＝8.3Hz,4H),5.70(s,2H),5.13(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.57–4.33(m,4H),2.98-2.84(m,1H),2.69–2.53(m,1H),2.47–2.28(m,1H),2.07-1.95(m,1H).
中间体按如下路线制备：
化合物A221-1的合成
将4-(溴甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(300mg,1mmol)溶于5ml乙腈中，加入TMSN
3(172mg,1.5mmol)和TBAF(1.5ml,1.5mmol)。50℃反应2h后，TLC显示反应完毕。冷却至室温，向反应液加水(20mL)稀释。水相用乙酸乙酯(30ml*3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干。经柱层析分离纯化(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得化合物A221-1(200mg,产率89％)。
化合物A221-2的合成
取A221-1(200mg,0.79mmol)溶于5mL二氧六环中，加入1-乙炔萘(200mg,0.79mmol)和三乙胺(160mg,1.58mmol)。室温下反应过夜，TLC显示反应完毕。向反应液加水(20mL)稀释。水相用乙酸乙酯(30ml*3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干。经柱层析分离纯化(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得化合物A221-2(60mg,产率18％)。
实施例2：
化合物A53的合成
化合物A53-1的合成
化合物A1-5(100mg,0.33mmol)和化合物1-(N-Boc-氨基甲基)-4-(氨基甲基)苯(85mg,0.36mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入HATU(188mg,0.49mmol)和三乙胺(67mg,0.66mmol)。室温反应2h后，TLC监测原料反应完全。加水(20ml)稀释，用二氯甲烷萃取(20mL*3)，合并有机相，用饱和食盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。经制备板纯化(展开剂DCM:MeOH＝15:1)得化合物A53-1(100mg，产率58％)。ESI-MS(M+H)
+:521.2。
化合物A53-2的合成
化合物A53-1(100mg,0.19mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，在搅拌下加入三氟乙酸(1.5mL)。室温反应2h后，TLC监测原料反应完全。拉干溶剂，得到粗品油状化合物A53-2(180mg,粗品)，直接用于下一步反应。ESI-MS(M+H)
+:421.2。
化合物A53的合成
化合物A53-2(180mg,0.19mmol)和苯乙酸(25mg,0.18mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入HATU(84mg,0.22mmol)和三乙胺(56uL，0.4mmol)。室温反应2h后，TLC监测原料反应完全后。加水(20ml)，用二氯甲烷萃取(20mL*3)，合并有机相用饱和食盐水(25ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。经制备板纯化(展开剂DCM:MeOH＝10:1)后，再用中压制备色谱法纯化得到化合物A53(30mg，产率55％)。ESI-MS(M+H)
+:539.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.42(t,J＝5.8Hz,1H),8.52(t,J＝5.8Hz,1H),8.41–8.29(m,2H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.33–7.24(m,6H),7.24–7.14(m,3H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.48(d,J＝5.7Hz,2H),4.24(d,J＝5.8Hz,2H),3.45(s,2H),2.96–2.85(m,1H),2.67–2.51(m,2H),2.13–2.06(m,1H).
化合物A26，A54-A70，A103-A104，A107-A108，A111-A112，A115-A118，A121-A122，A124-A125，A128-A129，A131-A138，A141-A142，A145-A146，A149-A150，A152-A155，A157-A164，A200，A202，A203，，A207，A209，A212，A213，A215-A217，A222，A223，A229，A236合成方法同A53。
化合物A26
ESI-MS(M+H)
+:527.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),8.85(t,J＝5.6Hz,1H),8.38–8.25(m,2H),8.02(d,J＝7.8Hz,1H),6.80(t,J＝5.7Hz,1H),5.19(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),3.14(t,J＝6.2Hz,2H),2.98–2.83(m,1H),2.76(t,J＝6.2Hz,2H),2.65–2.52(m,2H),2.14–2.04(m,1H),1.73(dd,J＝28.6,12.1Hz,4H),1.57-1.45(m,1H),1.36(s,9H),1.33-1.25(m,1H),0.97–0.76(m,4H).
化合物A54
ESI-MS(M+H)
+:569.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.43(t,J＝5.8Hz,1H),8.39–8.34(m,2H),8.28(t,J＝5.9Hz,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,2H),7.23–7.14(m,4H),6.94(d,J＝8.1Hz,1H),6.86(t,J＝7.4Hz,1H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.49(d,J＝5.8Hz,2H),4.25(d,J＝5.9Hz,2H),3.74(s,3H),3.44(s,2H),2.95–2.85(m,1H),2.67–2.52(m,2H),2.13–2.05(m,1H).
化合物A55
ESI-MS(M+H)
+:569.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.42(t,J＝5.8Hz,1H),8.50(t,J＝5.8Hz,1H),8.38–8.34(m,2H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),7.24–7.13(m,3H),6.84–6.76(m,3H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.48(d,J＝5.8Hz,2H),4.24(d,J＝5.8Hz,2H),3.71(s,3H),3.42(s,2H),2.94–2.85(m,1H),2.66–2.51(m,2H),2.13–2.07(m,1H).
化合物A56
ESI-MS(M+H)
+:599.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.43(t,J＝5.9Hz,1H),8.44–8.32(m,3H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,2H),7.26–7.19(m,2H),7.01–6.89(m,2H),6.80(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.49(d,J＝5.8Hz,2H),4.25(d,J＝5.9Hz,2H),3.77(s,3H),3.66(s,3H),3.46(s,2H),2.94-2.85(m,1H),2.68–2.53(m,2H),2.16–2.02(m,1H).
化合物A57
ESI-MS(M+H)
+:573.1。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.43(t,J＝5.8Hz,1H),8.52(t,J＝5.8Hz,1H),8.39-8.34(m,2H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.43–7.39(m,1H),7.37-7.35(m,1H),7.32–7.20(m,6H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.49(d,J＝5.7Hz,2H),4.27(d,J＝5.8Hz,2H),3.64(s,2H),2.94-2.85(m,1H),2.69–2.52(m,2H),2.14–2.05(m,1H).
化合物A58
ESI-MS(M+H)
+:573.1。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.43(t,J＝5.9Hz,1H),8.56(t,J＝5.8Hz,1H),8.41–8.31(m,2H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.35-7.27(m,5H),7.24-7.10(m,3H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.49(d,J＝5.8Hz,2H),4.24(d,J＝5.8Hz,2H),3.48(s,2H),2.96–2.84(m,1H),2.66-2.52(m,2H),2.13–2.04(m,1H).
化合物A59
ESI-MS(M+H)
+:573.1。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.42(t,J＝5.9Hz,1H),8.54(t,J＝5.7Hz,1H),8.41–8.31(m,2H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.37–7.32(m,2H),7.31–7.24(m,4H),7.19(d,J＝8.1Hz,2H),5.19(dd,J ＝12.8,5.4Hz,1H),4.48(d,J＝5.8Hz,2H),4.23(d,J＝5.8Hz,2H),3.46(s,2H),2.95–2.84(m,1H),2.67-2.52(m,2H),2.14–2.05(m,1H).
化合物A60
ESI-MS(M+H)
+:607.1。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.43(t,J＝5.8Hz,1H),8.56(t,J＝5.8Hz,1H),8.42–8.33(m,2H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.53(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.36–7.18(m,6H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.47(d,J＝5.6Hz,2H),4.27(d,J＝5.8Hz,2H),3.71(s,2H),2.97–2.82(m,1H),2.68-2.53(m,2H),2.13–2.03(m,1H).
化合物A61
ESI-MS(M+H)
+:621.1。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.43(t,J＝5.8Hz,1H),8.43–8.31(m,3H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.47(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),7.33–7.21(m,4H),7.12(d,J＝8.1Hz,2H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.48(d,J＝5.8Hz,2H),4.22(d,J＝5.8Hz,2H),3.00(t,J＝7.6Hz,2H),2.94-2.85(m,1H),2.65–2.52(m,2H),2.49–2.44(m,2H),2.12–2.06(m,1H).
化合物A62
ESI-MS(M+H)
+:587.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.43(t,J＝5.8Hz,1H),8.42–8.30(m,3H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.42-7.37(m,1H),7.32–7.20(m,5H),7.14(d,J＝8.1Hz,2H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.48(d,J＝5.6Hz,2H),4.22(d,J＝5.8Hz,2H),2.96-2.84(m,3H),2.69-2.53(m,2H),2.47–2.42(m,2H),2.12–2.04(m,1H).
化合物A63
ESI-MS(M+H)
+:583.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.43(t,J＝5.9Hz,1H),8.42–8.32(m,2H),8.27(t,J＝5.9Hz,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,2H),7.20–7.08(m,4H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),6.83(t,J＝7.1Hz,1H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.48(d,J＝5.7Hz,2H),4.21(d,J＝5.6Hz,2H),3.77(s,3H),2.94-2.85(m,1H),2.83–2.76(m,2H),2.66–2.52(m,2H),2.41–2.34(m,2H),2.13–2.06(m,1H).
化合物A64
ESI-MS(M+H)
+:557.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.43(t,J＝5.9Hz,1H),8.55(t,J＝5.8Hz,1H),8.43–8.30(m,2H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.37–7.25(m,4H),7.24–7.19(m,2H),7.16-7.10(m,2H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.49(d,J＝5.8Hz,2H),4.26(d,J＝5.9Hz,2H),3.53(s,2H),2.96–2.83(m,1H),2.66-2.52(m,2H),2.13–2.07(m,1H).
化合物A65
ESI-MS(M+H)
+:617.1。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.43(t,J＝5.8Hz,1H),8.52(t,J＝5.8Hz,1H),8.39-8.35(m,2H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.43–7.33(m,2H),7.33–7.21(m,6H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.49(d,J＝5.7Hz,2H),4.27(d,J＝5.8Hz,2H),3.64(s,2H),2.96-2.85(m,1H),2.69–2.52(m,2H),2.13–2.03(m,1H).
化合物A66
ESI-MS(M+H)
+:564.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.43(t,J＝5.8Hz,1H),8.66(t,J＝5.8Hz,1H),8.38-8.34(m,2H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.84–7.74(m,1H),7.64(td,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.52–7.40(m,2H),7.29(d,J＝8.1Hz,2H),7.24(d,J＝8.1Hz,2H),5.18(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.49(d,J＝5.7Hz,2H),4.27(d,J＝5.8Hz,2H),3.74(s,2H),2.95-2.82(m,1H),2.69–2.52(m,2H),2.15–2.04(m,1H).
化合物A67
ESI-MS(M+H)
+:607.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.43(t,J＝5.9Hz,1H),8.53(t,J＝5.9Hz,1H),8.44–8.30(m,2H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(t,J＝7.5Hz,1H),7.45(t,J＝8.4Hz,2H),7.30(d,J＝8.1Hz,2H),7.22(d,J＝8.1Hz,2H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.49(d,J＝5.8Hz,2H),4.26(d,J＝5.8Hz,2H),3.71(s,2H),2.94-2.83(m,1H),2.67–2.51(m,2H),2.13–2.07(m,1H).
化合物A68
ESI-MS(M+H)
+:553.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.43(t,J＝5.8Hz,1H),8.44(t,J＝5.8Hz,1H),8.40–8.30(m,2H),8.03(d,J＝7.7Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),7.24–7.15(m,3H),7.15–7.05(m,3H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.48(d,J＝5.7Hz,2H),4.24(d,J＝5.8Hz,2H),3.48(s,2H),2.97–2.82(m,1H),2.69-2.53(m,2H),2.24(s,3H),2.15–2.04(m,1H).
化合物A69
ESI-MS(M+H)
+:567.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.42(t,J＝5.8Hz,1H),8.39-8.34(m,2H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.88(t,J＝6.0Hz,1H),7.35–7.28(m,4H),7.27–7.16(m,3H),7.09(d,J＝8.0Hz,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.48(d,J＝5.7Hz,2H),4.21(d,J＝5.9Hz,2H),2.95-2.85(m,1H),2.67–2.52(m,2H),2.14–2.07(m,1H),1.47(s,6H).
化合物A70
ESI-MS(M+H)
+:643.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.40(t,J＝5.8Hz,1H),8.40–8.30(m,2H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.63(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.45(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.39-7.35(m,1H),7.27-7.23(m,4H),7.16(d,J＝8.1Hz,2H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.47(d,J＝5.7Hz,2H),4.17(d,J＝6.0Hz,2H),2.94-2.84(m,1H),2.66–2.52(m,2H),2.14–2.02(m,1H),1.54-1.47(m,2H),1.02-0.95(m,2H).
化合物A103
ESI-MS(M+H)
+:607.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.40(t,J＝5.7Hz,1H),8.66(t,J＝5.9Hz,1H),8.42–8.31(m,2H),8.13–8.06(m,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.96–7.87(m,1H),7.85–7.78(m,1H),7.56–7.47(m,2H),7.44(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),7.03(t,J＝8.0Hz,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.51(d,J＝5.5Hz,2H),4.28(d,J＝5.9Hz,2H),3.97(s,2H),2.95-2.85(m,1H),2.67-2.53(m,2H),2.15–2.02(m,1H).
其中相应的中间体按如下路线制备：
化合物A103-1的合成
将4-氰基-2-氟苯酸(5.0g,30.3mmol)溶于MeOH(100ml)中，向其中加入(Boc)
2O(9.9g,45.5mmol)，Pd(OH)
2(1.5g,5％in carbon)。氢气氛围下，室温搅拌3小时后，TLC显示反应毕。反应液过滤后，滤饼用甲醇淋洗。滤液旋干，溶质用柱层析分离(流动相为MeOH:DCM＝1:9)得化合物A103-1(2.98g,产率37％)。
化合物A103-2的合成
将A103-1(2.0g,11.8mmol)溶于20mL无水四氢呋喃中，冰浴下向其中滴加硼烷/THF溶液(35.5mL,1M,35.5mmol)。0℃反应1h后，TLC显示反应毕。加入冰水淬灭(20mL)反应。水相用乙酸乙酯萃取(20mL*3)后有机相合并干燥旋干。溶质用柱层析分离(流动相为MeOH:DCM＝1:20)得化合物A103-2(1.10g,产率36％)。
化合物A103-3的合成
将A103-2(1.10g,4.31mmol)溶于20mL甲苯中，向其中加入DPPA(1.86g,6.77mmol)和DBU(1.04g,6.85mmol)。60℃反应2h后，TLC显示反应毕。冷至室温，向其中加入乙酸乙酯(30mL)稀释。有机相用0.5M盐酸洗(10mL)后，干燥旋干。溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得化合物A103-3(620mg,产率51％)。
化合物A103-4的合成
将A103-3(570mg,2.03mmol)溶于18mLTHF/H
2O(8:1)中，向其中加入三苯基膦(680mg,2.23mmol)。60℃反应2h后，TLC显示反应毕。冷至室温，向其中加入乙酸乙酯(50mL)稀释。有机相用饱和食盐水洗(10mL)后，干燥旋干。溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得化合物A103-4(360mg,产率70％)。
化合物A103-5的合成
将A1-5(430mg,1.42mmol)溶于5mLDMF中，向其中加入HATU(650mg,1.70mmol)。常温反应30min后，向其中加入A103-4(360mg,1.42mmol)和DIPEA(275mg,2.13mmol)。常温反应1h后，TLC显示反应毕。向其中加入乙酸乙酯(30mL)稀释。有机相用饱和食盐水洗(10mL*3)后干燥旋干。溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得化合物A103-5(490mg,产率64％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.40(t,J＝5.2Hz,1H),8.43–8.30(m,2H),8.03(d,J＝7.7Hz,1H),7.40(d,J＝18.8Hz,1H),7.35(t,J＝8.1Hz,1H),7.09–6.98(m,2H),5.18(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.52(d,J＝5.4Hz,2H),4.12(d,J＝5.6Hz,2H),2.89(t,J＝12.9Hz,1H),2.68–2.53(m,2H),2.14–2.05(m,1H),1.38(s,9H).
化合物A104
ESI-MS(M+H)
+:647.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.41(t,J＝5.6Hz,1H),8.78(t,J＝6.0Hz,1H),8.54(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.45(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.42–8.33(m,2H),8.21(d,J＝7.7Hz,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.53–7.45(m,1H),7.36(t,J＝7.9Hz,1H),7.31–7.22(m,2H),7.11(dd,J＝13.8,9.6Hz,2H),5.28–5.08(m,3H),4.53(d,J＝5.5Hz,2H),4.30(d,J＝5.9Hz,2H),2.95-2.83(m,1H),2.64-2.52(m,2H),2.15–2.04(m,1H).
化合物A107
ESI-MS(M+H)
+:607.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.45(t,J＝5.9Hz,1H),8.63(t,J＝5.8Hz,1H),8.44–8.32(m,2H),8.12–8.03(m,2H),7.93-7.88(m,1H),7.84–7.77(m,1H),7.54–7.40(m,4H),7.24(t,J＝7.9Hz,1H),7.12(dd,J＝13.2,9.5Hz,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.49(d,J＝5.7Hz,2H),4.29(d,J＝5.7Hz,2H),3.95(s,2H),2.96-2.84(m,1H),2.68–2.52(m,2H),2.13–2.06(m,1H).
其中相应的中间体按如下路线制备：
化合物A107-1的合成
将化合物A103-4(1.30g,5.12mmol)溶于25mL四氢呋喃中，向其中加入氢氧化钠水溶液(2M,5.2mL)。冰浴下向其中滴加Cbz-Cl(960mg,5.63mmol)。常温反应3h后，TLC显示反应毕。加水(20mL)稀释，水相用乙酸乙酯萃取(10mL*3)后合并干燥旋干，得化合物A107-1(1.30g,产率65％)。
化合物A107-2的合成
将化合物A107-1(1.30g,3.35mmol)溶于10mL二氯甲烷中，向其中加入5mL三氟乙酸。常温反应1h后，TCL显示反应毕。溶剂旋干，得化合物A107-2(1.5g,粗品)。
化合物A107-3的合成
将化合物A107-2(1.90g,粗品,3.35mmol)，化合物A1-5(1.13g,3.74mmol)，DIPEA(2.42g,18.7mmol)溶于20mLDMF中，向其中加入HATU(1.43g,3.75mmol)。常温反应1h后，TLC显示反应毕。向其中加入乙酸乙酯(100mL)稀释。有机相用饱和食盐水洗(20mL*3)后干燥旋干。溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得化合物A107-3(1.22g,产率68％)。
化合物A107-4的合成
将A107-3(1.20g,2.11mmol)溶于20mL甲醇中，向其中加入(Boc)
2O(690mg,3.15mmol)和Pd/C(200mg)。氢气氛围下，常温反应2h后，TLC显示反应毕。将反应液过滤，滤液旋干。溶质用柱层析分离(流动相为MeOH:DCM＝1:10)得化合物A107-4(500mg,产率48％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),9.46(t,J＝5.7Hz,1H),8.42–8.31(m,2H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(s,1H),7.25(t,J＝7.7Hz,1H),7.13(t,J＝10.0Hz,2H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.50(d,J＝5.6Hz,2H),4.13(d,J＝6.0Hz,2H),2.96–2.83(m,1H),2.68–2.52(m,2H),2.12–2.04(m,1H),1.38(s,9H).
化合物A108
ESI-MS(M+H)
+:647.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.46(t,J＝5.9Hz,1H),8.75(t,J＝5.8Hz,1H),8.54(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.44(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.42–8.33(m,2H),8.20(d,J＝7.7Hz,1H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.51–7.44(m,1H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),7.30–7.22(m,2H),7.18-7.13(m, 2H),5.23–5.10(m,3H),4.51(d,J＝5.8Hz,2H),4.31(d,J＝5.7Hz,2H),2.95-2.85(m,1H),2.69-2.53(m,2H),2.14–2.07(m,1H).
化合物A111
ESI-MS(M+H)
+:619.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.23(t,J＝5.7Hz,1H),8.63(t,J＝5.9Hz,1H),8.43–8.33(m,2H),8.18–8.10(m,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.96–7.89(m,1H),7.85-7.79(m,1H),7.55–7.41(m,4H),7.14(d,J＝7.5Hz,1H),6.80-6.77(m,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.44(d,J＝5.6Hz,2H),4.28(d,J＝5.9Hz,2H),3.97(s,2H),3.66(s,3H),2.97-2.84(m,1H),2.70–2.53(m,2H),2.15–2.08(m,1H).
其中相应的中间体按如下路线制备：
化合物A111-1的合成
将4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(24g,98.0mmol)，K
4[Fe(CN)
6].3H
2O(29.4g,70.5mmol)，碳酸钠(20.8g,196.0mmol)和Pd(OAc)
2(2.1g,9.79mmol)加入到250mLDMAC中。氮气氛围下，80℃反应过夜后，TLC显示反应毕。反应液过滤，滤液加水(200mL)稀释后，水相用乙酸乙酯萃取(50mL*3)。有机相合并后用饱和食盐水洗(20mL*3)，后干燥旋干。溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得化合物A111-1(6.43g,产率36％)。
化合物A111-2的合成
将化合物A111-1(4.0g,11.9mmol)溶于180mL甲醇中，向其中加入(Boc)
2O(4.0g,11.9mmol)和兰尼镍(4.0g)。氢气氛围下，常温反应过夜后，TLC显示反应毕。反应液过滤，滤液旋干。溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得化合物A111-2(4.7g,产率58％)。
化合物A111-3的合成
将氢化锂铝(1.08g,28.5mmol)溶于30mL无水四氢呋喃中，冰浴下向其中滴加化合物A111-2(4.0g,13.6mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)。滴毕冰浴反应1h后，TLC显示反应毕。向其中依次加入1mL水，1mL 15％NaOH水溶液和3mL水淬灭反应。过滤反应液，滤液旋干得化合物A111-3(3.39g,产率89％)。化合物A111-4的合成
将A111-3(3.39g,12.7mmol)溶于40mL甲苯中，向其中加入DPPA(7.3g,26.3mmol)和DBU(4.0g,26.3mmol)。60℃反应过夜后，TLC显示反应毕。加水(50mL)稀释，水相用乙酸乙酯萃取(20mL*2)后合并干燥旋干。溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝9:1)得化合物A111-4(3.28g,产率88％)。化合物A111-5的合成
将A111-4(1.64g,5.61mmol)溶于45mLTHF/H
2O(9:1)中，向其中加入三苯基膦(1.80g,6.17mmol)。60℃反应3h后，TLC显示反应毕。旋干溶剂，溶质用柱层析分离(流动相为MeOH:DCM＝1:15)得化合物A111-5(1.03g,产率69％)。
化合物A111-6的合成
将A1-5(1.17g,3.89mmol)溶于30mLDMF中，向其中加入HATU(1.77g,4.67mmol)。常温反应30min后，向其中加入化合物A111-5(1.03g,3.89mmol)和DIPEA(760mg,5.84mmol)。常温反应1h后，TLC显示反应毕。加水(50mL)稀释后，水相用乙酸乙酯萃取(20mL*3)。有机相合并后用饱和食盐水洗(10mL*3)，后干燥旋干。溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝1:3)得化合物A111-6 (1.60g,产率76％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.24(t,J＝5.6Hz,1H),8.45–8.33(m,2H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.36(t,J＝6.0Hz,1H),7.16(d,J＝7.7Hz,1H),6.89(s,1H),6.78(d,J＝7.6Hz,1H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.45(d,J＝5.4Hz,2H),4.10(d,J＝6.0Hz,2H),3.81(s,3H),2.98–2.83(m,1H),2.65–2.57(m,2H),2.15–2.04(m,1H),1.38(s,9H).
化合物A112
ESI-MS(M+H)
+:659.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.24(t,J＝5.8Hz,1H),8.73(t,J＝5.9Hz,1H),8.55(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),8.45–8.39(m,2H),8.37(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),8.21(d,J＝7.7Hz,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.49(t,J＝7.7Hz,1H),7.32–7.22(m,2H),7.17(d,J＝7.7Hz,1H),6.89(s,1H),6.84(d,J＝7.6Hz,1H),5.24–5.13(m,3H),4.46(d,J＝5.6Hz,2H),4.29(d,J＝5.8Hz,2H),3.79(s,3H),2.96–2.82(m,1H),2.68-2.52(m,2H),2.15–2.02(m,1H).
化合物A115
ESI-MS(M+H)
+:619.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.41(t,J＝5.8Hz,1H),8.43–8.31(m,3H),8.13-8.07(m,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.94-7.89(m,1H),7.85–7.76(m,1H),7.55–7.46(m,2H),7.46-7.40(m,2H),7.08(d,J＝7.7Hz,1H),6.97(s,1H),6.84(d,J＝7.7Hz,1H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.48(d,J＝5.7Hz,2H),4.21(d,J＝5.7Hz,2H),3.96(s,2H),3.76(s,3H),2.96-2.84(m,1H),2.68–2.52(m,2H),2.14–2.04(m,1H).
化合物A116
ESI-MS(M+H)
+:659.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.42(t,J＝5.9Hz,1H),8.56-8.51(m,2H),8.45(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.42–8.33(m,2H),8.20(d,J＝7.7Hz,1H),8.05(d,J＝7.9Hz,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.54–7.46(m,1H),7.31–7.23(m,2H),7.20(d,J＝7.7Hz,1H),6.98(s,1H),6.90(d,J＝7.7Hz,1H),5.23–5.13(m,3H),4.50(d,J＝5.7Hz,2H),4.23(d,J＝5.7Hz,2H),3.77(s,3H),2.97–2.83(m,1H),2.70–2.52(m,2H),2.13–2.03(m,1H).
化合物A117
ESI-MS(M+H)
+:657.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.48(t,J＝5.5Hz,1H),8.72(t,J＝6.1Hz,1H),8.42(s,1H),8.38(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),8.10-8.04(m,2H),7.93-7.88(m,1H),7.85-7.78(m,1H),7.58(s,1H),7.53-7.42(m,6H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.65(d,J＝5.1Hz,2H),4.34(d,J＝5.9Hz,2H),3.97(s,2H),2.97–2.82(m,1H),2.70-2.54(m,2H),2.14-2.05(m,1H).
其中相应的中间体按如下路线制备：
化合物A117-1的合成
将4-溴-2-(三氟甲基)苯甲腈(2.5g,10.0mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中，冰浴下向其中滴加硼烷/THF溶液(30mL,1M,30.0mmol)。滴毕升温至80℃反应3h后，TLC显示反应毕。冷至室温后，向反应液中依次加入甲醇(2mL)和HCl/乙酸乙酯(5mL,4M)淬灭反应。将所析出的固体过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，得化合物A117-1(2.54g,粗品)。
化合物A117-2的合成
将A117-1(2.54g,10.0mmol)溶于15mL二氯甲烷中，向其中加入三乙胺(2.03g,20.0mmol)和(Boc)
2O(2.41g,11.0mmol)。常温反应1h后，TLC显示反应毕。旋干溶剂，溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝20:1)得化合物A117-2(2.02g,产率57％)。
化合物A117-3的合成
将化合物A117-2(2.02g,5.70mmol)溶于10mLDMF中，依次向其中加入氰化锌(403mg,3.42mmol)和四三苯基膦钯(397mg,0.034mmol)。氮气保护下，90℃反应过夜后，TLC显示反应毕。反应液过滤，滤液加入30mL水稀释。水相用乙酸乙酯萃取(10mL*3)。有机相合并后用饱和食盐水洗(10mL)后干燥旋干。溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝6:1)得化合物A117-3(1.36g,产率79％)。
化合物A117-4的合成
将化合物A117-3(600mg,2.00mmol)溶于HCl/dioxane(6mL,4M)中。常温反应1h后，TLC显示反应毕。旋干溶剂，得化合物A117-4(600mg,粗品)。
化合物A117-5的合成
将化合物A117-4(600mg,2.00mmol)，化合物A1-5(540mg,1.80mmol)，N-甲基咪唑(455mg,5.60mmol)溶于5mL乙腈中，向其中加入TCFH(602mg,2.17mmol)。常温反应1h后，TLC显示反应毕。向反应液中加入20mL水，将所析出的固体抽滤。滤饼干燥后用柱层析分离(流动相为二氯甲烷:甲醇＝20:1)得化合物A117-5(770mg,产率88％)。
化合物A117-6的合成
将化合物A117-5(740mg,1.52mmol)溶于10mL THF/DMF(1：1)中，向其中加入(Boc)
2O(830mg,3.81mmol)和兰尼镍(1.0g)。氢气氛围下，常温反应过夜后，TLC显示反应毕。反应液过滤，滤液旋干。溶质用柱层析分离(流动相为二氯甲烷:甲醇＝20:1)得化合物A117-6(463mg,产率59％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.48(t,J＝5.6Hz,1H),8.49–8.35(m,2H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(s,1H),7.52(dd,J＝15.6,7.2Hz,3H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.67(d,J＝4.8Hz,2H),4.18(d,J＝6.0Hz,2H),2.96–2.83(m,1H),2.68–2.57(m,2H),2.15–2.04(m,1H),1.35(s,9H).
化合物A118
ESI-MS(M+H)
+:697.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.49(t,J＝5.6Hz,1H),8.82(t,J＝5.9Hz,1H),8.54(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),8.46-8.40(m,2H),8.38(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),8.21(d,J＝7.7Hz,1H),8.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.59–7.44(m,4H),7.32–7.22(m,2H),5.26–5.11(m,3H),4.67(d,J＝5.2Hz,2H),4.36(d,J＝5.9Hz,2H),2.99–2.83(m,1H),2.67-2.53(m,2H),2.13-2.04(m,1H).
化合物A121
ESI-MS(M+H)
+:657.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.50(t,J＝5.8Hz,1H),8.68(t,J＝5.7Hz,1H),8.41-8.32(m,2H),8.10(d,J＝7.7Hz,1H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.95–7.88(m,1H),7.85–7.79(m,1H),7.67(s,1H),7.58–7.49(m,3H),7.47–7.39(m,3H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.55(d,J＝5.7Hz,2H),4.43(d,J＝5.4Hz,2H),4.01(s,2H),2.96–2.83(m,1H),2.68–2.52(m,2H),2.14–2.04(m,1H).
其中相应的中间体按如下路线制备：
化合物A121-1的合成
将化合物A117-3(600mg,1.92mmol)溶于6mL冰醋酸中，向其中加入Pd/C(115mg,5％)。氢气氛围下，55℃反应1h后，TLC显示反应毕。反应液过滤后，滤液旋干。向其中加入50mL二氯甲烷/甲醇(5:1)，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗(5mL)后干燥旋干。溶质用柱层析分离(流动相为二氯甲烷:甲醇＝20:1)得化合物A121-1(364mg,产率31％)。
化合物A122
ESI-MS(M+H)
+:697.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.51(t,J＝5.8Hz,1H),8.83(t,J＝5.8Hz,1H),8.56-8.53(m,1H),8.50–8.42(m,1H),8.39-8.35(m,2H),8.21(d,J＝3.6Hz,1H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.70–7.56(m,4H),7.54-7.49(m,1H),7.33–7.23(m,2H),5.26–5.12(m,3H),4.57(d,J＝5.6Hz,2H),4.45(d,J＝5.3Hz,2H),2.97–2.83(m,1H),2.67–2.53(m,2H),2.14–2.04(m,1H).
化合物A124
ESI-MS(M+H)
+:590.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.52(t,J＝5.6Hz,1H),8.68(t,J＝5.8Hz,1H),8.45-8.34(m,3H),8.05(d,J＝7.6Hz,2H),7.94-7.88(m,1H),7.84-7.79(m,1H),7.60(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.52–7.47(m,2H),7.45-7.41(m,2H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H),5.20(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.58(d,J＝5.7Hz,2H),4.29(d,J＝5.8Hz,2H),3.95(s,2H),2.96–2.83(m,1H),2.70–2.53(m,2H),2.13–2.06(m,1H).
其中相应的中间体按如下路线制备：
化合物A124-1的合成
将5-氰-2-甲基吡啶(10.0g,84.7mmol)溶于100mL四氯化碳中，向其中加入NBS(18.0g,101.7mmol)和AIBN(4.17g,25.4mmol)。80℃反应1h后，TLC显示反应毕。加入130mL二氯甲烷稀释后，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗(30mL*3)。有机相干燥旋干，溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝9:1)得化合物A124-1(6.88g,产率42％)。
化合物A124-2的合成
将氢化钠(1.68g,60％,41.9mmol)悬浮于40mL无水四氢呋喃中，冰浴下向其中滴加(Boc)
2NH(8.34g,38.4mmol)的无水四氢呋喃溶液20mL。搅拌30min后向其中化合物A124-1(1.0g,41.9mmol)的四氢呋喃溶液20mL。常温搅拌过夜后，TLC显示反应毕。加入20mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取(20mL*3)。合并有机相干燥旋干后，溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝15:1)得化合物A124-2(10.8g,产率93％)。
化合物A124-3的合成
将A124-2(4.69g,14.0mmol)溶于25mLHCl/dioxane(4M)中。常温反应1h后，TLC显示反应毕。旋干溶剂，得化合物A124-3(2.50g,粗品)。
化合物A124-4的合成
将A124-3(1.72g,12.9mmol)，A1-5(3.06g,12.9mmol)，N-甲基咪唑(2.58g,80.2mmol)溶于30mL乙腈中，向其中加入TCFH(3.42g,20.7mmol)。常温反应1h后，TLC显示反应毕。向反应液中加入20mL乙酸乙酯/水(1:1)，将所析出的固体抽滤，得化合物A124-4(1.55g,产率32％)。
化合物A124-5的合成
将化合物A124-4(800mg,1.92mmol)溶于20mL THF/DMF(1：1)中，向其中加入(Boc)
2O(1.05g,4.80mmol)和兰尼镍(2.5g)。氢气氛围下，常温反应过夜后，TLC显示反应毕。反应液过滤，滤液旋干。溶质用柱层析分离(流动相为二氯甲烷:甲醇＝20:1)得化合物A124-5(513mg,产率51％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.52(t,J＝5.8Hz,1H),8.39(dd,J＝14.5,6.8Hz,3H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.61(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.44(t,J＝5.8Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.59(d,J＝5.7Hz,2H),4.10(t,J＝15.0Hz,2H),2.96–2.84(m,1H),2.67–2.52(m,2H),2.15–2.04(m,1H),1.39(s,9H).
化合物A125
ESI-MS(M+H)
+:630.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.16(s,1H),9.53(t,J＝5.9Hz,1H),8.79(t,J＝5.9Hz,1H),8.54(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.48–8.40(m,3H),8.38(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),8.21(d,J＝7.7Hz,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.66(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.53–7.44(m,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.29- 7.24(m,2H),5.21(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),5.16(s,2H),4.59(d,J＝5.8Hz,2H),4.31(d,J＝5.8Hz,2H),2.97–2.85(m,1H),2.68-2.53(m,2H),2.15–2.08(m,1H).
化合物A128
ESI-MS(M+H)
+:590.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.49(t,J＝5.7Hz,1H),8.73(t,J＝5.8Hz,1H),8.50(d,J＝1.5Hz,1H),8.39-8.34(m,2H),8.11(d,J＝7.6Hz,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.94–7.87(m,1H),7.85-7.79(m,1H),7.69(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H),7.55–7.42(m,4H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.51(d,J＝5.6Hz,2H),4.36(d,J＝5.9Hz,2H),4.00(s,2H),2.95-2.85(m,1H),2.69–2.52(m,2H),2.15–2.03(m,1H).
其中相应的中间体按如下路线制备：
化合物A128-1的合成
将A124-2(5.0g,15.0mmol)溶于15mL冰醋酸中，向其中加入Pd/C(1g,5％)。氢气氛围下，55℃反应1h后，TLC显示反应毕。反应液过滤后，滤液旋干。向其中加入50mL二氯甲烷/甲醇(5:1)，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗(5mL)后干燥旋干。溶质用柱层析分离(流动相为二氯甲烷:甲醇＝15:1)得化合物A128-1(1.19g,产率24％)。
化合物A129
ESI-MS(M+H)
+:630.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.47(t,J＝5.7Hz,1H),8.84(t,J＝5.9Hz,1H),8.59–8.49(m,2H),8.45(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.41–8.30(m,2H),8.20(d,J＝7.7Hz,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.75(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),7.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.54–7.45(m,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.30–7.21(m,2H),5.25–5.15(m,3H),4.52(d,J＝5.6Hz,2H),4.38(d,J＝5.9Hz,2H),2.97–2.85(m,1H),2.69–2.52(m,2H),2.14–2.01(m,1H).
化合物A131
ESI-MS(M+H)
+:631.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.17(s,1H),9.54(t,J＝5.9Hz,1H),8.82(t,J＝5.8Hz,1H),8.67(s,2H),8.54(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),8.44-8.40(m,2H),8.38(d,J＝7.8Hz,1H),8.21(d,J＝7.7Hz,1H),8.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,1H),7.49(t,J＝7.7Hz,1H),7.33–7.21(m,2H),5.21(dd,J＝12.9,5.5Hz,1H),5.17(s,2H),4.69(d,J＝5.9Hz,2H),4.32(d,J＝5.7Hz,2H),2.96–2.83(m,1H),2.67–2.53(m,2H),2.17–2.05(m,1H).
其中相应的中间体按如下路线制备：
化合物A131-1的合成
将2-氯-5-甲基嘧啶(6.0g,46.8mmol)溶于60mL四氯化碳中，向其中加入NBS(10.0g,56.4mmol)和AIBN(2.0g,12.1mmol)。80℃反应1h后，TLC显示反应毕。加入150mL二氯甲烷稀释后，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗(30mL*3)。有机相干燥旋干，溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝9:1)得化合物A131-1(6.64g,产率69％)。
化合物A131-2的合成
将氢化钠(1.54g,60％,38.5mmol)悬浮于20mL无水四氢呋喃中，冰浴下向其中滴加(Boc)
2NH(7.66g,35.3mmol)的无水四氢呋喃溶液20mL。搅拌30min后向其中A131-1(6.64g,32.2mmol)的四氢呋喃溶液20mL。常温搅拌过夜后，TLC显示反应毕。加入50mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取(50mL*3)。合并有机相干燥旋干后，溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝6:1)得化合物A131-2(6.46g,产率58％)。
化合物A131-3的合成
将A131-2(6.46g,18.8mmol)溶于50mLDMF中，依次向其中加入氰化锌(1.77g,15.1mmol)和四三苯基膦钯(2.18g,1.88mmol)。氮气保护下，90℃反应过夜后，TLC显示反应毕。反应液过滤，滤液加入130mL水稀释。水相用乙酸乙酯萃取(50mL*3)。有机相合并后用饱和食盐水洗(20mL*3)后干燥旋干。溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝6:1)得化合物A131-3(5.08g,产率80％)。
化合物A131-4的合成
将A131-3(1.0g,2.99mmol)溶于10mL甲醇中，向其中加入稀盐酸(6mL,1M)和Pd/C(200mg)。氢气氛围下，常温反应1h后，TLC显示反应毕。过滤反应液，滤液旋干得化合物A131-4(1.0g,粗品)。化合物A131-5的合成
将化合物A131-4(1.0g,2.95mmol)，化合物A1-5(893mg,2.95mmol)，N-甲基咪唑(995mg,12.1mmol)溶于20mL乙腈中，向其中加入TCFH(994mg,3.55mmol)。常温反应1h后，TLC显示反应毕。向反应液中加入20mL水，将所析出的固体抽滤。滤饼干燥后用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得化合物A131-5(510mg,产率28％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.16(s,1H),9.54(t,J＝5.8Hz,1H),8.66(s,2H),8.43–8.33(m,2H),8.05(t,J＝6.9Hz,1H),5.20(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.70(d,J＝5.4Hz,4H),2.91(dd,J＝22.7,8.5Hz,1H),2.70–2.53(m,2H),2.17–2.04(m,1H),1.42(s,18H).
化合物A132
ESI-MS(M+H)
+:631.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.17(s,1H),9.51(t,J＝5.6Hz,1H),8.90(t,J＝5.8Hz,1H),8.79(s,2H),8.54(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),8.44(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.39-8.34(m,2H),8.19(d,J＝7.7Hz,1H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.49(t,J＝7.4Hz,1H),7.30–7.16(m,2H),5.23-5.17(m,3H),4.54(d,J＝5.5Hz,2H),4.51(d,J＝5.8Hz,2H),2.95–2.83(m,1H),2.68-2.52(m,2H),2.13–2.04(m,1H).
化合物A133
ESI-MS(M+H)
+:596.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.17(s,1H),9.59(t,J＝5.8Hz,1H),9.02(t,J＝6.0Hz,1H),8.39-8.33(m,2H),8.05(dd,J＝17.2,8.3Hz,2H),7.87(d,J＝7.9Hz,1H),7.77(dd,J＝8.6,7.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.49–7.35(m,4H),5.21(dd,J＝13.0,5.3Hz,1H),4.65(d,J＝5.6Hz,2H),4.50(d,J＝6.0Hz,2H),3.96(s,2H),2.97-2.84(m,1H),2.67–2.52(m,2H),2.15–2.03(m,1H).
其中相应的中间体按如下路线制备：
化合物A133-1的合成
将2-甲基噻唑-5-甲酸甲酯(9.0g,52.6mmol)溶于90mL四氯化碳中，向其中加入NBS(11.2g,63.2mmol)和AIBN(2.59g,15.8mmol)。80℃反应1h后，TLC显示反应毕。加入150mL二氯甲烷稀释后，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗(30mL*3)。有机相干燥旋干，溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝1:3)得化合物A133-1(5.05g,产率41％)。
化合物A133-2的合成
将A133-1(5.0g,21.2mmol)溶于50mLDMF中，向其中加入叠氮化钠(4.82g,74.1mmol)。常温反应1h后，TLC显示反应毕。加水(100mL)稀释，水相用乙酸乙酯萃取(150mL*2)。有机相合并后用饱和食盐水洗(100mL)后干燥旋干，得化合物A133-2(4.5g,粗品)。
化合物A133-3的合成
将化合物A133-2(4.5g,21.2mmol)溶于90mL甲醇中，向其中加入(Boc)
2O(7.43g,34.1mmol)和Pd/C(7.43g,5％)。氢气氛围下，常温反应过夜后，TLC显示反应毕。反应液过滤，滤液旋干。溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得化合物A133-3(4.31g,产率70％)。
化合物A133-4的合成
将化合物A133-3(4.3g,15.8mmol)溶于80mL无水四氢呋喃中，冰浴下向其中滴加硼氢化锂/THF(7.9mL,2M,15.8mmol)。滴毕常温反应2h后，TLC显示反应毕。冰浴下向其中加水(34mL)和稀盐酸(40mL,2M)淬灭反应。水相用乙酸乙酯萃取(100mL*4)后有机相合并干燥旋干，得化合物A133-4(2.7g,产率70％)。
化合物A133-5的合成
将A133-4(2.70g,11.0mmol)溶于30mL甲苯中，向其中加入DPPA(6.36g,23.1mmol)和DBU(3.49g,22.9mmol)。60℃反应1h后，TLC显示反应毕。加水(50mL)稀释，水相用乙酸乙酯萃取(30mL*2)后合并干燥旋干。溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝1:3)得化合物A133-5(1.21g,产率65％)。
化合物A133-6的合成
化合物A133-5(1.21g,7.16mmol)溶于二氯甲烷(12mL)中，在搅拌下加入三氟乙酸(6mL)。室温反应1h后，TLC监测原料反应完全。旋干溶剂，得到粗品油状化合物A133-6(1.52g)。
化合物A133-7的合成
将化合物A133-6(1.52g,7.16mmol)，化合物A1-5(1.36g,4.49mmol)，N-甲基咪唑(2.21g,26.9mmol)溶于20mL乙腈中，向其中加入TCFH(1.51g,5.39mmol)。常温反应1h后，TLC显示反应毕。向反应液中加入20mL水，将所析出的固体抽滤。滤饼干燥得化合物A133-7(1.74g,产率85％)。
化合物A133-8的合成
将化合物A133-7(1.74g,3.40mmol)溶于15mLDMF中，向其中加入(Boc)
2O(2.23g,10.2mmol)和Pd/C(462mg,5％)。氢气氛围下，常温反应3h后，TLC显示反应毕。反应液过滤，滤液旋干。溶质用柱层析分离(流动相为二氯甲烷:甲醇＝15:1)得化合物A133-8(227mg,产率11％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.56(s,1H),8.34(s,2H),8.05(s,1H),7.71(s,1H),7.60(s,1H),5.19(d,J＝7.9Hz,1H),4.65(s,2H),4.31(s,2H),2.88(d,J＝11.9Hz,1H),2.73–2.56(m,2H),2.08(s,1H),1.38(s,9H).
化合物A134
ESI-MS(M+H)
+:636.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.17(s,1H),9.61(t,J＝5.7Hz,1H),9.11(t,J＝6.0Hz,1H),8.52(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),8.40-8.36(m,3H),8.18(d,J＝7.7Hz,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(s,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,1H),7.42(t,J＝7.4Hz,1H),7.26–7.19(m,2H),5.26–5.18(m,1H),5.17(s,2H),4.67(d,J＝5.6Hz,2H),4.51(d,J＝5.9Hz,2H),2.95-2.84(m,1H),2.69–2.53(m,2H),2.15–2.05(m,1H).
化合物A135
ESI-MS(M+H)
+:596.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.17(s,1H),9.83(t,J＝5.8Hz,1H),8.71(t,J＝5.7Hz,1H),8.38(dd,J＝10.6,2.7Hz,2H),8.08(t,J＝8.5Hz,2H),7.95–7.88(m,1H),7.81(t,J＝4.7Hz,1H),7.56-7.48(m,2H),7.47-7.42(m,2H),7.23(s,1H),5.21(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.77(d,J＝5.8Hz,2H),4.36(d,J＝5.7Hz,2H),3.97(s,2H),2.98–2.82(m,1H),2.67–2.52(m,2H),2.13–2.04(m,1H).
化合物A136
ESI-MS(M+H)
+:636.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.17(s,1H),9.85–9.82(m,1H),8.84(t,J＝5.6Hz,1H),8.55(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),8.45(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),8.42–8.35(m,2H),8.21(d,J＝7.7Hz,1H),8.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.50(t,J＝7.7Hz,1H),7.37(s,1H),7.32–7.20(m,2H),5.24–5.13(m,3H),4.77(d,J＝5.8Hz,2H),4.38(d,J＝5.6Hz,2H),2.95–2.87(m,1H),2.69–2.52(m,2H),2.13–2.03(m,1H).
化合物A137
ESI-MS(M+H)
+:615.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),9.56(s,1H),8.58(t,J＝5.8Hz,1H),8.40(s,1H),8.34(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),8.11–8.06(m,1H),8.04(d,J＝8.1Hz,1H),7.95–7.88(m,1H),7.83-7.77(m,1H),7.53–7.46(m,2H),7.46-7.40(m,2H),7.20–7.10(m,4H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.23(d,J＝5.8Hz,2H),3.94(s,2H),2.96–2.84(m,1H),2.68-2.53(m,2H),2.16–2.05(m,1H),1.33-1.19(m,4H).
其中相应的中间体按如下路线制备：
化合物A137-1的合成
将1-(4-溴苯基)环丙甲酸(15.0g,62.2mmol)溶于100mL甲苯中，向其中加入三乙胺(12.6g,124.4mmol)，DPPA(18.8g,68.4mmol)和叔丁醇(23.4g,311.1mmol)。80℃反应过夜后，TLC显示反应毕。加水(50mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取(30mL*3)后合并干燥旋干。溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝6:1)得化合物A137-1(10.45g,产率54％)。
化合物A137-2的合成
将A137-1(9.5g,30.4mmol)溶于50mLDMF中，依次向其中加入氰化锌(2.86g,24.3mmol)和四三苯基膦钯(3.52g,3.04mmol)。氮气保护下，80℃反应过夜后，TLC显示反应毕。反应液过滤，滤液加入100mL水稀释。水相用乙酸乙酯萃取(20mL*3)。有机相合并后用饱和食盐水洗(20mL*2)后干燥旋干。溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝6:1)得化合物A137-2(4.43g,产率56％)。
化合物A137-3的合成
化合物A137-2(1.0g,3.87mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在搅拌下加入三氟乙酸(3mL)。室温反应1h后，TLC监测原料反应完全。旋干溶剂，得到粗品油状化合物A137-3(1.1g)。
化合物A137-4的合成
化合物A137-3(1.1g,3.87mmol)和化合物A1-5(1.17g,3.87mmol)溶于DMF(10mL)中，加入HATU(2.88g,7.58mmol)和DIPEA(4.90g,37.9mmol)。室温反应1h后，TLC监测显示原料反应完全。加水(50mL)后，相用乙酸乙酯萃取(20mL*3)。有机相合并后用饱和食盐水洗(20mL*2)后干燥旋干。溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝1:3)得化合物A137-4(950mg,产率65％)。
化合物A137-5的合成
将化合物A137-4(950mg,2.15mmol)溶于20mL THF/DMF(1：1)中，向其中加入(Boc)
2O(700g,3.24mmol)和兰尼镍(1.0g)。氢气氛围下，常温反应过夜后，TLC显示反应毕。反应液过滤，滤液旋干。溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝1:6)得化合物A137-5(390mg,产率33％)。
化合物A138
ESI-MS(M+H)
+:655.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.57(s,1H),8.71(t,J＝5.8Hz,1H),8.54(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.44(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.41(s,1H),8.34(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),8.20(d,J＝7.8Hz,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H),7.53–7.44(m,1H),7.30–7.22(m,2H),7.19(s,4H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),5.15(s,2H),4.25(d,J＝5.8Hz,2H),2.97-2.84(m,1H),2.69-2.53(m,2H),2.14-2.05(m,1H),1.34-1.21(m,4H).
化合物A141
ESI-MS(M+H)
+:615.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.37(t,J＝5.8Hz,1H),8.92(s,1H),8.42–8.29(m,2H),8.09(d,J＝7.8Hz,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.95–7.86(m,1H),7.81(d,J＝8.6Hz,1H),7.56–7.39(m,4H),7.17(d,J＝8.3Hz,2H),7.11–7.04(m,2H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.43(d,J＝5.7Hz,2H),3.92(s,2H),2.96-2.84(m,1H),2.67-2.52(m,2H),2.13–2.06(m,1H),1.17-1.06(m,4H).
其中相应的中间体按如下路线制备：
化合物A141-1的合成
将化合物A137-2(2.0g,7.75mmol)溶于20mL甲醇中，向其中加入兰尼镍(1.0g)。氢气氛围下，常温反应1h后，TLC显示反应毕。反应液过滤，滤液旋干。溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得化合物A141-1(420mg,产率21％)。
化合物A142
ESI-MS(M+H)
+:655.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.39(t,J＝5.8Hz,1H),9.08(s,1H),8.53(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),8.46(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.38-8.33(m,2H),8.19(d,J＝7.7Hz,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.50(t,J＝7.2Hz,1H),7.31–7.11(m,6H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),5.14(s,2H),4.45(d,J＝5.7Hz,2H),2.95–2.84(m,1H),2.69–2.53(m,2H),2.13–2.03(m,1H),1.18-1.11(m,4H).
化合物A145
ESI-MS(M+H)
+:617.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),8.86(s,1H),8.62(t,J＝5.7Hz,1H),8.40(s,1H),8.27(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),8.13–8.05(m,1H),8.01(d,J＝7.8Hz,1H),7.94-7.88(m,1H),7.85–7.73(m,1H),7.52-7.46(m,2H),7.45–7.40(m,2H),7.32(d,J＝8.3Hz,2H),7.16(d,J＝8.3Hz,2H),5.20(dd,J＝13.0,5.4Hz,1H),4.25(d,J＝5.8Hz,2H),3.95(s,2H),3.00–2.82(m,1H),2.71–2.52(m,2H),2.15-2.05(m,1H),1.68(s,6H).
其中相应的中间体按化合物A137中间体路线制备
化合物A146
ESI-MS(M+H)
+:657.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.16(s,1H),8.87(s,1H),8.74(t,J＝5.7Hz,1H),8.54(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),8.48–8.38(m,2H),8.28(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),8.20(d,J＝7.7Hz,1H),8.01(d,J＝7.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.49(t,J＝7.3Hz,1H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),7.30–7.23(m,2H),7.21(d,J＝8.2Hz,2H),5.26–5.12(m,3H),4.27(d,J＝5.7Hz,2H),2.98–2.82(m,1H),2.68–2.54(m,2H),2.16-2.04(m,1H),1.69(s,6H).
化合物A149
ESI-MS(M+H)
+:617.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.39(t,J＝5.8Hz,1H),8.43(s,1H),8.41–8.30(m,2H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.78(d,J＝7.5Hz,1H),7.57–7.37(m,4H),7.29(d,J＝8.3Hz,2H),7.19(d,J＝8.3Hz,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.44(d,J＝5.7Hz,2H),3.94(s,2H),2.97-2.83(m,1H),2.69–2.53(m,2H),2.14–2.04(m,1H),1.56(s,6H).
化合物A150
ESI-MS(M+H)
+:657.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.39(t,J＝5.7Hz,1H),8.61(s,1H),8.51(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),8.45(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.38-8.34(m,2H),8.16(d,J＝7.8Hz,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,1H),7.48(t,J＝7.2Hz,1H),7.37(d,J＝8.3Hz,2H),7.27–7.18(m,4H),5.25–5.14(m,3H),4.45(d,J＝5.7Hz,2H),2.96–2.82(m,1H),2.68-2.52(m,2H),2.14-2.04(m,1H),1.57(s,6H).
化合物A153
ESI-MS(M+H)
+:615.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),9.21(t,J＝5.9Hz,1H),8.74(t,J＝6.0Hz,1H),8.54(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.45(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.21(d,J＝7.7Hz,1H),8.09(s,1H),8.01(d,J＝8.9Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.53–7.45(m,1H),7.31-7.23(m,6H),5.20–5.09(m,3H),4.55-4.37(m,4H),4.28(d,J＝5.9Hz,2H),2.98–2.85(m,1H),2.69-2.55(m,1H),2.46–2.30(m,1H),2.10–1.95(m,1H).
按如下路线制备：
化合物A153-1的合成
将4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(30.0g,131mmol)溶于300mL四氯化碳中，向其中加入NBS(28g,131mmol)和AIBN(6.4g,40mmol)。80℃反应1h后，TLC显示反应毕。加入150mLMTBE稀释后，过滤。滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗(30mL*3)。有机相干燥旋干，得化合物A153-1(48g,粗品)。
化合物A153-2的合成
将A153-1(48g,131mmol)溶于450mL DMF中，向其中加入3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(28g,172mmol)和碳酸钾(65g,469mmol)。70℃反应1h后，TLC显示反应毕。反应液过滤，滤液旋去大部分溶剂。用200mL二氯甲烷/水(1:1)打浆后，抽滤。滤饼干燥后得化合物A152-2(19g,产率38％)。
化合物A153-3的合成
将化合物A153-2(10g,31mmol)溶于80mL DMF中，依次向其中加入甲酸(5g,109mmol)，醋酸钯(209mg,0.93mmol)，DCC(1.3g,6.2mmol)，三乙胺(6.3g,62mmol)和Xantphos(539mg,0.93mmol)。氮气保护下，100℃反应3h后，TLC显示反应毕。反应液过滤后，滤液旋去大部分溶剂。用50mL二氯甲烷打浆后，抽滤。滤饼干燥后得化合物A152-3(7.8g,产率88％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),8.17(s,1H),8.00(d,J＝7.9Hz,1H),7.96(s,1H),7.84(d,J＝7.9Hz,1H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.55-4.37(m,2H),2.99–2.84(m,1H),2.69-2.58(m,1H),2.46–2.38(m,1H),2.07-1.95(m,1H).
化合物A153-4的合成
将化合A153-3(730mg,2.53mmol),1-(N-Boc-氨基甲基)-4-(氨基甲基)苯(600mg,2.53mmol),DIPEA(1.96g,15.18mmol)依次加入到2mL DMF中。冰浴下向其中加入HATU(1.15g,3.04mmol)。常温反应1h后，TLC显示反应毕。向其中加入120mL水/乙酸乙酯(1:1),打浆1h后过滤。滤饼用乙酸乙酯洗后干燥得化合物A153-4(280mg,22％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),9.21(t,J＝5.8Hz,1H),8.09(s,1H),8.01(d,J＝8.3Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(s,1H),7.28(d,J＝7.8Hz,2H),7.19(d,J＝7.9Hz,2H),5.14(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.56–4.36(m,4H),4.09(d,J＝5.9Hz,2H),2.97–2.85(m,1H),2.69–2.57(m,1H),2.46–2.37(m,1H),2.08–1.98(m,1H),1.38(s,9H).
化合物A153-5的合成
化合物A153-4(50mg,0.10mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入TFA(1mL)。室温反应1h后，TLC监测显示原料反应完全。旋干溶剂后，得到粗品油状化合物A153-5(70mg,crude)，直接用于下一步反应。
化合物A153的合成
化合物A153-5(70mg,0.10mmol)和2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚)乙酸(20mg,0.09mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入HATU(30mg,0.10mmol)和三乙胺(16mg，0.20mmol)。室温反应2h后，TLC监测原料反应完全后。加水(20ml)，用二氯甲烷萃取(20mL*3)，合并有机相用饱和食盐水(25ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。经制备板纯化(展开剂DCM:MeOH＝10:1)后，再用中压制备色谱法纯化得到化合物A153(4mg，产率6％)。
化合物A152
ESI-MS(M+H)
+:575.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.99(s,1H),9.19(t,J＝6.0Hz,1H),8.61(t,J＝5.8Hz,1H),8.14–8.04(m,2H),8.00(d,J＝7.9Hz,1H),7.94–7.86(m,1H),7.84-7.78(m,2H),7.55–7.46(m,2H),7.46–7.40(m,2H),7.26(d,J＝8.1Hz,2H),7.19(d,J＝8.1Hz,2H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.55-4.37(m,4H),4.26(d,J＝5.8Hz,2H),3.95(s,2H),2.99–2.84(m,1H),2.69-2.58(m,1H),2.46–2.38(m,1H),2.07-1.95(m,1H).
化合物A154
ESI-MS(M+H)
+:593.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.03(s,1H),9.40(t,J＝5.9Hz,1H),8.90(t,J＝5.9Hz,1H),8.14(s,1H),8.04(d,J＝8.3Hz,2H),7.98–7.87(m,2H),7.81(d,J＝7.9Hz,1H),7.55(t,J＝7.5Hz,1H),7.49-7.39(m,2H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),5.14(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.54-4.36(m,4H),4.24(d,J＝6.0Hz,2H),4.00(s,2H),2.98–2.84(m,1H),2.67-2.55(m,1H),2.46–2.32(m,1H),2.08–1.94(m,1H).
化合物A155
ESI-MS(M+H)
+:593.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),9.22(t,J＝5.8Hz,1H),8.70(t,J＝5.7Hz,1H),8.08(s,1H),8.03-7.97(m,2H),7.90-7.87(m,3H),7.49(d,J＝6.9Hz,1H),7.45-7.36(m,2H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),5.15(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.57–4.33(m,4H),4.26(d,J＝5.7Hz,2H),3.92(s,2H),2.98–2.85(m,1H),2.66-2.55(m,1H),2.44-2.34(m,1H),2.07-1.93(m,1H).
化合物A157
ESI-MS(M+H)
+:633.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.03(s,1H),9.21(t,J＝5.6Hz,1H),8.80(t,J＝6.0Hz,1H),8.55(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),8.48–8.43(m,1H),8.22(d,J＝7.8Hz,1H),8.10(s,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.3Hz,1H),7.50(t,J＝7.8Hz,1H),7.33(t,J＝7.9Hz,1H),7.30–7.23(m,2H),7.10(dd,J＝16.3,9.7Hz,2H),5.23–5.10(m,3H),4.58–4.36(m,4H),4.30(d,J＝6.0Hz,2H),2.98-2.85(m,1H),2.72-2.54(m,1H),2.45–2.32(m,1H),2.05–1.94(m,1H).
化合物A158
ESI-MS(M+H)
+:594.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.03(s,1H),9.20(t,J＝5.9Hz,1H),8.76(t,J＝5.9Hz,1H),8.41(d,J＝5.6Hz,1H),8.24(d,J＝8.9Hz,1H),8.09(s,1H),7.99(dd,J＝18.2,8.1Hz,2H),7.82(d,J＝7.9Hz,1H),7.77-7.73(m,2H),7.64(t,J＝7.6Hz,1H),7.32(t,J＝7.8Hz,1H),7.10(dd,J＝18.2,9.2Hz,2H),5.15(d,J＝8.4Hz,1H),4.54-4.36(m,4H),4.29(d,J＝6.0Hz,2H),4.23(s,2H),2.98-2.85(m,1H),2.68–2.58(m,1H),2.44–2.35(m,1H),2.07-1.98(m,1H).
化合物A159
ESI-MS(M+H)
+:643.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.04(s,1H),9.30(t,J＝5.6Hz,1H),8.75(t,J＝5.9Hz,1H),8.12(s,1H),8.09–8.01(m,2H),7.95–7.90(m,1H),7.89–7.79(m,2H),7.58(s,1H),7.54–7.40(m,6H),5.16(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.66(d,J＝4.4Hz,2H),4.56-4.37(m,2H),4.34(d,J＝5.8Hz,2H),3.97(s,2H),3.01–2.89(m,1H),2.67-2.58(m,1H),2.47–2.34(m,1H),2.08–1.96(m,1H).
化合物A160
ESI-MS(M+H)
+:683.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.03(s,1H),9.32(t,J＝5.8Hz,1H),8.87(t,J＝6.0Hz,1H),8.58(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),8.44(dd,J＝4.9,1.4Hz,1H),8.22(d,J＝7.7Hz,1H),8.14(s,1H),8.05(d,J＝8.1Hz,1H),7.85(d,J＝7.9Hz,1H),7.63(s,1H),7.60–7.46(m,4H),7.32–7.25(m,2H),5.24–5.11(m,3H),4.66(d,J＝5.1Hz,2H),4.48(dd,J＝52.5,17.7Hz,2H),4.36(d,J＝5.9Hz,2H),2.99–2.85(m,1H),2.68-2.56(m,1H),2.47–2.32(m,1H),2.09–2.00(m,1H).
化合物A161
ESI-MS(M+H)
+:661.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.04(s,1H),9.31(t,J＝5.6Hz,1H),8.83(t,J＝5.8Hz,1H),8.14(s,1H),8.04(dd,J＝13.7,8.2Hz,2H),8.00–7.90(m,2H),7.86(d,J＝7.9Hz,1H),7.61(s,1H),7.58–7.38(m,5H),5.17(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.66(d,J＝4.9Hz,2H),4.57-4.39(m,2H),4.35(d,J＝5.8Hz,2H),4.02(s,2H),3.02–2.87(m,1H),2.68–2.55(m,1H),2.47–2.36(m,1H),2.08-1.93(m,1H).
化合物A162
ESI-MS(M+H)
+:661.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.03(s,1H),9.28(t,J＝5.6Hz,1H),8.79(t,J＝5.9Hz,1H),8.12(s,1H),8.07–7.98(m,2H),7.90-7.78(m,3H),7.54(s,1H),7.52–7.36(m,5H),5.16(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.63(d,J＝5.1Hz,2H),4.47(dd,J＝52.7,17.6Hz,2H),4.34(d,J＝5.8Hz,2H),3.93(s,2H),3.00–2.85(m,1H),2.69-2.56(m,1H),2.45-2.34(m,1H),2.09–1.98(m,1H).
化合物A163
ESI-MS(M+H)
+:619.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),9.15(t,J＝5.4Hz,1H),9.00(s,1H),8.17–8.04(m,2H),7.98(d,J＝7.9Hz,1H),7.92(d,J＝7.3Hz,1H),7.81(d,J＝7.9Hz,2H),7.57–7.39(m,4H),7.20(t,J＝8.0Hz,1H),6.94-6.81(m,2H),5.14(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.53-4.28(m,4H),3.94(s,2H),2.97–2.77(m,1H),2.66-2.56(m,1H),2.45–2.34(m,1H),2.07–1.91(m,1H),1.23-1.14(m,4H).
化合物A164
ESI-MS(M+H)
+:659.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.03(s,1H),9.22–9.07(m,2H),8.54(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),8.47(dd,J＝4.8,1.3Hz,1H),8.20(d,J＝7.8Hz,1H),8.07(s,1H),7.98(d,J＝7.8Hz,1H),7.81(d,J＝7.9Hz,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.50(t,J＝7.7Hz,1H),7.32–7.22(m,3H),7.11(dd,J＝12.0,1.3Hz,1H),6.93(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),5.20–5.07(m,3H),4.53-4.35(m,4H),2.98–2.88(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.46–2.37(m,1H),2.05–1.96(m,1H),1.23-1.14(m,4H).
化合物A200
ESI-MS(M+H)
+:580.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),9.21(d,J＝5.8Hz,1H),8.37(d,J＝5.7Hz,1H),8.10(s,1H),8.01(d,J＝8Hz,1H),7.82(d,J＝7.8Hz,1H),7.27(d,J＝7.7Hz,2H),7.19(d,J＝7.9Hz,2H),6.99–6.82(m,2H),6.50(t,J＝7.3Hz,1H),6.37(d,J＝8.0Hz,1H),5.15(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),4.60–4.35(m,4H),4.27(d,J＝5.8Hz,2H),3.84(s,2H),3.35(s,2H),2.99–2.88(m,1H),2.70(t,J＝6.0Hz,2H),2.62(d,J＝17.3Hz,1H),2.46–2.37(m,1H),2.11–1.99(m,1H),1.98–1.85(m,2H).
化合物A202
ESI-MS(M+H)
+:581.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),9.24(t,J＝5.9Hz,1H),8.27(s,1H),8.10(s,1H),8.02(d,J＝7.9Hz,1H),7.84-7.81(m,2H),7.27(d,J＝8.1Hz,2H),7.22-7.17(m,3H),6.52–6.43(m,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.55-4.38(m,4H),4.25(d,J＝6.0Hz,2H),4.14(s,2H),3.49–3.40(m,2H),2.95–2.86(m,1H),2.72(t,J＝6.2Hz,2H),2.61(d,J＝16.6Hz,1H),2.43(dd,J＝13.1,4.5Hz,1H),2.06-1.99(m,1H),1.94–1.85(m,2H).
化合物A203
ESI-MS(M+H)
+:567.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),9.21(t,J＝5.9Hz,1H),8.48(t,J＝6.0Hz,1H),8.09(s,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝7.9Hz,1H),7.74(d,J＝4.0Hz,1H),7.30-7.20(m,5H),6.46(dd,J＝6.9,5.3Hz,1H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.54-4.36(m,4H),4.26(d,J＝6.0Hz,2H),3.93(s,2H),3.53(t,J＝8.4Hz,2H),3.02–2.82(m,3H),2.67-2.58(m,1H),2.45–2.29(m,1H),2.06–1.96(m,1H).
化合物A207
ESI-MS(M+H)
+:699.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),9.22(t,J＝5.8Hz,1H),8.82(t,J＝6.0Hz,1H),8.55(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.43(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.21(d,J＝7.7Hz,1H),8.10(s,1H),8.02(d,J＝9.0Hz,1H),7.83(d,J＝8.1Hz,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.52–7.44(m,1H),7.41(d,J＝7.9Hz,1H),7.33–7.22(m, 4H),5.17(s,2H),5.16–5.11(m,1H),4.58-4.36(m,4H),4.33(d,J＝5.9Hz,2H),3.00–2.86(m,1H),2.70–2.59(m,1H),2.45–2.35(m,1H),2.07–2.01(m,1H).
其中中间体按如下路线制备：
化合物A207-1的合成
将4-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲醛(10g,36.2mmol)溶于18mLNMP中，依次加入氰化锌(3.0g,26.2mmol)和四三苯基膦钯(2.2g,1.8mmol)。氮气保护下，200℃微波反应5min后，TLC显示反应完毕。冷却至室温，将反应液过滤，滤液加入60mL水稀释并用乙酸乙酯萃取(60mL*3)。有机相合并后用饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，旋干。经柱层析分离纯化(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得化合物A207-1(300mg,产率4％)。
化合物A207-2的合成
将A207-1(300mg,1.4mmol)溶于12mL甲醇中，冰浴下加入硼氢化钠(65mg,1.7mmol)。室温反应2h后，TLC显示反应完毕。加冰水(20mL)淬灭反应。水相用乙酸乙酯(80ml*3)萃取后，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，旋干。经柱层析分离纯化(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得化合物A207-2(230mg,产率76％)。
化合物A207-3的合成
将化合物A207-2(230mg,1.1mmol)溶于15mL甲醇中，加入(Boc)
2O(350mg,1.6mmol)和Pd/C(30mg,5％)。氢气氛围下，常温反应过夜，TLC显示反应完毕。将反应液过滤，旋干滤液。经柱层析分离纯化(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得化合物A207-3(270mg,产率79％)。
化合物A207-4的合成
取化合物A207-3(90mg,0.30mmol)溶于二氯甲烷(15ml)，冰浴下加入对甲基苯磺酰氯(80mg,0.40mmol)和三乙胺(60mg,0.60mmol)。室温搅拌反应3h后，TLC监测反应完毕。加水(20mL)淬灭反应后，水相用二氯甲烷(30ml*3)萃取。合并有机相后，用无水硫酸钠干燥，旋干。经柱层析分离纯化(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得A207-4(75mg,产率56％)。
化合物A207-5的合成
取化合物A207-4(75mg,0.16mmol)溶于二氯甲烷(12ml)，加入TMSN
3(37mg,0.3mmol)和TBAF(87mg,0.3mmol)。60℃反应过夜后，TLC显示反应完毕。冷却至室温，加水(20mL)淬灭反应后，水相用乙酸乙酯(30ml*3)萃取。合并有机相后，用无水硫酸钠干燥，旋干得A207-5(60mg,粗品)。
化合物A207-6的合成
取化合物A207-5(60mg,粗品，0.16mmol)溶于THF/H
2O(10/2mL)中，加入三苯基膦(50mg,0.2mmol)。50℃反应2h后，TLC显示反应完毕。冷却至室温，加入2N HCl调节pH至4后，水相用乙酸乙酯萃取(10mL)。保留水相，加入饱和碳酸钠溶液调节pH至8后，用二氯甲烷/甲醇(10:1，30ml*3)萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干得A207-6(60mg,粗品)。
化合物A209
ESI-MS(M+H)
+:683.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.03(s,1H),9.30(s,1H),8.84(s,1H),8.55(d,J＝7.6Hz,1H),8.43(d,J＝4.1Hz,1H),8.21(d,J＝7.6Hz,1H),8.13(s,1H),8.05(d,J＝8.1Hz,1H),7.86(d,J＝7.9Hz,1H),7.63(s,1H),7.52(dt,J＝17.2,8.3Hz,4H),7.27(dd,J＝13.0,5.8Hz,2H),5.25–5.07(m,3H),4.65(s,2H),4.59–4.28(m,4H),3.00–2.85(m,1H),2.61(d,J＝17.4Hz,1H),2.44(d,J＝14.1Hz,1H),2.02(d,J＝24.0Hz,1H).
化合物A212
ESI-MS(M+H)
+:641.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),9.16(t,J＝5.8Hz,1H),9.07(s,1H),8.53(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),8.46(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.20(d,J＝7.8Hz,1H),8.07(s,1H),7.99(d,J＝8.3Hz,1H),7.81(d,J＝7.9Hz,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.50(t,J＝7.2Hz,1H),7.31–7.14(m,6H),5.17–5.09(m,3H),4.53-4.36(m,4H),2.97–2.85(m,1H),2.69-2.56(m,1H),2.45–2.31(m,1H),2.07–1.94(m,1H),1.19–1.10(m,4H).
化合物A213
ESI-MS(M+H)
+:641.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),9.37(s,1H),8.72(t,J＝5.8Hz,1H),8.54(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),8.44(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.20(d,J＝7.7Hz,1H),8.09(s,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝7.9Hz,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.49(t,J＝7.2Hz,1H),7.32–7.22(m,2H),7.22–7.13(m,4H),5.20–5.11(m,3H),4.47(dd,J＝49.8,17.6Hz,2H),4.25(d,J＝5.8Hz,2H),2.99–2.83(m,1H),2.66-2.57(m,1H),2.47–2.33(m,1H),2.10–1.99(m,1H),1.35–1.24(m,4H).
化合物A215
ESI-MS(M+H)
+:642.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),9.44(s,1H),8.82(t,J＝5.8Hz,1H),8.54(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),8.45(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.40(d,J＝2.1Hz,1H),8.20(d,J＝7.7Hz,1H),8.08(s,1H),8.00(d,J＝8.1Hz,1H),7.82(d,J＝7.9Hz,1H),7.64-7.56(m,2H),7.49(t,J＝7.2Hz,1H),7.30-7.23(m,3H),5.21–5.08(m,3H),4.46(dd,J＝49.7,17.7Hz,2H),4.35(d,J＝5.8Hz,2H),2.98–2.84(m,1H),2.68-2.55(m,1H),2.46–2.35(m,1H),2.08–1.99(m,1H),1.32(d,J＝4.2Hz,4H).
化合物A216
ESI-MS(M+H)
+:659.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),9.40(s,1H),8.74(t,J＝5.6Hz,1H),8.55(d,J＝6.9Hz,1H),8.45(d,J＝4.6Hz,1H),8.20(d,J＝7.7Hz,1H),8.10(s,1H),8.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.83(d,J＝7.9Hz,1H),7.56(d,J＝8.1Hz,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),7.33–7.18(m,3H),7.00(t,J＝9.9Hz,2H),5.21–5.09(m,3H),4.47(dd,J＝49.6,17.6Hz,2H),4.28(d,J＝5.5Hz,2H),3.00–2.83(m,1H),2.70–2.54(m,1H),2.48–2.34(m,1H),2.08-1.96(m,1H),1.31(s,4H).
化合物A217
ESI-MS(M+H)
+:629.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),9.07(t,J＝5.5Hz,1H),8.71(t,J＝5.8Hz,1H),8.55(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),8.45(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),8.21(d,J＝7.7Hz,1H),8.10(s,1H),8.02(d,J＝7.9Hz,1H),7.82(d,J＝7.9Hz,1H),7.56(t,J＝12.2Hz,1H),7.49(dd,J＝17.4,10.0Hz,1H),7.30–7.15(m,3H),7.12–7.02(m,2H),5.21–5.11(m,3H),4.55-4.37(m,4H),4.25(d,J＝5.8Hz,2H),2.98–2.84(m,1H),2.70–2.54(m,1H),2.46–2.35(m,1H),2.32(s,3H),2.08-1.97(m,1H).
化合物A222
ESI-MS(M+H)
+:633.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),9.09(t,J＝5.7Hz,1H),8.81(t,J＝6.0Hz,1H),8.56(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.46(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.22(d,J＝7.7Hz,1H),7.85(d,J＝5.9Hz,1H),7.64(d,J＝8.9Hz,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.55–7.48(m,1H),7.35–7.24(m,6H),5.21–5.11(m,3H),4.53–4.45(m,3H),4.40-4.28(m,3H),2.97–2.90(m,1H),2.61(d,J＝15.6Hz,1H),2.41(dd,J＝13.0,4.7Hz,1H),2.08–2.01(m,1H).
中间体按如下路线制备：
化合物A222-1的合成
将化合物2-氟-5-甲基苯胺(24.34g,0.195mol)溶于DMF(240ml)，冰浴下分批加入NBS(34.62g,0.195mol)。加毕，室温反应半小时后，TLC显示反应完毕。加入450mL冰水淬灭反应。水相用乙酸乙酯(500ml*3)萃取。有机相合并后用饱和食盐水洗涤(100mL*3)。加入无水硫酸钠干燥，旋干。加入甲基叔丁基醚打浆得A222-1(32.11g,产率81％)。
化合物A222-2的合成
将化合物A222-1(32.11g,0.157mol)和氰化亚铜(18.33g,0.205mol)溶于DMF(320ml)。氮气保护下，200℃反应1h后，TLC显示反应完毕。冷却至室温，向反应液中加入500mL饱和氯化铵溶液后，将混合物过滤。滤液用乙酸乙酯(600mL*2)萃取，有机相合并后再用饱和食盐水洗涤(200mL*2)。用无水硫酸钠干燥，旋干。经柱层析分离纯化(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝7:1)得化合物A222-2(18.17g,产率77％)。
化合物A222-3的合成
将化合物A222-2(18.0g,0.120mol)和浓硫酸(18M,45mL)溶于180mL甲醇中。75℃反应过夜后，TLC显示反应完毕。冷却至室温，加入饱和碳酸钠溶液调节pH至8后，水相用乙酸乙酯萃取(250mL*3)。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，旋干。经柱层析分离纯化(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝7:1)得化合物A222-3(13.7g,产率62％)。
化合物A222-4的合成
将化合物A222-3(13.63g,0.094mol)溶于260mL乙腈中，冰浴下向其中滴加亚硝酸异戊酯(12.2g,0.104mol)。常温反应过夜后，TLC显示反应完毕。旋干大部分乙腈后用1N盐酸调节pH至3～4。水相用乙酸乙酯萃取(100mL*3)。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，旋干。经柱层析分离纯化(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝30:1)得化合物A222-4(17.1g,产率93％)。
化合物A222-5的合成
将化合物A222-4(17.1g,0.069mol)，NBS(14.8g,0.083mol)和AIBN(3.4g,0.020mol)溶于170mL四氯化碳中。80℃反应2h后，TLC显示反应完毕。冷却至室温，旋干溶剂，加入甲基叔丁基醚(100mL)打浆后过滤，干燥得化合物A222-5(26.57g,粗品)。
化合物A222-6的合成
将化合物A222-5(26.57g,粗品，0.069mol)，3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐(12.84g,0.078mol)和DIPEA(14.8g,0.083mol)溶于250mL乙腈中。80℃反应过夜后，TLC显示反应完毕。冷却至室温，旋干溶剂，加入甲基叔丁基醚/水(100mL/100mL)打浆后过滤。滤饼干燥后得化合物A222-6(6.6g,产率20％)。化合物A222-7的合成
将化合物A222-6(2g,0.006mol)，醋酸钯(395mg,0.002mol),水(633mg,0.035mol)和DIPEA(3.79g,0.029mol)溶于20mLDMF中，向其中加入DPPP(726mg,0.002mol)。在一氧化碳气体氛围下，90℃反应2天，TLC显示反应完毕。冷却至室温，加40mL冰水淬灭反应，将混合物过滤。滤液用乙酸乙酯萃取(50mL*4)后，水相用1N盐酸调节pH至2。水相再用乙酸乙酯萃取(50mL*3)。有机相合并后用饱和食盐水洗涤(50mL*2)，用无水硫酸钠干燥，旋干得化合物A222-7(400mg,产率65％)。
化合物A223
ESI-MS(M+H)
+:633.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),9.06(t,J＝6.1Hz,1H),8.74(t,J＝5.8Hz,1H),8.55(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),8.45(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.21(d,J＝7.7Hz,1H),7.79–7.72(m,1H),7.65(d,J＝7.7Hz,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.52-7.48(m,1H),7.32-7.25(m,6H),5.21–5.07(m,3H),4.66–4.40(m,4H),4.29(d,J＝5.9Hz,2H),3.00–2.82(m,1H),2.68-2.57(m,1H),2.47-2.38(m,1H),2.10–1.95(m,1H).
中间体按如下路线制备：
化合物A223-1的合成
将四甲基哌啶(27.73mL,0.163mol)溶于无水THF(110ml)，0℃下向其中滴加正丁基锂溶液(2.5M,63.1mL,0.157mol)。反应30min后，降温至-45℃，向反应液中滴加4-溴-3-氟苯甲酸(14.33g,0.065mol)的THF溶液(50mL)。反应2.5h后，再向其中滴加DMF(7.6mL)。加毕，升至室温继续反应1h。反应结束后，冰浴下向反应液中滴加3N盐酸(200mL)淬灭反应。水相用二氯甲烷萃取(100mL*3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干。加入乙酸乙酯(80mL)打浆后过滤，滤饼干燥后得化合物A223-1(16.6g,产率100％)。
化合物A223-2的合成
将A223-1(16.6g,0.065mol)和3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐(16.65g,0.101mol)溶于DMF(165mL)，冰浴下向其中分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(35.73g,0.168mol)。加毕，室温继续反应2h后，TLC显示反应完毕。冰浴下向其中加入冰水(400mL)淬灭反应。将混合物过滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗后干燥得化合物A223-2(9.8g,产率43％)。
化合物A223-3的合成
将化合物A222-2(6g,0.018mol)，醋酸钯(1.18g,0.005mol),水(950mg,0.053mol)和DIPEA(11.3g,0.087mol)溶于60mLDMF中，向其中加入DPPP(2.18g,0.005mol)。在一氧化碳气体氛围下，90℃反应2天后，TLC显示反应完毕。冷却至室温，加120mL冰水淬灭反应，将混合物过滤。滤液用乙酸乙酯萃取(150mL*3)后，水相再用1N盐酸调节pH至2。水相再用乙酸乙酯萃取(150mL*3)。有机相合并后用饱和食盐水洗涤(50mL*2)，用无水硫酸钠干燥，旋干得化合物A223-3(1.14g,产率21％)。
化合物A229
ESI-MS(M+H)
+:639.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),9.22(t,J＝5.9Hz,1H),8.83(t,J＝5.8Hz,1H),8.53(dd,J＝7.7,0.9Hz,1H),8.27(d,J＝7.8Hz,1H),8.08(s,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.89–7.77(m,2H),7.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.54(t,J＝7.3Hz,1H),7.39–7.31(m,2H),7.31–7.22(m,4H),5.42(s,2H),5.14(dd,J＝13.3, 5.1Hz,1H),4.55-4.37(m,4H),4.31(d,J＝5.8Hz,2H),2.98–2.83(m,1H),2.67-2.56(m,1H),2.46–2.33(m,1H),2.08–1.97(m,1H).
化合物A236
ESI-MS(M+H)
+:644.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),9.22(t,J＝5.9Hz,1H),8.71(t,J＝5.9Hz,1H),8.18–8.10(m,2H),8.08(s,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝7.9Hz,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,1H),7.45-7.40(m,1H),7.33(d,J＝6.6Hz,1H),7.28(d,J＝8.1Hz,2H),7.24–7.18(m,3H),7.17-7.12(m,1H),5.55(t,J＝5.3Hz,1H),5.41(s,2H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.77(d,J＝5.3Hz,2H),4.55-4.37(m,4H),4.28(d,J＝5.8Hz,2H),2.99–2.85(m,1H),2.68-2.56(m,1H),2.46–2.32(m,1H),2.12–1.99(m,1H).
实施例3:
化合物A46
化合物A46-1的合成
化合物A26(230mg,0.46mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入TFA(1.5mL)。室温反应1h后，TLC监测显示原料反应完全，直拉干溶剂后，拿到粗品油状化合物A46-1(230mg)，直接用于下一步反应。化合物A46的合成
化合物1-萘胺(70mg,0.5mmol)和三乙胺(100mg,1mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中。在冰盐浴下缓慢滴加至溶有三光气(60mg,0.2mmol)的二氯甲烷(5mL)中。冰盐浴下反应半个小时0.5h后，加入化合物A46-1(230mg,0.44mmol,crude)和三乙胺(100mg,1mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。室温反应2h后，TLC监测原料反应完全。加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，合并有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并。经厚制备板纯化(展开剂DCM:MeOH＝10:1)，再用中压制备色谱法纯化得到白色固体化合物A46(7mg,产率2.4％)。ESI-MS(M+H)
+:596.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),8.87(t,J＝5.5Hz,1H),8.46(s,1H),8.33(dd,J＝11.8,4.0Hz,2H),8.07(d,J＝8.2Hz,1H),8.01(t,J＝7.1Hz,2H),7.92–7.85(m,1H),7.56-7.48(m,3H),7.40(t,J＝7.9Hz,1H),6.62(t,J＝5.6Hz,1H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.17(t,J＝6.1Hz,2H),3.02(t,J＝6.0Hz,2H),2.94-2.85(m,1H),2.67–2.53(m,2H),2.14–2.04(m,1H),1.89-1.74(m,4H),1.62-1.34(m,2H),1.03-0.90(m,4H).
化合物A45，A47-A52，A198，A199合成方法同A46。
化合物A198
ESI-MS(M+H)
+:582.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),8.63(t,J＝5.6Hz,1H),8.09(d,J＝7.8Hz,1H),8.05(s,1H),7.94(dd,J＝13.8,5.5Hz,2H),7.81(t,J＝9.0Hz,2H),7.59–7.49(m,2H),7.49–7.37(m,2H),6.18(t,J＝5.6Hz,1H),5.78(d,J＝7.9Hz,1H),5.14(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.66(d,J＝5.6Hz,2H),4.45(dd,J＝50.8,17.5Hz,2H),3.14(t,J＝6.1Hz,2H),3.00–2.83(m,2H),2.67-2.56(m,1H),2.47–2.31(m,1H),2.08–1.96(m,1H),1.90-1.81(m,2H),1.80-1.69(m,2H),1.58-1.44(m,1H),1.10-0.95(m,4H).
化合物A199
ESI-MS(M+H)
+:582.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.97(s,1H),10.21(s,1H),8.09(d,J＝7.5Hz,1H),7.98(s,1H),7.96–7.90(m,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,1H),7.60–7.49(m,3H),7.49–7.38(m,2H),6.19(t,J＝5.7Hz,1H),5.79(d,J＝8.0Hz,1H),5.08(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.65(d,J＝5.7Hz,2H),4.35(dd,J＝56.7,17.3Hz,2H),2.97–2.82(m,1H),2.69-2.54(m,2H),2.43–2.29(m,1H),2.25(d,J＝6.6Hz,2H),2.03-1.94(m,1H),1.91-1.64(m,5H),1.16–0.96(m,4H).
化合物A45
ESI-MS(M+H)
+:590.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.45(t,J＝5.8Hz,1H),8.60(s,1H),8.44–8.32(m,2H),8.12–7.97(m,3H),7.93–7.86(m,1H),7.58-7.49(m,3H),7.42(t,J＝7.9Hz,1H),7.38–7.30(m,4H),7.02(t,J＝5.8Hz,1H),5.20(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.52(d,J＝5.8Hz,2H),4.35(d,J＝5.7Hz,2H),2.95–2.83(m,1H),2.70–2.53(m,2H),2.13-2.05(m,1H).
化合物A47
ESI-MS(M+H)
+:597.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),9.34(s,1H),8.85(d,J＝2.6Hz,2H),8.47(dd,J＝7.2,1.4Hz,1H),8.41–8.26(m,3H),8.01(d,J＝7.7Hz,1H),7.58(dd,J＝8.2,4.2Hz,1H),7.50-7.40(m,3H),5.17(dd,J＝12.7,5.3Hz,1H),3.16(t,J＝5.9Hz,2H),3.00(t,J＝5.8Hz,2H),2.95–2.83(m,1H),2.67–2.52(m,2H),2.14–2.03(m,1H),1.88-1.72(m,4H),1.62-1.35(m,2H),1.01-0.88(m,4H).
化合物A48
ESI-MS(M+H)
+:597.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.48(s,1H),8.87(s,2H),8.47(d,J＝5.7Hz,1H),8.36–8.26(m,2H),8.13(d,J＝7.8Hz,1H),8.02(d,J＝7.8Hz,1H),7.77(d,J＝5.7Hz,1H),7.66(t,J＝8.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,1H),6.67(t,J＝5.6Hz,1H),5.18(dd,J＝12.8,5.5Hz,1H),3.17(t,J＝5.6Hz,2H),3.03(t,J＝6.0Hz,2H),2.95-2.82(m,1H),2.69–2.51(m,2H),2.13–2.04(m,1H),1.85-1.74(m,4H),1.62-1.36(m,2H),1.02-0.88(m,4H).
化合物A49
ESI-MS(M+H)
+:597.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.25(s,1H),8.87(t,J＝5.7Hz,1H),8.64(s,1H),8.52(d,J＝6.1Hz,1H),8.37–8.24(m,3H),8.01(d,J＝7.8Hz,1H),7.94(d,J＝6.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.1Hz,1H),7.58(t,J＝7.9Hz,1H),6.71(t,J＝5.7Hz,1H),5.18(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.17(t,J＝5.0Hz,2H),3.02(t,J＝6.0Hz,2H),2.94–2.82(m,1H),2.70–2.52(m,2H),2.13-2.04(m,1H),1.86-1.73(m,4H),1.63–1.34(m,2H),0.96(s,4H).
化合物A50
ESI-MS(M+H)
+:597.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),8.96–8.78(m,3H),8.64(d,J＝8.5Hz,1H),8.38–8.29(m,2H),8.09(d,J＝5.8Hz,1H),8.02(d,J＝7.8Hz,1H),7.73–7.61(m,2H),7.58(dd,J＝8.6,4.2Hz,1H),6.81(s,1H),5.19(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),3.17(t,J＝6.0Hz,2H),3.02(t,J＝5.9Hz,2H),2.93–2.85(m,1H),2.66–2.51(m,2H),2.13–2.03(m,1H),1.89-1.74(m,4H),1.62-1.36(m,2H),0.95(dd,J＝21.1,11.4Hz,4H).
化合物A51
ESI-MS(M+H)
+:597.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),10.12(s,1H),9.56(s,1H),8.85(t,J＝5.5Hz,1H),8.62(d,J＝8.5Hz,1H),8.39–8.26(m,2H),8.04(dd,J＝15.2,6.8Hz,2H),7.88(d,J＝7.9Hz,1H),7.76(t,J＝7.5Hz,1H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.38(d,J＝5.8Hz,1H),5.19(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),3.21-3.15(m,4H),2.96–2.83(m,1H),2.66–2.52(m,2H),2.12–2.03(m,1H),1.88-1.73(m,4H),1.62-1.41(m,2H),1.07-0.92(m,4H).
化合物A52
ESI-MS(M+H)
+:597.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),9.02(s,1H),8.95(s,1H),8.86(t,J＝5.6Hz,1H),8.51(s,1H),8.37–8.30(m,2H),8.09(dd,J＝8.1,3.8Hz,2H),8.02(d,J＝7.8Hz,1H),7.82(t,J＝7.7Hz,1H),7.69(t,J＝7.2Hz,1H),6.66(t,J＝6.8Hz,1H),5.19(dd,J＝12.8,5.2Hz,1H),3.17(t,J＝6.1Hz,2H),3.03(t,J＝6.1Hz,2H),2.96-2.84(m,1H),2.69-2.53(m,2H),2.13-2.04(m,1H),1.88-1.75(m,4H),1.64–1.50(m,1H),1.47–1.39(m,1H),1.05-0.90(m,4H).
实施例4:
化合物A73
化合物A73-1的合成
将化合物2-萘乙胺(85mg,0.5mmol)和化合物4-甲酰苄基氨基甲酸叔丁酯(118mg,0.5mmol)溶于甲醇(3mL)中。室温搅拌1h后，加入氰基硼氢化钠(63mg,1mmol)。室温反应16h后，TLC显示原料完全反应完全。拉干溶剂，加水(20mL)，用二氯甲烷(25mL*3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥后拉干，厚制备板纯化(展开剂体系DCM:MeOH＝15:1)，得到黄色固体化合物A73-1(65mg，产率33.3％)。
化合物A73-2的合成
化合物A73-1(65mg,0.17mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，搅拌下加入三氟乙酸(0.8mL)，室温反应2h后，TLC显示原料完全反应完全。拉干后得到白色粗品化合物A73-2(70mg)，直接用于下一步反应。
化合物A73的合成
将化合物A73-2(70mg,0.17mmol,crude)、化合物A1-5(41mg,0.14mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入三乙胺(71uL,0.51mmol)和HATU(52mg,0.14mmol)。室温反应1h后，TLC显示原料反应完全。加水(20mL)，用二氯甲烷(25mL*3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥后拉干。经中压制备色谱法分离纯化，得到白色固体化合物A73(13mg，产率17％)。ESI-MS(M+H)
+:575.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.51(t,J＝5.9Hz,1H),8.86(br s,1H),8.45–8.32(m,2H),8.07(t,J＝7.7Hz,2H),7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.86(d,J＝8.1Hz,1H),7.63–7.51(m,2H),7.49-7.40(m,6H),5.20(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.55(d,J＝5.8Hz,2H),4.22(s,2H),3.45–3.38(m,2H),3.25-3.20(m,2H),2.97-2.83(m,1H),2.69–2.52(m,2H),2.15–2.03(m,1H).
化合物A74，A231合成方法同A73。
化合物A74
ESI-MS(M+H)
+:615.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.49(t,J＝5.7Hz,1H),8.57(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),8.47(dd,J＝4.9,1.5Hz,1H),8.40–8.33(m,2H),8.23(d,J＝7.7Hz,1H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.77(d,J＝8.2Hz,1H),7.56(t,J＝7.7Hz,1H),7.41(dd,J＝21.0,7.9Hz,4H),7.34–7.26(m,2H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.79(t,J＝6.3Hz,2H),4.52(d,J＝5.8Hz,2H),4.22-4.13(m,2H),3.43-3.37(m,2H),2.97–2.85(m,1H),2.69–2.52(m,2H),2.15–2.03(m,1H).
其中相应的中间体按如下路线制备：
化合物A74-1的合成
化合物9H-吡啶并[2,3-B]吲哚(200mg,1.2mmol)和化合物N-Boc-溴乙胺(320mg,1.4mmol)溶于DMF(8mL)中，加入叔丁醇钾(270mg,2.4mmol)。100℃下反应16h后，TLC监测显示原料反应完全。加水(30mL)后，用乙酸乙酯萃取(30mL*4)，合并有机相，拉干溶剂，厚制备板分离纯化(展开剂 PE:EA＝5:1)，得到化合物A74-1(230mg，产率62％)。
化合物A74-2的合成
化合物A74-1(230mg,0.74mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入TFA(1mL)。室温反应1h后，TLC监测显示原料反应完全。旋干溶剂后，得到粗品油状化合物A74-2(280mg,crude)，直接用于下一步反应。
化合物A231
ESI-MS(M+H)
+:561.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),9.23(t,J＝5.9Hz,1H),8.12–7.97(m,3H),7.94–7.87(m,1H),7.82(d,J＝7.9Hz,1H),7.78-7.75(m,1H),7.54–7.25(m,8H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.59–4.34(m,4H),3.83(s,2H),3.25-3.20(m,2H),2.92–2.83(m,3H),2.69–2.55(m,1H),2.46–2.34(m,1H),2.07–1.90(m,1H).
实施例5:
化合物A105
化合物A105-1的合成
将化合物萘乙醇(500mg,2.91mmol)溶于30mL二氯甲烷中，向其中加入戴斯马丁试剂(1.85g,4.36mmol)。常温反应2h后，TLC显示反应毕。加水(30mL)淬灭反应。水相用二氯甲烷萃取(10mL*3)后，有机相合并干燥旋干。溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得化合物A105-1(40mg,产率81％)。
化合物A105-2的合成
将化合物A103-5(108mg,0.20mmol)溶于6mL二氯甲烷中，向其中加入2mL三氟乙酸。常温反应3h后，TLC显示反应毕。旋干溶剂，得化合物A105-2(180mg,粗品)。
化合物A105-3的合成
将化合物A105-1(28mg,0.16mmol)溶于6mL甲醇中，向其中加入A105-2(180mg,0.20mmol)和氰基硼氢化钠(15mg,0.23mmol)。常温反应5h后，TLC显示反应毕。加水(30mL)淬灭反应。水相用二氯甲烷萃取(20mL*3)后，有机相合并干燥旋干。溶质用制备板纯化(流动相为二氯甲烷:甲醇＝20:1)得化合物A105-3(45mg,产率47％)。
化合物A105的合成
将化合物A105-3(45mg,0.076mmol)溶于5mL甲醇中，向其中加入多聚甲醛(7mg,0.23mmol)和 氰基硼氢化钠(15mg,0.23mmol)。常温反应5h后，TLC显示反应毕。加水(30mL)淬灭反应。水相用二氯甲烷萃取(20mL*3)后，有机相合并干燥旋干。溶质用制备板纯化(流动相为二氯甲烷:甲醇＝20:1)后再用中压制备色谱法色谱纯化得化合物A105(10mg,产率22％)。ESI-MS(M+H)
+:607.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.40(t,J＝5.6Hz,1H),8.44–8.32(m,2H),8.05(d,J＝7.7Hz,1H),7.94(d,J＝7.4Hz,1H),7.91–7.84(m,1H),7.75(d,J＝7.4Hz,1H),7.51–7.29(m,5H),7.14–7.04(m,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.53(d,J＝5.5Hz,2H),3.58(s,2H),3.26–3.19(m,2H),2.96–2.83(m,1H),2.71–2.51(m,4H),2.30(s,3H),2.13-2.05(m,1H).
化合物A83-A84，A98-A102，A106，A109-A110，A113-A114，A119-A120，A123，A126-A127，A130，A139-A140，A143-A144，A147-A148，A151和A156合成方法同A105。
化合物A83
ESI-MS(M+H)
+:589.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.43(t,J＝5.9Hz,1H),8.42–8.33(m,2H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.95–7.84(m,2H),7.74(d,J＝7.7Hz,1H),7.49–7.34(m,4H),7.30–7.23(m,4H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.50(d,J＝5.8Hz,2H),3.56(s,2H),3.26–3.17(m,2H),2.95-2.85(m,1H),2.69–2.52(m,4H),2.29(s,3H),2.13–2.05(m,1H).
化合物A84
ESI-MS(M+H)
+:629.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.37(t,J＝5.8Hz,1H),8.52(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.46–8.32(m,3H),8.19(d,J＝7.7Hz,1H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.51–7.40(m,1H),7.28–7.15(m,2H),7.09(d,J＝8.0Hz,2H),6.94(d,J＝8.0Hz,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.60(t,J＝6.6Hz,2H),4.44(d,J＝5.7Hz,2H),3.48(s,2H),2.95-2.85(m,1H),2.77(t,J＝6.5Hz,2H),2.68-2.52(m,2H),2.24(s,3H),2.13-2.03(m,1H).
化合物A98
ESI-MS(M+H)
+:590.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.42(t,J＝5.9Hz,1H),8.37(dd,J＝15.2,6.1Hz,3H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.92(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(t,J＝7.1Hz,1H),7.67–7.57(m,2H),7.28-7.20(m,4H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.49(d,J＝5.6Hz,2H),3.57(s,2H),3.49–3.42(m,2H),2.96-2.80(m,3H),2.68-2.52(m,2H),2.29(s,3H),2.12–2.06(m,1H).
其中相应的中间体按如下路线制备：
化合物A98-1的合成
将化合物A33-1(100mg,0.50mmol)溶于5mL甲苯中。-78℃下，向其中滴加DIBALH(0.6mL,1M, 0.60mmol)。-78℃反应0.5h后，TLC显示反应毕。加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取(10mL*3)。有机相合并干燥旋干。溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得化合物A98-1(80mg,产率93％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.91(d,J＝3.4Hz,1H),8.25(d,J＝8.3Hz,1H),7.81–7.66(m,4H),7.60–7.56(m,1H),7.00(d,J＝6.8Hz,1H),6.10(d,J＝3.4Hz,1H)。
化合物A99
ESI-MS(M+H)
+:607.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.42(t,J＝5.8Hz,1H),8.44–8.33(m,2H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.47(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.35–7.24(m,4H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.50(d,J＝5.8Hz,2H),3.51(s,2H),2.98-2.84(m,3H),2.67–2.53(m,4H),2.21(s,3H),2.13–2.06(m,1H).
其中相应的中间体按如下路线制备：
化合物A99-1的合成
将化合物2,3-二氯苯乙醇(100mg,0.52mmol)溶于5mL二氯甲烷中，向其中加入戴斯马丁试剂(296mg,0.70mmol)。常温反应2h后，TLC显示反应毕。加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭反应，水相用二氯甲烷萃取(10mL*3)。有机相合并干燥旋干。溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得化合物A99-1(90mg,产率92％)。
化合物A100
ESI-MS(M+H)
+:607.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.42(t,J＝5.9Hz,1H),8.40-8.35(m,2H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.51(d,J＝1.9Hz,1H),7.39–7.30(m,2H),7.22(dd,J＝31.4,8.0Hz,4H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.50(d,J＝5.7Hz,2H),3.50(s,2H),2.95–2.88(m,1H),2.86(t,J＝7.4Hz,2H),2.66–2.55(m,2H),2.55–2.51(m,2H),2.19(s,3H),2.12–2.03(m,1H).
化合物A101
ESI-MS(M+H)
+:607.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.42(t,J＝5.8Hz,1H),8.44–8.30(m,2H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.52-7.46(m,2H),7.26(d,J＝8.1Hz,2H),7.22–7.13(m,3H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.50(d,J＝5.8Hz,2H),3.48(s,2H),2.95-2.85(m,1H),2.76(t,J＝7.2Hz,2H),2.68–2.52(m,4H),2.15(s,3H),2.12–2.06(m,1H).
化合物A102
ESI-MS(M+H)
+:607.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.42(t,J＝5.9Hz,1H),8.44–8.32(m,2H),8.04(d,J＝7.7Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.30–7.17(m,5H),5.19(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.50(d,J＝5.8Hz,2H),3.54(s,2H),3.09–3.01(m,2H),2.95-2.83(m,1H),2.67–2.51(m,4H),2.27(s,3H),2.13–2.06(m,1H).
化合物A106
ESI-MS(M+H)
+:647.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.34(s,1H),8.52(d,J＝7.5Hz,1H),8.41-8.35(m,3H),8.19(d,J＝7.7Hz,1H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.61(d,J＝8.1Hz,1H),7.47(t,J＝7.4Hz,1H),7.31–7.16(m,2H),7.12(s,1H),6.73(dd,J＝27.0,9.0Hz,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.56(d,J＝44.1Hz,2H),4.46(d,J＝4.9Hz,2H),3.49(s,2H),2.97–2.72(m,3H),2.69–2.53(m,2H),2.24(s,3H),2.13-2.04(m,1H).
其中相应的中间体按如下路线制备：
化合物A106-1的合成
化合物9H-吡啶并[2,3-B]吲哚(2.5g,15mmol)溶于无水DMF(20mL)中，在冰浴下分批加入氢化钠(2.1g,53mmol)。室温反应1h后，向其中加入化合物2-溴甲基-1,3-二氧戊烷(4.15g,25mmol)无水DMF(10mL)溶液。室温下再反应25h后，TLC监测原料反应完全后。冰浴下缓慢加冰水(60mL)淬灭后，用乙酸乙酯萃取(75mL*3)。合并有机相用饱和食盐水(90mL)洗涤后，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。经柱层析色谱纯化(展开剂PE:EA＝80:1-5:1)得到化合物A106-1(1.3g，产率34％)。
化合物A106-2的合成
化合物A106-1(180mg,0.7mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，加入盐酸溶液(6N,1.5mL)。75℃加热反应18h后，TLC监测原料反应完全后。拉干溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至4-5，有白色固体析出。过滤，少量水洗涤后，拉干滤饼，得到化合物A106-2(145mg，产率98.6％)。
化合物A109
ESI-MS(M+H)
+:607.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.45(t,J＝5.8Hz,1H),8.46–8.33(m,2H),8.05(d,J＝7.7Hz,1H),7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.93–7.85(m,1H),7.75(d,J＝7.0Hz,1H),7.51–7.30(m,5H),7.16–7.09(m,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.51(d,J＝5.8Hz,2H),3.61(s,2H),3.26–3.17(m,2H),2.95-2.85(m,1H),2.71–2.51(m,4H),2.30(s,3H),2.14–2.03(m,1H).
化合物A110
ESI-MS(M+H)
+:647.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.40(t,J＝5.9Hz,1H),8.51(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.44–8.34(m,3H),8.19(d,J＝7.7Hz,1H),8.05(d,J＝7.7Hz,1H),7.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.52–7.42(m,1H),7.26–7.17(m,2H),7.03(d,J＝10.4Hz,1H),6.95–6.82(m,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.60(t,J＝6.6Hz,2H),4.45(d,J＝5.8Hz,2H),3.55(s,2H),2.96-2.84(m,1H),2.80(t,J＝6.6Hz,2H),2.68–2.52(m,2H),2.27(s,3H),2.15–2.04(m,1H).
化合物A113
ESI-MS(M+H)
+:619.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.24(t,J＝5.7Hz,1H),8.44–8.33(m,2H),8.04(d,J＝8.1Hz,1H),7.98–7.91(m,1H),7.91–7.84(m,1H),7.78–7.68(m,1H),7.51–7.35(m,4H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),6.93(s,1H),6.84(d,J＝7.7Hz,1H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.47(d,J＝5.6Hz,2H),3.77(s,3H),3.57(s,2H),3.23(t,J＝8.0Hz,2H),2.96-2.84(m,1H),2.72–2.51(m,4H),2.32(s,3H),2.13–2.05(m,1H).
化合物A114
ESI-MS(M+H)
+:659.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.18(t,J＝5.7Hz,1H),8.51(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.44–8.34(m,3H),8.19(d,J＝7.7Hz,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.53–7.43(m,1H),7.27–7.16(m,2H),6.98(d,J＝7.6Hz,1H),6.63–6.52(m,2H),5.18(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.62(t,J＝6.4Hz,2H),4.40(d,J＝5.5Hz,2H),3.57(s,3H),3.49(s,2H),2.96–2.78(m,3H),2.68-2.52(m,2H),2.25(s,3H),2.13–2.06(m,1H).
化合物A119
ESI-MS(M+H)
+:657.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.50(s,1H),8.45–8.33(m,2H),8.06(d,J＝7.7Hz,1H),7.90(dd,J＝20.2,7.4Hz,2H),7.75(d,J＝7.4Hz,1H),7.68-7.61(m,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.48–7.31(m,4H),5.20(dd,J＝12.8,5.2Hz,1H),4.56(d,J＝5.4Hz,2H),3.68(s,2H),3.27–3.20(m,2H),2.96-2.84(m,1H),2.76–2.54(m,4H),2.34(s,3H),2.15–2.04(m,1H).
化合物A120
ESI-MS(M+H)
+:697.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.42(s,1H),8.50(d,J＝7.5Hz,1H),8.45–8.33(m,3H),8.18(d,J＝7.7Hz,1H),8.08(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.39–7.10(m,5H),5.21(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.62(d,J＝4.7Hz,4H),3.58(s,2H),3.01–2.74(m,3H),2.69–2.55(m,2H),2.24(s,3H),2.14-2.04(m,1H).
化合物A123
ESI-MS(M+H)
+:697.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.43(s,1H),8.51(d,J＝7.4Hz,1H),8.45–8.30(m,3H),8.19(d,J＝7.8Hz,1H),8.07(d,J＝7.7Hz,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.53(s,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.26–7.12(m,2H),7.05(d,J＝7.8Hz,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),5.20(dd,J＝12.8,5.1Hz,1H),4.62(t,J＝5.9Hz,2H),4.46(d,J＝5.3Hz,2H),3.58(s,2H),2.97-2.84(m,1H),2.80(t,J＝5.8Hz,2H),2.69-2.54(m,2H),2.31(s,3H),2.17–2.04(m,1H).
化合物A126
ESI-MS(M+H)
+:590.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),9.52(t,J＝5.8Hz,1H),8.47–8.36(m,3H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.97–7.91(m,1H),7.90-7.86(m,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.64(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H),7.50-7.43(m,2H),7.43–7.35(m,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.58(d,J＝5.6Hz,2H),3.60(s,2H),3.27–3.19(m,2H),2.96–2.82(m,1H),2.69–2.52(m,4H),2.29(s,3H),2.14–2.04(m,1H).
化合物A127
ESI-MS(M+H)
+:630.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.16(s,1H),9.46(t,J＝5.7Hz,1H),8.51(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),8.45-8.36(m,3H),8.19(d,J＝7.1Hz,2H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.47(t,J＝7.4Hz,1H),7.29–7.16(m,3H),7.06(d,J＝7.9Hz,1H),5.21(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.68–4.47(m,4H),3.52(s,2H),2.96–2.84(m,1H),2.80(t,J＝6.3Hz,2H),2.68–2.53(m,2H),2.23(s,3H),2.14-2.04(m,1H).
化合物A130
ESI-MS(M+H)
+:630.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.41(t,J＝5.8Hz,1H),8.51(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.44–8.29(m,4H),8.19(d,J＝7.7Hz,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.47-7.43(m,1H),7.33(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H),7.26–7.14(m,2H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.61(t,J＝6.4Hz,2H),4.44(d,J＝5.7Hz,2H),3.61(s,2H),2.96–2.85(m,1H),2.81(t,J＝6.4Hz,2H),2.66-2.52(m,2H),2.31(s,3H),2.13-2.04(m,1H).
化合物A139
ESI-MS(M+H)
+:615.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.56(s,1H),8.42(s,1H),8.35(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.97–7.84(m,2H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.54–7.34(m,4H),7.27-7.09(m,4H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.73–3.42(m,2H),3.28-3.16(m,2H),2.97-2.84(m,1H),2.76–2.51(m,4H),2.34(s,3H),2.13–2.05(m,1H),1.37-1.19(m,4H).
化合物A140
ESI-MS(M+H)
+:655.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.51(s,1H),8.52(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.45–8.38(m,2H),8.34(d,J＝7.8Hz,1H),8.19(d,J＝7.8Hz,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),7.47(t,J＝7.2Hz,1H),7.26–7.16(m,2H),6.96(d,J＝8.3Hz,2H),6.87(d,J＝8.2Hz,2H),5.20(dd,J＝13.0,5.3Hz,1H),4.60(t,J＝6.6Hz,2H),3.46(s,2H),2.96-2.85(m,1H),2.76(t,J＝6.5Hz,2H),2.70–2.55(m,2H),2.24(s,3H),2.15-2.05(m,1H),1.31-1.16(m,4H).
化合物A143
ESI-MS(M+H)
+:615.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.39(t,J＝5.8Hz,1H),8.40–8.30(m,2H),8.03-7.97(m,2H),7.94–7.87(m,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.56–7.46(m,2H),7.44–7.33(m,2H),7.28–7.19(m,4H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.47(d,J＝5.8Hz,2H),3.15–3.07(m,2H),2.94-2.85(m,1H),2.73–2.53(m,4H),2.35(s,3H),2.13-2.04(m,1H),0.81(dd,J＝5.8,3.9Hz,2H),0.71(dd,J＝6.0,4.0Hz,2H).
化合物A144
ESI-MS(M+H)
+:655.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.38(t,J＝5.8Hz,1H),8.52(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.47(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.40–8.31(m,2H),8.19(d,J＝7.7Hz,1H),8.02(d,J＝7.8Hz,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),7.52(t,J＝7.7Hz,1H),7.30–7.14(m,6H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.59–4.35(m,4H),2.96-2.79(m,3H),2.67–2.53(m,2H),2.33(s,3H),2.14–2.03(m,1H),0.57(q,J＝4.1Hz,2H),0.43(q,J＝3.7Hz,2H).
化合物A147
ESI-MS(M+H)
+:617.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),8.84(s,1H),8.41(s,1H),8.30–8.24(m,1H),8.01(d,J＝7.8Hz,1H),7.97-7.92(m,1H),7.91-7.87(m,1H),7.75(d,J＝7.4Hz,1H),7.50-7.44(m,2H),7.42-7.36(m,2H),7.31(d,J＝8.2Hz,2H),7.20(d,J＝8.2Hz,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),3.54(s,2H),3.25–3.17(m,2H),2.99–2.82(m,1H),2.71–2.56(m,4H),2.30(s,3H),2.15-2.05(m,1H),1.69(s,6H).
化合物A148
ESI-MS(M+H)
+:657.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),8.80(s,1H),8.52(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),8.45–8.36(m,2H),8.26(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),8.20(d,J＝7.7Hz,1H),8.01(d,J＝7.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.46(t,J＝7.4Hz,1H),7.29–7.16(m,2H),7.12(d,J＝8.2Hz,2H),6.88(d,J＝8.2Hz,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.60(t,J＝6.5Hz,2H),3.47(s,2H),2.96–2.84(m,1H),2.76(t,J＝6.5Hz,2H),2.67–2.53(m,2H),2.26(s,3H),2.14-2.05(m,1H),1.64(s,6H).
化合物A151
ESI-MS(M+H)
+:657.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.36(t,J＝5.9Hz,1H),8.49(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),8.43-8.35(m,3H),8.16(d,J＝7.7Hz,1H),8.06(d,J＝7.6Hz,1H),7.40(t,J＝7.7Hz,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),7.22–7.14(m,2H),7.04-6.95(m,4H),5.20(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.48(t,J＝6.5Hz,2H),4.41(d,J＝5.8Hz,2H),2.96–2.83(m,1H),2.70–2.53(m,4H),2.31(s,3H),2.13–2.05(m,1H),1.05(s,6H).
化合物A156
ESI-MS(M+H)
+:615.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),9.15(t,J＝5.8Hz,1H),8.52(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.42(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.20(d,J＝7.8Hz,1H),8.10(s,1H),8.02(d,J＝8.9Hz,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.47(t,J＝7.2Hz,1H),7.26–7.17(m,2H),7.08(d,J＝7.9Hz,2H),6.94(d,J＝7.9Hz,2H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.61(t,J＝6.5Hz,2H),4.56–4.37(m,4H),3.49(s,2H),2.98–2.85(m,1H),2.78(t,J＝6.6Hz,2H),2.68-2.57(m,1H),2.47–2.37(m,1H),2.24(s,3H),2.07–1.99(m,1H).
实施例6:
化合物A88
化合物A88-1的合成
将化合物A105-1(170mg,1mmol)、环丙胺(57mg,1mmol)加入到甲醇(8mL)中。室温搅拌2h后，加入氰基硼氢化钠(126mg,2mmol)。室温搅拌过夜后，TLC监测原料反应完全。向其中加水(10ml)，用二氯甲烷萃取(20mL*3)。有机相合并后经无水硫酸钠干燥。经厚制备板分离纯化(展开剂DCM:MeOH＝20:1)得化合物A88-1(74mg，产率：35％)。
化合物A88-2的合成
将化合物A88-1(74mg,0.35mmol)和化合物4-甲酰苄基氨基甲酸叔丁酯(82mg,0.35mmol)加入到甲醇(6mL)中。室温搅拌2h后，加入氰基硼氢化钠(44mg,0.7mmol)。室温搅拌过夜后，TLC监测原料反应完全。向其中加水(10ml)，用二氯甲烷萃取(20mL*3)。有机相合并后经无水硫酸钠干燥。经厚制备板分离纯化(展开剂DCM:MeOH＝20:1)得化合物A88-2(120mg，产率：80％)。
化合物A88-3的合成
将化合物A88-2(120mg,0.28mmol)加入到二氯甲烷(6mL)中，室温搅拌下加入TFA(2mL)。室温搅拌2h后，TLC显示反应完全。旋干反应液，得化合物A88-3(150mg,粗品)直接用于下一步反应。化合物A88的合成
将化合物A88-3(75mg,0.14mmol,crude)，化合物A1-5(42mg,0.14mmol)和三乙胺(43uL,0.31mmol)加入到二氯甲烷(6mL)中，室温搅拌下加入HATU(64mg,0.17mmol)。室温反应1h后，TLC显示反应完全。向其中加水(10ml)，用二氯甲烷萃取(20mL*3)。有机相合并后经无水硫酸钠干燥。经厚制备板分离纯化(展开剂DCM:MeOH＝10:1)，后再经中压制备色谱法纯化得化合物A88(30mg，产率：35％)。ESI-MS(M+H)
+:615.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.43(t,J＝5.9Hz,1H),8.43–8.33(m,2H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.85(t,J＝8.7Hz,2H),7.72(d,J＝8.1Hz,1H),7.45–7.34(m,3H),7.29(d,J＝10.6Hz,5H),5.20(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.52(d,J＝5.8Hz,2H),3.83(s,2H),3.27–3.19(m,2H),2.94-2.85(m,1H),2.81–2.69(m,2H),2.68–2.52(m,2H),2.14–2.01(m,2H),0.56-0.50(m,2H),0.43-0.35(m,2H).
化合物A89-A97，A233-A235合成方法同A88。
化合物A89
ESI-MS(M+H)
+:655.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.41(t,J＝5.7Hz,1H),8.54–8.43(m,2H),8.41–8.33(m,2H),8.17(d,J＝7.7Hz,1H),8.04(d,J＝7.7Hz,1H),7.48–7.38(m,2H),7.24-7.16(m,6H),5.19(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.59(t,J＝7.1Hz,2H),4.49(d,J＝5.8Hz,2H),3.77(s,2H),2.95-2.83(m,3H),2.69–2.53(m,2H),2.14–2.04(m,1H),1.97–1.86(m,1H),0.45-0.36(m,2H),0.26-0.19(m,2H).
化合物A90
ESI-MS(M+H)
+:633.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.43(t,J＝5.9Hz,1H),8.44–8.35(m,2H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.88-7.83(m,2H),7.72(d,J＝7.9Hz,1H),7.45–7.36(m,3H),7.34–7.27(m,5H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.52(d,J＝5.8Hz,2H),3.72(s,2H),3.44(t,J＝5.9Hz,2H),3.22(s,3H),3.18(dd,J＝9.2,6.5Hz,2H),2.95-2.85(m,1H),2.77-2.73(m,4H),2.66–2.52(m,2H),2.13–2.07(m,1H).
化合物A91
ESI-MS(M+H)
+:673.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.37(t,J＝5.9Hz,1H),8.50(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.44–8.34(m,3H),8.17(d,J＝7.7Hz,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,1H),7.46–7.40(m,1H),7.25–7.16(m,2H),7.10(d,J＝8.0Hz,2H),6.97(d,J＝8.0Hz,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.55(t,J＝6.5Hz,2H),4.45(d,J＝5.7Hz,2H),3.63(s,2H),3.26–3.15(m,2H),3.08(s,3H),2.97–2.83(m,3H),2.71–2.52(m,4H),2.15–2.08(m,1H).
化合物A92
ESI-MS(M+H)
+:628.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.44(t,J＝5.9Hz,1H),8.43–8.34(m,2H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.90–7.79(m,2H),7.76–7.68(m,1H),7.45–7.25(m,8H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.52(d,J＝5.8Hz,2H),3.73(s,2H),3.19(dd,J＝9.3,6.4Hz,2H),2.96–2.84(m,3H),2.78–2.67(m,4H),2.66–2.52(m,2H),2.14–2.06(m,1H).
化合物A93
ESI-MS(M+H)
+:668.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.38(t,J＝5.9Hz,1H),8.51(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.45–8.34(m,3H),8.18(d,J＝7.7Hz,1H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,1H),7.47–7.39(m,1H),7.26–7.18(m,2H),7.11(d,J＝8.0Hz,2H),7.01(d,J＝8.0Hz,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.56(t,J＝6.6Hz,2H),4.45(d,J＝5.7Hz,2H),3.64(s,2H),2.98–2.84(m,3H),2.82(t,J＝6.8Hz,2H),2.66–2.52(m,4H),2.14–2.07(m,1H).
化合物A94
ESI-MS(M+H)
+:651.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),9.40(t,J＝5.8Hz,1H),8.36-8.32(m,2H),8.02-8.00(m,2H),7.91(dd,J＝6.7,2.7Hz,1H),7.79(dd,J＝6.7,2.7Hz,1H),7.54–7.45(m,2H),7.43-7.40(m,2H),7.28(d,J＝8.1Hz,2H),7.22–7.10(m,4H),6.75(d,J＝8.2Hz,2H),6.61(t,J＝7.2Hz,1H),5.18(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.48(d,J＝8.7Hz,4H),3.76–3.64(m,2H),3.32-3.31(m,2H),2.94-2.82(m,1H),2.67–2.52(m,2H),2.12–2.04(m,1H).
化合物A95
ESI-MS(M+H)
+:691.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),9.38(t,J＝6.0Hz,1H),8.56–8.48(m,2H),8.39–8.28(m,2H),8.19(d,J＝7.7Hz,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.53-7.44(m,2H),7.28–7.20(m,4H),7.13–7.03(m,4H),6.77(d,J＝8.1Hz,2H),6.59(t,J＝7.2Hz,1H),5.18(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.69(t,J＝6.8Hz,2H),4.48–4.38(m,4H),3.85(t,J＝6.8Hz,2H),2.96–2.83(m,1H),2.68–2.52(m,2H),2.13–2.03(m,1H).
化合物A96
ESI-MS(M+H)
+:665.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.42(t,J＝5.8Hz,1H),8.46–8.31(m,2H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(dd,J＝11.4,8.5Hz,2H),7.42–7.17(m,13H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.51(d,J＝5.7Hz,2H),3.70(s,4H),3.26–3.19(m,2H),2.94-2.85(m,1H),2.72–2.52(m,4H),2.14–2.04(m,1H).
化合物A97
ESI-MS(M+H)
+:705.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.37(t,J＝5.9Hz,1H),8.52(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.42–8.35(m,2H),8.33(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.20(d,J＝7.7Hz,1H),8.04(d,J＝7.7Hz,1H),7.46–7.31(m,2H),7.25–7.14(m,2H),7.13–7.03(m,5H),7.01–6.93(m,4H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.63(t,J＝6.1Hz,2H),4.43(d,J＝5.7Hz,2H),3.58(s,4H),2.95-2.82(m,3H),2.67–2.52(m,2H),2.12-2.03(m,1H).化合物A233
ESI-MS(M+H)
+:623.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),9.20(t,J＝6.1Hz,1H),8.10(s,1H),8.01(d,J＝7.7Hz,1H),7.82(d,J＝7.9Hz,1H),7.49-7.46(m,2H),7.25-7.14(m,5H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.55-4.28(m,5H),3.62(s,2H),3.46-3.39(m,2H),2.98-2.85(m,1H),2.77-2.65(m,4H),2.63–2.51(m,3H),2.42(dd,J＝12.9,4.5Hz,1H),2.06-1.98(m,1H).
化合物A234
ESI-MS(M+H)
+:605.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),9.22(t,J＝6.0Hz,1H),8.11(s,1H),8.03(d,J＝8.1Hz,1H),7.89–7.80(m,3H),7.73(d,J＝7.9Hz,1H),7.45-7.36(m,3H),7.35–7.24(m,5H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.58–4.34(m,5H),3.74(s,2H),3.50(t,J＝6.4Hz,2H),3.23–3.14(m,2H),2.98–2.83(m,1H),2.81–2.72(m,2H),2.71–2.56(m,3H),2.46–2.32(m,1H),2.06–2.00(m,1H).
化合物A235
ESI-MS(M+H)
+:555.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),9.22(s,1H),8.10(s,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝7.9Hz,1H),7.39–7.10(m,9H),5.13(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.60–4.32(m,4H),3.69–3.33(m,6H),2.98–2.86(m,1H),2.83–2.53(m,5H),2.46–2.31(m,1H),2.09–1.96(m,1H).
实施例7:
化合物A77
化合物A77-1的合成
取化合物A73-1(100mg,0.25mmol)溶于二氯甲烷(6ml)，冰浴下加入甲磺酰氯(43mg,0.38mmol)和三乙胺(50mg,0.5mmol)。室温搅拌反应1h后，TLC监测反应完全。加水(20mL)淬灭反应后，水相用DCM(40ml*3)萃取。合并有机相后，干燥旋干，经厚制备板分离纯化(DCM:MeOH＝15:1)，得淡黄色固体A77-1(120mg,产率100％)。
化合物A77-2的合成
取化合物A77-1(80mg,0.17mmol)置于50ml圆底烧瓶中，加入(DCM:TFA＝3:1)溶液4ml。室温搅拌反应2h后，TLC薄层板监测反应完全。拉干溶剂，得油状混合物A77-2(150mg,粗品)，直接投入下一步。化合物A77的合成
化合物A77-2(150mg,0.17mmol)和化合物A1-5(52mg,0.17mmol)溶于二氯甲烷(6ml)中，再加入HATU(84mg,0.22mmol)和TEA(53mg,0.51mmol)。室温搅拌反应2h后，TLC监测显示原料反应完全。加水后，加二氯甲烷萃取(40ml*3)。合并有机相后，无水硫酸钠干燥，拉干溶剂，经厚制备板分离纯化，展开剂(DCM：MeOH＝15:1)，得粗品，再经中压制备色谱法纯化得化合物A77(13mg,产率12％)。
ESI-MS(M+H)
+:653.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.47(t,J＝5.9Hz,1H),8.43–8.32(m,2H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.89-7.84(m,1H),7.77-7.72(m,2H),7.46-7.35(m,7H),7.26(d,J＝6.6Hz,1H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.55(d,J＝5.8Hz,2H),4.43(s,2H),3.31-3.28(m,2H),3.19-3.10(m,2H),2.96(s,3H),2.93-2.84(m,1H),2.68–2.52(m,2H),2.12–2.06(m,1H).
化合物A78-A82，A232合成方法同A77。
化合物A78
ESI-MS(M+H)
+:693.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.42(t,J＝5.9Hz,1H),8.49(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),8.43(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),8.39-8.35(m,2H),8.16(d,J＝7.8Hz,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.47(t,J＝7.7Hz,1H),7.36(d,J＝8.2Hz,1H),7.27–7.14(m,6H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.54-4.47(m,4H),4.31(s,2H),3.53(t,J＝6.7Hz,2H),2.95-2.85(m,1H),2.83(s,3H),2.67-2.52(m,2H),2.12–2.07(m,1H).
化合物A79
ESI-MS(M+H)
+:617.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.42(q,J＝5.6Hz,1H),8.41–8.30(m,2H),8.15-7.99(m,2H),7.89(dd,J＝13.4,5.4Hz,1H),7.78(dd,J＝14.1,8.2Hz,1H),7.57–7.38(m,3H),7.36-7.30(m,3H),7.24–7.12(m,2H),5.19(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.59–4.43(m,4H),3.48(dd,J＝14.2,6.2Hz,2H),3.31–3.26(m,1H),3.22–3.14(m,1H),2.96–2.83(m,1H),2.67-2.52(m,2H),2.13-1.86(m,4H).
化合物A80
ESI-MS(M+H)
+:645.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),9.41(d,J＝2.3Hz,1H),8.41–8.32(m,2H),8.20-7.98(m,2H),7.90(t,J＝8.4Hz,1H),7.78(dd,J＝12.2,8.1Hz,1H),7.58–7.46(m,2H),7.45–7.25(m,4H),7.15(t,J＝8.4Hz,2H),5.19(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.57-4.48(m,4H),3.56-3.43(m,2H),3.31–3.27(m,1H),3.25–3.14(m,1H),2.96–2.51(m,4H),2.13–2.03(m,1H),1.02(d,J＝6.6Hz,3H),0.81(d,J＝6.6Hz,3H).
化合物A81
ESI-MS(M+H)
+:643.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.42(q,J＝5.9Hz,1H),8.41–8.31(m,2H),8.21–7.95(m,2H),7.90(t,J＝8.4Hz,1H),7.78(dd,J＝12.4,8.1Hz,1H),7.56–7.45(m,2H),7.45–7.28(m,4H),7.24(d,J＝8.1Hz,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.75(s,1H),4.49(d,J＝6.7Hz,3H),3.70(t,J＝7.3Hz,1H),3.56–3.45(m,1H),3.37-3.35(m,1H),3.23-3.16(m,1H),2.96–2.82(m,1H),2.68-2.53(m,2H),2.12-2.02(m,1H),1.97-1.74(m,1H),0.90–0.79(m,1H),0.75–0.63(m,2H),0.61-0.54(m,1H).
化合物A82
ESI-MS(M+H)
+:657.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.40(d,J＝2.5Hz,1H),8.59–8.43(m,2H),8.42–8.30(m,2H),8.21(t,J＝7.0Hz,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.67-7.58(m,1H),7.56–7.50(m,1H),7.31–7.22(m,4H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),6.99(d,J＝8.1Hz,1H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.69-4.59(m,2H),4.47(t,J＝5.0Hz,2H),4.45(s,1H),4.20(s,1H),3.70-3.61(m,2H),2.96–2.81(m,1H),2.69-2.52(m,2H),2.13–2.05(m,1H),1.88-1.67(m,3H).
化合物A232
ESI-MS(M+H)
+:619.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),9.21(d,J＝4.2Hz,1H),8.14(d,J＝7.9Hz,1H),8.07(s,1H),8.02-7.98(m,1H),7.92-7.88(m,1H),7.83–7.73(m,2H),7.57–7.45(m,2H),7.43–7.27(m,4H),7.24-7.19(m,2H),5.13(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.62(s,1H),4.53–4.32(m,5H),4.16(s,1H),3.96(s,1H),3.53-3.44(m,1H),3.30-3.13(m,3H),3.00–2.84(m,1H),2.66-2.55(m,1H),2.47–2.27(m,1H),2.05–1.93(m,1H).
实施例8:
化合物A165
化合物A165-1的合成
将化合物4-溴甲基苯乙酸(684mg,3.0mmol)溶于20mL甲苯中，向其中加入氯化亚砜(1.07g,9.0mmol)。90℃下搅拌反应6h后，TLC显示反应毕。旋干溶剂，得化合物A165-1(750mg,粗品)。
化合物A165-2的合成
将化合物4-硝基苯酐(1.0g,5.18mmol)和3-N-叔丁氧羰基氨基-2,6-二氧代哌啶(1.18g,5.18mmol)溶于三氟乙醇(10ml)，微波120℃反应2h。冷却至室温后继续冷至-20℃，有蓝色固体析出。将析出的固体过滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL)洗后得化合物A165-2(1.56g,产率99％)。
化合物A165-3的合成
将化合物A165-3(1.56g,5.15mmol)溶于25mL甲醇中，向其中加入Pd/C(150mg,5％)。氢气氛围下，常温反应过夜后，TLC显示反应毕。将反应液抽滤。滤液旋干得化合物A165-3(650mg,产率46％)。
化合物A165-4的合成
将化合物A165-3(220mg,0.81mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中，向其中加入A165-1(200mg,0.81mmol)。80℃下搅拌反应3h后，TLC显示反应毕。旋干反应液，溶质用制备板纯化(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝1:3)得化合物A165-4(350mg,产率89％)。
化合物A165-5的合成
将化合物A165-4(290mg,0.60mmol)溶于10mLDMSO中，向其中加入叠氮化钠(40mg,0.60mmol)。常温反应30min后，TLC显示反应毕。加水(20mL)稀释，水相用乙酸乙酯萃取(10ml*3)。有机相合并后用饱和食盐水洗(10mL)，得化合物A165-5(270mg,产率99％)。
化合物A165-6的合成
将化合物A165-5(270mg,0.60mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入(Boc)
2O(154mg,0.70mmol)和Pd/C(30mg,5％)。氢气氛围下，常温反应过夜后，TLC显示反应毕。将反应液过滤，滤液旋干。溶质用柱层析纯化(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝1:3)得化合物A165-6(117mg,产率53％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.10(s,1H),10.80(s,1H),8.23(d,J＝1.4Hz,1H),7.93–7.85(m,2H),7.34(dd,J＝13.0,7.3Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),5.11(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.09(d,J＝6.1Hz,2H),3.71(s,2H),2.94–2.81(m,1H),2.64–2.53(m,2H),2.10–2.00(m,1H),1.36(s,9H)。
化合物A165-7的合成
将化合物A165-6(80mg,0.15mmol)溶于6mL二氯甲烷中，向其中加入三氟乙酸2mL。常温反应1h后，TLC显示反应毕。旋干溶剂，得化合物A165-7(120mg,粗品)。
化合物A165的合成
将化合物A165-7(120mg,0.15mmol)，萘乙酸(32mg,0.17mmol)和三乙胺(34mg,0.34mmol)溶于5mL二氯甲烷中，向其中加入HATU(65mg,0.17mmol)。常温反应2h后，TLC显示反应毕。加水(20mL)淬灭反应。水相用二氯甲烷萃取(10mL*3)后有机相合并干燥旋干。溶质用制备板纯化(流动相为二氯甲烷:甲醇＝10:1)后经中压制备色谱法纯化得化合物A165(40mg,44％)。
ESI-MS(M+H)
+:589.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),10.81(s,1H),8.62(t,J＝5.9Hz,1H),8.23(d,J＝1.4Hz,1H),8.14–8.05(m,1H),7.97–7.85(m,3H),7.83-7.79(m,1H),7.55–7.47(m,2H),7.45-7.42(m,2H),7.27(d,J＝8.1Hz,2H),7.19(d,J＝8.1Hz,2H),5.11(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.26(d,J＝5.8Hz,2H),3.95(s,2H),3.70(s,2H),2.84-2.81(m,1H),2.67–2.52(m,2H),2.10–2.01(m,1H).
化合物A166合成方法同A165。
化合物A166
ESI-MS(M+H)
+:629.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),10.81(s,1H),8.74(t,J＝5.9Hz,1H),8.54(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.45(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.24-8.19(m,2H),7.94-7.86(m,2H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.53–7.46(m,1H),7.33–7.22(m,6H),5.19–5.07(m,3H),4.28(d,J＝5.8Hz,2H),3.72(s,2H),2.95–2.80(m,1H),2.66-2.53(m,2H),2.07–1.99(m,1H).
实施例9:
化合物A167
化合物A167-1的合成
将化合物A165-7(180mg,0.20mmol)溶于6mL甲醇中，向其中加入A105-1(34mg,0.20mmol)和氰基硼氢化钠(15mg,0.23mmol)。常温反应5h后，TLC显示反应毕。加水(30mL)淬灭反应。水相用二氯甲烷萃取(20mL*3)后，有机相合并干燥旋干。溶质用制备板纯化(流动相为二氯甲烷:甲醇＝20:1)得化合物A167-1(45mg,产率39％)。
化合物A167的合成
将化合物A167-1(45mg,0.078mmol)溶于5mL甲醇中，向其中加入多聚甲醛(7mg,0.23mmol)和氰基硼氢化钠(15mg,0.23mmol)。常温反应5h后，TLC显示反应毕。加水(30mL)淬灭反应。水相用二氯甲烷萃取(20mL*3)后，有机相合并干燥旋干。溶质用制备板纯化(流动相为二氯甲烷:甲醇＝20:1)后再用中压制备色谱法纯化得化合物A167(10mg,产率22％)。ESI-MS(M+H)
+:589.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),10.82(s,1H),8.26(d,J＝1.4Hz,1H),7.95–7.85(m,4H),7.74(d,J＝7.5Hz,1H),7.47–7.34(m,4H),7.31–7.23(m,4H),5.12(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.71(s,2H),3.56(s,2H),3.25–3.18(m,2H),2.94-2.82(m,1H),2.69–2.51(m,4H),2.32(s,3H),2.07–1.99(m,1H).
化合物A168-170，A204-A206合成方法同A167。
化合物A168
ESI-MS(M+H)
+:629.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),10.78(s,1H),8.51(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.41(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.25(d,J＝1.4Hz,1H),8.19(d,J＝7.7Hz,1H),7.94-7.86(m,2H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H),7.49–7.41(m,1H),7.24-7.18(m,2H),7.09(d,J＝8.0Hz,2H),6.94(d,J＝8.0Hz,2H),5.12(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.60(t,J＝6.6Hz,2H),3.64(s,2H),3.48(s,2H),2.95-2.82(m,1H),2.81–2.73(m,2H),2.64–2.51(m,2H),2.24(s,3H),2.08–2.00(m,1H).
化合物A169
ESI-MS(M+H)
+:607.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),10.81(s,1H),8.25(d,J＝1.4Hz,1H),7.93-7.86(m,2H),7.50(d,J＝1.9Hz,1H),7.38–7.29(m,2H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),7.17(d,J＝8.0Hz,2H),5.11(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.70(s,2H),3.49(s,2H),2.94–2.82(m,3H),2.65–2.51(m,4H),2.20(s,3H),2.08–2.00(m,1H).
化合物A170
ESI-MS(M+H)
+:607.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.10(s,1H),10.81(s,1H),8.24(d,J＝1.4Hz,1H),7.93-7.86(m,2H),7.50-7.48(m,2H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),7.22–7.11(m,3H),5.11(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.70(s,2H),3.48(s,2H),2.98–2.81(m,1H),2.76(t,J＝7.1Hz,2H),2.66-2.53(m,4H),2.15(s,3H),2.09-1.96(m,1H).
化合物A204
ESI-MS(M+H)
+:561.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),10.50(s,1H),8.27-8.22(m,1H),7.97(s,1H),7.94–7.89(m,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,1H),7.61(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.54–7.42(m,4H),7.34–7.25(m,4H),5.08(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.41(d,J＝17.4Hz,1H),4.27(d,J＝17.4Hz,1H),3.91(s,2H),3.68(s,2H),3.56(s,2H),2.95–2.85(m,1H),2.64–2.56(m,1H),2.41–2.33(m,1H),2.08(s,3H),2.02–1.95(m,1H).
化合物A205
ESI-MS(M+H)
+:575.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.99(s,1H),10.52(s,1H),7.99(s,1H),7.91-7.85(m,2H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.68(d,J＝8.3Hz,1H),7.62(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.48–7.34(m,4H),7.26(q,J＝8.3Hz,4H), 5.09(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.35(dd,J＝55.0,17.4Hz,2H),3.67(s,2H),3.55(s,2H),3.20(dd,J＝18.3,10.3Hz,2H),2.99–2.84(m,1H),2.71–2.54(m,3H),2.42-2.33(m,1H),2.29(s,3H),2.04–1.92(m,1H).
化合物A206
ESI-MS(M+H)
+:615.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.99(s,1H),10.57(s,1H),8.54(s,1H),8.44(s,1H),8.22(d,J＝7.3Hz,1H),7.98(s,1H),7.84-7.62(m,10H),5.08(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.97-4.45(m,2H),4.35(dd,J＝56.3,17.4Hz,2H),3.82-3.40(m,5H),2.99–2.67(m,3H),2.64-2.54(m,1H),2.43–2.13(m,3H),2.02–1.92(m,1H).
实施例10:
化合物A175
化合物A175-1的合成
取萘乙酸(2.71g,14.5mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，再依次加入1-(N-Boc-氨基甲基)-4-(氨基甲基)苯(3.43g，14.5mmol)，三乙胺(1.75g,17.4mmol)和HATU(6.61g,17.4mmol)。室温搅拌反应2h后，TLC显示原料完全反应完全。加水(50mL)，用二氯甲烷(20ml*3)萃取，合并有机相，旋干溶剂。溶质用柱层析纯化(流动相为二氯甲烷:甲醇＝30:1)得化合物A175-1(4.19g,产率71％)。
化合物A175-2的合成
取A175-1(4.19g,10.4mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，向其中加入HCl/dioxane(50mL,4M)。常温反应5h后，TLC显示反应毕。旋干溶剂，得化合物A175-2(3.95g,粗品)。
化合物A175-3的合成
将4-甲基苯酐(1.6g,10mmol)和3-N-叔丁氧羰基氨基-2,6-二氧代哌啶(2.2g,10mmol)溶于三氟乙醇(18ml)，微波120℃反应2h。冷却至室温后继续冷至-20℃，有固体析出。将析出的固体过滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL)洗后得化合物A175-3(2.1g,产率77％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.76(s,1H),7.69(d,J＝7.7Hz,1H),5.14(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),2.89(ddd,J＝17.7,14.2,5.3Hz,1H),2.65–2.50(m,5H),2.10–1.98(m,1H)。
化合物A175-4的合成
将A175-3(2.1g,7.70mmol)溶于150mL乙腈中，向其中加入NBS(1.50g,8.5mmol)和AIBN(252mg,1.5mmol)。60℃反应过夜后，TLC显示反应毕。反应液旋干，溶质用柱层析纯化(流动相为二氯甲烷: 甲醇＝10:1)得化合物A175-4(1.8g,产率67％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),8.02(s,1H),7.94(q,J＝7.8Hz,2H),5.16(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.90(s,2H),2.96–2.84(m,1H),2.56(s,2H),2.07(dd,J＝10.8,5.2Hz,1H)
化合物A175的合成
将A175-2(40mg,0.13mmol)A175-4(45mg,0.13mmol)和三乙胺(53mg,0.42mmol)溶于5mL DMF中。常温反应过夜后，TLC显示反应毕。向其中加入20mL乙酸乙酯稀释。有机相用饱和食盐水洗(10mL*3)后干燥旋干。溶质用柱层析纯化(流动相为二氯甲烷:甲醇＝20:1)得化合物A175(17mg,产率29％)。ESI-MS(M+H)
+:575.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),8.62(t,J＝6.0Hz,1H),8.14–8.07(m,1H),7.94–7.78(m,5H),7.56–7.48(m,2H),7.47–7.42(m,2H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),5.15(dd,J＝13.0,5.3Hz,1H),4.27(d,J＝5.8Hz,2H),3.96(s,2H),3.84(s,2H),3.65(s,2H),2.95-2.83(m,1H),2.70–2.52(m,2H),2.12–1.99(m,1H).
化合物A176，A186-A190合成方法同A175。
化合物A176
ESI-MS(M+H)
+:615.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),8.73(t,J＝5.9Hz,1H),8.55(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),8.45(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.21(d,J＝7.7Hz,1H),7.92(s,1H),7.85(dd,J＝18.2,7.8Hz,2H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.54–7.47(m,1H),7.33-7.20(m,6H),5.21–5.07(m,3H),4.29(d,J＝5.8Hz,2H),3.85(s,2H),3.67(s,2H),2.95-2.83(m,1H),2.67-2.50(m,2H),2.11-2.05(m,1H).
化合物A186
ESI-MS(M+H)
+:576.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),8.69(t,J＝5.7Hz,1H),8.41(d,J＝5.7Hz,1H),8.24(d,J＝8.1Hz,1H),8.00–7.90(m,2H),7.88-7.77(m,2H),7.72-7.66(m,2H),7.65(t,J＝7.7Hz,1H),7.28(d,J＝8.1Hz,2H),7.22(d,J＝8.1Hz,2H),5.14(dd,J＝13.0,5.3Hz,1H),4.28(d,J＝5.9Hz,2H),4.22(s,2H),3.85(s,2H),3.66(s,2H),2.95-2.83(m,1H),2.70–2.55(m,2H),2.10-2.02(m,1H).
化合物A187
ESI-MS(M+H)
+:576.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),8.93(dd,J＝4.2,1.8Hz,1H),8.47(t,J＝5.9Hz,1H),8.37(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.95–7.79(m,4H),7.68(d,J＝6.0Hz,1H),7.60–7.49(m,2H),7.27(d,J＝8.1Hz,2H),7.22(d,J＝8.1Hz,2H),5.15(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.27(d,J＝6.0Hz,2H),4.12(s,2H),3.84(s,2H),3.65(s,2H),2.96-2.82(m,1H),2.69–2.52(m,2H),2.12-2.01(m,1H).
化合物A188
ESI-MS(M+H)
+:590.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),8.69(t,J＝5.9Hz,1H),8.41(d,J＝5.7Hz,1H),8.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.96(d,J＝8.2Hz,1H),7.92–7.81(m,3H),7.77-7.72(m,2H),7.64(t,J＝7.2Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(d,J＝8.1Hz,2H),5.15(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.29(d,J＝5.9Hz,2H),4.22(s,2H),3.67(s,2H),3.52(d,J＝13.7Hz,2H),2.96–2.83(m,1H),2.68–2.52(m,2H),2.15–2.01(m,4H).
化合物A189
ESI-MS(M+H)
+:593.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),8.67(t,J＝5.9Hz,1H),8.14–8.07(m,1H),7.96-7.89(m,2H),7.89–7.78(m,3H),7.55-7.48(m,2H),7.46(d,J＝5.4Hz,2H),7.39(t,J＝7.8Hz,1H),7.04(d,J＝7.8Hz,1H),6.98(d,J＝11.1Hz,1H),5.15(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.28(d,J＝5.9Hz,2H),3.98(s,2H),3.86(s,2H),3.67(s,2H),2.94–2.83(m,1H),2.67–2.52(m,2H),2.12–2.02(m,1H).
化合物A190
ESI-MS(M+H)
+:633.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),8.79(t,J＝5.9Hz,1H),8.56(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),8.46(dd,J＝4.8,1.3Hz,1H),8.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.89-7.82(m,2H),7.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.42(t,J＝7.9Hz,1H),7.33–7.24(m,2H),7.11–7.03(m,2H),5.22–5.10(m,3H),4.30(d,J＝5.9Hz,2H),3.87(s,2H),3.69(s,2H),2.93–2.81(m,1H),2.69-2.52(m,2H),2.10-2.02(m,1H).
实施例11:
化合物A177
化合物A177-1的合成
取萘乙酸(100mg,0.54mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，再依次加入4-氨甲基苯甲酸甲酯(106mg，0.64mmol)，三乙胺(220mg,2.1mmol)和HATU(350mg,0.80mmol)。室温搅拌反应2h后，TLC显示原料完全反应完全。加水(10mL)，用二氯甲烷(10ml*3)萃取，合并有机相，旋干溶剂。溶质用制备板纯化(流动相为二氯甲烷:甲醇＝30:1)得化合物A177-1(150mg,产率83％)。
化合物A177-2的合成
将化合物A177-1(150mg,0.45mmol)溶于12mL甲醇/H
2O(3:1)中，向其中加入水合氢氧化锂(80mg,1.8mmol)。60℃反应2h后，TLC显示反应毕。用稀盐酸调节pH至3～4,后，将所析出的固体抽滤，干燥得化合物A177-2(130mg,产率90％)。
化合物A177-3的合成
将4-溴邻苯二甲酸酐(5g,22mmol)溶于75mL冰醋酸中，向其中加入3-氨基-2,6-哌啶二酮(2.8g,21.8mmol)和醋酸钠(3g,21.8mmol)。120℃反应2h后，TLC显示反应毕。加水(20mL)淬灭反应后，冷至室温，将所析出的固体抽滤得化合物A177-3(6.9g,产率93％)。
化合物A177-4的合成
将A177-3(4g,11.9mmol)溶于130mLDMF中，依次向其中加入氰化锌(2.52g,21.3mmol)和四三苯基膦钯(4.1g,3.56mmol)。氮气保护下，120℃反应过夜后，TLC显示反应毕。反应液过滤，滤液加入400mL水稀释。将所析出的固体抽滤，滤饼用100mL丙酮打浆后抽滤。滤饼用丙酮淋洗，得化合物A177-4(4g,粗品)。
化合物A177-5的合成
将A177-4(4g,11.9mmol)溶于70mLTHF/DMF(1:1)中，向其中加入(Boc)
2O(3.08g,13.9mmol)和兰尼镍(10.0g)。氢气氛围下，常温反应过夜后，TLC显示反应毕。反应液过滤，滤液旋干。溶质用柱层析分离(流动相为二氯甲烷:甲醇＝20:1)得化合物A177-5(700mg,产率15％)。
化合物A177-6的合成
将A177-5(700mg,1.81mmol)溶于HCl/EtOAc(7mL,4M)中。常温反应30min后，TLC显示反应毕。旋干溶剂得A177-6(700mg,粗品)。
化合物A177的合成
将A177-2(30mg,0.09mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，再依次加入A177-6(37mg，0.11mmol)，三乙胺(38mg,0.38mmol)和HATU(55mg,0.14mmol)。室温搅拌反应1h后，TLC显示原料完全反应完全。加水(10mL)，用二氯甲烷(20ml*3)萃取，合并有机相，旋干溶剂。溶质用制备板纯化(流动相为二氯甲烷:甲醇＝10:1)后再经中压制备色谱法色谱纯化得化合物A177(7mg,产率13％)。ESI-MS(M+H)
+:589.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),9.18(t,J＝5.9Hz,1H),8.70(t,J＝5.9Hz,1H),8.15–8.07(m,1H),7.97–7.86(m,2H),7.86–7.75(m,5H),7.58–7.49(m,2H),7.49–7.40(m,2H),7.33(d,J＝8.3Hz,2H),5.14(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.64(d,J＝5.8Hz,2H),4.35(d,J＝5.9Hz,2H),3.99(s,2H),2.95-2.84(m,1H),2.67–2.52(m,2H),2.11–1.99(m,1H).
化合物A178，A211,A218,A219合成方法同A177。
化合物A178
ESI-MS(M+H)
+:629.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),9.19(t,J＝5.9Hz,1H),8.81(t,J＝6.0Hz,1H),8.55(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),8.47(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.22(d,J＝7.7Hz,1H),7.91-7.80(m,5H),7.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.55–7.46(m,1H),7.39(d,J＝8.2Hz,2H),7.32–7.21(m,2H),5.20(s,2H),5.15(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.64(d,J＝5.8Hz,2H),4.37(d,J＝5.8Hz,2H),2.94-2.83(m,1H),2.68–2.52(m,2H),2.09–2.03(m,1H).
化合物A211
ESI-MS(M+H)
+:640.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),10.66(s,1H),8.83(t,J＝6.0Hz,1H),8.56(d,J＝7.6Hz,1H),8.49(d,J＝4.0Hz,1H),8.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.96(s,1H),7.72(s,1H),7.68(d,J＝8.3Hz,1H),7.65–7.55(m,3H),7.54–7.48(m,2H),7.32–7.24(m,2H),5.20(s,2H),5.08(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.45-4.26(m,4H),3.98(s,2H),2.98–2.84(m,1H),2.70–2.57(m,1H),2.42–2.33(m,1H),2.03–1.98(m,1H).
化合物A218
ESI-MS(M+H)
+:701.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),10.31(s,1H),8.85(t,J＝6.1Hz,1H),8.56(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),8.45(dd,J＝4.8,1.3Hz,1H),8.22(d,J＝7.7Hz,1H),8.04(t,J＝7.5Hz,1H),7.64–7.45(m,6H),7.32–7.24(m,2H),5.19(s,2H),5.11(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.62–4.31(m,4H),4.03(s,2H),2.97–2.83(m,1H),2.67-2.55(m,1H),2.47–2.35(m,1H),2.05–1.95(m,1H).
中间体按如下路线合成：
化合物A218-1的合成
将A223-2(1.63g,7.68mmol)，BocNH
2(2.97g,15.3mmol)碳酸铯(1.24g,3.84mmol)和Pd
2(dba)
3(1.24g,3.84mmol)溶于40mL二氧六环中，向其中加入Xphos(1.24g,2.60mmol)。氮气氛围下，100℃反应4h后，TLC显示反应完毕。冷却至室温，向其中加入50mL二氯甲烷稀释。混合物过滤后，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL*2)。水相再用1N盐酸调节pH至3～4，用二氯甲烷/甲醇(10:1，60ml*3)萃取。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，旋干后得A218-1(1.4g,产率46％)。
化合物A218-2的合成
将A218-1(1.4g,3.54mmol)溶于20mL乙腈中，向其中加入CDI(2.64g,16.3mmol)。80℃反应1h后，TLC显示反应完毕。旋干溶剂后，经柱层析分离纯化(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝1:2)得化合物A218-2(311mg,产率28％)。
化合物A219
ESI-MS(M+H)
+:701.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),10.29(s,1H),8.85(t,J＝6.0Hz,1H),8.55(d,J＝6.4Hz,1H),8.45(d,J＝4.8Hz,1H),8.28–8.14(m,2H),7.67–7.44(m,6H),7.35–7.23(m,2H),5.19(s,2H),5.09(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),4.44–4.23(m,4H),4.05(s,2H),2.96-2.82(m,1H),2.69-2.58(m,1H),2.41-2.29(m,1H),2.03–1.99(m,1H).
中间体按如下路线合成：
化合物A219-1的合成
将A222-3(3.78g,20.63mmol)，(Boc)
2O(22.48g,103.2mmol)和DMAP(504mg,4.13mmol)溶于380mLDMF中。常温反应过夜后，TLC显示反应完毕。向其中加入60mL水淬灭反应。水相用乙酸乙酯萃取(80mL*3)。有机相合并后再用饱和食盐水洗涤(20mL*3)，用无水硫酸钠干燥，旋干。经柱层析分离纯化(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝7:1)得化合物A219-1(2.46g,产率31％)。
化合物A219-2的合成
将化合物A219-1(1g,2.61mol)，NBS(510mg,2.87mol)和AIBN(128mg,0.78mol)溶于10mL四氯化碳中。80℃反应1h后，TLC显示反应完毕。冷却至室温，旋干溶剂，溶质用柱层析分离纯化(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得化合物A219-2(960mg,产率75％)。
化合物A219-3的合成
将化合物A219-2(900mg,1.95mmol)，3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐(385mg,2.34mmol)和DIPEA(882mg,6.82mmol)溶于30mL乙腈中。80℃反应过夜后，TLC显示反应完毕。冷却至室温，旋干溶剂，加入甲基叔丁基醚/水(20mL/20mL)打浆后过滤。滤饼经柱层析分离纯化(流动相为二氯甲烷:甲醇＝30:1)得化合物A219-3(1.20g,产率65％)。
化合物A219-4的合成
将化合物A219-3(1.0g,2.10mmol)溶于4M HCl/EtOAc(15mL)中。常温反应1h后，TLC显示反应完毕。旋干溶剂得化合物A219-4(980mg,粗品)。
实施例12:
化合物A179
化合物A179-1的合成
取萘乙胺盐酸盐(207mg,1.0mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，再依次加入4-[(叔丁氧羰基氨基)甲基]苯甲酸(250mg,1.0mmol)，三乙胺(305uL,2.2mmol)和HATU(418mg,1.1mmol)。室温搅拌反应1h后， TLC显示原料完全反应完全。加水(30mL)，用二氯甲烷(20ml*3)萃取，合并有机相，旋干溶剂。溶质用制备板纯化(流动相为二氯甲烷:甲醇＝30:1)得化合物A179-1(144mg,产率36％)。
化合物A179-2的合成
将A179-1(144mg,0.356mmol)溶于10mL二氯甲烷中，向其中加入3mL三氟乙酸。常温反应1h后，TCL显示反应毕。溶剂旋干，得A179-2(240mg,粗品)。
化合物A179的合成
将A179-2(240mg,0.36mmol)A175-4(100mg,0.28mmol)和三乙胺(120mg,1.1mmol)溶于5mL DMF中。常温反应过夜后，TLC显示反应毕。向其中加入20mL乙酸乙酯稀释。有机相用饱和食盐水洗(10mL*3)后干燥旋干。溶质用制备板纯化(流动相为二氯甲烷:甲醇＝10:1)后再经中压制备色谱法纯化得化合物A179(12mg,产率7％)。ESI-MS(M+H)
+:575.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),8.65(t,J＝5.6Hz,1H),8.29(d,J＝8.3Hz,1H),7.93(t,J＝3.5Hz,2H),7.90–7.75(m,5H),7.61-7.49(m,2H),7.49–7.36(m,4H),5.15(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.87(s,2H),3.74(s,2H),3.57(dd,J＝14.7,6.1Hz,2H),3.41–3.35(m,1H),3.29-3.26(m,1H),2.96–2.83(m,1H),2.67–2.52(m,2H),2.11-2.01(m,1H).
化合物A180合成方法同A179。
化合物A180
ESI-MS(M+H)
+:615.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),8.61(t,J＝5.7Hz,1H),8.54(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),8.46(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.20(d,J＝7.7Hz,1H),7.94–7.81(m,3H),7.70-7.63(m,3H),7.48(t,J＝7.3Hz,1H),7.37(d,J＝8.2Hz,2H),7.29–7.20(m,2H),5.15(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.65(t,J＝6.3Hz,2H),3.85(s,2H),3.76–3.61(m,4H),2.97–2.82(m,1H),2.66-2.53(m,2H),2.11-2.01(m,1H).
实施例13:
化合物A181
化合物A181-1的合成
将化合物A105-1(68mg,0.40mmol)溶于5mL甲醇中，向其中加入化合物A71-1(100mg,0.40mmol)和氰基硼氢化钠(60mg,0.8mmol)。常温反应过夜后，TLC显示反应毕。加水(30mL)淬灭反应。水相用二氯甲烷萃取(20mL*3)后，有机相合并干燥旋干。溶质用制备板纯化(流动相为二氯甲烷:甲醇＝10:1)得化合物A181-1(90mg,产率47％)。
化合物A181-2的合成
将化合物A181-1(90mg,0.22mmol)溶于4mL二氯甲烷中，向其中加入1mL三氟乙酸。常温反应1h后，TCL显示反应毕。溶液旋干，得A181-2(100mg,粗品)。
化合物A181的合成
将A181-2(100mg,0.22mmol)A175-4(77mg,0.22mmol)和三乙胺(133mg,1.32mmol)溶于5mL DMF中。常温反应过夜后，TLC显示反应毕。向其中加入20mL乙酸乙酯稀释。有机相用饱和食盐水洗(10mL*3) 后干燥旋干。溶质用制备板纯化(流动相为二氯甲烷:甲醇＝10:1)后再经中压制备色谱法纯化得化合物A181(80mg,产率63％)。ESI-MS(M+H)+:575.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),8.05-7.96(m,2H),7.93–7.86(m,3H),7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.55–7.30(m,8H),5.16(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.02(s,2H),3.88-3.72(m,4H),3.59–3.42(m,2H),2.97–2.73(m,3H),2.66-2.52(m,2H),2.42(s,3H),2.11–2.02(m,1H).
化合物A182-A185合成方法同A181。
化合物A182
ESI-MS(M+H)
+:615.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),8.52(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),8.42(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),8.20(d,J＝7.7Hz,1H),7.93–7.84(m,2H),7.81(d,J＝7.7Hz,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.47(t,J＝7.7Hz,1H),7.29–7.15(m,2H),7.06(d,J＝7.9Hz,2H),6.90(d,J＝7.9Hz,2H),5.15(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.60(t,J＝6.5Hz,2H),3.81(s,2H),3.59(s,2H),3.47(s,2H),2.96–2.84(m,1H),2.77(t,J＝6.5Hz,2H),2.66–2.52(m,2H),2.24(s,3H),2.09–2.01(m,1H).
化合物A183
ESI-MS(M+H)
+:576.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),8.89(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),8.36–8.29(m,1H),7.92(s,1H),7.84(dd,J＝19.4,7.9Hz,3H),7.63(d,J＝6.8Hz,1H),7.56–7.46(m,2H),7.21(d,J＝7.8Hz,2H),7.15(d,J＝7.9Hz,2H),5.15(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),3.85(s,2H),3.64(s,2H),3.54(s,3H),3.44-3.39(m,2H),2.95–2.83(m,1H),2.78–2.56(m,4H),2.23(s,3H),2.11-2.02(m,1H).
化合物A184
ESI-MS(M+H)
+:593.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),7.91(s,1H),7.87-7.81(m,2H),7.51-7.48(m,2H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),7.20(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),5.14(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.87(s,2H),3.67(s,2H),3.48(s,2H),2.96-2.83(m,1H),2.77(t,J＝7.2Hz,2H),2.65–2.52(m,4H),2.15(s,3H),2.10–2.04(m,1H).
化合物A185
ESI-MS(M+H)
+:593.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),7.91(s,1H),7.87-7.81(m,2H),7.52(d,J＝1.9Hz,1H),7.41–7.31(m,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,2H),5.14(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.85(s,2H),3.66(s,2H),3.49(s,2H),2.94-2.81(m,3H),2.65–2.51(m,4H),2.19(s,3H),2.11–2.01(m,1H).
实施例14:
化合物A191
化合物A191-1的合成
将化合物4-甲基苯酐(20.0g,123.4mmol)溶于200mL甲醇中，向其中滴加浓硫酸(12.0g,123.4mmol)。80℃反应过夜后，TLC显示反应毕。加入冰水(200mL)淬灭反应。水相用乙酸乙酯萃取(50mL*3)后有机相合并干燥旋干。溶质用柱层析分离(流动相为PE：EA＝10：1)纯化得到化合物A191-1(25.5g,产率99％)。
化合物A191-2的合成
将A191-1(25.5g,122.5mmol)溶于550mL四氯化碳中，向其中加入NBS(21.4g,122.5mmol)和AIBN(5.91g,36.7mmol)。80℃反应1h后，TLC显示反应毕。加入150mL二氯甲烷稀释后，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗(30mL*3)。有机相干燥旋干，溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝9:1)得化合物A191-2(29g,产率82％)。
化合物A191-3的合成
将4-羟甲基苯甲腈(13.3g,100.4mmol)溶于200mLDMF中。冰浴下向其中分批加入钠氢(4.0g,100.4mmol)，冰浴反应0.5h后，加入A191-2(13.3g,50.2mmol)的DMF溶液(20mL)。继续0℃反应1h后，TLC显示反应毕。在冰浴下缓慢加冰水(200mL)淬灭后，用乙酸乙酯萃取(60mL*3)。合并有机相用饱和食盐水(20mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。经柱层析色谱纯化(展开剂PE:EA＝10:1)得到A191-3(6.3g，产率37％)。
化合物A191-4的合成
将A191-3(6.3g,18.6mmol)溶于60mL无水四氢呋喃中，冰浴下向其中滴加硼烷/THF溶液(96mL,1M,96mmol)。0℃反应1h后，TLC显示反应毕。加入冰水淬灭(20mL)反应。再用6M稀盐酸调节溶液pH＝2～3。加入(Boc)
2O(10.1g,46.5mmol)，再室温反应1h。水相用乙酸乙酯萃取(20mL*3)后有机相合并干燥旋干。溶质用柱层析分离(流动相为MeOH:DCM＝1:30)得化合物A191-4(1.71g,产率20％)。化合物A191-5的合成
将化合物A191-4(1.71g,3.9mmol)溶于18mL四氢呋喃/H
2O(31:1)中，向其中加入水合氢氧化锂(970mg,23.4mmol)。50℃反应2h后，TLC显示反应毕。用稀盐酸调节pH至3～4,后，水相用乙酸乙酯萃取(40mL*3)。有机相合并干燥旋干，溶质用柱层析分离(流动相为MeOH:DCM＝1:10)得化合物A191-5(1.2g,产率75％)。
化合物A191-6的合成
将化合物A191-5(1.1g,2.6mmol)溶于10mL吡啶中，向其中加入3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(430mg,2.6mmol)。110℃反应过夜后，TLC显示反应毕。加乙酸乙酯稀释(50mL)。有机相依次用0.5M稀盐酸(10mL*2)和饱和食盐水洗(10mL*2)后干燥旋干。溶质用柱层析分离(流动相为MeOH:DCM＝1:10)得化合物A191-6(633mg,产率47％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),7.95–7.83(m,3H),7.37(d,J＝5.6Hz,1H),7.33(d,J＝7.8Hz,2H),7.23(d,J＝7.9Hz,2H),5.15(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.72(s,2H),4.57(s,2H),4.12(d,J＝6.2Hz,2H),2.90(dd,J＝22.7,8.6Hz,1H),2.68–2.52(m,2H),2.13–2.02(m,1H),1.39(s,9H).
化合物A191-7的合成
将A191-6(100mg,0.2mmol)溶于10mL二氯甲烷中，向其中加入3mL三氟乙酸。常温反应1h后，TCL显示反应毕。溶剂旋干，得A191-7(120mg,粗品)。
化合物A191的合成
将A191-7(60mg,0.1mmol)萘乙酸(20mg,0.1mmol)和三乙胺(30mg,0.3mmol)溶于5mL二氯甲烷中，向其中加入HATU(51mg,0.15mmol)。常温反应2h后，TLC显示反应毕。向其中加入20mL乙酸乙酯稀释。有机相用饱和食盐水洗(10mL*3)后干燥旋干。溶质用制备板纯化(流动相为二氯甲烷:甲醇＝10:1)后再经中压制备色谱法纯化得化合物A191(15mg,产率26％)。ESI-MS(M+H)
+:576.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),8.66(t,J＝5.9Hz,1H),8.14–8.07(m,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,2H),7.89–7.79(m,3H),7.56–7.47(m,2H),7.48–7.42(m,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),5.16(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.71(s,2H),4.57(s,2H),4.29(d,J＝5.9Hz,2H),3.97(s,2H),2.90(ddd,J＝17.4,14.1,5.3Hz,1H),2.67–2.53(m,2H),2.08–2.02(m,1H).
化合物A192合成方法同A191。
化合物A192
ESI-MS(M+H)
+:616.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),8.77(t,J＝5.8Hz,1H),8.55(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),8.46(dd,J＝4.8,1.3Hz,1H),8.21(d,J＝7.7Hz,1H),7.98–7.80(m,3H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.41–7.21(m,6H),5.25–5.10(m,3H),4.72(s,2H),4.58(s,2H),4.31(d,J＝5.8Hz,2H),2.95–2.79(m,1H),2.69–2.53(m,2H),2.11-2.02(m,1H).
实施例15:
化合物A193
化合物A193-1的合成
将NH(Boc)
2(5.0g,23mmol)溶于80mL无水四氢呋喃中，冰浴下向其中加入KHMDS(28mL,1M,28mmol)。0℃反应0.5h后，向其中加入2-溴-4-溴甲基苯甲酸甲酯(8.5g,27.6mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)。常温反应过夜后，TLC显示反应毕。加水(20mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取(50mL*2)后有机相合并干燥旋干。溶质用柱层析分离(流动相为PE：EA＝2：1)纯化得到化合物A193-1(9.1g,产率89％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),4.72(s,2H),3.85(s,3H),1.40(s,18H).
化合物A193-2的合成
将A193-1(9.1g,20.5mmol)溶于60mLDMF中，依次向其中加入碳酸钾(5.67g,41mmol)，甲基硼酸(6.1g,102mmol)和PddppfCl
2(1.5g,2mmol)。氮气保护下，90℃反应2h后，TLC显示反应毕。加水(100mL)淬灭反应。水相用乙酸乙酯萃取(50mL*2)。有机相合并后用饱和食盐水洗(20mL*3)后干燥旋干。溶质用柱层析分离(流动相为PE：EA＝2：1)纯化得到化合物A193-2(6.3g,产率81％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.81(d,J＝7.9Hz,1H),7.17–7.10(m,2H),4.70(s,2H),3.81(s,3H),2.50(s,3H),1.40(s,18H).
化合物A193-3的合成
将A193-2(6.3g,16.6mmol)溶于100mL四氯化碳中，向其中加入NBS(2.96g,16.6mmol)和BPO(400mg,1.6mmol)。80℃反应2h后，TLC显示反应毕。加入130mL二氯甲烷稀释后，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗(30mL*3)。有机相干燥旋干，溶质用柱层析分离(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得化合物A193-3(1.68g,产率22％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.46(d,J＝8.7Hz,1H),7.41(s,1H),7.29(d,J＝8.2Hz,1H),5.02(s,2H),4.73(s,2H),3.86(s,3H),1.40(s,18H).
化合物A193-4的合成
将A193-3(1.68g,3.7mmol)溶于25mLDMF中，向其中加入3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(660mg,4mmol)和DIPEA(1.4g,11mmol)。80℃反应过夜后，TLC显示反应毕。用乙酸乙酯(100mL)稀释。有机相用饱和食盐水洗(20mL*4)后干燥旋干。溶质用柱层析分离(流动相为二氯甲烷:甲醇＝10:1)得化合物A193-4(1.05g,产率60％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),7.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.36(d,J＝7.9Hz,1H),5.10(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.80(s,2H),4.39(dd,J＝58.0,17.4Hz,2H),2.93–2.89(m,1H),2.66–2.54(m,1H),2.43–2.31(m,1H),2.07–2.00(m,1H),1.40(s,18H).
化合物A193-5的合成
将A193-4(950mg,2mmol)溶于HCl/EtOAc(10mL,4M)中。常温反应30min后，TLC显示反应毕。旋干溶剂得A193-5(950mg,粗品)。
化合物A193-6的合成
将4-(氨基甲基)苯甲醛(88mg,0.64mmol)萘乙酸(100mg,0.1mmol)和三乙胺(220mg,2.1mmol) 溶于15mL二氯甲烷中，向其中加入HATU(350mg,0.80mmol)。常温反应2h后，TLC显示反应毕。向其中加入20mL乙酸乙酯稀释。有机相用饱和食盐水洗(10mL*3)后干燥旋干。溶质用制备板纯化(流动相为二氯甲烷:甲醇＝30:1)后得化合物A193-6(140mg,产率86％)。
化合物A193的合成
将A193-5(70mg,0.23mmol)和A193-6(70mg,0.23mmol)溶于8mL甲醇中，向其中加入氰基硼氢化钠(30mg,0.46mmol)。常温反应过夜后，TLC显示反应毕。加水(30mL)淬灭反应。水相用二氯甲烷萃取(20mL*3)后，有机相合并干燥旋干。溶质用制备板纯化(流动相为二氯甲烷:甲醇＝10:1)后再用中压制备色谱法色谱纯化得化合物A193(4mg,产率3％)。
ESI-MS(M+H)
+:561.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),8.67(t,J＝5.9Hz,1H),8.13–8.09(m,1H),7.96–7.90(m,1H),7.85–7.79(m,1H),7.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.56-7.49(m,3H),7.45(d,J＝5.2Hz,2H),7.31(d,J＝7.9Hz,2H),7.21(d,J＝7.9Hz,2H),5.12(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.50–4.24(m,4H),3.97(s,2H),3.91(s,2H),3.79(s,2H),2.97–2.87(m,1H),2.67-2.51(m,1H),2.44–2.32(m,1H),2.05–1.98(m,1H).
化合物A194-A195合成方法同A193。
化合物A194
ESI-MS(M+H)
+:601.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),8.77(t,J＝5.8Hz,1H),8.56(d,J＝7.6Hz,1H),8.46(d,J＝3.6Hz,1H),8.22(d,J＝7.7Hz,1H),7.69(d,J＝7.7Hz,1H),7.59(d,J＝7.7Hz,2H),7.51(t,J＝7.9Hz,2H),7.34-7.23(m,6H),5.22–5.08(m,3H),4.52–4.27(m,4H),3.95-3.64(m,4H),3.00–2.86(m,1H),2.69-2.56(m,1H),2.46–2.31(m,1H),2.06–1.96(m,1H).
化合物A195
ESI-MS(M+H)
+:579.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),8.74(t,J＝5.8Hz,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),8.00–7.90(m,2H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.62–7.54(m,2H),7.49(dd,J＝13.3,6.9Hz,2H),7.44(t,J＝9.2Hz,1H),7.30(d,J＝7.8Hz,2H),7.22(d,J＝7.8Hz,2H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.54–4.23(m,4H),4.01(s,2H),3.83(s,2H),3.72(s,2H),2.99–2.86(m,1H),2.66-2.56(m,1H),2.46-2.32(m,1H),2.06–1.94(m,1H).
实施例16:
化合物A196
化合物A196-1的合成
将A103-2(230mg,0.90mmol)溶于10mL二氯甲烷中，向其中加入3mL三氟乙酸。常温反应1h后，TCL显示反应毕。溶剂旋干，得A196-1(240mg,粗品)。
化合物A196-2的合成
将A196-1(240mg,0.90mmol)萘乙酸(185mg,1.0mmol)和三乙胺(370mg,3.6mmol)溶于15mL二氯甲烷中，向其中加入HATU(520mg,1.4mmol)。常温反应2h后，TLC显示反应毕。向其中加入20mL乙酸乙酯稀释。有机相用饱和食盐水洗(10mL*3)后干燥旋干。溶质用制备板纯化(流动相为二氯甲烷:甲醇＝20:1)后得化合物A196-2(280mg,产率96％)。
化合物A196-3的合成
将A196-2(280mg,0.87mmol)溶于20mL二氯甲烷中。冰浴下向其中滴加甲磺酰氯(360mg,3.6mmol)。常温反应过夜后，TLC显示反应毕。反应液用二氯甲烷稀释(20mL)。有机相用饱和食盐水洗(10mL*3)后干燥旋干。溶质用制备板纯化(流动相为二氯甲烷:甲醇＝30:1)后得化合物A196-3(115mg,产率39％)。
化合物A196的合成
将A196-3(115mg,0.34mmol)溶于9mLDMF中，向其中加入A193-5(125mg,0.4mmol)和DIPEA(175mg,1.4mmol)。常温反应过夜后，TLC显示反应毕。加入水用乙酸乙酯萃取(30mL*3)，合并有机相，拉干溶剂后，用中压制备色谱法纯化粗产品得到化合物A196(14mg产率7％)。ESI-MS(M+H)
+:579.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),8.69(t,J＝5.9Hz,1H),8.16–8.04(m,1H),7.96–7.89(m,1H),7.85–7.79(m,1H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H),7.56(d,J＝9.4Hz,1H),7.54-7.45(m,5H),7.41(dd,J＝13.7,5.8Hz,1H),7.04(d,J＝7.8Hz,1H),6.98(d,J＝11.2Hz,1H),5.12(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.47–4.23(m,4H),3.98(s,2H),3.79(s,2H),3.68(s,2H),2.98–2.87(m,1H),2.65–2.53(m,1H),2.45-2.33(m,1H),2.04–1.95(m,1H).
实施例17:
化合物A10
化合物A10-1的合成
化合物9-氨基芴(651mg,3mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，再加入三乙胺(303mg,3mmol)搅拌几分钟，冰浴下加入三光气(355mg,1.2mmol)。室温反应1h后，再加入N-(6-氨基己基)氨基甲酸叔丁酯(712mg,3.3mmol)和三乙胺(360mg,3.6mmol)。室温反应1h后，TLC监测显示原料反应完全。加水(25mL)后，用二氯甲烷萃取(25mL*3)。合并有机相，拉干溶剂，经厚制备板分离纯化，展开剂DCM：MeOH＝15:1，得到黄色固体化合物A10-1(380mg,产率30％)。
化合物A10-2的合成
取化合物A10-1(380mg,0.9mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入(DCM:TFA＝3:1)溶液4mL。室温反应1.5h后，TLC监测显示原料反应完全。拉干溶剂，得到粗品油状混合物A10-2(450mg)，直接投入下一步。化合物A10的合成
化合物A10-2(155mg,0.48mmol)和化合物A1-5(120mg,0.4mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，再加入HATU(182mg,0.48mmol)和三乙胺(121mg,1.2mmol)。室温反应2h后，TLC监测显示原料反应完全。加水(20mL)后，用二氯甲烷萃取(20mL*3)。合并有机相，拉干溶剂，经厚制备板分离纯化(展开剂DCM:MeOH＝15:1)，得到化合物A10(10mg,产率4％)。
ESI-MS(M+H)+:608.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),8.88(t,J＝5.5Hz,1H),8.40–8.29(m,2H),8.02(d,J＝7.7Hz,1H),7.82(d,J＝7.5Hz,2H),7.52(d,J＝7.4Hz,2H),7.39(t,J＝7.3Hz,2H),7.31(t,J＝7.4Hz,2H),6.35(d,J＝8.7Hz,1H),5.86(t,J＝5.6Hz,1H),5.81(d,J＝8.6Hz,1H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.33–3.25(m,2H),3.11(dd,J＝12.7,6.5Hz,2H),2.94–2.85(m,1H),2.68–2.53(m,2H),2.12–2.05(m,1H),1.63–1.50(m,2H),1.49–1.40(m,2H),1.39–1.30(m,4H).
化合物A12合成方法同A10。
化合物A12
ESI-MS(M+H)
+:594.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.16(s,1H),8.88(t,J＝5.4Hz,1H),8.37–8.31(m,3H),8.17(d,J＝7.6Hz,2H),8.01(d,J＝7.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.3Hz,2H),7.48(dd,J＝11.4,4.1Hz,2H),7.32(t,J＝7.4Hz,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.39(dd,J＝11.7,5.5Hz,2H),3.35–3.30(m,2H),2.97–2.83(m,1H),2.67–2.52(m,2H),2.13–2.02(m,1H),1.74–1.55(m,4H),1.50–1.36(m,4H).
实施例18:
化合物A15
化合物A15-1的合成
化合物N-(6-氨基辛基)氨基甲酸叔丁酯(106mg,0.43mmol)和化合物2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮(100mg,0.36mmol)溶于NMP(4mL)中，向其中加入DIPEA(185mg,1.44mmol)。微波150℃反应3h后，TLC显示原料反应完全。加水(35mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取后合并有机相。有机相用饱和食盐水洗(20mL)后拉干溶剂。经厚制备板分离纯化(展开剂DCM:MeOH＝10:1)，得到化合物A15-1(170mg,产率94％)。
化合物A15-2的合成
取化合物A15-1(170mg,0.34mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入(DCM:TFA＝3:1)溶液4mL，室温25℃反应2h，TLC显示原料反应完全。拉干溶剂，得到粗品油状混合物A15-2(200mg,crude)，直接用于下一步反应。
化合物A15的合成
化合物萘乙酸(66mg,0.36mmol)和化合物A15-2(200mg,0.38mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入HATU(118mg,0.31mmol)和三乙胺(79mg,0.78mmol)。室温反应2h后，TLC监测显示原料反应完全。加水(25mL)后，用二氯甲烷萃取(30mL*3)。合并有机相后拉干溶剂，经厚制备板分离纯化(展开剂DCM：MeOH＝10:1)，再用中压制备色谱法纯化得化合物A15(20mg,产率9.7％)。
ESI-MS(M+H)+:569.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.07(s,1H),8.13–8.05(m,2H),7.92-7.89(m,1H),7.80(d,J＝7.5Hz,1H),7.55(d,J＝6.7Hz,1H),7.53–7.47(m,2H),7.46–7.38(m,2H),7.10(t,J＝5.2Hz,1H),6.94(s,1H),6.83(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),5.03(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.87(s,2H),3.13(dd,J＝12.4,6.5Hz,2H),3.05(dd,J＝12.6,6.6Hz,2H),2.92-2.82(m,1H),2.62–2.51(m,2H),2.04-1.93(m,1H),1.58-1.51(m,2H),1.45-1.36(m,2H),1.34-1.29(m,2H),1.24-1.17(m,6H).
化合物A16，A27-A28合成方法同A15。
化合物A16：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.05(s,1H),8.53(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.43(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.25–8.15(m,2H),7.58-7.46(m,3H),7.30–7.22(m,2H),7.09(t,J＝5.3Hz,1H),6.94(d,J＝1.7Hz,1H),6.83(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),5.07(s,2H),5.02(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.14(dd,J＝12.6,6.6Hz,2H),3.07(dd,J＝12.7,6.6Hz,2H),2.92-2.82(m,1H),2.62–2.51(m,2H),2.01-1.95(m,1H),1.61-1.51(m,2H),1.47–1.31(m,4H),1.30-1.23(m,6H).
化合物A27
ESI-MS(M+H)
+:567.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.06(s,1H),8.14(t,J＝5.6Hz,1H),8.11–8.05(m,1H),7.94–7.87(m,1H),7.80(d,J＝7.5Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.52–7.47(m,2H),7.47–7.36(m,2H),7.15(t,J＝5.4Hz,1H),6.95(s,1H),6.85(d,J＝8.5Hz,1H),5.03(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.89(s,2H),3.01(t,J＝6.0Hz,2H),2.92(t,J＝6.1Hz,2H),2.89–2.81(m,1H),2.62–2.51(m,2H),2.03–1.95(m,1H),1.85-1.79(m,2H),1.75-1.56(m,2H),1.47-1.43(m,1H),1.41-1.31(m,1H),0.98–0.79(m,4H).
化合物A28
ESI-MS(M+H)
+:499.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.06(s,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(t,J＝5.3Hz,1H),6.94(s,1H),6.88–6.77(m,2H),5.02(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.01(t,J＝5.9Hz,2H),2.94–2.81(m,1H),2.76(t,J＝6.3Hz,2H),2.63–2.51(m,2H),2.04–1.93(m,1H),1.81(d,J＝11.2Hz,2H),1.70(d,J＝10.9Hz,2H),1.51(d,J＝9.6Hz,1H),1.36(s,9H),1.31(s,1H),1.01–0.77(m,4H).
实施例19:
化合物A17
化合物A17-1的合成
化合物4-羟基沙利度胺(50mg,0.18mmol)和化合物(8-溴辛基)氨基甲酸叔丁酯(67mg,0.21mmol)溶于DMF(3mL)中，加入碳酸钾(50mg,0.36mmol)，室温反应2h。TLC监测原料反应完全后，加水(25mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL*3)，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并浓 缩至干燥。经厚制备板纯化(展开剂PE:EA＝1:1)得到化合物A17-1(40mg，产率44％)。
化合物A17-2的合成
化合物A17-1(40mg，0.08mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入TFA(1mL)，室温反应2h。TLC监测原料反应完全后，拉干溶剂，得到粗品油状化合物A17-2(50mg,粗品)，直接用于下一步反应。
化合物A17的合成
化合物A17-2(30mg,0.08mmol)和萘乙酸(13mg,0.07mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入HATU(53mg,0.14mmol)和三乙胺(21mg,0.21mmol)。室温反应2h后，TLC监测原料反应完全。加水(20mL)，用二氯甲烷萃取(20mL*3)，合并有机相用饱和食盐水(25mL)，无水硫酸钠干燥并浓缩至干燥。经厚制备板纯化(展开剂DCM:MeOH＝10:1)后，再用中压制备色谱法纯化得化合物A17(7mg，产率18％)。ESI-MS(M+H)
+:570.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),8.08(d,J＝6.4Hz,2H),7.93-7.88(m,1H),7.81(t,J＝9.0Hz,2H),7.55–7.46(m,2H),7.46-7.40(m,3H),7.34(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),5.12(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.15(t,J＝6.4Hz,2H),3.87(s,2H),3.05(q,J＝6.6Hz,2H),2.94–2.82(m,1H),2.65–2.51(m,2H),2.08-2.00(m,1H),1.81–1.68(m,2H),1.45-1.33(m,4H),1.30-1.17(m,6H).
化合物A18合成方法同A17。
化合物A18
ESI-MS(M+H)
+:610.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.10(s,1H),8.53(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.43(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.26-8.18(m,2H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.53-7.46(m,2H),7.41(d,J＝2.1Hz,1H),7.33(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.30–7.21(m,2H),5.11(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),5.07(s,2H),4.15(t,J＝6.5Hz,2H),3.07(dd,J＝12.6,6.6Hz,2H),2.93-2.84(m,1H),2.64–2.51(m,2H),2.10–1.99(m,1H),1.81–1.67(m,2H),1.50-1.35(m,4H),1.33-1.22(m,6H).
实施例20:
化合物A19
化合物A19-1的合成
将8-(Boc-氨基)羊脂酸(9.9g,38.2mmol)溶于无水THF(200ml)，氩气保护下零下5度滴加BH
2-BH
2(114.59ml,114.59mmol in THF)。在零下5度至零度内反应1h后，低温加十水硫酸钠和少许无水硫酸钠淬 灭反应。加毕常温搅拌30min后，硅藻土过滤，滤饼用THF洗几遍。滤液旋干后经柱层析纯化(展开剂石油醚:乙酸乙酯＝10:1)后得化合物A19-1(9.07g，产率97％)。
化合物A19-2的合成
将A19-1(4g,11.86mmol)溶于DCM(180ml)，0℃加入中戴斯马丁(18.8g,44.35mmol)，而后，0℃反应半小时。反应结束后，低温加入170ml饱和碳酸氢钠溶液，然后用二氯甲烷萃取(50mL*2)。有机相合并干燥后旋干。滤液旋干后经柱层析纯化(展开剂石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得化合物A19-2(6.5g，产率70％)。
化合物A19-3的合成
将A19-2(1g,4.11mmol)，(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(1.18g,6.164mmol)溶于MeOH(15ml)，室温加K
2CO
3(853mg,6.16mmol)。室温搅拌4h。反应结束后，加水(20mL)淬灭反应。水相用乙酸乙酯萃取(20mL*3)。有机相合并干燥后旋干。溶质后经柱层析纯化(展开剂石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得化合物A19-3(680mg，产率69％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ4.50(s,1H),3.15–3.01(m,2H),2.17(td,J＝7.0,2.6Hz,2H),1.93(t,J＝2.6Hz,1H),1.56–1.34(m,15H),1.34–1.25(m,4H)。
化合物A19-4的合成
将4-溴沙利度胺(734mg,3.066mmol)，中间体A19-3(679mg,3.986mmol)加入到DMF(33ml)中，常温加入CuI(41.5mg,0.306mmol)，三乙胺(1.1g,15.33mmol)，PdCl
2(PPh
3)
2(153mg,0.31mmol)
。氮气保护下50℃反应过夜。反应结束后，加100ml水稀释。水相用乙酸乙酯萃取(20mL*3)。有机相合并用饱和食盐水洗(10mL*2)后干燥旋干。溶质后经柱层析纯化(展开剂石油醚:乙酸乙酯＝1:2)得化合物A19-4(720mg，产率67％)。
化合物A19-5的合成
将A19-4(730mg,3.07mmol)加入到MeOH(12ml)中，加入Pd/C(150mg,5％)。氢气氛围下，室温搅拌过夜。反应结束后，硅藻土过滤。滤饼用甲醇洗几遍，滤液旋干。溶质后经柱层析纯化(展开剂石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得化合物A19-5(278mg，产率38％)
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.75(s,1H),7.70(d,J＝7.7Hz,1H),6.72(t,J＝5.5Hz,1H),5.13(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),2.94–2.84(m,3H),2.76(t,J＝7.5Hz,2H),2.64–2.51(m,2H),2.11–2.00(m,1H),1.60(s,2H),1.33(d,J＝14.4Hz,11H),1.30–1.15(m,10H).
化合物A19-6的合成
将A19-5(90mg,0.18mmol)溶于3mL二氯甲烷中，向其中加入1mL三氟乙酸。常温反应1h后，TLC显示反应毕。旋干溶剂，得化合物A19-6(100mg，粗品)。
化合物A19的合成
化合物A19-6(1000mg,0.18mmol)和萘乙酸(34mg,0.18mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入HATU(03mg,0.27mmol)和三乙胺(55mg,0.50mmol)。室温反应2h后，TLC监测原料反应完全。加水(20mL)，用二氯甲烷萃取(20mL*3)，合并有机相用饱和食盐水(25mL)，无水硫酸钠干燥并浓缩至干燥。经厚制备板纯化(展开剂DCM:MeOH＝10:1)后，再用中压制备色谱法纯化得化合物A19(36mg，产率35％)。ESI-MS(M+H)
+:568.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),8.11–8.04(m,2H),7.91-7.88(m,1H),7.84–7.74(m,3H),7.70(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.53–7.46(m,2H),7.45–7.38(m,2H),5.13(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.86(s,2H),3.04(dd,J＝12.6,6.7Hz,2H),2.95-2.83(m,1H),2.76(t,J＝7.5Hz,2H),2.64–2.51(m,2H),2.07–2.01(m,1H),167-1.54(m,2H),1.41–1.33(m,2H),1.30-1.14(m,10H).
化合物A20合成方法同A19。
化合物A20
ESI-MS(M+H)
+:608.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),8.53(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.43(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.23-8.17(m,2H),7.82(d,J＝7.7Hz,1H),7.76(s,1H),7.69(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.54–7.45(m,2H),7.29-7.23(m,2H),5.13(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),5.07(s,2H),3.06(dd,J＝12.7,6.7Hz,2H),2.93-2.84(m,1H),2.77(t,J＝7.5Hz,2H),2.65–2.51(m,2H),2.10–2.00(m,1H),1.66-1.54(m,2H),1.44–1.33(m,2H),1.32-1.16(m,10H).
实施例21:
化合物A21
化合物A21-1的合成
将二苄胺(400mg,2mmol)和6-庚炔酸(277mg,2.2mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(606mg,6mmol)和HATU(912mg,2.4mmol)。室温反应1.5h后，TLC显示原料完全反应完全。加水(20mL)，用二氯甲烷(20mL*3)萃取，拉干，过柱纯化，展开剂体系为(PE:EA＝20:1～2:1),得化合物A21-1(420mg,产率69％)。
化合物A21-2的合成
将化合物A21-1(305mg,1mmol)和化合物4-溴沙利度胺(372mg,1.1mmol)溶于DMF(5mL)中，加入三乙胺(505mg,5mmol),碘化亚铜(19mg,0.1mmol)和Pd(PPh
3)
2Cl
2(70mg,0.1mmol)。在氮气保护下于55℃反应12h后，TLC显示原料完全反应完全。加水20mL，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，拉干后，用厚制备板纯化(展开剂为PE:EA＝1:1)，得到化合物A21-2(220mg,产率39％)。
化合物A21的合成
化合物A21-2(100mg,0.6mmol)溶于甲醇(3mL)中，加入Pd/C(40mg,5％)。在氢气保护下，于室温反应36h后，TLC显示原料完全反应完全。过滤，滤液拉干，用厚制备板纯化(展开剂为PE:EA＝1:1)后，再用中压制备色谱法纯化得到化合物A21(10mg,产率10％)。ESI-MS(M+H)
+:566.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.75(s,1H),7.68(d,J＝7.7Hz,1H),7.39–7.22(m,6H),7.18(dd,J＝14.3,7.2Hz,4H),5.14(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.50(s,4H),2.94-2.84(m,1H),2.79–2.69(m,2H),2.64–2.51(m,2H),2.35(t,J＝7.2Hz,2H),2.07–1.99(m,1H),1.64–1.46(m,4H),1.35–1.15(m,4H).
实施例22:
化合物A75
化合物A75-1的合成
化合物2-萘乙醇(150mg,0.87mmol)溶于无水THF(4mL)中，在冰浴下加入NaH(209mg，60％，5.2mmol)。加完5min后撤去冰浴，在室温下搅拌反应一个小时。向其中滴加化合物4-(溴甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(261mg,0.87mmol)的THF(2mL)溶液后，室温下再搅拌反应一个小时。TLC监测原料反应完全后，在冰浴下缓慢加水(10ml)稀释，用EA萃取(10mL*3)。合并有机相用饱和食盐水(10ml)洗涤后，无水硫酸钠干燥并浓缩至干燥。经厚制备板纯化(展开剂PE:EA＝5:1)得化合物A75-1(90mg，收率为26％)。
化合物A75-2的合成
化合物A75-1(90mg，0.23mmol)溶于DCM(3ml)中，在搅拌下加入TFA(1ml)。室温反应1h后，TLC监测原料反应完全后。拉干溶剂，得到化合物A75-2(100mg，粗品)，直接用于下一步反应。化合物A75的合成
化合物A75-2(60mg,0.23mmol)和化合物A1-5(74mg,0.25mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入HATU(160mg,0.42mmol)和TEA(63mg,0.63mmol)。室温下搅拌反应2h后，TLC监测原料反应完全。加水(10ml)稀释，用二氯甲烷萃取(10mL*3)。合并有机相用饱和食盐水(10ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩至干燥。经厚制备板纯化(展开剂DCM:MeOH＝10:1)后再用中压制备色谱法纯化粗品得化合物A75(27mg,产率22％)。
ESI-MS(M+H)
+:576.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.43(t,J＝5.8Hz,1H),8.43–8.32(m,2H),8.07-8.02(m,2H),7.93–7.86(m,1H),7.81–7.73(m,1H),7.54-7.46(m,2H),7.45–7.37(m,2H),7.33–7.26(m,2H),7.24(d,J＝8.1Hz,2H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.56–4.41(m,4H),3.74(t,J＝7.0Hz,2H),3.33(t,J＝7.0Hz,2H),2.94-2.84(m,1H),2.69–2.53(m,2H),2.16–2.06(m,1H).
化合物A76合成方法同A75。
化合物A76
ESI-MS(M+H)
+:616.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.39(t,J＝5.8Hz,1H),8.52(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.45(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.40–8.32(m,2H),8.19(d,J＝7.7Hz,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,1H),7.54–7.46(m,1H),7.30–7.21(m,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),7.04(d,J＝8.1Hz,2H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.68(t,J＝5.5Hz,2H),4.45(d,J＝5.8Hz,2H),4.41(s,2H),3.86(t,J＝5.5Hz,2H),2.97-2.82(m,1H),2.67–2.52(m,2H),2.14–2.06(m,1H).
其中相应的中间体按如下路线制备：
化合物A76-1的合成
化合物9H-吡啶并[2,3-B]吲哚(1.68g,10mmol)溶于无水DMF(15mL)中，在冰浴下加入氢化钠(1g,60％，25mmol)。室温反应0.5h后，加入化合物苄基2-溴乙基醚(2.78g,13mmol)的DMF(8mL)溶液。室温下再反应4h后，TLC监测原料反应完全。在冰浴下缓慢加冰水(60mL)淬灭后，用乙酸乙酯萃取(60mL*3)。合并有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。经柱层析色谱纯化(展开剂PE:EA＝100:1～15:1)得到化合物A76-1(1.1g，产率36％)。
化合物A76-2的合成
化合物A66-1(1.1g,3.64mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入Pd/C(250mg,5％)。在氢气保护下室温反应18h后，TLC监测原料反应完全。过滤，滤液浓缩至干燥。经柱层析色谱纯化(展开剂PE:EA＝40:1～2:1)得到化合物A76-2(550mg，产率71％)。
实施例23:
化合物A85
化合物A85-1的合成
化合物A73-1(40mg,0.10mmol)和丙酮(45mg,0.74mmol)溶于甲醇(4mL)中，室温反应2h。再向其中加入氰基硼氢化钠(50mg,0.74mmol)。室温反应16h后，TLC监测显示原料反应完全。加水(20mL)，用二氯甲烷(25mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩至干燥。用厚制备板(DCM:MeOH＝10:1)纯化粗品，得到化合物A85-1(25mg，产率57％)。
化合物A85-2的合成
化合物A85-1(25mg,0.05mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入TFA(0.8mL)。室温反应1h后，TLC监测显示原料反应完全。拉干溶剂，得到粗品油状化合物A85-2(25mg,粗品)，直接用于下一步反应。化合物A85的合成
化合物A85-2(25mg,0.05mmol)和化合物A1-5(14mg,0.046mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入HATU(21mg,0.055mmol)和三乙胺(14uL，0.1mmol)。室温反应2h后，TLC监测原料反应完全。加水(20ml)，用二氯甲烷萃取(20mL*3)。合并有机相用饱和食盐水(25ml)洗涤后，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。经厚制备板纯化(展开剂DCM:MeOH＝10:1)，再用中压制备色谱法纯化得到化合物A85(18mg，产率64％)。
ESI-MS(M+H)
+:617.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.44(t,J＝5.9Hz,1H),8.44–8.35(m,2H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.86-7.82(m,1H),7.77–7.69(m,2H),7.43–7.34(m,3H),7.33-7.27(m,5H),5.19(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.51(d,J＝5.8Hz,2H),3.63(s,2H),3.13–2.82(m,4H),2.70–2.52(m,4H),2.13–2.04(m,1H),0.97(d,J＝6.6Hz,6H).
化合物A86-A87，A230合成方法同A85。
化合物A86
ESI-MS(M+H)
+:657.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.37(t,J＝5.9Hz,1H),8.52–8.46(m,1H),8.43–8.33(m,3H),8.16(d,J＝7.7Hz,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.45–7.35(m,2H),7.23–7.15(m,2H),7.08(d,J＝8.0Hz,2H),6.98(d,J＝8.0Hz,2H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.47-4.43(m,4H),3.58(s,2H),2.98–2.75(m,4H),2.68–2.52(m,2H),2.13-2.03(m,1H),0.78(d,J＝6.8Hz,6H).
化合物A87
ESI-MS(M+H)
+:635.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),9.41(t,J＝5.9Hz,1H),8.40-8.35(m,2H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.47-7.42(m,1H),7.30-7.16(m,6H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.49(d,J＝5.8Hz,2H),3.57(s,2H),2.96–2.77(m,4H),2.68–2.51(m,5H),2.14–2.04(m,1H),0.93(d,J＝6.6Hz,6H).
化合物A230
ESI-MS(M+H)
+:715.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),9.23(t,J＝6.0Hz,1H),8.11(s,1H),8.03(d,J＝7.9Hz,1H),7.91–7.80(m,5H),7.75(d,J＝8.0Hz,2H),7.47–7.36(m,6H),7.35–7.23(m,6H),5.14(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.59–4.37(m,4H),3.85(s,2H),3.22-3.15(m,4H),2.97–2.77(m,5H),2.69-2.55(m,1H),2.45–2.35(m,1H),2.07-1.96(m,1H).
实施例24:
化合物A171
化合物A171-1的合成
将2-(溴甲基)-4-硝基苯甲酸甲酯(1.6g,5.84mmol)溶于15mL DMF中，向其中加入3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(1.0g,6.4mmol)和DIPEA(1.g,11.7mmol)。80℃反应过夜后，TLC显示反应毕。用乙酸乙酯(100mL)稀释。有机相用饱和食盐水洗(20mL*4)后干燥旋干。溶质用柱层析分离(流动相为二氯甲烷:甲醇＝10:1)得化合物A171-1(1.05g,产率59％)。
化合物A171-2的合成
将A171-1(1.05g,3.46mmol)溶于30mL四氢呋喃/甲醇(1：1)中，向其中加入Pd/C(300mg,5％)。氢气氛围下，常温反应过夜后，TLC显示反应毕。反应液过滤，滤饼用THF淋洗。滤液旋干得化合物A171-2(800mg,产率89％)。
化合物A171-3的合成
取N-叔丁氧羰基-(4-氨基甲基苯基)乙酸(132mg,0.5mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，再依次加入A171-2(130mg，0.5mmol)，三乙胺(76mg,0.75mmol)和HATU(228mg,0.6mmol)。室温搅拌反应过夜后，TLC显示原料完全反应完全。加水(10mL)，用二氯甲烷(20ml*3)萃取，合并有机相，旋干溶剂。溶质用柱层析纯化(流动相为二氯甲烷:甲醇＝20:1)得化合物A171-3(190mg,产率75％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.95(s,1H),10.50(s,1H),7.96(s,1H),7.66–7.58(m,2H),7.35(dd,J＝10.5,4.4Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),5.07(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.41(d,J＝17.3Hz,1H),4.33–4.22(m,1H),4.15–4.04(m,2H),3.66(s,2H),2.96–2.81(m,1H),2.63–2.53(m,1H),2.42–2.27(m,1H),2.03–1.91(m,1H),1.36(s,9H).
化合物A171-4的合成
将A171-3(190mg，0.38mmol)溶于5mL二氯甲烷中，向其中加入1mL三氟乙酸。常温反应1h后，TLC显示反应毕。旋干溶剂，得得化合物A171-4(250mg,粗品)。
化合物A171的合成
取2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-9-乙酸(40mg,0.09mmol)溶于6mL二氯甲烷中，再依次加入HATU(38mg,0.10mmol)和TEA(20mg,0.20mmol)化合物A171-4(66mg,0.10mmol)。室温搅拌反应2h后，TLC监测反应完全。加水(20mL淬灭，水相加二氯甲烷萃取(40mL*3)。合并有机相，干燥，浓缩，用厚制备板分离，展开剂为二氯甲烷:甲醇＝10:1，后再经中压制备色谱法纯化得化合物A171(4mg,6％)。
ESI-MS(M+H)
+:615.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.97(s,1H),10.49(s,1H),8.74(t,J＝5.6Hz,1H),8.54(d,J＝6.8Hz,1H),8.45(d,J＝4.9Hz,1H),8.21(d,J＝7.7Hz,1H),7.96(s,1H),7.69–7.54(m,3H),7.49(t,J＝7.5Hz,1H),7.32–7.21(m,6H),5.16(s,2H),5.07(dd,J＝13.0,5.0Hz,1H),4.46–4.22(m,4H),3.67(s,2H),2.96-2.84(m,1H),2.70–2.57(m,1H),2.41–2.31(m,1H),2.03–1.92(m,1H).
化合物A172-A173，A201合成方法同A171。
化合物A172
ESI-MS(M+H)
+:576.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.97(s,1H),10.50(s,1H),8.70(t,J＝6.0Hz,1H),8.41(d,J＝5.7Hz,1H),8.24(d,J＝8.5Hz,1H),7.99-7.93(m,2H),7.78-7.71(m,2H),7.68-7.58(m,3H),7.29(d,J＝8.1Hz,2H),7.23(d,J＝8.1Hz,2H),5.08(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.42(d,J＝17.4Hz,1H),4.30-4.25(m,3H),4.22(s,2H),3.67(s,2H),2.97–2.84(m,1H),2.68-2.55(m,1H),2.42-2.30(m,1H),2.03–1.96(m,1H).
化合物A173
ESI-MS(M+H)
+:576.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.97(s,1H),10.47(s,1H),8.92(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.47(t,J＝6.0Hz,1H),8.36(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.96(s,1H),7.90–7.84(m,1H),7.69-7.63(m,2H),7.62-7.58(m,1H),7.58–7.50(m,2H),7.28-7.21(m,4H),5.07(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.42(d,J＝17.3Hz,1H),4.31–4.24(m,3H),4.12(s,2H),3.66(s,2H),2.97–2.84(m,1H),2.68-2.54(m,1H),2.43–2.29(m,1H),2.03–1.92(m,1H).
化合物A201
ESI-MS(M+H)
+:580.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.97(s,1H),10.48(s,1H),8.37(t,J＝5.7Hz,1H),7.96(s,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,1H),7.61(d,J＝8.1Hz,1H),7.27(d,J＝7.9Hz,2H),7.19(d,J＝7.9Hz,2H),6.98–6.84(m,2H),6.50(t,J＝7.2Hz,1H),6.38(d,J＝8.2Hz,1H),5.08(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),4.42(d,J＝17.3Hz,1H),4.35–4.20(m,3H),3.84(s,2H),3.66(s,2H),3.35(s,2H),2.97–2.85(m,1H),2.70(t,J＝6.2Hz,2H),2.60(d,J＝16.8Hz,1H),2.42-2.32(m,1H),2.05–1.86(m,3H).
实施例25:
化合物A174
化合物A174-1的合成
取2-氟-4-甲基苯乙酸(200mg,1.19mmol)溶于5mL甲苯/甲醇(1:4)中，冰浴下向其中滴加TMSCH
2N
2(2.4mL,2M,4.8mmol)。0℃下搅拌反应1.5h后，TLC显示反应毕。旋干溶剂，得化合物A174-1(220mg,粗品)。
化合物A174-2的合成
取A174-1(220mg,1.19)溶于6mL乙腈中，向其中加入NBS(233mg,1.31mmol)和AIBN(39mg,0.24mmol)。60℃下搅拌反应2h后，TLC显示反应毕。旋干溶剂，溶质用厚制备板分离，展开剂为石油醚:乙酸乙酯＝5:1，得化合物A174-1(178mg,58％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.36–7.23(m,3H),4.69(s,2H),3.73(s,2H),3.62(s,3H).
化合物A174-3的合成
取A174-2(85mg,0.33mmol)和胺(67mg,0.33mol)溶于5mLDMF中，向其中加入DIPEA(128mg,0.99mmol)。常温反应3h后，TLC显示反应毕。用乙酸乙酯(20mL)稀释，有机层用饱和食盐水洗(10mL*3)后干燥旋干。溶质用厚制备板分离，展开剂为二氯甲烷:甲醇＝10:1，得化合物A174-3(93mg,74％)。化合物A174-4的合成
将化合物A174-3(93mg,0.24mmol)溶于4mL甲醇/H
2O(3:1)中，向其中加入水合氢氧化锂(20mg,0.48mmol)。常温反应过夜后，TLC显示反应毕。用稀盐酸调节pH至3～4,后，水相用乙酸乙酯萃取(40mL*3)。有机相合并干燥旋干，得化合物A174-4(75mg,产率84％)。
化合物A174的合成
化合物A174-4(75mg,0.20mmol)和化合物A171-2(58mg,0.22mmol)溶于DCM(5mL)中，加入HATU(85mg,0.22mmol)和TEA(45mg,0.45mmol)。室温反应过夜后，TLC监测原料反应完全。加水(10ml)稀释，用DCM萃取(10mL*3)。合并有机相用饱和食盐水(10ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩至干燥。经厚制备板纯化(展开剂DCM:MeOH＝10:1)后，再用中压制备色谱法纯化粗品得化合物A174(6mg，产率5％)。ESI-MS(M+H)
+:611.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.97(s,1H),10.53(s,1H),7.97(s,1H),7.69–7.62(m,1H),7.60(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,2H),7.29(t,J＝7.8Hz,1H),7.20(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.00(d,J＝7.8Hz,1H),6.95(d,J＝11.0Hz,1H),5.08(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.42(d,J＝17.4Hz,1H),4.28(d,J＝17.4Hz,1H),3.75(s,2H),3.50(s,2H),2.98–2.85(m,1H),2.77(t,J＝7.1Hz,2H),2.63-2.53(m,3H),2.43-2.31(m,1H),2.18(s,3H),2.04-1.93(m,1H).
实施例26
化合物A224
ESI-MS(M+H)
+:615.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.03(s,1H),9.24(t,J＝6.0Hz,1H),8.76(t,J＝5.8Hz,1H),8.55(d,J＝7.6Hz,1H),8.46(d,J＝4.8Hz,1H),8.22(d,J＝7.7Hz,1H),8.10(s,1H),8.02(d,J＝8.1Hz,1H),7.83(d,J＝7.9Hz,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.32-7.24(m,6H),5.21–5.10(m,3H),4.56-4.38(m,4H),4.29(d,J＝5.7Hz,2H),2.99–2.85(m,1H),2.70-2.57(m,1H),2.46–2.36(m,1H),2.07–1.97(m,1H).
化合物A224-1的合成
将N-苄氧羰基-L-谷氨酸5-叔丁酯(8.0g,0.023mol),NH4Cl(6.34g,0.118mol),DIEA(30.6g,0.237mol)依次加入到DMF(80ml)中。冰浴下向其中分批加入HATU(13.52g,0.035mol)。加毕升至室温，反应1h后TLC显示反应完毕。向反应液加入冰水(160ml)。有白色固体析出，继续补加水到300ml左右，大量固体析出。将所得固体过滤，滤饼用水淋洗后烘干，得到A224-1(6.56g，产率82％)。
化合物A224-2的合成
将A224-1(6.56g,19.50mmol),Pd/C(1.3g)溶于MeOH(65ml)，在氢气氛围下室温搅拌3h后，TLC显示反应完毕。将反应液经硅藻土过滤，滤饼用甲醇淋洗。旋干滤液，得到A224-2(3.82g，粗品)直接用于下一步反应。
化合物A224-3的合成
将A224-2(3.80g,18.80mmol)，A153-1(6.36g,20.65mmol)和DIPEA(14.57g,112.74mmol)依次加入DMF(40mL)中。80℃反应搅拌过夜，TLC显示反应完毕。冷却至室温，加冰水(80mL)淬灭反应。水相用乙酸乙酯(100ml*3)萃取后，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗(80ml*3)后用无水硫酸钠干燥，旋干。所得粗品用水(20mL)常温打浆半小时后，过滤。滤饼干燥得A224-3(5.1g，产率68％)。
化合物A224-4的合成
将A224-3(2.08g,5.24mmol),甲酸(846mg,18.33mmol)，醋酸钯(70mg,0.31mmol),Xantphos(180mg,0.31mmol)，DCC(216mg,1.05mmol)和DIPEA(1.36g,10.52mmol)依次加入DMF(20mL)中。氮气氛围下，80℃反应2h，TLC显示反应完毕。冷却至室温，加入冰水(30mL)淬灭反应，用1N盐酸调节pH至3～4。水相用乙酸乙酯(30ml*3)萃取后，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗(30ml*3)后用无水硫酸钠干燥，旋干。所得粗品用甲基叔丁基醚(10mL)常温打浆半小时后过滤，滤饼干燥后得A224-4(1.22g，产率64％)。
化合物A224-6的合成
将A224-4(440mg,1.21mmol),A224-5(536mg,1.21mmol)和DIPEA(942mg,7.28mmol)溶于5mL DMF中。冰浴下向其中分批加入HATU(554mg,1.45mmol)。常温反应2h后，TLC显示反应完毕。加入冰水(10mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(20ml*3)萃取。合并有机相后用饱和食盐水洗涤(15ml*3)，用无水硫酸钠干燥，旋干。经柱层析分离(流动相为二氯甲烷：甲醇＝30:1～15:1)得化合物A224-6(500mg,产率60％)。
化合物A224的合成
将A224-6(500mg,0.73mmol)和苯磺酸(287mg,1.81mmol)溶于5mL乙腈中。60℃反应过夜后TLC显示反应完毕。冷却至室温，旋干溶剂，经中压制备色谱法纯化得到化合物A224(93mg，产率12％)。
化合物A225合成方法同A224
化合物A225
ESI-MS(M+H)
+:615.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),9.22(t,J＝5.9Hz,1H),8.74(t,J＝6.0Hz,1H),8.54(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),8.45(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.21(d,J＝7.7Hz,1H),8.09(s,1H),8.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.82(d,J＝7.9Hz,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.49(t,J＝7.1Hz,1H),7.32-7.22(m,6H),5.20–5.10(m,3H),4.55-4.37(m,4H),4.28(d,J＝5.8Hz,2H),2.97–2.85(m,1H),2.69-2.56(m,1H),2.46–2.35(m,1H),2.08–1.99(m,1H).
实施例27
化合物A226
ESI-MS(M+H)
+:729.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.21(t,J＝6.0Hz,1H),8.74(t,J＝5.9Hz,1H),8.54(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.44(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.20(d,J＝7.7Hz,1H),8.10(s,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(d,J＝7.9Hz,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.53–7.45(m,1H),7.32-7.21(m,6H),5.63(q,J＝9.6Hz,2H),5.33(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),5.16(s,2H),4.56(d,J＝17.5Hz,1H),4.48(d,J＝5.8Hz,2H),4.36(d,J＝17.5Hz,1H),4.28(d,J＝5.9Hz,2H),3.16–3.05(m,1H),2.91–2.80(m,1H),2.47–2.35(m,1H),2.14-2.05(m,1H),1.11(s,9H).
化合物A226的合成
将A153(300mg,0.49mmol)，碳酸铯(81mg,0.54mmol)和四丁基碘化铵(90mg,0.24mmol)溶于6mL DMF中。向其中加入特戊酸氯甲酯(81mg,0.54mmol)后，室温反应过夜。TLC显示反应完毕，加入冰水(10mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(20ml*3)萃取。有机相合并后用饱和食盐水洗涤(15ml*3)，无水硫酸钠干燥，旋干。经柱层析纯化(流动相为二氯甲烷:甲醇＝10:1)后得A226(80mg，产率22％)。
实施例28
化合物A227
ESI-MS(M+H)
+:702.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.23(t,J＝5.9Hz,1H),8.75(t,J＝5.8Hz,1H),8.54(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.45(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.21(d,J＝7.7Hz,1H),8.11(s,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.53–7.47(m,1H),7.33-7.21(m,6H),5.78(dd,J＝26.9,9.6Hz,2H),5.30(dd,J＝13.4,5.0Hz,1H),5.16(s,2H),4.59-4.43(m,4H),4.28(d,J＝5.8Hz,2H),3.80(s,2H),3.17-3.06(m,1H),2.92-2.83(m,1H),2.45–2.40(m,1H),2.16-2.07(m,1H).
化合物A227-1的合成
将A153(300mg,0.49mmol)溶于4mLDMF中，0℃下加入NaH(24mg,60％,0.60mmol)，反应10min后，加入N-boc甘氨酸氯甲酯(130mg,0.59mmol)。加毕，升至室温反应2h，TLC显示反应完毕。向其中加入冰水(10mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(20ml*3)萃取。有机相合并后用饱和食盐水洗涤(15ml*3)，无水硫酸钠干燥，旋干。经柱层析纯化(流动相为二氯甲烷:甲醇＝10:1)后得A227-1(41mg，产率10％)。化合物A227的合成
将A227-1(41mg,0.05mmol)溶于4mLTHF中，向其中加入HCl/EtOAc(2M,2mL)。常温反应2h，TLC显示反应完毕。旋干溶液，经中压制备纯化得A227(25mg，产率68％)。
化合物A228合成方法同A227
ESI-MS(M+H)
+:725.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.23(t,J＝5.9Hz,1H),8.73(t,J＝5.9Hz,1H),8.54(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),8.44(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),8.20(d,J＝7.8Hz,1H),8.09(s,1H),8.00(d,J＝7.9Hz,1H),7.83(d,J＝7.9Hz,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.51-7.47(m,1H),7.34–7.16(m,6H),5.48-5.29(m,1H),5.29-5.21(m,1H),5.15(s,2H),4.60-4.37(m,4H),4.27(d,J＝5.8Hz,2H),3.05–2.98(m,1H),2.85-2.73(m,1H),2.44–2.35(m,1H),2.05-1.95(m,1H).
活性测试例
一、活性测试1：化合物对HL60细胞c-Myc蛋白降解的能力：
1.细胞铺板
处于指数生长期的HL60细胞离心后用新鲜培养基稀释至6×10
4个/100μL,铺到96孔板中，每孔100 μL。
2.细胞加药
受试化合物配制:称取化合物，用DMSO稀释化合物浓度为10mM储液备用。根据实验需求，将药物用细胞培养基稀释，由10μM十倍稀释3个浓度梯度：:10μM,1μM,100nM，最终向每孔加入1μL药物(DMSO含量0.01％)，空白对照组同样用细胞培养基稀释DMSO,最终每孔加入1μL对照试剂(DMSO含量0.01％)。
3.ELISA法测药物对细胞中c-Myc的影响
药物作用24h后，除去培养基，并用冰冷的1X PBS冲洗细胞一次。除去PBS，向每个孔板中加入100μL冰冷的1X Cell Lysis Buffer加上1mM苯甲基磺酰氟(PMSF)，并在冰上孵育20min。4000RPM 4℃离心10min后备用。
4.ELISAkit中试剂及抗体准备
1X洗涤缓冲液
1).用384mL去离子或蒸馏水稀释16mL ELISA洗涤缓冲液浓缩液(25X)。标记为1X Wash Buffer。
2).将浓缩液和1X Wash Buffer储存在冰箱中。在14天内使用稀释的缓冲液。
细胞提取缓冲液
细胞提取缓冲液包含10mM Tris(pH 7.4)，100mM NaCl，1mM EDTA，1mM EGTA，1mM NaF，20mM Na
4P
2O
7、2mM Na
3VO
4、1％Triton
TMX-100、10％甘油，0.1％SDS和0.5％脱氧胆酸盐。即将使用前，将PMSF(在DMSO中为0.3M的储备液)添加到缓冲液中使其终浓度为1mM。
标准曲线配置：使用玻璃或塑料管稀释标准液。
1).用标准稀释液将Huc-Myc(总)标准液(Invitrogen,KHO2041)重新配制为1000pg/mL。有关说明，请参阅标准样品瓶标签。轻轻旋转或混合，让内容物静置10分钟，以确保完全复原。标记为1,000pg/mL人c-Myc。重新配制后的1小时内使用标准液。
2).将250μL标准稀释缓冲液添加到7个标有以下标签的试管中，分别标记为：500、250、125、62.5、31.25、15.63和0pg/mL。
3).从1000pg/ml的标准品原液中取250μL加入到第一个EP管中至浓度为500pg/mL，涡旋混匀后继续吸出250μL加入到第二个EP管中至浓度为250pg/mL，依次稀释至第六个EP管至浓度为15.63pg/mL，最后一个EP管不进行稀释。
4).剩余的重组标准液应丢弃或等分冷冻在-80℃下以便进一步使用。标准品只能冷冻和融化一次，而不会丧失免疫反应性。
1X抗兔IgG HRP溶液:在使用后15分钟内准备1X抗兔IgG HRP溶液。抗兔IgG HRP(100X)含50％粘性甘油。为确保准确稀释，执行以下操作：1.对于测定中使用的每个8孔试纸条，用移液管吸取10μL抗兔IgG HRP(100X)溶液，用干净的吸水纸擦拭移液管吸头以除去多余的溶液，然后将溶液分配到装有1mL HRP稀释剂的试管。彻底混合。2.将未使用的抗兔IgG HRP(100X)放回冰箱保存。
5.ELISA
5.1
将50μL标准液，添加到适当的孔中。空白对照不需要加。向每个孔中加入50μL Hu c-Myc(总)检测抗体溶液，除了空白对照。点击板的侧面进行混合。用板盖盖住板，并在室温下孵育3小时。彻底吸出溶液，并用1X Wash Buffer洗涤孔4次。
5.2
除空白对照外，向每个孔中加入100μL 1X抗兔IgG HRP溶液。用板盖盖住板，并在室温下孵育30分钟。彻底吸出溶液，并用1X Wash Buffer洗涤孔4次。
5.3
向每个孔中添加100μL Stabilized Chromogen。底物溶液开始变蓝。在黑暗中于室温下孵育30分钟。
5.4
向每个孔中添加100μL终止液。点击板的侧面进行混合。孔中的溶液从蓝色变为黄色，进行检测。
6.结果分析：
试验结果所得到的数据Tsample，不加细胞的培养基组为空白组Blank，只加DMSO不加药的细胞组为对照组Control。降解率％＝(1-(Tsample-Blank)/(Control-Blank))*100％。
二、活性测试2，化合物对HL60细胞抗增殖能力：
1.细胞铺板
将处于对数生长期的HL60细胞计数，并均匀铺在96孔透明底白板中，细胞数量为每孔20000个，每 孔100μL。
2.细胞加药
称取一定量化合物，用DMSO稀释至浓度为10mM的母液。取细胞对应的培养基，将药物稀释至实验要求的浓度，并轻轻振荡混匀。将稀释好的化合物梯度稀释液每孔取50μL加入到铺好的细胞中，对照组加入50μL 0.1％DMSO，均轻轻振荡混匀。放入细胞培养箱，孵育3天。
3.CTG检测
3.1提前将CellTiter-Glo
TM(CTG)试剂从-20℃冰箱中取出避光平衡至室温。(白瓶+棕瓶，1：1混均于棕瓶中，待使用)。
3.2 96孔板取出，显微镜镜检。看生长情况。
3.3取出的96孔板板底用白纸贴上，之后用锡箔纸保住，于37℃、300r,10min，震荡摇匀。
3.4每孔加入50ul CTG检测试剂，酶标仪检测Luminescence信号，计算抑制率。通过XLfit软件计算化合物IC
50值，评估HL60细胞抑制增殖活性。
活性测试结果，见表1所示：
表1活性测试结果
1:活性数据A代表降解率在60～90％，B代表降解率在30～60％，C代表降解率在10～30％。“/”代表未进行对应实验检测。
三、活性测试3：化合物(以A153为例)对多种肿瘤细胞中致瘤性蛋白降解的能力测试：
1.实验材料
细胞培养条件：本发明实施例中所有细胞均购买自中国科学院上海细胞库。其中人急性早幼粒白血病 细胞(HL60细胞)培养在RPMI-1640(meilunbio，MA0215)+20％FBS(厂家：BI,货号：04-001-1ACS)+1％青霉素/链霉素(厂家：Hyclone，货号：SH40003.01)的培养基中。其余小细胞肺癌细胞(H69细胞)，人B淋巴细胞瘤细胞(Ramos细胞)，MM1S骨髓瘤细胞(MM1S细胞)和人前列腺癌细胞(22RV1细胞)均培养在RPMI-1640+10％FBS+1％青霉素/链霉素的培养基中。上述细胞培养条件均为5％CO
2浓度与37％湿度。待培养至覆盖率达80％左右时，按照1:3比例传代。
2.细胞药物处理和蛋白质提取
2.1细胞处理
指定细胞在指数生长期时，消化细胞后将细胞铺板至6孔板中，每孔1×10
6个细胞，生长一天后，加本发明化合物对细胞进行培养，药物处理24h后提取蛋白质。
2.2细胞蛋白质提取
6孔板中细胞去除培养基，用PBS洗一遍后用胰酶将细胞消化后分别离心收集于1.5mL离心管中，每管中加入100μLRIPA裂解液(含100μM PMSF)，充分混合后冰上静置30min，之后用离心机4℃12000rpm离心20min，取上清液用于Western blotting(WB)实验，样品可放于-80℃保存。
2.3蛋白质浓度测定
使用BCA蛋白浓度测定试剂盒(来自于Thermo Fisher，货号为23225)，按照下表配制BSA标准测定溶液和待测2.2中的上清液(上清液可稀释后检测)，使用96孔板加样，各孔用PBS补足至20μl后，分别加入200μl BCA工作液(按试剂盒配制)，混匀后于60℃放置10min后于562nm处检测吸光度，记录读数后以标准品浓度梯度作标准曲线，代入样品吸光度计算样品蛋白质浓度。
表A蛋白定量标准品配制
3 Western bloting实验标准流程
3.1蛋白质变性：取RIPA蛋白裂解液(Solarbio，货号R0010)，加入5×Loading Buffer(SDS,甘油,溴酚蓝,TRIS)(购买于Solarbio，货号P1040)，100℃变性5min。
3.2上样及电泳：使用10％的15孔预制胶(金斯瑞，货号M00666)及对应电泳液(金斯瑞，货号M00138)，每孔上样同质量蛋白样品及蛋白protein ladder(购买于thermo,货号26617)后，200V电泳30min。
3.3封闭：将胶取下后切下多余部分，通过湿转法转移到PVDF膜(Millipore，货号ISEQ00010)上(PVDF膜需要先用甲醇活化1min后使用)，300mA，2h，转膜过程中大量产热，需要用冰盒降温。
3.4封闭：将转膜结束的PVDF膜放于5％(w/w)脱脂牛奶中室温摇晃封闭1h。
3.5孵育一抗：将PVDF膜按照marker上指示分子量大小分别剪开，分别置于c-myc(购买于abcam，货号ab32072)、N-myc(购买于abcam，货号ab24193)、GSPT1(购买于abcam，货号ab234433)、CK1α(购买于abcam，货号ab206652)、IKZF2(购买于proteintech，货号13554-1-AP)、β-actin(购买于CST,货号#3700)、GAPDH(购买于CST，货号#97166)一抗中，抗体按照1:1000比例用TBST缓冲液(TRIS,KCL和Nacl配制的溶液，用盐酸调节至PH7.4,加入吐温20)稀释，4℃摇床封闭过夜。
3.6孵育二抗：孵育一抗后的PVDF膜在摇床上用TBST清洗3次，每次10min，清洗后将膜分别置于(Anti-mouse IgG,HRP-linked Antibody(购买于CST，货号#7076)或Anti-rabbit IgG,HRP-linked Antibody(购买于CST,货号#7074)摇床振荡室温孵育2h。
3.7洗膜及曝光：孵育二抗结束后将膜放于TBST中摇床振荡清洗3次，每次10min，洗膜后使用增强化学发光法(ECL)显示化学光的强弱。
按照上面方法，分别对上述细胞中的蛋白降解能力进行了测试，结果分别如图1-3所示。其中，所有Crtl组都代表未加待测化合物的DMSO空白组。
实验结果可以看出，本发明化合物对多种细胞(HL60,H69,Ramos,MM1S和22RV1)中的多种蛋白都具有很强的降解能力。图1实验结果表明(HL60细胞体系)，本发明化合物在nM(即1nmol/L)浓度下，即可实现对c-Myc，CK1α，GSPT1，IKZF1，IKZF2和IKZF3的降解；对c-Myc，CK1α，GSPT1和IKZF1，在1nM的低浓度下基本降解完全。图2实验结果表明，采用不同实验验证(β-actin和GAPDH)，在1nM的情况下对HL60细胞中c-Myc均能实现基本完全降解的效果，对于N-myc也能够在10nM的情况下实现基本完全降解的效果。图3实验结果表明，本发明化合物相比于其它c-Myc抑制剂(图3中standard为WO2021004391A1专利中A10分子)具有更好的降解能力。
综上所述，本发明化合物对多种肿瘤细胞中致瘤性蛋白均有优异的降解能力，例如降解包含c-Myc在 内的N-myc、GSPT1、CK1α、IKZF(1/2/3)、AR和AR-V7等在内的任意一种或多种蛋白，从而可用于预防、缓解或治疗上述任意一种(如c-Myc)或多种蛋白c-Myc高表达相关疾病，如癌症、心脑血管疾病、病毒感染等多种疾病的预防和治疗，c-Myc、N-myc、GSPT1、CK1α、IKZF(1/2/3)、AR和AR-V7蛋白降解效果确切、显著。
本发明内容仅仅举例说明了要求保护的一些具体实施方案，其中一个或更多个技术方案中所记载的技术特征可以与任意的一个或多个技术方案相组合，这些经组合而得到的技术方案也在本申请保护范围内，就像这些经组合而得到的技术方案已经在本发明公开内容中具体记载一样。
Claims (42)
- 式(I)所示的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药：其中，R 1选自：R aC(＝O)-、R aCH 2C(＝O)-、R aCH 2CH 2C(＝O)-、R a-、R aCH 2-、R aCH 2CH 2-、R aNHC(＝O)-、R aCH 2NHC(＝O)-、R aCH 2CH 2NHC(＝O)-、R aOC(＝O)-、R aCH 2OC(＝O)-、R aCH 2CH 2OC(＝O)-、R aS(＝O) 2-、R aCH 2S(＝O) 2-或R aCH 2CH 2S(＝O) 2-，所述“CH 2”任选被一个或更多个C 1-C 4烷基取代，或者任选被-CH 2CH 2-取代，所述“NH”任选被R b-、R bC(＝O)-或者R bS(＝O) 2-取代；Q选自：-NR 2-、-O-；R 2选自：氢、R b-、R bC(＝O)-、R bS(＝O) 2-；R a、R b分别独立地选自：C 1-C 8烷基、C 3-C 10环烷基、C 3-C 10桥环基、-NR 11R 12、C 3-C 10任含O、S、SO 2、N或NHC(＝O)R 22的杂环基、芳基、杂芳基、稠合芳基环烷基、稠合杂芳基杂环基、芳基-环烷基、芳基-杂环基、环烷基-杂环基、杂环基-杂环基，所述C 1-C 8烷基中的任意两个C-C之间可以插入选自-O-、-S-、-C(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O) 2-、-NH-、-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)NH-、-NHS(＝O) 2-中的一种的基团，R a、R b可任选的被一个或多个R 9取代；T、U、Z分别独立地选自：化学键、羰基、C 1-C 6亚烷基、C 3-C 10亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚杂环基，所述亚烷基、亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚杂环基可任选的被一个或多个R 9取代；Y选自：化学键、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NHCH 2-、-NHC(＝O)CH 2-、-O-、-OCH 2-、-OCH 2CH 2-、-NH-、-NHCH 2-、-NHCH 2CH 2-，所述“CH 2”任选被一个或更多个C 1-C 4烷基取代，或者任选被-CH 2CH 2-取代，所述“NH”任选被R b-、R bC(＝O)-或者R bS(＝O) 2-取代；L选自：-(CR 7R 8) o-、-C(＝O)-；R 3-R 5、R 7-R 9分别独立地选自：氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、-R 21NHC(＝O)R 22、-R 21C(＝O)OR 22、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6烷胺基、C 3-C 8环烷基、C 2-C 8烯基、C 2-C 8炔基、芳基、含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个杂原子的3-10元杂环基，所述烷基、烷氧基、烷胺基、烷硫基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基任选被1-3个分别选自卤素、氰基、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷氧基的基团取代；当R 3-R 5、R 7-R 9为多个的情况下，任意相邻两个可结合形成环；R 6选自：氢、C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、C 2-C 8烯基、C 2-C 8炔基、芳基、含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个杂原子的3-10元杂环基，所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基任选被1-3个分别选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、-C(＝O)OR 23、-OC(＝O)R 23、-NHC(＝O)R 23、-C(＝O)NHR 23、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或-OP(＝O)(OM) 2的基团取代；M独立地选自：氢、C 1-C 4烷基；R 11、R 12分别独立地选自：氢、C 1-C 4烷基、芳基；R 21选自：C 1-C 4烷基；R 22选自：氢、氨基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、烯丙基或苄基，所述C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、烯丙基或苄基任选的被芳基、-C(＝O)OR 21所取代；R 23选自：氢、C 1-C 4烷基，所述C 1-C 4烷基任选被1-3个分别选自卤素、羟基、氨基的基团取代；n选自：0、1、2或3；m选自：0、1、2、3或4；o选自：1或2。
- 式(I)所示的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药：其中，R 1选自：R aC(＝O)-、R aCH 2C(＝O)-、R aCH 2CH 2C(＝O)-、R a-、R aCH 2-、R aCH 2CH 2-、R aNHC(＝O)-、R aCH 2NHC(＝O)-、R aCH 2CH 2NHC(＝O)-、R aOC(＝O)-、R aCH 2OC(＝O)-、R aCH 2CH 2OC(＝O)-、R aS(＝O) 2-、R aCH 2S(＝O) 2-或R aCH 2CH 2S(＝O) 2-，所述“CH 2”任选被一个或更多个C 1-C 4烷基取代，或者任选被-CH 2CH 2-取代，所述“NH”任选被C 1-C 4烷基取代；Q选自：-NR 2-、-O-；R 2选自：氢、R b-、R bC(＝O)-、R bS(＝O) 2-；R a、R b分别独立地选自：C 1-C 8烷基、C 3-C 10环烷基、C 3-C 10桥环基、-NR 11R 12、C 3-C 10任含O、S、SO 2、N或NHC(＝O)R 22的杂环基、芳基、杂芳基、稠合芳基环烷基、稠合杂芳基杂环基、芳基-环烷基、芳基-杂环基、环烷基-杂环基、杂环基-杂环基，R a、R b可任选的被一个或多个R 9取代；T、U、Z分别独立地选自：化学键、羰基、C 1-C 6亚烷基、C 3-C 10亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚杂环基，所述亚烷基、亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚杂环基可任选的被一个或多个R 9取代；Y选自：化学键、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NHCH 2-、-NHC(＝O)CH 2-、-O-、-OCH 2-、-OCH 2CH 2-、-NH-、-NHCH 2-、-NHCH 2CH 2-，所述“CH 2”任选被一个或更多个C 1-C 4烷基取代，或者任选被-CH 2CH 2-取代，所述“NH”任选被C 1-C 4烷基取代；L选自：-(CR 7R 8) o-、-C(＝O)-；R 3-R 5、R 7-R 9分别独立地选自：氢、卤素、羟基、氰基、氨基、-R 21NHC(＝O)R 22、-R 21C(＝O)OR 22、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6烷胺基、C 3-C 8环烷基、C 2-C 8烯基、C 2-C 8炔基、芳基、含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个杂原子的3-10元杂环基，所述烷基、烷氧基、烷胺基、烷硫基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基任选被1-3个分别选自卤素、氰基、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷氧基的基团取代；当R 3-R 5、R 7-R 9为多个的情况下，任意相邻两个可结合形成环；R 6选自：氢、C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、C 2-C 8烯基、C 2-C 8炔基、芳基、含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个杂原子的3-10元杂环基，所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基任选被1-3个分别选自卤素、氰基、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷氧基的基团取代；R 11、R 12分别独立地选自：氢、C 1-C 4烷基、芳基；R 21选自：C 1-C 4烷基；R 22选自：氢、氨基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、烯丙基或苄基，所述C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、烯丙基或苄基任选的被芳基、-C(＝O)OR 21所取代；n选自：0、1、2或3；m选自：0、1、2、3或4；o选自：1或2。
- 权利要求1或2所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药，其特征在于，所述R 1选自：R aC(＝O)-、R aCH 2C(＝O)-、R aCH 2CH 2C(＝O)-、R a-、R aCH 2-、R aCH 2CH 2-、R aNHC(＝O)-、R aCH 2NHC(＝O)-、R aCH 2CH 2NHC(＝O)-、R aOC(＝O)-或R aCH 2OC(＝O)-、R aCH 2CH 2OC(＝O)-，所述“CH 2”任选被一个或更多个C 1-C 4烷基取代，或者任选被-CH 2CH 2-取代，所述“NH”任选被R b-、R bC(＝O)-或者R bS(＝O) 2-取代，所述R b选自C 1-C 4烷基，该C 1-C 4烷基任选被一个或多个R 9取代，所述R a选自：C 1-C 8烷基、-NR 11R 12、芳基、杂芳基，R a可任选的被一个或多个R 9取代；优选的，所述R 1选自：R aC(＝O)-、R aCH 2C(＝O)-、R aCH 2CH 2C(＝O)-、R a-、R aCH 2-、R aCH 2CH 2-、R aNHC(＝O)-、R aCH 2NHC(＝O)-、R aCH 2CH 2NHC(＝O)-、R aOC(＝O)-或R aCH 2OC(＝O)-、R aCH 2CH 2OC(＝O)-，所述“CH 2”任选被一个或更多个C 1-C 4烷基取代，或者任选被-CH 2CH 2-取代，所述“NH”任选被C 1-C 4烷基取代，所述R a选自：C 1-C 8烷基、-NR 11R 12、芳基、杂芳基，R a可任选的被一个或多个R 9取代。
- 权利要求1-3任一项所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药，其特征在于，所述R a选自：C 2-C 6烷基、咔唑基、1-氮杂咔唑基、2-氮杂咔唑基、1,8-二氮杂咔唑基、吲哚基、吩噁嗪基、萘基、芴基、二苯胺基、二苄基胺基、叔丁基、喹啉基、异喹啉基、苯基、2,3-二氢吲哚基、7-氮杂吲哚基、2,3-二氢-7-氮杂吲哚基、萘啶基、四氢萘啶基、四氢喹啉基、嘧啶基或三唑基，R a 可任选的被一个或多个R 9取代，所述R 9选自氢、卤素、C 1-C 6烷氧基、氰基、C 1-C 6烷基、任选被1-3个选自卤素或羟基的基团取代的C 1-C 6烷基、苯基、萘基；优选的，所述R a选自：C 2-C 6烷基、咔唑基、1-氮杂咔唑基、2-氮杂咔唑基、1,8-二氮杂咔唑基、吲哚基、吩噁嗪基、萘基、芴基、二苯胺基、二苄基胺基、叔丁基、喹啉基、异喹啉基或苯基，R a可任选的被一个或多个R 9取代，所述R 9选自氢、卤素、C 1-C 6烷氧基、氰基、C 1-C 6烷基、任选被1-3个选自卤素的基团取代的C 1-C 6烷基。
- 权利要求1-4任一项所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药，其特征在于，所述R a选自叔丁基、咔唑-1-基、1-氮杂咔唑-9-基、2-氮杂咔唑-9-基、1,8-二氮杂咔唑-9-基、吲哚-1-基、吩噁嗪-10-基、萘-1-基、萘-2-基、芴-9-基、二苯胺基、二苄基胺基、叔丁基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-8-基、异喹啉-1-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-8-基、苯基、2,3-二氢-吲哚-1-基、7-氮杂吲哚基-1-基、2,3-二氢-7-氮杂吲哚基-1-基、1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-1-基、1,2,3,4-四氢喹啉-1-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基或1,3,4-三唑-1-基，R a可任选的被一个或多个R 9取代，所述R 9选自F、Cl、Br、甲氧基、乙氧基、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、羟甲基、苯基、萘-1-基、萘-2-基；优选的，所述R a选自叔丁基、咔唑-1-基、1-氮杂咔唑-9-基、2-氮杂咔唑-9-基、1,8-二氮杂咔唑-9-基、吲哚-1-基、吩噁嗪-10-基、萘-1-基、萘-2-基、芴-9-基、二苯胺基、二苄基胺基、叔丁基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-8-基、异喹啉-1-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-8-基或苯基，R a可任选的被一个或多个R 9取代，所述R 9选自F、Cl、Br、甲氧基、乙氧基、氰基、甲基、乙基、三氟甲基。
- 权利要求1-5任一项所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药，其特征在于，所述R a选自以下基团：优选的，所述R a选自以下基团：
- 权利要求1所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药，其特征在于，所述Q选自：-NR 2-；所述R 2选自：氢、C 1-C 8烷基、C 3-C 10环烷基、芳基、C 1-C 8烷基C(＝O)-或C 1-C 8烷基S(＝O) 2-，所述C 1-C 8烷基、C 3-C 10环烷基、芳基以及C 1-C 8烷基C(＝O)-或C 1-C 8烷基S(＝O) 2-的烷基部分任选的被一个或多个R 9取代，所述R 9选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或芳基；优选的，所述Q选自：-NR 2-；所述R 2选自：氢、C 1-C 8烷基、C 3-C 10环烷基、芳基、C 1-C 8烷基C(＝O)-或C 1-C 8烷基S(＝O) 2-，所述C 1-C 8烷基、C 3-C 10环烷基、芳基以及C 1-C 8烷基C(＝O)-或C 1-C 8烷基S(＝O) 2-的烷基部分任选的被一个或多个R 9取代，所述R 9选自：氢、卤素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或芳基。
- 权利要求1所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药，其特征在于，所述Q选自：-NH-、-O-、-N(CH 3)-、-N(SO 2CH 3)-、-N(COCH 3)-、-N(CO-异丙基)-、-N(CO-环丙基)-、-N(异丙基)-、-N(环丙基)-、-N(2-甲氧基乙基)-、-N(2-氰基乙基)-、-N(苯基)-、-N(苄基)-、-N(1-萘甲基)-、-N(2-萘乙基)-、-N(CH 2OH)-、-N(CH 2CH 2OH)-、-N(CH 2CH 2CH 2OH)-、-N(COCH 2OH)-、-N(COCH 2CH 2OH)-、-N(COCH 2CH 2CH 2OH)-、-N(CH 2NH 2)-、-N(CH 2CH 2NH 2)-、-N(COCH 2CH 2CH 2NH 2)-、-N(COCH 2NH 2)-、-N(COCH 2CH 2NH 2)-或-N(COCH 2CH 2CH 2NH 2)-；优选的，所述Q选自：-NH-、-O-、-N(CH 3)-、-N(SO 2CH 3)-、-N(COCH 3)-、-N(CO-异丙基)-、-N(CO-环丙基)-、-N(异丙基)-、-N(环丙基)-、-N(2-甲氧基乙基)-、-N(2-氰基乙基)-、-N(苯基)-或-N(苄基)-。
- 权利要求1所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药，其特征在于，所述T、Z分别独立地选自：化学键、羰基、C 1-C 6亚烷基或C 3-C 10亚环烷基，所述C 1-C 6亚烷基、C 3-C 10亚环烷基可任选的被一个或多个R 9取代，所述R 9选自氢、C 1-C 6烷基或C 3-C 8环烷基；优选的，所述T、Z分别独立地选自：化学键、羰基、亚甲基、1,2-亚乙基、1,1-亚环丙基或2,2-亚丙基。
- 权利要求1所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药，其特征在于，所述U选自：C 1-C 6亚烷基、C 3-C 10亚环烷基、亚芳基或亚杂芳基，所述亚烷基、亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基可任选的被一个或多个R 9取代；优选的，所述U选自：C 2-C 6亚烷基、C 5-C 6亚环烷基、C 6-C 10亚芳基、5-6元单环亚杂芳基，所述亚烷基、亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基可任选的被一个或多个R 9取代。
- 权利要求1或10所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药，其特征在于，所述U选自：1,2-亚乙基、1,3-亚丙基、1,4-亚丁基、1,5-亚戊基、1,6-亚己基、1,3-亚环戊基、1,3-亚环己基、1,4-亚环己基、1,3-亚苯基、1,4-亚苯基、2,5-亚吡啶基、2,5-亚嘧啶基、2,5-亚噻唑基或2,4-亚噻唑基，所述1,3-亚苯基、1,4-亚苯基、2,5-亚吡啶基、2,5-亚嘧啶基、2,5-亚噻唑基、2,4-亚噻唑基可任选的被一个或多个R 9取代。
- 权利要求10或11所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药，其特征在于，所述R 9选自：氢、卤素、氰基、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基；优选的，所述R 9选自：氢、卤素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基；还优选的，所述R 9选自：F、Cl、Br、氰基、甲基、甲氧基或三氟甲基；最优选的，所述R 9选自：F、Cl、Br、甲基、甲氧基或三氟甲基。
- 权利要求1，10-12任一项所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药，其特征在于，所述U选自以下基团：优选的，所述U选自以下基团：
- 权利要求1，9-13任一项所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药，其特征在于，所述-T-U-Z-一起形成选自以下的基团：优选的，所述-T-U-Z-一起形成选自以下的基团：
- 权利要求1所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药，其特征在于，所述Y选自：化学键、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NHCH 2-、-NHC(＝O)CH 2-、-O-、-OCH 2-、-OCH 2CH 2-、-NH-、-NHCH 2-、-N(CH 3)CH 2-，所述“NH”任选被R b-、R bC(＝O)-或者R bS(＝O) 2-取代，所述R b选自C 1-C 4烷基，该C 1-C 4烷基任选被一个或多个R 9取代；优选的，所述Y选自：化学键、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NHCH 2-、-NHC(＝O)CH 2-、-O-、-OCH 2-、-OCH 2CH 2-、-NH-、-NHCH 2-、-N(CH 3)CH 2-、-N(CH 2OH)CH 2-、-N(CH 2CH 2OH)CH 2-、-N(CH 2CH 2CH 2OH)CH 2-、-N(COCH 2OH)CH 2-、-N(COCH 2CH 2OH)CH 2-、-N(COCH 2CH 2CH 2OH)CH 2-、-N(CH 2NH 2)CH 2-、-N(CH 2CH 2NH 2)CH 2-、-N(COCH 2CH 2CH 2NH 2)CH 2-、-N(COCH 2NH 2)CH 2-、-N(COCH 2CH 2NH 2)CH 2-、-N(COCH 2CH 2CH 2NH 2)CH 2-；更优选的，所述Y选自：化学键、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NHCH 2-、-NHC(＝O)CH 2-、-O-、-OCH 2-、-OCH 2CH 2-、-NH-、-NHCH 2-、-N(CH 3)CH 2-；更优选的，所述Y选自-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NHCH 2-。
- 权利要求1所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药，其特征在于，所述L选自：-CH 2-、-CH 2CH 2-、-C(＝O)-；优选的，所述L选自：-CH 2-、-C(＝O)-。
- 权利要求1所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药，其特征在于，所述R 6选自：氢、C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基，所述烷基、环烷基任选被1-3个分别选自卤素、羟基、氰基、氨基、-C(＝O)OR 23、-OC(＝O)R 23、-NHC(＝O)R 23、-C(＝O)NHR 23或-OP(＝O)(OM) 2的基团取代。
- 权利要求1所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药，其特征在于，所述R 6选自：氢、C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基、-CH 2OC(＝O)R 23、-CH 2CH 2OC(＝O)R 23、-CH 2C(＝O)OR 23、-CH 2CH 2C(＝O)OR 23、-CH 2OP(＝O)(OH) 2、-CH 2CH 2OP(＝O)(OH) 2；R 23选自：氢、C 1-C 4烷基，所述C 1-C 4烷基任选被1-3个分别选自羟基、氨基的基团取代。
- 根据前述权利要求任一项所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药，其特征在于，所述式(I)所示的化合物为式(I-1)或式(I-2)所示的化合物：其中，R 1、R 3-R 6、Q、T、U、Z、Y、L、n、m定义同前。
- 根据前述权利要求任一项所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药，其特征在于，所述式(I)所示的化合物为式(II)或式(III)所示的化合物：其中，R 1、R 3-R 6、Q、T、U、Z、Y、L、n、m定义同前。
- 根据前述权利要求任一项所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药，其特征在于，所述式(I)所示的化合物为式(IV)或式(V)所示的化合物：其中，所述R aCH 2C(＝O)NH-、-C(R 94)(R 95)NHC(＝O)-、-C(R 94)(R 95)C(＝O)NH-中的“NH”任选被R b-、R bC(＝O)-或者R bS(＝O) 2-取代；R a、R b、L定义同前；R 91-R 95分别独立地选自：氢、卤素、羟基、氰基、氨基、-R 21NHC(＝O)R 22、-R 21C(＝O)OR 22、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6烷胺基、C 3-C 8环烷基、C 2-C 8烯基、C 2-C 8炔基、芳基、含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个杂原子的3-10元杂环基，所述烷基、烷氧基、烷胺基、烷硫基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基任选被1-3个分别选自卤素、氰基、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷氧基的基团取代；当R 92-R 94中任意相邻两个可结合形成环。
- 根据权利要求21所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药，其特征在于，所述R 91选自：氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6烷胺基、C 3-C 8环烷基、芳基、含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个杂原子的3-10元杂环基，所述烷基、烷氧基、烷胺基、烷硫基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基任选被1-3个分别选自卤素、氰基、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷氧基的基团取代；所述R 92-R 94分别独立地选自：氢、C 1-C 6烷基，或者R 92-R 94中任意相邻两个可结合形成环烷基；优选地，所述R 92-R 94分别独立地选自：氢、甲基或乙基，或者R 92与R 93一起形成-CH 2CH 2-，或者R 94与R 95一起形成-CH 2CH 2-。
- 根据权利要求1-19任一项所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药，其特征在于，所述式(I)所示的化合物为式(IV’)或式(V’)所示的化合物：其中，所述R aCH 2C(＝O)NH-、-CH 2NHC(＝O)-、-CH 2C(＝O)NH-中的“NH”任选被R b-、R bC(＝O)-或者R bS(＝O) 2-取代；R a、R b、R 91定义同前。
- 根据权利要求1-19任一项所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药，其特征在于，所述式(I)所示的化合物为式(VI)所示的化合物：其中，所述R aCH 2C(＝O)NH-、-CH 2NHCH 2-中的“NH”任选被R b-、R bC(＝O)-或者R bS(＝O) 2-取代；R a、R b、R 91、L定义同前。
- 根据权利要求1-19任一项所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药，其特征在于，所述式(I)所示的化合物为式(VI’)所示的化合物：其中，所述R aCH 2C(＝O)NH-、-CH 2NHCH 2-中的“NH”任选被R b-、R bC(＝O)-或者R bS(＝O) 2-取代；R a、R b、R 91定义同前。
- 根据权利要求1-19任一项所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素 及其前药，其特征在于，所述式(I)所示的化合物为式(VII)所示的化合物：其中，所述-CH 2C(＝O)NH-中的“NH”任选被R b-、R bC(＝O)-或者R bS(＝O) 2-取代；R a、R b、R 2、L定义同前。
- 根据权利要求26所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药，其特征在于，所述R 2选自：氢、C 1-C 8烷基、C 3-C 10环烷基、芳基、C 1-C 8烷基C(＝O)-或C 1-C 8烷基S(＝O) 2-，所述C 1-C 8烷基、C 3-C 10环烷基、芳基以及C 1-C 8烷基C(＝O)-或C 1-C 8烷基S(＝O) 2-的烷基部分任选的被一个或多个R 9取代，所述R 9选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或芳基；优选的，所述R 2选自：氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-SO 2CH 3、-CO环丙基、2-甲氧基乙基、2-氰基乙基、2-羟基乙基、2-氨基乙基、苯基、苄基、1-萘甲基、2-萘乙基；优选的，所述R 2选自：氢、C 1-C 8烷基、C 3-C 10环烷基、芳基、C 1-C 8烷基C(＝O)-或C 1-C 8烷基S(＝O) 2-，所述C 1-C 8烷基、C 3-C 10环烷基、芳基以及C 1-C 8烷基C(＝O)-或C 1-C 8烷基S(＝O) 2-的烷基部分任选的被一个或多个R 9取代，所述R 9选自：氢、卤素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或芳基；优选的，所述R 2选自：氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-SO 2CH 3、-CO环丙基、2-甲氧基乙基、2-氰基乙基、苯基或苄基。
- 根据权利要求1-19任一项所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药，其特征在于，所述式(I)所示的化合物为式(VII’)所示的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药：其中，所述-CH 2C(＝O)NH-中的“NH”任选被R b-、R bC(＝O)-或者R bS(＝O) 2-取代；R a、R b、R 2定义同前。
- 权利要求1所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药，其特征在于具有如下结构:
- 一种药物组合物，其特征在于，包含药学上可接受的载体和权利要求1-29任一项所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药。
- 根据权利要求30所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中还可以包含MYC抑制剂、DNA甲基转移酶抑制剂或Bcl-2选择性抑制剂。
- 根据权利要求31所述的药物组合物，其特征在于，所述MYC抑制剂为OMO-103、APTO-253、PLX-51107、DCR-M1711、Oncomyc-NG、INX-3280、PU-27、GSK-3179106、胆固醇丁酸酯和NSC-165563中任意一种或多种；所述DNA甲基转移酶抑制剂为5-氮杂胞苷、RG108、SGI-1027、GSK3685032、CM272、Bobcat339 hydrochloride、Decitabine(NSC 127716)、Thioguanine(NSC 752)、2'-Deoxy-5-Fluorocytidine、Procainamide HCl或Zebularine(NSC 309132)中任意一种或多种；所述Bcl-2选择性抑制剂为Venetoclax(ABT-199)、S55746、BDA-366、Obatoclax Mesylate(GX15-070)、HA14-1或APG-2575(CAS No.2180923-05-9)中任意一种或多种。
- 根据权利要求31所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中包含Bcl-2选择性抑制剂，所述Bcl-2选择性抑制剂为Venetoclax(ABT-199)、Obatoclax Mesylate(GX15-070)或APG-2575(CAS No.2180923-05-9)。
- 权利要求1-29任一项所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素、前药以及根据权利要求30-33任一项所述的药物组合物在制备c-Myc、N-myc、GSPT1、CK1α、IKZF(1/2/3)、AR和AR-V7中任意一种或至少两种以上的蛋白降解剂中的用途。
- 权利要求1-29任一项所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素、前药以及根据权利要求30-33任一项所述的药物组合物在制备治疗c-Myc、N-myc、GSPT1、CK1α、IKZF(1/2/3)、AR和AR-V7中任意一种或至少两种以上的蛋白失调相关疾病的药物中的用途。
- 权利要求1-29任一项所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素、前药以及根据权利要求30-33任一项所述的药物组合物在治疗c-Myc、N-myc、GSPT1、CK1α、IKZF(1/2/3)、AR和AR-V7中任意一种或至少两种以上的蛋白失调相关疾病中的用途。
- 根据权利要求35或36所述的用途，其特征在于，所述蛋白失调选自蛋白过表达。
- 根据权利要求35或36所述的用途，其特征在于，所述蛋白失调相关疾病选自：癌症、心脑血管疾病、病毒感染相关疾病。
- 根据权利要求38所述的用途，其特征在于，所述癌症选自：白血病、淋巴瘤、恶性胶质瘤、成神经管细胞瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、肝癌、肺癌、肾癌、胰腺癌、口腔癌、胃癌、食道癌、喉癌、鼻咽癌、皮肤癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、宫颈癌、卵巢癌、前列腺癌、横纹肌肉瘤、成骨肉瘤、软骨肉瘤；所述病毒感染相关疾病选自:HIV、乙肝、丙肝、甲肝、流感、流行性乙脑炎、疱疹；所述白血病包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性粒细胞白血病(CML)、急性髓系白血病(AML)、急性非淋巴细胞性白血病(ANLL)。
- 根据权利要求1-29任一项所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素、前药以及权利要求30-33任一项所述的药物组合物在制备治疗急性髓系白血病(AML)的药物中的用途。
- 根据权利要求40所述的用途，其特征在于，所述药物组合物中包含Bcl-2选择性抑制剂，所述Bcl-2选择性抑制剂为Venetoclax(ABT-199)、Obatoclax Mesylate(GX15-070)或APG-2575(CAS No. 2180923-05-9)。
- 权利要求1-29任一项所述的化合物及其药学上可用的盐、溶剂化合物、立体异构体、同位素及其前药用于制备蛋白质水解靶向嵌合体(PROTAC)或抗体偶联药物(ADC)中的用途。
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