CN101534820A - N-甲基氨甲基异吲哚化合物和包含它的组合物及其使用方法 - Google Patents

N-甲基氨甲基异吲哚化合物和包含它的组合物及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及N－甲基氨甲基－异吲哚啉化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和前药。本发明还公开了这些化合物的使用方法和这些化合物的药物组合物。

Description

N-甲基氨甲基异吲哚化合物和包含它的组合物及其使用方法
本申请要求2006年9月15日提交的美国临时申请号60/845,227的优先权，该临时申请被完整引入本文作为参考。
1.发明领域
本发明涉及N-甲基氨甲基异吲哚化合物。本发明还公开了包含该化合物的药物组合物以及治疗、预防和控制各种病症的方法。
2.发明背景
2.1 癌症和其它疾病的病理学
癌症的主要特征是源自特定正常组织的异常细胞数量的增加，这些异常细胞对邻近组织的侵入，或者恶性细胞向局部淋巴结和远端位点由淋巴或血液运载的扩散(转移)。临床数据和分子生物学研究指出，癌症是从较小的肿瘤前期变化开始的多步骤进程，所述变化可以在一定条件下发展到肿瘤形成。肿瘤性病变可以克隆演化，并形成增强的侵入、生长、转移和异质的能力，特别是在肿瘤细胞逃脱了宿主的免疫监视的情况下。Roitt，I.，Brostoff，J和Kale，D.，Immunology，17.1-17.12(第3版，Mosby，St.Louis，Mo，1993)。
存在很多种类的癌症，它们在医学文献中被详细描述。例子包括肺癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌和肠癌。因为整体人群老龄化、新癌症出现、以及易感人群(例如传染了AIDS或者过度暴露于太阳光的人)增加，癌症的发生率持续上升。但是，治疗癌症的选择是有限的。举例来说，在血癌(例如多发性骨髓瘤)情况下，几乎没有可用的治疗选择，特别是在常规化疗失败且无法进行骨髓移植的时候。因此，对可以用来治疗患有癌症的患者的新方法和组合物，存在极大的需求。
许多类型的癌症伴随新血管的形成，该过程被称作血管生成。在肿瘤诱导的血管生成中涉及的一些机制已经被阐明。这些机制中最直接的是肿瘤细胞分泌带有血管生成特性的细胞因子。这些细胞因子的例子包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(a，b-FGF)、血管生成素、血管内皮生长因子(VEGF)、以及TNF-α。或者，通过生成蛋白酶和随后分解细胞外基质(一些细胞因子(例如b-FGF)储存在其中)，肿瘤细胞可以释放血管生成肽。通过聚集炎性细胞(特别是巨噬细胞)以及它们随后释放的血管生成细胞因子(例如TNF-α、bFGF)，血管生成也可以被间接诱导。
各种其它疾病和病症也伴随着不希望的血管生成，或者以血管生成为特征。例如，许多疾病和医学状况中涉及血管生成增加或失调，包括但不限于眼内新生血管疾病、脉络膜新生血管疾病、视网膜新生血管疾病、红变(房角的新生血管形成)、病毒性疾病、遗传性疾病、炎症性疾病、过敏性疾病、和自体免疫性疾病。这样的疾病和病症的例子包括但不限于：糖尿病性视网膜病变；早产儿视网膜病变；角膜移植排斥反应；新生血管性青光眼；晶状体后纤维性增殖；关节炎；和增生性玻璃体视网膜病变。
因此，可以控制血管生成或者抑制某些细胞因子包括TNF-α的生成的化合物可用于治疗和预防各种疾病和病症。
2.2 治疗癌症的方法
当前的癌症治疗可以包括手术、化疗、激素治疗和/或放射治疗，以在患者中根除肿瘤细胞(参见，例如Stockdale，1998，Medicine，第3卷，Rubenstein和Federman编辑，第12章，IV部分)。最近，癌症治疗也可以包括生物治疗或免疫治疗。所有这些方法对于患者都具有显著的缺点。例如，手术可能由于患者的健康状况而是不当的，或者可能是患者不能接受的。另外，手术可能未完全去除肿瘤组织。放射治疗只有在肿瘤组织比正常组织对辐射显示更高的敏感度时才有效。放射治疗也经常可以引起严重的副作用。激素治疗很少作为单一药剂施用。尽管激素治疗可以是有效的，但它经常在其它的治疗已经去除了大部分癌细胞后被用于预防或推迟癌症的复发。生物治疗和免疫治疗在数量上有限，而且可能产生副作用，例如皮疹或肿胀，感冒样症状，包括发烧、发冷和疲劳，消化道问题或过敏反应。
就化疗而言，存在各种可用于癌症治疗的化疗剂。大部分癌症化疗剂通过直接抑制DNA合成或通过抑制三磷酸脱氧核苷酸前体的生物合成来间接地抑制DNA合成从而阻止DNA复制和伴随的细胞分裂来发挥作用。Gilman等，Goodman and Gilman′s：The Pharmacological Basis of Therapeutics，第十版(McGraw Hill，New York)。
尽管可以获得各种化疗剂，化疗具有许多缺点。Stockdale，Medicine，第3卷，Rubenstein和Federman编辑，第12章第10部分，1998。几乎所有的化疗剂都是有毒的，而且化疗产生显著的而且经常是危险的副作用，包括严重恶心、骨髓抑制和免疫抑制。而且，即使施用化疗试剂的组合，许多肿瘤细胞仍能耐受化疗试剂或发展出对化疗试剂的耐受性。事实上，证明耐受治疗方案中的特定化疗试剂的那些细胞通常也会耐受其它药物，即使那些药物通过与用于具体治疗的药物所不同的机理起作用。这种现象称为多效耐药性或多药耐药性。因为药物耐受性，许多癌症被证实是或变成用标准化疗治疗方案难以控制的。
与不希望的血管生成相关的，或以不希望的血管生成为特征的其它疾病或病症也是难以治疗的。然而，已经提出一些化合物如精蛋白、肝素和类固醇可以用于治疗某些特定的疾病。Taylor等，Nature 297：307(1982)；Folkman等，Science 221：719(1983)和美国专利号5,001,116和4,994,443。
仍然显著需要安全有效的治疗、预防和控制癌症以及其它疾病和病况的方法，尤其是用标准治疗如手术、放疗、化疗和激素疗法难以控制的疾病，同时降低或避免与常规疗法相关的毒性和/或副作用。
3.发明概述
本发明部分地针对N-甲基氨甲基异吲哚化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如水合物)、前药或立体异构体。
本发明也包含治疗和控制各种疾病或病症的方法。该方法包含对需要这样的治疗或控制的患者施用治疗有效量的本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。
本发明也包含预防各种疾病和病症的方法，该方法包含对需要这样的预防的患者施用预防有效量的本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或前药。
本发明也包含药物组合物、单一单位剂型、给药方案和试剂盒，它们包含本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
4.发明的详细描述
在一个实施方案中，本发明包含N-甲基氨甲基异吲哚化合物，和其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和前药。
在另一个实施方案中，本发明包含治疗、控制和预防各种疾病和病症的方法，所述方法包含对需要这样的治疗或预防的患者施用治疗或预防有效量的本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。本文中描述了疾病和病症的例子。
在具体的实施方案中，本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，与另一种药物(“第二活性剂”)或治疗联合施用。第二活性剂包括小分子和大分子(例如蛋白和抗体)(本文中提供了它们的例子)，以及干细胞。可以与施用本发明的化合物联合使用的方法或治疗，包括但不限于手术、输血、免疫治疗、生物治疗、放射治疗、和其它目前用来治疗、预防或控制本文描述的各种病症的非基于药物的治疗。
本发明也包含可用于本发明公开的方法的药物组合物(例如单一单位剂型)。具体的药物组合物包含本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，以及任选的第二活性剂。
4.1 化合物
在一个实施方案中，本发明包含式(I)的化合物和其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和前药：
Figure A200780042431D00131
其中：
*指手性中心；
X是CH2或C＝O；
R1是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苯甲基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C9)杂芳基、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3′、C(S)NR3R3′或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；
R2是H、CH3或(C2-C8)烷基；
R3和R3′独立地是
(C1-C8)烷基；
(C3-C7)环烷基；
(C2-C8)烯基；
(C2-C8)炔基；
苯甲基；
(C0-C4)烷基-(C5-C10)芳基，任选地被一个或多个以下基团取代：
(C1-C6)烷基，所述烷基自身任选地被一个或多个卤素取代，
(C1-C6)烷氧基，所述烷氧基自身任选地被一个或多个卤素取代，
SCY3，其中Y是氢或卤素，
NZ2，其中Z是氢或(C1-C6)烷基
(C1-C6)烷撑二氧基，或
卤素；
(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基；
(C0-C4)烷基-(C2-C9)杂芳基；
(C0-C8)烷基-N(R6)2；
(C1-C8)烷基-OR5；
(C1-C8)烷基-C(O)OR5；
(C1-C8)烷基-O(CO)R5；或者
C(O)OR5；
R4是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C4)烷基-OR5、苯甲基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、或(C0-C4)烷基-(C2-C9)杂芳基；
R5是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苯甲基、(C5-C10)芳基、或(C2-C9)杂芳基；
每个R6独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苯甲基、(C5-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基、或(C0-C8)烷基-C(O)O-R5，或者
两个R6基团可以连接从而形成杂环烷基。
在一个实施方案中，X是C＝O。在另一个实施方案中，X是CH2。
在一个实施方案中，R1是H。在另一个实施方案中，R1是CH3。在另一个实施方案中，R1是(C2-C8)烷基。在另一个实施方案中，R1是(C3-C7)环烷基。在另一个实施方案中，R1是(C2-C8)烯基。在另一个实施方案中，R1是(C2-C8)炔基。在另一个实施方案中，R1是苯甲基。在另一个实施方案中，R1是芳基。在另一个实施方案中，R1是(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基。在另一个实施方案中，R1是(C0-C4)烷基-(C2-C9)杂芳基。在另一个实施方案中，R1是C(O)R3。在另一个实施方案中，R1是C(S)R3。在另一个实施方案中，R1是C(O)OR4。在另一个实施方案中，R1是(C1-C8)烷基-N(R6)2。在另一个实施方案中，R1是(C1-C8)烷基-OR5。在另一个实施方案中，R1是(C1-C8)烷基-C(O)OR5。在另一个实施方案中，R1是C(O)NHR3。在一个实施方案中，R1是C(O)NH-(C0-C4)烷基-(C5-C10)芳基，其中芳基如下文所述任选地被取代。在另一个实施方案中，R1是C(S)NHR3。在另一个实施方案中，R1是C(O)NR3R3′。在另一个实施方案中，R1是C(S)NR3R3′。在另一个实施方案中，R1是(C1-C8)烷基-O(CO)R5。
在一个实施方案中，R2是H。在另一个实施方案中，R2是(C1-C8)烷基。
在一个实施方案中，R3是(C1-C8)烷基。在另一个实施方案中，R3是(C3-C7)环烷基。在另一个实施方案中，R3是(C2-C8)烯基。在另一个实施方案中，R3是(C2-C8)炔基。在另一个实施方案中，R3是苯甲基。在另一个实施方案中，R3是(C0-C4)烷基-(C5-C10)芳基，任选地被一个或多个以下基团取代：(C1-C6)烷基，所述烷基自身任选地被一个或多个卤素取代；(C1-C6)烷氧基，所述烷氧基自身任选地被一个或多个卤素取代；SCY3，其中Y是氢或卤素；NZ2，其中Z是氢或(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷撑二氧基；或卤素。在另一个实施方案中，R3是(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基。在另一个实施方案中，R3是(C0-C4)烷基-(C2-C9)杂芳基。在另一个实施方案中，R3是(C0-C8)烷基-N(R6)2。在另一个实施方案中，R3是(C1-C8)烷基-OR5。在另一个实施方案中，R3是(C1-C8)烷基-C(O)OR5。在另一个实施方案中，R3是(C1-C8)烷基-O(CO)R5。在另一个实施方案中，R3是C(O)OR5。
在一个实施方案中，R3′是(C1-C8)烷基。在另一个实施方案中，R3′是(C3-C7)环烷基。在另一个实施方案中，R3′是(C2-C8)烯基。在另一个实施方案中，R3′是(C2-C8)炔基。在另一个实施方案中，R3′是苯甲基。在另一个实施方案中，R3′是芳基。在另一个实施方案中，R3′是(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基。在另一个实施方案中，R3′是(C0-C4)烷基-(C2-C9)杂芳基。在另一个实施方案中，R3′是(C0-C8)烷基-N(R6)2。在另一个实施方案中，R3′是(C1-C8)烷基-OR5。在另一个实施方案中，R3′是(C1-C8)烷基-C(O)OR5。在另一个实施方案中，R3′是(C1-C8)烷基-O(CO)R5。在另一个实施方案中，R3′是C(O)OR5。
在一个实施方案中，R4是(C1-C8)烷基。在另一个实施方案中，R4是(C2-C8)烯基。在另一个实施方案中，R4是(C2-C8)炔基。在另一个实施方案中，R4是(C1-C4)烷基-OR5。在另一个实施方案中，R4是苯甲基。在另一个实施方案中，R4是芳基。在另一个实施方案中，R4是(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基。在另一个实施方案中，R4是(C0-C4)烷基-(C2-C9)杂芳基。
在一个实施方案中，R5是(C1-C8)烷基。在另一个实施方案中，R5是(C2-C8)烯基。在另一个实施方案中，R5是(C2-C8)炔基。在另一个实施方案中，R5是苯甲基。在另一个实施方案中，R5是(C5-C10)芳基。在另一个实施方案中，R5是(C2-C9)杂芳基。
在一个实施方案中，R6是H。在另一个实施方案中，R6是(C1-C8)烷基。在另一个实施方案中，R6是(C2-C8)烯基。在另一个实施方案中，R6是(C2-C8)炔基。在另一个实施方案中，R6是苯甲基。在另一个实施方案中，R6是(C5-C10)芳基。在另一个实施方案中，R6是(C2-C9)杂芳基。在另一个实施方案中，R6是(C0-C8)烷基-C(O)O-R5。在另一个实施方案中，两个R6基团连接从而形成杂环烷基。
在其它实施方案中，本发明包含如上所述的X、R1、R2、R3、R3′、R4、R5和/或R6的任意组合。
在一个实施方案中，本发明包含式(II)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和前药：
Figure A200780042431D00171
其中：
*指手性中心；
X是CH2或C＝O；
R是(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基；氨基；(C1-C6)烷基-氨基；二烷基氨基，其中各个烷基独立地为(C1-C6)烷基；(C0-C4)烷基-(C6-C10)芳基，任选地被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素取代；5至10元杂芳基，任选地被一个或多个(C1-C6)烷基取代；-NHR′；或(C0-C8)烷基-N(R＂)2；
R′是：
(C1-C6)烷基；
(C0-C4)烷基-(C6-C10)芳基，任选地被一个或多个以下基团取代：
(C1-C6)烷基，所述烷基自身任选地被一个或多个卤素取代，
(C1-C6)烷氧基，所述烷氧基自身任选地被一个或多个卤素取代，
(C1-C6)烷撑二氧基，或
卤素；或者
5到10元杂芳基，任选地被一个或多个(C1-C6)烷基取代；而且
每个R＂独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苯甲基、(C6-C10)芳基、5到10元杂芳基、或(C0-C8)烷基-C(O)O-(C1-C8)烷基。
在一个实施方案中，X是C＝O。在另一个实施方案中，X是CH2。
在一个实施方案中，R是(C1-C6)烷基。在一些具体的实施方案中，R是甲基、乙基、丙基、环丙基或己基。
在另一个实施方案中，R是(C1-C6)烷氧基。在一些具体的实施方案中，R是叔丁氧基。
在另一个实施方案中，R是氨基。在另一个实施方案中，R是(C1-C6)烷基-氨基。在另一个实施方案中，R是二烷基氨基，其中各个烷基独立地是(C1-C6)烷基。在一些具体的实施方案中，R是二甲基氨基。
在另一个实施方案中，R是(C0-C4)烷基-(C6-C10)芳基，任选地被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素取代。在一些具体的实施方案中，R是苯基或-CH2-苯基，任选地被一个或多个甲基和/或卤素取代。
在另一个实施方案中，R是5到10元杂芳基，任选地被一个或多个(C1-C6)烷基取代。在一些具体的实施方案中，R是吡啶基或呋喃基。
在另一个实施方案中，R是-NHR′。
在一个实施方案中，R′是(C1-C6)烷基，任选地被一个或多个卤素取代。在一些具体的实施方案中，R′是甲基、乙基、丙基、叔丁基、环己基或三氟甲基。
在另一个实施方案中，R′是(C0-C4)烷基-(C6-C10)芳基，任选地被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷撑二氧基或卤素取代。在一些具体的实施方案中，R′是苯基，任选地被一个或多个甲基、甲氧基和/或氯取代。在另一个实施方案中，R′是萘基。在另一个实施方案中，R′是苯基，被(C1-C6)烷撑二氧基，特别是亚甲二氧基取代。在另一个实施方案中，R′是甲苯甲酰基。
在另一个实施方案中，R′是5到10元杂芳基，任选地被一个或多个(C1-C6)烷基取代。在一些具体的实施方案中，R′是吡啶基或萘基。
在一个实施方案中，R是(C0-C8)烷基-N(R＂)2。
在另一个实施方案中，R＂是H。在另一个实施方案中，R＂是(C1-C8)烷基。在另一个实施方案中，R＂是(C2-C8)烯基。在另一个实施方案中，R＂是(C2-C8)炔基。在另一个实施方案中，R＂是苯甲基。在另一个实施方案中，R＂是(C6-C10)芳基。在另一个实施方案中，R＂是5到10元杂芳基。在另一个实施方案中，R＂是(C0-C8)烷基-C(O)O-(C1-C8)烷基。在具体实施方案中，R＂中的一个是H，而R＂中的另一个是(C0-C8)烷基-C(O)O-(C1-C8)烷基，特别是-COO-异丁基。
在其它实施方案中，本发明包含上述的X、R和/或R′的任意组合。
例子包括但不限于下面列举的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如水合物)、或立体异构体：
Figure A200780042431D00201
Figure A200780042431D00211
或
除非另外说明，本文所用的术语“药学上可接受的盐”指由药学上可接受的无毒酸包括无机酸和有机酸所制备的盐。合适的无毒酸包括无机和有机酸，例如但不限于醋酸、海藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、甲酸、富马酸、糠酸、葡萄糖酸、谷氨酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、缩水甘油酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、丙酸、磷酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。合适的酸是盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸。
除非另外说明，本文所用的术语“溶剂化物”指本文提供的化合物或其盐，其进一步包括通过非共价的分子间力结合的化学计量或非化学计量量的溶剂。当溶剂是水时，该溶剂化物是水合物。
除非另外说明，本文所用的术语“前药”指化合物的衍生物，该衍生物在生物学条件下(体外或体内)可以水解、氧化或以其它方式反应以提供所述化合物。前药的例子包括但不限于包含可生物水解部分的化合物，例如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲、和可生物水解的磷酸盐类似物。前药的其它例子包括包含有-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的化合物。前药通常可以使用熟知的方法制备，例如Burger′s Medicinal Chemistry and Drug Discovery，172-178，949-982(Manfred E.Wolff编辑，1995第五版)和Design of Prodrugs(H.Bundgaard编辑，Elselvier，New York，1985)中描述的那些。
除非另外说明，本文所用的术语“可生物水解的氨基甲酸酯”、“可生物水解的碳酸酯”、“可生物水解的酰脲”和“可生物水解的磷酸酯”分别指化合物的氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲和磷酸酯，它们或者1)不干扰该化合物的生物活性，但是可以在体内赋予该化合物有利特性，例如摄取、作用的持续、或作用的起始；或者2)不是生物活性的，但是能在体内转换成生物活性化合物。可生物水解的氨基甲酸酯的例子包括但不限于低碳数烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟烷基胺、杂环胺和芳杂环胺、以及聚醚胺。
除非另外说明，本文所用的术语“立体异构体”包含本文提供的所有对映异构/立体异构纯的和对映异构/立体异构富集的化合物。
除非另外说明，本文所用的术语“立体异构纯的”指包含化合物的一种立体异构体且基本不含该化合物的其它立体异构体的组合物。例如，具有一个手性中心的化合物的立体异构纯的组合物将基本不含该化合物的相反的对映异构体。具有两个手性中心的化合物的立体异构纯的组合物将基本不含该化合物的其它非对映异构体。典型的立体异构纯的化合物包含多于约80％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约20％重量的该化合物的其它立体异构体；更优选地，多于约90％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约10％重量的该化合物的其它立体异构体；甚至更优选地，多于约95％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约5％重量的该化合物的其它立体异构体；以及最优选地，多于约97％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约3％重量的该化合物的其它立体异构体。
除非另外说明，本文使用的术语“立体异构富集的”指下述组合物，该组合物包含多于大约55％重量的化合物的一种立体异构体，多于大约60％重量的化合物的一种立体异构体，优选地，多于大约70％重量，更优选地，多于大约80％重量的化合物的一种立体异构体。
除非另外说明，本文使用的术语“对映异构纯的”指具有一个手性中心的化合物的立体异构纯的组合物(例如，>97％eee)。类似地，术语“对映异构富集的”指具有一个手性中心的化合物的立体异构富集的组合物。
除非另外说明，本文使用的术语“烷基”指具有本文指明的碳原子数的饱和的直链或支链烃。代表性的饱和直链烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基；而饱和的支链烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基丁基等。术语“烷基”也包含环烷基。
除非另外说明，本文使用的术语“环烷基”指包含3到15个碳原子，碳原子之间没有交替或共振的双键的一类烷基。它可包含1到4个环。未取代的环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、和金刚烷基。环烷基可以被一个或多个如下定义的取代基所取代。
除非另外说明，本文使用的术语“烯基”指具有2到20个碳原子，特别是2-10个碳原子，更特别是2-6个碳原子，而且包括至少一个碳-碳双键的直链或支链烃。代表性的直链和支链(C2-C10)烯基包括乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、和3-癸烯基。烯基的双键可以是非共轭的，或者与另一个不饱和基团共轭。烯基可以是未取代的或取代的。
除非另外说明，本文使用的术语“炔基”指具有2到20个碳原子，特别是2-10个碳原子，更特别是2-6个碳原子，而且包括至少一个碳-碳三键的直链或支链非环状烃。代表性的直链和支链-(C2-C10)炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、6-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、7-辛炔基、1-壬炔基、2-壬炔基、8-壬炔基、1-癸炔基、2-癸炔基、9-癸炔基等。炔基的三键可以是非共轭的，或者与另一个不饱和基团共轭。炔基可以是未取代的或取代的。
除非另外说明，本文使用的术语“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基是本文所定义的。烷氧基的例子包括但不限于-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-O(CH2)3CH3、-O(CH2)4CH3、-O(CH2)5CH3、-O-环丙基、-O-异丁基等。
本文使用的术语“芳基”指包含5到14个环原子的碳环芳香环。碳环芳基的环原子全部是碳原子。芳基环结构包括具有一个或多个环结构的化合物，例如单-、二-、或三环化合物，以及苯并稠合的碳环部分，例如5，6，7，8-四氢萘基等。具体地，芳基是单环或双环。代表性的芳基包括苯基、蒽基、芴基、茚基、甘菊环基、菲基和萘基。
除非另外说明，本文使用的术语“杂芳基”指包含5到14个环原子的芳香环，其中至少一个(例如一个、两个或三个)环原子是杂原子(例如氮、氧或硫)。杂芳基环结构包括具有一个或多个环结构的化合物例如单-、二-、或三环化合物，以及稠合的杂环部分。杂芳基的例子包括但不限于三唑基、四唑基、噁二唑基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、苯硫基、噻唑基、苯并苯硫基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吡咯基、吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、苯并喹唑啉基、喹喔啉基、吖啶基、嘧啶基、噁唑基、苯并[1，3]二噁茂和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英。
除非另外说明，本文使用的术语“杂环烷基”指环上的至少一个碳原子被杂原子(例如O、S或N)代替的环烷基，例如但不限于吗啉或哌啶基。
应该注意到，如果在图示的结构和给与该结构的名字之间存在差异，以图示的结构为主。另外，如果结构或结构的一部分的立体化学没有用例如粗体或虚线表示，该结构或结构的一部分被解释为包含其所有立体异构体。
4.2 治疗、预防和控制的方法
本发明包含使用本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，治疗、预防和/或控制各种疾病或病症的方法。不受限于具体的理论，本文提供的化合物可以控制血管生成，或抑制某些细胞因子包括但不限于TNF-α、IL-1β、IL-12、IL-18、GM-CSF和/或IL-6的生成。不受限于具体的理论，本文提供的化合物可以刺激某些其它细胞因子包括IL-10的生成，而且也作为T细胞激活的协同刺激信号，导致细胞因子例如但不限于IL-12和/或IFN-γ的生成增加。另外，本文提供的化合物可以提高NK细胞和抗体介导细胞毒性(ADCC)的作用。进一步地，本文提供的化合物可以是免疫调节的和/或细胞毒性的，因此，它可以用作化疗剂。因此，不受限于具体的理论，本文提供的化合物具有的一些或所有这样的特征可使它们在治疗、控制和/或预防各种疾病或病症中有用。
疾病或病症的例子包括但不限于癌症、血管生成相关的病症、疼痛包括复杂性区域疼痛综合症(“CRPS”)、黄斑变性(“MD”)和相关综合症、皮肤疾病、肺部病症、石棉相关病症、寄生虫病、免疫缺陷病症、CNS病症、CNS损伤、动脉粥样硬化和相关病症、睡眠功能障碍和相关病症、血红蛋白病和相关病症(例如贫血)、TNFα和其它细胞因子相关病症，以及其它各种疾病和病症。
除非另外说明，本文使用的术语“治疗”指根除或改善疾病或病症、或者与疾病或病症相关联的一种或多种症状。在某些实施方案中，该术语指由于对患有疾病或病症的个体施用一种或多种预防或治疗剂，使得这样的疾病或病症的扩散或恶化最小化。
除非另外说明，本文使用的术语“预防”指预防疾病或病症、或其一种或多种症状的发作、复发或扩散。
除非另外说明，本文使用的术语“控制”指预防或减慢疾病或病症、或其一种或多种症状的发展、扩散或恶化。经常地，个体从预防或治疗剂得到有益效果，但该效果并不导致疾病或病症的治愈。
除非另外说明，本文使用的化合物的“治疗有效量”是在疾病或病症的治疗或控制中足以提供治疗益处，或者延迟或最小化与疾病或病症相关联的一种或多种症状的量。化合物的治疗有效量，指单独或与其它治疗组合，在疾病或病症的治疗或控制中提供治疗益处的治疗剂的量。术语“治疗有效量”可以包含改善总体的治疗、减少或免除疾病或病症的症状或起因、或者提高另一种治疗剂的治疗功效的量。
除非另外说明，本文使用的化合物的“预防有效量”是足以预防疾病或病症、或者预防其复发的量。化合物的预防有效量，指单独或与其它药剂组合，在疾病的预防中提供预防益处的治疗剂的量。术语“预防有效量”可以包含改善总体的预防或者提高另一种预防剂的预防功效的量。
癌症和癌前状况的例子包括但不限于Muller等的美国专利号6,281,230和5,635,517；Zeldis的各种美国专利公开，包括2004年11月4号公开的公开号2004/0220144A1(骨髓增生异常综合症的治疗)、2004年2月12号公开的2004/0029832A1(各种类型癌症的治疗)、和2004年5月6号公开的2004/0087546(骨髓增生性疾病的治疗)中描述的那些。例子也包括2004年5月5号提交的PCT/US04/14004中描述的那些。所有这些参考文献都被全部引入本文作为参考。
癌症的具体例子包括但不限于皮肤癌，例如黑色素瘤；淋巴结癌；乳腺癌；子宫颈癌；子宫癌；胃肠道癌；肺癌；卵巢癌；前列腺癌；结肠癌；直肠癌；口腔癌；脑癌；头颈部癌；咽喉癌；睾丸癌；肾癌；胰腺癌；骨癌；脾脏癌；肝癌；膀胱癌；喉癌；鼻腔通道癌；和AIDS相关癌症。本发明化合物尤其可用于治疗血液和骨髓的癌症，例如多发性骨髓瘤和急慢性白血病，例如成淋巴细胞性、骨髓性、淋巴细胞性和粒细胞性白血病。本发明的化合物可以用于治疗、预防或控制原发性或转移性肿瘤。
其它具体的癌症包括但不限于晚期恶性肿瘤、淀粉样变性、神经母细胞瘤、脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质母细胞瘤、脑干胶质瘤、预后不良的恶性脑瘤、恶性胶质瘤、复发性恶性胶质瘤、间变性星形细胞瘤、间变性少突神经胶质瘤、神经内分泌肿瘤、直肠腺癌、Dukes C&D结肠直肠癌、不可切除的结肠直肠癌、转移性肝细胞癌、卡波西肉瘤、核型急性成髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤B-细胞淋巴瘤、弥漫型大B细胞性淋巴瘤、低度滤泡性淋巴瘤、转移性黑色素瘤(局部黑色素瘤，包括但不限于眼黑色素瘤)、恶性间皮瘤、恶性胸腔积液间皮瘤综合症、腹膜癌、乳头状浆液性癌、妇科肉瘤、软组织肉瘤、硬皮病、皮肤血管炎、郎格罕细胞组织细胞增生症、平滑肌肉瘤、进行性骨化性纤维发育不良、激素难治性前列腺癌、切除的高风险软组织肉瘤、不可切除的肝细胞癌、瓦氏巨球蛋白血症、郁积性骨髓瘤、惰性骨髓瘤、输卵管癌、不依赖雄激素的前列腺癌、雄激素依赖的第IV期非转移性前列腺癌、激素不敏感的前列腺癌、化疗不敏感的前列腺癌、乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、髓质性甲状腺癌、和平滑肌瘤。在具体实施方案中，癌症是转移性的。在另一实施方案中，癌症是难治性的，或者对化疗或放疗有抗性的。
在一具体实施方案中，本发明包含治疗、预防或控制各种形式的白血病的方法，例如慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、急性骨髓白血病和急性成髓细胞白血病，包括复发性的、难治性的或有抗性的白血病，如在2006年2月9号公开的美国公开号2006/0030594中披露的，它被全部引入作为参考。
术语“白血病”指血液形成组织的恶性肿瘤。白血病包括但不限于慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、急性骨髓白血病和急性成髓细胞白血病。白血病可以是复发性的、难治性的、或对常规治疗有抗性的。术语“复发性的”指治疗后已经缓解了白血病的患者，骨髓中白血病细胞恢复而且正常血细胞降低的情况。术语“难治性的或有抗性的”指即使在强化治疗后，患者仍然在他们的骨髓中具有残留的白血病细胞的情况。
在另一具体实施方案中，本发明包含治疗、预防或控制各种类型的淋巴瘤包括非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)的方法。术语“淋巴瘤”指在网状内皮和淋巴系统中出现的异源性肿瘤群。“NHL”指免疫系统各部分包括淋巴结、骨髓、脾脏、肝脏和胃肠道中的淋巴细胞的恶性单克隆增殖。NHL的例子包括但不限于套细胞淋巴瘤MCL、中度分化淋巴细胞性淋巴瘤、中级淋巴细胞淋巴瘤ILL、弥漫性低分化淋巴细胞淋巴瘤PDL、中心细胞淋巴瘤、弥漫性小裂细胞性淋巴瘤DSCCL、滤泡性淋巴瘤、以及可以在显微镜下观察到的任何类型的套细胞淋巴瘤(结节性、弥漫性、母细胞性和套区淋巴瘤)。
与不希望的血管生成相关联或者以不希望的血管生成为特征的疾病和病症的例子包括但不限于炎症性疾病、自体免疫性疾病、病毒性疾病、遗传性疾病、过敏性疾病、细菌性疾病、眼部新生血管疾病、脉络膜新生血管疾病、视网膜新生血管疾病、和红变(房角的新生血管形成)。与不希望的血管生成相关联或者以不希望的血管生成为特征的疾病和病症的具体例子包括但不限于子宫内膜异位症、克罗恩氏病、心力衰竭、重度心力衰竭、肾损伤、内毒素血症、中毒性休克综合症、骨关节炎、逆转录病毒的复制、消瘦、脑膜炎、二氧化硅诱导的纤维化、石棉诱导的纤维化、兽医病症、恶性肿瘤相关的高血钙症、中风、循环性休克、牙周炎、牙龈炎、巨红细胞性贫血、难治性贫血、和5q缺失综合症。
疼痛的例子包括但不限于在2005年9月15号公开的美国专利公开号2005/0203142中描述的那些，它被引入本文作为参考。疼痛的具体类型包括但不限于伤害性疼痛、神经性疼痛、伤害性和神经性疼痛的混合疼痛、内脏痛、偏头痛、头痛和手术后疼痛。
伤害性疼痛的例子包括但不限于与化学灼伤或热灼伤、皮肤切口、皮肤挫伤、骨关节炎、类风湿性关节炎、肌腱炎和肌筋膜痛相关联的疼痛。
神经性疼痛的例子包括但不限于CRPS I型、CRPS II型、反射交感性营养不良(RSD)、反射神经血管性营养不良、反射性营养不良、交感维持性疼痛综合症、灼痛、创伤后骨萎缩、痛觉神经营养不良、肩手综合症、创伤后的营养不良、三叉神经痛、疱疹后的神经痛、癌症相关的疼痛、幻肢痛、纤维肌痛、慢性疲劳综合症、脊髓损伤疼痛、中枢性中风后疼痛、神经根病变、糖尿病神经病变、中风后疼痛、梅毒神经病变、和其它疼痛的神经性状况，例如被药物如长春新碱和万珂诱导的状况。
本文使用的术语“复杂性区域疼痛综合症”、“CRPS”和“CRPS及相关综合症”指具有以下一种或多种特征的慢性疼痛病症：疼痛，不管是自发的还是被激发的，包括痛觉异常(allodynia)(对通常不疼痛的刺激产生疼痛反应)和痛觉过敏(对通常仅仅轻微疼痛的刺激产生夸张的反应)；与刺激事件不成比例的疼痛(例如踝关节扭伤后多年的重度痛)；不限于单一外周神经分布的区域性疼痛；和与营养性皮肤变化(头发和指甲异常生长和皮肤溃疡)相关联的自主神经失调(例如水肿、血流量改变和多汗)。
MD和相关综合症的例子，包括但不限于2004年5月13号公开的美国专利公开号2004/0091455中描述的那些，它被引入本文作为参考。具体的例子包括但不限于萎缩性(干性)MD、渗出性(湿性)MD、年龄相关的黄斑病变(ARM)、脉络膜血管新生(CNVM)、视网膜色素上皮脱离(PED)、和视网膜色素上皮萎缩(RPE)。
皮肤病的例子包括但不限于2005年9月29号公开的美国公开号2005/0214328A1中描述的那些，它被引入本文作为参考。具体的例子包括但不限于角化症和相关症状，以表皮、痤疮和皱纹的过度生长为特征的皮肤疾病或病症。
本文使用的术语“角化症”指以存在角质层的局限性过度生长为特征的表皮上的任何损害，包括但不限于光化性角化症、脂溢性角化症、角化棘皮瘤、毛囊角化症(达里耶病)、内翻性毛囊角化症、掌跖角皮病(PPK，掌跖角化症)、毛发角化症和灰泥角化症。术语“光化性角化症”也指老年性角化症、老年角化病、老年疣、老年扁平疣、日光性角化症、角皮病或角化病。术语“脂溢性角化症”也指皮脂溢性疣、老年疣或基底细胞乳头瘤。角化症的特征是一种或多种以下症状：粗糙出现、鳞状、红斑丘疹、斑块、裸露表面(例如脸、手、耳、颈、腿和胸)的针状体或结节、称作皮角的角蛋白赘生物、角化过度、毛细血管扩张、弹性组织变性、色素痣、棘层肥厚、角化不全、角化不良、乳头瘤病、基底细胞色素沉着过度、细胞异型、分裂象、异常细胞-细胞粘着、密集的炎症性浸润和鳞状细胞癌的小型流行。
以表皮过度生长为特征的皮肤疾病或病症的例子包括但不限于以存在表皮过度生长为特征的任何状况、疾病或病症、包括但不限于与乳头状瘤病毒相关的感染、砷性角化症、Leser-Trelat症状、疣状角化不良瘤(WD)、小棘状毛壅症(TS)、可变性红斑角皮病(EKV)、胎儿鱼鳞病(丑角样鱼鳞病)、指节垫、皮肤黑棘皮瘤、汗孔角化症、牛皮癣、鳞状细胞癌、融合性网状乳头瘤病(CRP)、软垂疣、皮角、考登病(多发性错构瘤综合症)、黑色丘疹性皮肤病(DPN)、表皮痣综合症(ENS)、寻常性鱼鳞病、传染性软疣、结节性痒疹、和黑棘皮症(AN)。
肺部病症的例子包括但不限于2005年10月27号公开的美国公开号2005/0239842A1中描述的那些，它被引入本文作为参考。具体的例子包括肺动脉高压和相关病症。肺动脉高压和相关病症的例子包括但不限于：原发性肺动脉高压(PPH)；继发性肺动脉高压(SPH)；家族性PPH；偶发性PPH；毛细血管前肺动脉高压；肺动脉的高血压(PAH)；肺动脉高压；特发性肺动脉高压；血栓性肺动脉病(TPA)；丛性肺动脉病；功能类别I-IV肺动脉高压；以及与以下疾病相关联、相关或继发的肺动脉高压：左心功能不全、二尖瓣病变、缩窄性心包炎、主动脉瓣狭窄、心肌病、纵隔纤维化、肺静脉畸形引流、肺静脉闭塞性疾病、胶原血管疾病、先天性心脏病、HIV病毒感染、药物和毒素例如芬氟拉明、先天性心脏病、肺静脉高压、慢性阻塞性肺病、间质性肺病、睡眠呼吸障碍、肺泡通气不足症、对高海拔的慢性暴露、新生儿肺病、肺泡毛细血管发育不良、镰状细胞病、其它凝血障碍、慢性血栓栓塞、结缔组织疾病、红斑狼疮包括系统性和皮肤性红斑狼疮、血吸虫病、结节病或肺多发性毛细血管瘤。
石棉相关病症的例子包括但不限于2005年5月12号公开的美国公开号2005/0100529中描述的那些，它被引入本文作为参考。具体的例子包括但不限于间皮瘤、石棉沉滞症、恶性胸腔积液、良性渗出性积液、胸膜斑、胸膜钙化、弥漫性胸膜增厚、球形肺不张、大量纤维化、和肺癌。
寄生虫病的例子包括但不限于2005年11月14号提交的美国申请号11/271,963中描述的那些，它被引入本文作为参考。寄生虫病包括由人类胞内寄生虫引起的疾病和病症，所述寄生虫例如但不限于恶性疟原虫(P.falcifarium)、卵形疟原虫(P.ovale)、间日疟原虫(P.vivax)、三日疟原虫(P.malariae)、杜氏利什曼原虫(L.donovari)、婴儿利什曼原虫(L.infantum)、埃塞俄比亚利什曼原虫(L.aethiopica)、硕大利什曼原虫(L.major)、热带利什曼原虫(L.tropica)、墨西哥利什曼原虫(L.mexicana)、巴西利什曼原虫(L.braziliensis)、弓形虫(T.Gondii)、田鼠巴贝虫(B.microti)、分歧巴贝虫(B.divergens)、结肠小袋虫(B.coli)、微小隐孢子虫(C.parvum)、卡耶塔环孢子虫(C.cayetanensis)、溶组织阿米巴(E.histolytica)、贝氏等孢子球虫(I.belli)、曼森氏血吸虫(S.mansonii)、埃及血吸虫(S.haematobium)、锥虫属(Trypanosoma ssp.)、弓形虫属(Toxoplasmassp.)和盘尾丝虫(O.volvulus)。本发明还包含了由非人类胞内寄生虫引起的其它疾病和病症，所述寄生虫例如但不限于牛巴贝虫(Babesia bovis)、犬巴贝虫(Babesia canis)、吉氏犬巴贝虫(Banesia Gibsoni)、蜥蜴的球孢子虫(Besnoitiadarlingi)、猫的Cytauxzoon(Cytauxzoon felis)、艾美球虫属(Eimeria ssp.)、哈蒙德虫属(Hammondia ssp.)和泰勒虫属(Theileria ssp.)。具体的例子包括但不限于疟疾、巴贝虫病、锥虫病、利什曼病、弓形虫病、脑膜脑炎、角膜炎、阿米巴病、贾第鞭毛虫病、隐孢子虫病、等孢子球虫病、环孢子虫病、微孢子虫病、蛔虫病、鞭虫病、钩虫病、类圆线虫病、弓蛔虫病、旋毛虫病、淋巴丝虫病、盘尾丝虫病、丝虫病、血吸虫病、和动物血吸虫引起的皮炎。
免疫缺陷病症的例子，包括但不限于2005年11月30号提交的美国申请号11/289,723中描述的那些。具体的例子包括但不限于腺苷脱氨酶缺乏症、具有正常或提高的免疫球蛋白的抗体缺乏、共济失调-毛细血管扩张症、裸淋巴细胞综合症、普通变化型免疫缺陷、具有过度-IgM的免疫球蛋白缺乏、免疫球蛋白重链缺失、IgA缺乏、具有胸腺瘤的免疫缺陷、网状组织发育不全、Nezelof综合症、选择性IgG亚类缺乏、婴儿的暂时性低丙种球蛋白血症、Wistcott-Aldrich综合症、X-连锁无丙种球蛋白血症、X-连锁严重联合免疫缺陷。
CNS病症的例子包括但不限于2005年6月30号公开的美国公开号2005/0143344A1中描述的那些，它被引入本文作为参考。具体的例子包括但不限于肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、亨丁顿舞蹈病、多发性硬化、其它神经免疫学病症例如Tourette综合症、谵妄、或在短暂时间段内发生的意识障碍，和遗忘症、或者在缺乏其它中枢神经系统损害下发生的谨慎的记忆力损害。
CNS损伤和相关综合症的例子，包括但不限于2005年11月18号提交的美国申请号11/284,403中描述的那些，它被引入本文作为参考。具体的例子包括但不限于CNS损伤/损害和相关综合症，包括但不限于原发性脑损伤、继发性脑损伤、外伤性脑损伤、局部脑损伤、弥漫性轴索损伤、头部损伤、脑震荡、脑震荡后综合症、脑挫裂伤、硬脑膜下血肿、表皮血肿、外伤后癫痫、长期植物人状态、完全脊髓损伤、不完全脊髓损伤、急性脊髓损伤、亚急性脊髓损伤、慢性脊髓损伤、中央脊髓综合症、脊髓半切综合症、脊髓前角综合症、脊髓圆锥综合症、马尾神经综合症、神经源性休克、脊髓休克、意识水平改变、头痛、恶心、呕吐、记忆丧失、眩晕、复视、视力模糊、情绪不稳、睡眠障碍、易怒、无法集中、神经质、行为障碍、认知功能障碍、和惊厥。
其它疾病或病症包括但不限于病毒性、遗传性、过敏性和自体免疫性疾病。具体的例子包括但不限于HIV、肝炎、成人呼吸窘迫综合症、骨吸收疾病、慢性肺部炎症性疾病、皮炎、囊性纤维化、脓毒性休克、脓毒症、内毒素性休克、血液动力学性休克、脓毒症综合症、缺血后的再灌注损伤、脑膜炎、牛皮癣、纤维化疾病、恶病质、移植物抗宿主病、移植排斥、自体免疫疾病、类风湿性脊椎炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、炎症性肠疾病、多发性硬化、系统性红斑狼疮、麻风病中的ENL、辐射损伤、癌症、哮喘、或高氧肺泡损伤。
动脉粥样硬化和相关状况的例子，包括但不限于2002年5月9号公开的美国公开号2002/0054899中披露的那些，它被引入本文作为参考。具体的例子包括但不限于涉及动脉粥样硬化状况的所有形式，包括血管介入后的再狭窄，例如血管成形术、支架植入术、粥样斑块切除术和移植。所有形式的血管介入都是本发明预期的，包括心血管和肾脏系统的疾病，例如但不限于肾血管成形术，经皮冠状动脉介入治疗(PCI)，经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)，颈动脉经皮腔内血管成形术(PTA)，冠状动脉旁路移植术，具有支架植入的血管成形术，髂骨、股骨或腘动脉的外围经皮腔内介入治疗，和使用浸充人工移植物的外科介入治疗。以下表格提供了可能需要治疗的主要系统动脉列表，它们中的所有都是本发明预期的：
 
动脉 供给的身体区域
腋动脉肱动脉头臂动脉腹腔动脉颈总动脉髂总动脉冠状动脉股深动脉指动脉足背动脉颈外动脉髂外动脉股动脉胃动脉肝动脉肠系膜下动脉颈内动脉     肩和腋上臂头、颈和臂分成左胃动脉、脾动脉和肝动脉颈分成髂外动脉和髂内动脉心股手指足颈、及头区域外部股动脉股胃肝、胆囊、胰腺和十二指肠降结肠、直肠和骨盆壁颈、及头区域内部            
 
髂内动脉左胃动脉骶中动脉卵巢动脉掌弓动脉腓动脉腘动脉胫后动脉肺动脉桡动脉肾动脉脾动脉锁骨下动脉肠系膜上动脉睾丸动脉尺动脉       直肠、膀胱、外阴、臀部肌肉、子宫和阴道食道和胃骶骨卵巢手小腿膝小腿肺前臂肾胃、胰腺和脾肩胰腺、小肠、升结肠和横结肠睾丸前臂                        
睡眠功能障碍和相关综合症的例子，包括但不限于2005年10月6号公开的美国公开号2005/0222209A1中披露的那些，它被引入本文作为参考。具体的例子包括但不限于打鼾、睡眠呼吸暂停、失眠、嗜睡、下肢不宁综合症、夜惊、梦游梦食、以及慢性神经性或炎症性状况相关联的睡眠功能障碍。慢性神经性或炎症性状况包括但不限于复杂性区域疼痛综合症，慢性腰痛，骨骼肌肉疼痛，关节炎，神经根病变，与癌症相关联的疼痛，纤维肌痛，慢性疲劳综合症，内脏疼痛，膀胱疼痛，慢性胰腺炎，神经病变(糖尿病性、疱疹后的、创伤性的或炎症性的)，和神经退化性疾病例如帕金森氏症、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化、亨丁顿舞蹈病、运动迟缓；肌肉僵硬；帕金森氏震颤；帕金森氏步态；动作冻结；抑郁症；长期记忆缺陷，Rubinstein-Taybi综合症(RTS)；痴呆；姿势不稳定；运动不足症；突触核蛋白病症；多系统萎缩；纹状体黑质变性；橄榄体脑桥小脑萎缩；Shy-Drager综合症；具有帕金森氏特征的运动神经元病；路易体痴呆；Tau病理学病症；进行性核上性麻痹；皮质基底节变性；额颞叶痴呆；淀粉状朊病理学病症；轻度认知功能损害；具有帕金森氏症的阿尔茨海默氏病；威尔森氏症；Hallervorden-Spatz病；Chediak-Hagashi病；SCA-3脊髓小脑性共济失调；X-连锁肌张力障碍帕金森氏症；朊病毒疾病；多动障碍；舞蹈症；颤搐；肌张力障碍震颤；肌萎缩性侧索硬化症(ALS)；CNS创伤和肌阵挛。
血红蛋白病和相关病症的例子，包括但不限于2005年6月30号公开的美国公开号2005/0143420A1中描述的那些，它被引入本文作为参考。具体的例子包括但不限于血红蛋白病、镰状细胞贫血、和跟CD34+细胞的分化相关的任何其它病症。
TNFα和其它细胞因子相关的病症的例子，包括但不限于WO98/03502和WO98/54170中描述的那些，它们两个都被全部引入本文作为参考。具体的例子包括但不限于：内毒素血症或中毒性休克综合症；恶病质；成人呼吸窘迫综合症；骨吸收疾病例如关节炎；高钙血症；移植物抗宿主反应；脑型疟疾；炎症；肿瘤生长；慢性肺部炎症性疾病；再灌注损伤；心肌梗塞；中风；循环性休克；类风湿性关节炎；克罗恩氏病；HIV感染和AIDS；其它病症例如类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎和其它关节炎状况、脓毒性休克、脓毒症、内毒素性休克、移植物抗宿主病、消瘦、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、多发性硬化、全身性红斑狼疮、麻风病中的ENL、HIV、AIDS、和AIDS中的机会性感染；cAMP相关病症，例如脓毒性休克、脓毒症、内毒素性休克、血液动力学性休克和脓毒症综合症、缺血后的再灌注损伤、疟疾、分支杆菌感染、脑膜炎、牛皮癣、充血性心力衰竭、纤维化疾病、恶病质、移植排斥、致癌或患癌的状况、哮喘、自体免疫疾病、辐射损伤和高氧肺泡损伤；病毒感染、例如疱疹病毒导致的那些；病毒性结膜炎；或特应性皮炎。
在其它实施方案中，本发明还涵盖了本发明的化合物在各种免疫学应用中的用途，特别是作为疫苗佐剂，尤其是作为抗癌疫苗佐剂，如2005年9月1日提交的美国临时申请号60/712,823中披露的，它被全部引入本文作为参考。本发明的这一方面也涉及本发明的化合物与疫苗组合使用，以治疗或预防癌症或感染性疾病，以及免疫调节化合物的其它各种用途，例如减少过敏反应或脱敏。
本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的剂量，取决于各种因素而变化，例如：待被治疗、预防或控制的具体适应症；患者的年龄和状况；以及如果有第二活性剂的话，第二活性剂的量。通常，本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，可以以每天大约0.1mg到大约500mg的量使用，而且可以如下调节：常规方式(例如在治疗、预防或控制期每天施用同样的量)、循环(例如用药一个星期，停药一个星期)、或在治疗、预防或控制过程中用量增加或降低。在其它实施方案中，剂量可以是大约1mg到大约300mg、大约0.1mg到大约150mg、大约1mg到大约200mg、大约10mg到大约100mg、大约0.1mg到大约50mg、大约1mg到大约50mg、大约10mg到大约50mg、大约20mg到大约30mg、大约10mg到大约25mg、或大约1mg到大约20mg。
4.3 第二活性剂
本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，可以在本发明的方法和组合物中与其它药理学活性化合物(“第二活性剂”)组合。相信某些组合可以在特定类型的疾病或病症、以及与这些疾病或病症相关联的状况和症状的治疗中协同起效。本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，也可以减轻与某些第二活性剂相关联的不良作用，反之也成立。
一种或多种第二活性成分或药剂可以在本发明的方法和组合物中被使用。第二活性剂可以是大分子(例如蛋白)或小分子(例如合成的无机、有机金属、或有机分子)。
大分子活性剂的例子，包括但不限于造血生长因子、细胞因子、以及单克隆和多克隆抗体。活性剂的具体例子是抗-CD40单克隆抗体(举例来说，例如SGN-40、赫赛汀、利妥昔单抗)；组蛋白脱乙酰酶抑制剂(举例来说，例如SAHA和LAQ824)；热激蛋白-90抑制剂(举例来说，例如17-AAG)；胰岛素样生长因子-1受体激酶抑制剂；血管内皮生长因子受体激酶抑制剂(举例来说，例如PTK787)；胰岛素生长因子受体抑制剂；溶血磷脂酸酰基转移酶抑制剂；IkB激酶抑制剂；p38MAPK抑制剂；EGFR抑制剂(举例来说，例如吉非替尼和埃罗替尼HCL)；HER-2抗体(举例来说，例如曲妥珠单抗(赫赛
Figure A200780042431D0040140532QIETU
)和帕妥珠单抗(OmnitargTM))；VEGFR抗体(举例来说，例如贝伐单抗(AvastinTM))；VEGFR抑制剂(举例来说，例如flk-1特异性激酶抑制剂、SU5416和ptk787/zk222584)；P13K抑制剂(举例来说，例如渥曼青霉素)；C-Met抑制剂(举例来说，例如PHA-665752)；单克隆抗体(举例来说，例如利妥昔单抗
Figure A200780042431D00401
托西莫单抗依决洛单抗
Figure A200780042431D00403
和G250)；以及抗-TNF-α抗体。小分子活性剂的例子包括但不限于小分子抗癌剂和抗生素(例如克拉霉素)。
可以与本发明的化合物组合的具体第二活性化合物取决于待被治疗、预防或控制的具体适应症而变化。
例如，为了治疗、预防或控制癌症，第二活性剂包括但不限于：司马沙尼；环孢素；依那西普；多西环素；硼替佐米；阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；门冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；二甲磺酸双奈法德；比折来新；硫酸博来霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；塞来昔布；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；甲磺酸克立那托；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；放线菌素D；盐酸柔红霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌；多西紫杉醇；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；达佐霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；异丙铂；依立替康；盐酸依立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登素；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美仑孕酮；美法仑；美诺立尔；巯嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托克星；丝裂红素；米托洁林；米托马星；丝裂霉素；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸；诺考达唑；诺拉霉素；奥马铂；奥昔舒仑；紫杉醇；培门冬酶；培利霉素；奈莫司汀；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌罗霉素；盐酸嘌罗霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸钠；司帕霉素；盐酸锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；链黑菌素；链佐星；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰钠；泰索帝；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酪；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；塞替派；噻唑呋林；替拉扎明；柠檬酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；三甲曲沙葡糖醛酸盐；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗新；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；和盐酸佐柔比星。
其它的第二药剂包括但不限于：20-表-1，25二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯；腺环戊醇；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；2，4二氯苯氧乙酸；氨磷汀；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯；抗背部化形态发生蛋白-1；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮；反义寡核苷酸；甘氨酸阿非迪霉素；凋亡基因调节剂；凋亡调节剂；脱嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司汀；axinastatin1；axinastatin2；axinastatin3；阿扎司琼；阿扎毒素；重氮酪氨酸；浆果赤霉素III衍生物；巴兰醇(balanol)；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并绿素类；苯甲酰基星孢菌素；β内酰胺衍生物；β-alethine；贝塔克拉霉素(betaclamycin)B；白桦脂酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；二氮丙啶基精胺；双奈法德；二枸橼酸环己噻卓酯A；比折来新；布福雷(breflate)；溴匹立明；布度钛；丁硫氨酸亚砜胺；卡泊三醇；calphostin C；喜树碱衍生物；卡培他滨；甲酰胺-氨基-三唑；羧基氨基三唑；CaRest M3；CARN 700；源自软骨的抑制剂；卡折来新；casein激酶抑制剂(ICOS)；栗精胺；杀菌肽B；西曲瑞克；绿素类；磺胺氯喹喔啉；西卡前列素；顺式-卟啉；克拉屈滨；氯米芬类似物；克霉唑；考利丝霉素(collismycin)A；考利丝霉素B；考布他汀A4；考布他汀类似物；conagenin；crambescidin 816；克立那托；自念珠藻环肽8；自念珠藻环肽A衍生物；curacinA；环戊蒽醌；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷十八烷基磷酸钠；细胞裂解因子；磷酸己烷雌酚；达昔单抗；地西他滨；脱氢膜海鞘素B；地洛瑞林；地塞米松；右异环磷酰胺；右雷佐生；右维拉帕米；地吖醌；膜海鞘素B；3，4-二羟基苯并氧肟酸；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮杂胞苷；二氢泰素，9-；二草霉素；联苯基螺莫司汀；多西紫杉醇；二十二烷醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；多柔比星；屈洛昔芬；屈大麻酚；duocarmycin SA；依布硒；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯乳；乙嘧替氟；表柔比星；爱普列特；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺；夫拉平度；氟卓斯汀；荧蒽固酮；氟达拉滨；盐酸氟道诺霉素；福酚美克；福美坦；福司曲星；福莫司汀；得克萨菲啉钆；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；氨基磺酸1，7庚烷二基酯；heregulin；六亚甲基二乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；碘昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；伊马替尼
Figure A200780042431D0043140610QIETU
；咪喹莫特；免疫刺激剂多肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白细胞介素；碘苄胍；碘多柔比星；甘薯醇，4-；伊罗普拉；伊索拉定；isobengazole；isohomohalicondrin B；伊他司琼；jasplakinolide；kahalalide F；三乙酸片螺素-N；兰瑞肽；leinamycin；来格司亭；硫酸香菇多糖；leptolstatin；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙瑞林+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线形聚胺类似物；亲油的二糖肽；亲油的铂化合物；lissoclinamide 7；洛铂；蚯蚓氨酸；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛索立宾；勒托替康；得克萨菲啉镥；lysofylline；裂解肽；美坦新；mannostatin A；马立马司他；马索罗酚；maspin；基质溶解素抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；美巴龙；美替瑞林；蛋氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；mitotoxin成纤维细胞生长因子-皂草素；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；爱必妥，人绒毛膜促性腺激素；单磷酰基脂质A+分支杆菌细胞壁sk；莫哌达醇；甘露莫司汀抗癌剂；印度洋海绵B；分枝杆菌细胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰基地那林；N-取代苯甲酰胺；那法瑞林；nagrestip；纳洛酮+镇痛新；napavin；萘萜二醇；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；尼鲁米特；nisamycin；一氧化氮调节剂；硝基氧抗氧化剂；nitrullyn；奥利默森
Figure A200780042431D00441
O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；okicenone；寡核苷酸；奥那司酮；昂丹司琼；昂丹司琼；双氯非那胺；口服的细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；oxaunomycin；紫杉醇；紫杉醇类似物；紫杉醇衍生物；帕劳胺；棕榈酰根瘤菌素；帕米膦酸；人参三醇；帕诺米芬；菌铁素；帕折普汀；培门冬酶；培得星；戊聚糖聚硫酸钠；喷司他丁；pentrozole；潘氟隆；培磷酰胺；芥子醇；phenazinomycin；苯乙酸；磷酸酶抑制剂；溶链菌；盐酸匹鲁卡品；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetin B；纤溶酶原激活剂的抑制剂；铂复合物；铂化合物；铂-三胺复合物；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼松；丙基二-吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂，微藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；羟基茜草素；吡唑啉吖啶；血红蛋白吡醇羟乙酯聚氧乙烯共轭物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法呢基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；去甲基瑞替普汀；依替膦酸铼Re 186；根瘤菌素；核酶；RII维A胺；罗希吐碱；罗莫肽；罗喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；sarcophytol A；沙莫司亭；Sdi 1模仿物；司莫司汀；源自衰老的抑制剂1；正义寡核苷酸；信号转导抑制剂；西佐喃；索布佐生；硼卡钠；苯乙酸钠；solverol；生长调节素结合蛋白；索纳明；膦门冬酸；spicamycin D；螺莫司汀；脾脏五肽；spongistatin 1；鲨胺；stipiamide；基质溶解素抑制剂；sulfinosine；强效的血管活性肠肽拮抗剂；suradista；舒拉明；苦马豆碱；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替尼泊苷；十氧化四氯；tetrazomine；唐松草碱；噻可拉林；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；乙基锡初紫红素；替拉扎明；二氯钛烯；topsentin；托瑞米芬；翻译抑制剂；维A酸；三乙酰基尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostins)；UBC抑制剂；乌苯美司；源自泌尿生殖窦的生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；variolin B；维拉雷琐；藜芦胺；verdins；维替泊芬；长春瑞滨；长春磷汀；维他辛(vitaxin)；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维C；和净司他丁斯酯。
具体的第二活性剂包括但不限于2-甲氧基雌二醇、端粒酶抑制剂(telomestatin)、多发性骨髓瘤细胞中的凋亡诱导剂(例如TRAIL)、他汀类、司马沙尼、环孢素、依那西普、多西环素、硼替佐米、奥利默森
Figure A200780042431D00461
英利昔单抗、多西紫杉醇、塞来昔布、美法仑、地塞米松
Figure A200780042431D00462
类固醇、吉西他滨、顺铂、替莫唑胺、依托泊苷、环磷酰胺、替莫唑胺、卡铂、丙卡巴肼、卡莫斯汀、他莫昔芬、拓扑替康、甲氨蝶呤、
Figure A200780042431D00463
泰素、泰索帝、氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、依立替康、希罗达、CPT-11、干扰素α、聚乙二醇化干扰素α(例如PEG内含子-A)、卡培他滨、顺铂、塞替派、氟达拉滨、卡铂、柔红霉素脂质体、阿糖胞苷、紫杉特尔、紫杉醇、长春碱、IL-2、GM-CSF、达卡巴嗪、长春瑞滨、唑来膦酸、palmitronate、克拉霉素、白消安、泼尼松、双磷酸盐、三氧化二砷、长春新碱、多柔比星
Figure A200780042431D00464
紫杉醇、更昔洛韦、多柔比星、雌莫司汀磷酸钠舒林酸和依托泊苷。
类似地，根据待被治疗、预防或控制的适应症，具体的第二药剂的例子可以在以下参考文献中找到，它们全都被全文引入本文：美国专利号6,281,230和5,635,517；美国申请号10/411,649、10/483,213、10/411,656、10/693,794、10/699,154和10/981,189；以及美国临时申请号60/554,923、60/565,172、60/626,975、60/630,599、60/631,870和60/533,862。
可以用来治疗、预防和/或控制疼痛的第二活性剂的例子包括但不限于用来治疗或预防疼痛的常规治疗剂，例如抗抑郁剂、抗痉挛剂、抗高血压剂、抗焦虑剂、钙通道阻断剂、肌肉松弛剂、非麻醉的镇痛剂、阿片类镇痛剂、抗炎剂、cox-2抑制剂、免疫调节剂、α-肾上腺素受体激动剂或拮抗剂、免疫抑制剂、皮质类固醇、高压氧、氯胺酮、其它麻醉剂、NMDA拮抗剂、以及在例如Physician′s Desk Reference 2003中找到的其它治疗剂。具体的例子包括但不限于乙酰水杨酸(
Figure A200780042431D00466
塞来昔布(
Figure A200780042431D00467
Figure A200780042431D00468
氯胺酮、加巴喷丁
Figure A200780042431D00471
苯妥英
Figure A200780042431D00472
卡马西平
Figure A200780042431D00473
奥卡西平
Figure A200780042431D00474
丙戊酸
Figure A200780042431D00475
硫酸吗啡、氢吗啡酮、泼尼松、灰黄霉素、溴戊双铵、阿仑膦酸盐、dyphenhydramide、胍乙啶、酮咯酸
Figure A200780042431D00476
降钙素、二甲基亚砜(DMSO)、可乐定溴苄胺、酮舍林、利舍平、氟哌利多、阿托品、酚妥拉明、布比卡因、利多卡因、扑热息痛、去甲替林
Figure A200780042431D00478
阿米替林
Figure A200780042431D00479
丙米嗪
Figure A200780042431D004710
多塞平氯米帕明(
Figure A200780042431D004712
氟西汀(
Figure A200780042431D004713
舍曲林(
Figure A200780042431D004714
奈法唑酮(
Figure A200780042431D004715
文拉法辛
Figure A200780042431D004716
曲唑酮安非他酮(
Figure A200780042431D004718
美西律、硝苯地平、普萘洛尔、曲马多、拉莫三嗪、齐考诺肽、氯胺酮、右美沙芬、地西泮、巴氯芬、替扎尼定和酚苄明。
可以用来治疗、预防和/或控制MD和相关综合症的第二活性剂的例子包括但不限于类固醇、光敏化剂、整联蛋白、抗氧化剂、干扰素、黄嘌呤衍生物、生长激素、神经营养因子、血管新生调节剂、抗-VEGF抗体、前列腺素、抗生素、植物性雌激素、抗炎化合物或抗血管生成化合物、或者它们的组合。具体的例子包括但不限于维替泊芬、purlytin、血管生成抑制剂类固醇、rhuFab、干扰素-2α、己酮可可碱、锡初紫红素、莫特沙芬镥、9-氟-11，21-二羟基-16，17-1-甲基亚乙基双(氧)孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮、拉坦前列素(参见美国专利号6,225,348)、四环素及其衍生物、利福霉素及其衍生物、大环内酯、甲硝唑(美国专利号6,218,369和6,015,803)、染料木素、染料木甙、6′-O-Mal染料木甙、6′-O-Ac染料木甙、黄豆苷元、黄豆甙、6′-O-Mal黄豆甙、6′-O-Ac黄豆甙、黄豆黄素、黄豆黄甙、6′-O-Mal黄豆黄甙、鹰嘴豆芽素A、芒柄花黄素(美国专利号6,001,368)、曲安奈德、地塞米松(美国专利号5,770,589)、沙利度胺、谷胱甘肽(美国专利号5,632,984)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、转化生长因子b(TGF-b)、脑源神经营养因子(BDNF)、纤溶酶原活化剂因子2型(PAI-2)、EYE101(Eyetech Pharmaceuticals)、LY333531(Eli Lilly)、Miravant、和RETISERT移植物(Bausch & Lomb)。上面引用的所有参考文献都被全部引入本文作为参考。
可以用来治疗、预防和/或控制皮肤疾病的第二活性剂的例子包括但不限于角蛋白溶解剂、类维生素A、α-羟基酸、抗生素、胶原蛋白、肉毒杆菌毒素、干扰素、和免疫调节剂。具体的例子包括但不限于5-氟尿嘧啶、马索罗酚、三氯乙酸、水杨酸、乳酸、乳酸铵、脲、维A酸、异维A酸、抗生素、胶原蛋白、肉毒杆菌毒素、干扰素、皮质类固醇、反式视黄酸、和胶原蛋白例如人胎盘胶原蛋白、动物胎盘胶原蛋白、真皮胶原、人工真皮、Fascia、Cymetra、自体胶原蛋白、Zyderm、Zyplast、Resoplast和Isolagen。
可以用来治疗、预防和/或控制肺动脉高压和相关病症的第二活性剂，它的例子包括但不限于抗凝血剂、利尿剂、强心苷、钙通道阻断剂、血管扩张剂、前列环素类似物、内皮素拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂(例如PDE V抑制剂)、肽链内切酶抑制剂、降脂剂、凝血噁烷抑制剂、和其它已知降低肺动脉压的治疗。具体的例子包括但不限于华法林
Figure A200780042431D00481
利尿剂、强心苷、地高辛-氧、地尔硫卓、硝苯地平、血管扩张剂例如前列环素(例如前列腺素I2(PGI2)、依前列醇(
Figure A200780042431D00482
曲前列环素
Figure A200780042431D00483
一氧化氮(NO)、波生坦
Figure A200780042431D00484
氨氯地平、依前列醇
Figure A200780042431D00485
曲前列环素
Figure A200780042431D00486
前列环素、他达那非
Figure A200780042431D00487
辛伐他汀奥马屈拉、厄贝沙坦
Figure A200780042431D004810
普伐他汀地高辛、L-精氨酸、伊洛前列素、贝前列素、和西地那非
Figure A200780042431D004812
可以用来治疗、预防和/或控制石棉相关病症的第二活性剂的例子包括但不限于蒽环霉素、铂类、烷化剂、奥利默森
Figure A200780042431D00491
顺铂、环磷酰胺、替莫唑胺、卡铂、丙卡巴肼、卡莫斯汀、他莫昔芬、拓扑替康、甲氨蝶呤、泰索帝、依立替康、卡培他滨、顺铂、塞替派、氟达拉滨、卡铂、柔红霉素脂质体、阿糖胞苷、紫杉特尔、紫杉醇、长春碱、IL-2、GM-CSF、达卡巴嗪、长春瑞滨、唑来膦酸、palmitronate、克拉霉素、白消安、泼尼松、双磷酸盐、三氧化二砷、长春新碱、多柔比星紫杉醇、更昔洛韦、多柔比星、博来霉素、透明质酸酶、丝裂霉素C、米帕林、塞替派、四环素和吉西他滨。
可以用来治疗、预防和/或控制寄生虫病的第二活性剂的例子包括但不限于氯喹、奎宁、奎尼丁、乙胺嘧啶、磺胺嘧啶、多西环素、克林霉素、甲氟喹、卤泛群、伯氨喹、羟氯喹、氯胍、阿托伐醌、阿奇霉素、舒拉明、喷他脒、美拉胂醇、硝呋替莫、苄硝唑、两性霉素B、五价锑化合物(例如葡糖醛酸锑钠)、干扰素γ、伊曲康唑、死的前鞭毛体和BCG的组合物、甲酰四氢叶酸、皮质类固醇、磺胺、螺旋霉素、IgG(serology)、甲氧苄啶和磺胺甲噁唑。
可以用来治疗、预防和/或控制免疫缺陷病症的第二活性剂的例子包括但不限于：抗生素(治疗或预防)，例如但不限于氨苄青霉素、克拉霉素、四环素、青霉素、头孢菌素、链霉素、卡那霉素和红霉素；抗病毒药，例如但不限于金刚烷胺、金刚乙胺、阿昔洛韦和利巴韦林；免疫球蛋白；血浆；免疫增强药，例如但不限于左旋咪唑和异丙肌苷；生物药，例如但不限于γ球蛋白、转移因子、白细胞介素和干扰素；激素例如但不限于胸腺激素；以及其它免疫药剂，例如但不限于B细胞刺激剂(例如BAFF/BlyS)、细胞因子(例如IL-2、IL-4和IL-5)、生长因子(例如TGF-α)、抗体(例如抗-CD40和IgM)、包含未甲基化的CpG基序的寡核苷酸、和疫苗(例如病毒和肿瘤肽类疫苗)。
可以用来治疗、预防和/或控制CNS病症的第二活性剂的例子包括但不限于：多巴胺激动剂或拮抗剂，例如但不限于左旋多巴、L-DOPA、可卡因、α-甲基-酪氨酸、利舍平、丁苯那嗪、苯扎托品、帕吉林、甲磺酸氯酚多帕、卡麦角林、普拉克索二盐酸盐、罗匹尼罗、盐酸金刚烷胺、盐酸司来吉兰、卡比多巴、甲磺酸培高利特、息宁控释片、和金刚烷胺；MAO抑制剂，例如但不限于异烟酰异丙肼、氯吉兰、苯乙肼和异卡波肼；COMT抑制剂，例如但不限于托卡朋和恩他卡朋；胆碱酯酶抑制剂，例如但不限于水杨酸毒扁豆碱、硫酸毒扁豆碱、溴毒扁豆碱、溴新斯的明、甲基硫酸新斯的明、安贝氯铵、依酚氯铵、他克林、氯解磷定、双复磷、溴双解磷、丁酮肟、endrophonium、吡斯的明、和地美溴铵；抗炎剂，例如但不限于萘普生钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、塞来昔布、舒林酸、奥沙普嗪、二氟尼柳、依托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、罗非昔布、甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、金盐、Rho-D免疫球蛋白、麦考酚酸酯、环孢素、硫唑嘌呤、他克莫司、巴利昔单抗、达利珠单抗、水杨酸、乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉嗪、柳氮磺吡啶、扑热息痛、消炎痛、舒林酸、甲芬那酸、甲氯胺苯酸钠、托美丁、酮咯酸、双氯芬酸、氟比洛芬、奥沙普嗪、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、屈噁昔康、pivoxicam、替诺昔康、保泰松、羟布宗、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗、齐留通、金硫葡糖、金硫丁二钠、金诺芬、甲氨蝶呤、秋水仙碱、别嘌醇、丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆、或倍他米松和其它糖皮质激素；和止吐剂，例如但不限于甲氧氯普胺、多潘立酮、丙氯拉嗪、异丙嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克力嗪、氯波必利、赛克力嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司琼、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、oxyperndyl、匹哌马嗪、东莨菪碱、舒必利、四氢大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼、和它们的混合物。
可以用来治疗、预防和/或控制CNS损伤和相关综合症的第二活性剂的例子包括但不限于免疫调节剂、免疫抑制剂、抗高血压剂、抗痉挛剂、纤维蛋白溶解剂、抗血小板剂、抗精神病剂、抗忧郁剂、地西泮、丁螺环酮、金刚烷胺、和其它用于CNS损伤/损害和相关综合症的患者的已知或常规药剂。具体的例子包括但不限于：类固醇(例如糖皮质激素、例如但不限于甲泼尼龙、地塞米松和倍他米松)；抗炎剂，包括但不限于萘普生钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、塞来昔布、舒林酸、奥沙普嗪、二氟尼柳、依托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、罗非昔布、甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、金盐、RHo-D免疫球蛋白、麦考酚酸酯、环孢素、硫唑嘌呤、他克莫司、巴利昔单抗、达利珠单抗、水杨酸、乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉嗪、柳氮磺吡啶、扑热息痛、消炎痛、舒林酸、甲芬那酸、甲氯胺苯酸钠、托美丁、酮咯酸、双氯芬酸、氟比洛芬、奥沙普嗪、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、屈噁昔康、pivoxicam、替诺昔康、保泰松、羟布宗、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗、齐留通、金硫葡糖、金硫丁二钠、金诺芬、甲氨蝶呤、秋水仙碱、别嘌醇、丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆；cAMP类似物，包括但不限于db-cAMP；包含哌甲酯药的药剂，它包含1-苏式-哌甲酯、d-苏式-哌甲酯、dl-苏式-哌甲酯、l-赤式-哌甲酯、d-赤式-哌甲酯、dl-赤式-哌甲酯、和它们的混合物；以及利尿剂，例如但不限于甘露醇、呋塞米、甘油和脲。
可以用来治疗、预防和/或控制睡眠功能障碍和相关综合症的第二活性剂的例子包括但不限于三环抗抑郁剂、选择性血清素再吸收抑制剂、抗癫痫剂(加巴喷丁、普瑞巴林、卡马西平、奥卡西平、左乙拉西坦、托吡酯)、抗心律失常剂、钠通道阻断剂、选择性炎症调节剂抑制剂、阿片类药剂、第二免疫调节化合物、组合药剂、和其它在睡眠治疗中使用的已知或常规药剂。具体的例子包括但不限于加巴喷丁、奥施康定、吗啡、托吡酯、阿米替林、去甲替林、卡马西平、左旋多巴、L-DOPA、可卡因、α-甲基-酪氨酸、利舍平、丁苯那嗪、苯扎托品、帕吉林、甲磺酸氯酚多帕、卡麦角林、普拉克索二盐酸盐、罗匹尼罗、盐酸金刚烷胺、盐酸司来吉兰、卡比多巴、甲磺酸培高利特、息宁控释片、金刚烷胺、异烟酰异丙肼、氯吉兰、苯乙肼、异卡波肼、托卡朋、恩他卡朋、水杨酸毒扁豆碱、硫酸毒扁豆碱、溴毒扁豆碱、溴新斯的明、甲基硫酸新斯的明、安贝氯铵、依酚氯铵、他克林、氯解磷定、双复磷、溴双解磷、丁酮肟、endrophonium、吡斯的明、地美溴铵、萘普生钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、塞来昔布、舒林酸、奥沙普嗪、二氟尼柳、依托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、罗非昔布、甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、金盐、RHo-D免疫球蛋白、麦考酚酸酯、环孢素、硫唑嘌呤、他克莫司、巴利昔单抗、达利珠单抗、水杨酸、乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉嗪、柳氮磺吡啶、扑热息痛、消炎痛、舒林酸、甲芬那酸、甲氯胺苯酸钠、托美丁、酮咯酸、双氯芬酸、氟比洛芬、奥沙普嗪、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、屈噁昔康、pivoxicam、替诺昔康、保泰松、羟布宗、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗、齐留通、金硫葡糖、金硫丁二钠、金诺芬、甲氨蝶呤、秋水仙碱、别嘌醇、丙磺舒、磺吡酮、苯溴马隆、倍他米松和其它糖皮质激素、甲氧氯普胺、多潘立酮、丙氯拉嗪、异丙嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克力嗪、氯波必利、赛克力嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司琼、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、oxyperndyl、匹哌马嗪、东莨菪碱、舒必利、四氢大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼、和它们的混合物。
可以用来治疗、预防和/或控制血红蛋白病和相关病症的第二活性剂的例子包括但不限于：白细胞介素，例如IL-2(包括重组的IL-II(“rIL2”)和金丝雀痘IL-2)、IL-10、IL-12和IL-18；干扰素，例如干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素3-Ia和干扰素γ-Ib；以及G-CSF；羟基脲；丁酸盐或丁酸盐衍生物；一氧化二氮；HEMOXINTM(NIPRISANTM；参见美国专利号5,800,819)；Gardos通道拮抗剂例如克霉唑和三芳基甲烷衍生物；去铁胺；蛋白C；和输血或血液替代品例如HemospanTM或HemospanTMPS(Sangart)。
可以通过相同或不同的施用途径，同时或顺序地向患者施用本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，以及第二活性剂。用于具体活性剂的具体施用路线的适合性将取决于活性剂自身(例如其是否可以口服施用而不在进入血流前分解)和被治疗的疾病。本发明的化合物的优选施用途径是口服。本发明的第二活性剂或第二活性成分的优选施用途径是本领域普通技术人员已知的。参见，例如Physicians′Desk Reference，1755-1760(第56版，2002)。
在本发明的一个实施方案中，第二活性剂以大约1到大约1000mg、大约5到大约500mg、大约10到大约350mg、或大约50到大约200mg的量每天一或两次静脉或皮下施用。第二活性剂的具体量将取决于使用的具体药剂、被治疗或控制的疾病类型、疾病的严重程度和阶段、以及同时对患者施用的本发明的化合物和任何任选的额外活性剂的量。
如本文别处讨论的，本发明包含减少、治疗和/或预防与常规治疗相关联的不良或不希望的作用的方法，常规治疗包括但不限于手术、化疗、放疗、激素治疗、生物治疗和免疫治疗。本发明的化合物和其它活性成分可以在与常规治疗相关联的不良作用出现前、出现期间或出现后对患者施用。
4.4 循环治疗
在某些实施方案中，本发明的预防或治疗剂可以被循环施用于患者。循环治疗包括施用活性剂一段时间，接着停药一段时间，并重复这种顺序施用。循环治疗可以减少对一种或多种治疗的抗性的形成，避免或减少其中一种治疗的副作用，和/或改善治疗的功效。
因此，在本发明的一个具体实施方案中，本发明的化合物在四到六个星期的循环中每天以单一或分开的剂量施用，并具有大约一星期或两星期的停药期。本发明进一步允许增加给药循环的频率、数量和长度。因此，本发明的另一个具体实施方案包含以比其单独施用时典型的循环更多的循环数施用本发明的化合物。在本发明的又一具体实施方案中，本发明的化合物被施用更大数目的循环，该循环数目在没有施用第二活性成分的患者中通常会引起剂量限制性毒性。
在一个实施方案中，本发明的化合物以每天大约0.1mg到大约500mg的剂量连续每天施用三或四个星期，接着停药一或两个星期。在其它实施方案中，剂量可以是大约1mg到大约300mg、大约0.1mg到大约150mg、大约1mg到大约200mg、大约10mg到大约100mg、大约0.1mg到大约50mg、大约1mg到大约50mg、大约10mg到大约50mg、大约20mg到大约30mg、或大约1mg到大约20mg，随后停药。
在本发明的一个实施方案中，在四到六个星期的循环期间，本发明的化合物和第二活性成分是口服施用的，本发明化合物的施用在第二活性成分之前30到60分钟进行。在本发明的另一个实施方案中，在每个循环中，在约90分钟内静脉输注本发明的化合物和第二活性成分的组合。
通常，对患者进行组合治疗的循环数目为大约1到大约24个循环，更通常地为大约2到大约16个循环，甚至更通常地为大约4到大约3个循环。
4.5 药物组合物和剂型
药物组合物可用于制备独立的、单一单位剂型。本发明的药物组合物和剂型包含本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。本发明的药物组合物和剂型可以进一步包含一种或多种赋形剂。
本发明的药物组合物和剂型也可以包含一种或多种额外的活性成分。任选的第二或额外的活性成分的例子在上面4.3节中公开。
本发明的单一单位剂型适合对患者口服、粘膜(例如鼻、舌下、阴道、口腔或直肠)、肠胃外(例如皮下、静脉、团注、肌肉或动脉)、局部(例如滴眼液或其它眼科制剂)、透皮或经皮施用。剂型的例子包括但不限于：片剂；囊片；胶囊例如软弹性明胶胶囊；扁囊剂；糖锭；锭剂；分散剂；栓剂；粉末；气溶胶(例如鼻喷雾剂或吸入剂)；凝胶；适合对患者口服或黏膜施用的液体剂型，包括悬浮液(例如水或非水液体的悬浮液、水包油乳剂、或油包水液体乳剂)、溶液和酏剂；适合对患者肠胃外施用的液体剂型；适合局部施用的滴眼液或其它眼科制剂；和无菌的固体(例如结晶或无定形固体)，它们可以被重配以提供适合对患者肠胃外施用的液体剂型。
本发明的剂型的组合物、形状和类型将通常取决于它们的用途而变化。例如，和用于同一疾病的慢性治疗的剂型相比，用于疾病的急性治疗的剂型包含更大量的一种或多种活性成分。类似地，和用于治疗同一疾病的口服剂型相比，肠胃外剂型可以包含更少量的一种或多种活性成分。本发明所包含具体剂型的这些和其它方式的变化对本领域技术人员将是显而易见的。参见，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，EastonPA(1990)。
典型的药物组合物和剂型包含一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是制药领域技术人员广知的，本文中提供了合适的赋形剂的非限制性例子。具体的赋形剂是否适合加入药物组合物或剂型取决于本领域熟知的多种因素，包括但不限于将剂型施用于患者的方式。例如，口服剂型例如片剂可以包含不适合在肠胃外剂型中使用的赋形剂。具体的赋形剂的适合性也可以取决于剂型中的具体活性成分。例如，某些活性成分的分解可以被某些赋形剂例如乳糖加速，或者在暴露于水时加速。包含伯胺或仲胺的活性成分特别易于发生这样的加速分解。因此，本发明包含药物组合物和剂型，其包含极少的乳糖和其它单糖或二糖(如果包含的话)。如本文使用的，术语“不含乳糖”指存在的乳糖的量(如果存在的话)不足以实质上增加活性成分的降解速率。
本发明的不含乳糖的组合物可以包含本领域中熟知的赋形剂，它们列举在例如美国药典(USP)25-NF20(2002)中。一般来说，不含乳糖的组合物包含药学上相容和药学上可接受量的活性成分、粘合剂/填充剂、以及润滑剂。优选的不含乳糖的剂型包含活性成分、微晶纤维素、预糊化淀粉、和硬脂酸镁。
因为水可以促进某些化合物的降解，本发明进一步包含含有活性成分的无水药物组合物和剂型。例如，为了确定例如制剂的保质期或随时间的稳定性等特性，加入水(例如5％)在药学领域中被广泛接受为模拟长期贮存的方式。参见，例如，Jens T.Carstensen，Drug Stability：Principles & Practice，第2版，Marcel Dekker，NY，NY，1995，379-80页。事实上，水和热量加速一些化合物的分解。因此，水对制剂的作用有重要意义，因为在制剂的制造、处理、包装、贮存、运输和使用期间经常遇到水分和/或湿气。
本发明的无水药物组合物和剂型可以使用无水或水分含量低的成分，在低水分或低湿度条件下制备。如果预期在制造、包装和/或贮存期间会与水分和/或湿气有实质性接触，包含乳糖和至少一种含有伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型优选地是无水的。
无水的药物组合物应该被制备和贮存，使得其无水性质被保持。因此，无水组合物优选地使用已知防止暴露于水的材料包装，这样它们可以被包含在合适的配方试剂盒中。合适的包装的例子包括但不限于密封铝箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装和条带包装。
本发明进一步包含药物组合物和剂型，其包含一种或多种减少活性成分分解速率的化合物。这样的化合物，在本文中被称为“稳定剂”，包括但不限于抗氧化剂，例如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂。
跟赋形剂的量和类型一样，剂型中的活性成分的量和具体类型可以取决于各种因素而不同，例如但不限于对患者施用的途径。然而，本发明的典型剂型包含大约0.10到大约500mg的量的本发明的化合物。典型的剂型包含大约0.1、1、2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150、200、250、300、350、400、450或500mg的量的本发明的化合物。
典型的剂型包含1到大约1000mg、大约5到大约500mg、大约10到大约350mg、或大约50到大约200mg的量的第二活性成分。当然，第二活性剂的具体量将取决于使用的具体药剂、被治疗或控制的癌症类型、以及同时对患者施用的本发明的化合物和任何任选的额外活性剂的量。
4.5.1 口服剂型
适合口服施用的本发明的药物组合物可以作为离散剂型存在，例如但不限于片剂(例如可咀嚼的片剂)、囊片、胶囊和液体(例如调味糖浆)。这样的剂型包含预定量的活性成分，而且可以通过本领域技术人员熟知的制药方法制备。一般参见，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
本发明的典型口服剂型，通过将活性成分与至少一种赋形剂依照常规药学混合技术充分混合来制备。根据施用所需的制剂的形式，赋形剂可以具有各种形式。例如，适合在口服液体或气溶胶剂型中使用的赋形剂包括但不限于水、乙二醇、油、酒精、调味剂、防腐剂和着色剂。适合在固体口服剂型(例如粉末、片剂、胶囊和囊片)中使用的赋形剂的例子包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
因为施用方便，片剂和胶囊代表了最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下使用固体赋形剂。如果希望，片剂可以通过标准的水性或非水性技术包衣。这样的剂型可以通过任何制药方法制备。一般来说，药物组合物和剂型通过将活性成分与液体载体、精细固体载体、或两者均匀充分地混合来制备，然后如果有必要的话，把产品做成希望的形状。
例如，可以通过压缩或模制来制备片剂。可以通过在合适的机器中压制任选地与赋形剂混合的处于自由流动形式的活性成分(例如粉末或颗粒)来制备压制的片剂。可以通过在合适的机器中模制被惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物来制备模制的片剂。
可以在本发明的口服剂型中使用的赋形剂的例子包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适合在药物组合物和剂型中使用的粘合剂，包括但不限于玉米淀粉、土豆淀粉、或其它淀粉、明胶、天然和合成的胶例如阿拉伯树胶、藻酸钠、海藻酸、其它藻酸盐、粉末黄蓍胶、瓜尔豆胶、纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预糊化淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如2208、2906、2910号)、微晶纤维素及其混合物。
微晶纤维素的合适形式包括但不限于作为AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(可从FMC Corporation，AmericanViscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA得到)出售的材料，及其混合物。具体的粘合剂是作为AVICEL RC-581出售的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水分的赋形剂或添加剂，包括AVICEL-PH-103TM和淀粉1500LM。
适合在本文公开的药物组合物和剂型中使用的填充剂的例子包括但不限于滑石、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末纤维素、葡聚糖、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预糊化淀粉及其混合物。本发明的药物组合物中的粘合剂或填充剂通常以药物组合物或剂型的大约50到大约99重量％存在。
在本发明的组合物中使用崩解剂以提供在暴露于水性环境时崩解的片剂。包含过多崩解剂的片剂可能在贮存中崩解，而包含过少崩解剂的片剂可能不能以希望的速率崩解，或不能在希望的条件下崩解。因此，应当使用足量的崩解剂来形成本发明的固体口服剂型，该量不过多也不过少以至于有害地改变活性成分的释放。使用的崩解剂的量根据制剂的类型而变化，而且是本领域普通技术人员容易识别的。典型的药物组合物包含大约0.5到大约15重量％的崩解剂，优选地，大约1到大约5重量％的崩解剂。
可以在本发明的药物组合物和剂型中使用的崩解剂包括但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、波拉克林钾、羟基乙酸淀粉钠、土豆或木薯淀粉、其它淀粉、预糊化淀粉、其它淀粉、粘土、其它褐藻胶、其它纤维素、胶、和它们的混合物。
可以在本发明的药物组合物和剂型中使用的润滑剂，包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、其它乙二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂、和它们的混合物。附加的润滑剂包括，例如syloid硅胶(AEROSIL200，W.R.Grace公司，Baltimore，MD制造)、合成二氧化硅的凝固气溶胶(Degussa公司，Plano，TX销售)、CAB-O-SIL(Cabot公司，Boston，MA出售的高热制成的二氧化硅产品)，和它们的混合物。如果完全使用，润滑剂通常以含有其的药物组合物或剂型的少于大约1重量％的量使用。
本发明的固体口服剂型包含本发明的化合物、无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶体无水氧化硅和明胶。
4.5.2 控制释放剂型
本发明的活性成分可以通过控制释放的方法或本领域普通技术人员熟知的递送装置来施用。例子包括但不限于美国专利号：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；以及4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566中描述的那些，它们中的每个都被引入本文作为参考。这样的剂型可以通过使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可渗透的膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球体、或它们的组合，以不同的比例提供希望的释放特征，从而被用来提供一种或多种活性成分的缓慢或控制释放。本领域普通技术人员已知的合适的控制释放制剂，包括本文描述的那些，可以被容易地选择用于本发明的活性成分。因此，本发明包含适合口服施用的单一单位剂型，例如但不限于适合控制释放的片剂、胶囊、软胶囊和囊片。
所有控制释放的药物产品都具有共同目标：相比于非控释的对应药物所实现的治疗，改善药物的治疗。理想地，优化设计的控制释放制剂在医学治疗中的使用的特征在于使用最小量的药物以在最少量的时间里治愈或控制状况。控制释放配方的优点包括延长药物的活性、减少给药频率，而且增加患者的依从性。另外，控制释放配方可以用来影响作用起效的时间或其它特征，例如药物的血浓度，并因此可以影响副作用(例如不良作用)的发生。
大多数控制释放配方被设计为最初释放一定量的药物(活性成分)，其迅速地产生希望的治疗效果，而且逐步地和持续地释放其它量的药物以在延长的时间段内维持这个水平的治疗或预防效果。为了在体内保持这一恒定的药物水平，药物必须从剂型中以一定的速率释放，该速率将会替换被新陈代谢和从体内排出的药物量。活性成分的控制释放可以被各种条件刺激，包括但不限于pH、温度、酶、水、或其它生理条件或化合物。
4.5.3 肠胃外剂型
可以通过各种途径对患者施用肠胃外剂型，包括但不限于皮下、静脉内(包括大丸注射)、肌肉内和动脉内。因为肠胃外剂型的施用通常绕开了患者对污染物的天然防御，它们优选地是无菌的或能够在对患者施用前被灭菌。肠胃外剂型的例子包括但不限于注射用溶液、适于在药学上可接受的运载体中溶解或悬浮以供注射的干粉产品、注射用悬浮液、和乳液。
可以用来提供本发明的肠胃外剂型的合适的运载体是本领域技术人员熟知的。例子包括但不限于：注射用水USP；水性运载体例如但不限于氯化钠注射液、Ringer′s注射液、右旋糖注射液、右旋糖和氯化钠注射液、和乳酸盐Ringer′s注射液；易与水混合的运载体例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性运载体例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苯甲酯。
也可以将提高本文公开的一种或多种活性成分的溶解度的化合物掺入本发明的肠胃外剂型。例如，环糊精及其衍生物可以被用来提高本发明的免疫调节化合物及其衍生物的溶解度。参见，例如美国专利号5,134,127，它被引入本文作为参考。
4.5.4 局部和粘膜剂型
本发明的局部和粘膜剂型包括但不限于喷雾剂、气溶胶、溶液、乳液、悬浮液、滴眼液、或其它眼科制剂，或者其它本领域中技术人员已知的形式。参见，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第16和18版，MackPublishing，Easton PA(1980 & 1990)；和Introduction to Pharmaceutical DosageForms，第4版，Lea & Febiger，Philadelphia(1985)。适合治疗口腔内的粘膜组织的剂型可以被配制为漱口剂或口服凝胶。
合适的赋形剂(例如载体和稀释剂)和其它可以用来提供本发明所包含的局部和粘膜剂型的材料，是制药领域技术人员熟知的，而且取决于具体的药物组合物或剂型将施用的具体组织。考虑到这个事实，典型的赋形剂包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1，3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油、和它们的混合物，以形成无毒的且药学上可接受的溶液、乳液或凝胶。如果希望，保湿剂或润湿剂也可以被加入到药物组合物和剂型中。这些额外成分的例子是本领域已知的。参见，例如，Remington′sPharmaceutical Sciences，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980 &1990)。
也可以调节药物组合物或剂型的pH值以改善一种或多种活性成分的递送。类似地，溶剂载体的极性、其离子强度或张力可以被调节，以改善递送。化合物例如硬脂酸盐也可以被加入到药物组合物或剂型中，以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性，以便改善递送。在这点上，硬脂酸盐可以充当制剂的脂质运载体、乳化剂或表面活性剂、以及给药提高剂或渗透提高剂。活性成分的不同的盐、水合物或溶剂化物可以被用来进一步调节得到的组合物的性质。
4.6 试剂盒
在一个实施方案中，本发明的活性成分优选地不对患者同时或通过同一施用途径施用。因此本发明包含试剂盒，当被执业医师使用时，该试剂盒可以简化适量活性成分对患者的施用。
本发明的试剂盒包含本发明的化合物的剂型。本发明包含的试剂盒可以进一步包含额外的活性成分，例如奥利默森
Figure A200780042431D00631
美法仑、G-CSF、GM-CSF、EPO、拓扑替康、达卡巴嗪、依立替康、泰索帝、IFN、COX-2抑制剂、己酮可可碱、环丙沙星、地塞米松、IL2、IL8、IL18、Ara-C、长春瑞滨、异维A酸、13顺式-视黄酸、或它们的药理学活性突变体或衍生物，或者它们的组合。额外的活性成分的例子，包括但不限于本文公开的那些(参见，例如4.3节)。
本发明的试剂盒可以进一步包含用来施用活性成分的装置。这样的装置的例子包括但不限于注射器、滴液袋、贴剂和吸入器。
本发明的试剂盒可以进一步包含供移植的细胞或血液，以及可用于施用一种或多种活性成分的药学上可接受的运载体。例如，如果活性成分以必须经重配以供肠胃外施用的固体形式提供，那么试剂盒可以包含合适运载体的密封容器，活性成分可以在其中溶解以形成适合肠胃外施用的无微粒的无菌溶液。药学上可接受的运载体的例子包括但不限于：注射用水USP；水性运载体例如但不限于氯化钠注射液、’林格氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖和氯化钠注射液、和乳酸盐林格氏注射液；易与水混合的运载体例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性运载体例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苯甲酯。
5.实施例
本发明的一些实施方案通过以下非限制性实施例说明。
5.1 [2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基]-甲基- 氨基甲酸叔丁酯
Figure A200780042431D00641
5.1.1 3-甲基-邻苯二甲酸二甲酯
将3-甲基邻苯二甲酸酐(10.0g，61.7mmol)在甲醇(90mL)中的搅拌混合物加热回流1小时。让混合物冷却到室温并浓缩，以得到13g半酯。将碘甲烷(18.7g，131.5mmol)加入到半酯(13g)和碳酸氢钠(13.0g，154.2mmol)在DMF(75mL)中的搅拌悬浮液中。得到的混合物在75℃油浴搅拌1.5小时。将混合物冷却到室温，并倒入冰水(350mL)中。混合物用EtOAc(4×80mL)萃取，合并的EtOAc萃取液用水(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤，并干燥(MgSO4)。在真空中去除溶剂，得到12.4g粗产物。通过快速色谱(SiO2，己烷:EtOAc 7:3)纯化粗产物，得到12.1g的3-甲基-邻苯二甲酸二甲酯，为油状：1H NMR(CDCl3)δ 7.84-7.81(dd，J＝1.3和7.1Hz，1H)，7.42-7.32(m，2H)，3.94(s，3H)，3.88(s，3H)，2.35(s，3H)。
5.1.2 3-溴甲基-邻苯二甲酸二甲酯
Figure A200780042431D00651
将3-甲基-邻苯二甲酸二甲酯(12.1g，57.9mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(12.4g，69.5mmol)在乙腈(150mL)中的搅拌混合物在70℃(油浴)加热，同时位于2cm以外的200W灯泡对反应混合物照射过夜。得到的混合物被冷却、浓缩。残余物在乙酸乙酯(150mL)中溶解，用水(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤，并干燥(MgSO4)。在真空中去除溶剂，并通过快速色谱(SiO2，己烷:EtOAc 8:2)纯化残余物，得到3-溴甲基-邻苯二甲酸二甲酯(13.9g，83％)，为固体：1H NMR(CDCl3)δ 7.94-7.90(dd，J＝1.1和7.9Hz，1H)，7.65-7.62(dd，J＝1.0和6.9Hz，1H)，7.47(t，J＝7.8H，1H)，4.54(s，2H)，3.97(s，3H)，3.90(s，3H)。
5.1.3 甲基-氨基甲酸叔丁酯
Figure A200780042431D00652
将2M甲胺/THF(30mL，60mmol)和三乙胺(6.1g，66mmol)在二氯甲烷(50mL)中的搅拌溶液冷却到-20℃。在-10到-20℃缓慢加入二碳酸二叔丁酯(14.4g，66mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液。加入后，在-20℃搅拌混合物30分钟，然后升温到室温过夜。混合物用水(2×40mL)和盐水(40mL)洗涤，并干燥(MgSO4)。去除溶剂，残余物用己烷(15mL)搅拌。过滤混合物，浓缩滤液。通过色谱(SiO2，己烷:EtOAc 8:2)纯化残余物，得到甲基-氨基甲酸叔丁酯(6.6g，84％)，为油状：1H NMR(CDCl3)δ 4.57(b，1H)，2.74(d，J＝4.9Hz，3H)，1.44(s，9H)。
5.1.4 3-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-邻苯二甲酸二甲酯
Figure A200780042431D00661
甲基-氨基甲酸叔丁酯(5.0g，38.0mmol)在DMF(50mL)中的溶液在冰浴中冷却，并在10℃分批加入NaH(60％，1.7g，41.8mmol)。将混合物搅拌额外的30分钟。缓慢加入3-溴甲基-邻苯二甲酸二甲酯(10.9g，38.0mmol)在DMF(20mL)中的溶液，保持温度为10-15℃。得到的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入冰水(400mL)中，用EtOAc(4×70mL)萃取。合并的EtOAc萃取液用水(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤，并干燥(MgSO4)。在真空中去除溶剂，通过快速色谱(SiO2，己烷:EtOAc 8:2)纯化残余物，得到3-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-邻苯二甲酸二甲酯(7.7g，60％)，为油状：1H NMR(CDCl3)δ 7.93-7.89(m，1H)，7.49-7.46(m，2H)，4.46(s，2H)，3.94(s，3H)，3.89(s，3H)，2.87-2.76(b，3H)，1.49-1.42(b，9H)。
5.1.5 [2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基-甲基]-甲 基-氨基甲酸叔丁酯
步骤1：将氢氧化钠(0.6g，15.4mmol)加入到3-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-邻苯二甲酸二甲酯(2.6g，7.7mmol)在乙醇(30mL)和水(6mL)中的搅拌溶液中。混合物在回流下加热1小时。冷却混合物，并在真空中浓缩。向残余物中加入水(30mL)，得到的混合物用乙醚(30mL)洗涤。水层被冷却，并用6N HCl酸化到pH为2。得到的混合物用CH2Cl2(3×30mL)萃取，并用MgSO4干燥。在真空中去除溶剂，以得到3-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-邻苯二甲酸及其异构单甲基酯的混合物，该混合物无需进一步纯化而用于下一步。
步骤2：将来自上面的3-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-邻苯二甲酸(2.3g，7.1mmol)和α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐(1.3g，7.8mmol)在吡啶(40mL)中的搅拌混合物回流5小时。冷却混合物，并在真空中浓缩。残余物在EtOAc(100mL)和水(50mL)中溶解。分离EtOAc溶液，并用水(40mL)、1N柠檬酸(2×40mL)、水(2×40mL)和盐水(40mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)。在真空中去除溶剂，通过快速色谱(SiO2，CH2Cl2:EtOAc 8:2)纯化残余物，得到[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.7g，60％)：mp 138-140℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 11.14(s，1H)，7.91-7.81(m，2H)，7.57(b，1H)，5.19-5.12(dd，J＝5.3和12.6Hz，1H)，4.85(s，2H)，2.97-2.83(m，1H)，2.89(s，3H)，2.63-2.50(m，2H)，2.07-2.03(m，1H)，1.44-1.29(d，9H)；13C NMR(DMSO-d6)δ 172.70，169.74，167.48，166.87，154.75，138.31，134.99，132.31，131.74，127.42，121.98，79.13，48.86，47.32，34.84，30.90，27.93，21.94；C20H23N3O6的分析计算值：C，59.84；H，5.78；N，10.47。观测值：C，59.51；H，5.68；N，10.31。
5.2 2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-4-甲基氨甲基-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐
Figure A200780042431D00681
向[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(8.1g，20.2mmol)在二氯甲烷(80mL)中的搅拌溶液中，加入2N HCl/乙醚(25mL)。混合物在室温下搅拌过夜。过滤混合物，用CH2Cl2(20mL)洗涤并干燥，以提供2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-4-甲基氨甲基-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(5.3g，77％)，为灰白色固体：1H NMR(DMSO-d6)δ 11.17(s，1H)，9.64(s，2H)，8.11-7.91(m，3H)，5.22-5.15(dd，J＝4.9和12.5Hz，1H)，4.55(s，2H)，2.98-2.84(m，1H)，2.64-2.50(m，2H)，2.60(s，3H)，2.08-2.03(m，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ 172.69，169.60，167.22，166.51，136.40，134.86，131.45，130.65，129.20，123.88，48.89，45.66，32.39，30.84，21.96。
5.3 环丙烷羧酸[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-4- 基甲基]-甲基-酰胺
Figure A200780042431D00682
在5℃，将三乙胺(0.50g，4.8mmol)加入到2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-4-甲基氨甲基-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.7g，1.9mmol)和环丙烷碳酰氯(0.2g，2.1mmol)在THF(20mL)中的搅拌悬浮液中。加入后，混合物在室温下搅拌2小时。混合物在真空中浓缩，固体残余物用1N HCl(25mL)搅拌。粗产物用热的EtOAc(15mL)制浆，以得到0.5g(74％)产物，为白色固体：mp 243-245℃；1HNMR(DMSO-d6)δ 11.13(s，1H)，7.91-7.82(m，2H)，7.57-7.45(m，1H)，5.19-5.14(dd，J＝4.2和12.2Hz，1H)，4.97(s，2H)，3.21(s，3H)，2.92-2.85(m，1H)，2.64-2.51(m，2H)，2.08-1.84(m，2H)，0.81-0.63(m，4H)；13C NMR(DMSO-d6)δ 173.16，172.71，169.77，167.55，166.89，138.05，135.25，134.93，132.54，131.74，127.58，121.90，48.87，46.35，35.63，30.91，21.96，10.62，7.28；C19H19N3O5的分析计算值：C，61.78；H，5.18；N，11.38。观测值：C，61.58；H，4.90；N，11.21。
5.4 N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基]-N- 甲基-丙酰胺
Figure A200780042431D00691
将三乙胺(0.5g，4.8mmol)加入到2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-4-甲基氨甲基-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.7g，1.9mmol)和丙酰氯(0.3g，2.7mmol)在THF(30mL)中的搅拌悬浮液中。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用甲醇(1mL)淬灭，并浓缩。残余物溶解在二氯甲烷(70mL)中，用1N HCI(30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)。去除溶剂，通过色谱(SiO2，CH2Cl2:EtOAc 8:2)纯化残余物，以得到0.3g(36％)产物，为白色固体：mp 206-208℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 11.14(s，1H)，7.89-7.81(m，2H)，7.53(m，1H)，5.19-5.12(dd，J＝4.9和12.4Hz，1H)，4.95(5.03)(s，2H)，3.03(2.87)(s，3H)，2.87(m，1H)，2.63-2.29(m，4H)，2.08-1.99(m，1H)，1.09-0.97(m，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ 173.44，172.66，169.72，167.50，166.84，138.08，134.80，132.52，131.67，127.49，121.79，48.79，46.13，35.38，30.84，25.52，21.88，9.06；C18H19N3O5的分析计算值：C，60.50；H，5.36；N，11.76。观测值：C，60.37；H，5.52；N，11.41。
5.5 3-环己基-1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基 甲基]-1-甲基-脲
Figure A200780042431D00701
将三乙胺(0.30g，2.9mmol)加入到2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-4-甲基氨甲基-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.7g，1.9mmol)和异氰酸环己酯(0.30g，2.5mmol)在THF(20mL)中的搅拌悬浮液中。混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物在真空中浓缩，残余物溶解在二氯甲烷(80mL)中，用1N HCl(30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)。在真空中去除溶剂，残余物用EtOAc(10mL)制浆，以得到0.7g(79％)产物，为白色固体：mp 243-245℃；1HNMR(DMSO-d6)δ 11.14(s，1H)，7.88-7.78(m，2H)，7.50-7.47(m，1H)，6.19(d，J＝7.8Hz，1H)，5.19-5.12(dd，J＝5.3和12.5Hz，1H)，4.88(s，2H)，3.45(b，1H)，2.96-2.85(m，1H)，2.83(s，3H)，2.63-2.51(m，2H)，2.07-1.98(m，1H)，1.77-1.54(m，5H)，1.26-1.02(m，5H)；13C NMR(DMSO-d6)δ 172.72，169.78，167.59，166.96，157.30，139.46，134.80，132.46，131.73，127.49，121.69，49.36，48.83，47.13，34.55，33.12，30.91，25.33，25.10，21.97；C22H26N4O5+0.25H2O的分析计算值：C，61.31；H，6.20；N，13.00。观测值：C，61.13；H，6.12；N，12.91。
5.6 1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲 基]-1，3，3-三甲基-脲
Figure A200780042431D00711
将1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯(0.80g，5.4mmol)加入到2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-4-甲基氨甲基-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.7g，1.9mmol)和二甲基氨基甲酰氯(0.30g，2.9mmol)在乙腈(60mL)中的搅拌悬浮液中。混合物在室温下搅拌过夜。然后反应混合物在真空中浓缩，残余物溶解在二氯甲烷(80mL)中，用1N HCl(30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)。在真空中去除溶剂，通过色谱(SiO2，CH2Cl2:CH3OH 97.5:2.5)纯化残余物，得到0.6g(80％)产物，为白色固体：mp 206-208℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 11.14(s，1H)，7.89-7.69(m，3H)，5.19-5.11(dd，J＝5.3和12.5Hz，1H)，4.74(s，2H)，2.92-2.83(m，1H)，2.78(s，6H)，2.75(s，3H)，2.63-2.50(m，2H)，2.08-2.03(m，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ 172.72，169.79，167.44，166.92，164.21，138.73，134.77，133.23，131.80，127.76，121.86，48.83，38.26，37.17，30.90，21.95；C18H20N4O5的分析计算值：C，58.06；H，5.41；N，15.05。观测值：C，57.85；H，5.36；N，14.82。
5.7 1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲 基]-3-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-脲
Figure A200780042431D00712
将三乙胺(0.30g，2.9mmol)加入到2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-4-甲基氨甲基-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.7g，1.9mmol)和3-甲氧基苯基异氰酸酯(0.40g，2.5mmol)在THF(20mL)中的搅拌悬浮液中。混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物在真空中浓缩，残余物溶解在二氯甲烷(80mL)中，用1N HCl(30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)。在真空中去除溶剂，通过色谱(SiO2，CH2Cl2:EtOAc 6:4)纯化残余物，以得到0.7g(83％)产物，为黄色固体：mp 160-162℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 11.13(s，1H)，8.47(s，1H)，7.89-7.81(m，2H)，7.62-7.60(m，1H)，7.19-7.08(m，3H)，6.54-6.51(m，1H)，5.20-5.13(dd，J＝5.3和12.6Hz，1H)，5.01(s，2H)，3.70(s，3H)，3.04(s，3H)，2.91-2.84(m，1H)，2.64-2.49(m，2H)，2.09-2.05(m，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ 172.72，169.79，167.57，166.95，159.31，155.61，141.58，138.80，134.97，132.43，131.80，128.92，127.57，121.87，112.09，107.41，105.49，54.86，48.86，47.48，35.14，30.92，21.98；C23H22N4O6+0.21H2O的分析计算值：C，60.82；H，4.98；N，12.33。观测值：C，60.95；H，4.98；N，11.93。
5.8 1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲 基]-3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-脲
Figure A200780042431D00721
将三乙胺(0.30g，2.9mmol)加入到2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-4-甲基氨甲基-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.70g，1.9mmol)和4-甲氧基苯基异氰酸酯(0.40g，2.5mmol)在THF(20mL)中的搅拌悬浮液中。混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物在真空中浓缩，残余物溶解在二氯甲烷(70mL)中，用1N HCl(30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)。在真空中去除溶剂，固体残余物用热的甲醇(10mL)制浆，以得到0.6g(72％)产物，为白色固体：mp243-245℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 11.15(s，1H)，8.37(s，1H)，7.90-7.81(m，2H)，7.62-7.59(m，1H)，7.35(d，J＝8.9Hz，2H)，6.84(d，J＝8.9Hz，2H)，5.20-5.13(dd，J＝5.2和12.5Hz，1H)，5.00(s，2H)，3.70(s，3H)，3.03(s，3H)，2.91-2.84(m，1H)，2.64-2.49(m，2H)，2.09-2.04(m，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ 172.73，169.80，167.58，166.96，155.98，154.60，138.99，134.94，133.27，132.45，131.78，127.58，121.95，121.82，113.42，55.08，48.85，47.44，35.05，30.92，21.97；C23H22N4O6的分析计算值：C，61.33；H，4.92；N，12.44。观测值：C，61.15；H，4.81；N，12.26。
5.9 1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲 基]-3-(4-甲基-苯基)-1-甲基-脲
Figure A200780042431D00731
将三乙胺(0.3g，2.7mmol)加入到2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-4-甲基氨甲基-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.7g，1.9mmol)和异氰酸对甲苯酯(0.30g，2.5mmol)在THF(40mL)中的搅拌悬浮液中。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物被浓缩，固体残余物用1N HCl(30mL)搅拌。收集固体，用热的试剂醇(15mL)重新制浆，得到0.8g(89％)产物，为白色固体：mp>260℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 11.14(s，1H)，8.41(s，1H)，7.89-7.80(m，2H)，7.62-7.60(m，1H)，7.35(d，J＝8.3Hz，2H)，7.05(d，J＝8.2Hz，2H)，5.20-5.13(dd，J＝5.3和12.5Hz，1H)，5.00(s，2H)，3.03(s，3H)，2.91-2.84(m，1H)，2.64-2.50(m，2H)，2.22(s，3H)，2.08-2.05(m，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ 172.75，169.82，167.59，166.97，155.81，138.93，137.73，134.96，132.45，131.80，130.73，129.11，128.63，127.57，121.85，120.16，118.17，48.86，47.46，35.11，30.93，21.98，20.32；C23H22N4O5的分析计算值：C，63.59；H，5.10；N，12.90。观测值：C，63.68；H，4.96；N，12.66。
5.10 1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基]-3- 乙基-1-甲基-脲
在室温下将三乙胺(0.3g，2.7mmol)加入到2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-4-甲基氨甲基-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.7g，1.9mmol)和异氰酸乙酯(0.2mL，2.5mmol)在THF(40mL)中的搅拌悬浮液中。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在真空中浓缩，用1N HCl(30mL)搅拌残余物。收集得到的固体，用丙酮(10mL)重新制浆，以得到0.5g(68％)产物，为白色固体：mp 219-221℃；1HNMR(DMSO-d6)δ 11.14(s，1H)，7.88-7.78(m，2H)，7.51-7.48(m，1H)，6.51(t，J＝5.4Hz，1H)，5.19-5.12(dd，J＝5.4和12.5Hz，1H)，4.88(s，2H)，3.13-3.02(m，2H)，2.92-2.89(m，1H)，2.86(s，3H)，2.63-2.49(m，2H)，2.08-2.03(m，1H)，1.02(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ 172.73，169.80，167.58，166.99，157.90，139.48，134.84，132.40，131.74，127.48，121.70，48.83，47.16，35.00，34.51，30.92，21.98，15.64；C18H20N4O5的分析计算值，C，58.06，H，5.41，N，15.05。观测值：C，57.93；H，5.10；N，14.86。
5.11 1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲 基]-3-(3-甲基-苯基)-1-甲基-脲
Figure A200780042431D00742
将三乙胺(0.30g，2.7mmol)加入到2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-4-甲基氨甲基-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.70g，1.9mmol)和异氰酸间甲苯酯(0.30g，2.5mmol)在THF(40mL)中的搅拌悬浮液中。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在真空中浓缩，残余物溶解在二氯甲烷(80mL)中，用1N HCl(30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)。在真空中去除溶剂，固体残余物用醚(20mL)制浆，以得到0.7g(77％)产物，为白色固体：mp 212-215℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 11.15(s，1H)，8.43(s，1H)，7.90-7.81(m，2H)，7.62-7.59(dd，J＝1.1和7.1Hz，1H)，7.33-7.28(m，2H)，7.11(t，J＝7.6Hz，1H)，6.78(d，J＝7.4Hz，1H)，5.21-5.13(dd，J＝5.4和12.6Hz，1H)，5.01(s，2H)，3.04(s，3H)，2.98-2.84(m，1H)，2.64-2.49(m，2H)，2.24(s，3H)，2.09-2.05(m，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ 172.74，169.81，167.59，166.97，155.72，140.23，138.89，137.26，134.98，132.43，131.80，128.07，127.57，122.63，121.86，120.52，117.11，48.87，47.48，35.14，30.93，21.99，21.15；C23H22N4O5的分析计算值：C，63.59，H，5.10，N，12.90。观测值：C，63.48；H，4.94；N，12.74。
5.12 3-苯并[1，3]二氧-5-基-1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢 -1H-异吲哚-4-基甲基]-1-甲基-脲
Figure A200780042431D00751
将三乙胺(0.30g，2.7mmol)加入到2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-4-甲基氨甲基-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.70g，1.9mmol)和3，4-亚甲二氧基苯基异氰酸酯(0.40g，2.5mmol)在THF(40mL)中的搅拌悬浮液中。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在真空中浓缩，用1N HCl(30mL)搅拌残余物。收集固体，用丙酮(15mL)重新制浆，以得到0.8g(90％)产物，为白色固体：mp 258-260℃；1HNMR(DMSO-d6)δ 11.15(s，1H)，8.40(s，1H)，7.90-7.81(m，2H)，7.62-7.58(m，1H)，7.17-7.15(m，1H)，6.89-6.74(m，2H)，5.94(s，2H)，5.20-5.13(dd，J＝5.4和12.6Hz，1H)，4.99(s，2H)，3.02(s，3H)，2.93-2.83(m，1H)，2.64-2.50(m，2H)，2.08-2.04(m，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ 172.75，169.81，167.58，166.97，155.87，146.77，142.15，138.87，134.98，134.64，132.46，131.80，127.57，121.86，112.92，107.56，102.73，100.68，48.86，47.46，35.07，30.93，21.98；C23H20N4O7的分析计算值：C，59.48；H，4.34；N，12.06。观测值：C，59.33；H，4.08；N，11.72。
5.13 1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基]-1- 甲基-3-萘-2-基-脲
将三乙胺(0.30g，2.7mmol)加入到2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-4-甲基氨甲基-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.70g，1.9mmol)和2-萘基异氰酸酯(0.40g，2.1mmol)在THF(40mL)中的搅拌悬浮液中。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物被浓缩，残余物用1N HCl(30mL)搅拌。通过过滤收集固体，在醚(15mL)中重新制浆，以得到0.8g(92％)产物，为白色固体：mp>260℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 11.16(s，1H)，8.74(s，1H)，8.07(s，1H)，7.91-7.65(m，7H)，7.45-7.32(m，2H)，5.22-5.15(dd，J＝5.0和12.6Hz，1H)，5.07(s，2H)，3.11(s，3H)，2.92-2.87(m，1H)，2.65-2.50(m，2H)，2.08(m，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ 172.75，169.82，167.60，166.97，155.82，138.82，138.07，135.02，133.45，132.48，131.83，129.16，127.66，127.60，127.32，126.92，126.08，123.96，121.90，121.25，115.29，48.88，47.57，35.21，30.94，22.00；C26H22N4O5的分析计算值：C，66.38；C，4.71；N，11.91。观测值：C，66.25；H，4.36；N，11.67。
5.14 1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基]-1- 甲基-3-苯基-脲
Figure A200780042431D00771
将三乙胺(0.30g，2.7mmol)加入到2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-4-甲基氨甲基-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.70g，1.9mmol)和异氰酸苯酯(0.30g，2.3mmol)在THF(40mL)中的搅拌悬浮液中。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在真空中浓缩，残余物溶解在二氯甲烷(80mL)中，用1N HCl(30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)。在真空中去除溶剂，固体残余物用试剂醇(20mL)制浆，以得到0.6g(79％)产物，为白色固体：mp 226-228℃；1HNMR(DMSO-d6)δ 11.14(s，1H)，8.51(s，1H)，7.90-7.81(m，2H)，7.63-7.60(m，1H)，7.47(d，J＝7.6Hz，2H)，7.23(t，J＝7.7Ha，2H)，6.94(t，J＝7.3Hz，1H)，5.20-5.13(dd，J＝5.4和12.5Hz，1H)，5.01(s，2H)，3.05(s，3H)，2.96-2.83(m，1H)，2.64-2.53(m，2H)，2.09-2.05(m，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ 172.75；169.81，167.59，166.97，155.75，140.33，138.84，134.98，132.45，131.81，128.22，127.59，121.92，121.88，119.98，48.86，47.48，35.15，30.93，21.98；C22H20N4O5的分析计算值：C，62.85；H，4.79；N，13.33。观测值：C，62.55；H，4.53；N，13.10。
5.15 1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基]-1- 甲基-3-丙基-脲
Figure A200780042431D00772
将三乙胺(0.30g，2.9mmol)加入到2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-4-甲基氨甲基-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.70g，1.9mmol)和异氰酸丙酯(0.20g，2.3mmol)在THF(30mL)中的搅拌悬浮液中。混合物在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩反应混合物，残余物溶解在二氯甲烷(70mL)中，用1N HCl(30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)。在真空中去除溶剂，通过色谱(SiO2，CH2Cl2:CH3OH 95:5)纯化残余物，以得到0.5g(78％)产物，为白色固体：mp210-212℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 11.15(s，1H)，7.88-7.78(m，2H)，7.50-7.47(m，1H)，6.53(t，J＝5.5Hz，1H)，5.19-5.12(dd，J＝5.4和12.5Hz，1H)，4.88(s，2H)，3.02(q，J＝6.4Hz，2H)，2.92-2.83(m，1H)，2.87(s，3H)，2.63-2.47(m，2H)，2.08-2.03(m，1H)，1.46-1.35(m，2H)，0.82(t，J＝7.3Hz，3H)；13CNMR(DMSO-d6)δ 172.76，169.83，167.59，167.00，157.98，139.50，134.85，132.35，131.76，127.50，121.71，48.83，47.23，42.04，34.57，30.93，23.70，21.99，11.32；C19H22N4O5的分析计算值：C，59.06；H，5.74；N，14.50。观测值：C，58.98；H，5.83；N，14.22。
5.16[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基]-甲基- 氨基甲酸叔丁酯
Figure A200780042431D00781
5.16.1 3-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-邻苯二甲酸2-甲酯
Figure A200780042431D00782
将氢氧化钠(0.5g，13.3mmol)的H2O溶液(5mL)加入到3-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-邻苯二甲酸二甲酯(3.9g，11.1mmol)在乙二醇二甲醚(10mL)中的搅拌溶液中。混合物在室温下搅拌过夜。混合物用醚(25mL)萃取，以得到0.2g回收的起始材料。水层被冷却，并用4N HCl酸化。混合物用二氯甲烷(3×35mL)萃取，并在真空中浓缩，以提供3.5g所需产物，为油状：1HNMR(CDCl3)δ 8.02-7.99(m，1H)，7.52-7.50(m，2H)，4.48(s，2H)，3.92(s，3H)，2.84-2.78(m，3H)，1.49-1.43(m，9H)。
5.16.2 6-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-N，N-二乙基-邻氨甲酰苯甲酸 甲酯
Figure A200780042431D00791
将N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.60g，18.5mmol)加入到二乙胺(1.40g，18.5mmol)、1-羟基苯并三唑(2.50g，18.5mmol)和3-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-邻苯二甲酸2-甲酯(4.60g，14.2mmol)在DMF(40mL)中的搅拌溶液中。混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物倒入水(100mL)中，用EtOAc(3×40mL)萃取。合并的EtOAC萃取液用水(2×40mL)和盐水(40mL)洗涤，并干燥(MgSO4)。在真空中去除溶剂，通过快速色谱(SiO2，CH2Cl2:EtOAc 8:2)纯化残余物，以得到4.3g(79％)产物，为油状：1H NMR(CDCl3)δ 7.44(t，J＝7.6Hz，1H)，7.29(d，J＝6.8Hz，1H)，7.21(d，J＝7.5Hz，1H)，4.62(s，2H)，3.83(s，3H)，3.57-3.48(q，J＝7.0Hz，2H)，3.24-3.16(q，J＝7.0Hz，2H)，2.85(s，3H)，1.48-1.42(m，9H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，1.09(t，J＝7.0Hz，3H)。
5.16.3 (3-二乙基氨基甲酰基-2-羟基甲基-苯甲基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯
Figure A200780042431D00801
硼氢化锂(0.800g，35.4mmol)在无水醚(80mL)中的搅拌混合物，在冰浴中冷却到5℃。在5-10℃缓慢加入6-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-N，N-二乙基-邻氨甲酰苯甲酸甲酯(8.90g，23.6mmol)在THF(30mL)中的溶液。加入完成后，混合物在室温下搅拌过夜。然后反应混合物在冰浴中冷却，并通过水的加入(35mL)淬灭。用EtOAc(2×40mL)萃取水层。合并的有机溶液用水(2×40mL)和盐水(40mL)洗涤，并干燥(MgSO4)。在真空中去除溶剂，以得到7.9g(96％)油状产物，其无需进一步的纯化而在下一步中使用。
5.16.4 甲烷磺酸2-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-6-二乙基氨基甲酰 基-苯甲酯
Figure A200780042431D00802
(3-二乙基氨基甲酰基-2-羟基甲基-苯甲基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(7.9g，22.7mmol)和三乙胺(3.7g，36.3mmol)在无水二氯甲烷(110mL)中的搅拌溶液，被冷却到0℃。在0-3℃加入甲烷磺酰氯(3.1g，27.3mmol)。混合物在0℃搅拌30分钟，然后用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤，并干燥(MgSO4)。在真空中去除溶剂，粗产物(9.7g)在下一个反应中使用。
5.16.5 [2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基-甲基]-甲 基-氨基甲酸叔丁酯
在室温下将三乙胺(4.60g，45.4mmol)加入到甲烷磺酸2-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-6-二乙基氨基甲酰基-苯甲酯(9.70g，22.7mmol)和α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐(3.40g，20.4mmol)在乙腈(80mL)中的搅拌悬浮液中。混合物在室温下搅拌过夜。加入冰醋酸(13.6g，227mmol)，混合物在82℃油浴加热4小时。冷却混合物，并在真空中浓缩。残余物在EtOAc(200mL)中溶解，并用水(50mL)、饱和NaHCO3(50mL)、水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)。深色的干燥溶液用脱色碳处理，并再次过滤。在真空中去除溶剂，残余物用醚(30mL)制浆，以得到4.5g(57％)产物，为白色固体：1H NMR(DMSO-d6)δ 11.03(s，1H)，7.65(d，J＝7.4Hz，1H)，7.53(t，J＝7.3Hz，1H)，7.43(d，J＝7.4Hz，1H)，5.19-5.12(dd，J＝4.6和13.0Hz，1H)，4.55-4.25(m，4H)，3.00-2.86(m，1H)，2.78(s，3H)，2.62-2.58(m，1H)，2.35-2.30(m，1H)，2.05-2.01(m，1H)，1.40(s，9H)；13C NMR(DMSO-d6)δ 172.81，170.98，167.96，154.91，140.03，133.48，131.92，130.11，128.43，121.89，79.07，51.52，48.20，46.13，34.09，31.14，27.97，22.66。
5.17 3-(4-甲基氨甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮盐酸盐
Figure A200780042431D00812
将2N HCl在醚中的溶液(20mL，40mmol)加入到[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(4.5g，11.6mmol)在二氯甲烷(90mL)中的搅拌溶液中。混合物在室温下搅拌2天。反应悬浮液被过滤，用二氯甲烷洗涤，并干燥，以得到3.7g(98％)产物，为白色固体：1H NMR(DMSO-d6)δ 11.06(s，1H)，9.47-9.37(b，2H)，7.85(d，J＝7.5Hz，1H)，7.77(d，J＝7.5Hz，1H)，7.61(t，J＝7.6Hz，1H)，5.22-5.15(dd，J＝4.9和13.0Hz，1H)，4.74(d，J＝17.5Hz，1H)，4.53(d，J＝17.5Hz，1H)，4.17(s，2H)，3.02-2.88(m，1H)，2.67-2.59(m，1H)，2.59(s，3H)，2.42-2.28(m，1H)，2.04-2.00(m，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ 172.86，170.93，167.68，142.22，133.47，132.05，128.54，127.57，123.74，51.50，47.36，46.29，32.44，31.13，22.77。
5.18 3-(3，4-二甲基苯基)-1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异 吲哚-4-基甲基]-1-甲基-脲
Figure A200780042431D00821
将三乙胺(0.30g，2.6mmol)加入到3-(4-甲基氨甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.6g，1.9mmol)和3，4-二甲基苯基异氰酸酯(0.30g，2.2mmol)在THF(30mL)中的搅拌悬浮液中。混合物在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩反应混合物，残余物溶解在二氯甲烷(80mL)中，用1N HCl(30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)。在真空中去除溶剂，通过色谱(SiO2，CH2Cl2:CH3OH 95:5)纯化残余物，以得到0.6g(76％)产物，为白色固体：mp 228-230℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 11.01(s，1H)，8.29(s，1H)，7.63(d，J＝7.4Hz，1H)，7.53(t，J＝7.5Hz，1H)，7.45(d，J＝7.4Hz，1H)，7.23-7.15(m，2H)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H)，5.17-5.10(dd，J＝5.0和13.2Hz，1H)，4.63(s，2H)，4.42(d，J＝17.4Hz，1H)，4.36(d，J＝17.2Hz，1H)，2.95(s，3H)，2.92-2.87(m，1H)，2.62-2.55(m，1H)，2.34-2.27(m，1H)，2.15(s，3H)，2.13(s，3H)，2.13-2.01(m，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ 172.77，170.94，167.99，155.68，140.10，137.96，135.67，133.91，131.90，129.91，129.51，129.15，128.38，121.67，121.48，117.65，51.55，48.38，46.25，34.63，31.14，22.54；C24H26N4O4的分析计算值：C，66.34；H，6.03；N，12.89。观测值：C，66.11；H，6.17，N，12.66。
5.19 3-(3-氯-4-甲基-苯基)-1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H- 异吲哚-4-基甲基]-1-甲基-脲
Figure A200780042431D00831
将三乙胺(0.3g，2.6mmol)加入到3-(4-甲基氨甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.60g，1.9mmol)和3-氯-4-甲基苯基异氰酸酯(0.40g，2.2mmol)在THF(30mL)中的搅拌悬浮液中。混合物在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩反应混合物，残余物用1N HCl(30mL)搅拌。收集得到的悬浮液，收集的固体用丙酮(15mL)制浆，以得到0.6g(75％)产物，为白色固体：mp 248-250℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 11.01(s，1H)，8.55(s，1H)，7.67-7.64(m，2H)，7.53(t，J＝7.8Hz，1H)，7.45(d，J＝7.3Hz，1H)，7.36-7.31(dd，J＝2.0和8.3Hz，1H)，7.21(d，J＝8.3Hz，1H)，5.18-5.10(dd，J＝4.8和13.2Hz，1H)，4.64(s，2H)，4.44(d，J＝17.5Hz，1H)，4.37(d，J＝17.4Hz，1H)，2.97(s，3H)，2.97-2.85(m，1H)，2.63-2.56(m，1H)，2.37-2.30(m，1H)，2.24(s，3H)，2.08-1.99(m，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ 172.79，170.97，167.99，155.40，140.13，139.63，133.68，132.61，131.92，130.69，129.88，128.44，128.21，121.74，119.71，118.41，51.59，48.36，46.27，34.69，31.17，22.56，18.75；C23H23ClN4O4的分析计算值：C，60.73；H，5.10；Cl，7.79；N，12.32。观测值：C，60.75，H，5.14，Cl，7.79，N，12.22。
5.20 3-(3，4-二氯-苯基)-1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异 吲哚-4-基甲基]-1-甲基-脲
Figure A200780042431D00841
将三乙胺(0.30g，2.6mmol)加入到3-(4-甲基氨甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.60g，1.9mmol)和3，4-二氯苯基异氰酸酯(0.40g，2.2mmol)在THF(30mL)中的搅拌悬浮液中。混合物在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩反应混合物，残余物溶解在二氯甲烷(70mL)中，用1N HCl(30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)。在真空中去除溶剂，残余物用丙酮(20mL)制浆，以得到0.6g(70％)产物，为白色固体：mp 275-277℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 11.01(s，1H)，8.75(s，1H)，7.86(s，1H)，7.64(d，J＝7.3Hz，1H)，7.56-7.42(m，4H)，5.18-5.10(dd，J＝5.0和13.1Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.52(d，J＝17.4Hz，1H)，4.38(d，J＝17.3Hz，1H)，2.99(s，3H)，2.92-2.87(m，1H)，2.64-2.57(m，1H)，2.39-2.33(m，1H)，2.08-1.99(m，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ 172.78，170.96，167.96，155.18，140.73，140.13，133.48，131.92，130.50，130.10，129.83，128.45，123.10，121.77，120.70，119.57，51.60，48.34，46.25，34.73，31.15，22.54；C22H20Cl2N4O4的分析计算值：C，55.59；H，4.24；Cl，14.92；N，11.79。观测值：C，55.23，H，4.34，Cl，15.01；N，11.48。
5.21 1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲 基]-3-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-脲
Figure A200780042431D00851
将三乙胺(0.30g，2.6mmol)加入到3-(4-甲基氨甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.60g，1.9mmol)和3-甲氧基苯基异氰酸酯(0.30g，2.2mmol)在THF(30mL)中的搅拌悬浮液中。混合物在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩反应混合物，残余物用1N HCl(30mL)搅拌。收集固体，用试剂醇(20mL)制浆，以得到0.6g(73％)产物，为白色固体：mp 296-298℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 11.01(s，1H)，8.44(s，1H)，7.64(d，J＝7.3Hz，1H)，7.53(t，J＝7.4Hz，1H)，7.46(d，J＝7.3Hz，1H)，7.16-7.05(m，3H)，6.54(d，J＝7.6Hz，1H)，5.17-5.10(dd，J＝4.9和13.1Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.44(d，J＝17.4Hz，1H)，4.37(d，J＝17.3Hz，1H)，3.70(s，3H)，2.97(s，3H)，2.97-2.85(m，1H)，2.62-2.52(m，1H)，2.35-2.30(m，1H)，2.04-1.99(m，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ 172.82，170.99，168.02，159.35，155.52，141.64，140.15，133.81，131.93，129.92，128.98，128.44，121.74，112.12，107.35，105.54，54.88，51.60，48.39，46.29，34.73，31.17，22.56；C23H24N4O5+0.6H2O的分析计算值：C，61.76；H，5.68；N，12.53。观测值：C，61.51；H，5.54；N，12.39。
5.22 1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基]-1-甲 基-3-对甲苯基-脲
Figure A200780042431D00852
将三乙胺(0.30g，2.6mmol)加入到3-(4-甲基氨甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.60g，1.9mmol)和异氰酸对甲苯酯(0.30g，2.2mmol)在THF(30mL)中的搅拌悬浮液中。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在真空中浓缩，残余物在二氯甲烷(70mL)中溶解，用1N HCl(30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)。在真空中去除溶剂，通过快速色谱(SiO2，CH2Cl2:CH3OH 97:3)纯化残余物，以得到0.5g(65％)产物，为白色固体：mp 238-240℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 11.02(s，1H)，8.37(s，1H)，7.63(d，J＝7.3Hz，1H)，7.53(t，J＝7.5Hz，1H)，7.45(d，J＝7.2Hz，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05(d，J＝8.3Hz，2H)，5.17-5.10(dd，J＝5.1和13.2Hz，1H)，4.64(s，2H)，4.43(d，J＝17.4Hz，1H)，4.37(d，J＝17.3Hz，1H)，2.96-2.84(m，1H)，2.92(s，3H)，2.62-2.55(m，1H)，2.34-2.28(m，1H)，2.22(s，3H)，2.03-1.98(m，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ 172.81，170.97，168.00，155.71，140.14，137.76，133.90，131.91，130.74，129.92，128.67，128.40，121.69，120.20，51.57，48.38，46.27，34.66，31.15，22.54，20.31；C23H24N4O4+0.2H2O的分析计算值：C，65.14；H，5.80；N，13.21。观测值：C，65.27；H，5.68；N，13.27。
5.23 1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲 基]-1，3，3-三甲基-脲
Figure A200780042431D00861
将3-(4-甲基氨甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.60g，1.9mmol)、二甲基氨基甲酰氯(0.40g，3.7mmol)和二异丙基乙胺(0.80g，6.1mmol)在DMF(15mL)中的搅拌混合物在40℃油浴加热3小时。在真空中浓缩反应混合物，残余物溶解在二氯甲烷(70mL)中，用1N HCl(30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)。在真空中去除溶剂，通过快速色谱(SiO2，CH2Cl2:CH3OH 97:3)纯化残余物，得到0.4g(65％)产物，为白色固体：mp 212-214℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 11.00(s，1H)，7.63-7.50(m，3H)，5.17-5.10(dd，J＝5.0和12.5Hz，1H)，4.42(d，J＝17.5Hz，1H)，4.37(s，2H)，4.34(d，J＝17.5Hz，1H)，2.97-2.85(m，1H)，2.75(s，6H)，2.71(s，3H)，2.64-2.58(m，1H)，2.42-2.37(m，1H)，2.04-1.99(m，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ172.85，170.99，168.03，164.25，140.39，133.73，131.79，130.33，128.31，121.66，51.55，50.24，46.09，38.22，36.93，31.18，22.52；C18H22N4O4的分析计算值：C，60.32；H，6.19；N，15.63。观测值：C，60.27；H，6.23；N，15.49。
5.24 3-(4-氯-苯基)-1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚 -4-基甲基]-1-甲基-脲
Figure A200780042431D00871
将三乙胺(0.30g，2.6mmol)加入到3-(4-甲基氨甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.60g，1.9mmol)和4-氯苯基异氰酸酯(0.30g，2.2mmol)在THF(30mL)中的搅拌悬浮液中。混合物在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩反应混合物，固体残余物用1N HCl(30mL)搅拌。收集固体，用丙酮(20mL)制浆，以得到0.5g(65％)产物，为白色固体：mp 255-257℃；1H NMR(DMSO-d6)6 11.02(s，1H)，8.59(s，1H)，7.64(d，J＝7.3Hz，1H)，7.56-7.43(m，4H)，7.30(d，J＝8.7Hz，2H)，5.18-5.10(dd，J＝4.8和13.1Hz，1H)，4.71(s，2H)，4.45(d，J＝17.3Hz，1H)，4.38(d，J＝17.3Hz，1H)，2.98(s，3H)，2.94-2.85(m，1H)，2.63-2.57(m，1H)，2.42-2.27(m，1H)，2.04-1.99(m，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ 172.85，171.01，168.10，155.47，140.16，139.43，133.70，131.92，129.87，128.45，128.13，125.51，121.75，121.41，51.60，48.35，46.27，34.75，31.17，22.57；C22H21ClN4O4的分析计算值：C，59.93；H，4.80；Cl，8.04；N，12.71。观测值：C，59.64；H，4.67；Cl，7.81；N，12.47。
5.25 3-叔丁基-1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基 甲基]-1-甲基-脲
Figure A200780042431D00881
将三乙胺(0.30g，2.4mmol)加入到3-(4-甲基氨甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.60g，1.9mmol)和异氰酸叔丁酯(0.20g，2.2mmol)在THF(30mL)中的搅拌悬浮液中。混合物在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩反应混合物，残余物溶解在二氯甲烷(80mL)中，用1N HCl(30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)。在真空中去除溶剂，通过快速色谱(SiO2，CH2Cl2:CH3OH 97:3)纯化残余物，以得到0.5g(74％)产物，为白色固体：mp 216-218℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 11.02(s，1H)，7.62(d，J＝7.4Hz，1H)，7.50(t，J＝7.4Hz，1H)，7.40(d，J＝7.4Hz，1H)，5.60(s，1H)，5.18-5.11(dd，J＝5.0和13.2Hz，1H)，4.52(s，2H)，4.37(d，J＝17.5Hz，1H)，4.29(d，J＝17.4Hz，1H)，2.99-2.86(m，1H)，2.76(s，3H)，2.65-2.58(m，1H)，2.34-2.27(m，1H)，2.05-2.01(m，1H)，1.27(s，9H)；13C NMR(DMSO-d6)δ 172.83，170.98，168.03，157.13，140.04，134.53，131.90，130.26，128.27，121.61，51.47，50.07，48.09，45.18，34.19，31.14，29.15，22.70；C20H26N4O4的分析计算值：C，62.16；H，6.78；N，14.50。观测值：C，62.22；H，6.77；N，14.46。
5.26 1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基]-3-乙 基-1-甲基-脲
Figure A200780042431D00891
将三乙胺(0.30g，2.4mmol)加入到3-(4-甲基氨甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.60g，1.9mmol)和异氰酸乙酯(0.20g，2.2mmol)在THF(30mL)中的搅拌悬浮液中。混合物在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩反应混合物，残余物溶解在二氯甲烷(80mL)中，用1N HCl(30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)。在真空中去除溶剂，通过色谱(SiO2，CH2Cl2:CH3OH 97:3)纯化残余物，以得到0.3g(37％)产物，为白色固体：mp 183-185℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 11.02(s，1H)，7.61(d，J＝7.4Hz，1H)，7.50(t，J＝7.4Hz，1H)，7.37(d，J＝7.4Hz，1H)，6.45(t，J＝5.4Hz，1H)，5.18-5.10(dd，J＝5.1和13.2Hz，1H)，4.52(s，2H)，4.39(d，J＝17.3Hz，1H)，4.31(d，J＝17.4Hz，1H)，3.07(q，J＝6.8Hz，2H)，2.93-2.88(m，1H)，2.85(s，3H)，2.64-2.57(m，1H)，2.39-2.32(m，1H)，2.04-1.99(m，1H)，1.01(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ 172.87，171.02，168.06，157.78，140.05，134.37，131.86，129.87，128.32，121.56，51.55，48.10，46.20，35.01，34.07，31.18，22.63，15.77；C18H22N4O4+0.2H2O的分析计算值：C，59.72；H，6.24；N，15.48。观测值：C，59.54；H，6.11；N，15.33。
5.27 1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基]-1-甲 基-3-苯基-脲
Figure A200780042431D00901
将三乙胺(0.30g，2.4mmol)加入到3-(4-甲基氨甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.60g，1.9mmol)和异氰酸苯酯(0.30g，2.2mmol)在THF(30mL)中的搅拌悬浮液中。混合物在室温下搅拌过夜。然后在真空中浓缩反应混合物，残余物溶解在二氯甲烷(80mL)中，用1N HCl(30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)。在真空中去除溶剂，通过色谱(SiO2，CH2Cl2:CH3OH 97:3)纯化残余物，以得到0.4g(45％)产物，为白色固体：mp 186-188℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 11.01(s，1H)，8.45(s，1H)，7.64(d，J＝7.3Hz，1H)，7.56-7.45(m，4H)，7.23(t，J＝7.7Hz，2H)，6.94(t，J＝7.3Hz，1H)，5.17-5.10(dd，J＝4.9和13.1Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.44(d，J＝17.4Hz，1H)，4.38(d，J＝17.3Hz，1H)，2.98(s，3H)，2.92-2.84(m，1H)，2.62-2.56(m，1H)，2.41-2.26(m，1H)，2.08-1.99(m，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ 172.84，171.00，168.02，155.65，140.37，140.15，133.85，131.92，129.90，128.44，128.27，121.92，121.72，120.02，51.59，48.38，46.29，34.73，31.17，22.56；C22H22N4O4+0.6H2O的分析计算值：C，63.33，H，5.60，N，13.43。观测值：C，63.09，H，5.18，N，13.16。
5.28 N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲 基]-N-甲基-丙酰胺
将三乙胺(0.5g，4.8mmol)加入到2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-4-甲基氨甲基-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.7g，1.9mmol)和丙酰氯(0.3g，2.7mmol)在THF(30mL)中的搅拌悬浮液中。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用甲醇(1mL)淬灭，并浓缩。残余物溶解在二氯甲烷(70mL)中，用1N HCN(30mL)、H2O(30mL)和盐水(30mL)洗涤，并干燥(MgSO4)。去除溶剂，并通过色谱(SiO2，EtOAc:CH2Cl2 40:60)纯化残余物，以得到0.3g(36％)产物：mp 206-208℃，1HNMR(DMSO-d6)δ 11.14(s，1H)，7.89-7.81(m，2H)，7.53(m，1H)，5.19-5.12(dd，J＝4.9和12.4Hz，1H)，4.95(s，2H)，3.03(s，3H)，2.87(m，1H)，2.63-2.29(m，4H)，2.08-1.99(m，1H)，1.09-0.97(m，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ 173.44，172.66，169.72，167.50，166.84，138.08，134.80，132.52，131.67，127.49，121.79，48.79，46.13，35.38，30.84，25.52，21.88，9.06；C18H19N3O5的分析计算值：C，60.50，H，5.36，N，11.76。观测值：C，60.37，H，5.52，N，11.41。
5.29 1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基]-1-甲 基-3-间甲苯基-脲
Figure A200780042431D00911
向3-(4-甲基氨甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.60g，1.86mmol)和异氰酸间甲苯酯(0.29mL，2.23mmol)在无水CH2Cl2(80mL)中的悬浮液中，加入二异丙基乙胺(0.45mLg，2.60mmol)。混合物在室温下搅拌过夜，获得悬浮液。反应混合物被过滤，固体用CH2Cl2冲洗，并用丙酮制浆，以得到1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基]-1-甲基-3-间甲苯基-脲，为固体(0.41g，52％)：mp 208-210℃；HPLC：WatersSymmetry C-18，3.9×150mm，5micro，1mL/分钟，240nm，40/60(CH3CN/H2O):tR＝2.57(99％)；1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.99-2.08(m，1H)，2.24(s，3H)，2.28-2.35(m，1H)，2.55-2.62(m，1H)，2.85-2.92(m，1H)，2.96(s，2H)，4.36(d，J＝17.3Hz，1H)，4.43(d，J＝17.3Hz，1H)，4.64(s，2H)，5.10-5.17(dd，J＝5.1，13.2Hz，1H)，6.78(d，J＝7.4Hz，1H)，7.10(t，J＝7.6Hz，1H)，7.29-7.25(m，2H)，7.45(d，J＝7.2Hz，1H)，7.53(t，J＝7.4Hz，1H)，7.63(d，J＝7.3Hz，1H)，8.38(s，1H)，11.02(s，1H)。13C NMR(DMSO-d6)δ：21.17，22.56，31.17，34.71，46.25，48.38，51.56，117.15，120.57，121.71，122.63，128.12，128.43，129.87，131.92，133.87，137.31，140.13，140.27，155.62，168.01，171.01，172.84。C23H24N4O4+0.1H2O的分析计算值：C，65.42；H，5.78；N，13.27。观测值：C，65.25；H，5.50；N，13.14。
5.30 1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基]-1-甲 基-3-丙基-脲
Figure A200780042431D00921
向2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-4-甲基氨甲基-异吲哚-1，3-二酮(0.60g，1.86mmol)和异氰酸丙酯(0.21mL，2.23mmol)在无水CH2Cl2(80mL)中的悬浮液中，加入二异丙基乙胺(0.45mL g，2.60mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。混合物用MeOH淬灭，并用H2O(40mL)萃取，然后用1N HCl(40mL)萃取。有机层用盐水(40mL)洗涤，并用旋转蒸发器(rota-vap)浓缩。得到的油用硅胶柱纯化，以得到1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基]-1-甲基-3-丙基-脲(0.33g，48％)：mp 220-222℃；HPLC：Waters SymmetryC-18，3.9×150mm，5micro，1mL/分钟，240nm，30/70(CH3CN/H2O):tR＝2.01(99％)；1H NMR(DMSO-d6)：δ 0.81(t，J＝7.3Hz，3H)，1.34-1.48(m，2H)，2.00-2.04(m，1H)，2.30-2.37(m，1H)，2.58-2.64(m，3H)，2.78(s，3H)，2.86-3.04(m，3H)，4.30(d，J＝17.3Hz，1H)，4.38(d，J＝17.5Hz，1H)，4.52(s，2H)，5.11-5.18(dd，J＝4.9，13.1Hz，1H)，6.45(t，J＝5.3Hz，1H)，7.37(d，J＝7.4Hz，1H)，7.50(t，J＝7.5Hz，1H)，7.61(d，J＝7.4Hz，1H)，11.02(s，1H)。13C NMR(DMSO-d6)δ：11.31，22.63，23.19，31.16，34.05，42.01，46.14，48.15，51.49，121.55，128.30，129.88，131.86，134.37，140.02，157.81，168.03，171.00，172.85。C19H24N4O4的分析计算值：C，61.28；H，6.50；N，15.04。观测值：C，60.94；H，6.62；N，14.89。
5.31 3-环己基-1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基 甲基]-1-甲基-脲
Figure A200780042431D00931
向3-(4-甲基氨甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.60g，1.86mmol)和异氰酸环己酯(0.28mL，2.23mmol)在无水CH2Cl2(80mL)中的悬浮液中，加入二异丙基乙胺(0.45mL g，2.60mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。混合物用MeOH淬灭，并用H2O(40mL)萃取，然后用1N HCl(40mL)萃取。有机层用盐水(40mL)洗涤，并用旋转蒸发器浓缩。得到的油用硅胶柱纯化，以得到3-环己基-1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基]-1-甲基-脲(0.54g，71％)：mp 219-221℃；HPLC：Waters SymmetryC-18，3.9×150mm，5micro，1mL/分钟，240nm，30/70(CH3CN/H2O):tR＝4.61(99％)；1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.02-1.30(m，5H)，1.54-1.76(m，5H)，2.00-2.05(m，1H)，2.29-2.36(m，1H)，2.58-2.64(m，1H)，2.76(s，3H)，2.87-3.01(m，1H)，3.36-3.42(m，1H)，4.28(d，J＝17.3Hz，1H)，4.36(d，J＝17.5Hz，1H)，4.53(s，2H)，5.12-5.19(dd，J＝4.9，13.1Hz，1H)，6.07(d，J＝7.7Hz，1H)，7.38(d，J＝7.4Hz，1H)，7.50(t，J＝7.4Hz，1H)，7.61(d，J＝7.4Hz，1H)，11.03(s，1H)。13C NMR(DMSO-d6)δ：22.69，25.10，25.35，31.14，33.22，34.00，46.12，48.21，49.34，51.45，121.59，128.30，130.08，131.87，134.41，139.99，157.09，168.02，170.99，172.84。C22H28N4O4+0.1H2O的分析计算值：C，63.78；H，6.86；N，13.52。观测值：C，63.41；H，6.93；N，13.33。
5.32 3-(3-氯-苯基)-1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚 -4-基甲基]-1-甲基-脲
Figure A200780042431D00941
向3-(4-甲基氨甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.60g，1.86mmol)和3-氯-苯基-异氰酸酯(0.27mL，2.23mmol)在无水CH2Cl2(80mL)中的悬浮液中，加入二异丙基乙胺(0.45mL g，2.60mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。混合物用MeOH淬灭，并过滤。得到的固体用CH2Cl2(5mL)冲洗，以得到3-(3-氯-苯基)-1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基]-1-甲基-脲(0.68g，82％)：mp 193-195℃；HPLC：Waters SymmetryC-18，3.9×150mm，5micro，1mL/分钟，240nm，40/60(CH3CN/H2O):tR＝3.29(99％)；1H NMR(DMSO-d6)：δ 2.00-2.04(m，1H)，2.32-2.38(m，1H)，2.56-2.63(m，1H)，2.85-2.92(m，1H)，2.98(s，3H)，4.38(d，J＝17.3Hz，1H)，4.45(d，J＝17.3Hz，1H)，4.65(s，2H)，5.10-5.18(dd，J＝4.5，13.2Hz，1H)，7.00(d，J＝7.8Hz，1H)，7.26(t，J＝8.0Hz，1H)，7.46-7.41(m，2H)，7.53(t，J＝7.5Hz，1H)，7.64-7.67(m，2H)，8.65(s，1H)，11.13(s，1H)。13C NMR(DMSO-d6)δ：22.57，31.19，34.76，46.27，48.37，51.60，118.00，119.08，121.42，121.77，128.48，129.85，129.92，131.93，132.69，133.62，140.15，142.04，155.34，168.00，171.01，172.84。C22H21ClN4O4的分析计算值：C，59.93；H，4.80；N，12.71，Cl，8.04。观测值：C，59.30；H，4.66；N，12.33，Cl，8.36。
5.33 1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲 基]-3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-脲
Figure A200780042431D00951
向3-(4-甲基氨甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.60g，1.86mmol)和4-甲氧基-苯基-异氰酸酯(0.29mL，2.23mmol)在无水CH2Cl2(80mL)中的悬浮液中，加入二异丙基乙胺(0.45mL g，2.60mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。混合物用MeOH淬灭，并过滤。得到的固体用CH2Cl2(5mL)冲洗，以得到1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基]-3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-脲(0.38g，46％)：mp 245-247℃；HPLC：Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5micro，1mL/分钟，240nm，40/60(CH3CN/H2O):tR＝1.91(98％)；1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.99-2.04(m，1H)，2.30-2.37(m，1H)，2.56-2.63(m，1H)，2.85-2.87(m，1H)，2.95(s，3H)，3.70(s，3H)，4.37(d，J＝17.3Hz，1H)，4.44(d，J＝17.4Hz，1H)，4.63(s，2H)，5.11-5.18(dd，J＝4.9，13.1Hz，1H)，6.84(d，J＝8.9Hz，2H)，7.32(d，J＝8.9Hz，2H)，7.45(d，J＝7.4Hz，1H)，7.53(t，J＝7.4Hz，1H)，7.64(d，J＝7.3Hz，1H)，8.31(s，1H)，11.02(s，1H)。13C NMR(DMSO-d6)δ：22.58，31.17，34.64，46.26，48.36，51.57，55.10，113.46，121.69，122.01，128.41，129.91，131.91，133.29，133.98，140.13，154.64，155.91，168.02，171.02，172.85。C23H24N4O5+0.1H2O的分析计算值：C，63.03；H，5.57；N，12.78。观测值：C，62.96；H，5.48；N，12.49。
5.34 1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基]-1-甲 基-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲
Figure A200780042431D00961
向3-(4-甲基氨甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.60g，1.86mmol)和α，α，α-三氟-间甲苯基-异氰酸酯(0.29mL，2.23mmol)在无水CH2Cl2(80mL)中的悬浮液中，加入二异丙基乙胺(0.45mL g，2.60mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。混合物用MeOH淬灭，并过滤。得到的固体用CH2Cl2(5mL)冲洗，以得到1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基]-1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(0.58g，66％)：mp 198-200℃；HPLC：Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5micro，1mL/分钟，240nm，40/60(CH3CN/H2O):tR＝1.91(98％)；1H NMR(DMSO-d6)：δ 2.00-2.05(m，1H)，2.28-2.39(m，1H)，2.56-2.63(m，1H)，2.85-2.93(m，1H)，3.01(s，3H)，4.32-4.53(dd，J＝8，20Hz，2H)，4.67(s，2H)，5.11-5.18(dd，J＝5.9，15.8Hz，1H)，7.30(d，J＝7.5Hz，1H)，7.44-7.57(m，3H)，7.65(d，J＝7.5Hz，1H)，7.77(d，J＝7.5Hz，1H)，7.94(s，1H)，8.81(s，1H)，11.02(s，1H)。13C NMR(DMSO-d6)δ：22.56，31.17，34.76，46.25，48.36，51.60，115.71，118.50，121.78，123.15，126.42，128.49，128.83，129.44，129.81，131.94，133.59，140.14，141.33，155.41，168.00，171.01，172.82。C23H21F3N4O4的分析计算值：C，58.23；H，4.46；N，11.81；F，12.01。观测值：C，58.06；H，4.30；N，12.09；F，11.59。
5.35 3-(3-氯-苯基)-1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲 哚-4-基甲基]-1-甲基-脲
Figure A200780042431D00971
向2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-4-甲基氨甲基-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.65g，1.93mmol)和3-氯-异氰酸酯(0.28mL，2.31mmol)在无水CH2Cl2(80mL)中的悬浮液中，加入二异丙基乙胺(0.47mL g，2.60mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水(40mL)和1N HCI(40mL)。混合物被萃取，有机层用盐水(40mL)洗涤，并用旋转蒸发器浓缩。得到的油用硅胶柱纯化，以得到3-(3-氯-苯基)-1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基]-1-甲基-脲，为固体(0.55g，62％)：mp 193-195℃；HPLC：WatersSymmetry C-18，3.9×150mm，5micro，1mL/分钟，240nm，40/60(CH3CN/H2O)：tR＝6.23(99％)；1H NMR(DMSO-d6)：δ 2.05-2.09(m，1H)，2.58-2.64(m，1H)，2.84-2.91(m，1H)，3.05(s，3H)，5.01(s，2H)，5.14-5.21(dd，J＝5.2，12.5Hz，1H)，7.00(d，J＝7.9Hz，1H)，7.26(t，J＝8.0Hz，1H)，7.43(d，J＝8.2Hz，1H)，7.62(d，J＝6.9Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.90-7.81(m，2H)，8.70(s，1H)，11.15(s，1H)。13C NMR(DMSO-d6)δ：21.99，30.94，35.19，47.54，48.87，117.99，119.08，121.46，121.95，127.60，129.89，131.83，132.42，132.67，135.05，138.50，141.99，155.45，166.97，167.59，169.84，172.78。C22H19ClN4O5的分析计算值：C，58.09；H，4.21；N，12.32。观测值：C，58.01；H，4.40；N，12.00。
5.36 3-叔丁基-1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-4- 基甲基]-1-甲基-脲
Figure A200780042431D00981
向2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-4-甲基氨甲基-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.65g，1.93mmol)和叔丁基-异氰酸酯(0.26mL，2.31mmol)在无水CH2Cl2(80mL)中的悬浮液中，加入二异丙基乙胺(0.47mL g，2.60mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水(40mL)和1N HCl(40mL)。混合物用MeOH淬灭，并用H2O(40mL)萃取，然后用1N HCl(40mL)萃取。有机层用盐水(40mL)洗涤，并用旋转蒸发器浓缩。得到的油用硅胶柱纯化，以得到3-叔丁基-1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基]-1-甲基-脲(0.59g，76％)：mp 188-190℃；HPLC：Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5micro，1mL/分钟，240nm，40/60(CH3CN/H2O):tR＝3.14(96％)；1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.28(s，9H)，2.08(m，1H)，2.64-2.50(m，2H)，2.85(s，3H)，2.87-2.95(m，1H)，4.87(s，2H)，5.14-5.18(dd，J＝5.3，12.6Hz，1H)，5.71(s，1H)，7.50-7.52(m，1H)，7.79-7.88(m，2H)，11.13(s，1H)。13C NMR(DMSO-d6)δ：21.95，29.13，30.90，34.81，47.02，48.82，50.07，121.70，127.45，131.73，132.49，134.78，139.63，157.40，166.95，167.61，169.80，172.73。C20H24N4O5的分析计算值：C，59.99；H，6.04；N，13.99。观测值：C，59.87；H，6.01；N，13.83。
5.37 3-(3，5-二氯-苯基)-1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异 吲哚-4-基甲基]-1-甲基-脲
向3-(4-甲基氨甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.60g，1.86mmol)和3，5-二氯苯基-异氰酸酯(0.42g，2.23mmol)在无水CH2Cl2(80mL)中的悬浮液中，加入二异丙基乙胺(0.45mL g，2.60mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。混合物用MeOH淬灭，并过滤。得到的固体用CH2Cl2(5mL)冲洗，以得到3-(3，5-二氯-苯基)-1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基]-1-甲基-脲(0.76g，86％)：mp 285-287℃；HPLC：Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5micro，1mL/分钟，240nm，40/60(CH3CN/H2O):tR＝6.97(99％)；1H NMR(DMSO-d6)：δ 2.00-2.05(m，1H)，2.33-2.40(m，1H)，2.57-2.64(m，1H)，2.85-2.94(m，1H)，2.98(s，3H)，4.37(d，J＝17.3Hz，1H)，4.45(d，J＝7.4Hz，1H)，4.65(s，2H)，5.10-5.18(dd，J＝4.9，13.1Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.45(d，J＝8.9Hz，2H)，7.53(t，J＝7.5Hz，1H)，7.63-7.67(m，3H)，8.80(s，1H)，11.01(s，1H)。13C NMR(DMSO-d6)δ：22.57，31.19，34.78，46.26，48.37，51.61，117.44，120.77，121.82，128.51，129.81，131.95，133.40，133.65，140.15，143.05，155.03，167.98，171.00，172.83。C22H20Cl2N4O4+0.2CH2Cl2的分析计算值：C，54.16；H，4.18；N，11.38，Cl，17.28。观测值：C，54.34；H，3.95；N，11.29，Cl，17.13。
5.38 1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲 基]-3-(3-氟-苯基)-1-甲基-脲
二异丙基乙胺(0.3g，2.6mmol)被加入到3-(4-甲基氨甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.6g，1.9mmol)和3-氟苯基异氰酸酯(0.3g，2.2mmol)在无水二氯甲烷(80mL)中的搅拌悬浮液中。得到的混合物在室温下搅拌过夜。收集固体，以得到0.7g(84％)产物：mp 218-220℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 11.01(s，1H)，8.66(s，1H)，7.67(d，J＝6.0Hz，1H)，7.56-7.22(m，5H)，6.79-6.72(m，1H)，5.17-5.11(dd，J＝6.0和12.0Hz，1H)，4.66(s，2H)，4.46(d，J＝15Hz，1H)，4.38(d，J＝18Hz，1H)，2.99(s，3H)，2.97-2.86(m，1H)，2.63-2.57(m，1H)，2.38-2.33(m，1H)，2.09-2.02(m，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ 172.80，170.97，167.97，163.68(160.50)，155.33，142.44(142.30)，140.14，133.61，131.90，129.79，129.66，128.44，121.73，115.23，108.21(107.93)，106.38(106.03)，51.58，48.32，46.25，34.75，31.15，22.53；C22H21FN4O4的分析计算值：C，62.26；H，4.99；N，13.20；F，4.48。观测值：C，62.09；H，4.92；N，13.05；F，4.41。
5.39 3-(3，5-二氟-苯基)-1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异 吲哚-4-基甲基]-1-甲基-脲
将二异丙基乙胺(0.3g，2.6mmol)加入到3-(4-甲基氨甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.6g，1.9mmol)和3，5-二氟苯基异氰酸酯(0.4g，2.2mmol)在无水二氯甲烷(80mL)中的搅拌悬浮液中。得到的混合物在室温下搅拌过夜。收集固体，以得到0.6g(76％)产物：mp 228-230℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 11.01(s，1H)，8.84(s，1H)，7.64(d，J＝7.3Hz，1H)，7.53(t，J＝7.5Hz，1H)，7.45(d，J＝7.4Hz，1H)，7.31(d，J＝8.8Hz，2H)，6.75(t，J＝9.3Hz，1H)，5.17-5.10(dd，J＝4.9和13.1Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.45(d，J＝17.4Hz，1H)，4.38(d，J＝17.3Hz，1H)，2.99(s，3H)，2.92-2.85(m，1H)，2.63-2.57(m，1H)，2.45-2.30(m，1H)，2.04-2.00(m，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ 172.84，171.01，167.99，164.35(164.10)，160.51(160.26)，155.07，143.32(143.55，143.09)，140.17，133.43，131.94，129.80，128.50，121.81，102.17(102.00)，101.88(101.71)，96.61(97.03，96.19)，51.62，48.33，46.27，34.80，31.18，22.55；C22H20F2N4O4的分析计算值：C，59.73；H，4.56；N，12.66；F，8.59。观测值：C，59.59；H，4.71；N，12.46；F，8.61。
5.40 3-(3，4-二甲基-苯基)-1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H- 异吲哚-4-基甲基]-1-甲基-脲
向2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-4-甲基氨甲基-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.65g，1.93mmol)和3，4-二甲基苯基异氰酸酯(0.32mL，2.31mmol)在无水CH2Cl2(80mL)中的悬浮液中，加入二异丙基乙胺(0.47mL g，2.60mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用MeOH(1mL)淬灭。悬浮液被过滤，得到的固体滤饼用CH2Cl2(5mL)冲洗。固体用醚(15mL)重新制浆，以得到3-(3，4-二甲基-苯基)-1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基]-1-甲基-脲，为固体(0.51g，59％)：mp 202-204℃；HPLC：Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5micro，1mL/分钟，240nm，40/60(CH3CN/H2O):tR＝6.23(99％)；1H NMR(DMSO-d6)：δ 2.14(s，3H)，2.16(s，3H)，2.54-2.64(m，2H)，2.85-2.97(m，1H)，3.03(s，3H)，5.00(s，2H)，5.14-5.20(dd，J＝5.3，12.6Hz，1H)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H)，7.19(d，J＝8.1Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.61(d，J＝7.2Hz，1H)，7.89-7.81(m，2H)，8.34(s，1H)，11.15(s，1H)。13C NMR(DMSO-d6)δ：18.62，15.54，21.97，30.91，35.10，47.46，48.85，117.61，121.43，121.83，127.54，129.12，129.51，131.78，132.42，134.95，135.63，137.93，138.97，155.79，166.96，167.58，169.80，172.74。C24H24N4O5的分析计算值：C，64.28；H，5.39；N，12.49。观测值：C，63.99；H，5.26；N，12.39。
5.41 1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基]-1-甲 基-3-萘-1-基-脲
向3-(4-甲基氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.60g，1.86mmol)和1-萘基异氰酸酯(0.32mL，2.23mmol)在无水CH2Cl2(80mL)中的悬浮液中，加入二异丙基乙胺(0.45mL g，2.60mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。混合物用MeOH淬灭，并过滤。得到的固体用CH2Cl2(5mL)冲洗，以得到1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基]-1-甲基-3-萘-1-基-脲(0.76g，89％)：mp 292-294℃；HPLC：Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5micro，1mL/分钟，240nm，40/60(CH3CN/H2O):tR＝2.65(99％)；1H NMR(DMSO-d6)：δ 2.00-2.05(m，1H)，2.29-2.35(m，1H)，2.56-2.62(m，1H)，2.87-2.97(m，1H)，3.09(s，3H)，4.40(d，J＝17.3Hz，1H)，4.47(d，J＝17.4Hz，1H)，4.72(s，2H)，5.13-5.19(dd，J＝5.1，13.3Hz，1H)，7.47-7.93(m，10H)，8.57(s，1H)，11.04(s，1H)。13C NMR(DMSO-d6)δ：22.62，31.14，34.78，46.20，48.55，51.52，121.70，123.30，123.38，125.46，125.48，125.74，127.87，128.42，129.63，129.91，131.95，133.71，133.99，135.39，140.17，156.71，168.02，170.99，172.81。C26H24N4O4的分析计算值：C，68.41；H，5.30；N，12.27。观测值：C，68.54；H，5.12；N，11.87。
5.42 3-(3-氯-4-甲基-苯基)-1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢 -1H-异吲哚-4-基甲基]-1-甲基-脲
Figure A200780042431D01031
将二异丙基乙胺(0.4g，2.6mmol)加入到2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-4-甲基氨甲基-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.7g，1.9mmol)和3-氯-4-甲基-苯基异氰酸酯(0.4g，2.3mmol)在无水CH2Cl2(80mL)中的搅拌悬浮液中。反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，固体在丙酮(15mL)中制浆，以得到0.7g(80％)产物：mp 193-195℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 11.15(s，1H)，8.59(s，1H)，7.87-7.84(m，2H)，7.68-7.60(m，2H)，7.37-7.34(dd，J＝2.1和8.3Hz，1H)，7.21(d，J＝8.5Hz，1H)，5.20-5.14(dd，J＝5.6和12.3Hz，1H)，5.01(s，2H)，3.04(s，3H)，2.92(m，1H)，2.58(m，2H)，2.24(s，3H)，2.08(m，1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ 172.74，169.80，167.56，166.94，155.51，139.57，138.64，135.00，132.58，132.42，131.79，130.64，128.21，127.56，121.89，119.68，118.39，48.85，47.49，35.11，30.91，21.97，18.74；C23H21ClN4O5的分析计算值：C，58.92；H，4.51；N，11.95；Cl，7.56。观测值：C，58.81；H，4.29；N，11.74；Cl，7.79。
5.43 3-(4-氯-苯基)-1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲 哚-4-基甲基]-1-甲基-脲
将二异丙基乙胺(0.4g，2.6mmol)加入到2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-4-甲基氨甲基-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.7g，1.9mmol)和4-氯苯基异氰酸酯(0.4g，2.3mmol)在无水CH2Cl2(80mL)中的搅拌悬浮液中。反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，固体在丙酮(15mL)中制浆，以得到0.7g(80％)产物：mp 279-281℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 11.15(s，1H)，8.64(s，1H)，7.86-7.83(m，2H)，7.63(d，J＝1.4Hz，1H)，7.55-7.52(dd，J＝2.1和6.8Hz，2H)，7.30-7.27(dd，J＝2.1和6.9Hz，2H)，5.20-5.14(dd，J＝6.6和13.2Hz，1H)，5.01(s，2H)，3.05(s，3H)，2.97-2.85(m，1H)，2.65-2.57(m，2H)，2.11-2.02(m，1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ 172.68，169.74，167.50，166.88，155.50，139.30，138.57，134.93，132.36，131.73，128.00，127.51，125.42，121.83，121.28，48.78，47.42，35.08，30.84，21.90；C22H19ClN4O5的分析计算值：C，58.09；H，4.21；N，12.32；Cl，7.79。观测值：C，57.79；H，4.05；N，12.05；Cl，7.84。
5.44 1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基]-1-甲 基-3-萘-2-基-脲
将二异丙基乙胺(0.3g，2.6mmol)加入到3-(4-甲基氨甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.6g，1.9mmol)和2-萘基异氰酸酯(0.4g，2.2mmol)在无水二氯甲烷(80mL)中的搅拌悬浮液中。得到的混合物在室温下搅拌过夜。收集固体，用丙酮(20mL)制浆，以得到0.7g(81％)产物：mp292-294℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 11.02(s，1H)，8.69(s，1H)，8.03(d，J＝1.8Hz，1H)，7.81-7.32(m，9H)，5.17-5.11(dd，J＝5.1和13.2Hz，1H)，4.70(s，2H)，4.48(d，J＝17.3Hz，1H)，4.41(d，J＝17.3Hz，1H)，3.04(s，3H)，2.97-2.85(m，1H)，2.60-2.54(m，1H)，2.38-2.32(m，1H)，2.04-1.99(m，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ 172.79，170.98，168.00，155.70，140.15，138.10，133.80，133.44，131.92，129.86，129.13，128.44，127.69，127.31，126.89，126.09，123.94，121.71，121.29，115.31，51.59，48，41，46.29，34.80，31.13，22.54；C26H24N4O4的分析计算值：C，68.41；H，5.30；N，12.27。观测值：C，68.32；H，5.28；N，12.11。
5.45 (2-{[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基]-甲 基-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure A200780042431D01051
将1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯(2.4g，15.5mmol)加入到3-(4-甲基氨甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮盐酸盐(2.0g，6.2mmol)在无水CH3CN(80mL)中的搅拌悬浮液中。搅拌5分钟后，加入1-羟基苯并三唑(1.0g，7.4mmol)和N-BOC-β-丙氨酸(1.3g，6.8mmol)，接着加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.8g，9.3mmol)。得到的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，残余物溶解在二氯甲烷(80mL)中，用H2O(2×40mL)和盐水(40mL)洗涤，并干燥(MgSO4)。去除溶剂，通过色谱(CH3OH:CH2Cl2 3:97)纯化残余物，以得到2.2g(76％)产物：mp 222-224℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 11.0(s，1H)，7.68-7.28(m，3H)，6.74(t，J＝5.3Hz，1H)，5.15-5.09(dd，J＝5.3和13.2Hz，1H)，4.69-4.28(m，4H)，3.19-3.15(m，2H)，2.96(s，3H)，2.93-2.83(m，1H)，2.64-2.36(m，2H)，2.08-2.00(m，1H)，1.37(s，9H)；13C NMR(DMSO-d6)δ 172.82，171.06，170.96，167.96，155.45，140.27，133.00，131.85，130.18，128.33，121.73，77.57，51.59，46.76，46.29，36.40，35.05，32.78，31.16，28.19，22.51；C23H30N4O6+0.8H2O的分析计算值：C，58.41；H，6.73；N，11.85。观测值：C，58.12，H，6.84；N，11.66。
5.46 3-苯甲基-1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基 甲基]-1-甲基-脲
Figure A200780042431D01061
向3-(4-甲基氨甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.60g，1.86mmol)和异氰酸苯甲酯(0.28mL，2.23mmol)在无水CH2Cl2(80mL)中的悬浮液中，加入二异丙基乙胺(0.45mL g，2.60mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。混合物用MeOH淬灭，并加入水(40mL)和1N HCl(40mL)。混合物被萃取，有机层用盐水(40mL)洗涤，并用旋转蒸发器浓缩。得到的油用硅胶柱纯化，得到1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基]-1-甲基-3-萘-2-基-脲(0.49g，62％)：mp 216-218℃；HPLC：Waters SymmetryC-18，3.9×150mm，5micro，1mL/分钟，240nm，30/70(CH3CN/H2O):tR＝3.48(99％)；1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.96-2.00(m，1H)，2.21-2.72(m，1H)，2.56-2.62(m，1H)，2.85(s，3H)，2.87-2.91(m，1H)，4.23-4.28(m，3H)，4.36(d，J＝17.4Hz，1H)，4.57(s，2H)，5.08-5.14(dd，J＝5.1，13.3Hz，1H)，7.08(t，J＝5.9Hz，1H)，7.17-7.32(m，5H)，7.39(d，J＝7.2Hz，1H)，7.51(t，J＝7.5Hz，1H)，7.08(d，J＝7.0Hz，1H)，11.02(s，1H)。13C NMR(DMSO-d6)δ：22.50，31.18，34.11，43.59，46.14，48.25，51.50，121.58，126.36，126.90，128.04，128.29，129.86，131.86，134.18，140.05，141.08，157.84，168.01，170.92，172.82。C23H24N4O5的分析计算值：C，65.70；H，5.75；N，13.32。观测值：C，65.54；H，5.67；N，13.15。
5.47 N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基]-3- 甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
Figure A200780042431D01071
将三乙胺(0.5g，4.8mmol)加入到2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-4-甲基氨甲基-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.7g，1.9mmol)和间茴香酰氯(0.5g，2.7mmol)在THF(30mL)中的搅拌悬浮液中。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用甲醇(1mL)淬灭，并浓缩。残余物溶解在二氯甲烷(70mL)中，用1N HCl(30mL)、H2O(30mL)和盐水(30mL)洗涤，并干燥(MgSO4)。去除溶剂，通过色谱(SiO2，EtOAc:CH2Cl2 40:60)纯化残余物，以得到0.6g(71％)产物：mp 216-218℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 11.13(s，1H)，7.91-7.76(m，3H)，7.39-7.28(m，1H)，7.06-6.92(m，3H)，5.12-4.92(m，3H)，3.80(s，3H)，2.96(s，3H)，2.96-2.85(m，1H)，2.63-2.51(m，2H)，2.08-1.99(m，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ 172.73，169.77，166.87，159.03，137.30，135.17，132.77，131.86，129.63，127.77，122.14，119.01，118.18，115.22，112.39，111.71，55.23，48.87，46.00，37.72，30.90，21.94；C23H21N3O6的分析计算值：C，63.44；H，4.86；N，9.65。观测值：C，63.50；H，4.99；N，9.52。
5.48 呋喃-2-羧酸[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-4- 基甲基]-甲基-酰胺
Figure A200780042431D01072
将三乙胺(0.5g，4.8mmol)加入到2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-4-甲基氨甲基-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.7g，1.9mmol)和2-呋喃甲酰氯(0.4g，2.7mmol)在THF(30mL)中的搅拌悬浮液中。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用甲醇(1mL)淬灭，并浓缩。残余物溶解在二氯甲烷(70mL)中，用1N HCI(30mL)、H2O(30mL)和盐水(30mL)洗涤，并干燥(MgSO4)。去除溶剂，通过色谱(SiO2，EtOAc:CH2Cl2 40:60)纯化残余物，以得到0.6g(73％)产物：mp 184-186℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 11.15(s，1H)，7.89-7.84(m，3H)，7.65-7.61(m，1H)，7.14(b，1H)，6.64(b，1H)，5.20-5.23(m，3H)，3.36(b，3H)，2.98-2.83(m，1H)，2.64-2.53(m，2H)，2.11-2.05(m，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ 172.72，169.79，167.47，166.88，159.74，146.10，145.14，137.41，135.09，132.40，131.85，127.64，122.11，116.31，111.44，48.88，30.90，21.95；C20H17N3O6的分析计算值：C，60.76；H，4.33；N，10.63。观测值：C，60.44；H，4.24；N，10.33。
5.49 1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基]-1- 甲基-3-萘-1-基-脲
Figure A200780042431D01081
将1-萘基异氰酸酯(0.4g，2.2mmol)加入到2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-4-甲基氨甲基-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.7g，1.9mmol)和三乙胺(0.3g，2.7mmol)在THF(40mL)中的搅拌悬浮液中。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物被浓缩，用1N HCl(20mL)搅拌残余物。收集固体，在丙酮(15mL)中制浆，以得到0.8g粗产物。通过制备型色谱纯化粗产物，以得到0.3g(53％)产物：mp 272-274℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 11.15(s，1H)，8.66(s，1H)，7.93-7.48(m，10H)，5.14-5.09(m，3H)，3.16(s，3H)，2.91-2.86(m，1H)，2.64-2.50(m，2H)，2.07(m，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ 172.75，169.81，167.57，167.00，156.88，139.02，135.34，134.99，133.71，132.39，131.85，129.57，127.86，127.66，125.73，125.46，125.04，123.49，123.27，121.87，48.86，47.70，34.00，30.92，21.99；C26H22N4O5+0.15H2O的分析计算值：C，66.00；H，4.75；N，11.84。观测值：C，65.62；H，4.50；N，11.70。
5.50 3，4-二氯-N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基 甲基]-N-甲基-苯甲酰胺
Figure A200780042431D01091
将三乙胺(0.5g，4.7mmol)加入到3-(4-甲基氨甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.6g，1.9mmol)和3，4-二氯苯酰氯(0.6g，2.6mmol)在THF(30mL)中的搅拌悬浮液中。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用甲醇(1mL)淬灭，并浓缩。残余物溶解在二氯甲烷(70mL)中，用1N HCl(30mL)、H2O(30mL)和盐水(30mL)洗涤，并干燥(MgSO4)。去除溶剂，通过色谱(SiO2，CH3OH:CH2Cl2 5:95)纯化残余物，以得到0.7g(70％)产物：mp 228-230℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 11.02(s，1H)，7.81-7.42(m，6H)，5.17-5.13(m，1H)，4.76-4.22(m，4H)，2.97(s，3H)，2.97-2.89(m，1H)，2.64-2.57(m，1H)，2.42-2.36(m，1H)，2.08-2.01(m，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ 172.83，170.96，167.95，136.53，132.28，132.15，131.98，131.34，130.75，130.57，129.08，128.54，127.26，126.70，122.03，51.59，47.05，46.31，37.18，31.17，22.55；C22H19Cl2N3O4的分析计算值：C，57.40；H，4.16；N，9.13；Cl，15.40。观测值：C，57.11，H，4.13，N，8.95，Cl，15.45。
5.51 3-(3，4-二氯-苯基)-1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异 吲哚-4-基甲基]-1-甲基-脲
Figure A200780042431D01101
将二异丙基乙胺(0.4g，2.7mmol)加入到2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-4-甲基氨甲基-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.7g，1.9mmol)和3，4-二氯苯基异氰酸酯(0.4g，2.3mmol)在无水CH2Cl2(80mL)中的搅拌悬浮液中。反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，固体在乙醚(15mL)中制浆，以得到0.8g(89％)产物：mp 255-257℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 11.16(s，1H)，8.81(s，1H)，7.89-7.82(m，3H)，7.63-7.60(m，1H)，7.54-7.46(m，2H)，5.21-5.14(dd，J＝5.2和12.4Hz，1H)，5.01(s，2H)，3.05(s，3H)，2.91-2.84(m，1H)，2.64-2.49(m，2H)，2.09-2.05(m，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ 172.78，169.84，167.58，166.96，155.31，140.71，138.42，135.07，132.43，131.83，130.51，130.11，127.59，123.13，121.97，120.70，119.58，48.87，47.56，35.19，30.94，21.99；C22H18Cl2N4O5的分析计算值：C，54.00；H，3.71；N，11.45；Cl，14.49。观测值：C，53.84；H，3.56；N，11.27；Cl，14.61。
5.52 测试
5.52.1 PMBC中的TNFα抑制测试
通过Ficoll Hypaque(Pharmacia，Piscataway，NJ，USA)密度离心获得来自正常供体的外周血单核细胞(PBMC)。在补充了10％ AB+人血清(GeminiBio-products，Woodland，CA，USA)、2mM L-谷氨酰胺、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素(LifeTechnologies)的RPMI 1640(Life Technologies，Grand Island，NY，USA)中培养细胞。
将PBMC(2×105个细胞)在96-孔平底Costar组织培养板(Corning，NY，USA)中铺板，重复三次。在化合物的缺乏或存在下，用LPS(来自马流产沙门氏菌(Salmonella abortus equi)，Sigma目录号L-1887，St.Louis，MO，USA)以1ng/mL的终浓度刺激细胞。本发明的化合物溶解在DMSO(Sigma)中并在使用前即刻在培养基中进行进一步的稀释。所有测试中的最终DMSO浓度可以是大约0.25％。在LPS刺激前1小时，将化合物加入到细胞中。然后细胞在37℃在5％ CO2下培养18-20小时，然后收集上清液，用培养基稀释上清液，并通过ELISA(Endogen，Boston，MA，USA)测试TNFα水平。使用非线性回归，S形剂量-应答，限定顶端为100％而底部为0％，允许可变斜率(GraphPadPrism v3.02)来计算IC50。
5.52.2 T细胞的IL-2和MIP-3α生成
通过将1×108个PBMC置于每个10cm组织培养皿中的10mL完全培养基(RPMI1640，补充了10％热灭活的胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素)中，并置于37℃，5％CO2培养箱中30-60分钟，去除PBMC中的附着的单核细胞。用培养基冲洗培养皿，去除所有未附着的PBMC。对于每1×108个未附着的PBMC，使用以下抗体(Pharmingen)和Dynabead(Dynal)混合物通过负筛选纯化T细胞：0.3mL绵羊抗小鼠IgG磁珠、15μl抗-CD16、15μl抗-CD33、15μl抗-CD56、0.23mL抗-CD19磁珠、0.23mL抗-HLA II类磁珠、和56μl抗-CD14磁珠。细胞和磁珠/抗体混合物在4℃颠倒旋转30-60分钟。使用Dynal磁铁，从磁珠中去除纯化的T细胞。典型的产率根据流式细胞术为大约50％T细胞，87-95％CD3+。
以每孔100μl含5μg/mL抗-CD3抗体OKT3的PBS包被组织培养96-孔平底板，在37℃培养3-6小时，然后在加入T细胞前即刻用完全培养基以100μl/孔洗涤四次。化合物在圆底组织培养96-孔板中稀释到终浓度的20倍。终浓度为大约10μM到大约0.00064μM。本发明的化合物的10mM储备液全部以1:50稀释在2％DMSO中，得到最初的20×稀释，为200μM，并在2％DMSO中1:5梯度稀释。每200μl培养物加入10μl化合物，得到0.1％的DMSO终浓度。培养物在37℃，5％CO2培养2-3天，通过ELISA(R&D Systems)分析上清液的IL-2和MIP-3α。将IL-2和MIP-3α浓度标准化为在一定量的本发明的化合物的存在下生成的量，并使用非线性回归，S形剂量-应答，限定顶端为100％而底部为0％，允许可变斜率(GraphPad Prism v3.02)来计算EC50，。
5.52.3 细胞增殖测试
从Deutsche Sam mLung von Mikroorganismen und ZellkulturenGmbH(Braunschweig，Germany)获得细胞系Namalwa、MUTZ-5和UT-7。从美国典型培养物保藏中心(Manassas，VA，USA)获得细胞系KG-1。在所有细胞系中如下测量细胞增殖，其通过结合的3H-胸苷表示。
细胞以每孔6000个细胞在96-孔板中接种到培养基中。细胞用终浓度为约0.25％的DMSO中的约100、10、1、0.1、0.01、0.001、0.0001和0μM化合物，在37℃的潮湿培养箱中在5％CO2下预处理72小时，重复三次。然后对每个孔加入一微居的3H-胸苷(Amersham)，细胞在37℃的潮湿培养箱中在5％CO2下再次培养6小时。使用细胞收集器(Tomtec)将细胞收集在UniFilterGF/C滤板(Perkin Elmer)上，并让板干燥过夜。加入Microscint 20(Packard)(25μl/孔)，在TopCount NXT(Packard)中分析板。对每个孔计数一分钟。通过所有将三次重复取平均值并用DMSO对照(0％抑制)校正，计算细胞增殖的抑制百分比。在每个细胞系中用三组独立的实验来测试每种化合物。使用非线性回归，S形剂量-应答，限定顶端为100％而底部为0％，允许可变斜率(GraphPadPrism v3.02)来计算最终的IC50。
5.52.4 免疫沉淀和免疫印迹
用DMSO或一定量的本发明的化合物处理Namalwa细胞1小时，然后用10U/mL的Epo(R&D Systems)刺激细胞30分钟。制备细胞裂解液，并用Epo受体Ab免疫沉淀，或立即通过SDS-PAGE分离。免疫印迹用Akt、磷酸化-Akt(Ser473或Thr308)、磷酸化-Gab1(Y627)、Gab1、IRS2、肌动蛋白和IRF-1Ab作为探针检测，并在Storm860Imager上使用ImageQuant软件(MolecularDynamics)分析。
5.52.5 细胞周期分析
用DMSO或一定量的本发明的化合物处理细胞过夜。使用CycleTESTPLUS(Becton Dickinson)，依照制造者的方案，对细胞周期进行碘化丙啶染色。染色后，通过FACSCalibur流式细胞仪，使用ModFit LT软件(Becton Dickinson)分析细胞。
5.52.6 凋亡分析
用DMSO或一定量的本发明的化合物在各种时间点处理细胞，然后用膜联蛋白-V洗涤缓冲液(BD Biosciences)洗涤。用膜联蛋白-V结合蛋白和碘化丙啶(BD Biosciences)培养细胞10分钟。使用流式细胞术分析样本。
5.52.7 荧光素酶测试
依照制造者的说明书，每1×106个细胞用4μg AP1-荧光素酶(Stratagene)和3μl Lipofectamine 2000(Invitrogen)试剂转染Namalwa细胞。转染后六小时，细胞用DMSO或一定量的本发明的化合物处理。使用荧光素酶裂解缓冲液和底物(Promega)测试荧光素酶活性，使用照度计(Turner Designs)测量。
上面描述的本发明的实施方案仅仅是示范性的，而且本领域技术人员仅使用常规实验将认识到或者将能够确定特定化合物、材料和步骤的大量等同物。所有这样的等同物被认为在本发明的范围之内，而且被所附的权利要求所包含。
本文提及的所有专利、专利申请和公开物都被全文引入本文。本申请中任何参考的引用或认同，并不是承认这样的参考可用作本发明的现有技术。参考所附的权利要求会更好地理解本发明的完整范围。

Claims (22)

1.式(I)的化合物：
Figure A200780042431C00021
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体，其中：
*指手性中心；
X是CH2或C＝O；
R1是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苯甲基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3′、C(S)NR3R3′或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；
R2是H、CH3或(C2-C8)烷基；
R3和R3′独立地是
(C1-C8)烷基；
(C3-C7)环烷基；
(C2-C8)烯基；
(C2-C8)炔基；
苯甲基；
(C0-C4)烷基-(C5-C10)芳基，任选地被一个或多个以下基团取代：
(C1-C6)烷基，所述烷基本身任选地被一个或多个卤素取代，
(C1-C6)烷氧基，所述烷氧基本身任选地被一个或多个卤素取代，
SCY3，其中Y是氢或卤素，
NZ2，其中Z是氢或(C1-C6)烷基，
(C1-C6)烷撑二氧基，或
卤素；
(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基；
(C0-C4)烷基-(C2-C9)杂芳基；
(C0-C8)烷基-N(R6)2；
(C1-C8)烷基-OR5；
(C1-C8)烷基-C(O)OR5；
(C1-C8)烷基-O(CO)R5；或者
C(O)OR5；
R4是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C4)烷基-OR5、苯甲基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、或(C0-C4)烷基-(C2-C9)杂芳基；
R5是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苯甲基、(C5-C10)芳基、或(C2-C9)杂芳基；
各个R6独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苯甲基、(C5-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基、或(C0-C8)烷基-C(O)O-R5，或者
两个R6基团可以一同形成杂环烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，具有式(II)结构：
Figure A200780042431C00041
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体，其中：
*指手性中心；
X是CH2或C＝O；
R是(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基；氨基；(C1-C6)烷基-氨基；二烷基氨基，其中各个烷基独立地是(C1-C6)烷基；(C0-C4)烷基-(C6-C10)芳基，任选地被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素取代；5到10元杂芳基，任选地被一个或多个(C1-C6)烷基取代；-NHR′；或(C0-C8)烷基-N(R＂)2；
R′是：
(C1-C6)烷基；
(C0-C4)烷基-(C6-C10)芳基，任选地被一个或多个以下基团取代：
(C1-C6)烷基，所述烷基本身任选地被一个或多个卤素取代，
(C1-C6)烷氧基，所述烷氧基本身任选地被一个或多个卤素取代，
(C1-C6)烷撑二氧基，或
卤素；或者
5到10元杂芳基，任选地被一个或多个(C1-C6)烷基取代；且
每个R＂独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苯甲基、(C6-C10)芳基、5到10元杂芳基、或(C0-C8)烷基-C(O)O-(C1-C8)烷基。
3.如权利要求2所述的化合物，其中X是C＝O。
4.如权利要求2所述的化合物，其中R是甲基或乙基。
5.如权利要求2所述的化合物，其中R是NHR′，而且其中R′是(C6-C10)芳基，任选地被一个或多个(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代。
6.如权利要求5所述的化合物，其中所述烷基或烷氧基被一个或多个卤素取代。
7.如权利要求2所述的化合物，其中R是5到10元杂芳基。
8.如权利要求2所述的化合物，其中X是CH2。
9.如权利要求8所述的化合物，其中R是甲基或乙基。
10.如权利要求2或7所述的化合物，其中R是NHR′，而且其中R′是(C6-C10)芳基，任选地被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、或卤素取代。
11.如权利要求10所述的化合物，其中R′是苯基，任选地被一个或多个甲基、甲氧基、三氟甲基或氯取代。
12.如权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体，其中所述化合物是：
Figure A200780042431C00061
或
13.药物组合物，包含如权利要求1所述的化合物。
14.治疗、控制或预防疾病或病症的方法，包含对需要这样的治疗、控制或预防的患者施用治疗或预防有效量的如权利要求1所述的化合物，其中所述疾病或病症是癌症、与血管生成相关联的病症、疼痛、黄斑变性或相关综合症、皮肤疾病、肺部病症、石棉相关病症、寄生虫病、免疫缺陷病症、CNS病症、CNS损伤、动脉粥样硬化或相关病症、睡眠功能障碍或相关病症、血红蛋白病或相关病症、或者TNFα相关病症。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述疾病是癌症。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述癌症是血液肿瘤或实体癌症。
17.如权利要求14所述的方法，其进一步包含施用一种或多种额外的活性剂。
18.如权利要求14所述的方法，其中所述化合物，或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体是口服或肠胃外施用的。
19.单一单位剂型，包含如权利要求1所述的化合物。
20.如权利要求19所述的单一单位剂型，其适合口服或肠胃外施用。
21.如权利要求20所述的单一单位剂型，其适合口服施用。
22.如权利要求21所述的单一单位剂型，其是片剂或胶囊。
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